KR20150095928A - 아릴-치환된 융합된 비시클릭 피리다진 화합물 - Google Patents

아릴-치환된 융합된 비시클릭 피리다진 화합물 Download PDF

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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체 또는 라세미체를 제공한다. 화학식 I의 화합물을 사용하여 PIM 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다.
<화학식 I>

Description

아릴-치환된 융합된 비시클릭 피리다진 화합물 {ARYL-SUBSTITUTED FUSED BICYCLIC PYRIDAZINE COMPOUNDS}
본 발명은 신규 화합물, 및 상기 신규 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 조성물, 및 암 및 다른 세포 증식 장애의 예방 또는 치료에 있어서 단독의 또는 적어도 1종의 추가 치료제와 조합된 상기 신규 화합물의 용도에 관한 것이다.
몰로니(Moloney) 레트로바이러스로의 감염 및 숙주 세포 게놈에서의 게놈 통합은 마우스에서 림프종 발병을 유발한다. 몰로니의 프로바이러스 통합 키나제 (Provirus Integration of Moloney Kinase: PIM-키나제)는 이러한 레트로바이러스 통합 사건에 의해 전사적으로 활성화될 수 있는 빈번한 원종양유전자 중 하나로서 확인되었고 (Cuypers HT et al., "Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region," Cell 37(1):141-50 (1984); Selten G, et al., "Proviral activation of the putative oncogene Pim-1 in MuLV induced T-cell lymphomas" EMBO J 4(7):1793-8 (1985)), 이에 따라 이러한 키나제의 과다-발현 및 그의 종양원성 잠재성 사이의 상관관계가 확립되었다. 서열 상동성 분석으로 3종의 고도로 상동성인 Pim-키나제 (Pim1, 2 & 3)가 존재한다는 것이 입증되었으며, Pim1은 레트로바이러스 통합에 의해 최초로 확인된 원종양유전자이다. 추가로, Pim1 또는 Pim2를 과다-발현하는 트랜스제닉 마우스는 T-세포 림프종의 증가된 발생률을 나타내는 한편 (Breuer M et al., "Very high frequency of lymphoma induction by a chemical carcinogen in pim-1 transgenic mice" Nature 340(6228):61-3 (1989)), c-myc와 연계된 과다-발현은 B-세포 림프종의 발생률과 연관된다 (Verbeek S et al., "Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally" Mol Cell Biol 11(2):1176-9 (1991)). 따라서, 이들 동물 모델에서 조혈 악성종양에서의 Pim 과다-발현 및 종양발생 사이의 강한 상관관계가 확립된다. 이들 동물 모델 이외에도, Pim 과다-발현은 많은 인간 악성종양, 특히 조혈 및 전립선암에서 보고된 바 있다. 게다가, 조혈 악성종양에서의 널리 공지된 몇몇 종양전자의 돌연변이 활성화는 Pim을 통해 적어도 부분적으로 그의 효과를 발휘하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, Pim 발현의 표적화 하향 조절은 Flt3 및 BCR/ABL에 의해 형질감염된 조혈 세포의 생존을 손상시킨다 (Adam et al. 2006).
Pim1, 2 & 3은 성장 인자 및 시토카인에 반응하여 조혈 세포의 생존 및 증식에 있어서 정상적으로 기능하는 세린/트레오닌 키나제이다. Pim 키나제에 대한 기질은 아폽토시스, 예컨대 Bcl-2 패밀리 구성원 BAD의 조절제를 포함한다. 이들 조절제에서의 Pim의 효과는 아폽토시스로부터의 보호 및 세포 증식 및 성장의 촉진에 있어서의 역할과 일치한다. 따라서, 암에서의 Pim의 과다-발현은 암 세포의 생존 및 증식을 촉진하는 역할을 수행하는 것으로 여겨지고, 따라서 이들의 억제는 이들이 과다-발현되는 암을 치료하는 효과적인 방법일 것이다. 실제로, 몇몇 보고에서 siRNA를 사용한 Pim의 녹 다운 발현이 증식의 억제 및 세포 사멸을 야기하는 것으로 나타났다 (Dai JM, et al., "Antisense oligodeoxynucleotides targeting the serine/threonine kinase Pim-2 inhibited proliferation of DU-145 cells," Acta Pharmacol Sin 26(3):364-8 (2005); Fujii et al. 2005; Li et al. 2006). 따라서, Pim1, 2 및 3에 대한 억제제는 이들 악성종양의 치료에 유용할 것이다.
암 치료 및 골수증식성 질환에서의 잠재적인 역할 이외에도, 상기 억제제는 다른 병리학적 상태, 예컨대 자가면역 질환, 알레르기 반응에서 및 기관 이식 거부 증후군에서 면역 세포의 확장을 제어하는데 유용할 수 있다. 최근의 보고에서는 Pim 키나제 억제제가 염증 및 자가면역 질환의 동물 모델에서 활성을 나타낸다는 것이 입증되었다. 문헌 [JE Robinson "Targeting the Pim Kinase Pathway for Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases," for the Second Annual Conference on Anti-Inflammatories: Small Molecule Approaches," San Diego, CA (Conf. April 2011; 초록은 온라인 상에서 먼저 발표됨)]을 참조한다.
모세혈관 증식을 억제하고/거나, 종양 성장을 억제하고/거나, 암을 치료하고/거나, 세포 주기 정지를 조절하고/거나, Pim1, Pim2 및 Pim3과 같은 분자를 억제하는 화합물, 및 이러한 화합물을 함유하는 제약 제제 및 의약에 대한 계속적인 필요성이 존재한다. 또한, 상기 화합물, 제약 제제 및 의약을 이를 필요로 하는 환자 또는 대상체에게 투여하는 방법에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 이러한 필요성을 다룬다.
보다 앞선 특허 출원은 Pim을 억제하고 항암 치료제로서 (예를 들어, WO2012/004217, WO2010/026124, WO2008/106692 및 WO2011/124580 참조) 및 염증성 상태, 예컨대 크론병, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염 및 만성 염증성 질환에 대한 치료로서 (예를 들어, WO 2008/022164 참조) 기능하는 화합물을 기재한 바 있다. 본 발명은, 1종 이상의 Pim, 바람직하게는 2종 이상의 Pim, 보다 바람직하게는 Pim1, Pim2 및 Pim3의 활성을 나노몰 수준에서 억제하고 (예를 들어, 50 nM 미만의 IC-50) 개선된 치료 효과 및 약동학적 특성, 예컨대 시토크롬 옥시다제의 억제와 연관하여 이전에 개시된 화합물에 비해 감소된 약물-약물 상호작용을 제공할 수 있는 독특한 특성을 나타내는 신규 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 이들 독특한 특성을 제공하며 Pim-관련 상태, 예컨대 본원에 기재된 것들을 치료하는데 적합한 1개 이상의 고리 상의 신규 치환 조합을 함유한다.
발명의 개요
본 발명은 1종 이상의 Pim 키나제를 억제하는 하기 화학식 I의 불포화 화합물을 제공한다:
본 발명은 하기 화학식 I의 비시클릭 피리다진 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서:
Z는 CH, CF 또는 N이고, 전형적으로 Z는 CF 또는 N이고;
Z2는 CH 또는 N이고, 다수 실시양태에서, Z2는 CH이고;
Q는 CH 또는 N이고; Q가 CH인 경우에, 화합물은 제시된 바와 같은 상대 입체화학을 갖고;
R2는 H 또는 -C(O)NR*2이고; 바람직하게는 R2는 H 또는 -C(O)NHR*이고, R2가 -C(O)NHR*인 경우에 전형적으로 R3은 H이고;
R4a 및 R4b는 각각 H, CN, 할로, 아지도, 아미노, R6, -OR6, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(CH2)1-3-OR6, -NRC(O)R6, -NRCOOR6, NRSO2R6, -SO2R6, N-피리도닐, 또는 1-트리아졸릴 (예를 들어, N-1,2,3-트리아졸릴)로부터 선택되고; 바람직하게는 R4a 및 R4b는 H, 할로, Me, CF3, OH, OR6, SO2R6, NRC(=O)R6, 또는 NRC(=O)OR6으로부터 선택되고;
여기서 각각의 R은 H 또는 C1-4 알킬이며;
단 R4a가 H인 경우에 R4b는 H 또는 OH이고, R2 및 R3 둘 다 H일 수는 없고;
R5는 H 또는 C1-4 알킬이고;
R5b는 H이거나, 또는 R4b 및 R5b는 함께 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하고;
R6은 할로, CN, C1-4 알킬술포닐, 히드록시 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 CN, 히드록시, C1-4 할로알킬, -S(O)p-R*, C1-4 할로알콕시, -(CH2)0-3-OR*, -O-(CH2)1-3-OR*, -CONR*2, -(CR'2)1 -3-OR', -O-(CR'2)1 -3-OR', 및 -L-C1-6 알킬, -L-C1-6 알킬술포닐, -L-C3-7 시클로알킬 및 -L-C4-7 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원으로부터 선택되고, 여기서 각각의 L은 결합, -O-, -CH2-, -CH2-O- 및 -O-CH2-로부터 선택되고, 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알킬술포닐, C3-7 시클로알킬, 및 C4-7 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 할로, CN, 히드록시, C1-4 알콕시 및 R*로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R2가 -C(O)NHR*인 경우에 R3은 H일 수 있고;
여기서 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 Me 또는 Et이고,
각각의 R*는 독립적으로 H 또는 4-7원 시클릭 에테르, 3-6원 시클로알킬, 피롤리딘, 또는 C1-6 알킬이고, 이들 각각은 할로, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OH, OMe, OEt 및 CN으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고;
p는 0, 1 또는 2이다.
이들 화합물 및 제약 조성물의 실시양태 및 이들 화합물 및 조성물에 대한 용도가 하기 기재된다.
이들 화합물은 본원에 추가로 논의된 바와 같은 Pim 키나제의 억제제이다. 이들 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 이들 화합물 및 염을 함유하는 제약 조성물은 치료 방법, 예컨대 과도한 수준의 Pim 키나제 활성에 의해 유발되거나 악화되는 암 및 자가면역 장애의 치료에 유용하다.
"PIM 억제제"는 본원에 기재된 PIM 검정으로 측정시에 Pim1, Pim2 및 Pim3 중 적어도 1종에 대해 약 100 μM 이하, 보다 전형적으로 약 5 μM 이하의 PIM 키나제 활성에 관한 IC50을 나타내는 화합물을 지칭하도록 본원에서 사용된다. 바람직한 화합물은 적어도 1종의 Pim에 대해 약 1 마이크로몰 미만의 IC50을 갖고, 일반적으로 각각의 Pim1, Pim2 및 Pim3에 대해 100 nM 미만의 IC50을 갖는다.
어구 "알킬"은 헤테로원자를 함유하지 않는 탄화수소 기를 지칭하며, 즉 이들은 탄소 원자 및 수소 원자로 구성된다. 따라서, 상기 어구는 직쇄 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 포함한다. 상기 어구는 또한 예로서 제공되는 하기 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는 직쇄 알킬 기의 분지쇄 이성질체를 포함한다: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) 등. 따라서, 용어 '알킬'은 1급 알킬 기, 2급 알킬 기 및 3급 알킬 기를 포함한다. 알킬 기는 이들이 함유하는 탄소 원자의 수에 따라 본원에 기재되고, 예를 들어 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기는 C1-6 또는 C1-6, 또는 C1-C6 알킬로서 기재된다. 전형적인 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 포함한다. 용어 '저급 알킬' 또는 "저급알킬" 및 유사한 용어는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합이 있는, 즉 2개의 인접한 탄소 원자가 이중 결합에 의해 부착되어 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 용어 "알키닐"은 2개의 인접한 탄소 원자가 삼중 결합에 의해 부착되어 있는 알킬 기를 지칭한다. 전형적인 알케닐 및 알키닐 기는 2-12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2-6개의 탄소 원자를 함유한다. 저급 알케닐 또는 저급 알키닐은 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 기를 지칭한다. 알케닐 또는 알키닐 기는 1개 초과의 불포화 결합을 함유할 수 있고, 이중 및 삼중 결합을 둘 다 포함할 수 있지만, 물론 그의 결합은 널리 공지된 원자가 제한에 부합한다.
용어 "알콕시"는 R이 알킬인 -OR을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 및 아이오도 기를 지칭한다. 전형적인 할로 치환기는 F 및/또는 Cl이다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자, 전형적으로 1-3개의 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 따라서, 용어 "할로알킬"은 모노할로 알킬, 디할로 알킬, 트리할로 알킬 등을 포함한다.
"아미노"는 본원에서 기 -NH2를 지칭한다. 용어 "알킬아미노"는 본원에서 R 및 R'가 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로부터 선택된 것인 기 -NRR'를 지칭하며, 단 -NRR'는 -NH2가 아니다. 용어 "아릴아미노"는 본원에서 R이 아릴이고 R'가 수소, 저급 알킬 또는 아릴인 기 -NRR'를 지칭한다. 용어 "아르알킬아미노"는 본원에서 R이 저급 아르알킬이고 R'가 수소, 저급알킬, 아릴 또는 저급아르알킬인 기 -NRR'를 지칭한다.
용어 "알콕시알킬"은 알크1이 알킬 연결기이고, 알크2가 알킬인 기 -알크1-O-알크2, 예를 들어 -O-(CH2)2-O-CH3과 같은 기를 지칭한다. 용어 "저급알콕시알킬"은 알크1이 저급알킬이고, 알크2가 저급알킬인 알콕시알킬을 지칭한다. 용어 "아릴옥시알킬"은 -알킬-이 C1-12 직쇄 또는 분지쇄 알킬 연결기, 바람직하게는 C1-6인 기 -알킬-O-아릴을 지칭한다. 용어 "아르알콕시알킬"은 아르알킬이 바람직하게는 저급아르알킬인 기 -알킬-O-아르알킬을 지칭한다.
용어 "아미노카르보닐"은 본원에서 기 -C(O)-NH2를 지칭한다. "치환된 아미노카르보닐"은 본원에서 R이 저급알킬이고 R'가 수소 또는 저급알킬인 기 -C(O)-NRR'를 지칭한다. 일부 실시양태에서, R 및 R'는 이들에 부착된 N 원자와 함께 "헤테로시클로알킬카르보닐" 기를 형성할 수 있다. 용어 "아릴아미노카르보닐"은 본원에서 R이 아릴이고 R'가 수소, 저급알킬 또는 아릴인 기 -C(O)-NRR'를 지칭한다. "아르알킬아미노카르보닐"은 본원에서 R이 저급아르알킬이고 R'가 수소, 저급알킬, 아릴 또는 저급아르알킬인 기 -C(O)-NRR'를 지칭한다.
"아미노술포닐"은 본원에서 기 -S(O)2-NH2를 지칭한다. "치환된 아미노술포닐"은 본원에서 R이 저급알킬이고 R'가 수소 또는 저급알킬인 기 -S(O)2-NRR'를 지칭한다. 용어 "아르알킬아미노술포닐아릴"은 본원에서 아르알킬이 저급아르알킬인 기 -아릴-S(O)2-NH-아르알킬을 지칭한다.
"카르보닐"은 2가 기 -C(O)-를 지칭한다. "카르복시"는 -C(=O)-OH를 지칭한다. "알콕시카르보닐"은 R이 임의로 치환된 저급알킬인 에스테르 -C(=O)-OR을 지칭한다. "저급알콕시카르보닐"은 R이 임의로 치환된 저급알킬인 에스테르 -C(=O)-OR을 지칭한다. "시클로알킬옥시카르보닐"은 R이 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬인 -C(=O)-OR을 지칭한다.
"시클로알킬"은 모든 고리 원자가 탄소인 모노-, 디- 또는 폴리-시클릭, 카르보시클릭 알킬 치환기를 지칭한다. 전형적인 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 백본 (즉, 고리) 원자를 갖는다. 시클로알킬 치환기와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "폴리시클릭"은 본원에서 스피로시클릭 고리계를 비롯한 융합 및 비-융합 알킬 시클릭 구조를 지칭한다. 용어 "부분 불포화 시클로알킬", "부분 포화 시클로알킬" 및 "시클로알케닐"은 모두, 고리 내에서 적어도 1개의 불포화 탄소-탄소 결합이 있는, 즉 2개의 인접한 고리 원자가 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해 연결되어 있는 시클로알킬 기를 지칭한다. 이러한 고리는 전형적으로 5-6원 고리의 경우 1 또는 2개의 이중 결합을, 7-8원 고리의 경우 1-2개의 이중 결합 또는 1개의 삼중 결합을 함유한다. 예시적인 예는 시클로헥세닐, 시클로옥티닐, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로헥사디에닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 본원에서 고리원으로서 탄소 원자 대신에 1 내지 5개, 보다 전형적으로 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 시클로알킬 치환기를 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로시클로알킬 또는 "헤테로시클릴" 기는 고리원으로서 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며, 전형적으로 3-5원 고리의 경우 단지 1개의 헤테로원자를, 6-8원 고리의 경우 1-2개의 헤테로원자를 함유한다. 본 발명의 헤테로시클릭 기에 사용되는 적합한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 대표적인 헤테로시클로알킬 모이어티는 예를 들어 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 옥시란, 옥세탄, 옥세판, 티이란, 티에탄, 아제티딘, 모르폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 헤테로사이클", "헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로사이클"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 임의의 3- 또는 4-원 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자, 바람직하게는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리 (여기서 5-원 고리는 0-2개의 이중 결합을 갖고, 6-원 고리는 0-3개의 이중 결합을 가지며; 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있음), 및 예를 들어 임의의 상기 헤테로시클릭 고리가 본원에 기재된 바와 같은 벤젠 고리 또는 또 다른 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 또는 헤테로아릴에 융합된 임의의 비시클릭 기를 지칭한다. 바람직한 헤테로사이클은 예를 들어 디아자피닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸 피페라지닐, 아제티디닐, N-메틸아제티디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 옥시라닐을 포함한다. 헤테로시클릭 기는 본원의 개시내용과 관련된 유기 및/또는 의약 화학 분야의 숙련자들에게 명백한 바와 같이 다양한 위치에서 부착될 수 있다.
헤테로시클릭 모이어티는 비치환될 수 있거나, 또는 이들은 히드록시, 할로, 옥소 (C=O), 알킬이미노 (RN=, 여기서, R은 저급알킬 또는 저급알콕시 기임), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노알킬, 알콕시, 티오알콕시, 저급 알콕시알콕시, 저급알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 전형적으로, 치환된 헤테로시클릭 기는 4개 이하의 치환기를 가질 것이다.
본원에 사용된 용어 "시클릭 에테르"는 고리원으로서 1개의 산소 원자 (O)를 함유하는 3-7원 고리를 지칭한다. 시클릭 에테르가 "임의로 치환된" 경우에, 이는 임의의 탄소 원자에서 헤테로시클릭 기에 대한 치환기로서 적합한 기, 전형적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 히드록시, 아미노, -C(O)-저급 알킬 및 -C(O)-저급 알콕시로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 할로, 히드록시 및 저급 알콕시는 시클릭 에테르 고리 내의 산소 원자에 직접적으로 결합되어 있는 고리의 탄소 원자에 부착되지 않는다. 구체적 예는 옥시란, 옥세탄 (예를 들어, 3-옥세탄), 테트라히드로푸란 (2-테트라히드로푸라닐 및 3-테트라히드로푸라닐 포함), 테트라히드로피란 (예를 들어, 4-테트라히드로피라닐) 및 옥세판을 포함한다.
"아릴"은 5 내지 14개의 백본 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 기를 지칭하며, 및 카르보시클릭 아릴 기 둘 다를 포함한다. 아릴 치환기와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "폴리시클릭 아릴"은 본원에서 적어도 하나의 시클릭 구조가 방향족인 융합된 및 비융합된 시클릭 구조, 예를 들어 벤조디옥소졸로 (페닐 기에 융합된 헤테로시클릭 구조를 가짐), 나프틸 등을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 본원에서 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있는 5-14개 원자 방향족 고리계에서, 방향족 고리 내의 고리 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 아릴 기를 지칭한다. 모노시클릭 헤테로아릴 고리는 전형적으로 5-6개 원자 크기이다. 본 발명의 화합물에서 치환기로서 사용되는 예시적인 헤테로아릴 모이어티는 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 트리아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 벤조티아졸릴, 벤조피리딜 및 벤즈이미다졸릴 등을 포함한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬렌 연결기를 통해 구조에 연결된 아릴 기, 예를 들어 -(CH2)1-4-Ar (여기서 Ar은 아릴 기를 나타냄)과 같은 구조를 지칭한다. "저급 아르알킬" 또는 유사한 용어는 알킬 연결기가 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다.
"임의로 치환된" 또는 "치환된"은 1개 이상의 수소 원자가 비-수소 기로 대체된 것을 지칭한다. 본원에 기재된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 적합한 치환기는 예를 들어 히드록시, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 저급알킬, 할로저급알킬, 저급알킬아미노, 할로저급알킬아미노, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아르알킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴 등을 포함하며, 단 옥소, 이미디노 또는 다른 2가 치환기는 이러한 고리의 널리 공지된 원자가 제한으로 인해 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 위치하지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 달리 명시되지 않는 한, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 기에 대한 임의적인 치환기는 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알킬술포닐, 옥시, 카르복시 및 저급 알콕시카르보닐로부터 선택된 1-3개의 기이다. 바람직한 실시양태에서, 달리 명시되지 않는 한, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 임의적인 치환기는 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술포닐, 카르복시 및 저급 알콕시카르보닐로부터 선택된 1-3개의 기이다.
원자가가 허용되는 경우에, 즉 치환기가 대체될 수 있는 수소 원자를 갖는 적어도 1개의 CH, NH 또는 OH를 함유하는 경우에, 치환기는 그 자체가 치환될 수 있다. 치환기 상에 치환된 기는 카르복실, 할로 (오직 탄소 상에서만); 니트로, 아미노, 시아노, 히드록시, 저급알킬, 저급알콕시, C(O)R, -OC(O)R, -OC(O)OR, -NRCOR, -CONR2, -NRCOOR, -C(S)NR2, -NRC(S)R, -OC(O)NR2, -SR, -SO3H, -SO2R 또는 C3-8 시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클로알킬일 수 있고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, 저급 할로알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급알킬로부터 선택되고, 동일한 원자 상의 또는 직접적으로 연결된 원자 상의 2개의 R은 함께 연결되어 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 임의로 치환된 것으로 나타내지 않는 한, 이들 치환기는 전형적으로 비치환된다.
치환된 치환기가 직쇄 기를 포함하는 경우에, 치환은 쇄 내에서 (예를 들어, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸 등) 또는 쇄 말단에서 (예를 들어, 2-히드록시에틸, 3-시아노프로필 등) 일어날 수 있다. 치환된 치환기는 공유 결합된 탄소 또는 헤테로원자의 직쇄, 분지형 또는 시클릭 배열일 수 있다.
상기 정의가, 허용될 수 없는 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오로 기로 치환된 메틸, 또는 또 다른 할로겐 원자로 치환된 할로겐 원자)을 포함하도록 의도되지는 않는다는 것이 이해된다. 이러한 허용될 수 없는 치환 패턴은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
본원에 사용된 "syn"은 그의 통상적인 의미를 가지며, 명시된 기가 sp3 혼성화된 (사면체) 탄소 중심에 부착되고 시클로헥실 또는 피페리디닐 고리의 한쪽 면으로부터 연장된다는 것을 나타내기 위해 화학식 I과 관련하여 사용되고, 즉 이들 기는 모두 고리의 '알파' 면을 향해 돌출되거나 또는 이들은 모두 고리의 '베타' 면을 향해 돌출된다. 따라서, 이는 특정한 절대 키랄 배위로 화합물을 제한하지 않으면서 고리 상의 2개 이상의 기의 상대 배향을 규정하기 위한 편리한 방법으로서 사용된다. 이는 본 발명의 화합물이 이러한 기들을 특정한 배향으로 갖지만, 상기 특정한 상대 배향의 어느 한 거울상이성질체에 제한되지는 않는다는 사실을 반영한다. 따라서, 광학 활성으로서 기재되지 않는 한, 이러한 화합물은 라세미일 수 있으나, 명시된 상대 입체화학을 갖는 각각의 2종의 거울상이성질체를 또한 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 추가로 기재된 바와 같은 광학 활성 형태이고, 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화합물은 광학 활성 형태로 수득되고 사용된다. 바람직하게는, Pim1, Pim2 및 Pim3 중 적어도 2종의 억제제로서 보다 큰 효력을 갖는 거울상이성질체가 선택된다.
또한, 본 발명의 화합물, 뿐만 아니라 이들 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 대사물 및 전구약물은 호변이성질체화에 적용될 수 있고, 따라서 분자의 한 원자의 양성자가 또 다른 원자로 이동하고 결론적으로 분자의 원자 사이의 화학 결합이 재배열된 것인 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것이 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74 (1992)]을 참조한다. 본원에 사용된 용어 "호변이성질체"는 양성자 이동에 의해 생성되는 화합물을 지칭하며, 모든 호변이성질체 형태는 이들이 존재할 수 있는 한 본 발명에 포함된다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 치환된 탄소 원자를 포함한다. 이러한 비대칭 치환된 탄소 원자는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 (R)- 또는 (S)- 형태와 같은 절대 입체화학의 관점에서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태로 존재하는 본 발명의 화합물을 생성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본원에서 종종 단일 거울상이성질체로서 도시되며, 달리 명시되지 않는 한 도시된 특정한 배위 및 상기 특정한 배위의 거울상이성질체 (도시된 배위의 거울상 이성질체)를 포괄하는 것으로 의도된다 - 예를 들어 구조가 '키랄'로 표지된 경우에, 이것은 단일의 실질적으로 순수한 (즉, 적어도 약 95% 순수한) 거울상이성질체로서의 명시된 절대 입체화학을 나타낸다. 본원에 도시된 구조는 2개 이상의 키랄 중심이 있는 화합물의 상대 입체화학을 기재하지만, 달리 언급되지 않는 한 본 발명은 도시된 거울상이성질체의 절대 입체화학에 제한되지 않는다. 본 발명은 거울상이성질체를 둘 다 포함하며, 한 거울상이성질체가 다른 것보다 더 강력할지라도 이들 각각은 Pim 억제를 나타낼 것이다. 일부 경우에, 본 발명의 화합물은 라세미 형태로 합성되고, 키랄 크로마토그래피 또는 유사한 통상의 방법에 의해 개별 이성질체로 분리되었으며, 두 거울상이성질체에 대한 분석 데이터는 절대 입체화학 배위에 대한 결정적 정보를 제공하지 않는다. 이러한 경우에, 가장 활성인 거울상이성질체의 절대 입체화학은 X선 결정학과 같은 결정적인 물리적 방법에 의해서 보다는, 공지된 절대 입체화학의 유사한 화합물과의 상관관계에 근거하여 확인하였다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 바람직한 거울상이성질체는, 어느 것이든 본원에 기재된 검정 방법을 사용하여 Pim 키나제 억제에 대해 보다 더 낮은 IC-50을 갖는, 도시된 특정한 이성질체 또는 그의 반대 거울상이성질체, 즉 Pim1, Pim2 및 Pim3 중 적어도 2종에 대한 Pim 억제제로서 보다 강력한 거울상이성질체이다.
본원에 사용된 용어 "S" 및 "R" 배위는 문헌 [IUPAC 1974 Recommendations for Section　E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. 45:13-30 (1976)]에 정의된 바와 같다. 용어 α 및 β는 시클릭 화합물의 고리 위치에 대해 사용된다. 기준 평면의 α-측면은 바람직한 치환기가 더 낮은 넘버링 위치에 놓여 있는 측면이다. 기준 평면의 반대 측면에 놓여 있는 치환기에는 β 설명어가 할당된다. 이러한 사용은, "α"가 "평면 아래"를 의미하고 절대 배위를 나타내는 것인 시클릭 입체모화합물에 대한 것과 상이하다는 점을 주목하여야 한다. 본원에 사용된 용어 α 및 β 배위는 문헌 [Chemical Abstracts Index Guide-Appendix IV (1987) paragraph 203]에 의해 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I, II 등의 화합물의 비독성 산 또는 염기 부가염을 지칭하며, 여기서 화합물은 양성자의 부가 또는 제거의 결과로서 양전하 또는 음전하를 획득하고; 이어서 염은 화합물 자체로부터 반대 전하의 반대이온을 포함하고, 반대이온은 바람직하게는 화합물이 사용되는 조건 하에서 제약 투여에 적합한 것이다. 이들 염은 화학식 I 또는 II의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 별도로 염기 또는 산 관능기를 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 각각 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 하기의 것: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명의 화합물 내의 염기성 질소-함유 기는 저급알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다. 이에 따라 수용성 또는 유용성, 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물이 수득된다. 이들 4급화 암모늄 염은 제약상 허용되는 음이온과 쌍을 이룰 경우에 또한 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 황산 및 인산, 및 유기 산, 예컨대 옥살산, 말레산, 메탄술폰산, 숙신산 및 시트르산을 포함한다. 염기성 부가염은 화학식 I의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 별도로 카르복실산 모이어티를 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과, 또는 암모니아, 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염에 대한 반대이온은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 기반의 양이온, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등, 뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 지칭하며, 이는 인체 내에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 그의 염을 이탈시키는 것들을 포함한다. 적합한 에스테르 기는, 예를 들어 제약상 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칼산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디오산으로부터 유래된 것들을 포함하며, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정한 제약상 허용되는 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 말레에이트, 락테이트, 히드록시아세테이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 전구약물"은, 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 합당한 유익/유해 비에 상응하고 그의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 전구약물, 뿐만 아니라 가능한 경우에 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 지칭한다. 용어 "전구약물"은, 예를 들어 혈액에서의 가수분해에 의해 생체내에서 빠르게 변형되어 상기 화학식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 지칭한다. 철저한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되며, 상기 문헌은 둘 다 본원에 참조로 포함된다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 기존에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선으로부터 생성되는 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서, 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO인 것을 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고, 이에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
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상기 식에서:
Z는 CH, CF 또는 N이고, 전형적으로 Z는 CF 또는 N이고;
Z2는 CH 또는 N이고, 다수 실시양태에서, Z2는 CH이고;
Q는 CH 또는 N이고; Q가 CH인 경우에, 화합물은 제시된 바와 같은 상대 입체화학을 갖고;
R2는 H 또는 -C(O)NR*2이고; 바람직하게는 R2는 H 또는 -C(O)NHR*이고, R2가 -C(O)NHR*인 경우에 전형적으로 R3은 H이고;
R4a 및 R4b는 각각 H, CN, 할로, 아지도, 아미노, R6, -OR6, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(CH2)1-3-OR6, -NRC(O)R6, -NRCOOR6, NRSO2R6, -SO2R6, N-피리도닐, 또는 1-트리아졸릴 (예를 들어, N-1,2,3-트리아졸릴)로부터 선택되고; 바람직하게는 R4a 및 R4b는 H, 할로, Me, CF3, OH, OR6, SO2R6, NRC(=O)R6, 또는 NRC(=O)OR6으로부터 선택되고;
여기서 각각의 R은 H 또는 C1-4 알킬이며;
단 R4a가 H인 경우에 R4b는 H 또는 OH이고, R2 및 R3 둘 다 H일 수는 없고;
R5는 H 또는 C1-4 알킬이고;
R5b는 H이거나, 또는 R4b 및 R5b는 함께 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하고;
R6은 할로, CN, C1-4 알킬술포닐, 히드록시 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 CN, 히드록시, C1-4 할로알킬, -S(O)p-R*, C1-4 할로알콕시, -(CH2)0-3-OR*, -O-(CH2)1-3-OR*, -CONR*2, -(CR'2)1 -3-OR', -O-(CR'2)1 -3-OR', 및 -L-C1-6 알킬, -L-C1-6 알킬술포닐, -L-C3-7 시클로알킬 및 -L-C4-7 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원으로부터 선택되고, 여기서 각각의 L은 결합, -O-, -CH2-, -CH2-O- 및 -O-CH2-로부터 선택되고, 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알킬술포닐, C3-7 시클로알킬, 및 C4-7 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 할로, CN, 히드록시, C1-4 알콕시 및 R*로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R2가 -C(O)NHR*인 경우에 R3은 H일 수 있고;
여기서 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 Me 또는 Et이고,
각각의 R*는 독립적으로 H 또는 4-7원 시클릭 에테르, 3-6원 시클로알킬, 피롤리딘, 또는 C1-6 알킬이고, 이들 각각은 할로, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OH, OMe, OEt 및 CN으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고;
p는 0, 1 또는 2이다.
하기 열거된 실시양태는 본 발명의 선택된 측면을 나타낸다.
1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서:
Z는 CF 또는 N이고;
Z2는 CH 또는 N이고;
Q는 CH 또는 N이고;
R2는 H 또는 -C(O)NHR*이고;
R4a는 H, 할로, Me, CF3, OH, OR6, SO2R6, NR'C(=O)R6 또는 NR'C(=O)OR6이고;
R4b는 H, 할로, Me, CF3, OH, OR6, SO2R6, NR'C(=O)R6 또는 NR'C(=O)OR6이거나, 또는 R4b는 R5b와 함께 이중 결합을 형성할 수 있으며;
단 R4a가 H인 경우에 R4b는 H 또는 OH이고, R2 및 R3 둘 다 H일 수는 없고;
R5는 H 또는 C1-4 알킬이고;
R5b는 H이거나, 또는 R4b 및 R5b는 함께 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하고;
R6은 할로, CN, C1-4 알킬술포닐, 히드록시 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 CN, 히드록시, C1-4 할로알킬, -S(O)p-R*, C1-4 할로알콕시, -(CH2)0-3-OR*, -O-(CH2)1-3-OR*, -CONR*2, -(CR'2)1 -3-OR' 또는 -O-(CR'2)1 -3-OR', 및 -L-C1-6 알킬, -L-C1-6 알킬술포닐, -L-C3-7 시클로알킬 및 -L-C4-7 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원으로부터 선택되고,
여기서 각각의 L은 결합, -O-, -CH2-, -CH2-O- 및 -O-CH2-로부터 선택되고,
각각의 C1-6 알킬, C1-6 알킬술포닐, C3-7 시클로알킬, 및 C4-7 헤테로시클로알킬은 할로, CN, 히드록시, C1-4 알콕시 및 R*로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R2가 -C(O)NHR*인 경우에 R3은 H일 수 있고;
각각의 R'는 독립적으로 H 또는 Me 또는 Et이고;
각각의 R*는 독립적으로 H 또는 4-7원 시클릭 에테르, 3-6원 시클로알킬, 피롤리딘, 또는 C1-6 알킬이고, 이들 각각은 할로, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OH, OMe, OEt 및 CN으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고;
p는 0, 1 또는 2이다.
2. 실시양태 1에 있어서, R3이 OH, OMe, OEt, -SO2Me, -L-CH2A,
Figure pct00004
로부터 선택되고,
여기서 각각의 L이 결합, -O-, -CH2-, -OCH2- 및 -CH2O-로부터 선택되고,
각각의 A가 H, OH, F, CN, -OMe 및 -OEt로부터 선택되고,
파선 결합 R3이 화학식 I에서의 고리에 부착된 것을 나타내는 것인
화합물. 이들 실시양태의 일부에서, L은 결합이고; 다른 실시양태에서, L은 CH2 또는 O이고; 다른 실시양태에서, L은 -CH2O- 또는 -O-CH2-이다.
3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, R2가 H인 화합물.
4. 실시양태 1-3 중 어느 하나에 있어서, Z가 CF인 화합물.
5. 실시양태 1-3 중 어느 하나에 있어서, Z가 N인 화합물.
6. 실시양태 1-5 중 어느 하나에 있어서, Z2가 CH인 화합물; 또는 실시양태 1-5 중 어느 하나에 있어서, Z2가 N인 화합물.
7. 실시양태 1-6 중 어느 하나에 있어서, R4b가 H인 화합물.
8. 실시양태 1-7 중 어느 하나에 있어서, Q가 CH인 화합물.
9. 실시양태 1-7 중 어느 하나에 있어서, Q가 N인 화합물.
10. 실시양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, R4b 및 R5가 함께 이중 결합을 형성하는 것인 화합물; 또는 실시양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, R5b가 H인 화합물.
11. 실시양태 1-10 중 어느 하나에 있어서, R4a가 H가 아닌 것인 화합물.
12. 실시양태 1-11 중 어느 하나에 있어서, R5가 Me인 화합물.
13. 실시양태 1-12 중 어느 하나에 있어서, R3이 하기 화학식을 갖는 것인 화합물.
Figure pct00005
상기 식에서, A는 H, CN, OH, OMe, 또는 F이다.
14. 실시양태 1-12 중 어느 하나에 있어서, R3이 하기 화학식을 갖는 것인 화합물.
Figure pct00006
상기 식에서, A is H, CN, OH, OMe, 또는 F이다.
15. 실시양태 1-12 중 어느 하나에 있어서, Q를 함유하는 화학식 I에서의 고리가
Figure pct00007
Figure pct00008
로부터 선택되거나,
또는, R3이 H가 아닌 경우에, Q를 함유하는 고리가
Figure pct00009
일 수 있는 것인 화합물.
16. 실시양태 1-15 중 어느 하나에 있어서, Z를 함유하는 화학식 I에서의 고리가
Figure pct00010
Figure pct00011
로부터 선택된 것인 화합물. 이들 화학식에서, 파선은 화학식 I에서의 피리다진 고리에 대한 고리의 부착 지점을 나타낸다.
17. 실시양태 1에 있어서, 표 1에서의 화합물 및 이들 화합물의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물.
18. 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 2종의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
19. 실시양태 18에 있어서, 공동-치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
20. 실시양태 19에 있어서, 공동-치료제가 MEK 억제제, 벨케이드, 덱사메타손, 클로파라빈, 밀로타르그, 레날리도미드, 보르테조밉, 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 시타라빈, 다우노루비신, PI3 키나제 억제제, mTOR 억제제, DNA 합성 억제제, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티닙, 안트라시클린, 리툭시맙, 탈리도미드, 보르테조밉 및 트라스투주맙으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
21. 과도한 Pim 키나제 활성에 의해 유발되거나 악화되는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 실시양태 1-17 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 과도한 Pim 키나제 활성에 의해 유발되거나 악화되는 상태를 치료하는 방법. 본 발명은 의약의 제조를 위한, 특히 실시양태 23에서 명명된 상태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 실시양태 1-17 중 어느 하나의 화합물을 사용하는 방법을 또한 포함한다.
22. 실시양태 21에 있어서, 상태가 암인 방법.
23. 실시양태 21에 있어서, 암이 폐, 췌장, 갑상선, 난소, 방광, 유방, 전립선 또는 결장의 암종, 흑색종, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 적백혈병, 융모성 결장 선종, 위암, 및 골육종으로부터 선택되거나; 또는 자가면역 장애가 크론병, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염 및 만성 염증성 질환으로부터 선택되는 것인 방법.
24. 실시양태 1-17 중 어느 하나에 있어서, 요법, 특히 실시양태 23에서 명명된 상태를 비롯한 암을 위한 요법에 사용하기 위한 화합물.
25. 의약의 제조를 위한 실시양태 1-17 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
본 발명의 화합물 (화학식 I 및 본원에 기재된 다양한 실시양태)에서, Z는 N일 수 있고; 바람직한 실시양태에서, Z는 CF이다.
화학식 I의 화합물의 다수의 실시양태에서, R5b는 H이다. 다른 실시양태에서, R5b는 R4b와 함께 이들 기가 부착된 탄소 원자 사이의 이중 결합을 형성한다.
상기 화합물의 다수의 실시양태에서, R'는 존재하는 경우에 H 또는 Me이다.
상기 화합물의 특정 실시양태에서, R5는 Me이다.
상기 화합물의 일부 실시양태에서, R4b는 H이다. 다른 실시양태에서, R4a는 H 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, Me) 또는 CF3이고, R4b는 -OH이다. R4b 또는 R4a가 -OH인 경우에, R4b 및 R4a 중 나머지는 전형적으로 H, Me 또는 CF3이다. R4b 또는 R4a가 산소, 질소, 또는 황을 통해 부착된 경우에, R4a 및 R4b 중 나머지는 -OH가 아니고; 바람직하게는 R4a가 산소, 질소, 또는 황을 통해 화학식 I에 부착된 경우에, R4b는 H이다.
일부 실시양태에서, R4a는 -OH, -OMe, 및 -O(CH2CH2)X로부터 선택되고, 여기서 X는 CN 또는 -SO2Me이다. 다른 실시양태에서, R4a는 -NHCO(C1-4 알킬), -SO2(C1-4 알킬), 및 -NHC(O)O(C1-4 알킬)로부터 선택된다. 이들 실시양태에서, R4b는 H 또는 Me, 바람직하게는 H이다.
상기 화합물의 일부 바람직한 실시양태에서, Q를 함유하는 화학식 I에서의 고리는
Figure pct00012
Figure pct00013
로부터 선택되거나,
또는, R3이 H가 아닌 경우에, Q를 함유하는 고리는 또한
Figure pct00014
일 수 있다.
상기 화합물의 일부 바람직한 실시양태에서, 화학식 I에서의 Z를 함유하는 고리는
Figure pct00015
Figure pct00016
로부터 선택된다.
이들 고리에서, Z는 CF 또는 N, 바람직하게는 CF이다.
Z2가 CH 또는 N인 화합물을 비롯한 Z가 CF 또는 N인 임의의 이들 바람직한 특징 (Z를 함유하는 치환된 고리, 및 Q를 함유하는 치환된 고리) 중 임의의 조합을 갖는 각각의 화학식 I의 화합물은 본 발명의 구체적으로 고려된 실시양태이다.
표 1에서의 각각의 종이 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
본 발명의 화합물은 적어도 1개의 키랄 중심을 함유하고; 도시된 구조는 2개 이상의 키랄 중심이 제시된 경우에 상대 입체화학을 제시한다. 본 발명은 도시된 구조의 거울상이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물 둘 다를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 도시된 구조에서 제시된 절대 입체화학을 가지며, 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%의 거울상이성질체 과잉률로 상기 거울상이성질체가 풍부하다.
<표 1> 관련 기술분야에 공지된 방법 및 출발 물질과 함께 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있는 화학식 I의 화합물.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
본 발명은 시클로헥실 또는 피페리딘 고리 및 페닐/피리디닐 고리 상의 치환기의 신규 조합이 유리한 생물학적 활성을 제공하는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 바람직한 화합물에 의해 제공된 이점은 시간-의존성 Cyp 억제의 감소로 인해 감소된 약물-약물 상호작용 또는 개선된 클리어런스 및/또는 대사 특성 기반의 약동학적 우월성을 포함한다.
이들 화합물은 라세미 형태로 사용될 수 있거나, 또는 개별 거울상이성질체가 사용될 수 있거나, 또는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물이 사용될 수 있다. 각각의 거울상이성질체가 사용될 수 있고, 바람직하게는 사용되는 화합물은 Pim 1, 2, 및 3 중 적어도 2종에 대한 Pim 억제제로서의 보다 큰 활성을 갖는 거울상이성질체이다.
본 발명의 목적을 위해, 치료 유효 용량은 일반적으로 단일 용량, 또는 24시간 이내에 투여되는 분할 용량으로 숙주에게 투여되는 총 1일 용량일 것이며, 예를 들어 1일에 0.001 내지 1000 mg/kg 체중, 전형적으로 1일에 0.01 내지 100 mg/kg, 보다 바람직하게는 1일에 0.1 내지 30 mg/kg 체중일 수 있다. 일반적으로, 1 내지 4000 mg, 또는 5 내지 3000, 또는 10 내지 2000 mg, 또는 100 내지 2000 mg의 1일 투여량이 인간 대상체에 대해 예상된다. 투여 단위 조성물은 1일 용량을 구성하도록 하는 양 또는 그의 약수를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구로, 비경구로, 설하로, 에어로졸화 또는 흡입 분무에 의해, 직장으로, 또는 국소로, 목적하는 바에 따라 제약상 허용되는 통상적인 비독성 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 패치 또는 이온영동 장치와 같은 경피 투여의 사용을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 경구로 투여된다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비경구로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-프로판디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 비롯한 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
약물의 직장 투여를 위한 좌제는, 약물을 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이며 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함할 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 적어도 1종의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상적 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 추가로 장용 코팅을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물을 함유하는, 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 시클로덱스트린, 및 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜의 형태로 투여될 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유도된다. 리포솜은 수성 매질 중에 분산된 단층 또는 다층 수화된 액정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는, 임의의 비-독성의 생리학상 허용되고 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 둘 다의 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴)이다. 리포솜의 형성 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq. (1976)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 제약 제제로서 투여될 수 있으며, 이들은 또한 암의 치료에 사용되는 1종 이상의 다른 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 공지된 치료제 및 항암제와의 조합에 유용하고, 본원에 개시된 화합물과 다른 항암제 또는 화학치료요법제의 조합은 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 찾아볼 수 있다. 통상의 기술자는 작용제의 조합이 약물 및 관련된 암의 특정한 특징에 기반하여 유용할 것인지를 인지할 수 있을 것이다. 이러한 항암제는 하기의 것: MEK 억제제, 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 다른 혈관신생 억제제, 세포 증식 및 생존 신호전달의 억제제, 아폽토시스 유도제 및 세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 또한 방사선 요법과 공-투여되는 경우에 유용하다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제 및 다른 혈관신생 억제제를 비롯한 공지된 치료제 또는 항암제와 조합하여 사용된다.
본 발명의 특정의 본원에 바람직한 실시양태에서, 암의 치료를 위한 본 발명의 화합물과의 조합에서 유용한 대표적인 치료제는 예를 들어 MEK 억제제, 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 시타라빈, 다우노루비신, PI3 키나제 억제제, mTOR 억제제, DNA 합성 억제제, 류코보린 카르보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티닙 (글리벡), 안트라시클린, 리툭시맙, 트라스투주맙, 레블리미드, 탈리도미드, 벨케이드, 덱사메타손, 다우노루비신, 시타리빈, 클로파라빈, 밀로타르그, 레날리도미드, 보르테조밉, 뿐만 아니라 표적화 치료제를 비롯한 다른 암 화학요법제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 상기 화합물은 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR) 47th Edition (1993)] (본원에 참조로 포함됨)에 나타낸 바와 같은 치료적 양으로 사용될 것이거나, 또는 이러한 치료상 유용한 양은 통상의 기술자에게 공지되어 있거나, 또는 추가의 치료제에 대한 약물 라벨과 같이 처방되는 물질에 제공된다.
본 발명의 화합물 및 다른 항암제는 권장되는 최대 임상 투여량 또는 그보다 낮은 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물 내의 활성 화합물의 투여량 수준은 투여 경로, 질환의 중증도 및 환자의 반응에 따라 목적하는 치료 반응을 얻도록 변경될 수 있다. 조합물은 개별 조성물로서 투여되거나 또는 두 작용제를 모두 함유하는 단일 투여 형태로서 투여될 수 있다. 조합물로서 투여되는 경우, 치료제는 동시에 또는 상이한 시점에 제공되는 개별 조성물로서 제제화될 수 있거나, 또는 치료제는 단일 조성물로서 제공될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간 또는 동물 대상체에서 Pim1, Pim2 또는 Pim3을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물의 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 보다 용이하게 이해될 것이고, 이는 예시의 방식으로 제공되며, 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
합성 방법
본 발명의 화합물은 통상의 기술자에게 공지된 절차를 통해 수득할 수 있다. 특히, 이들 화합물의 비시클릭 융합된 피리다진 부분을 제조하는 방법 및 이를 적합한 4-치환된 피리딘-3-일아민 기에 부착하는 방법이, 예를 들어 WO2012/148775에 기재되어 있다. 화학식 I에서의 Z를 함유하는 고리에 상응하는 특정한 치환된 페닐 및 피리디닐 고리가 관련 기술분야에 또한 공지되어 있으며, 일부는 본원에 기재되어 있다.
반응식 1은 Z2가 CH인 화학식 I의 융합된 비시클릭 피리다진 고리계를 제조하는데 유용한 합성 방법을 도시한다. 이 방법의 실시예 및 반응에 대한 조건은 관련 기술분야, 예를 들어 WO2012/148775에 공지되어 있다. 할로피리다진 (1-a)의 아릴화는 스즈키(Suzuki) 또는 네기시(Negishi) 아릴화 조건을 사용하여 수행하여 Ar이 적합하게 치환된 페닐 기인 화학식 1-b의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 피리다진 상의 메틸 기를 자유 라디칼 할로겐화 조건에 의해 관능화하고, 이어서 아지드를 사용하여 친핵성 치환시켜 1-c를 제공할 수 있다. 피리다진에 부착된 아릴 모이어티에서의 관능가가 라디칼 염소화 조건에 안정하지 않은 경우에, 상응하는 (6-할로피리다진-3-일)메탄올 상에서의 스즈키 또는 네기시 아릴화 및 (메실레이트 또는 클로라이드를 통한) 아지드로의 1급 알콜의 후속 전환을 수행하는 것은 화합물 1-c를 제조하기 위한 또 다른 옵션이다. 아지도 화합물 1-c와 트리알킬포스핀 (예를 들어, Me3P)과의 후속 반응은 아지드를 포스핀 이민으로 환원시키고, 이는 화학식 1-e의 이소티오시아네이트와 용이하게 반응하여 화학식 1-f의 화합물을 제공한다.
<반응식 1>
Figure pct00078
필요한 아릴 보로네이트 및 치환된 아미노피리딘 (1-d)을 제조하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다: 예를 들어 WO2012/004217, WO2012/120415, 및 WO2012/120428 참조. 화학식 1-d의 아미노피리딘을 티오포스겐 또는 대안적 시약 티오카르보닐 디이미다졸을 사용하여 필수적인 이소티오시아네이트 (1-e)로 전환시키는 일반적 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, WO2012/148775에 기재되어 있다.
Z2가 N인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2에 제시된 방법에 의해 히드라지노-피리다진을 사용하여 제조할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00079
2-b에서 Y = Cl인 경우에, 네기시 또는 스즈키 아릴화를 사용하여 목적 치환된 페닐 기를 도입하여 2-d에 도달할 수 있다.
실시예
하기 실시예를 참조하여, 화학식 I의 화합물의 실시양태를 본원에 기재된 방법 ? 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 방법을 사용하여 합성할 수 있었다.
화합물 및/또는 중간체를 2695 세퍼레이션 모듈(Separation Module) (매사추세츠주 밀포드)이 장착된 워터스 밀레니엄(Waters Millenium) 크로마토그래피 시스템을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 특성화할 수 있었다. 지칭된 분석 칼럼은 알테크(Alltech) (일리노이주 디어필드)의 역상 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 -5 μ, 4.6 x 50 mm였다. 전형적으로 5% 아세토니트릴/95% 물로 출발하여 100% 아세토니트릴까지 10분의 기간에 걸쳐 진행하는 구배 용리를 사용할 수 있었다 (유량 2.5 mL/분). 모든 용매는 0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA)을 함유하였다. 화합물을 220 또는 254 nm에서의 자외선 광 (UV)의 흡광도에 의해 검출할 수 있었다. HPLC 용매는 버딕 앤 잭슨(Burdick and Jackson) (미시간주 머스키건) 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific) (펜실베니아주 피츠버그)으로부터 수득할 수 있었다.
순도가 본원에 보고된 일부 경우에서, 유리 또는 플라스틱 백킹된 실리카 겔 플레이트, 예를 들어 베이커-플렉스(Baker-Flex) 실리카 겔 1B2-F 가요성 시트를 사용한 박층 크로마토그래피 (TLC)로 순도를 평가하였다. TLC 결과는 자외선 하에 가시적으로, 또는 널리-공지된 아이오딘 증기 및 다른 다양한 염색 기술을 이용하여 용이하게 검출하였다.
본원에 보고된 질량 분광측정 분석은 하기 3가지 LCMS 기기 중 하나에서 수행하였다: 워터스 시스템(Waters System) (알리안스(Alliance) HT HPLC 및 마이크로매스(Micromass) ZQ 질량 분광계; 칼럼: 이클립스(Eclipse) XDB-C18, 2.1 x 50 mm; 구배: 0.05% TFA를 함유하는 물 중 5-95% (또는 35-95%, 또는 65-95% 또는 95-95%) 아세토니트릴 (4분 기간에 걸쳐); 유량 0.8 mL/분; 분자량 범위 200-1500; 콘 전압 20 V; 칼럼 온도 40℃), 또 다른 워터스 시스템 (액퀴티(ACQUITY) UPLC 시스템 및 ZQ 2000 시스템; 칼럼: 액퀴티 UPLC HSS-C18, 1.8um, 2.1 x 50mm; 구배: 0.05% TFA를 함유하는 물 중 5-95% (또는 35-95%, 또는 65-95% 또는 95-95%) 아세토니트릴 (1.3분 기간에 걸쳐); 유량 1.2 mL/분; 분자량 범위 150-850; 콘 전압 20 V; 칼럼 온도 50℃) 또는 휴렛 팩커드 시스템(Hewlett Packard System) (시리즈 1100 HPLC; 칼럼: 이클립스 XDB-C18, 2.1 x 50 mm; 구배: 0.05% TFA를 함유하는 물 중 5-95% 아세토니트릴 (4분 기간에 걸쳐); 유량 0.8 mL/분; 분자량 범위 150-850; 콘 전압 50 V; 칼럼 온도 30℃). 모든 질량은 양성자화된 모 이온의 질량으로 기록하였다.
본원에 기재된 핵 자기 공명 (NMR) 분석은 일부 화합물에 대해 배리안(Varian)　400　MHz NMR (캘리포니아주 팔로 알토)을 사용하여 수행하였다. 스펙트럼 기준은 TMS 또는 용매의 기지의 화학적 이동이었다.
본원에 기재된 정제용 분리는 플래쉬(Flash) 40 크로마토그래피 시스템 및 KP-Sil, 60A (바이오타지(Biotage), 버지니아주 샤롯테스빌)를 사용하여, 또는 이스코(ISCO) 또는 아날로직스(Analogix) 정제 시스템 상에서 실리카 겔 (230-400 메쉬) 패킹 물질을 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해, 또는 워터스 2767 샘플 매니저(Sample Manager), C-18 역상 칼럼, 30X50 mm, 유량 75 mL/분을 사용하는 HPLC에 의해 수행하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 위해 플래쉬 40 바이오타지, 이스코 또는 아날로직스시스템에 사용된 통상의 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, n-헵탄, 아세톤, 수성 암모니아 (또는 수산화암모늄) 및 트리에틸 아민이다. 역상 HPLC에 사용되는 전형적인 용매는 다양한 농도의 아세토니트릴 및 물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유)이다.
바람직한 실시양태에 따른 유기 화합물이 호변이성질 현상을 나타낼 수 있음을 이해하여야 한다. 본 명세서 내의 화학 구조가 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있기 때문에, 바람직한 실시양태는 도시된 구조의 임의의 호변이성질체 형태를 포괄한다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명은 예시를 위해 본원에 제시된 실시양태로 제한되지 않으며, 그의 모든 이러한 형태를 상기 개시내용의 범주 내에 있도록 포괄하는 것으로 이해한다.
하기 실시예 뿐만 아니라 본원 전반에 걸쳐, 하기 약어는 하기 의미를 갖는다. 정의되지 않은 경우에, 용어는 그의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
Figure pct00080
Figure pct00081
중간체의 합성
(R)-tert-부틸 4-((1R,2R)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1-히드록시-2-메틸-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00082
-40℃에서 DCM (0.13 M) 중 (R)-4-벤질-3-프로피오닐옥사졸리딘-2-온 (1.0 당량)의 용액에 TiCl4 (1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 10분 동안 교반한 다음 (황색 현탁액), DIPEA (2.5 당량)를 첨가하고 (암적색 용액), 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, DCM (0.5 M) 중 (R)-tert-부틸 4-포르밀-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1.0 당량)를 적가하고, 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 염화암모늄의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:4)으로 용리시키면서 정제하여 (R)-tert-부틸 4-((1R,2R)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1-히드록시-2-메틸-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 주요 생성물 (5:2)로서 58% 수율로 수득하였다. LC/MS = 363.3 (M+H-Boc), Rt = 1.09분.
(R)-tert-부틸 4-((1R,2R)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00083
DCM (0.1M) 중 (R)-tert-부틸 4-((1R,2R)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1-히드록시-2-메틸-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1.0 당량) 및 루티딘 (1.8 당량)의 용액에 TBSOTf (1.4 당량)를 -40℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:4)으로 용리시키면서 정제하여 (R)-tert-부틸 4-((1R,2R)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 주요 생성물 (5:2)로서 83% 수율로 수득하였다. LC/MS = 577.3 (M+H), Rt = 1.33분 (Frac 65%-95% 방법).
(R)-tert-부틸 4-((1R,2S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시-2-메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00084
THF (0.09 M) 중 (R)-tert-부틸 4-((1R,2R)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1.0 당량) 및 에탄올 (3.0 당량)의 용액에 LiBH4 (3.0 당량)를 -30℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온되도록 하고, 그 온도에서 3시간 동안 교반였다. 이어서, 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 1N NaOH를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 포화 NaCl로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:4)으로 용리시키면서 정제하여 (R)-tert-부틸 4-((1R,2S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시-2-메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 주요 생성물 (5:2 비)로서 71% 수율로 수득하였다. LC/MS = 304.3 (M+H-Boc), Rt = 0.95분 (Frac 65%-95% 방법).
(R)-tert-부틸 4-((1R,2S)-3-아지도-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00085
THF (0.18 M) 중 (R)-tert-부틸 4-((1R,2S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시-2-메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1.0 당량), DIAD (2.0 당량), 및 PPh3 (2.0 당량)의 용액에 DPPA (2.0 당량, THF 중 1M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:6)으로 용리시키면서 정제하여 (R)-tert-부틸 4-((1R,2S)-3-아지도-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 주요 생성물 (5:2)로서 86% 수율로 수득하였다. LC/MS = 329.3 (M+H-Boc), Rt = 1.40분 (Frac 65%-95% 방법).
tert-부틸 (2R,3R,4S)-5-아지도-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일카르바메이트의 합성
Figure pct00086
EtOH (0.1 M) 중 (R)-tert-부틸 4-((1R,2S)-3-아지도-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 PPTS (1.3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM (0.1 M) 및 DIEA (1.5 당량) 중에 용해시키고, Boc2O (1.0 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 수성 NaHSO4, 수성 NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:3)으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2R,3R,4S)-5-아지도-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일카르바메이트를 주요 이성질체 (5:2)로서 70% 수율로 수득하였다. LC/MS = 289.3 (M+H-Boc), Rt = 0.76분 (Frac 65%-95% 방법).
(2R,3R,4S)-5-아지도-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜틸 메탄술포네이트의 합성
Figure pct00087
피리딘 (0.2 M) 중 tert-부틸 (2R,3R,4S)-5-아지도-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 MsCl (1.3 당량)에 이어서 DMAP (촉매량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 에테르 및 에틸 아세테이트 (4:1)로 희석하고, 수성 NaHSO4, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:3)으로 용리시키면서 정제하여 (2R,3R,4S)-5-아지도-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜틸 메탄술포네이트를 주요 이성질체 (5:2)로서 90% 수율로 수득하였다. LC/MS = 367.3 (M+H-Boc), Rt = 0.81분 (Frac 65%-95% 방법).
tert-부틸 (3R,4R,5S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure pct00088
MeOH (0.09 M) 중 (2R,3R,4S)-5-아지도-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜틸 메탄술포네이트의 용액을 질소로 20분 동안 탈기하였다. DIEA (2.5 당량)를 첨가하고, 이어서 10% Pd/C (0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선 하에 2시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (3R,4R,5S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트를 주요 이성질체 (5:2)로서 >99% 수율로 수득하였다. LC/MS = 345.2 (M+H-Boc), Rt = 0.95 및 0.99분.
tert-부틸 (3R,4R,5S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure pct00089
i-PrOH (0.09 M) 중 tert-부틸 (3R,4R,5S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 DIEA (2.5 당량) 및 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:2)으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (3R,4R,5S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 76% 수율로 수득하였다. LC/MS = 467.3 (M+H), Rt = 1.09분.
tert-부틸 (3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure pct00090
MeOH (0.05 M) 중 tert-부틸 (3R,4R,5S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량)의 용액을 질소로 20분 동안 탈기하였다. 10% Pd/C (0.2 당량)를 혼합물에 첨가하고, 용액을 수소 풍선 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트를 목적 생성물로서 94% 수율로 수득하였다. LC/MS = 437.4 (M+H), Rt = 1.08분.
Figure pct00091
tert-부틸 ((3R,4R,5S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00092
테트라히드로푸란 (0.1 M 농도) 중 tert-부틸 ((3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액을 1.1'-티오카르보닐디이미다졸 (2.0 당량)로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 농축 및 SiO2 크로마토그래피에 의한 정제 후, tert-부틸 ((3R,4R,5S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트를 수득하였다.
tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(4-((3R,4R,5S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00093
실온에서 CH2Cl2 (0.50 M) 중 tert-부틸 (3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 Boc2O (6.0 당량)에 이어서 DMAP (2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(4-((3R,4R,5S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트를 57% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 637.3 (MH+), Rt = 1.17분.
tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(4-((3R,4R,5S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00094
실온에서 THF (0.20 M) 중 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(4-((3R,4R,5S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 TBAF (1.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(4-((3R,4R,5S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트를 87% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 523.4 (MH+), Rt = 0.72분.
Figure pct00095
(3R,4R,5S)-1-(3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피페리딘-4-일 메탄술포네이트의 합성
Figure pct00096
DCM (0.20 M) 중 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(4-((3R,4R,5S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 TEA (1.7 당량)에 이어서 MsCl (1.3 당량)을 첨가하였다. 캡핑된 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3(포화)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (3R,4R,5S)-1-(3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피페리딘-4-일 메탄술포네이트를 99% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 601.3 (MH+), Rt = 0.83분.
tert-부틸 (4-((3R,4S,5S)-4-아지도-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트의 합성
Figure pct00097
DMF (0.13 M) 중 (3R,4R,5S)-1-(3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피페리딘-4-일 메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액에 NaN3 (5.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 80℃ 오일 조에 잠기게 하고, Ar 하에 24시간 동안 교반되도록 두었다. 용액을 실온으로 냉각시키고, Ar 하에 밤새 교반되도록 두었다. 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (4-((3R,4S,5S)-4-아지도-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트를 60% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 548.4 (MH+), Rt = 0.94분.
Figure pct00098
tert-부틸 ((3R,4S,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-아지도-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00099
디옥산 중 4 M HCl의 용액 (30.0 당량)을 tert-부틸 (4-((3R,4S,5S)-4-아지도-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (1.0 당량)에 첨가하였다. 용액은 몇 분 동안 균질해지기 시작하였으나, 이어서 침전물이 형성되었고, 용액은 매우 농후해졌다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 고체를 고진공 하에 5분 동안 펌핑하였다. 잔류물에 CH2Cl2 (0.11 M), TEA (5.0 당량) 및 Boc2O (1.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 두었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2CO3(포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3R,4S,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-아지도-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트를 33% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 348.2 (MH+), Rt = 0.70분.
Figure pct00100
디-tert-부틸 (4-((3R,4S,5S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)이미노디카르보네이트의 합성
Figure pct00101
실온에서 DCM (0.14 M) 중 디-tert-부틸 4-((3R,4S,5S)-4-아지도-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일이미노디카르보네이트 (1.0 당량)의 용액에 PMe3 (2.0 당량)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 파라포름알데히드 (5.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물에 MeOH (0.14 M)를 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (5.0 당량)를 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하여 디-tert-부틸 4-((3R,4S,5S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일이미노디카르보네이트를 85% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 536.3 (MH+), Rt = 0.61분.
메틸 ((3R,4S,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00102
DCM (0.10 M) 중 디-tert-부틸 4-((3R,4S,5S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일이미노디카르보네이트 (1.0 당량)의 용액에 DIEA (3.0 당량)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 메틸 클로로포르메이트 (1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 50분 동안 두었다. 반응 혼합물을 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 디옥산 중 4 M HCl (43.0 당량)을 잔류물에 첨가하였다. 1시간 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 0℃에서 DCM (0.10 M) 중 잔류물의 용액에 DIEA (3.0 당량) 및 BocOSu (1.0 당량)를 첨가하였다. 실온에서 60분 후, 반응 혼합물을 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였으며, 이를 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 ((3R,4S,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트를 44% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 394.2 (MH+), Rt = 0.59분.
Figure pct00103
메틸 ((3R,4S,5S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00104
테트라히드로푸란 (0.1 M 농도) 중 메틸 ((3R,4S,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액을 1.1'-티오카르보닐디이미다졸 (2.0 당량)로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 농축 및 SiO2 크로마토그래피에 의한 정제 후, 메틸 ((3R,4S,5S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트를 수득하였다.
tert-부틸 ((3R,4S,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)피페리딘-3-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00105
DCM (0.10 M) 중 디-tert-부틸 4-((3R,4S,5S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일이미노디카르보네이트 (1.0 당량)의 용액에 DIEA (3.0 당량)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 아세트산 무수물 (1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 50분 동안 두었다. 반응 혼합물을 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 디옥산 중 4 M HCl (43.0 당량)을 잔류물에 첨가하였다. 1시간 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 0℃에서 DCM (0.10 M) 중 잔류물의 용액에 DIEA (3.0 당량) 및 BocOSu (1.0 당량)를 첨가하였다. 실온에서 60분 후, 반응 혼합물을 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하고, 이어서 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였으며, 이를 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3R,4S,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)피페리딘-3-일)카르바메이트를 60% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 378.2 (MH+), Rt = 0.50분.
Figure pct00106
tert-부틸 ((3R,4S,5S)-1-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-5-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)피페리딘-3-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00107
테트라히드로푸란 (0.1 M 농도) 중 tert-부틸 ((3R,4S,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)피페리딘-3-일)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액을 1.1'-티오카르보닐디이미다졸 (2.0 당량)로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 농축 및 SiO2 크로마토그래피에 의한 정제 후, tert-부틸 ((3R,4S,5S)-1-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-5-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)피페리딘-3-일)카르바메이트를 수득하였다.
3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-2-에논의 합성
Figure pct00108
탈기된 디옥산 (0.3 M) 중 3-옥소시클로헥스-1-에닐 트리플루오로메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (2.0 당량), KOAc (3.0 당량), 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 2시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 디옥산 용액을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS = 140.9 (보론산의 M+H).
3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에논의 합성
Figure pct00109
탈기된 디옥산 및 2M Na2CO3 중 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-2-에논 (1.0 당량)의 용액에 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.2 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)을 첨가하였다. 반응물을 오일 조에서 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc로 희석하고, H2O를 첨가하였다 - 암색 용액, 많은 양의 에멀젼. 여과하여 고체를 제거한 다음, 유기 상을 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)으로 용리시키면서 정제하여 3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에논 (55%, 2 단계)을 수득하였다. LC/MS = 219 (M+H), LC = 2.294분.
3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔올의 합성
Figure pct00110
3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에논 (1.0 당량)의 용액에 EtOH (0.2 M) 및 CeCl3-7H2O (1.3 당량)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 다음, NaBH4 (1.3 당량)를 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 켄칭하고, 농축시켜 EtOH를 제거하고, EtOAc를 첨가하고, 유기부를 추출하고, 염수에 이어서 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔올 (99%)을 수득하였다. LC/MS = 221.1 (M+H), LC = 2.235분.
2-(3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00111
0℃에서 THF (0.3 M) 중 3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔올 (1.0 당량), 트리페닐포스핀 (1.5 당량) 및 프탈이미드 (1.5 당량)의 용액에 (E)-디-tert-부틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (1.5 당량)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축 건조시킨 다음, 조물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc 및 헥산 (1:1, 5% 메탄올 포함)으로 용리시키면서 정제하여 2-(3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐)이소인돌린-1,3-디온 (63% 수율)을 수득하였다. LC/MS = 350.3 (M+H), LC = 3.936분.
2-(3-(3-아미노피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00112
AcOH (0.38 M) 중 2-(3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐)이소인돌린-1,3-디온 (1.0 당량)의 용액에 Fe (6.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과한 다음, 메탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 조 물질에 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3을 첨가하고, 유기부를 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 2-(3-(3-아미노피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐)이소인돌린-1,3-디온을 황색 농후한 검으로서 96% 수율로 수득하였다. LC/MS = 320.0 (M+H), LC = 2.410분.
2-(3-(3-아미노피리딘-4-일)시클로헥실)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00113
아세트산 (0.1 M) 중 2-(3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐)이소인돌린-1,3-디온 (1.0 당량)의 용액에 10% Pd/C (0.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 H2 풍선 하에 교반하였다. 3일 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세척하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 2M Na2CO3으로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 헥산 및 에틸 아세테이트로 연화처리하여 2-(3-(3-아미노피리딘-4-일)시클로헥실)이소인돌린-1,3-디온을 73% 수율로 수득하였다. LC/MS = 322.2 (M+H), Rt = 0.64분.
2-((1S,3R)-3-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)시클로헥실)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00114
테트라히드로푸란 (0.1 M 농도) 중 2-((1S,3R)-3-(3-아미노피리딘-4-일)시클로헥실)이소인돌린-1,3-디온 (1.0 당량)의 용액을 1.1'-티오카르보닐디이미다졸 (2.0 당량)로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 농축 및 SiO2 크로마토그래피에 의한 정제 후, 2-((1S,3R)-3-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)시클로헥실)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
5-메틸-3-옥소시클로헥스-1-에닐트리플루오로메탄술포네이트의 합성
Figure pct00115
DCM (0.5M) 중 5-메틸시클로헥산-1,3-디온 (1.0 당량)의 용액에 Na2CO3 (1.1 당량)을 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. DCM (5.0 M) 중 Tf2O (1.0 당량)를 질소 분위기 하에 0℃에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다 (암적색 용액). 용액을 여과하고, 여과물을 격렬한 교반 하에 포화 NaHCO3을 조심스럽게 첨가하여 pH=7까지 켄칭하였다. 용액을 분리 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 고진공 하에 15분 동안 건조시켜 5-메틸-3-옥소시클로헥스-1-에닐 트리플루오로메탄술포네이트를 담황색 오일로서 78% 수율로 수득하였다. 트리플레이트는 보관 도중 분해되므로, 즉시 다음 반응에 사용되어야 한다. LC/MS=259.1/300.1 (M+H 및 M+CH3CN); Rt = 0.86분, LC = 3.84분.
Figure pct00116
5-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-2-에논의 합성
Figure pct00117
탈기된 디옥산 (0.7 M) 중 5-메틸-3-옥소시클로헥스-1-에닐 트리플루오로메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (2.0 당량), KOAc (3.0 당량), 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.03 당량)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 10시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 조대 프릿 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 케이크를 추가의 디옥산으로 헹구고, 여과물 용액을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS = 155.1 (보론산의 M+H); Rt = 0.41분, LC = 1.37분.
5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에논의 합성
Figure pct00118
탈기된 디옥산 (0.5 M) 및 2M Na2CO3 (2 당량) 중 5-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-2-에논 (1.0 당량)의 용액에 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)을 첨가하였다. 반응물을 환류 응축기 하에 두고, 오일 조에서 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 회전 증발기 상에서 80℃에서 1시간 동안 추가로 펌핑하여 승화를 통해 보로네이트 부산물 (M+H = 101)을 제거하였다. 잔류물을 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 상을 추가로 에틸 아세테이트 (4x)로 추출하고, 유기부를 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 DCM 중에서 실리카 겔 크로마토그래피 로딩을 통해 2-50% 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 진공 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 오일을 시드 결정과 함께 고진공 (~500 mtorr) 하에 밤새 두어 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 헥산 중에서 연화처리를 통해 추가로 정제하여 5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일) 시클로헥스-2-에논 (48% 2 단계)을 수득하였다. LC/MS = 233.2 (M+H); Rt = 0.69분, LC = 2.70분.
Figure pct00119
시스-(+/-)-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔올의 합성
Figure pct00120
EtOH (0.3 M) 중 5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에논 (1.0 당량)의 용액에 CeCl3-7H2O (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 NaBH4 (1.2 당량)를 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가하여 켄칭하고, 농축시켜 EtOH를 제거하고, EtOAc를 첨가하고, 유기부를 추출하고, 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 시스-(+/-)-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔올 (94%)을 수득하였다. LC/MS = 235.2 (M+H), LC = 2.62분.
시스-(+/-)-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔올의 합성
Figure pct00121
EtOH (0.3 M) 중 5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에논 (1.0 당량)의 용액에 CeCl3-7H2O (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 NaBH4 (1.2 당량)를 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가하여 켄칭하고, 농축시켜 EtOH를 제거하고, EtOAc를 첨가하고, 유기부를 추출하고, 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 시스-(+/-)-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔올 (94%)을 수득하였다. LC/MS = 235.2 (M+H), LC = 2.62분.
4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥스-1-에닐)-3-니트로피리딘의 합성
Figure pct00122
DMF (0.5 M) 중 5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔올 (1.0 당량)의 용액에 이미다졸 (4.0 당량) 및 TBDMSCl (2.5 당량)을 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 분리하였다. H2O (3x) 및 NaCl (포화)로 추가로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥스-1-에닐)-3-니트로피리딘을 수득하였다 (85%). LC/MS = 349.2 (M+H), LC = 5.99분.
4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥스-1-에닐)피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00123
0.4 M의 농도에서 아세트산 중 4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥스-1-에닐)-3-니트로피리딘 (1.0 당량) 및 철 (6.0 당량)의 불균질 용액을 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 혼합물을 MeOH로 용리시키면서 셀라이트 패드에 통과시켰다. 진공 하에 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, 이를 MgSO4 상에서 건조시키고, 이를 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥스-1-에닐)피리딘-3-아민 (78%)을 수득하였다. LCMS (m/z): 319.3 (MH+); LC Rt = 3.77분.
4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00124
0.1 M의 농도에서 메탄올 중 4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥스-1-에닐)-3-니트로피리딘 (1.0 당량)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (0.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 불균질 용액을 수소의 분위기 하에 두고, 15시간 동안 교반하였다. 이 때, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 메탄올로 용리시키면서 여과하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-아민 (90%)을 수득하였다. LCMS (m/z): 321.3 (MH+); LC Rt = 3.85분.
시스 (+/-) 벤질 4-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure pct00125
0.5 M의 농도에서 디클로로메탄 중 시스-(+/-)-4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-아민의 용액에 벤질 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 (1.1 당량) 및 DMAP (0.05 당량)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 추가의 벤질 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 (0.55 당량) 및 DMAP (0.03 당량)를 첨가하였다. 실온에서 추가로 24시간 동안 교반한 후, 추가의 벤질 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 (0.1 당량) 및 DMAP (0.03 당량)를 첨가하였다. 추가로 18시간 동안 교반한 후, 용액을 EtOAc와 Na2CO3 (포화) 사이에 분배하고, 분리하였다. Na2CO3(포화) (2x) 및 NaCl(포화)로 추가로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 시스 (+/-) 벤질 4-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. 조 물질을 그대로 사용하였다. LC/MS = 455.3 (M+H), LC = 4.39분.
시스-(+/-)벤질 4-(3-히드록시-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure pct00126
0.1 M의 농도에서 1:2:16N HCl/THF/MeOH 중 시스 (+/-) 벤질 4-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, pH를 6N NaOH를 첨가하여 pH=7로 조정하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기부를 NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 휘발성 물질을 제거한 후, 시스-(+/-)벤질 4-(3-히드록시-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. 조 물질을 그대로 사용하였다. LC/MS = 341.2 (M+H), LC = 2.38분.
시스 (+/-)-벤질 4-(3-메틸-5-옥소시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure pct00127
0.16 M의 농도에서 습윤 CH2Cl2 중 시스-(+/-)-벤질 4-(3-히드록시-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트의 0℃ 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.5 당량)을 첨가하고, 용액을 실온으로 가온하면서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc와 1:1 10% Na2S2O3/NaHCO3 (포화) 사이에 분배하고, 분리하였다. 1:1 10% Na2S2O3/NaHCO3(포화) (2x) 및 NaCl(포화)로 추가로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (75-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 시스-(+/-)-벤질-4-(3-메틸-5-옥소시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트를 백색 고체 (53%, 5 단계)로서 수득하였다. LC/MS = 339.2 (M+H).
시스-(+/-)- 벤질 4-(-3-(벤질아미노)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure pct00128
0.25 M의 농도에서 MeOH 중 시스-(+/-)-벤질-4-(3-메틸-5-옥소시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량) 및 벤질아민 (3.0 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. -78℃ 조에서 냉각시킨 후, LiBH4 (1.1 당량, THF 중 2.0 M)를 첨가하고, 용액을 16시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 용액을 EtOAc와 NaHCO3 (포화) 사이에 분배하고, 분리하고, NaHCO3 (포화) 및 NaCl(포화)로 추가로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거한 후, 시스-(+/-)- 벤질 4-(-3-(벤질아미노)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트를 모든 시스를 우세한 것으로서 이성질체의 4:1 혼합물로서 수득하였다. LC/MS = 430.3 (M+H), LC = 0.62분.
시스 (+/-)-tert-부틸 (-3-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00129
0.07 M의 농도에서 메탄올 중 시스-(+/-)- 벤질 4-(-3-(벤질아미노)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 탄소 상 20% 수산화팔라듐 (0.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 불균질 용액을 수소의 분위기 하에 두고, 14시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응물을 Ar로 퍼징하고, Boc2O (1.0 당량)를 첨가하고, 용액을 8시간 동안 교반하였다. 추가의 Boc2O (1.0 당량)를 첨가하고, 용액을 16시간 동안 더 교반하였다. 이 때, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 메탄올로 용리시키면서 여과하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거한 후, 실리카 겔 크로마토그래피 (2.5-2.5 MeOH/CH2Cl2, 0.1% DIEA 포함)에 의해 정제하고, 10% EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 시스 (+/-)-tert-부틸 (-3-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸시클로헥실카르바메이트 (49%)를 수득하였다. LCMS (m/z): 306.3 (MH+), LC Rt = 2.59분. 순수한 거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피에 의해 수득할 수 있었다.
tert-부틸 ((1S,3R,5S)-3-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-5-메틸시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00130
테트라히드로푸란 (0.1 M 농도) 중 tert-부틸 ((1S,3R,5S)-3-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸시클로헥실)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액을 1.1'-티오카르보닐디이미다졸 (2.0 당량)로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 농축 및 SiO2 크로마토그래피에 의한 정제 후, tert-부틸 ((1S,3R,5S)-3-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-5-메틸시클로헥실)카르바메이트를 수득하였다.
(+/-)-4-(5-메틸시클로헥사-1,3-디에닐)-3-니트로피리딘의 합성
Figure pct00131
디옥산 (0.1M) 중 (+/-)-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔올 (1.0 당량)의 용액에 p-TSA (1.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc로 용리시키면서 중성 알루미나의 패드를 통해 통과시켜 (+/-)-4-(5-메틸시클로헥사-1,3-디에닐)-3-니트로피리딘을 황색 오일로서 68% 수율로 수득하였다. LC/MS = 217.1 (M+H), LC = 3.908분.
(+/-)-6-브로모-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔올의 합성
Figure pct00132
THF 및 물 (1:1, 0.13 M) 중 4-(5-메틸시클로헥사-1,3-디에닐)-3-니트로피리딘 (1.0 당량)의 용액에 NBS (1.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 에틸 아세테이트 및 물을 반응물에 첨가하고, 유기 상을 염수에 이어서 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)으로 용리시키면서 정제하여 (+/-)-6-브로모-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔올을 황색 오일로서 80% 수율로 수득하였다. LC/MS = 315.0/313.0 (M+H), LC = 2.966분.
(+/-)-2-아지도-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔올의 합성
Figure pct00133
THF (0.1 M) 중 (+/-)-6-브로모-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔올 (1.0 당량)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (1.5 당량)를 첨가하였다. 반응물은 거의 즉시 오렌지색으로부터 흑색으로 변화하였다. TLC에 의하면, 생성물의 형성은 30분 이내에 완전해졌다. 포화 염화암모늄 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 켄칭하였다. 유기 상을 염수에 이어서 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 에탄올 및 물 (3:1, 0.1 M) 중에 용해시키고, 염화암모늄 (2.0 당량) 및 아지드화나트륨 (2.0 당량)을 첨가하였다. 어두운 오렌지색 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS에 의해 나타난 바와 같이 생성물로의 전환은 완전하였다. 반응물을 농축시켜 에탄올을 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)으로 용리시키면서 정제하여 (+/-)-2-아지도-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔올을 55% 수율로 수득하였다. LC/MS = 276.0 (M+H), LC = 2.803분.
(+/-)-tert-부틸 6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트의 합성
Figure pct00134
피리딘 및 수산화암모늄 (8:1, 0.08 M) 중 (+/-)-2-아지도-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔올 (1.0 당량)의 용액에 트리메틸포스핀 (3.0 당량)을 첨가하고, 갈색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, EtOH를 첨가하고, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 추가의 에탄올을 첨가하고, 반응물을 다시 농축시켰다. 디옥산 및 포화 NaHCO3 (1:1, 0.08 M)에 이어서 Boc2O (1.0 당량)를 조 물질에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)으로 용리시키면서 정제하여 (+/-)-tert-부틸 6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (59%)를 수득하였다. LC/MS = 350.1 (M+H), Rt: 0.76분.
(+/-)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 아세테이트의 합성
Figure pct00135
피리딘 (0.1 M) 중 (+/-)-tert-부틸 6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 Ac2O (2.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 농축 건조시키고, 이어서 에틸 아세테이트 및 물로 후처리하였다. 유기 상을 염수에 이어서 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (+/-)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 아세테이트를 94% 수율로 수득하였다. LC/MS = 392.2 (M+H), Rt = 0.94분.
(1S,2S,4S,6R)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실 아세테이트 및 (1R,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실 아세테이트의 합성
Figure pct00136
MeOH 및 EtOAc (1:1, 0.1 M) 중 (+/-)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 아세테이트 (1.0 당량)의 탈기된 용액에 10% Pd/C (0.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 수소 풍선 하에 실온에서 3일 동안 교반하였다. 완결된 후, 용액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 조 물질은 바람직하지 않은 이성질체 약 10%를 함유하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (~20%) 및 헥산 중에 용해시키고 모두 용해될 때까지 가열하였다. 용액을 실온에서 2일 동안 방치하였다. 이어서, 침전물을 수집하여 (+/-)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸시클로헥실 아세테이트를 순수한 생성물로서 59% 수율로 수득하였다. LC/MS = 364.3 (M+H), Rt = 0.63분. 라세미 물질을 AD-H 키랄 칼럼 (20% i-PrOH/80% n-헵탄, 20mL/분 유량)을 사용하여 (1S,2S,4S,6R)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실 아세테이트 (피크#1, AD-H 키랄 분석 칼럼 상에서 Rt = 3.76분, 20% i-PrOH/80% n-헵탄, 1 mL/분) 및 (1R,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실 아세테이트 (피크#2, AD-H 키랄 분석 칼럼 상에서 Rt = 6.79분, 20% i-PrOH/80% n-헵탄, 1 mL/분)로 분해하였다.
(1R,2R,4R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 아세테이트의 합성
Figure pct00137
테트라히드로푸란 (0.1 M 농도) 중 (1R,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실 아세테이트 (1.0 당량)의 용액을 1.1'-티오카르보닐디이미다졸 (2.0 당량)로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 농축 및 SiO2 크로마토그래피에 의한 정제 후, (1R,2R,4R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 아세테이트를 수득하였다.
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 메탄술포네이트의 합성
Figure pct00138
DCM (0.09 M) 중 tert-부틸 6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민 (1.5 당량)을 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. MsCl (1.2 당량)을 반응물에 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 추가로 1.0 당량의 MsCl을 반응물에 첨가하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 유기 상을 염수, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)으로 용리시키면서 정제하여 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 메탄술포네이트를 백색 발포체로서 65% 수율로 수득하였다. LC/MS = 428.2 (M+H), LC: 3.542분.
(+/-)-tert-부틸 7-메틸-5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소-3a,6,7,7a-테트라히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure pct00139
피리딘 (0.2 M) 중 (+/-)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액을 마이크로웨이브 하에 110℃에서 10분 동안 가열하였다. 이어서, 오렌지색 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 및 물 중에 용해시키고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM (0.2 M) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.8 당량)을 첨가하고, 이어서 Boc2O (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 40분 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 및 에틸 아세테이트 (1:1)로 용리시키면서 정제하여 (+/-)-tert-부틸 7-메틸-5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소-3a,6,7,7a-테트라히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트를 백색 발포체로서 66% 수율로 수득하였다. LC/MS = 376.0 (M+H), LC: 3.424분.
(+/-)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-7-메틸-2-옥소헥사히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure pct00140
MeOH 및 EtOAc (1:1, 0.1 M) 중 (+/-)-tert-부틸 7-메틸-5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소-3a,6,7,7a-테트라히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트 (1.0 당량)의 탈기된 용액에 10% Pd/C (0.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 수소 풍선 하에 밤새 교반하였다. 완결된 후, 용액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물로서의 (+/-)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-7-메틸-2-옥소헥사히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트를 황색 발포체로서 93% 수율로 수득하였다. LC/MS = 348.1 (M+H), Rt = 055분.
(3aR,5R,7S,7aS)-tert-부틸 5-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-7-메틸-2-옥소헥사히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure pct00141
테트라히드로푸란 (0.1 M 농도) 중 (3aR,5R,7S,7aS)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-7-메틸-2-옥소헥사히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액을 1.1'-티오카르보닐디이미다졸 (2.0 당량)로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 농축 및 SiO2 크로마토그래피에 의한 정제 후, (3aR,5R,7S,7aS)-tert-부틸 5-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-7-메틸-2-옥소헥사히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트를 수득하였다.
(+/-)-tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-히드록시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00142
디옥산 (0.34 M) 중 (+/-)-(1R,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸시클로헥실 아세테이트 (1.0 당량) 및 Boc2O (2.1 당량)의 용액을 120℃ 오일 조에 잠기게 하고, 응축기를 장착하고, Ar 하에 6시간 동안 교반되도록 두었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOH (0.34 M) 중에 용해시키고, K2CO3 (10.0 당량)을 첨가하고, 환류 헤드를 부착하고, 불균질 용액을 50℃ 오일 조에 잠기게 하고, 24시간 동안 교반되도록 두었다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 /헵탄 중에 용해시키고, 정치하였다. 형성된 고체를 초음파 처리하고, 여과하고, CH2Cl2로 헹구고, 펌핑하여 (+/-)-tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-히드록시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트를 85% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 422.3 (MH+), Rt = 0.65분.
(+/-)-(1R,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트의 합성
Figure pct00143
피리딘 (0.17 M) 중 (+/-)-tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-히드록시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 MsCl (5.0 당량)을 첨가하였다. 캡핑된 용액을 5분 동안 교반한 다음, 균질 용액을 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 H2O, 10% CuSO4, H2O, Na2CO3(포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-(1R,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트를 59% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 500.3 (MH+), Rt = 0.74분.
(+/-)S-((1S,2R,4R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실) 에탄티오에이트의 합성
Figure pct00144
DMF (0.25 M) 중 (+/-)-(1R,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액에 티오아세트산칼륨 (6.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 조에서 Ar 하에 6시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 및 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 H2O (3x), Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)S-((1S,2R,4R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실) 에탄티오에이트를 87% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 480.3 (MH+), Rt = 0.82분.
(+/-)tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸술포닐)시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00145
MeOH (0.09 M) 중 (+/-)S-((1S,2R,4R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실) 에탄티오에이트 (1.0 당량)의 용액에 탄산칼륨 (3.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였고, 상기 시점에 메틸 아이오다이드 (1.1 당량)를 첨가하고, 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 H2O, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 술피드 생성물을 99% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 452.3 (MH+), Rt = 0.87분. 실온에서 THF (0.05 M) 중 메틸 술피드 (1.0 당량)의 용액에 옥손의 수용액 (2.2 당량)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 H2O, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 비스 Boc 보호된 메틸 술폰 생성물을 95% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 484.2 (MH+), Rt = 0.77분. 비스 boc 보호된 시클로헥실 술폰 (1.0 당량)을 디옥산 중 4M HCl로 3시간 동안 처리하여 Boc 기를 둘 다 제거하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 1:1 디옥산/Na2CO3 (포화) 중에 현탁시키고, N-(tert-부톡시카르보닐옥시)숙신이미드 (1.2 당량)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 추가의 N-(tert-부톡시카르보닐옥시)숙신이미드 (1.2 당량)를 첨가하였다. 추가로 2시간 동안 교반한 후, 용액을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 H2O, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸술포닐)시클로헥실)카르바메이트를 56% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 384.3 (MH+), Rt = 0.57분. SFC (20% EtOH/80% n-헵탄, 20 mL/분, OJ 칼럼)를 통해 키랄 정제를 완결하여 순수한 거울상이성질체를 단리하였다. 제2 피크는 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸술포닐)시클로헥실)카르바메이트와 상관되었다.
tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸술포닐)시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00146
테트라히드로푸란 (0.1 M 농도) 중 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸술포닐)시클로헥실)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액을 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (2.0 당량)로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 농축 및 SiO2 크로마토그래피에 의한 정제 후, tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸술포닐)시클로헥실)카르바메이트를 수득하였다.
tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 및 tert-부틸 ((1S,2R,3R,5S)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00147
DMF (0.13 M) 중 (+/-)-(1R,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액에 NaN3 (1.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 80℃ 오일 조에 잠기게 하고, Ar 하에 16시간 동안 교반되도록 두었다. 용액을 실온으로 냉각시키고, Ar 하에 밤새 교반되도록 두었다. 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2CO3(포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. SFC (15% IPA, 100 mL/분, IA 칼럼)를 통해 정제를 완결하여 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (21% 수율, 99% ee) 및 tert-부틸 ((1S,2R,3R,5S)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (22% 수율, 99% ee)를 수득하였다. LC/MS (m/z) = 447.3 (MH+), Rt = 0.86분.
tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00148
디옥산 중 4 M HCl의 용액 (30.0 당량)을 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (1.0 당량)에 첨가하였다. 용액은 몇 분 동안 균질해지기 시작하였으나, 이어서 침전물이 형성되었고, 용액은 매우 농후해졌다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 고체를 고진공 하에 5분 동안 펌핑하였다. 잔류물에 CH2Cl2 (0.15 M), TEA (5.0 당량) 및 Boc2O (1.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 두었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸시클로헥실카르바메이트를 57% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 347.3 (MH+), Rt = 0.70분.
Figure pct00149
(+/-)-(1S,2R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일 메탄술포네이트의 합성
Figure pct00150
피리딘 (0.20 M) 중 (+/-)-tert-부틸 ((1R,5S,6S)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 MsCl (5.0 당량)을 첨가하였다. 캡핑된 용액을 5분 동안 교반한 다음, 균질 용액을 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 10% CuSO4, H2O, Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-(1S,2R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일 메탄술포네이트를 46% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 428.2 (MH+), Rt = 0.89분.
(+/-)-(1S,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트의 합성
Figure pct00151
에탄올 (0.20 M) 중 (+/-)-(1S,2R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일 메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액을 탈기하였다. 이 용액에 Pd/C (0.2 당량)를 첨가하고, Ar 및 H2로 퍼징하였다. 혼합물을 H2 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 (+/-)-(1S,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트를 49% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 400.3 (MH+), Rt = 0.62분.
(+/-)-tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00152
DMF (0.20 M) 중 (+/-)-(1S,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액에 NaN3 (7.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 70℃ 오일 조에 잠기게 하고, Ar 하에 4시간 동안 교반되도록 두었다. 용액을 실온으로 냉각시키고, Ar 하에 밤새 교반되도록 두었다. 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (+/-)-tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸 시클로헥실)카르바메이트를 87% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 347.3 (MH+), Rt = 0.68분.
(+/-)-tert-부틸 ((1R,5S,6R)-6-메톡시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00153
(+/-)-Tert-부틸 (1R,5S,6R)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (1.0 당량)를 아이오도메탄 (100.0 당량) 중에 현탁시켰다. 산화은 (6.0 당량)을 혼합물에 첨가하고, 반응 용기를 호일로 감싸고 (어둡게 유지함), 45℃에서 10시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 THF로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 케이크를 추가로 MeOH로 세척하였다. 유기부를 농축시키고, 조 물질을 DCM에 녹이고, NaHCO3 (수성)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에 로딩하고, 이스코에 의해 정제하여 (+/-)-tert-부틸 ((1R,5S,6R)-6-메톡시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트를 35% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 364.1 (MH+), Rt = 0.89분.
방법 1
tert-부틸 ((1S,2S,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 및 tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00154
탈기된 EtOH (0.10 M) 중 (+/-)-tert-부틸 ((1R,5S,6R)-6-메톡시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 Pd/C (0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 H2로 퍼징하고, H2의 분위기 하에 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 케이크를 MeOH로 세척하였다. 유기부를 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. SFC (30% MeOH, 100 mL/분, AD 칼럼)를 통해 정제를 완결하여 tert-부틸 ((1S,2S,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (15% 수율, 99%ee) 및 tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (12% 수율, 99% ee)를 수득하였다. LC/MS (m/z) = 336.3 (MH+), Rt = 0.58분.
tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-5-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-2-메톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00155
테트라히드로푸란 (0.1 M 농도) 중 tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액을 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (2.0 당량)로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 농축 및 SiO2 크로마토그래피에 의한 정제 후, tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-5-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-2-메톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트를 수득하였다.
(+/-)-tert-부틸 ((1R,5S,6S)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00156
THF (0.20 M) 중 (+/-)-(3aR,7S,7aS)-tert-부틸 7-메틸-5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소-3a,6,7,7a-테트라히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 2M LiOH (3.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 밤새 20시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3(수성)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성부를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 금색 발포체를 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-tert-부틸 ((1R,5S,6S)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트를 83% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 350.2 (MH+), Rt = 0.82분.
(+/-)-tert-부틸 (1R,5S,6S)-6-(2-시아노에톡시)-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트의 합성
Figure pct00157
t-BuOH (0.57 M) 중 (+/-)-Tert-부틸 (1R,5S,6S)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (1.0 당량), 아크릴로니트릴 (30.0 당량) 및 탄산세슘 (1.2 당량)의 혼합물을 35℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 NaHCO3 (수성) 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 샘플을 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-tert-부틸 (1R,5S,6S)-6-(2-시아노에톡시)-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트를 94% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 403.3 (MH+), Rt = 0.92분.
Figure pct00158
tert-부틸 ((1S,2R,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(2-시아노에톡시)-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 및 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(2-시아노에톡시)-3-메틸시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00159
(+/-)-tert-부틸 (1R,5S,6S)-6-(2-시아노에톡시)-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트와 SFC (15%EtOH, 100 mL/분, OJ 칼럼)를 사용하여 방법 1에 따라 tert-부틸 ((1S,2R,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(2-시아노에톡시)-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (31% 수율, 99%ee) 및 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(2-시아노에톡시)-3-메틸시클로헥실) 카르바메이트 (26% 수율, 99% ee)를 수득하였다. LC/MS (m/z) = 375.3 (MH+), Rt = 0.65분.
tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-2-(2-시아노에톡시)-5-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00160
테트라히드로푸란 (0.1 M 농도) 중 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(2-시아노에톡시)-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액을 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (2.0 당량)로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 농축 및 SiO2 크로마토그래피에 의한 정제 후, tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-2-(2-시아노에톡시)-5-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실)카르바메이트를 수득하였다.
(+/-)-tert-부틸 ((1R,5S,6S)-6-메톡시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00161
MeI (100.0 당량) 중 (+/-)-tert-부틸 ((1R,5S,6S)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트(1.0 당량)의 용액에 Ag2O (5.5 당량)를 첨가하였다. 환류 응축기를 부착하고, 불균질 용액을 Ar 하에 50℃ 조에 잠기게 하고, 반응물을 6시간 동안 서서히 환류시켰다. 고체를 여과하고, CH2Cl2로 헹구었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 NaHCO3(포화) 사이에 분배하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-tert-부틸 ((1R,5S,6S)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트를 59% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 364.5 (MH+), Rt = 1.02분.
Figure pct00162
tert-부틸 ((1S,2R,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 및 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00163
i-PrOH (0.07 M) 중 (+/-)-tert-부틸 ((1R,5S,6S)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트 (1.0 당량)의 탈기된 용액에 Pd/C (0.1 당량)를 첨가하였다. 용액을 탈기하고 H2로 퍼징하고, H2 풍선 하에 실온에서 16시간 동안 교반되도록 두었다. 용액을 탈기하고, Ar로 퍼징하고, CH2Cl2로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. SFC (20%MeOH, 100 mL/분, AD 칼럼)를 통해 정제를 완결하여 tert-부틸 ((1S,2R,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (42% 수율, 99%ee) 및 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (39% 수율, 99%ee)를 수득하였다. LC/MS (m/z) = 336.2 (MH+), Rt = 0.67분.
Figure pct00164
tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-2-메톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00165
테트라히드로푸란 (0.1 M 농도) 중 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액을 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (2.0 당량)로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 농축 및 SiO2 크로마토그래피에 의한 정제 후, tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-2-메톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트를 수득하였다.
(+/-)-tert-부틸 (1R,5S,6S)-6-에톡시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트의 합성
Figure pct00166
(+/-)-Tert-부틸 (1R,5S,6S)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (1.0 당량)를 아이오도에탄 (100.0 당량) 중에 현탁시켰다. 산화은 (6.0 당량)을 혼합물에 첨가하고, 반응 용기를 호일로 감싸고 (어둡게 유지함), 55℃에서 10시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 THF로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 케이크를 추가로 MeOH로 세척하였다. 유기부를 농축시키고, 조 물질을 DCM에 녹이고, NaHCO3 (수성)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에 로딩하고, 이스코에 의해 정제하여 (+/-)-tert-부틸 (1R,5S,6S)-6-에톡시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트를 31% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 378.1 (MH+), Rt = 0.99분.
tert-부틸 ((1S,2R,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-에톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 및 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-에톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00167
(+/-)-tert-부틸 (1R,5S,6S)-6-에톡시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트와 키랄 HPLC (헵탄/EtOH=90/10, 20 mL/분, IC 칼럼)를 사용하여 방법 1에 따라 tert-부틸 ((1S,2R,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-에톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (33% 수율, 99%ee) 및 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-에톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (28% 수율, 99% ee)를 수득하였다. LC/MS (m/z) = 350.2 (MH+), Rt = 0.72분.
tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-2-에톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00168
테트라히드로푸란 (0.1 M 농도) 중 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-에톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액을 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (2.0 당량)로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 농축 및 SiO2 크로마토그래피에 의한 정제 후, tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-2-에톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트를 수득하였다.
(+/-)-tert-부틸 (1R,5S,6S)-5-메틸-6-(2-(메틸술포닐)에톡시)-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트의 합성
Figure pct00169
t-BuOH (0.22 M) 중 (+/-)-Tert-부틸 (1R,5S,6S)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (1.0 당량), 메틸술포닐에텐 (30.0 당량) 및 탄산세슘 (1.2 당량)의 혼합물을 22℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 NaHCO3 (수성) 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 샘플을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-tert-부틸 (1R,5S,6S)-5-메틸-6-(2-(메틸술포닐)에톡시)-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트를 84% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 456.2 (MH+), Rt = 0.87분.
Figure pct00170
(+/-)-tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에톡시)시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00171
탈기된 EtOH (0.17 M) 중 (+/-)-tert-부틸 (1R,5S,6S)-5-메틸-6-(2-(메틸술포닐)에톡시)-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 Pd/C (0.3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 H2로 퍼징하고, H2 하에 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 케이크를 MeOH로 세척하였다. 유기부를 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에톡시)시클로헥실카르바메이트를 55% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 428.2 (MH+), Rt = 0.59분.
Figure pct00172
tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에톡시)시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00173
테트라히드로푸란 (0.1 M 농도) 중 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에톡시)시클로헥실)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액을 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (2.0 당량)로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 농축 및 SiO2 크로마토그래피에 의한 정제 후, tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에톡시)시클로헥실)카르바메이트를 수득하였다.
(+/-)-tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-아미노-3-메틸시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00174
에탄올 (0.10 M) 중 (+/-)-tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (1.0 당량)의 탈기된 용액에 Pd/C (0.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 (+/-)-tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-아미노-3-메틸시클로헥실)카르바메이트를 88% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 421.3 (MH+), Rt = 0.58분.
(+/-)-tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00175
MeOH (0.10 M) 중 (+/-)-tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-아미노-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 벤즈알데히드 (1.3 당량)를 첨가하였다. 3시간 후, 소듐 시아노트리히드로보레이트 (2.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (0.10 M) 중에 용해시키고, 파라포름알데히드 (5.0 당량)를 첨가하였다. 16시간 후, 소듐 시아노트리히드로보레이트 (5.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 두었다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 MeOH (0.10 M) 중에 용해시키고, H2 하에 실온에서 5시간 동안 Pd(OH)2 (0.50 당량)로 처리하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 케이크를 MeOH로 세척하였다. 유기부를 농축시켜 (+/-)-tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)시클로헥실)카르바메이트를 75% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 435.2 (MH+), Rt = 0.64분.
(+/-)-메틸 ((1S,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실)(메틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00176
0℃에서 DCM (0.05 M) 중 (+/-)-tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)시클로헥실)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 DIEA (3.0 당량)에 이어서 메틸 클로로포르메이트 (1.5 당량)를 첨가하였다. 균질 용액을 0℃에서 4시간 동안 정치하였다. 반응물을 켄칭하고, NaHCO3 용액 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 디옥산 중 4 M HCl (30.0 당량)로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 고체를 고진공 하에 5분 동안 펌핑하였다. 잔류물에 CH2Cl2 (0.15 M), DIEA (5.0 당량) 및 tert-부틸 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 (1.6 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 두었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-메틸 ((1S,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실)(메틸)카르바메이트를 20% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 393.2 (MH+), Rt = 0.60분.
메틸 ((1S,2R,4R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실)(메틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00177
테트라히드로푸란 (0.1 M 농도) 중 메틸 ((1S,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실)(메틸)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액을 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (2.0 당량)로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 농축 및 SiO2 크로마토그래피에 의한 정제 후, 메틸 ((1S,2R,4R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실)(메틸)카르바메이트를 수득하였다.
(+/-)-4-(5-메틸-3-(트리메틸실릴옥시)시클로헥사-1,3-디에닐)-3-니트로피리딘의 합성
Figure pct00178
THF 중 (+/-)-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에논 (1.0 당량) 및 TMSCl (1.1 당량)의 용액에 LiHMDS (THF 중 1.0M, 1.05 당량)를 0℃에서 1시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, 진공 하에 THF를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 K2CO3 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 (+/-)-4-(5-메틸-3-(트리메틸실릴옥시) 시클로헥사-1,3-디에닐)-3-니트로피리딘을 99% 수율로 수득하였다.
Figure pct00179
(+/-)-6-((디메틸아미노)메틸)-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에논의 합성
Figure pct00180
DCM (0.3 M) 중 에센모저의 염 (1.1 당량)의 용액에 DCM (0.2 M) 중 (+/-)-4-(5-메틸-3-(트리메틸실릴옥시)시클로헥사-1,3-디에닐)-3-니트로피리딘을 0℃에서 60분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 보다 큰 용기로 옮기고, DCM (100 mL)으로 희석한 후, 1 M HCl (60 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 2 N NaOH (80 mL)를 수성 상에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 3N NaOH에 의해 pH를 12로 조정하였다. 유기 층을 분리한 후, 수성 상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 (+/-)-6-((디메틸아미노)메틸)-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에논을 99% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 290.0 (MH+), Rt = 0.40분.
(+/-) - 5-메틸-6-메틸렌-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에논의 합성
Figure pct00181
THF (0.3 M) 중 (+/-)-6-((디메틸아미노) 메틸)-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일) 시클로헥스-2-에논 (1.0 당량)의 용액에 아이오도메탄 (1.3 당량)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 실온에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리한 후, 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 (+/-)-5-메틸-6-메틸렌-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에논을 99% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 245 (MH+), Rt = 0.40분.
Figure pct00182
(+/-)-(1R, 5S)-5-메틸-6-메틸렌-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔올의 합성
Figure pct00183
메탄올 (0.3 M) 중 (+/-)-5-메틸-6-메틸렌-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에논 (1.0 당량)의 용액에 염화세륨 (III) 7수화물 (1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, NaBH4 (1.0 당량)를 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 물로 켄칭한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 포화 NaHCO3을 격렬한 교반 하에 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc, 80:20에서 20:80)에 의해 정제하여 (+/-)-(1R,5S)-5-메틸-6-메틸렌-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔올을 황색 고체로서 50% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z): 247 (MH+), Rt = 0.70분.
Figure pct00184
(+/-)-(1R,2R,6S)-1-(브로모메틸)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1,2-디올의 합성
Figure pct00185
THF:H2O (1:1, 0.3 M) 중 (+/-)-(1R, 5S)-5-메틸-6-메틸렌-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔올 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 NBS (1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 티오아황산나트륨으로 켄칭한 후, 이어서 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계 반응에 사용하였다. LCMS (m/z): 342.9/344.9 (MH+), Rt = 0.62분.
Figure pct00186
4-((+/-)-6-(브로모메틸)-5-메틸-7-옥사비시클로[4.1.0]헵트-2-엔-3-일)-3-니트로피리딘의 합성
Figure pct00187
DCM 중 (+/-)-1-(브로모메틸)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1,2-디올 (1.0 당량)의 0.15 M 용액에 0℃에서 TEA (2.0 당량)를 첨가하였다. MsCl (1.4 당량)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 4-((+/-)-6-(브로모메틸)-5-메틸-7-옥사비시클로[4.1.0]헵트-2-엔-3-일)-3-니트로피리딘을 정량적 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z): 325/327 (MH+), Rt = 0.84분.
4-((+/-)-4-아지도-8-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일)-3-니트로피리딘의 합성
Figure pct00188
3:1 에탄올:물 중 4-((+/-)-6-(브로모메틸)-5-메틸-7-옥사비시클로[4.1.0]헵트-2-엔-3-일)-3-니트로피리딘 (1.0 당량)의 0.25 M 용액에 염화암모늄 (1.5 당량) 및 아지드화나트륨 (1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동등한 부피의 포화 수성 중탄산나트륨 및 아세토니트릴로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (20%에서 80% 에틸 아세테이트 포함 헵탄 구배)에 의해 정제하여 4-((+/-)-4-아지도-8-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일)-3-니트로피리딘을 57% 수율로 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 288.0 (MH+), Rt = 0.80분.
tert-부틸 (+/-)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-히드록시-2,3-디메틸시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00189
에탄올 중 4-((+/-)-4-아지도-8-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일)-3-니트로피리딘 (1.0 당량)의 0.05 M 용액을 10분 동안 탈기하였다. 피리딘 (10 당량) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (0.3 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 퍼징하고, 수소로 3회 플러싱하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수소로 퍼징하고, DCM/MeOH로 희석하고, 여과하였다. 필터 케이크를 추가의 DCM/MeOH로 헹구었다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 중에 용해시켜 0.1 M 용액을 제조하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.2 당량)로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (95:5 DCM:MeOH + 0.5% NH4OH에서 90:10 DCM:MeOH + 1% NH4OH)에 의해 정제하여 라세미 tert-부틸 (+/-)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-히드록시-2,3-디메틸시클로헥실카르바메이트를 42% 수율로 수득하였다. 거울상이성질체를 헵탄/IPA로 용리시키면서 AD 칼럼을 사용하여 분리할 수 있었다. LC/MS (m/z): 336.1 (MH+), Rt = 0.50분.
Figure pct00190
tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-2-히드록시-5-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-2,3-디메틸시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00191
테트라히드로푸란 (0.1 M 농도) 중 tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-히드록시-2,3-디메틸시클로헥실)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액을 1.1'-티오카르보닐디이미다졸 (2.0 당량)로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 농축 및 SiO2 크로마토그래피에 의한 정제 후, tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-2-히드록시-5-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-2,3-디메틸시클로헥실)카르바메이트를 수득하였다.
(+/-)-tert-부틸 ((1R,5S,6S)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00192
테트라히드로푸란 (0.2 M) 중 (+/-)-tert-부틸 7-메틸-5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소-3a,6,7,7a-테트라히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 2M LiOH (수성) (3.0 당량)를 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 용액을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3(포화)으로 세척하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기부를 NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-tert-부틸 ((1R,5S,6S)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트를 백색 발포체로서 84% 수율로 수득하였다. LC/MS = 350.2 (M+H), Rt = 0.82분.
(+/-)-(1S,2R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일 메탄술포네이트의 합성
Figure pct00193
피리딘 (0.20 M) 중 (+/-)-tert-부틸 ((1R,5S,6S)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 MsCl (5.0 당량)을 첨가하였다. 캡핑된 용액을 5분 동안 교반한 다음, 균질 용액을 실온에서 5시간 동안 정치하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 10% CuSO4, H2O, Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-(1S,2R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일 메탄술포네이트를 97% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 428.1 (MH+), Rt = 0.86분.
(+/-)-(1S,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트의 합성
Figure pct00194
이소프로판올 (0.20 M) 중 (+/-)-(1S,2R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일 메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액에 Pd/C (0.2 당량)를 첨가하고, 진공을 잡고, H2로 3x 퍼징한 후, 용액을 H2 풍선 하에 16시간 동안 교반되도록 두었다. 반응물을 탈기하고, Ar로 퍼징하고, 셀라이트 상에서 여과하고, CH2Cl2/i-PrOH로 헹구고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-(1S,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트를 72% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 400.2 (MH+), Rt = 0.60분.
tert-부틸 ((1S,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트 및 tert-부틸 ((1R,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00195
DMF (0.39 M) 중 (+/-)-(1S,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트 (1.0 당량) 및 DBU (3.0 당량)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용액을 EtOAc로 희석하고, H2O (4x), Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-tert-부틸 ((1R,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트를 69% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 304.1 (MH+), Rt = 0.63분.
Figure pct00196
라세미 물질을 AD-H 키랄 칼럼 (15% EtOH/n-헵탄, 20mL/분 유량)을 사용하여 분해하여 tert-부틸 ((1S,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트 (피크#1, AD-H 키랄 분석 칼럼 상에서 Rt =6.13분, 15% EtOH/85% n-헵탄, 1 mL/분) 및 tert-부틸 ((1R,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트 (피크#2, AD-H 키랄 분석 칼럼 상에서 Rt =9.18분, 15% EtOH/85% n-헵탄, 1 mL/분)를 수득하였다.
tert-부틸 ((1R,5R)-5-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00197
테트라히드로푸란 (0.1 M 농도) 중 tert-부틸 ((1R,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액을 1.1'-티오카르보닐디이미다졸 (2.0 당량)로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 농축 및 SiO2 크로마토그래피에 의한 정제 후, tert-부틸 ((1R,5R)-5-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트를 수득하였다.
방법 2
2-(2,6-디플루오로-4-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 합성
Figure pct00198
-78℃에서 N2의 분위기 하에 건조 THF (0.2M) 중 1,3-디플루오로-5-메틸벤젠 (1.0당량)의 용액에 n-부틸리튬 (1당량, 헥산 중 1.6M)을 내부 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 천천히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.15당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 완결된 후, 반응물을 NaHCO3 (포화)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(2,6-디플루오로-4-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 백색 고체로서 92%로 수득하였다.
Figure pct00199
(2-(3,5-디플루오로페닐)프로판-2-일옥시)트리이소프로필실란의 합성
Figure pct00200
0℃에서 THF (0.2 M) 중 1-(3,5-디플루오로페닐)에타논 (1.0 당량)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.0 M, 1.15 당량)를 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 NH4Cl(포화)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(3,5-디플루오로페닐)프로판-2-올을 수득하였다. 0℃에서 CH2Cl2 (0.1 M) 중 2-(3,5-디플루오로페닐)프로판-2-올의 용액에 2,6 루티딘 (6 당량)에 이어서 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (3.0 당량)를 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안, 그리고 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 용액을 EtOAc와 NaHCO3 (포화) 사이에 분배하고, 분리하고, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2-(3,5-디플루오로페닐)프로판-2-일옥시)트리이소프로필실란을 수득하였다.
Figure pct00201
(2-(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-일옥시)트리이소프로필실란의 합성
Figure pct00202
-78℃에서 N2의 분위기 하에 건조 THF (0.2M) 중 (2-(3,5-디플루오로페닐)프로판-2-일옥시)트리이소프로필실란 (1.0당량)의 용액에 n-부틸리튬 (1당량, 헥산 중 1.6M)을 내부 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 천천히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.15당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 완결된 후, 반응물을 NaHCO3 (포화)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (2-(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-일옥시)트리이소프로필실란을 99%로 수득하였다.
Figure pct00203
tert-부틸(3,5-디플루오로페녹시)디메틸실란의 합성
Figure pct00204
0℃에서 DMF (0.8 M) 중 3,5-디플루오로페놀 (1.0 당량) 및 이미다졸 (2.2 당량)의 용액에 TBDMSCl (1.1 당량)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 3시간 동안 교반한 후, 용액을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸(3,5-디플루오로페녹시)디메틸실란을 73% 수율로 수득하였다.
Figure pct00205
tert-부틸(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)디메틸실란의 합성
Figure pct00206
-78℃에서 N2의 분위기 하에 건조 THF (0.2M) 중 tert-부틸(3,5-디플루오로페녹시)디메틸실란 (1.0당량)의 용액에 n-부틸리튬 (1당량, 헥산 중 1.6M)을 내부 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 천천히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 완결된 후, 반응물을 NaHCO3 (포화)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)디메틸실란을 91% 수율로 수득하였다.
Figure pct00207
1,3-디플루오로-5-(2-메톡시에톡시)벤젠의 합성
Figure pct00208
THF (0.1 M) 중 3,5-디플루오로페놀 (1.0 당량), 2-메톡시에탄올 (3.0 당량) 및 트리페닐포스핀 (3.0 당량)의 용액에 DIAD (3.0 당량)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 1,3-디플루오로-5-(2-메톡시에톡시)벤젠을 95% 수율로 수득하였다.
Figure pct00209
2-(2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 합성
Figure pct00210
-78℃에서 N2의 분위기 하에 건조 THF (0.2M) 중 1,3-디플루오로-5-(2-메톡시에톡시)벤젠 (1.0당량)의 용액에 n-부틸리튬 (1당량, 헥산 중 1.6M)을 내부 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 천천히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 완결된 후, 반응물을 NaHCO3 (포화)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 수득하였다.
Figure pct00211
2-(2,6-디플루오로-4-(메틸티오)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 합성
Figure pct00212
-78℃에서 N2의 분위기 하에 건조 THF (0.2M) 중 (3,5-디플루오로페닐)(메틸)술판 (1.0당량)의 용액에 n-부틸리튬 (1당량, 헥산 중 1.6M)을 내부 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 천천히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.15당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 완결된 후, 반응물을 NaHCO3 (포화)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(2,6-디플루오로-4-(메틸티오)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 91%로 수득하였다.
Figure pct00213
3-(3,5-디플루오로페닐)옥세탄-3-올의 합성
Figure pct00214
Ar 하에 THF (0.27 M) 중 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠의 용액에 Mg 터닝 (1.6 M)을 첨가하였다. 환류 응축기를 부착하고, 용액을 90℃ 오일 조에 잠기게 하고, 2시간 동안 환류시켰다. 옥세탄-3-온 (1.0 당량)을 시린지를 통해 THF 중에 첨가하였다. 용액을 Ar 하에 실온에서 밤새 교반되도록 두었다. 반응 용액을 NH4Cl(포화)의 첨가에 의해 켄칭하고, 용액을 EtOAc로 추출하고, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/n-헵탄 구배)에 의해 정제하여 3-(3,5-디플루오로페닐)옥세탄-3-올을 56% 수율로 수득하였다.
Figure pct00215
3-(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)옥세탄-3-올의 합성
Figure pct00216
2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.5 당량), 부틸리튬 (2.4 당량) 및 3-(3,5-디플루오로페닐)옥세탄-3-올 (1.0 당량)을 사용하여 방법 2에 따라 3-(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)옥세탄-3-올을 79% 수율로 수득하였다.
Figure pct00217
3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시옥세탄의 합성
Figure pct00218
DMF (0.23 M) 중 3-(3,5-디플루오로페닐)옥세탄-3-올 (1.0 당량)의 용액을 빙수조에서 냉각시켰다. 미네랄 오일 중 NaH, 60% 분산액 (1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (1.1 당량)을 적가 방식으로 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (2:1 펜탄:에테르)에 의해 정제하여 3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시옥세탄을 83% 수율로 수득하였다.
Figure pct00219
2-(2,6-디플루오로-4-(3-메톡시옥세탄-3-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 합성
Figure pct00220
2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.3 당량), 부틸리튬 (1.3 당량) 및 3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메톡시옥세탄 (1.0 당량)을 사용하여 방법 2에 따라 2-(2,6-디플루오로-4-(3-메톡시옥세탄-3-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 100% 수율로 수득하였다.
Figure pct00221
1,3-디플루오로-5-(이소프로폭시메틸)벤젠의 합성
Figure pct00222
2-프로판올 (1.0 당량)을 DMF (0.20 M) 중에 용해시켰다. 미네랄 오일 중 수소화나트륨 60% (1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 3,5-디플루오로벤질 브로마이드 (1.1 당량)를 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (4:1 펜탄:에테르)에 의해 정제하여 1,3-디플루오로-5-(이소프로폭시메틸)벤젠을 54% 수율로 수득하였다.
Figure pct00223
2-(2,6-디플루오로-4-(이소프로폭시메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 합성
Figure pct00224
2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.5 당량), 부틸리튬 (1.5 당량) 및 1,3-디플루오로-5-(이소프로폭시메틸)벤젠 (1.0 당량)을 사용하여 방법 2에 따라 2-(2,6-디플루오로-4-(이소프로폭시메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 95% 수율로 수득하였다.
4-((3,5-디플루오로벤질)옥시)테트라히드로-2H-피란의 합성
Figure pct00225
테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.0 당량)을 DMF (0.20 M) 중에 용해시켰다. 미네랄 오일 중 수소화나트륨 60% (1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 3,5-디플루오로벤질 브로마이드 (1.1 당량)를 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (5:2 펜탄:에테르)에 의해 정제하여 4-((3,5-디플루오로벤질)옥시)테트라히드로-2H-피란을 49% 수율로 수득하였다.
Figure pct00226
2-(2,6-디플루오로-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 합성
Figure pct00227
2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.6 당량), 부틸리튬 (1.6 당량) 및 4-((3,5-디플루오로벤질)옥시)테트라히드로-2H-피란 (1.0 당량)을 사용하여 방법 2에 따라 2-(2,6-디플루오로-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 97% 수율로 수득하였다.
1-(3,5-디플루오로페닐)시클로펜탄올의 합성
Figure pct00228
0℃에서 질소 하에 THF (0.14 M) 중 Mg (6.7 당량)의 용액에 1,4-디브로모 부탄 (3.5 당량)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, THF (0.14 M) 중 메틸 3,5-디플루오로벤조에이트 (1.0 당량)를 적가하였다. 탁한 용액이 투명하게 되었으며, 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 반응물을 NH4Cl (포화)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 이스코 SiO2 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 및 헵탄 0-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 1-(3,5-디플루오로페닐)시클로펜탄올을 100% 수율로 수득하였다.
Figure pct00229
1-(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로펜탄올의 합성
Figure pct00230
2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.5 당량), 부틸리튬 (2.4 당량) 및 1-(3,5-디플루오로페닐)시클로펜탄올 (1.0 당량)을 사용하여 방법 2에 따라 1-(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로펜탄올을 100% 수율로 수득하였다.
Figure pct00231
4-(3,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-올의 합성
Figure pct00232
Ar 하에 THF (0.26 M) 중 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 (1.6 당량)의 용액에 Mg 터닝 (1.6 당량)을 첨가하였다. 환류 응축기를 부착하고, 용액을 90℃ 오일 조에 잠기게 하고, 2시간 동안 환류시켰다. 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (1.0 당량)을 시린지를 통해 THF 중에 첨가하였다. 용액을 Ar 하에 실온에서 5시간 동안 교반되도록 두었다. 반응 용액을 NH4Cl(포화)의 첨가에 의해 켄칭하고, 용액을 EtOAc로 추출하고, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/n-헵탄 구배)에 의해 정제하여 4-(3,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-올을 71% 수율로 수득하였다.
Figure pct00233
4-(3,5-디플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피란의 합성
Figure pct00234
4-(3,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.0 당량)을 DCM (0.2 M) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. TEA (2.8 당량)를 용액에 첨가하고, 이어서 MsCl (1.3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, DBU (3.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피 (헵탄 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 4-(3,5-디플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피란을 38% 수율로 수득하였다.
Figure pct00235
4-(3,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란의 합성
Figure pct00236
메탄올 (0.2 M) 중 4-(3,5-디플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피란 (1.0 당량)의 용액에 10% Pd/C (0.05 당량)를 첨가하였다. 반응물을 수소의 분위기 하에 두고, 18시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 용액을 셀라이트의 패드로 여과하고, 패드를 DCM으로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 4-(3,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란을 71% 수율로 수득하였다.
Figure pct00237
2-(2,6-디플루오로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 합성
Figure pct00238
2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.2 당량), 부틸리튬 (1.1 당량) 및 4-(3,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란 (1.0 당량)을 사용하여 방법 2에 따라 2-(2,6-디플루오로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 100% 수율로 수득하였다.
Figure pct00239
4-(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-올의 합성
Figure pct00240
2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.5 당량), 부틸리튬 (2.4 당량) 및 4-(3,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.0 당량)을 사용하여 방법 2에 따라 4-(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-올을 97% 수율로 수득하였다.
Figure pct00241
1-(3,5-디플루오로페닐)시클로부탄올의 합성
Figure pct00242
Ar 하에 THF (0.26 M) 중 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 (1.0 당량)의 용액에 Mg 터닝 (1.6 당량)을 첨가하였다. 환류 응축기를 부착하고, 용액을 90℃ 오일 조에 잠기게 하고, 2시간 동안 환류시켰다. 시클로부타논 (1.0 당량)을 시린지를 통해 THF 중에 첨가하였다. 용액을 Ar 하에 실온에서 5시간 동안 교반되도록 두었다. 반응 용액을 NH4Cl(포화)의 첨가에 의해 켄칭하고, 용액을 EtOAc로 추출하고, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/n-헵탄 구배)에 의해 정제하여 1-(3,5-디플루오로페닐)시클로부탄올을 54% 수율로 수득하였다.
Figure pct00243
1-(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로부탄올의 합성
Figure pct00244
2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.5 당량), 부틸리튬 (2.4 당량) 및 1-(3,5-디플루오로페닐)시클로부탄올 (1.0 당량)을 사용하여 방법 2에 따라 1-(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로부탄올을 100% 수율로 수득하였다.
Figure pct00245
4-(3,5-디플루오로페녹시)테트라히드로-2H-피란의 합성
Figure pct00246
0℃에서 THF (0.33 M) 중 3,5-디플루오로페놀 (1.0 당량), 테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.2 당량), 및 트리페닐포스핀 (2.0 당량)의 용액에 DIAD (2.0 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄:에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 4-(3,5-디플루오로페녹시)테트라히드로-2H-피란을 90% 수율로 수득하였다.
Figure pct00247
2-(2,6-디플루오로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 합성
Figure pct00248
2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.5 당량), 부틸리튬 (1.3 당량) 및 4-(3,5-디플루오로페녹시)테트라히드로-2H-피란 (1.0 당량)을 사용하여 방법 2에 따라 2-(2,6-디플루오로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 33% 수율로 수득하였다.
Figure pct00249
1,3-디플루오로-5-이소프로폭시벤젠의 합성
Figure pct00250
DMF (0.26 M) 중 3,5-디플루오로페놀 (1.0 당량)의 용액에 탄산칼륨 (2.2 당량)에 이어서 2-아이오도프로판 (1.1 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 분리 깔때기에 붓고, EtOAc:헵탄의 3:1 (v/v) 용액으로 희석하였다. 유기 상을 물에 이어서 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 나머지 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1,3-디플루오로-5-이소프로폭시벤젠을 88% 수율로 수득하였다.
Figure pct00251
2-(2,6-디플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 합성
Figure pct00252
2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.2 당량), 부틸리튬 (1.2 당량) 및 1,3-디플루오로-5-이소프로폭시벤젠 (1.0 당량)을 사용하여 방법 2에 따라 2-(2,6-디플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 99% 수율로 수득하였다.
Figure pct00253
3-(3,5-디플루오로페닐)옥세탄의 합성
Figure pct00254
3,5-디플루오로페닐보론산 (2.0 당량), (1R,2R)-2-아미노시클로헥산올 (0.06 당량), NaHMDS (2.0 당량), 및 아이오딘화니켈(II) (0.06 당량)을 2-프로판올 (0.35 M) 중에 용해시켰다. 혼합물을 N2로 탈기하고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 2-프로판올 (0.70 M) 중 3-아이오도옥세탄 (1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 하에 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOH로 용리시키면서 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 3-(3,5-디플루오로페닐)옥세탄을 63% 수율로 수득하였다.
Figure pct00255
2-(2,6-디플루오로-4-(옥세탄-3-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 합성
Figure pct00256
2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.3 당량), 부틸리튬 (1.1 당량) 및 3-(3,5-디플루오로페닐)옥세탄 (1.0 당량)을 사용하여 방법 2에 따라 2-(2,6-디플루오로-4-(옥세탄-3-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 8% 수율로 수득하였다.
Figure pct00257
tert-부틸(3,5-디플루오로페네톡시)디메틸실란의 합성
Figure pct00258
DMF (0.8 M) 중 2-(3,5-디플루오로페닐)에탄올 (1.0 당량)의 용액에 이미다졸 (2.2 당량)에 이어서 TBDMSCl (1.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 투명한 용액을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, tert-부틸(3,5-디플루오로페네톡시)디메틸실란으로 88% 수율로 농축시켰다.
Figure pct00259
tert-부틸(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페네톡시)디메틸실란의 합성
Figure pct00260
2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.05 당량), 부틸리튬 (1.05 당량) 및 tert-부틸(3,5-디플루오로페네톡시)디메틸실란 (1.0 당량)을 사용하여 방법 2에 따라 tert-부틸(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페네톡시)디메틸실란을 34% 수율로 수득하였다.
Figure pct00261
방법 3
3-(아지도메틸)-6-(2,6-디플루오로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리다진의 합성
Figure pct00262
단계 1: THF/H2O (10:1, 0.1 M) 중 (6-클로로피리다진-3-일)메탄올 (1.0 당량)의 용액에 2-(2,6-디플루오로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.5 당량) 및 KF (3.3 당량)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 탈기하고, Pd2(dba)3 (0.25 당량) 및 t-Bu3P (0.5 당량)를 첨가하고, 용액을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (6-(2,6-디플루오로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리다진-3-일)메탄올을 수득하였다.
단계 2: 피리딘 (0.3 M) 중 (6-(2,6-디플루오로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리다진-3-일)메탄올 (1.0 당량)의 용액에 메탄술포닐클로라이드 (1.1 당량)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 혼합하고, 분리하고, H2O, NaCl(포화)로 추가로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (6-(2,6-디플루오로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리다진-3-일)메틸 메탄술포네이트를 수득하였다.
단계 3: DMF (0.25 M) 중 (6-(2,6-디플루오로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리다진-3-일)메틸 메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액을 아지드화나트륨 (5 당량)으로 처리하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 처리하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 추가로 H2O (2x), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(아지도메틸)-6-(2,6-디플루오로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리다진을 수득하였다.
방법 3을 이용하여 3-(아지도메틸)-6-(치환된) 피리다진을 그 내에 기재된 것과 같은 보로네이트 에스테르로부터 제조할 수 있었다. 방법 4에 기재된 바와 같이, 3-(아지도메틸)-6-(치환된) 피리다진을 이용하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있었다.
방법 4
N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-5-메틸-4-(2-(메틸술포닐)에톡시)시클로헥실)피리딘-3-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)이미다조[1,5-b]피리다진-7-아민의 합성
Figure pct00263
PMe3 (THF 중 1.0 M 용액, 1.1 당량)을 THF (0.34 M 농도) 중 3-(아지도메틸)-6-(2,6-디플루오로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리다진 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. THF (0.26 M) 중 tert-부틸 ((3R,4R,5S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (1.24 당량)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 15분 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 이스코 SiO2 크로마토그래피 또는 RP-HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 O-TBDMS, N-Boc 보호된 생성물을 수득하였다. O-TBDMS 및 N-Boc 기를 6N HCl, THF, 메탄올 (1:2:1)로 실온에서 24시간 동안 처리하여 제거하였으며, 이 때 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, RP-HPLC에 의해 정제하여 (3R,4R,5S)-3-아미노-1-(3-((2-(2,6-디플루오로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)이미다조[1,5-b]피리다진-7-일)아미노)피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-4-올을 TFA 염으로서 수득하였다.
N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-5-메틸-4-(2-(메틸술포닐)에톡시)시클로헥실)피리딘-3-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)이미다조[1,5-b]피리다진-7-아민의 합성
Figure pct00264
PMe3 (THF 중 1.0 M 용액, 1.1 당량)을 THF (0.34 M 농도) 중 3-(아지도메틸)-6-(2,6-디플루오로페닐)피리다진 (1.0 당량, WO2012/148775에 기재된 제조)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. THF (0.26 M) 중 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에톡시)시클로헥실)카르바메이트 (1.24 당량)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 15분 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 이스코 SiO2 크로마토그래피 또는 RP-HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 Boc 보호된 생성물을 수득하였다. Boc 기를 25% TFA/CH2Cl2로 1시간 동안 또는 디옥산 중 4M HCl로 3시간 동안 처리하여 제거하였으며, 이 때 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, RP-HPLC에 의해 정제하여 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-5-메틸-4-(2-(메틸술포닐)에톡시)시클로헥실)피리딘-3-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)이미다조[1,5-b]피리다진-7-아민을 TFA 염으로서 수득하였다.
tert-부틸 ((3R,4R,5S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3-((2-클로로이미다조[1,5-b]피리다진-7-일)아미노)피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00265
PMe3 (THF 중 1.0 M 용액, 1.1 당량)을 THF (0.34 M 농도) 중 3-(아지도메틸)-6-클로로피리다진 (1.0 당량, WO2012/148775에 기재된 제조)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. THF (0.26 M) 중 tert-부틸 ((3R,4R,5S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (1.24 당량)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 15분 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 이스코 SiO2 크로마토그래피 또는 RP-HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3R,4R,5S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3-((2-클로로이미다조[1,5-b]피리다진-7-일)아미노)피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트를 수득하였다.
(1R,2R,4R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(3-((2-클로로이미다조[1,5-b]피리다진-7-일)아미노)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 아세테이트의 합성
Figure pct00266
PMe3 (THF 중 1.0 M 용액, 1.1 당량)을 THF (0.34 M 농도) 중 3-(아지도메틸)-6-클로로피리다진 (1.0 당량, WO2012/148775에 기재된 제조)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. THF (0.26 M) 중 (1R,2R,4R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(3-이소티오시아네이토피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 아세테이트 (1.24 당량)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 15분 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 이스코 SiO2 크로마토그래피 또는 RP-HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R,2R,4R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(3-((2-클로로이미다조[1,5-b]피리다진-7-일)아미노)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 아세테이트를 수득하였다.
방법 4를 이용하여 제조한 화합물에 대하여, N-Boc 보호된 아민이 존재하는 경우에, 이를 과량의 4M HCl/ 디옥산으로 14시간 동안 처리하여 또는 25% TFA/CH2Cl2로 2시간 동안 처리하여 제거하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거한 후, 이 물질을 RP HPLC에 의해 정제하여 동결건조 후 아미드 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 대안적으로, HPLC 분획을 EtOAc 및 고체 Na2CO3에 첨가하고, 분리하고, NaCl(포화)로 세척할 수 있었다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 유리 염기를 수득하였다. MeCN/H2O 중에 용해시킨 후, 1 N HCl 1 당량을 첨가하고, 동결건조시키고, 아미드 생성물의 HCl 염을 수득하였다.
방법 4를 이용하여 제조한 화합물에 대하여, TBDMS 에테르가 존재하는 경우에, 이를 Boc 제거 이전에 6N HCl, THF, 메탄올 (1:2:1)로 실온에서 12시간 동안 처리하여 탈보호하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거한 후, Boc 아미노 기를 상기 기재된 바와 같이 탈보호하였다. 대안적으로, 실온에서 24시간 동안 두거나 또는 60℃에서 3시간 동안 가열한 경우에 TBDMS 에테르 및 Boc 기를 둘 다 6N HCl, THF, 메탄올 (1:2:1)로 탈보호할 수 있었다.
방법 4를 이용하여 제조한 화합물에 대하여, N-Boc1,2 아미노 알콜 시클릭 카르바메이트가 존재하는 경우에, Boc 탈보호 이전에 시클릭 카르바메이트를 에탄올 중 Cs2CO3 (0.5 당량)으로 0.1 M의 농도에서 3시간 동안 처리하여 분해할 수 있었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거한 후, Boc 아미노 기를 상기 기재된 바와 같이 탈보호하였다.
방법 4를 이용하여 제조한 화합물에 대하여, N-Boc, OAc 기가 존재하는 경우에, Boc 탈보호 이전에 아세테이트 기를 에탄올 중 K2CO3 (2.0 당량)으로 0.1 M의 농도에서 24시간 동안 처리하여 분해할 수 있었다.
방법 4를 이용하여 제조한 화합물에 대하여, N-프탈이미드 기가 존재하는 경우에, 아민을 MeOH 중 히드라진으로 65℃에서 3시간 동안 처리하여 탈보호하였다. 냉각시키고, 백색 침전물을 여과한 후, 여과물을 농축시키고, RP HPLC에 의해 정제하여 탈보호된 생성물을 수득하였다.
방법 4를 이용하여 제조한 화합물에 대하여, 알킬 또는 아릴 술피드가 존재하는 경우에, 이를 THF/물 혼합물 중 옥손으로 또는 DCM 중 메타-클로로퍼벤조산으로 처리하는 것과 같은 표준 방법에 의해 상응하는 알킬/아릴 술폰 또는 술폭시드로 전환시킬 수 있었다.
방법 5
(3R,4R,5S)-3-아미노-1-(3-((2-(2,6-디플루오로-4-이소프로폭시페닐)이미다조[1,5-b]피리다진-7-일)아미노)피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-4-올의 합성
Figure pct00267
THF/H2O (10:1, 0.1 M) 중 tert-부틸 ((3R,4R,5S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3-((2-클로로이미다조[1,5-b]피리다진-7-일)아미노)피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 2-(2,6-디플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.5 당량) 및 KF (3.3 당량)를 첨가하였다. 용액을 아르곤 및 Pd2(dba)3 (0.25 당량)으로 탈기하고, t-Bu3P (0.5 당량)를 첨가하고, 용액을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 O-TBDMS, N-Boc 보호된 생성물을 수득하였다. O-TBDMS 및 N-Boc 기를 6N HCl, THF, 메탄올 (1:2:1)로 실온에서 24시간 동안 처리하여 제거하였으며, 이 때 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, RP-HPLC에 의해 정제하여 (3R,4R,5S)-3-아미노-1-(3-((2-(2,6-디플루오로-4-이소프로폭시페닐)이미다조[1,5-b]피리다진-7-일)아미노)피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-4-올을 TFA 염으로서 수득하였다.
(1R,2R,4R,6S)-2-아미노-4-(3-((2-(2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)이미다조[1,5-b]피리다진-7-일)아미노)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥산올의 합성
Figure pct00268
THF/H2O (10:1, 0.1 M) 중 (1R,2R,4R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(3-((2-클로로이미다조[1,5-b]피리다진-7-일)아미노)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 아세테이트 (1.0 당량)의 용액에 2-(2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.5 당량) 및 KF (3.3 당량)를 첨가하였다. 용액을 아르곤, Pd2(dba)3 (0.25 당량)으로 탈기하고, t-Bu3P (0.5 당량)를 첨가하고, 용액을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 O-아세틸, N-Boc 보호된 생성물을 수득하였다. 아세틸 기를 에탄올 (0.1 M 농도) 중 K2CO3 (2.0 당량)으로 24시간 동안 실온에서 또는 3시간 동안 65℃에서 처리하여 탈보호하였다. 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거한 후, Boc 기를 25% TFA/CH2Cl2로 1시간 동안 처리하여 제거하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, RP-HPLC에 의해 정제한 후, (3R,4R,5S)-3-아미노-1-(3-((2-(2,6-디플루오로-4-이소프로폭시페닐)이미다조[1,5-b]피리다진-7-일)아미노)피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-4-올을 TFA 염으로서 수득하였다.
방법 5를 이용하여 제조한 화합물에 대하여, 일부 경우에 전이 금속 매개된 탄소-탄소 결합 형성 반응 이전에 2-클로로이미다조[1,5-b]피리다진-7-일 기질을 표준 방법 (즉 NaBr, 아세토니트릴, 환류)에 의해 상응하는 브로마이드 또는 아이오다이드로 전환시키는 것이 필수적일 수 있다. 추가로, 일부 경우에 기재된 아릴 보로네이트 대신에 아릴 스탄난을 이용하는 것이 필수적일 수 있다. 아릴 스탄난은 표준 방법을 이용하여 아릴 보로네이트의 제조에서 본원에 기재된 아릴 리튬으로부터 제조할 수 있다.
방법 5를 이용하여 제조한 화합물에 대하여, N-Boc 보호된 아민이 존재하는 경우에, 이를 과량의 4M HCl/ 디옥산으로 14시간 동안 처리하거나 또는 25% TFA/CH2Cl2로 2시간 동안 처리하여 제거하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거한 후, 이 물질을 RP HPLC에 의해 정제하여 동결건조 후 아미드 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 대안적으로, HPLC 분획을 EtOAc 및 고체 Na2CO3에 첨가하고, 분리하고, NaCl(포화)로 세척할 수 있었다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 유리 염기를 수득하였다. MeCN/H2O 중에 용해시킨 후, 1 N HCl 1 당량을 첨가하고, 동결건조시키고, 아미드 생성물의 HCl 염을 수득하였다.
방법 5를 이용하여 제조한 화합물에 대하여, TBDMS 에테르가 존재하는 경우에, 이를 Boc 제거 이전에 6N HCl, THF, 메탄올 (1:2:1)로 실온에서 12시간 동안 처리하여 탈보호하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거한 후, Boc 아미노 기를 상기 기재된 바와 같이 탈보호하였다. 대안적으로, 실온에서 24시간 동안 두거나 또는 60℃에서 3시간 동안 가열한 경우에 TBDMS 에테르 및 Boc 기를 둘 다 6N HCl, THF, 메탄올 (1:2:1)로 탈보호할 수 있었다.
방법 5를 이용하여 제조한 화합물에 대하여, N-Boc1,2 아미노 알콜 시클릭 카르바메이트가 존재하는 경우에, Boc 탈보호 이전에 시클릭 카르바메이트를 에탄올 중 Cs2CO3 (0.5 당량)으로 0.1 M의 농도에서 3시간 동안 처리하여 분해할 수 있었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거한 후, Boc 아미노 기를 상기 기재된 바와 같이 탈보호하였다.
방법 5를 이용하여 제조한 화합물에 대하여, N-Boc, OAc 기가 존재하는 경우에, Boc 탈보호 이전에 아세테이트 기를 에탄올 중 K2CO3 (2.0 당량)으로 0.1 M의 농도에서 24시간 동안 처리하여 분해할 수 있었다.
방법 5를 이용하여 제조한 화합물에 대하여, N-프탈이미드 기가 존재하는 경우에, 아민을 MeOH 중 히드라진으로 65℃에서 3시간 동안 처리하여 탈보호하였다. 냉각시키고, 백색 침전물을 여과한 후, 여과물을 농축시키고, RP HPLC에 의해 정제하여 탈보호된 생성물을 수득하였다.
방법 5를 이용하여 제조한 화합물에 대하여, 알킬 또는 아릴 술피드가 존재하는 경우에, 이를 THF/물 혼합물 중 옥손으로 또는 DCM 중 메타-클로로퍼벤조산으로 처리하는 것과 같은 표준 방법에 의해 상응하는 알킬/아릴 술폰 또는 술폭시드로 전환시킬 수 있었다.
본원에 기재된 절차에 따라, 다양한 본 발명의 화합물을 제조할 수 있었다.
Pim1, Pim2, Pim3 알파스크린 검정
고 ATP (11 - 125X ATP Km)를 사용하는 Pim 1, Pim 2 & Pim 3 알파스크린 검정을 사용하여 억제제의 생화학적 활성을 결정하였다. 키나제-촉매화 포스포릴이 펩티드 기질로 전달되어 생성되는 인산화 펩티드 기질의 양을 정량화하는 균질 비드 기반 시스템을 사용하여 Pim 1, Pim 2, & Pim 3의 활성을 측정하였다. 시험할 화합물을 100% DMSO 중에 용해시키고, 백색 384-웰 플레이트에 웰당 0.25 μl 로 직접 분배하였다. 반응을 시작하기 위해, 검정 완충제 (50 mM Hepes, pH=7.5, 5 mM MgCl2, 0.05% BSA, 0.01% 트윈(Tween)-20, 1 mM DTT) 중 100 nM Bad 펩티드 (비오틴-AGAGRSRHSSYPAGT-OH) 및 ATP (하기 기재된 농도) 5 μl를 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 검정 완충제 중 Pim 1, Pim 2 또는 Pim 3 키나제 (하기 기재된 농도) 5 μl/웰을 첨가하였다. 최종 검정 농도 (하기 기재됨)는 2.5% DMSO였다. 반응을 ~2시간 동안 수행하고, 이어서 정지/검출 완충제 (50 mM EDTA, 95 mM 트리스(Tris), pH=7.5, 0.01% 트윈-20) 중 0.75 μg/ml 항-포스포 Ser/Thr 항체 (셀 시그널링(Cell Signaling)), 10 μg/ml 단백질 A 알파스크린 비드 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 및 10 μg/ml 스트렙타비딘 코팅된 알파스크린 비드 10 μl를 첨가하여 중지시켰다. 중지된 반응물을 암실에서 밤새 인큐베이션하였다. 인산화 펩티드를 산소 음이온 개시된 화학발광/형광 캐스케이드를 통해 엔비전(Envision) 플레이트 리더 (퍼킨 엘머)를 사용하여 검출하였다.
Figure pct00269
상기 실시예의 화합물을 Pim 1, Pim 2 & Pim 3 알파스크린 검정에 의해 시험하여 시험관 내에서 시험 화합물의 표적의 50% 억제에 요구되는 시험 화합물의 농도를 나타내는 IC50 (반수 최대 억제 농도)를 결정하였다.
세포 증식 검정
KMS11 (인간 골수종 세포주)을 10% FBS, 피루브산나트륨 및 항생제로 보충된 IMDM 중에서 배양하였다. 검정 당일에, 세포를 96 웰 조직 배양 플레이트 내로 바깥쪽 웰은 비워두고 동일한 배지에 웰당 2000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다.
DMSO 중에 공급된 시험 화합물을 목적 최종 농도의 500배로 DMSO에 희석한 후, 배양 배지에 최종 농도의 2배로 희석하였다. 동일 부피의 2x 화합물을 96 웰 플레이트 내의 세포에 첨가하고, 37℃에서 3일 동안 인큐베이션하였다.
3일 후에 플레이트를 실온으로 평형화시키고, 동일 부피의 셀타이터-글로 시약(CellTiter-Glow Reagent) (프로메가(Promega))을 배양 웰에 첨가하였다. 플레이트를 잠시 동안 교반하고, 발광 신호를 발광분석기로 측정하였다. DMSO 단독으로 처리된 세포 대 대조군 화합물로 처리된 세포에서 나타난 신호의 억제 퍼센트를 계산하고, 이를 사용하여 시험 화합물에 대한 EC50 값 (즉, 세포에서 최대 효과의 50%를 얻기 위해 요구되는 시험 화합물의 농도)을 결정하였다.
Pim1, Pim2, Pim3 알파스크린 검정의 절차를 사용하여 상기 실시예의 화합물의 IC50 농도를 결정하였다.
세포 증식 검정의 절차를 사용하여, KMS11 세포에서 실시예의 화합물의 EC50 농도를 결정하였다.
"키랄"로 표시된 표에서의 화합물 구조는 제시된 바와 같은 절대 입체화학을 갖는 화합물의 광학 활성 형태를 나타내고; 다른 구조는 라세미 형태의 화합물을 나타내고, 도시된 구조는 각각의 키랄 중심에서의 상대 입체화학을 나타낸다. 라세미 화합물의 단일 거울상이성질체가 제시된 경우에, 도시된 이성질체가 바람직한 실시양태이다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00270

    상기 식에서:
    Z는 CF 또는 N이고;
    Z2는 CH 또는 N이고;
    Q는 CH 또는 N이고;
    R2는 H 또는 -C(O)NHR*이고;
    R4a는 H, 할로, Me, CF3, OH, OR6, SO2R6, NR'C(=O)R6 또는 NR'C(=O)OR6이고;
    R4b는 H, 할로, Me, CF3, OH, OR6, SO2R6, NR'C(=O)R6 또는 NR'C(=O)OR6이거나, 또는 R4b는 R5b와 함께 이중 결합을 형성할 수 있으며;
    단 R4a가 H인 경우에 R4b는 H 또는 OH이고, R2 및 R3 둘 다 H일 수는 없고;
    R5는 H 또는 C1-4 알킬이고;
    R5b는 H이거나, 또는 R4b 및 R5b는 함께 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하고;
    R6은 할로, CN, C1-4 알킬술포닐, 히드록시 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
    각각의 R3은 독립적으로 CN, 히드록시, C1-4 할로알킬, -S(O)p-R*, C1-4 할로알콕시, -(CH2)0-3-OR*, -O-(CH2)1-3-OR*, -CONR*2, -(CR'2)1 -3-OR' 또는 -O-(CR'2)1 -3-OR', 및 -L-C1-6 알킬, -L-C1-6 알킬술포닐, -L-C3-7 시클로알킬 및 -L-C4-7 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원으로부터 선택되고, 여기서 각각의 L은 결합, -O-, -CH2-, -CH2-O- 및 -O-CH2-로부터 선택되고, 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알킬술포닐, C3-7 시클로알킬, 및 C4-7 헤테로시클로알킬은 할로, CN, 히드록시, C1-4 알콕시 및 R*로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환되거나;
    또는 R2가 -C(O)NHR*인 경우에 R3은 H일 수 있고;
    여기서 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 Me 또는 Et이고,
    각각의 R*는 독립적으로 H 또는 4-7원 시클릭 에테르, 3-6원 시클로알킬, 피롤리딘, 또는 C1-6 알킬이고, 이들 각각은 할로, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OH, OMe, OEt 및 CN으로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 OH, OMe, OEt, -SO2Me, -L-CH2A,
    Figure pct00271

    로부터 선택되고,
    여기서 각각의 L이 결합, -O-, -CH2-, -OCH2- 및 -CH2O-로부터 선택되고,
    각각의 A가 H, OH, F, CN, -OMe 및 -OEt로부터 선택되고,
    파선 결합 R3이 화학식 I에서의 고리에 부착된 것을 나타내는 것인
    화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CF인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 N인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z2가 CH인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4b가 H인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 CH인 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 N인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4b 및 R5가 함께 이중 결합을 형성하는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가 H가 아닌 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 Me인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하기 화학식을 갖는 것인 화합물.
    Figure pct00272

    상기 식에서, A는 H, CN, OH, OMe, 또는 F이다.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하기 화학식을 갖는 것인 화합물.
    Figure pct00273

    상기 식에서, A is H, CN, OH, OMe, 또는 F이다.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Q를 함유하는 화학식 I에서의 고리가
    Figure pct00274

    Figure pct00275

    로부터 선택되거나,
    또는, R3이 H가 아닌 경우에, Q를 함유하는 고리가
    Figure pct00276

    일 수 있는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Z를 함유하는 화학식 I에서의 고리가
    Figure pct00277

    Figure pct00278

    로부터 선택된 것인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 표 I에서의 화합물로부터 선택된 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 공동-치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 공동-치료제가 MEK 억제제, 벨케이드, 덱사메타손, 클로파라빈, 밀로타르그, 레날리도미드, 보르테조밉, 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 시타라빈, 다우노루비신, PI3 키나제 억제제, mTOR 억제제, DNA 합성 억제제, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티닙, 안트라시클린, 리툭시맙, 탈리도미드, 보르테조밉 및 트라스투주맙으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  21. 과도한 Pim 키나제 활성에 의해 유발되거나 악화되는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 과도한 Pim 키나제 활성에 의해 유발되거나 악화되는 상태를 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상태가 암인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 암이 폐, 췌장, 갑상선, 난소, 방광, 유방, 전립선 또는 결장의 암종, 흑색종, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 적백혈병, 융모성 결장 선종, 위암, 및 골육종으로부터 선택되거나; 또는 자가면역 장애가 크론병, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염 및 만성 염증성 질환으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
  25. 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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