KR101324863B1

KR101324863B1 - 헤테로고리 화합물의 합성 방법

Info

Publication number: KR101324863B1
Application number: KR1020077029274A
Authority: KR
Inventors: 가브리엘 칼빈; 에릭 하우드; 데이비드 리크만; 슈구앙 주
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2005-05-17
Filing date: 2006-05-17
Publication date: 2013-11-01
Also published as: CN101223157A; CA2608087C; JP5545925B2; KR20080026106A; CN101223157B; ES2376347T3; WO2006125130A1; PT1888556E; RU2437878C2; JP2008540675A; ATE530533T1; EP1888556B1; CA2608087A1; EP1888556A1; AU2006247062A1; EP2465857A1; JP2014012682A; RU2007146394A; PL1888556T3; US8222413B2

Abstract

헤테로고리 화합물의 합성 방법은 화학식 (VIH)의 화합물을 제공하기 충분한 내부 온도에서 1-메틸피페라진을 5-클로로-2-니트로아닐린과 반응시키는 것을 포함한다. 상기 1-메틸피페라진 및 5-클로로-2-니트로아닐린을, 용매의 양을 기준으로 50 부피％를 초과하는 양의 물을 포함하는 용매 중에서 반응시키고/시키거나 대기압에서 100℃보다 높은 비점을 갖는 유기 용매 성분을 포함하는 용매 중에서 반응시킨다.

헤테로고리, 메틸피페라진, 니트로아닐린, 벤즈이미다졸, 퀴놀리논

Description

헤테로고리 화합물의 합성 방법 {Methods for Synthesizing Heterocyclic Compounds}

본 발명은 일반적으로 퀴놀리논 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 여기에 기재된 본 발명은 아미노 퀴놀리논 화합물을 합성하는 개선된 방법, 및 적은 양의 리튬을 함유하는 아미노 퀴놀리논 화합물 및 조성물의 합성 방법에 관한 것이다.

다양한 화학적 화합물 및 조성물이 1종 이상의 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나아제(VEGF-RTK)에 대한 활성을 갖는 것으로 보고되었다. 그 예는 WO 98/13350에 기재된 것과 같은 퀴놀린 유도체, 아미노니코틴아미드 유도체(예를 들면, WO 01/55114 참조), 안티센스 화합물 (예를 들면, WO 01/52904 참조), 유사펩티드 (peptidomimetic) (예를 들면, WO 01/52875 참조), 퀴나졸린 유도체 (예를 들면, 미국 특허 제 6,258,951 호 참조), 모노클론 항체(예를 들면, EP 1 086 705 A1 참조), 각종 5,10,15,20-테트라아릴포르피린 및 5,10,15-트리아릴-코롤(예를 들면, WO 00/27379 참조), 헤테로고리 알칸술폰산 및 알칸 카르복실산 유도체 (예를 들면, DE19841985 참조), 옥스인돌릴퀴나졸린 유도체 (예를 들면, WO 99/10349 참조), 1,4-디아자안트라신 유도체 (예를 들면, 미국 특허 제 5,763,441 호 참조) 및 시놀린 유도체 (예를 들면, WO 97/34876 참조), 및 각종 인다졸 화합물(예를 들면, WO 01/02369 및 WO 01/53268 참조)을 포함한다.

4-히드록시 퀴놀론 및 4-히드록시 퀴놀린 유도체의 합성은 다수의 참고문헌에 개시되어 있다. 예를 들면, 우크라이네츠 (Ukrainets) 등은 3-(벤즈이미다졸-2-일)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린의 합성을 개시하였다 [Ukrainets, I. 등, Tetrahedron Lett. 42, 7747-7748 (1995); Ukrainets, I. 등, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239-241 (1992)]. 우크라이네츠는 또한 1H-2-옥소-3-(2-벤즈이미다졸릴)-4-히드록시퀴놀린과 같은 여타 4-히드록시 퀴놀린 및 티오 유사체의 합성, 항경련 및 항갑상선 활성을 개시하였다 [Ukrainets, I. 등, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1, 105-108 (1993); Ukrainets, I. 등, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8, 1105-1108 (1993); Ukrainets, I. 등, Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600-604 (1997)].

다양한 퀴놀린 유도체의 합성이 WO 97/48694에 개시되어 있다. 이들 화합물은 핵 호르몬 수용체에 결합할 수 있고 뼈모세포 증식 및 골 성장을 자극하는 데 유용한 것으로 개시되어 있다. 상기 화합물은 또한 핵 호르몬 수용체 군과 관련된 질병의 치료나 예방에 유용한 것으로 개시되어 있다.

퀴놀린의 벤젠 고리가 황 기로 치환된 다양한 퀴놀린 유도체가 WO 92/18483에 개시되어 있다. 이들 화합물은 약제학적 제제 및 의약에 유용한 것으로 개시되어 있다.

퀴놀론 및 쿠마린 유도체는 의약 및 약제학적 제제와 무관한 다양한 응용에 서의 용도를 갖는 것으로 개시되었다. 광중합가능한 조성물에 사용하기 위한 또는 발광 성질을 위한 퀴놀론 유도체의 제조를 기재하는 참고문헌은 다음을 포함한다: 미국 특허 제 5,801,212 호 (Okamoto 등); JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376; 및 DE 23 63 459.

퀴놀리논 벤즈이미다졸릴 화합물, 및 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온과 같은 4-아미노 치환된 퀴놀리논 벤즈아미다졸릴 화합물을 포함하는 다수의 치환된 퀴놀리논 화합물이 WO 02/22598 및 WO 2004/043389와 같은 참고문헌에 최근 개시되었다. 상기 화합물은 VEGF-RTK를 저해하는 것으로 개시되어 있다. 상기 화합물은 또한 미국 특허 출원 공보 U.S. 2002/0107392 및 미국 2003/0028018 및 미국 특허 제 6,605,617 호, 6,774,237 호, 및 6,762,194 호에도 개시되어 있다. 벤즈이미다졸릴 퀴놀리논에 관련된 헤테로고리 화합물이 최근 WO 02/18383, U.S. 2002/0103230, 및 미국 특허 제 6,756,383 호에 개시되었다. 상기 화합물의 다른 것이, 상기 화합물의 세린/트레오닌 키나아제 및 티로신 키나아제를 저해하는 새로운 용도와 함께, WO 2004/018419, 및 2003년 8월 19일자 출원되고 다음의 임시 출원의 각각에 대한 우선권을 주장하는 미국 공보 2004/0092535 개시되어 있다: 2002년 8월 23일자 출원된 미국 임시 출원 번호 60/405,729 호; 2002년 11월 13일자 출원된 미국 임시 출원 번호 60/426,107 호; 2002년 11월 13일자 출원된 미국 임시 출원 번호 60/426,226 호; 2002년 11월 13일자 출원된 미국 임시 출원 번호 60/426,282 호; 2002년 11월 21일자 출원된 미국 임시 출원 번호 60/428,210 호; 2003년 4월 3일자 출원된 미국 임시 출원 번호 60/460,327 호; 2003년 4월 3일자 출원된 미국 임시 출원 번호; 2003년 4월 3일자 출원된 미국 임시 출원 번호 60/460,493 호; 2003년 6월 16일자 출원된 미국 임시 출원 번호 60/478,916 호; 및 2003년 7월 1일자 출원된 미국 임시 출원 번호 60/484,048 호. 본 문단에서 각각의 참고문헌은 여기에 상세히 기재된 것과 같이 그 전체로서 및 모든 목적을 위해 여기에 참고문헌으로 도입된다.

아미노 벤즈이미다졸 퀴놀리논 화합물을 합성하는 다양한 방법이 2004년 11월 5일자 출원된 미국 특허 출원 번호 10/982,757 호에 개시되어 있으며, 이는 여기에 구체적으로 기재된 것과 같이 그 전체로서 및 모든 목적을 위해 여기에 참고문헌으로 도입된다.

퀴놀리논 화합물을 합성하기 위한 다양한 방법이 개시되었음에도 불구하고, 이들 화합물의 수율을 적정화하는 새로운 방법이 그들의 약제학적 제제 및 응용에 있어서의 중요한 응용 때문에 요구된다.

발명의 요약

본 발명은 아미노 치환된 벤즈아미다졸릴 퀴놀리논 화합물의 합성에 유용한 헤테로고리 화합물을 합성하는 방법을 제공한다.

하나의 국면에서, 본 발명은 화학식 (VIH) 화합물의 합성 방법을 제공한다:

상기 방법은 화학식 (VIH)의 화합물을 제공하기 충분한 내부 온도에서 1-메틸피페라진을 5-할로-2-니트로아닐린과 반응시키는 것을 포함한다. 상기 방법의 이와 같은 국면에서, 상기 1-메틸피페라진 및 5-할로-2-니트로아닐린은 물을 포함하는 용매 중에서 반응시킨다. 물은 용매의 양을 기준으로 50 부피％를 초과하는 양으로 존재할 수도 있다. 일부 구현예에서, 상기 5-할로-2-니트로아닐린은 5-클로로-2-니트로아닐린이고, 다른 구현예에서는 5-플루오로-2-니트로아닐린이다.

일부 구현예에서, 상기 용매는 용매의 양을 기준으로 80 부피％를 초과하는 양의 물을 포함한다. 일부 그러한 구현예에서, 상기 용매는 용매의 양을 기준으로 90 부피％를 초과하는 양의 물을 포함한다. 또 다른 그러한 구현예에서, 상기 용매는 용매의 양을 기준으로 98 부피％를 초과하는 양의 물을 포함한다. 또 다른 그러한 구현예에서, 상기 용매는 주로 또는 완전히 물로 이루어진다. 또 다른 그러한 구현예에서, 상기 용매는 주로 또는 완전히 탈이온수 또는 증류수로 이루어진다.

일부 구현예에서, 상기 용매는 NaCl과 같은 염을 포함하는 수용액이다. 일부 그러한 구현예에서, 상기 수용액 중 염의 농도는 약 1 내지 약 5 M의 범위이다. 일부 그러한 구현예에서, 염의 농도는 약 2 내지 약 5 M의 범위이고, 다른 구현예에서는 약 3 내지 약 4.5 M의 범위이며, 다른 구현예에서는 약 3.5 내지 약 4.2 M의 범위이다. 또 다른 구현예에서, 상기 수용액은 NaCl과 같은 염으로 포화된다.

화학식 (VIH)의 화합물을 합성하는 방법의 일부 구현예에서, 상기 용매는 염 및 무기 염기를 포함한다. 여기에 기재된 다른 방법에서와 같이, 상기 염은 NaCl일 수 있지만, 그에 한정되지는 않는다. 상기 수용액 중 염의 농도는 약 1 내지 약 5 M, 약 2 내지 약 5 M, 약 3 내지 약 5 M, 또는 위에 기재된 것과 같은 범위일 수 있다. 상기 방법에 사용하기 적합한 무기 염기는 NaOH, KOH, Ca(OH)₂, Mg(OH)₂, Na₂CO₃, K₂CO₃, K₃PO₄, 또는 이들의 임의의 2종 이상의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에 사용되는 무기 염기의 양은 5-할로-2-니트로아닐린의 양을 기준으로 약 0.5 내지 약 4 당량의 범위일 수 있다. 다른 구현예에서, 무기 염기의 양은 약 1 내지 약 4 당량, 약 1 내지 약 3 당량, 약 1.5 내지 약 2.5 당량 또는 약 2 당량이다.

일부 구현예에서, 내부 온도는 약 95℃를 초과한다. 다양한 그러한 구현예에서, 내부 온도는 약 99℃ 내지 약 115℃, 약 100℃ 내지 약 110℃, 약 105℃ 내지 약 115℃, 또는 약 105℃ 내지 약 110℃의 범위이다.

일부 구현예에서, 1-메틸피페라진 및 5-할로-2-니트로아닐린은 20 시간 미만의 반응 시간 동안 상기 내부 온도에서 반응한다. 일부 그러한 구현예에서, 반응 시간은 10 시간 미만이다. 일부 그러한 구현예에서, 반응 시간은 8 시간 미만이다.

일부 구현예에서, 1-메틸피페라진 대 5-할로-2-니트로아닐린의 몰비는 반응의 시작 시에 약 2:1 내지 약 10:1의 범위이다. 일부 그러한 구현예에서, 1-메틸피페라진 대 5-할로-2-니트로아닐린의 몰비는 반응의 시작 시에 약 3;1 내지 약 4.5:1의 범위이다. 또 다른 그러한 구현예에서, 1-메틸피페라진 대 5-할로-2-니트로아닐린의 몰비는 반응의 시작 시에 약 4:1 내지 약 4.3:1의 범위이다. 염과 무기 염기를 사용하는 이들 방법의 장점은 무기 염기를 사용하지 않는 경우에 필요한 것보다 생성물 (VIH)의 높은 수율을 생성하는 데 적은 1-메틸피페라진이 필요하다는 것이다. 예를 들면, 1-메틸피페라진 및 5-할로-2-니트로아닐린은 약 1.5:1 내지 약 3:1 범위의 몰비로 존재할 수 있다.

일부 구현예에서, 5-할로-2-니트로아닐린의 양을 기준으로 화학식 (VIH) 화합물의 수율은 90％를 초과한다. 다른 구현예에서, 상기 수율은 93％를 초과한다. 또 다른 구현예에서, 상기 수율은 96％를 초과한다.

또 다른 국면에서는, 1-메틸피페라진 및 5-할로-2-니트로아닐린의 혼합물을 유기 용매인 첫 번째 용매에서, 화학식 (VIH)의 화합물을 상기 첫 번째 용매에서 제공하기 충분한 첫 번째 온도에서 반응시키고; 상기 혼합물에 상기 첫 번째 용매와 다른 일정 부피의 두 번째 용매를 가하고; 화학식 (VIH) 화합물의 슬러리를 형성하는 것을 포함하는, 헤테로고리 화합물의 합성 방법이 제공된다. 상기 첫 번째 용매는 알코올을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 첫 번째 용매는 에탄올을 포함하거나, 에탄올로 주로 또는 완전히 이루어질 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (VIH)의 화합물을 제공하기 충분한 상기 첫 번째 온도는 약 90℃ 내지 약 110 ℃의 범위일 수 있다. 특정 구현예에서, 1-메틸피페라진 및 5-할로-2-니트로아닐린은 약 2:1 내지 약 5:1 범위의 몰비로 존재한다. 일부 구현예에서, 상기 5-할로-2-니트로아닐린은 5-클로로-2-니트로아닐린이고, 다른 구현예에서는 5-플루오로-2-니트로아닐린이다.

헤테로고리 화합물을 합성하는 방법의 일부 구현예에서, 상기 두 용매는 물을 포함하거나, 물로 주로 또는 완전히 이루어진다. 상기 방법은 또한 화학식 (VIH)의 화합물을 함유하는 혼합물을, 상기 부피의 물이 첨가되기 전에 상기 첫 번째 온도의 80％ 이상인 두 번째 온도까지 식히는 것을 더 포함하며, 여기에서 물은 첨가 이전 대략 상기 두 번째 온도로 가열된다. 예를 들면, 상기 두 번째 온도는 약 85℃ 내지 약 95℃의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 반응 혼합물을 세 번째 온도(예, 약 15℃ 내지 약 25℃)까지 식힘으로써 슬러리가 형성되어 화학식 (VIH) 화합물의 슬러리의 형성을 유도한다.

헤테로고리 화합물을 합성하기 위한 방법의 다른 구현예에서, 상기 두 번째 용매는 유기 용매이다. 상기 두 번째 용매는 헵탄을 포함하거나, 헵탄으로 주로 또는 완전히 이루어진다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 (VIH)의 화합물을 함유하는 혼합물을, 상기 부피의 두 번째 용매가 첨가되기 전에 상기 첫 번째 온도의 70％ 이상인 두 번째 온도, 예를 들면 약 70℃ 내지 약 85℃까지 식히는 것을 더 포함한다. 위와 같이, 상기 반응 혼합물을 약 15℃ 내지 약 25℃와 같은 세 번째 온도까지 식혀 화학식 (VIH) 화합물의 슬러리의 형성을 유도함으로써 슬러리가 형성된다. 상기 방법은 또한 상기 세 번째 온도로 식히는 도중 두 번째 부피의 두 번째 유기 용매를 가하여 화학식 (VIH) 화합물의 결정을 형성하는 것을 더 포함할 수 있다. 화합물 (VIH)의 결정을 수거하여 물로 세척할 수도 있다.

또 다른 국면에서, 본 발명은 상기 반응 용액으로부터 생성물을 분리하고 그 남은 반응 용액을 재사용함으로써 1-메틸피페라진의 더욱 효율적인 사용을 통한 헤테로고리 화합물의 합성 방법을 제공한다. 즉, 상기 방법은 물과 염을 포함하는 용매에서 1-메틸피페라진을 5-할로-2-니트로아닐린과 반응시켜, 화학식 (VIH)의 화합물을 제공하기 충분한 온도에서 첫 번째 반응 혼합물을 수득하는 것을 포함한다. 상기 첫 번째 반응 혼합물을 식히고 여과하여 화학식 (VIH)의 화합물을 포함하는 첫 번째 여과된 고체 및 용매를 포함하는 첫 번째 여액을 수득할 수 있다. 상기 반응은 상기 첫 번째 여액에 1-메틸피페라진, 5-할로-2-니트로아닐린, 및 상기 첫 번째 여액 중의 모든 HCl을 중화시키기 충분한 양의 염기를 가하여 화학식 (VIH)의 화합물을 제공하기 충분한 온도에서 두 번째 반응 혼합물을 수득함으로써 두 번 수행될 수 있다. 다시, 상기 두 번째 반응 혼합물을 식히고 여과하여 화학식 (VIH)의 화합물을 포함하는 두 번째 여과된 고체 및 용매를 포함하는 두 번째 여액을 수득한다. 상기 방법은 상기 두 번째 여액, 1-메틸피페라진, 5-할로-2-니트로아닐린, 및 상기 두 번째 여액 중의 모든 HCl을 중화시키기 충분한 양의 염기를 가하여, 화학식 (VIH)의 화합물을 제공하기 충분한 온도에서 세 번째 반응 혼합물을 수득하는 것을 더 포함할 수 있다. 상기 세 번째 반응 혼합물을 식히고 여과하여 화학식 (VIH)의 화합물을 포함하는 세 번째 여과된 고체 및 용매를 포함하는 세 번째 여액을 수득할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 염은 NaCl이다. 다른 구현예에 서, 상기 염기는 NaOH 또는 KOH이다. 상기 반응 용액의 온도는 예를 들면 약 95℃ 내지 약 120℃의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 5-할로-2-니트로아닐린은 5-클로로-2-니트로아닐린이고, 다른 구현예에서는 5-플루오로-2-니트로아닐린이다.

또 다른 국면에서, 본 발명은 화학식 (VIH)의 화합물을 제공하기 충분한 내부 온도에서 1-메틸피페라진을 5-할로-2-니트로아닐린과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (VIH) 화합물의 합성 방법을 제공한다. 상기 1-메틸피페라진 및 5-할로-2-니트로아닐린을 대기압에서 약 100℃보다 높은 비점을 갖는 유기 용매 성분을 포함하는 용매에서 반응시킨다. 일부 구현예에서, 상기 5-할로-2-니트로아닐린은 5-클로로-2-니트로아닐린이고, 다른 구현예에서는 5-플루오로-2-니트로아닐린이다.

일부 구현예에서, 상기 용매는 화학식 HO-(CH₂)_q-OH 또는 HO-CH₂CH₂OCH₂CH₂-OH(q는 2, 3 또는 4에서 선택됨)의 화합물이다. 일부 그러한 구현예에서, 상기 용매는 프로필렌 글리콜 또는 에틸렌 글리콜을 포함한다. 또 다른 그러한 구현예에서, 상기 용매는 프로필렌 글리콜 또는 에틸렌 글리콜로 주로 또는 완전히 이루어진다. 또 다른 그러한 구현예에서, 상기 용매는 에틸렌 글리콜로 주로 또는 완전히 이루어진다.

일부 구현예에서, 상기 내부 온도는 약 95℃를 초과한다. 다양한 그러한 구현예에서, 내부 온도는 약 99℃ 내지 약 130℃, 약 115℃ 내지 약 130℃, 또는 약 120℃ 내지 약 125℃의 범위이다.

일부 구현예에서는, 상기 1-메틸피페라진 및 5-클로로-2-니트로아닐린을 상기 내부 온도에서 20 시간 미만의 반응 시간 동안 반응시킨다. 일부 그러한 구현예에서, 반응 시간은 10 시간 미만이다. 일부 그러한 구현예에서, 반응 시간은 8 시간 미만이다. 또 다른 구현예에서, 반응 시간은 3 내지 6 시간의 범위이고, 일부 구현예에서는 4 내지 5 시간의 범위이다.

일부 구현예에서, 1-메틸피페라진 대 5-할로-2-니트로아닐린의 몰비는 반응의 시작 시에 약 2:1 내지 약 10:1의 범위이다. 일부 그러한 구현예에서, 1-메틸피페라진 대 5-할로-2-니트로아닐린의 몰비는 반응의 시작 시에 약 3:1 내지 약 4.5:1의 범위이다. 또 다른 그러한 구현예에서, 1-메틸피페라진 대 5-할로-2-니트로아닐린의 몰비는 반응의 시작 시에 약 4:1 내지 약 4.3:1의 범위이다.

일부 구현예에서, 5-할로-2-니트로아닐린의 양을 기준으로 화학식 (VIH) 화합물의 수율은 약 90％를 초과한다. 다른 구현예에서, 수율은 약 92％를 초과한다. 또 다른 구현예에서, 수율은 약 96％를 초과한다.

당업자에게 이해되는 바와 같이, 화학식 (VIH)를 갖는 화합물 및 상기 화합물의 제조 방법은 여기에 기재된 합성 반응식 중 임의의 것에 도입될 수 있다. 예를 들면, 일부 국면에서, 본 발명의 방법은 화학식 (VIH)를 갖는 화합물을 환원시켜 화학식 (VIA)를 갖는 화합물을 제조하는 것을 더 포함한다.

다른 구현예에서, 상기 방법은 화학식 (VIA)를 갖는 화합물을 화학식 (V)를 갖는 화합물과 반응시켜 화학식 (IIC) 또는 (IID)의 화합물을 제조하는 것을 더 포함하며, 여기에서 상기 화학식 (V)를 갖는 화합물은 다음 화학식의 구조를 가지고,

(상기 식 중, 각각의 R^9a는 독립적으로 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 치환되지 않은 알킬 기이고, X는 F, Cl, Br 또는 I에서 선택된 할로겐 원자, 또는 산의 공액 염기임);

화학식 (IIC) 또는 (IID)를 갖는 화합물은 다음 화학식의 구조를 갖는다.

일부 구현예에서, R^9a는 메틸 또는 에틸이고, X는 Cl이다.

또 다른 구현예에서, 상기 방법은 화학식 (I)을 갖는 화합물을 화학식 (IIC) 또는 (IID)를 갖는 화합물과, 염기의 나트륨 또는 칼륨 염의 존재 하에 적합한 용매에서 반응시켜 벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물을 포함하는 반응 생성물을 제공하는 것을 더 포함하며, 화학식 (I)의 화합물은 다음 화학식의 구조를 갖는다:

상기 식 중, R¹, R², R³ 및 R⁴는 동일 또는 상이할 수 있고, H, Cl, Br, F, I, -OR¹⁰ 기, -NR¹¹R¹² 기, 치환되거나 치환되지 않은 1차, 2차 또는 3차 알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐 기, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐 기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴알킬 기에서 독립적으로 선택되며;

여기에서, 상기 벤즈이미다졸릴 화합물은 화학식 (IIIC)를 갖는 화합물이거나, 화학식 (IIIC)를 갖는 화합물의 호변 이성체이거나, 화학식 (IIIC)를 갖는 화합물의 염이거나, 화학식 (IIIC)를 갖는 화합물의 호변 이성체의 염이다.

상기 방법의 일부 구현예에서, R¹은 H, Cl, Br, F 또는 I에서 선택된다. 다른 구현예에서, R¹은 F이다. 또 다른 구현예에서, R², R³ 및 R⁴는 모두 H이다. 상기 방법의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음 화학식의 구조를 갖는 화학식 (IA)의 화합물이고:

상기 벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물은 화학식 (IIIB)를 갖는 화합물이거나, 화학식 (IIIB)를 갖는 화합물의 호변 이성체이거나, 화학식 (IIIB)를 갖는 화 합물의 염이거나, 화학식 (IIIB)를 갖는 화합물의 호변 이성체의 염이다.

상기 방법은 벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물을 락트산과 반응시켜 상기 벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물의 락트산 염을 수득하는 것을 더 포함할 수 있다.

본 발명의 추가의 목적, 특징 및 장점은 이하의 상세한 설명으로부터 분명할 것이다.

본 발명은 아미노 치환된 퀴놀리논 화합물의 합성 방법을 제공한다. 상기 화합물은 수용체 티로신 키나아제의 길항제로서, 및 더욱 특별하게는, PDGFRα 및 PDGFRβ, bFGF 및/또는 VEGF-RTK 기능의 저해제로서 작용한다. 상기 화합물은 또한 다른 티로신 키나아제에 대해서 및 또한 다양한 세린/트레오닌 키나아제에 대해서 강력한 활성을 갖는다. 여기에 제공된 화합물은 예를 들면 VEGF-RTK의 저해제가 필요한 환자를 치료하는 데, 특히 모세관 증식을 감소시키기 위한 조성물 및 방법에 및 암의 치료에 사용하기 위해 유용한 약제학적 제제로 조제될 수 있다. 아미노 치환된 퀴놀리논 화합물을 합성하는 방법은 리튬의 양이 감소된 제제 및 화합물의 합성을 가능하게 한다.

본 출원에 걸쳐 다음의 약자 및 정의가 사용된다:

"bFGF"는 염기성 섬유모세포 성장 인자를 나타내는 약어이다.

FGFR1이라고도 하는 "bFGFR"은 섬유모세포 성장 인자 FGF와 상호작용하는 티로신 키나아제를 나타내는 약어이다.

"PDGF"는 혈소판 유래된 성장 인자를 나타내는 약어이다. PDGF는 티로신 키나아제 PDGFRα 및 PDGFRβ와 상호작용한다.

"RTK"는 수용체 티로신 키나아제를 나타내는 약어이다.

여기에서 사용되는 "슬러리"는 액체 중 불용성 입자를 포함하는 혼합물을 의미한다.

"VEGF"는 혈관 내피 성장 인자를 나타내는 약어이다.

"VEGF-RTK"는 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나아제를 나타내는 약어이다.

일반적으로, 수소 또는 H와 같은 특정 원소에 대한 언급은 그 원소의 모든 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, R기가 수소 또는 H를 포함하는 것으로 정의된 경우, 이는 또한 중수소 및 삼중수소를 포함한다.

"치환되지 않은 알킬"이라는 어구는 헤테로원자를 함유하지 않은 알킬 기를 의미한다. 즉, 상기 어구는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등과 같은 직쇄 알킬 기를 포함한다. 상기 어구는 또한, 예로서 주어지는 다음의 것들을 비제한적으로 포함하는 직쇄 알킬 기의 분지쇄 이성체를 포함한다: -CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH(CH₂CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -C(CH₂CH₃)₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)₃, -CH₂C(CH₂CH₃)₃, -CH(CH₃)CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH₂CH(CH₂CH₃)₂, -CH₂CH₂C(CH₃)₃, -CH₂CH₂C(CH₂CH₃)₃, -CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)₂, -CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)(CH₂CH₃) 등. 상기 어구는 또한 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 등의 시클로알킬 기와 같은 고리형 알킬 기, 및 상기 정의된 것과 같은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기로 치환된 상기 고리를 포함한다. 상기 어구는 또한, 비제한적으로 아다만틸 노르보닐 및 비시클로[2.2.2]옥틸과 같은 폴리시클릭 알킬 기, 및 상기 정의된 것과 같은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기로 치환된 상기 고리를 포함한다. 즉, 치환되지 않은 알킬 기라는 어구는 1차 알킬 기, 2차 알킬 기 및 3차 알킬 기를 포함한다. 치환되지 않은 알킬 기는 모 화합물에서 하나 이상의 탄소 원자(들), 산소 원자(들), 질소 원자(들) 및/또는 황 원자(들)에 결합될 수 있다. 바람직한 치환되지 않은 알킬 기는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 및 고리형 알킬 기를 포함한다. 더욱 바람직한 상기 치환되지 않은 알킬 기는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 가지며, 더 더욱 바람직한 상기 기는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는다. 가장 바람직한 치환되지 않은 알킬 기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 포함하며, 메틸, 에틸, 프로필 및 -CH(CH₃)₂를 포함한다.

"치환된 알킬"이라는 어구는 탄소(들) 또는 수소(들)에 대한 하나 이상의 결합이, 비제한적으로 할라이드 중 F, Cl, Br 및 I 등의 할로겐 원자; 히드록실 기, 알콕시 기, 아릴옥시 기 및 에스테르 기와 같은 기의 산소 원자; 티올 기, 알킬 및 아릴 술피드 기, 술폰 기, 술포닐 기 및 술폭시드 기와 같은 기의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥시드, 이미드 및 엔아민과 같은 기의 질소 원자; 트리알킬실릴 기, 디알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기 및 트리아릴실릴 기와 같은 기의 규소 원자; 및 각종 다른 기의 여타 헤테로원자와 같은, 비-수소 및 비-탄소 원자에 대한 결합으로 대체된, 상기 정의된 것과 같은 치환되지 않은 알킬 기를 의미한다. 치환된 알킬 기는 또한 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에 대한 하나 이상의 결합이 카르보닐, 카르복실 및 에스테르 기의 산소; 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴과 같은 기의 질소와 같은 헤테로원자에 대한 결합으로 대체된 기를 포함한다. 바람직한 치환된 알킬 기는, 다른 것들 중에서도, 탄소 또는 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 플루오르 원자에 대한 하나 이상의 결합으로 대체된 알킬 기를 포함한다. 치환된 알킬 기의 하나의 예는 트리플루오로메틸 기 및 상기 트리플루오로메틸 기를 함유하는 다른 알킬 기이다. 다른 알킬 기는, 탄소 또는 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 산소 원자에 대한 결합으로 대체되어, 상기 치환된 알킬 기가 히드록실, 알콕시, 아릴옥시 기, 또는 헤테로시클릴옥시 기를 함유하도록 하는 것들을 포함한다. 또 다른 알킬 기는 아민, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, (알킬)(아릴)아민, 디아릴아민, 헤테로시클릴아민, (알킬)(헤테로시클릴)아민, (아릴)(헤테로시클릴)아민, 또는 디헤테로시클릴아민 기를 갖는 알킬 기를 포함한다.

"치환되지 않은 아릴"이라는 어구는 헤테로원자를 함유하지 않는 아릴 기를 의미한다. 즉, 예를 들면, 상기 어구는 페닐, 비페닐, 안트라세닐 및 나프틸과 같은 기를 비제한적으로 포함한다. "치환되지 않은 아릴"이라는 어구는 나프탈렌과 같은 축합된 고리를 함유하는 기를 포함하지만, 이는, 후술하는 바와 같이 여기에서 톨릴 등의 아릴 기는 치환된 아릴 기로 간주되는 바, 고리 원소의 하나에 결합된 알킬 또는 할로 기와 같은 여타의 기를 갖는 아릴 기는 포함하지 않는다. 바람직한 치환되지 않은 아릴 기는 페닐이다. 일부 구현예에서, 치환되지 않은 아릴 기는 6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는다. 치환되지 않은 아릴 기는 모 화합물에서 하나 이상의 탄소 원자(들), 산소 원자(들), 질소 원자(들), 및/또는 황 원자(들)에 결합될 수 있다.

"치환된 아릴 기"라는 어구는, 치환되지 않은 아릴 기에 관하여, 치환된 알킬 기가 치환되지 않은 알킬 기에 관하여 가졌던 것과 같은 의미를 갖는다. 그러나, 치환된 아릴 기는 또한 방향족 탄소의 하나가 전술한 비-탄소 또는 비-수소 원자의 하나에 결합되어 있는 아릴 기를 포함하고, 또한 아릴 기의 하나 이상의 방향족 탄소가 여기에 정의된 것과 같은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기에 결합되어 있는 아릴 기를 포함한다. 이는 아릴 기 중 2 개의 탄소 원자가 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 중 2 개의 원자에 결합되어 융합된 고리 계(예, 디히드로나프틸 또는 테트라히드로나프틸)를 정의하는 결합 배열을 포함한다. 즉, "치환된 아릴"이라는 어구는 다른 것들 중에서도 톨릴 및 히드록시페닐과 같은 기를 비제한적으로 포함한다.

"치환되지 않은 알케닐"이라는 어구는, 2 개의 탄소 원자들 사이에 적어도 하나의 이중 결합이 존재하는 것 외에는, 상기 정의된 치환되지 않은 알킬 기에 관하여 기재된 것들과 같은 직쇄 및 분지쇄 및 고리형 기를 의미한다. 그 예는 다른 것들 중에서도 비닐, -CH=C(H)(CH₃), -CH=C(CH₃)₂, -C(CH₃)=C(H)₂, -C(CH₃)=C(H)(CH₃), -C(CH₂CH₃)=CH₂, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐 및 헥사디에닐을 비제한적으로 포함한다. 일부 구현예에서, 치환되지 않은 알케닐 기는 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는다.

"치환된 알케닐"이라는 어구는 치환되지 않은 알케닐 기에 관하여, 치환된 알킬 기가 치환되지 않은 알킬 기에 관하여 가졌던 것과 같은 의미를 갖는다. 치환된 알케닐 기는 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소에 이중 결합된 탄소에 결합된 알케닐 기, 및 상기 비-탄소 또는 비-수소 원자의 하나가 또 다른 탄소에 대한 이중 결합에 포함되지 않은 탄소에 결합되어 있는 것들을 포함한다.

"치환되지 않은 알키닐"이라는 어구는, 2 개의 탄소 원자들 사이에 적어도 하나의 삼중 결합이 존재하는 것 외에는, 상기 정의된 치환되지 않은 알킬 기에 관하여 기재된 것들과 같은 직쇄 및 분지쇄 기를 의미한다. 그 예는 다른 것들 중에서도 -C≡C(H), -C≡C(CH₃), -C≡C(CH₂CH₃), -C(H₂)C≡C(H), -C(H₂)C≡C(CH₃) 및 -C(H)₂C≡C(CH₂CH₃)를 비제한적으로 포함한다. 일부 구현예에서, 치환되지 않은 알키닐 기는 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는다.

"치환된 알키닐"이라는 어구는 치환되지 않은 알키닐 기에 관하여, 치환된 알킬 기가 치환되지 않은 알킬 기에 관하여 가졌던 것과 같은 의미를 갖는다. 치환된 알키닐 기는 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소에 삼중 결합된 탄소에 결합된 알키닐 기, 및 상기 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소에 대한 삼중 결합에 포함되지 않은 탄소에 결합되어 있는 것들을 포함한다.

"치환되지 않은 헤테로시클릴"이라는 어구는, 그 하나 이상이 비제한적으로 N, O 및 S와 같은 헤테로원자인 3 개 이상의 고리 원소를 함유하는, 비제한적으로 퀴누클리딜과 같은 모노시클릭, 비시클릭 및 폴리시클릭 고리 화합물을 포함하는 방향족 및 비방향족 고리 화합물을 둘 다 의미한다. "치환되지 않은 헤테로시클릴"이라는 어구는 벤즈이미다졸릴과 같은 축합된 헤테로시클릭 고리를 포함하지만, 2-메틸벤즈이미다졸릴과 같은 화합물은 치환된 헤테로고리 기인 바, 고리 원소의 하나에 결합된 알킬 또는 할로 기와 같은 여타의 기를 갖는 헤테로시클릴 기는 포함하지 않는다. 헤테로시클릴 기의 예는, 비제한적으로 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 디히드로피리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 (예, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴, (예, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등)과 같은, 1 내지 4 개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 8원 고리; 비제한적으로 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐과 같은, 1 내지 4 개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 8원 고리; 비제한적으로 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴과 같은, 1 내지 4 개의 질소 원자를 함유하는 축합된 불포화된 헤테로고리 기; 비제한적으로 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등)과 같은, 1 내지 2 개의 산소 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 8원 고리; 비제한적으로 모르폴리닐과 같은, 1 내지 2 개의 산소 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 8원 고리; 예를 들면 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤족사지닐(예, 2H-1,4-벤족사지닐 등)과 같은, 1 내지 2 개의 산소 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합된 헤테로고리 기; 비제한적으로 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(예, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등)과 같은, 1 내지 3 개의 황 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 8원 고리; 비제한적으로 티아졸로디닐과 같은, 1 내지 2 개의 황 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 8원 고리; 비제한적으로 티에닐, 디히드로디티이닐, 디히드로디티오닐, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란과 같은 1 내지 2 개의 황 원자를 함유하는 포화 및 불포화된 3 내지 8원 고리; 비제한적으로 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아지닐 (예, 2H-1,4-벤조티아지닐 등), 디히드로벤조티아지닐 (예, 2H-3,4-디히드로벤조티아지닐 등)과 같은, 1 내지 2 개의 황 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클릭 고리; 비제한적으로 푸릴과 같은, 산소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 8원 고리; 벤조디옥솔릴(예, 1,3-벤조디옥솔릴 등)과 같은, 1 내지 2 개의 산소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클릭 고리; 비제한적으로 디히드로옥사티이닐과 같은, 하나의 산소 원자 및 1 내지 2 개의 황 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 8원 고리; 1,4-옥사티안과 같은, 1 내지 2 개의 산소 원자 및 1 내지 2 개의 황 원자를 함유하는 포화된 3 내지 8원 고리; 벤조티에닐, 벤조디티이닐과 같은, 1 내지 2 개의 황 원자를 함유하는 불포화된 축합 고리; 및 벤족사티이닐과 같은, 하나의 산소 원자 및 1 내지 2 개의 산소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클릭 고리를 비제한적으로 포함한다. 헤테로시클릴 기는 또한 고리 중 하나 이상의 S 원자가 1 또는 2 개의 산소 원자에 이중-결합되어 있는 (술포시드 및 술폰) 전술한 것들을 포함한다. 예를 들면, 헤테로시클릴 기는 테트라히드로티오펜 옥시드 및 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드를 포함한다. 바람직한 헤테로시클릴 기는 5 또는 6개의 고리 원소를 함유한다. 더욱 바람직한 헤테로시클릴 기는 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 티오펜, 티오모르폴린, 티오모르폴린의 S 원자가 하나 이상의 O 원자에 결합된 티오모르폴린, 피롤, 호모피페라진, 옥사졸리딘-2-온, 피롤리딘-2-온, 옥사졸, 퀴누클리딘, 티아졸, 이소옥사졸, 푸란 및 테트라히드로푸란을 포함한다.

"치환된 헤테로시클릴"이라는 어구는 고리 원소의 하나 이상이 치환된 알킬 기 및 치환된 아릴 기에 관하여 전술한 것과 같은 비-수소 원자에 결합되어 있는, 상기 정의된 것과 같은 치환되지 않은 헤테로시클릴 기를 의미한다. 그 예는 다른 것들 중에서도 2-메틸벤즈이미다졸릴, 5-메틸벤즈이미다졸릴, 5-클로로벤즈ㅡ티아졸릴, 1-메틸 피페라지닐과 같은 N-알킬 피페라지닐 기, 피페라진-N-옥시드, N-알킬 피페라진 N-옥시드, 2-페녹시-티오펜 및 2-클로로피리디닐을 비제한적으로 포함한다. 뿐만 아니라, 치환된 헤테로시클릴 기는 또한 상기 비-수소 원자에 대한 결합이 치환된 및 치환되지 않은 아릴, 치환된 및 치환되지 않은 아르알킬, 또는 치환되지 않은 헤테로시클릴 기의 부분인 탄소 원자에 대한 결합인 헤테로시클릴 기를 포함한다. 그 예는 1-벤질피페리디닐, 3-페닐티오모르폴리닐, 3-(피롤리딘-1-일)-피롤리디닐, 및 4-(피페리딘-1-일)-피페리디닐을 비제한적으로 포함한다. N-메틸 피페라진과 같은 N-알킬 치환된 피페라진 기 등의 치환된 피페라진 기, 치환된 모르폴린 기, 및 피페라진 N-옥시드 및 N-알킬 피페라진 N-옥시드와 같은 피페라진 N-옥시드 기와 같은 기들이 치환된 헤테로시클릴 기의 몇 가지 예이다. N-메틸 피페라진 등과 같은 N-알킬 치환된 피페라진 기 등의 치환된 피페라진 기, 치환된 모르폴린 기, 피페라진 N-옥시드 기, 및 N-알킬 피페라진 N-옥시드 기 등의 기들이 R⁶ 또는 R⁷ 기로서 특히 적합한 치환된 헤테로시클릴 기의 몇 가지 예이다.

"치환되지 않은 헤테로시클릴알킬"이라는 어구는, 치환되지 않은 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 것과 같은 헤테로시클릴 기에 대한 결합으로 대체된, 상기 정의된 것과 같은 치환되지 않은 알킬 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸(-CH₃)이 치환되지 않은 알킬 기이다. 메틸 기의 수소 원자가 헤테로시클릴 기에 대한 결합으로 대체될 경우, 예를 들면 메틸의 탄소가 피리딘의 탄소 2 (탄소의 하나는 상기 피리딘의 N에 결합된) 또는 피리딘의 탄소 3 또는 4에 결합된 경우에, 상기 화합물은 치환되지 않은 헤테로시클릴알킬 기이다.

"치환된 헤테로시클릴알킬"이라는 어구는, 치환되지 않은 헤테로시클릴알킬 기에 관하여, 치환된 아르알킬 기가 치환되지 않은 아르알킬 기에 관하여 가졌던 것과 같은 의미를 갖는다. 그러나, 치환된 헤테로시클릴알킬 기는 또한, 비제한적으로 피페리디닐알킬 기의 피페리딘 고리 중 질소 원자와 같은, 헤테로시클릴알킬 기의 헤테로시클릴 기 중 헤테로원자에 비-수소 원자가 결합되어 있는 기를 포함한다. 뿐만 아니라, 치환된 헤테로시클릴알킬 기는 또한 상기 기의 알킬 부분의 탄소 결합 또는 수소 결합이, 치환된 및 치환되지 않은 아릴 또는 치환된 및 치환되지 않은 아르알킬 기에 대한 결합으로 대체된 기를 포함한다. 그 예는 페닐-(피페리딘-1-일)-메틸 및 페닐-(모르폴린-4-일)-메틸을 비제한적으로 포함한다.

"치환되지 않은 알콕시"라는 어구는 수소 원자에 대한 결합이, 그렇지 않으면 상기 정의된 것과 같은 치환되지 않은 알킬 기의 탄소 원자에 대한 결합으로 대체된 히드록실 기(-OH)를 의미한다.

"치환된 알콕시"라는 어구는 수소 원자에 대한 결합이, 그렇지 않으면 상기 정의된 것과 같은 치환된 알킬 기의 탄소 원자에 대한 결합으로 대체된 히드록실 기(-OH)를 의미한다.

"치환되지 않은 헤테로시클릴옥시"라는 어구는 수소 원자에 대한 결합이 그렇지 않으면 상기 정의된 것과 같은 치환되지 않은 헤테로시클릴 기의 고리 원자에 대한 결합으로 대체된 히드록실 기(-OH)를 의미한다.

"치환된 헤테로시클릴옥시"라는 어구는 수소 원자에 대한 결합이 그렇지 않으면 상기 정의된 것과 같은 치환된 헤테로시클릴 기의 고리 원자에 대한 결합으로 대체된 히드록실 기(-OH)를 의미한다.

"치환되지 않은 아릴옥시알킬"이라는 어구는 탄소 결합 또는 수소 결합이 상기 정의된 것과 같은 치환되지 않은 아릴 기에 결합된 산소 원자에 대한 결합으로 대체된, 상기 정의된 것과 같은 치환되지 않은 알킬 기를 의미한다.

"치환된 아릴옥시알킬"이라는 어구는 아릴옥시알킬 기의 알킬 기 중 탄소 또는 수소 기에 대한 결합이 치환된 알킬 기에 관하여 전술한 것과 같은 비-탄소 및 비-수소 원자에 결합되어 있거나, 상기 아릴옥시알킬 기의 아릴 기가 상기 정의된 것과 같은 치환된 아릴 기인, 상기 정의된 것과 같은 치환되지 않은 아릴옥시알킬 기를 의미한다.

"치환되지 않은 헤테로시클릴옥시알킬"이라는 어구는 탄소 결합 또는 수소 결합이 상기 정의된 것과 같은 치환되지 않은 헤테로시클릴 기에 결합된 산소 원자에 대한 결합으로 대체되어 있는, 상기 정의된 것과 같은 치환되지 않은 알킬 기를 의미한다.

"치환된 헤테로시클릴옥시알킬"이라는 어구는 헤테로시클릴옥시알킬 기의 알킬 기의 탄소 또는 수소 기에 대한 결합이 치환된 알킬 기에 관하여 전술한 것과 같은 비-탄소 및 비-수소 원자에 결합되어 있거나, 상기 헤테로시클릴옥시알킬 기의 헤테로시클릴 기가 상기 정의된 것과 같은 치환된 헤테로시클릴 기인, 상기 정의된 것과 같은 치환되지 않은 헤테로시클릴옥시알킬 기를 의미한다.

"치환되지 않은 헤테로시클릴알콕시"라는 어구는 탄소 결합 또는 수소 결합이 모 화합물에 결합된 산소 원자에 대한 결합으로 대체된, 및 치환되지 않은 알킬 기의 또 다른 탄소 또는 수소 결합이 상기 정의된 것과 같은 치환되지 않은 헤테로시클릴 기에 결합되어 있는, 상기 정의된 것과 같은 치환되지 않은 알킬 기를 의미한다.

"치환된 헤테로시클릴알콕시"라는 어구는 헤테로시클릴알콕시 기의 알킬 기의 탄소 또는 수소 기에 대한 결합이 치환된 알킬 기에 관하여 전술한 것과 같은 비-탄소 및 비-수소 원자에 결합되어 있거나, 상기 헤테로시클릴알콕시 기의 헤테로시클릴 기가 상기 정의된 것과 같은 치환된 헤테로시클릴 기인, 상기 정의된 것과 같은 치환되지 않은 헤테로시클릴알콕시 기를 의미한다. 더 나아가서, 치환된 헤테로시클릴알콕시 기는 상기 기의 알킬 잔기에 대한 탄소 결합 또는 수소 결합이 하나 이상의 추가의 치환된 및 치환되지 않은 헤테로고리로 치환되어도 좋은 기를 또한 포함한다. 그 예는 피리드-2-일모르폴린-4-일메틸 및 2-피리드-3-일-2-모르폴린-4-일에틸을 비제한적으로 포함한다.

"치환되지 않은 알콕시알킬"이라는 어구는 탄소 결합 또는 수소 결합이 상기 정의된 것과 같은 치환되지 않은 알킬 기에 결합된 산소 원자에 대한 결합으로 대체된, 상기 정의된 치환되지 않은 알킬 기를 의미한다.

"치환된 알콕시알킬"이라는 어구는 알콕시알킬 기의 알킬 기 및/또는 알콕시 기의 탄소 또는 수소 기에 대한 결합이 치환된 알킬 기에 관하여 전술한 비-탄소 및 비-수소 원자에 결합되어 있는, 상기 정의된 치환되지 않은 알콕시알킬 기를 의미한다.

"히드록실 기, 아민 기 및 술프히드릴 기에 관하여 "보호된"이라는 용어는 예를 들면 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley ＆ Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)]에 기재된 것과 같고 거기에 기재된 방법을 이용하여 첨가 또는 제거될 수 있는. 당업자에게 공지된 보호기를 이용하여 원치않는 반응으로부터 보호된 이들 작용기의 형태를 의미한다. 보호된 히드록실 기의 예는 히드록실기와, 비제한적으로 t-부틸디메틸-클로로실란, 트리메틸클로로실란, 트리이소프로필클로로실란, 트리에틸클로로실란과 같은 시약과의 반응에 의해 수득된 것들과 같은 실릴 에테르; 비제한적으로 메톡시메틸 에테르, 메틸티오메틸 에테르, 벤질옥시메틸 에테르, t-부톡시메틸 에테르, 2-메톡시에톡시메틸 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 1-에톡시에틸 에테르, 알릴 에테르, 벤질 에테르와 같은 치환된 메틸 및 에틸 에테르; 비제한적으로 벤조일포르메이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리클로로아세테이트 및 트리플루오로아세테이트와 같은 에스테르를 비제한적으로 포함한다. 보호된 아민 기의 예는 포름아미드, 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드 및 벤즈아미드와 같은 아미드; 프탈이미드 및 디티오숙신이미드와 같은 이미드; 등을 비제한적으로 포함한다. 보호된 술프히드릴 기의 예는 S-벤질 티오에테르 및 S-4-피콜릴 티오에테르와 같은 티오에테르; 헤미티오, 디티오 및 아미노티오 아세탈 등과 같은 치환된 S-메틸 유도체 등을 비제한적으로 포함한다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염기, 유기 염기, 무기 산, 유기 산 또는 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함한다. 무기 염기의 염으로서, 본 발명은 예를 들면 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 또는 알루미늄; 및 암모니아를 포함한다. 유기 염기의 염으로서, 본 발명은 예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민을 포함한다. 무기 산의 염으로서, 본 발명은 예를 들면 염산, 붕소화수소산 (hydroboric acid), 질산, 황산 및 인산을 포함한다. 유기 산의 염으로서, 본 발명은 예를 들면, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 락트산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산을 포함한다. 염기성 아미노산의 염으로서, 본 발명은 예를 들면 아르기닌, 리신 및 오르니틴을 포함한다. 산성 아미노산은 예를 들면 아스파트산 및 글루탐산을 포함한다.

달리 명시되지 않는 한, "온도", "내부 온도" 및 "내부 반응 온도"는 모두 반응 용기 중 반응 혼합물의 온도를 의미한다. 반응 혼합물의 온도는 상기 반응 혼합물을 함유하는 반응 용기 또는 상기 반응 혼합물을 가열하기 위해 사용된 열원의 온도와 반드시 같은 것은 아니다.

주어진 온도, 시간, 질량, 몰량 또는 몰비와 함께 여기에 사용되는 "약"이라는 용어는 주어진 온도, 시간, 질량, 몰량 또는 몰비의 10％ 이내인 값을 의미한다. 일부 구현예에서, 주어진 온도와 함께 "약"은 주어진 온도의 ±5℃인 온도, 또는 다른 구현예에서는 주어진 온도의 ±2℃를 의미한다. 주어진 온도의 ±5℃ 또는 ±2℃인 값이 주어진 온도의 10％를 초과할 경우에는 더 넓은 범위가 우선인 것으로 의도된다.

일반적으로, 본 발명은 아미노 치환된 벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물과 같은 벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물을 합성하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 아미노 치환된 벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물 및 감소된 양의 리튬을 갖는 제제 및 상기 화합물 및 조성물의 합성 방법을 제공한다.

하나의 국면에서, 본 발명은 치환되거나 치환되지 않은 4-아미노-3-벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물을 합성하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 (I)을 갖는 첫 번째 화합물을 화학식 (II)을 갖는 두 번째 화합물과, 염기의 나트륨 또는 칼륨 염의 존재 하에 적합한 용매 중 반응시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 첫 번째 화합물을 상기 두 번째 화합물과, 염기의 칼륨 염의 존재 하에 적합한 용매 중 반응시키는 것을 포함한다. 상기 첫 번째 화합물과 상기 두 번째 화합물의 반응은 치환되거나 치환되지 않은 4-아미노-3-벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물을 생성한다. 화학식 (I) 및 화학식 (II)는 다음 화학식의 구조를 갖는다:

<화학식 I>

상기 식 중,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 동일 또는 상이할 수 있고, H, Cl, Br, F, I, -OR¹⁰ 기, -NR¹¹R¹² 기, 치환되거나 치환되지 않은 1차, 2차 또는 3차 알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐 기, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐 기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴알킬 기에서 독립적으로 선택되며;

R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 동일 또는 상이할 수 있고, H, Cl, Br, F, I, -OR¹³ 기, -NR¹⁴R¹⁵기, -SR¹⁶ 기, 치환되거나 치환되지 않은 1차, 2차 또는 3차 알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐 기, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐 기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시알킬 기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴옥시알킬 기에서 독립적으로 선택되며;

Z 는 -OR^9a 기 또는 -NR^9bR^9c 기에서 선택되고;

R^9a는 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 치환되지 않은 알킬 기이고, Z가 -NR^9bR^9c 기일 경우에는 존재하지 않으며;

R^9b 및 R^9c는 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 치환되지 않은 알킬 기에서 독립적으로 선택되고, Z가 -OR^9a 기일 경우에는 둘 다 존재하지 않으며;

R¹⁰ 및 R¹³은 동일 또는 상이할 수 있고, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시알킬 기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴옥시알킬 기에서 독립적으로 선택되며;

R¹¹ 및 R¹⁴는 동일 또는 상이할 수 있고, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 기에서 독립적으로 선택되며;

R¹² 및 R¹⁵는 동일 또는 상이하고, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 기에서 독립적으로 선택되며;

R¹⁶은 치환되거나 치환되지 않은 알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 기에서 선택된다.

일부 구현예에서, 치환되거나 치환되지 않은 4-아미노-3-벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물은 화학식 (III)을 갖는 화합물이거나, 화학식 (III)을 갖는 화합물의 호변 이성체이거나, 화학식 (III)을 갖는 화합물의 염이거나, 화학식 (III)을 갖는 화합물의 호변 이성체의 염이다. 화학식 (III)은 다음의 구조를 갖는다:

상기 식 중, R¹ 내지 R⁸ 및 R¹⁰ 내지 R¹⁶은 전술한 의미를 갖는다.

상기 방법의 일부 구현예에서, R¹은 H, Cl, Br, F 또는 I에서 선택된다. 그러한 일부 구현예에서, R¹은 F이다. 일부 구체적인 구현예에서, R¹은 F이고, R², R³ 및 R⁴는 각각 H여서, 상기 첫 번째 화합물은 다음 구조를 갖는 화학식 (IA)를 갖는 화합물이 된다.

<화학식 IA>

다른 구현예에서, R⁶ 또는 R⁷의 적어도 하나는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 기이다. 그러한 일부 구현예에서, R⁶ 또는 R⁷의 하나는 헤테로시클릴 기이고, R⁶ 또는 R⁷의 다른 것은 H이다. 일부 구현예에서, R⁶ 또는 R⁷의 하나는 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐 기, 피페라지닐 기, 또는 모르폴리닐 기에서 선택된 헤테로시클릴 기이다. 그러한 일부 구현예에서, R⁶ 또는 R⁷의 하나는 N-메틸 피페라지닐 기 등과 같은 N-알킬 피페라지닐 기이고, 그러한 일부 구현예에서, R⁶ 또는 R⁷의 다른 것은 H이다. 그러한 다른 구현예에서, Z는 -OR^9a 기이다. 그러므로, 일부 구현예에서, 상기 두 번째 화합물은 화학식 (IIA) 또는 (IIB)를 갖는 화합물이고, R⁵, R⁸ 및 R^9a가 상기 화학식 (II)를 갖는 화합물에 대하여 전술한 의미를 갖는 다음 구조의 하나를 갖는다.

일부 추가의 구현예에서, 상기 두 번째 화합물은 화학식 (IIA) 또는 (IIB)를 갖는 화합물이고, R⁵ 및 R⁸은 모두 H여서, 상기 두 번째 화합물은 화학식 (IIC) 또는 (IID)를 갖는 화합물이고 다음 구조의 하나를 갖는다.

<화학식 IIC>

<화학식 IID>

상기 방법의 일부 구현예에서, R^9a, R^9b 및 R^9c는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸 기에서 선택된 직쇄 알킬 기이거나 i-프로필, s-부틸 또는 t-부틸 기에서 선택된 분지쇄 알킬 기이다. 일부 구현예에서, R^9a, R^9b 또는 R^9c는 메틸, 에틸 또는 프로필 기이고, 또 다른 구현예에서, R^9a, R^9b 또는 R^9c는 에틸 기이다.

상기 방법의 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 첫 번째 화합물을 상기 두 번째 화합물과, 비제한적으로 디에틸 에테르 등과 같은 디알킬 에테르; 비제한적으로 디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 고리형 에테르; 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 그들의 혼합물 등과 같은 방향족 용매; 또는 이들 용매의 조합과 같은 용매 중에서 반응시키는 것을 포함한다. 다른 적합한 용매는 DMF (N,N-디메틸포름아미드) 등과 같은 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 그러한 일부 구현예에서, 용매는 테트라히드로푸란이다. 다른 구현예에서, 용매는 톨루엔이다. 일부 구현예에서, 상기 첫 번째 화합물의 농도는 상기 첫 번째 화합물과 두 번째 화합물이 반응할 때 용매의 양을 기준으로 약 0.10 M 이상, 또는 약 0.15 M 이상이다. 그러한 일부 구현예에서, 첫 번째 화합물의 농도는 상기 첫 번째 화합물과 두 번째 화합물이 반응할 때 용매의 양을 기준으로 약 0.10 M 내지 약 0.30 M의 범위이다. 그러한 일부 구현예에서, 첫 번째 화합물의 농도는 상기 첫 번째 화합물과 두 번째 화합물이 반응할 때 용매의 양을 기준으로 약 0.15 M 내지 약 0.25 M의 범위이다. 그러한 일부 구현예에서, 첫 번째 화합물의 농도는 상기 첫 번째 화합물과 두 번째 화합물이 반응할 때 용매의 양을 기준으로 약 0.17 M 내지 약 0.22 M의 범위이다. 그러한 일부 구현예에서, 첫 번째 화합물의 농도는 상기 첫 번째 화합물과 두 번째 화합물이 반응할 때 용매의 양을 기준으로 약 0.19 M이다. 그러한 일부 구현예에서, 상기 첫 번째 화합물 및/또는 두 번째 화합물의 농도는 상기 첫 번째 화합물과 두 번째 화합물이 반응할 때 용매의 양을 기준으로 약 0.15 M 내지 약 0.50 M의 범위이다. 그러한 일부 구현예에서, 상기 첫 번째 화합물 및/또는 두 번째 화합물의 농도는 상기 첫 번째 화합물과 두 번째 화합물이 반응할 때 용매의 양을 기준으로 약 0.20 M 내지 약 0.45 M의 범위이다. 그러한 일부 구현예에서, 상기 첫 번째 화합물 및/또는 두 번째 화합물의 농도는 상기 첫 번째 화합물과 두 번째 화합물이 반응할 때 용매의 양을 기준으로 약 0.25 M 내지 약 0.45 M의 범위이다. 그러한 일부 구현예에서, 상기 두 번째 화합물의 농도는 상기 첫 번째 화합물과 두 번째 화합물이 반응할 때 용매의 양을 기준으로 약 0.10 M을 초과한다. 그러한 다른 구현예에서, 상기 두 번째 화합물의 농도는 약 0.15 M을 초과하는 한편, 다른 구현예에서, 상기 두 번째 화합물의 농도는 상기 첫 번째 화합물과 두 번째 화합물이 반응할 때 용매의 양을 기준으로 약 0.20 M을 초과한다. 일부 구현예에서, 상기 두 번째 화합물의 농도는 상기 첫 번째 화합물과 두 번째 화합물이 반응할 때 용매의 양을 기준으로 약 0.15 M 내지 약 0.30 M의 범위이다. 일부 구현예에서, 상기 두 번째 화합물의 농도는 상기 첫 번째 화합물과 두 번째 화합물이 반응할 때 용매의 양을 기준으로 약 0.18 M 내지 약 0.26 M의 범위이다. 일부 구현예에서, 상기 두 번째 화합물의 농도는 상기 첫 번째 화합물과 두 번째 화합물이 반응할 때 용매의 양을 기준으로 약 0.20 M 내지 약 0.24 M의 범위이다. 일부 구현예에서, 상기 두 번째 화합물의 농도는 상기 첫 번째 화합물과 두 번째 화합물이 반응할 때 용매의 양을 기준으로 약 0.22 M이다. 일부 구현예에서, 용매는 반응에 사용되기 전에 건조된다. 그러한 일부 구현예에서, 반응 용매는 중량 기준으로 0.5％ 미만의 수분, 0.25％ 미만의 수분, 0.1％ 미만의 수분, 또는 0.05％ 미만의 수분을 포함한다. 그러한 또 다른 구현예에서, 상기 용매는 중량 기준으로 0.01％ 미만의 수분, 또는 0.005％ 미만의 수분을 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 반응에 사용되기 전에 건조된다. 일부 구현예에서, 상기 용매와 상기 두 번째 화합물의 혼합물은 염기의 칼륨 또는 나트륨 염이 첨가되기 전에 건조된다. 그러한 일부 구현예에서, 상기 용매와 상기 두 번째 화합물의 혼합물은 0.5％ 미만의 수분, 0.25％ 미만의 수분, 0.2％ 미만의 수분, 0.1％ 미만의 수분, 또는 0.05％ 미만의 수분을 포함하며, 이는 칼-피셔 (Karl Fischer) 분석에 의해 측정될 수 있다.

상기 방법의 일부 구현예에서, 상기 방법은, 상기 첫 번째 화합물을 상기 두 번째 화합물과, 일부 구현예에서는 입체장애를 갖는 염기일 수 있는, 엔올레이트 음이온을 생성하는 데 사용될 수 있는 염기의 나트륨 또는 칼륨 염을 이용하여 적합한 용매 중에서 반응시키는 것을 포함한다. 여기에서 사용되는 "염기"라는 용어는, 그것과 반응할 때 다른 화합물의 양성자를 제거하는 화학적 화합물을 의미한다. 그러한 일부 구현예에서, 엔올레이트 음이온을 생성하기 위해 사용될 수 있는 염기의 나트륨 또는 칼륨 염은 예를 들면 NaH, KH, Na₂CO₃, K₂CO₃와 같은 염기, 비제한적으로 나트륨 및 칼륨 t-부톡시드, 프로폭시드, i-프로폭시드, 에톡시드, 메톡시드 등과 같은 나트륨 및 칼륨 알콕시드, 나트륨 아미드 (NaNH₂), 칼륨 아미드 (KNH₂) 등이다. 일부 구현예에서, 상기 염기는 나트륨 또는 칼륨 t- 부톡시드이고, 그러한 일부 구현예에서, 상기 염기는 THF와 같은 용매 중 칼륨 t-부톡시드이다. 이들 구현예의 일부에서, 상기 염기는 칼륨 t-부톡시드(THF 중 20％)이다. 일부 구현예에서, 입체 장애를 갖는 염기는 아미드 음이온이고, 그러한 일부 구현예에서, 상기 아미드 질소는 2 개의 트리알킬실릴 기에 결합되어 있다. 그러한 일부 구현예에서, 염기의 나트륨 또는 칼륨 염은 나트륨 또는 칼륨 비스(트리알킬실릴)아미드에서 선택된다. 그러한 일부 구현예에서, 상기 나트륨 또는 칼륨 비스(트리알킬실릴)아미드는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (NaHMDS) 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(KHMDS)이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 염기의 나트륨 또는 칼륨 염을 적합한 용매에서 상기 첫 번째 화합물과 두 번째 화합물의 혼합물에 가하는 것을 더 포함한다. 일부 구현예에서, 염기의 나트륨 또는 칼륨 염은 상기 첫 번째 화합물에 대하여 2 내지 4 당량의 양으로 존재하고, 그러한 일부 구현예에서는 2.5 내지 3 당량의 양으로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 염기의 나트륨 또는 칼륨 염은 상기 두 번째 화합물에 대하여 2 내지 4 당량의 양으로 존재하고, 그러한 일부 구현예에서는 2.5 내지 3 당량의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 상기 두 번째 화합물은 상기 첫 번째 화합물에 대하여 1 내지 2 당량의 양으로 존재한다. 그러한 일부 구현예에서, 상기 두 번째 화합물은 상기 첫 번째 화합물에 대하여 1 내지 1.5 당량의 양으로 존재한다.

치환되거나 치환되지 않은 4-아미노-3-벤즈이미다졸 퀴놀리논 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물의 합성을 위한 방법의 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 첫 번째 화합물, 상기 두 번째 화합물, 및 적합한 용매를 포함하는 혼합물에 약 20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 염기의 칼륨 염을 가하는 것을 포함한다. 그러 한 일부 구현예에서, 염기의 칼륨 염이 상기 혼합물에 첨가되고, 상기 혼합물의 온도는 상기 염기의 칼륨 염이 상기 혼합물에 처음 첨가될 때 약 25℃ 내지 약 45℃, 약 35℃ 내지 약 45℃, 또는 약 38℃ 내지 약 42℃이다. 일부 구현예에서, 내부 온도는 상기 염기의 칼륨 염이 상기 혼합물에 처음 가해질 때 40℃ 또는 약 40℃이다. 내부 반응 온도는 염기의 칼륨 염을 상기 반응 혼합물에 첨가하면 예를 들어 약 62℃ 또는 약 65℃까지 일반적으로 증가한다. 그러나, 일부 구현예에서, 상기 내부 온도는 염기의 칼륨 염을 가하는 도중 약 30℃ 내지 약 52℃, 약 36℃ 내지 약 52℃, 또는 일부 구현예에서는 약 38℃ 내지 약 50℃로 유지된다. 그러한 일부 구현예에서, 염기의 칼륨 염은 상기 혼합물에 약 2 내지 약 20 분의 시간에 걸쳐 가해진다. 그러한 일부 구현예에서, 염기의 칼륨 염은 약 3 내지 약 10 분의 시간에 걸쳐 상기 혼합물에 가해지고, 그러한 일부 구현예에서, 염기의 칼륨 염은 약 5 내지 약 10 분의 시간에 걸쳐서, 일부 구현예에서는 약 5 분의 시간에 걸쳐 상기 혼합물에 가해진다.

치환되거나 치환되지 않은 4-아미노-3-벤즈이미다졸 퀴놀리논 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물의 합성을 위한 방법의 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 첫 번째 화합물, 상기 두 번째 화합물, 및 적합한 용매를 포함하는 혼합물에 약 15℃ 내지 약 50℃의 온도에서 염기의 나트륨 또는 칼륨 염을 가하는 것을 포함한다. 그러한 일부 구현예에서, 염기의 칼륨 염이 상기 혼합물에 첨가되고, 상기 혼합물의 온도는 상기 염기의 칼륨 염이 상기 혼합물에 처음 가해질 때 약 15℃ 내지 약 25℃, 약 15℃ 내지 약 20℃, 또는 약 17℃ 내지 약 20℃이다. 일부 구현예 에서, 내부 온도는 상기 염기의 칼륨 염이 상기 혼합물에 처음 가해질 때 약 17℃ 내지 약 20℃이다. 일부 구현예에서, 내부 온도는 염기 첨가 도중 약 25℃ 이하의 온도로 유지된다. 그러한 일부 구현예에서, 반응의 내부 온도는 약 30℃까지 상승하고, 반응의 완료는 HPLC를 이용하여 모니터링된다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 (a) 반응 플라스크에 톨루엔과 같은 방향족 용매를 가하여 상기 첫 번째 화합물 및 두 번째 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 수득하고; (b) 상기 방향족 용매의 적어도 일부를 상기 반응 플라스크로부터 증류하고, (c) 칼 피셔 분석을 이용하여 측정될 수 있는 수분 함량이 0.1％, 0.05, 0.04％ 또는 0.03％ 미만이 될 때까지 (a) 및 (b)를 반복하는 것을 더 포함한다. 일부 구현예에서, 증류는 감압 하에 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 두 번째 화합물은 (a) 상기 두 번째 화합물을 THF, 톨루엔, 에탄올 등과 같은 적합한 유기 용매와 혼합하여 용액을 형성하고, (b) 상기 용매의 적어도 일부를 제거하여 상기 두 번째 화합물을 농축시키고; (c) 선택적으로 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 더 반복함으로써 건조된다. 그러한 일부 구현예에서, (a) 및 (b)는 칼 피셔 분석에 이해 측정될 수 있는 용액의 수분 함량이 0.5％ 미만, 0.4％ 미만, 0.3％ 미만, 0.25％ 미만, 0.20％ 미만, 0.10％ 미만, 0.05％ 미만, 또는 0.03％ 미만이 될 때까지 반복된다. 일부 구현예에서, 단계 (a) 및 (b)는 적어도 4 회 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 두 번째 화합물은 반응 용기 내에서 건조될 수 있고, 예를 들면 0.25％ 미만 또는 0.20％ 미만의 수분 수준과 같은 원하는 정도의 건조가 이루어졌을 때, 상기 첫 번째 화합물 및 상기 염기의 칼륨 또는 나트륨 염을 상기 반응 용기에 가한다. 그러한 구현예에서, 첫 번째 화합물과 두 번째 화합물의 반응에 사용하기 적합한 것들과 같은 용매가 상기 두 번째 화합물을 건조시키기 위해 사용될 수 있다. 그러한 용매는 디에틸 에테르, 디옥산, THF 등과 같은 에테르계 용매 및 톨루엔과 같은 방향족 용매를 포함한다.

치환되거나 치환되지 않은 4-아미노-3-벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물의 합성을 위한 방법의 일부 구현예에서, 상기 방법은 두 번째 화합물을 첫 번째 화합물과 반응시키거나 상기 첫 번째 화합물이나 적합한 용매를 함유하는 반응 용기에 가하기 전에 5.5 중량％ 미만의 수분 수준까지 건조시키는 것을 포한한다. 그러한 일부 구현예에서, 상기 두 번째 화합물은 5 중량％ 미만, 4 중량％ 미만, 3 중량％ 미만, 2.5 중량％ 미만, 2 중량％ 미만, 1 중량％ 미만, 또는 0.5 중량％ 미만의 수분 수준까지 건조된다. 그러한 일부 구현예에서, 상기 두 번째 화합물은 상기 수화된 두 번째 화합물을 THF, 톨루엔 또는 에탄올과 같은 유기 용매와 혼합하여 용액을 형성하고, 용매 제거에 의해 상기 용액을 농축시키고, 수득되는 조성물을 가열하면서 진공 하에 건조시킴으로써 건조될 수 있다. 그러한 일부 구현예에서, 상기 두 번째 화합물은 (a) 상기 수화된 두 번째 화합물을 THF, 톨루엔 또는 에탄올과 같은 유기 용매와 혼합하여 용액을 형성하고, (b) 상기 용매의 적어도 일부를 제거하여 상기 두 번째 화합물을 농축시키고, (c) 선택적으로, 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 더 반복한 다음, (d) 수득되는 조성물을 가열하면서 진공 하에 건조시킴으로써 건조된다.

치환되거나 치환되지 않은 4-아미노-3-벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물의 합성을 위한 방법의 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 첫 번째 화합물을 상기 두 번째 화합물과, 염기의 나트륨 또는 칼륨 염의 존재 하에, 약 30 분 내지 약 360 분, 약 120 분 내지 약 300 분, 약 180 내지 약 300 분, 약 180 분 내지 약 270 분, 약 210 분 내지 약 270 분, 또는 약 210 분 내지 약 240 분 범위의 시간 동안, 원하는 벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물을 수득하기 적합한 온도에서 반응시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 첫 번째 화합물과 두 번째 화합물의 반응에 의해 생성된 상기 치환되거나 치환되지 않은 4-아미노-3-벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물의 반응 생성물 혼합물은 상기 반응 생성물 혼합물을 물에 부음으로써 중지된다. 다른 구현예에서는, 상기 반응 혼합물에 물을 가하고, 일부 구현예에서는 물을 가하기 전에 이를 약 20℃ 내지 약 35℃ 또는 약 20℃ 내지 약 35℃의 온도로 식힌다. 일부 구현예에서는, 물을 가한 후 진공 하에 용매를 제거한 다음, 여과에 의해 고체를 수거하기 전에 추가의 물을 가할 수 있다. 상기 중지된 반응 생성물 혼합물을 전형적으로 여과하고 물로 세척하여 4-아미노-3-벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물을 수득하고, 일부 구현예에서, 상기 중지된 반응 생성물을, 반드시 필요한 것은 아니지만, 여과 전에 약 5℃ 내지 약 10℃의 온도로 냉각시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 수거된 생성물을 진공 하에 건조시켜 4-아미노-3-벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물의 약 30％를 초과하거나, 약 40％를 초과하거나, 약 50％를 초과하거나, 약 60％를 초과하거나, 약 70％를 초과하거나, 약 80％를 초과하는 수율을 생성할 수 있다. 상기 방법의 일부 구현예는 또한 (a) 상기 수거된 생성물을 에탄올과 혼합하고; (b) 상기 에탄올 혼합 물을 약 10 분 내지 약 180 분, 또는 약 30 분 내지 약 120 분, 또는 약 60 분의 시간 동안, 약 40℃ 내지 약 78℃, 또는 약 45℃ 내지 약 78℃, 또는 약 60℃ 내지 약 78℃의 온도에서, 또는 환류 온도에서 가열하고; (c) 상기 혼합물을 약 40℃ 미만, 약 35℃ 미만, 약 30℃ 미만, 또는 약 20℃ 미만의 온도로 냉각시키고; (d) 상기 냉각된 혼합물을 여과하는 것을 더 포함할 수 있다. 그러나, 상기 혼합물이 여과 전에 반드시 냉각될 필요는 없다. 그러한 일부 구현예에서, 상기 여과된 생성물을 에탄올 또는 물과 같은 용매로 세척할 수 있다. 수득되는 생성물은 진공 오븐, 건조 피스톨, 회전식 증발기 등에서와 같이 가열하면서 진공 하에 건조될 수 있다.

치환되거나 치환되지 않은 4-아미노-3-벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물의 합성을 위한 방법의 일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 (IV)를 갖는 화합물을 화학식 (V)를 갖는 화합물과 반응시켜 상기 가변기 R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R^9a가 상기 화학식 (II)를 갖는 두 번째 화합물에 관하여 위에 기재된 의미를 가지며 X가 F, Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐원자이거나 산의 공액 염기인 두 번째 화합물을 수득하는 것을 포함한다.

<화학식 V>

그러한 일부 구현예에서, 화학식 (IV)를 갖는 화합물은 하기 화학식 (IVA)를 갖는다.

<화학식 IVA>

그러한 일부 구현예에서, 화학식 (V)를 갖는 화합물은 화학식 (VA)를 갖는다.

일부 구현예에서는, 화학식 (IV)를 갖는 화합물을 화학식 (V)를 갖는 화합물과, 비제한적으로 에탄올 같은 알코올 등의 용매 중, 약 30℃ 내지 약 70℃, 또는 약 35℃ 내지 약 60℃, 또는 약 40℃ 내지 약 50℃의 내부 온도에서, 약 45 분 내지 약 240 분, 또는 약 60 분 내지 약 180 분, 또는 약 60 분 내지 약 120 분의 시간 동안 반응시킨다. 일부 구현예에서는, 상기 화학식 (IV)를 갖는 화합물과 화학 식 (V)를 갖는 화합물의 반응으로부터의 반응 생성물을 예를 들면 약 25℃ 정도로 식히고 여과한다. 다른 구현예에서, 상기 반응 생성물은 셀라이트(Celite)와 같은 여과 매체를 통해 여과할 때 여전히 따뜻하다. 일부 구현예에서, 상기 여과 매체는 에탄올과 같은 용매로 세척될 수 있고, 상기 여액은 용매 제거에 의해 농축될 수 있다. 상기 농축된 생성물을 그 후 HCl 수용액과, 일부 구현예에서 0.37％ HCl 용액, 다른 구현예에서는 1M HCl 용액과 혼합할 수 있다. NaOH와 같은 염기, 예를 들면 30％ NaOH 용액을 그 후 한번에 또는 점차적으로 가하여 침전을 형성시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 반응 생성물은, 일부 구현예에서는 pH가 중성인 탈이온수인, 물과 혼합되거나 물에 용해될 수 있다. 그러한 구현예에서는, 수득되는 혼합물을 전형적으로 약 0℃로 냉각시킨 다음, NaOH와 같은 염기의 첨가에 의해 염기성으로 만든다. 그러한 일부 구현예에서는, 20％ NaOH를 가하여 pH를 약 9.2로 만든다. 일부 구현예에서, 상기 수득되는 혼합물을 약 1 내지 약 5 시간 동안, 예를 들면 4 시간 정도의 시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 물로 세척하고 진공 오븐 등에서 건조시킨다.

치환되거나 치환되지 않은 4-아미노-3-벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물의 합성을 위한 방법의 일부 구현예에서, 화학식 (VIA), (VIB) 또는 이들의 혼합물을 갖는 화합물은 H₂를 이용하여 후술하는 것과 같이 전형적으로 촉매 환원되어, 가변기 R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸이 화학식 (II)를 갖는 두 번째 화합물에 관하여 위에 기재된 의미를 갖는, 화학식 (IV)를 갖는 화합물을 생성 한다.

그러한 일부 구현예에서, 화학식 (VIA)를 갖는 화합물은 화학식 (VIC) 또는 (VID)를 갖는 화합물이고/이거나 화학식 (VIB)를 갖는 화합물은 화학식 (VIE) 또는 (VIF)를 갖는 화합물이다. 그러한 일부 구현예에서, R⁶ 또는 R⁷은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 기이고, 이는 일부 구현예에서 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐 기, 피페라지닐 기 또는 모르폴리닐 기에서 선택된다. 그러한 일부 구현예에서, R⁶ 또는 R⁷의 하나는 N-메틸 피페라지닐 기와 같은 N-알킬 피페라지닐 기여서, 화학식 (VIC), (VID), (VIE) 및 (VIF)를 갖는 화합물들은 화학식 (VIG) 또는 (VIH)를 갖게 된다.

<화학식 VIH>

일부 구현예에서, H₂에 의해 환원된 화합물은 화학식 (VIH)를 갖는 화합물이다. 다른 구현예에서, H₂에 의해 환원된 화합물은 화학식 (VIG)를 갖는 화합물이다. 일부 구현예에서, 화학식 (VIA), (VIB)를 갖는 화합물 또는 이들의 혼합물은 에탄올과 같은 알코올 용매에서 탄소 상 팔라듐(Pd/C)과 같은 전이 금속 수소화 촉매를 이용하여 H₂로 환원된다. 일부 구현예에서, Pd/C는 5％ Pd/C이고, 일부 구현예에서, Pd/C는 중량/중량 기준으로 50％의 수분을 갖는 5％ Pd/C이다. 일부 구현예에서, 상기 반응은 약 25℃ 내지 약 70℃, 약 30℃ 내지 약 60℃의 내부 온도에서, 또는 일부 구현예에서는 약 40℃ 내지 약 55℃ 또는 약 45℃ 내지 약 55℃에서 약 1 내지 약 12 시간, 또는 약 3 내지 약 10 시간, 또는 약 4 내지 약 8 시간, 또는 약 6 시간 동안 수행된다. 일부 구현예에서, 화학식 (IV)를 갖는 환원된 화합물을 화학식 (V)를 갖는 화합물과 같은 반응 용기에서 추가의 정제 없이 직접 반응시킨다.

치환되거나 치환되지 않은 4-아미노-3-벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물의 합성을 위한 방법의 일부 구현예에서는, 화학식 (VII)을 갖는 화합물을 화학식 HR⁷을 갖는 화합물 또는 그의 염과 반응시켜, 가변기 R⁵, R⁶ 및 R⁸이 화학식 (II)를 갖는 두 번째 화합물에 관하여 위에 기재된 것과 같은 의미를 가지며 Y가 Cl 또는 F에서 선택되는 화학식 (VIA)를 갖는 화합물을 제조한다.

그러한 일부 구현예에서, 화학식 (VII)을 갖는 화합물은 화학식 (VIIA) 또는 (VIIB)를 갖는 화합물이다. 그러한 일부 구현예에서, R⁷은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 기이고, 이는 일부 구현예에서 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐 기, 피페라지닐 기 또는 모르폴리닐 기에서 선택된다. 그러한 일부 구현예에서, R⁷은 N-메틸 피페라지닐 기와 같은 N-알킬 피페라지닐 기여서, HR⁷은 아래에 나타낸 화학식 HR⁷(a)를 갖는다.

<화학식 HR⁷(a)>

일부 구현예에서, 화학식 (VII)을 갖는 화합물을 N-메틸피페라진과 같은, 화학식 HR⁷을 갖는 화합물과, 약 70℃ 내지 약 120℃ 또는 약 80℃ 내지 약 110℃, 또는 약 85℃ 내지 약 105℃, 또는 약 100℃의 온도에서 약 2 시간 내지 약 24 시간, 또는 약 4 시간 내지 약 12 시간, 또는 약 6 시간 내지 약 10 시간 동안 반응시킨다. 비제한적으로 물이나 에탄올 같은 다양한 적합한 용매가 화학식 HR⁷을 갖는 화합물과 화학식 (VII)을 갖는 화합물의 반응에 사용될 수 있다. 에탄올과 같은 용매를 반응물에 가하는 것은 반응의 고체화를 방지하는 데 도움을 준다. 일부 구현예에서, 상기 방법의 반응 중 임의의 것은 HPLC로 추적되고, 출발 물질이 어떤 실질적인 양으로 더 이상 존재하지 않는 것으로 관찰될 때까지의 시간 동안 수행된다.

화학식 (VIH)의 화합물을 합성하는 개선된 방법이 발견되었다:

<화학식 VIH>

이 방법은 (VIH) 이외의 헤테로고리 화합물을 합성하는 데 사용될 수 있다. 예를 들면, 5-클로로-2-니트로아닐린과 같은 5-할로-2-니트로아닐린 화합물을 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘, 치환되거나 치환되지 않은 피페라진, 예를 들면 N-알킬 피페라진, 또는 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘과 같은 N-함유 헤테로고리와 반응시켜 화학식 (VIHa)를 갖는 목적 화합물을 형성할 수 있다 (여기에서 Het는 N-함유 헤테로고리이고, 상기 헤테로고리의 N 원자는 벤젠 고리에 결합되어 있다). 일부 구현예에서, 상기 헤테로고리는 피페라진, 피페리딘 또는 피롤리딘과 같은 포화된 헤테로고리이다.

일부 구현예에서, 합성에 사용되는 5-할로-2-니트로아닐린 화합물의 할로 기는 플루오르 또는 염소여서, 상기 화합물은 5-플루오로-2-니트로아닐린 또는 5-클로로-2-니트로아닐린이 된다. 즉, 일부 방법은 1-메틸피페라진과 5-클로로-2-니트 로아닐린 같은 5-할로-2-니트로아닐린의 혼합물을, 화학식 (VIH)의 화합물을 제공하기 충분한 내부 온도에서 반응시키는 것을 포함한다. 반응의 완료를 촉진하기 위해 과량의 헤테로고리를 사용할 수 있다.

예를 들면, 상기 방법은 1-메틸피페라진과 5-할로-2-니트로아닐린의 혼합물을 첫 번째 용매에서, 및 상기 첫 번째 용매에서 화학식 (VIH)의 화합물을 제공하기 충분한 첫 번째 온도, 예를 들면 약 70℃ 내지 약 140℃, 약 80℃ 내지 약 120℃, 약 90℃ 내지 약 110℃, 더욱 전형적으로 약 90℃ 내지 약 100℃, 또는 심지어는 약 95℃ 내지 약 100℃에서 반응시키는 것을 포함한다. 상기 첫 번째 용매는 유기 용매, 예를 들면 에탄올과 같은 알코올이다. 1-메틸피페라진 및 5-할로-2-니트로아닐린은 약 0.5:1 내지 약 10:1 범위의 몰 비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 니트로아닐린에 대하여 과량의 1-메틸피페라진이 반응의 완료를 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 1-메틸피페라진 및 5-할로-2-니트로아닐린은 약 2:1 내지 약 5:1, 약 3:1 내지 약 5:1, 또는 약 3.5:1 내지 약 4.5:1 범위의 몰 비로 존재할 수 있다. 상기 반응 혼합물로부터 화학식 (VIH)의 화합물을 단리하기 위해, 첫 번째 용매와 다른 일정 부피의 두 번째 용매를 상기 반응 혼합물에 가하고, 화학식 (VIH) 화합물의 슬러리를 형성한다.

일부 구현예에서, 두 번째 용매는 물을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 두 번째 용매는 물로 완전히 또는 주로 이루어진다. 일부 구현예에서, 상기 부피의 물이 첨가되기 전에, 화학식 (VIH)의 화합물을 함유하는 혼합물을 첫 번째 온도의 80％ 이상인 두 번째 온도(예, 약 85℃ 내지 약 95℃)까지 식힌다. 또 다른 구 현예에서는, 상기 혼합물을 상기 첫 번째 온도의 90％ 이상의 온도까지 식힌다. 상기 혼합물에 가하기 전, 물은 상기 혼합물과 거의 같은 온도, 즉, 거의 상기 두 번째 온도로 가열된다. 그 후 상기 반응 혼합물을 세 번째 온도, 예를 들면 약 15도 내지 약 25℃까지 식힘으로써 슬러리가 형성된다. 시간이 지나면, 상기 슬러리는 걸쭉해져 (VIH)의 균일한 결정이 수득된다.

다른 구현예에서, 상기 두 번째 용매는 헵탄과 같은 유기 용매이다. 상기 두 번째 용매를 상기 혼합물에 가하기 전, 초기 온도의 70％ 이상의 두 번째 온도(예, 약 70℃ 내지 약 85℃)까지 상기 반응 혼합물을 식힐 수 있다. 상기 두 번째 용매를 함유하는 반응 혼합물을 세 번째 온도(예, 약 15℃ 내지 약 25℃)까지 식혀 화학식 (VIH) 화합물의 슬러리를 형성한다. 상기 두 번째 용매의 두 번째 부피를 식히는 도중에 가하여 화학식 (VIH) 화합물의 결정의 형성에 도움을 줄 수 있다. 전술한 것과 같이, 상기 반응 혼합물을 예를 들면 약 15 내지 약 25℃의 온도까지 더 식혀, (VIH)의 결정을 형성한다. 화합물(VIH)의 결정을 수거하고, 예를 들면 여과에 의해 물로 세척한다. 상기 결정은 취급이 곤란한 미세 입자 생성을 방지하기 위해 물로 세척하기 전에 에탄올을 실질적으로 함유하지 않는 것이 유리하지만, 반드시 그럴 필요는 없다. 수세 후, 상기 결정을 헵탄과 같은 유기 용매로 선택적으로 다시 세척하고 이어서 건조시킬 수 있다. 건조는 상온보다 높게 가열하거나 가열하지 않고 진공에서 수행될 수 있다. 화학식 (VIH)의 화합물은 일부 구현예에서는 90％ 이상, 다른 구현예에서는 95％ 이상, 또 다른 구현예에서는 99％ 이상의 순도를 갖는다.

일부 구현예에서, 화학식 (VIH)의 화합물을 합성하는 개선된 방법은 용매의 양을 기준으로 약 50 부피％를 초과하는 양의 물을 포함하는 용매에서 수행되고/되거나 대기압에서 약 100℃보다 높은 비점을 갖는 유기 용매 성분을 포함하는 용매에서 반응한다. 화학식 (VIH)의 화합물은 에탄올 중 1-메틸피페라진과 5-할로-2-니트로아닐린의 반응에 의해 쉽게 합성될 수 있지만, 상기 반응이 물에서 또는 약 100℃ 이상의 비점을 갖는 유기 용매 성분을 포함하는 용매에서 수행될 경우 반응 시간이 상당히 단축되고 우수한 수율이 수득됨이 발견되었다. 예를 들면, 상기 반응이 NaCl(당업자에게 명백하듯이 KCl과 같은 여타의 염이 사용될 수도 있다)과 같은 염을 갖는 수용액 중 약 0 내지 약 5 M 범위의 농도에서 수행될 경우, 상기 반응은 에탄올 중 97℃에서 수행될 경우 36 내지 40 시간과는 대조적으로 약 5 내지 약 6 시간 내에 전형적으로 완료된다 (HPLC를 이용하여 측정할 때). 상기 반응을 물 또는 염의 수용액에서 수행함으로써 얻어지는 개선된 시간-효율은 제조 도중 상당한 비용의 유익을 제공한다. 반응을 NaCl 수용액 중 약 100℃ 내지 약 110℃에서 수행할 경우, 생성물 화합물은 HPLC에 의한 순도 99.4％를 가지고 94％ 수율로 단리되었다. 이는 상기 반응이 에탄올에서 수행될 경우 90 내지 100％ 범위의 수율과 유리하게 비교된다.

단축된 반응 시간 외에도, 본 발명의 개선된 방법을 이용하여 화학식 (VIH)가 수득되는 경우에는 반응 후처리가 전형적으로 더 단순하다. 예를 들면, 상기 합성이 약 100℃ 내지 약 110℃에서 염의 수용액 중 수행될 경우, 후처리는 약 90℃ 내지 약 105℃에서 상기 반응 혼합물에 물을 가하여 생성물 결정화를 유도하는 것을 전형적으로 포함한다. 과립 결정이 상기 단계에서 전형적으로 관찰되며, 이는 여과적성 및 건조 시간에 긍정적인 영향을 주기 때문에 바람직하다. 실온(약 20℃ 내지 약 25℃)까지 식힌 후, 목적한 생성물(VIH)을 여과하고, 세척하고, 진공 오븐에서 건조시킬 수 있다. 1-메틸피페라진과 5-클로로-2-니트로아닐린의 반응이 약 100℃ 이상의 비점을 갖는, 에틸렌 글리콜 같은 유기 용매 성분을 포함하는 용매 중에서 수행된 경우, 단축된 반응 시간이 또한 수득되었다. 상기 반응이 약 100℃ 내지 약 108℃의 물에서 수행되는 경우, 반응은 전형적으로 약 6 내지 약 7 시간 내에 완료된다. 상기 반응이 에틸렌 글리콜 중 약 120℃ 내지 약 125℃에서 수행될 경우, 반응은 전형적으로 4 내지 5 시간 내에 완료된다. 일부 구현예에서 상기 온도 범위는 약 95 내지 약 120℃이다.

하나의 국면에서, 본 발명은 화학식 (VIH)의 화합물을 합성하는 방법을 제공한다:

<화학식 VIH>

상기 방법은 첫 번째 반응 혼합물에서, 1-메틸피페라진을 5-할로-2-니트로아닐린과, 화학식 (VIH)의 화합물을 제공하기 충분한 내부 온도에서 반응시키는 것을 포함한다. 방법의 상기 국면에서는, 1-메틸피페라진 및 5-할로-니트로아닐린을, 물을 포함하는 용매에서 반응시킨다. 일부 구현예에서, 상기 5-할로-2-니트로아닐린은 5-클로로-2-니트로아닐린이고, 다른 구현예에서는 5-플루오로-2-니트로아닐린이다.

일부 구현예에서, 상기 용매는 용매의 양을 기준으로 약 50 부피％를 초과하는 양의 물을 포함한다. 그러한 다른 구현예에서, 상기 용매는 용매의 양을 기준으로 약 80 부피％를 초과하는 양의 물을 포함한다. 그러한 일부 구현예에서, 상기 용매는 용매의 양을 기준으로 약 90 부피％를 초과하는 양의 물을 포함한다. 그러한 또 다른 구현예에서, 상기 용매는 용매의 양을 기준으로 약 98 부피％를 초과하는 양의 물을 포함한다. 그러한 또 다른 구현예에서, 상기 용매는 물로 주로 또는 완전히 이루어진다. 그러한 또 다른 구현예에서, 상기 용매는 탈이온수 또는 증류수로 주로 또는 완전히 이루어진다.

일부 구현예에서, 상기 용매는 NaCl과 같은 염을 포함하는 수용액이다. 그러한 일부 구현예에서, 수용액 중 염의 농도는 약 1 내지 약 5 M의 범위이다. 그러한 일부 구현예에서, 염의 농도는 약 3 내지 약 4.5 M의 범위이고 다른 구현예에서는 약 3.5 내지 약 4.2 M의 범위이다.

일부 구현예에서, 상기 내부 온도는 약 95℃를 초과한다. 다양한 그러한 구현예에서, 내부 온도는 약 99℃ 내지 약 115℃, 약 100℃ 내지 약 110℃, 또는 약 105℃ 내지 약 110℃의 범위이다. 일부 구현예에서, 상기 반응은 대기압에서 수행되는 한편, 다른 구현예에서 상기 반응은 약 2 atm에 이르는 압력에서 수행된다.

일부 구현예에서, 1-메틸피페라진 및 5-할로-2-니트로아닐린은 약 20 시간 미만의 반응 시간 동안 상기 내부 온도에서 반응한다. 그러한 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 10 시간 미만이다. 그러한 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 8 시간 미만이다.

무기 염기의 사용이, 반응을 생성물 쪽으로 추진하는 데 필요한 1-메틸피페라진의 과도한 양을 감소시킬 수 있음이 발견되었다. 일부 구현된 방법에서 무기 염기의 사용은, 무기 염기를 사용하지 않은 동일 반응보다 적은 시간에 화학식 (VIH) 화합물의 높은 수율 및 높은 순도의 결과를 가져온다. 즉, 일부 구현예에서, 상기 방법은 1-메틸피페라진과 5-할로-2-니트로아닐린의 혼합물을 용매 중, 화학식 (VIH)의 화합물을 제공하기 충분한 온도에서 반응시키는 것을 포함하고, 상기 용매는 염과 무기 염기를 포함하는 수용액이다. 상기 반응에 사용하기 적합한 무기 염기는 알칼리 및 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염 및 인산염을 포함한다. 예시적인 염기는 NaOH, KOH, Ca(OH)₂, Mg(OH)₂, Na₂CO₃, K₂CO₃ 및 K₃PO₄를 비제한적으로 포함한다.

그러한 무기 염기를 사용하는 방법은 물과 염(들)만을 사용하는 상기 방법과 유사하게 수행되지만, 동일한 수율 및 생성물 순도를 수득하기 위해 사용되는 1-메틸피페라진의 양이 감소된다. 즉, 일부 구현예에서, 1-메틸피페라진 대 5-할로-2-니트로아닐린의 몰 비는 약 1.5:1 내지 약 3:1, 또는 약 2:1 내지 약 3:1의 범위이다. 일부 구현예에서, 상기 수용액 중 염의 농도는 약 1 내지 약 5 M, 다른 구현예에서는 약 2 내지 약 5 M, 또 다른 구현예에서는 약 3 내지 약 5 M의 범위이다.

다른 구현예에서, 화학식 (VIH)의 화합물을 합성하는 방법은 모액의 재순환을 포함한다. 상기 방법은 일단 반응의 완료가 결정되었을 때 그 모액을 수거하고, 상기 모액에 염기를 가하고, 그 모액에 1-메틸피페라진 및 5-할로-2-니트로아닐린을 재투입하고, 화학식 (VIH)의 화합물을 제공하기 충분한 온도에서 상기 반응을 재수행하는 것을 포함한다. 이는 출발 물질의 총량의 감소, 및 발생되는 폐액의 총량의 감소를 초래한다. 모액의 재순환은 생성물의 수율이 감소될 때까지 1, 2, 3, 4회 또는 그 이상 수행될 수 있다. 즉, 일부 구현예에서, 헤테로고리 화합물을 합성하기 위한 방법은, 1-메틸피페라진을 5-할로-2-니트로아닐린과, 화학식 (VIH)의 화합물을 제공하기 충분한 내부 온도에서, 물을 포함하는 용매 중 반응시켜 (상기 용매는 염을 포함하는 수용액임) 첫 번째 반응 혼합물을 수득하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 첫 번째 반응 혼합물을 충분히 냉각시켜 화학식 (VIH)의 화합물을 포함하는 첫 번째 고체를 침전시키고, 상기 첫 번째 반응 혼합물을 여과하여, 화학식 (VIH)의 화합물을 포함하는 첫 번째 여과된 고체 및 용매를 포함하는 첫 번째 여액을 수득하는 것을 더 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 상기 첫 번째 여액에 1-메틸피페라진, 5-할로-2-니트로아닐린, 및 상기 첫 번째 여액 중의 모든 HCl을 중화시키기 충분한 양의 염기를 가하여, 화학식 (VIH)의 화합물을 제공하기 충분한 내부 온도에서 두 번째 반응 혼합물을 수득하는 것을 더 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 상기 두 번째 반응 혼합물을 충분히 냉각시켜 화학식 (VIH)의 화합물을 포함하는 두 번째 고체를 침전시키고, 상기 두 번째 반응 혼합물을 여과하여 화학식 (VIH)의 화합물을 포함하는 두 번째 여과된 고체 및 용매를 포함하는 두 번째 여액을 수득하는 것을 더 포함한다. 그러한 다른 구현예에서, 상기 방법은 상기 두 번째 여액에, 1-메틸피페라진, 5-할로-2-니트로아닐린, 및 상기 두 번째 여액 중의 모든 HCl을 중화시키기 충분한 양의 염기를 가하여, 화학식 (VIH)의 화합물을 제공하기 충분한 내부 온도에서 세 번째 반응 혼합물을 수득하는 것을 더 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 상기 세 번째 반응 혼합물을 충분히 냉각시켜 화학식 (VIH)의 화합물을 포함하는 세 번째 고체를 침전시키고, 상기 세 번째 반응 혼합물을 여과하여 화학식 (VIH)의 화합물을 포함하는 세 번째 여과된 고체 및 용매를 포함하는 세 번째 여액을 수득하는 것을 더 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 염은 NaCl이다. 일부 구현예에서, 상기 용매는 NaCl의 포화 용액이다. 일부 구현예에서, 상기 염기는 NaOH 또는 KOH이다. 일부 구현예에서, 상기 내부 온도는 약 95℃ 내지 약 120℃의 범위이다. 각 여과 단계에서 화학식 (VIH)의 화합물을 단리한 후, 화학식 (VIH)의 화합물은 일부 구현예에서 약 90％ 이상, 다른 구현예에서는 약 95％ 이상, 또 다른 구현예에서는 99％ 이상의 순도를 갖는다.

일부 구현예에서, 1-메틸피페라진 대 5-할로-2-니트로아닐린의 몰 비는 반응의 시작 시 약 2:1 내지 약 10:1의 범위, 또는 심지어 반응의 시작 시 약 0.5:1 내지 약 10:1 또는 약 1:1 내지 약 10:1의 범위이다. 그러한 일부 구현예에서, 1-메틸피페라진 대 5-할로-2-니트로아닐린의 몰 비는 반응의 시작 시 약 3:1 내지 약 4.5:1의 범위이다. 그러한 또 다른 구현예에서, 1-메틸피페라진 대 5-할로-2-니트로아닐린의 몰 비는 반응의 시작 시 약 4:1 내지 약 4.3:1의 범위이다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 (VIH) 화합물의 니트로 기를 아민으로 환원시켜 화학식 (IVA)의 화합물을 생성하는 것을 더 포함한다. 그러한 일부 구현예는 화학식 (IVA)의 화합물을 화학식 (V) 또는 (VA)의 화합물과 반응시켜, R^9A가 전술한 의미를 갖는 화학식 (IIC)의 화합물, 화학식 (IID)의 화합물, 또는 이들의 혼합물을 생성하는 것을 더 포함한다. 일부 구현예에서, R^9A 는 에틸 기이다. 일부 구현예에서, 화학식 (IIC), (IID)의 화합물 또는 이들의 혼합물을 화학식 (IA)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 호변 이성체를 수득한다. 그러한 일부 구현예는 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 호변 이성체를 산과 반응시켜 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 호변 이성체의 염을 수득하는 것을 더 포함한다. 그러한 일부 구현예에서, 산은 락트산이고 염은 상기 화합물 또는 호변 이성체의 락트산 염이다.

또 다른 국면에서, 본 발명은 화학식 (VIH)의 화합물을 합성하는 방법을 제공한다:

<화학식 VIH>

상기 방법은 1-메틸피페라진을 5-할로-2-니트로아닐린과 화학식 (VIH)의 화합물을 제공하기 충분한 내부 온도에서 반응시켜 화학식 (VIH)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 1-메틸피페라진 및 5-할로-2-니트로아닐린을, 대기압에서 100℃보다 높은 비점을 갖는 유기 용매 성분을 포함하는 용매에서 반응시킨다. 일부 구현예에서, 상기 5-할로-2-니트로아닐린은 5-클로로-2-니트로아닐린이고, 다른 구현예에서는 5-플루오로-2-니트로아닐린이다.

일부 구현예에서, 상기 용매는 화학식 HO-(CH₂)_q-OH 또는 HO-CH₂CH₂OCH₂CH₂-OH의 화합물이며, 여기에서 q는 2, 3 또는 4에서 선택된다. 그러한 일부 구현예에서, 상기 용매는 프로필렌 글리콜 또는 에틸렌 글리콜을 포함한다. 그러한 또 다른 구현예에서, 상기 용매는 프로필렌 글리콜 또는 에틸렌 글리콜로 주로 또는 완전히 이루어진다. 그러한 또 다른 구현예에서, 상기 용매는 에틸렌 글리콜로 주로 또는 완전히 이루어진다.

일부 구현예에서, 상기 내부 온도는 약 95℃보다 높다. 그러한 다양한 구현예에서, 상기 내부 온도는 약 99℃ 내지 약 130℃, 약 115℃ 내지 약 130℃, 또는 약 120℃ 내지 약 125℃의 범위이다. 일부 구현예에서, 반응은 대기압에서 수행되 는 한편, 다른 구현예에서 반응은 약 2 atm에 이르는 압력에서 수행된다.

일부 구현예에서는, 1-메틸피페라진 및 5-할로-2-니트로아닐린을 20 시간 미만의 반응 시간 동안 상기 내부 온도에서 반응시킨다. 그러한 일부 구현예에서, 반응 시간은 10 시간 미만이다. 그러한 일부 구현예에서, 반응 시간은 8 시간 미만이다. 또 다른 구현예에서, 상기 반응 시간은 3 내지 6 시간의 범위이고, 일부 구현예에서는 4 내지 5 시간의 범위이다.

일부 구현예에서, 1-메틸피페라진 대 5-할로-2-니트로아닐린의 몰 비는 반응의 시작 시 약 0.5:1 내지 약 10:1, 약 1:1 내지 약 10:1, 또는 약 2:1 내지 약 10:1의 범위이다. 그러한 일부 구현예에서, 1-메틸피페라진 대 5-할로-2-니트로아닐린의 몰 비는 반응의 시작 시 약 3:1 내지 약 4.5:1의 범위이다. 그러한 또 다른 구현예에서, 1-메틸피페라진 대 5-할로-2-니트로아닐린의 몰 비는 반응의 시작 시 약 4:1 내지 약 4.3:1의 범위이다.

일부 구현예에서, 5-할로-2-니트로아닐린의 양을 기준으로 화학식 (VIH) 화합물의 수율은 90％를 초과한다. 다른 구현예에서, 상기 수율은 92％를 초과한다. 또 다른 구현예에서, 상기 수율은 96％를 초과한다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 (VIH) 화합물의 니트로 기를 아민으로 환원시켜 화학식 (IVA)의 화합물을 생성하는 것을 더 포함한다. 그러한 일부 구현예는 화학식 (IVA)의 화합물을 화학식 (V) 또는 (VA)의 화합물과 반응시켜, R^9A가 전술한 의미를 갖는 화학식 (IIC)의 화합물, 화학식 (IID)의 화합물, 또는 이들의 혼합물을 생성하는 것을 더 포함한다. 일부 구현예에서, R^9A는 에틸 기이다. 일부 구현예에서는, 화학식 (IIC), (IID)의 화합물 또는 이들의 혼합물을 화학식 (IA)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 호변 이성체를 수득한다. 그러한 일부 구현예는 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 호변 이성체를 산과 반응시켜 화학식 (IIIB) 화합물 또는 그의 호변 이성체의 염을 수득하는 것을 더 포함한다. 그러한 일부 구현예에서, 산은 락트산이고, 염은 상기 화합물 또는 호변 이성체의 락트산 염이다.

일부 구현예에서, 치환되거나 치환되지 않은 4-아미노-3-벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물은 화학식 (IIIA)를 갖는 화합물이거나, 화학식 (IIIA)를 갖는 화합물의 호변 이성체이거나, 화학식 (IIIA)를 갖는 화합물의 염이거나, 화학식 (IIIA)를 갖는 화합물의 호변 이성체의 염이고, R⁷은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 기이다.

그러한 일부 구현예에서, R⁷은 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐 기, 피 페라지닐 기 또는 모르폴리닐 기에서 선택되는, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 기이다. 그러한 일부 구현예에서, R⁷은 N-메틸 피페라지닐 기, N-에틸 피페라지닐 기 또는 N-프로필 피페라지닐 기와 같은 치환되거나 치환되지 않은 N-알킬 피페라지닐 기이다.

일부 구현예에서, 치환되거나 치환되지 않은 4-아미노-3-벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물은 화학식 (IIIB)를 갖는 화합물이거나, 화학식 (IIIB)를 갖는 화합물의 호변 이성체이거나, 화학식 (IIIB)를 갖는 화합물의 염이거나 화학식 (IIIB)를 갖는 화합물의 호변 이성체의 염이다.

<화학식 IIIB>

일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 치환되거나 치환되지 않은 4-아미노-3-벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물 또는 그의 호변 이성체를 락트산과 반응시키는 것을 더 포함하며, 여기에서 상기 4-아미노-3-벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물 또는 호변 이성체의 락트산 염이 수득된다. 그러한 일부 구현예에서, 화학식 (IIIB)를 갖는 화합물 또는 그의 호변 이성체는 락트산과 반응하여 상기 화합물 또는 호변 이성체의 락트산 염을 생성한다. 그러한 일부 구현예에서, 상기 화합물 또는 호변 이성체는 물 또는 에탄올에서 D,L-락트산과 반응하여 모노락테이트 염이 결정성 고체로 생성된다.

상기 첫 번째 화합물과 두 번째 화합물의 반응에서 LiHMDS와 같은 리튬 염 대신, 비제한적으로 NaHMDS, KHMDS, 나트륨 t-부톡시드 또는 칼륨 t-부톡시드와 같은 염기의 나트륨 또는 칼륨 염을 사용하는 것은, 감소된 양의 리튬을 포함하거나 일부 구현예에서 임의의 리튬을 포함하지 않을 수 있는 조성물의 제조 방법을 제공한다. 또한, 칼륨 t-부톡시드와 같은 염기의 사용은 벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물의 증가된 수율의 결과를 가져온다. 결과적으로, 일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 (III)을 갖는 벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물, 상기 벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물의 호변 이성체, 상기 벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물의 염, 상기 벤즈이미다졸릴 화합물의 호변 이성체의 염, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물은 화학식 (III)을 갖는 화합물이다:

<화학식 III>

R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 동일 또는 상이할 수 있고, H, Cl, Br, F, I, -OR¹³ 기, -NR¹⁴R¹⁵기, -SR¹⁶ 기, 치환되거나 치환되지 않은 1차, 2차 또는 3차 알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐 기, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐 기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시알킬 기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴옥시알킬 기에서 독립적으로 선택되며;

R¹⁶은 치환되거나 치환되지 않은 알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 기에서 선택되고; 또한, 여기에서

상기 조성물 중 리튬의 양은 조성물 중 벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물의 중량을 기준으로 1 중량％ 미만이다.

여기에서 제공되는 조성물의 일부 구현예에서, 조성물 중 리튬의 양은 조성물 중 벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물, 벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물의 호변 이성체, 벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물의 염, 벤즈이미다졸릴 화합물의 호변 이성체의 염 또는 이들의 혼합물의 중량을 기준으로 0.5％ 미만이거나, 0.1％ 미만이거나, 0.05％ 미만이거나, 0.01％ 미만이거나, 0.005％ 미만이거나, 0.001 중량％ 미만이다. 여기에서 제공되는 조성물의 그러한 일부 구현예에서, 리튬은 상기 조성물에 완전히 존재하지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 상기 벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물의 중량을 기준으로 1％ 미만, 0.05％ 미만, 또는 0.01％ 미만의 하기 반응식 (1)에 나타낸 고리화되지 않은 중간체를 갖는다.

여기에서 제공되는 조성물의 일부 구현예에서, 화학식 (III)을 갖는 벤즈이 미다졸릴 퀴놀리논 화합물은 다음 화학식 (IIIB)를 갖는 화합물이다:

<화학식 IIIB>

헤테로시클릴 기를 포함하는 다양한 기에서, 상기 헤테로시클릴 기는 다양한 방식으로 부착될 수 있다. 예를 들면, q가 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되는 -OCH₂(CH₂)_q(헤테로시클릴) 기에서, 상기 헤테로시클릴 기는 다양한 고리 원소를 통해 -OCH₂(CH₂)_q(헤테로시클릴)의 -OCH₂(CH₂)_q 기의 메틸렌 탄소에 결합될 수 있다. 비제한적인 예에서, q가 1이고, 상기 헤테로시클릴 기가 테트라히드로푸란일 경우, 상기 기는 화학식 -OCH₂CH₂(테트라히드로푸라닐)로 표시될 수 있고, 이는 다음 두 화학식의 구조에 해당한다:

상기 식 중, 구조 (VIII)은 -OCH₂CH₂(2-테트라히드로푸라닐) 기라 할 수 있는 기를 나타내고, 구조 (IX)는 -OCH₂CH₂(3-테트라히드로푸라닐) 기라 할 수 있는 기를 나타낸다. 상기 헤테로시클릴 기가 비제한적으로 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피롤리딘과 같은 N-함유 헤테로고리일 경우, 상기 헤테로고리는 고리 탄소 원자를 통해서 또는 상기 N-함유 헤테로고리의 고리에 있는 질소 원자를 통해 상기 메틸렌 탄소에 결합될 수 있다. 이들은 둘 다 바람직하다. 상기 헤테로시클릴 기가 피페리딘이고 -OCH₂(CH₂)_q(헤테로시클릴) 기에 대한 q가 2일 경우, 다음 화학식의 구조가 가능하며 바람직하다:

구조 (X)은 -O(CH₂)₃(N-피페리디닐) 또는 -O(CH₂)₃(1-피페리디닐) 기의 예이다. 구조 (XI)은 -O(CH₂)₃-(2-피페리디닐) 기의 예이다. 구조 (XII)는 -O(CH₂)₃(3-피페리디닐) 기의 예이다. 구조 (XIII)은 -O(CH₂)₃(4-피페리디닐) 기의 예이다. 상기 헤테로시클릴 기가 피페라진이고, -OCH₂(CH₂)_q(헤테로시클릴) 기에 대한 q가 1일 경우, 다음 화학식의 구조가 가능하며 바람직하다:

구조 (XIV)는 -O(CH₂)₂(2-피페라지닐) 기의 예이고, 구조 (XV)는 -O(CH₂)₂(1-피페라지닐) 또는 -O(CH₂)₂(N-피페라지닐) 기의 예이다. 상기 헤테로시클릴 기가 모르폴린이고, -OCH₂(CH₂)_q(헤테로시클릴) 기에 대한 q가 1일 경우, 다음 화학식의 구조가 가능하며 바람직하다:

구조 (XVI)은 -O(CH₂)₂(3-모르폴리닐) 기의 예이고, 구조 (XVII)은 -O(CH₂)₂(4-모르폴리닐) 또는 -O(CH₂)₂(N-모르폴리닐) 기의 예이며, 구조 (XVIII)은 -O(CH₂)₂(2-모르폴리닐) 기의 예이다. 상기 기가 피롤리딘이고, q가 1인 경우, 가능한 구조는 -O(CH₂)₂(1-피롤리디닐) 기 또는 -O(CH₂)₂(N-피롤리디닐), -O(CH₂)₂(2-피롤리디닐), 및 -O(CH₂)₂(3-피롤리디닐)을 포함한다.

반응식 (1)은 벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물의 합성을 위한 하나의 예시적인 합성 경로를 나타내며, 이는 어떤 식으로든 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 이하에 나타나듯이, 첫 번째 화합물과 두 번째 화합물의 반응은 고리화되지 않은 중간체를 경유하여 진행되는 것으로 생각된다. 그러나, 이는 본 발명을 어떤 식으로든 한정하는 것으로 이해되지 않을 것이다. 상기 중간체의 고리화에서 생성되는 화학식 (III)을 갖는 수득되는 화합물의 칼륨 염은 반응물로부터 상기 생성물의 침전을 초래하는 감소된 용해도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 이는 LiHMDS와 같은 리튬 염이 KHMDS와 같은 칼륨 염 대신에 사용된 경우에는 침전이 관찰되지 않았음을 생각할 때 놀랍고 예기치 못한 것이었다. 리튬 염 대신 칼륨 염을 사용하는 것은, 특히 칼륨 t-부톡시드와 같은 칼륨 알콕시드 등의 염기가 사용될 경우, 반응식 (1)에 나타낸 것과 같이 화학식 (III)을 갖는 화합물과 같은 화학식 (III)을 갖는 화합물의 크게 향상된 수율을 제공한다. 상기 첫 번째 화합물과 두 번째 화합물의 반응은 상기 반응이 낮은 수분 함량을 갖는 용매 및 반응물로 수행될 경우 화학식 (III)을 갖는 화합물의 상당히 더 높은 수율을 제공하는 것이 또한 밝혀졌다. 예를 들면, 상기 수율은, 상기 두 번째 화합물이, 반복된 THF의 첨가에 뒤따르는 증류에 의해 무수 에탄올로부터 또는 반응 용기에서 공비 증발 등에 의해 여기에 기재된 것과 같이 건조될 경우에 상당히 개선되는 것으로 밝혀졌다. N-메틸 피페라진과 같은 N-알킬 피페라진과 화학식 (VII)을 갖는 화합물의 반응에 의해 생성되는, 화학식 (VIH)를 갖는 화합물과 같은, 화학식 (VI)을 갖는 화합물의 수율은, 온도가 저하되고, 화학식 HR⁷을 갖는 화합물의 양이 화학식 (VI)을 갖는 화합물에 대하여 증가될 경우에 증가된다. 반응의 온도를 낮추고, 규모를 증대하는 도중 상기 반응물을 에탄올로 희석하였다. 예를 들면, 상기 반응이 90℃ 내지 100℃의 온도에서 수행되고, N-메틸 피페라진과 같은 화학식 HR⁷을 갖는 화합물이, 5- 클로로-2-니트로아닐린과 같은 화학식 (VI)을 갖는 화합물의 양에 대하여 2.5 당량을 초과하는 양으로 존재한 경우 양호한 수율이 수득되었다. 그러한 일부 구현예에서, 화학식 HR⁷을 갖는 화합물은 화학식 (VI)을 갖는 화합물의 양에 대하여 2.8을 초과하거나, 2.9를 초과하거나, 3.0을 초과하거나 2.5 내지 5 당량의 양으로 존재한다.

반응식 (2)는 화학식 (VA)를 갖는 화합물을 합성하는 방법을 보여주며, 본 발명 방법의 일반적 응용을 나타낸다. 치환되거나 치환되지 않은 디아미노벤젠 및 치환되거나 치환되지 않은 안트라닐로니트릴의 선택이 화학식 (III)을 갖는 광범하 게 다양한 화합물의 합성을 가능하게 함을 당업자는 이해할 것이다. 당업자는 또한 특정의 기는 최종 고리화 반응을 위한 표준 보호 기를 이용하는 보호를 필요로 할 수 있음을 인식할 것이다. 매우 다양한 합성 경로가 화학식 (III)을 갖는 다수의 화합물로 하여금 매우 수렴하는 및 효율적인 합성 경로에 의해 쉽게 제조되도록 할 것이다.

이와 같이 일반적으로 기재된 본 발명은 이하의 실시예를 참고하여 더욱 쉽게 이해될 것이며, 이는 예시로 제공되는 것이지 본 발명을 한정하고자 함이 아니다. 문서 중의 실시예를 포함하는 하기 문서들은 그 전체로서 여기에 상세히 기재된 것처럼 모든 목적을 위해 참고문헌으로 여기에 도입된다: 미국 특허 제 6,605,617 호; 2003년 8월 19일자 출원된 미국 특허 공보 2004/0092535 호; 2002년 8월 23일자 출원된 미국 임시 출원 번호 60/405,729 호; 2002년 11월 13일자 출원된 미국 임시 출원 번호 60/426,107 호; 2002년 11월 13일자 출원된 미국 임시 출 원 번호 60/426,226 호; 2002년 11월 13일자 출원된 미국 임시 출원 번호 60/426,282 호; 2002년 11월 21일자 출원된 미국 임시 출원 번호 60/428,210 호; 2003년 4월 3일자 출원된 미국 임시 출원 번호 60/460,327 호; 2003년 4월 3일자 출원된 미국 임시 출원 번호 ; 2003년 4월 3일자 출원된 미국 임시 출원 번호 60/460,493 호; 2003년 6월 16일자 출원된 미국 임시 출원 번호 60/478,916 호; 2003년 7월 1일자 출원된 미국 임시 출원 번호 60/484,048 호, 및 2003년 11월 7일자 출원된 미국 임시 출원 번호 60/517,915 호.

다음의 약자가 실시예에 사용된다:

EtOH: 에탄올

IPA: 이소프로판올; 2-프로판올

H₂O: 물

HCl: 염산

HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피

NMR: 핵 자기 공명

KHMDS: 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드

LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드

NaHMDS: 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드

NaOH: 수산화 나트륨

N₂: 질소

TBME: t-부틸 메틸 에테르

THF: 테트라히드로푸란

실시예 화합물에 대한 명명법은 어드밴스트 케미스트리 디벨롭먼트 사(Advanced Chemistry Development, Inc.)로부터 입수가능한 ACD 네임 (Name) 버전 5.07 소프트웨어(2001년 11월 14일), 켐이노베이션 소프트웨어 사(Cheminnovation Software, Inc.)로부터 입수가능한 켐이노베이션 남엑스퍼트 + 노멘클레이터 (NamExpert + Nomenclator™) 브랜드 소프트웨어, 및 캠브리지소프트 코포레이션 (CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA)으로부터 입수가능한 켐오피스(ChemOffice®) 울트라 소프트웨어 패키지 버전 7.0에서 입수가능한 오토놈(AutoNom) 버전 2.2를 이용하여 제공되었다. 화합물 및 출발 물질의 일부는 표준 IUPAC 명명법을 이용하여 명명되었다.

다양한 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수되고 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

실시예 1

5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린의 합성

방법 A

5-클로로-2-니트로아닐린(500 g, 2.898 mol) 및 1-메틸 피페라진(871 g, 8.693 mol)을 콘덴서가 장착되고 N₂로 정화된 2000 mL 들이 플라스크에 넣었다. 상기 플라스크를 100℃의 오일욕에 넣고, HPLC에 의해서 측정할 때 5-클로로-2-니트로아닐린이 완전히 반응할 때까지 (전형적으로 밤새) 가열하였다. HPLC가 5-클로로-2-니트로아닐린의 소멸을 확인한 후, 상기 반응 혼합물을 실온의 물 2500 mL에 기계적 교반 하에 직접 (아직 따뜻할 때) 부었다. 수득되는 혼합물을 실온에 도달할 때까지 교반한 다음 여과하였다. 이렇게 하여 수득된 황색 고체를 1000 mL의 물에 가하고 30 분 동안 교반하였다. 수득되는 혼합물을 여과하고, 생성되는 고체를 TBME(500 mL, 2X)로 세척한 다음 고무 댐을 이용하여 진공 하에 1 시간 동안 건조시켰다. 수득되는 고체를 건조 트레이로 옮기고 50℃의 진공 오븐에서 일정한 중량이 되도록 건조시켜 670 g(97.8％)의 표제 화합물을 황색 분말로 수득하였다.

방법 B

오버헤드 교반기, 응축기, 기체 송입관, 첨가 깔때기 및 온도계 탐침이 장착된 5000 mL 들이 4-구 둥근 바닥 플라스크에 5-클로로-2-니트로아닐린(308.2 g, 1.79 mol)을 가하였다. 다음, 상기 플라스크를 N₂로 정화시켰다. 1-메틸피페라진 (758.1 g, 840 mL, 7.57 mol) 및 200 프루프(proof) 에탄올(508 mL)을 상기 반응 플라스크에 교반하면서 가하였다. 상기 플라스크를 다시 N₂로 정화시키고, N₂ 하에 반응을 유지하였다. 상기 플라스크를 가열 맨틀에서 97℃(± 5℃)의 내부 온도로 가열하고, HPLC에 의해 측정할 때 반응이 완료될 때까지 (전형적으로 약 40 시간) 그 온도에서 유지하였다. 반응이 완료된 후, 가열을 중단하고, 반응물을 교반하면서 20℃ 내지 25℃의 내부 온도까지 식히고, 상기 반응물을 2 내지 3 시간 동안 교반하였다. 침전이 이미 생기지 않았으면 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린의 모결정(0.20 g, 0.85 mmol)을 상기 반응 혼합물에 가하였다. 내부 온도를 약 20℃ 내지 30℃ 범위의 온도로 유지하면서, 교반되는 상기 반응 혼합물에 약 1 시간에 걸쳐 물(2,450 mL)을 가하였다. 물의 첨가가 완료된 후, 수득되는 혼합물을 20℃ 내지 30℃의 온도에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 수득되는 혼합물을 그 후 여과하고, 상기 플라스크 및 여과 케이크를 물(3 x 2.56 L)로 세척하였다. 황금빛 고체 생성물을 진공 오븐 중 약 50℃에서 진공 하에 416 g(98.6％ 수율)의 일정한 중량이 되도록 건조시켰다.

방법 C

오버헤드 교반기, 응축기, 기체 송입관, 첨가 깔때기 및 온도계 탐침이 장착된 12 L 들이 4-구 둥근 바닥 플라스크에 5-클로로-2-니트로아닐린(401 g, 2.32 mol)을 가하였다. 다음, 상기 플라스크를 N₂로 정화시켰다. 1-메틸피페라진 (977 g, 1.08 L, 9.75 mol) 및 100％ 에탄올(650 mL)을 상기 반응 플라스크에 교반하면서 가하였다. 상기 플라스크를 다시 N₂로 정화시키고, N₂ 하에 반응을 유지하였다. 상기 플라스크를 가열 맨틀에서 97℃(± 5℃)의 내부 온도로 가열하고, HPLC에 의해 측정할 때 반응이 완료될 때까지 (전형적으로 약 40 시간) 그 온도에서 유지하였다. 반응이 완료된 후, 가열을 중단하고, 반응물을 교반하면서 약 80℃의 내부 온도까지 식히고, 내부 온도를 82℃(±3℃)로 유지하면서, 상기 혼합물에 물(3.15 L)을 첨가 깔때기를 통해 1 시간에 걸쳐 가하였다. 물의 첨가가 완료된 후, 가열을 중단하고 상기 반응 혼합물을 4 시간 이상의 시간에 걸쳐 내부 온도 20 내지 25℃로 식혔다. 상기 반응 혼합물을 그 후, 20 내지 30℃의 내부 온도에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 다음, 수득되는 혼합물을 여과하고, 상기 플라스크 및 여과 케이크를 물 (1 x 1 L), 50％ 에탄올 (1 x 1 L), 및 95％ 에탄올(1 x 1 L)로 세척하였다. 황금빛 고체 생성물을 건조 팬에 넣고 진공 오븐 중 약 50℃에서 진공 하에 546 g(99％ 수율)의 일정한 중량이 되도록 건조시켰다.

방법 D

오버헤드 교반기, 응축기, 기체 송입관, 첨가 깔때기 및 온도계 탐침이 장착된 3000 mL 들이 3-구 둥근 바닥 플라스크에 5-클로로-2-니트로아닐린(200.0 g, 1.16 mol)을 가하였다. 다음, 상기 둥근 바닥 플라스크를 N₂로 정화시켰다. 1-메틸피페라진(550 g, 552 mL, 4.98 mol) 및 탈이온수(330 mL)를 1000 mL 들이 삼각 플라스크에 가하였다. 1-메틸피페라진의 수용액(약 880 mL)을 일정한 흐름으로 상기 둥근 바닥 플라스크에 약 5 분의 시간에 걸쳐 가하였다. 상기 플라스크를 다시 N₂로 정화시키고, N₂ 하에 반응을 유지하였다. 상기 플라스크를 약 800 rpm에서 교반하고 가열 맨틀에서 110℃(±5℃)의 내부 온도로 가열하고, HPLC로 측정할 때 반응이 완료될 때까지 (전형적으로 약 7 시간) 그 온도에서 유지하였다. 탈이온수(170 mL) 및 이소프로판올(500 mL)을 삼각 플라스크에 가하였다. 상기 반응 혼 합물의 가열을 중단한 다음, 상기 이소프로판올 수성 혼합물을 상기 반응 혼합물에 일정한 흐름으로 가하였다. 이는 반응 혼합물의 온도를 약 66.5℃의 내부 온도까지 강하시켰다. 결정화된 혼합물을 교반하면서 40 내지 50℃에서 밤새 유지하였다. 다음, 수득되는 혼합물을 여과하고, 상기 플라스크 및 여과 케이크를 15 내지 20℃에서 이소프로판올 수용액(3:1 물:이소프로판올; 2 x 400 mL)으로 2회 세척하였다. 상기 주황색 고체 생성물을 진공 오븐 중 약 50℃에서 진공 하에 267.3 g(97.6％ 수율)의 일정한 중량이 되도록 건조시켰다.

방법 E

오버헤드 교반기, 응축기, 기체 송입관, 첨가 깔때기 및 온도계 탐침이 장착된 3000 mL 들이 4-구 둥근 바닥 플라스크에 5-클로로-2-니트로아닐린(150.0 g, 0.87 mol)을 가하였다. 다음, 상기 둥근 바닥 플라스크를 N₂로 정화시켰다. 염화 나트륨 (57.87 g) 및 탈이온수(250 mL)를 500 mL 들이 삼각 플라스크에 가하였다. 상기 수득되는 4M 염화 나트륨 용액을 일정한 흐름으로 상기 둥근 바닥 플라스크에 가하였다. 1-메틸피페라진(348 g, 386 mL, 3.48 mol)을 일정한 흐름으로 상기 둥근 바닥 플라스크에 약 20 초의 시간에 걸쳐 가하였다. 상기 플라스크를 다시 N₂로 정화시키고, N₂ 하에 반응을 유지하였다. 상기 플라스크를 가열 맨틀에서 110℃(±5℃)의 내부 온도로 가열하고, HPLC로 측정할 때 반응이 완료될 때까지 (전형적으로 약 5-6 시간) 그 온도에서 유지하였다. 108 내지 110℃의 내부 온도를 유지하면서 탈이온수(500 mL)를 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 수득되는 슬러리를 약 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 가열을 중단하고, 추가로 500 mL의 물을 상기 반응 혼합물에 약 1 분의 시간에 걸쳐 가하고, 상기 반응 혼합물을 약 22℃로 식혔다. 다음, 수득되는 혼합물을 여과하고, 상기 플라스크 및 여과 케이크를 물 (750 mL)과 에탄올 수용액(1:1 물:에탄올; 750 mL)으로 세척하였다. 상기 고체 생성물을 진공 오븐 중 약 50℃에서 진공 하에 192.8 g(93.9％ 수율)의 일정한 중량이 되도록 건조시켰다.

방법 F

오버헤드 교반기, 응축기, 기체 송입관, 첨가 깔때기 및 온도계 탐침이 장착된 2000 mL 들이 3-구 둥근 바닥 플라스크에 5-클로로-2-니트로아닐린(100.0 g, 0.58 mol)을 가하였다. 다음, 상기 둥근 바닥 플라스크를 N₂로 정화시켰다. 에틸렌 글리콜(100 mL)을 상기 둥근 바닥 플라스크에 가하고, 혼합물을 N₂ 하에 교반하였다. 다음, 1-메틸피페라진(232 g, 257 mL, 2.32 mol)을 상기 둥근 바닥 플라스크에 가하였다. 상기 플라스크를 다시 N₂로 정화시키고, N₂ 하에 반응을 유지하였다. 상기 플라스크를 가열 맨틀에서 122℃(±5℃)의 내부 온도로 가열하고, HPLC로 측정할 때 반응이 완료될 때까지 (전형적으로 약 4-5 시간) 그 온도에서 유지하였다. 상기 반응 혼합물의 가열을 중단하고, 물(800 mL)을 상기 반응 혼합물에 약 6 분의 시간에 걸쳐 가하였다. 수득되는 슬러리를 약 103℃의 내부 온도로 가열하고 약 30 분 동안 교반하였다. 다음, 상기 슬러리를 밤새 교반하면서 (약 14 시간) 20 내지 25℃의 내부 온도로 식혔다. 다음, 수득되는 혼합물을 여과하고, 상 기 플라스크 및 여과 케이크를 물(2 x 500 mL)로 2회 및 에탄올 수용액(1:1 물:에탄올; 500 mL)으로 1회 세척하였다. 수득되는 고체 생성물을 진공 오븐 중 약 50℃에서 진공 하에 126.9 g(92.7％ 수율)의 일정한 중량이 되도록 건조시켰다.

방법 G

1-L 들이 4-구 둥근 바닥 플라스크에 가열 맨틀, 오버헤드 교반기, 응축기, 질소 송입관 및 열전쌍을 장치하였다. 상기 플라스크에 5-클로로-2-니트로아닐린 (150 g, 869 mmol, 1 당량), 1-메틸피페라진 (348 mL, 386 g, 3.48 mol, 4 당량) 및 4M NaCl 수용액(247 mL)을 투입하였다. 플라스크의 내용물을 교반하고 적어도 15 분 동안 N₂로 정화시켰다. 다음, 상기 반응기를 110 내지 112℃의 내부 온도에 도달할 때까지 가열하였다. HPLC에 의해 측정할 때 상기 반응이 완료될 때까지 그 내용물을 7 내지 8 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 20℃로 식혀 생성물을 슬러리로 침전시키고, 16 시간 동안 더 교반을 계속하였다. 고체를 진공 여과하고, 원래 반응 용기 중 모액을 수거하였다. 고체를 필터 상에서 H₂O(2 x 250 mL)로 세척한 다음 0.5 시간 동안 헵탄(200 mL)에 담그었다. 상기 슬러리를 다시 진공으로 여과하고, 진공 하에 (50℃, 30 in. Hg) 건조시켜 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(197.8 g, 96.3％ 수율)을 수득하였다. 잔류 N-메틸피페라진이 ¹H NMR에 의해 검출되지 않았다.

NaOH 펠렛(34.9 g, 869 mmol, 1 당량)을 상기 모액에 가하여 반응의 모액을 재순환시킨 다음, NaOH가 용해될 때까지 교반하였다. 상기 용기에 1-메틸피페라 진(96.5 mL, 869 mmol, 1 당량) 및 5-클로로-2-니트로아닐린(150 g, 869 mmol)을 투입하였다. 정화에 이어서, 완료 시까지 가열, 냉각, 여과, 및 헵탄을 이용한 세척을 위와 같이 반복하여 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(203.2 g, 98.9％ 수율)을 수득하였다. 잔류 N-메틸피페라진이 ¹H NMR에 의해 검출되지 않았다.

상기 모액을 상기 방법에 따라 두 번째로 재순환시켜 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린(203.43 g, 99.0％ 수율)을 수득하였다. 1％ 미만의 잔류 N-메틸피페라진이 ¹H NMR에 의해 검출되었다.

방법 H

가열 맨틀 내 5-L 들이 4-구 둥근 바닥 플라스크에 오버헤드 교반기, 응축기, N₂ 송입관 및 열전쌍을 장치하였다. 상기 플라스크에 5-클로로-2-니트로아닐린 (365.3 g, 2.11 mol) 및 1-메틸피페라진 (848.6 g, 8.46 mol, 4 당량)을 200-프루프 EtOH(595 mL)과 함께 투입하였다. 상기 혼합물을 교반하고 15 분 이상 N₂로 정화시켰다. 다음, 상기 반응 혼합물을 97℃±5℃의 내부 온도에 도달할 때까지 교반하면서 가열하였다. HPLC로 측정할 때 반응이 완료될 때까지 (약 41 시간) 97℃±5℃의 온도를 유지하면서 교반을 계속하였다. 탈이온 H₂O(1900 mL)를 별도의 용기에서 약 90℃로 예열하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃까지 식히고 상기 예열된 H₂O(1900 mL)를 2 내지 3 분에 걸쳐 상기 반응 용기로 옮겼다. 다음, 전체 반응 혼합물을 4 시간에 걸쳐 25℃로 식혔다. 온도가 약 80℃에 도달하였을 때, 생성물이 묽은 슬러리로 침전되었고, 그 현탁액을 식힘에 따라 계속 걸쭉하게 되었다. 상기 조 생성물을 그 후 진공 여과에 의해 부흐너 (Buchner) 깔때기 위에서 수거하였다. 모액을 상기 반응 용기를 통해 재순환시켜 잔류 고체를 필터로 옮겼다. 상기 조 생성물을 새로운 탈이온 H₂O(2 x 900 mL)로 세척하였다. 일정한 중량에 도달할 때까지 (약 21 시간) 상기 생성물을 진공에서 건조시켰다 (80℃, 28-30 in. Hg). 상기 생성물은 94.1％ 수율(471 g)로 수거되었다. 잔류 N-메틸피페라진이 ¹H NMR에 의해 검출되지 않았다.

방법 I

가열 맨틀 내 5-L 들이 4-구 둥근 바닥 플라스크에 오버헤드 교반기, 응축기, 복합 기체 송입관/열전쌍 (클라이쎈 (Claissen) 어댑터에 의해), 및 첨가 깔때기를 장치하였다. 상기 반응기에 5-클로로-2-니트로아닐린 (500 g, 2.90 mol)을 투입하고 N₂로 정화시킨 다음, 1-메틸피페라진 (1160 g, 1.28 L, 11.58 mol) 및 200-프루프 EtOH(811 mL)을 상기 반응기에 가하였다. 상기 혼합물을 교반하고 15 분 이상 N₂ 정화를 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 97℃±5℃로 가열하였다. 교반을 계속하고, HPLC로 측정할 때 반응이 완료될 때까지 (약 40 시간) 97℃±5℃의 온도를 유지하였다.

다음, 상기 반응 혼합물을 75 내지 80℃로 식히고, 헵탄(375 mL)을 5 내지 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 헵탄 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 65℃±3℃로 식혀 생성물을 침전시켰다. (침전이 일어나지 않을 경우에는, 상기 용액에 5-(4-메틸- 피페라진-1-일)-2-니트로아닐린 모결정을 넣고 20 내지 30 분 동안 유지시켜도 좋다. 침전을 돕기 위해 추가의 헵탄(125 mL)을 첨가할 수도 있다.) 상기 반응 혼합물을 65℃로 식힌 후, 65℃±3℃의 온도를 유지하면서 추가의 헵탄(1.63 L)을 상기 슬러리에 30 내지 45 분에 걸쳐 가하였다. 헵탄을 가한 후, 상기 슬러리를 1 시간에 걸쳐 17 내지 22℃로 식히고, 그 온도를 1 시간 이상 유지하였다. 생성물을 3L 들이, 거친-프릿의 진공 깔때기 위에서 여과하였다. 모액을 상기 반응 용기를 통해 재순환시켜 잔류 고체를 옮겼다. 탈이온 H₂O(2.00 L)를 상기 깔때기에 첨가하고 그 깔때기에서 5 분 이상 유지하였다. 다음, 진공 여과에 의해 물을 제거하였다. 고체를 상기 필터 위에서 새로운 탈이온 H₂O(2 x 1.1 L)로 세척하였다. 헵탄(1.5 L)을 상기 깔때기에 첨가하고, 30 분 이상 상기 케이크로 침투하게 한 다음, 진공을 적용하여 헵탄을 제거하였다. 일정한 중량에 도달할 때까지 상기 생성물을 진공 하에(75 내지 80℃, 28 내지 30 in. Hg) 건조시켰다. 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린이 92.9％ 수율(636 g)로 수득되었다. 잔류 N-메틸피페라진이 ¹H NMR에 의해 검출되지 않았다.

방법 J

4-드램 들이 바이얼에 5-클로로-2-니트로아닐린(0.5 g, 2.90 mmol, 1 당량), NaOH (0.229 g, 5.71 mmol, 1.98 당량), 4 M NaCl (0.82 mL, aq.) 및 1-메틸피페라진(0.643 g, 0.71 mL, 5.79 mmol, 2 당량)을 가하였다. 상기 혼합물을 열판 위에서 105℃로 22 시간 동안 가열하였다. 탈이온 H₂O(6 mL)를 상기 혼합물에 가하고, 이를 실온으로 식히고, 침전물을 부흐너 깔때기 위에서 수거하였다. 다음, 상기 침전물을 탈이온 H₂O (5 mL) 및 헵탄(5 mL)으로 세척하였다. 진공 오븐(80℃, 30 in. Hg)에서 건조 후, 생성물(0.624 g, 91.1％)을 수거하였다. HPLC 분석에 따르면, 상기 시료는 99.6％의 순도를 가졌다.

5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린 ¹H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 7.80 ppm (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 ppm (s, 2H), 6.38 ppm (dd, J = 5.0 Hz, J = 5.0 Hz, 4H), 2.39 ppm (dd, J = 5.0 Hz, J = 5.0 Hz, 4H), 2.20 ppm (s, 3H).

실시예 2

[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성

방법 A

5000 mL들이 4-구 플라스크에 교반기, 온도계, 응축기 및 기체 송입/송출관을 장치하였다. 상기 장치된 플라스크에 265.7 g(1.12 mol, 1.0 당량)의 5-(4-메 틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린 및 2125 mL의 200 프루프 EtOH을 투입하였다. 수득되는 용액을 15 분 동안 N₂로 정화시켰다. 다음, 20.0 g의 5％ Pd/C(50％ H₂O w/w)를 가하였다. 상기 혼합물을 통해 H₂를 버블링하면서 상기 반응물을 40 내지 50℃(내부 온도)에서 격렬하게 교반하였다. HPLC에 의해 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린의 소멸을 매 시간 모니터링하였다. 전형적인 반응 시간은 6 시간이었다.

상기 반응물에서 모든 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린이 소멸된 후, 상기 용액을 15 분 동안 N₂로 정화시켰다. 다음, 440.0 g(2.25 mol)의 에틸 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트 히드로클로라이드를 고체로 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 상기 반응물을 40 내지 50℃(내부 온도)에서 교반하였다. HPLC에 의한 디아미노 화합물의 소멸을 따라서 반응을 모니터링하였다. 전형적인 반응 시간은 1 내지 2 시간이었다. 반응이 완료된 후, 이를 실온까지 식히고 셀라이트 여과 물질의 패드를 통해 여과하였다. 상기 셀라이트 여과 물질을 무수 EtOH(2 x 250 mL)로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 점성의 등갈색 오일을 수득하였다. 수득되는 오일을 850 mL의 0.37％ HCl 용액 중에 취하였다. 이 때 고체 NaOH(25 g)를 한번에 가하면, 침전물이 형성되었다. 수득되는 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 상기 고체를 H₂O(2 x 400 mL)로 세척하고 진공 오븐에서 50℃로 건조시켜 251.7 g(74.1％)의 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-아세트산 에틸 에스테르를 담황색 분말로 수득하였다.

방법 B

5000 mL 들이 4-구 재킷을 가진 플라스크에 기계적 교반기, 응축기, 온도 탐침, 기체 송입관 및 오일 버블러를 장치하였다. 상기 장치된 플라스크에 300 g(1.27 mol)의 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린 및 2400 mL의 200 프루프 EtOH를 투입하였다 (상기 반응은 95％ 에탄올을 가지고 수행될 수도 있고, 수행되었으며, 이 반응을 위해서는 200 프루프 에탄올을 사용할 필요가 없다). 수득되는 용액을 교반하고 15 분 동안 N₂로 정화시켰다. 다음, 22.7 g의 5％ Pd/C(50％ H₂O w/w)를 상기 반응 플라스크에 가하였다. 상기 반응 용기를 15 분 동안 N₂로 정화시켰다. N₂로 정화시킨 후, 상기 플라스크를 통해 H₂의 느리지만 일정한 흐름을 유지함으로써 상기 반응 용기를 H₂로 정화시켰다. HPLC로 측정할 때 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린이 완전히 소모될 때까지 상기 혼합물을 통해 H₂를 버블링하면서 상기 반응물을 45 내지 55℃(내부 온도)에서 교반하였다. 전형적인 반응 시간은 6 시간이었다.

상기 반응물에서 모든 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로아닐린이 소멸된 후, 상기 용액을 15 분 동안 N₂로 정화시켰다. 디아민 중간체는 공기에 민감하므로 공기에 노출되지 않도록 주의를 기울였다. 500 g(2.56 mol)의 에틸 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트 히드로클로라이드를 상기 반응 혼합물에 약 30 분의 시간에 걸쳐 가하였다. HPLC로 측정할 때 상기 디아민이 완전히 소모될 때까지 상기 반응물 을 N₂ 하에 45 내지 55 ℃(내부 온도)에서 교반하였다. 전형적인 반응 시간은 약 2 시간이었다. 반응이 완료된 후, 상기 반응물을 따뜻할 때 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 상기 반응 플라스크 및 셀라이트를 그 후 200 프루프 EtOH(3 x 285 mL)로 세척하였다. 상기 여액을 5000 mL 들이 플라스크에 합치고, 약 3300 mL의 에탄올을 진공 하에 제거하여 주황색 오일을 수득하였다. 물(530 mL)에 이어 1M HCl(350 mL)을 수득되는 오일에 가하고, 수득되는 혼합물을 교반하였다. pH를 9와 10 사이로 만들면서 약 25 내지 30℃의 내부 온도를 유지하는 약 20 분의 시간에 걸쳐 30％ NaOH(200 mL)를 가하면서 수득되는 용액을 격렬하게 교반하였다. 상기 내부 온도를 약 20 내지 25℃로 유지하면서 수득되는 현탁액을 약 4 시간 동안 교반하였다. 수득되는 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 H₂O(3 x 300 mL)로 세척하였다. 수거된 고체를 진공 오븐에서 진공 하 50℃에서 일정한 중량이 되도록 건조시켜 345.9 g(90.1％)의 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-아세트산 에틸 에스테르를 담황색 분말로 수득하였다. 대체의 후처리 방법에서는, 상기 여액을 합하고, 약 90％ 이상이 제거될 때까지 에탄올을 진공 하에 제거하였다. 다음, 중성 pH의 물을 상기 수득되는 오일에 가하고, 상기 용액을 약 0℃로 냉각시켰다. 다음, 신속히 교반하면서 20％ NaOH 수용액을 서서히 가하여 pH를 9.2까지 높였다 (pH 측정기로 판독). 다음, 수득되는 혼합물을 전술한 것과 같이 여과 및 건조시켰다. 상기 대체의 후처리 방법은 연황갈색 내지 연황색 생성물을 97％에 이르는 수율로 제공하였다.

실시예 3

[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-아세트산 에틸 에스테르의 수분 함량을 감소시키는 방법

앞에서 후처리되고 약 8 내지 9％ H₂O의 수분 함량으로 건조된 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-아세트산 에틸 에스테르(120.7 g)를 2000 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 넣고 무수 에탄올(500 mL)에 용해시켰다. 모든 용매가 제거될 때까지 가열하면서 회전식 증발기를 이용하여, 상기 호박색 용액을 점성의 오일로 농축시켰다. 상기 과정을 2회 더 반복하였다. 이렇게 하여 수득된 점성의 오일을 플라스크에 남겨, 50℃로 가열된 진공 오븐에 밤새 두었다. 칼 피셔 분석 결과가 5.25％의 수분 함량을 나타내었다. 상기 방법에 의해 수득된 저하된 수분 함량은 실시예 4의 방법에서 수율을 증가시켰다. 톨루엔 및 THF와 같은 여타 용매가 상기 건조 공정을 위해 에탄올 대신 사용될 수도 있다.

실시예 4

4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 합성

방법 A

[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-아세트산 에틸 에스테르 (250 g, 820 mmol)(전술한 것과 같이 에탄올로 건조된)를, 응축기, 기계적 교반기, 온도 탐침이 장치되고 아르곤으로 정화된 5000 mL 들이 플라스크에서 THF(3800 mL)에 용해시켰다. 2-아미노-6-플루오로-벤조니트릴(95.3 g, 700 mmol)을 상기 용액에 가하고, 내부 온도를 40℃로 상승시켰다. 모든 고체가 용해되고 용액 온도가 40℃에 도달하였을 때, 고체 KHMDS(376.2 g, 1890 mmol)을 5 분의 시간에 걸쳐 가하였다. 칼륨 염기의 첨가가 완료되면, 불균질의 황색 용액이 수득되고, 내부 온도는 62℃로 상승하였다. 60 분의 시간 후, 상기 내부 온도는 다시 40℃로 저하되고, 반응은 HPLC에 의해 완료된 것으로 측정되었다 (출발 물질 또는 고리화되지 않은 중간체가 존재하지 않았다). 다음, 상기 점성의 반응 혼합물을 H₂O(6000 mL)에 부어 반응을 중지시키고, 수득되는 혼합물을 실온에 도달할 때까지 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 여과하고, 여과 패드를 물(1000 mL x 2)로 세척하였다. 연황색의 고체를 건조 트레이에 넣고 50℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 155.3 g(47.9％)의 목적한 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온을 수득하였다.

방법 B

5000 mL 들이 4-구 재킷을 가진 플라스크에 증류 장치, 온도 탐침, N₂ 기체 송입관, 첨가 깔때기 및 기계적 교반기를 장치하였다. [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-아세트산 에틸 에스테르(173.0 g, 570 mmol)을 상기 반응기에 투입하고, 상기 반응기를 15 분 동안 N₂로 정화시켰다. 다음, 무수 THF(2600 mL)을 상기 플라스크에 교반하면서 투입하였다. 모든 고체가 용해된 후, 필요하다면 열을 이용하는 증류(진공 또는 대기압 (높은 온도가 물을 제거하는 데 도움이 됨))에 의해 용매를 제거하였다. 1000 ml의 용매가 제거된 후, 증류를 중단하고, 상기 반응물을 N₂로 정화시켰다. 1000 mL의 무수 THF를 상기 반응 용기에 가하고, 모든 고체가 용해되었을 때, 추가의 1000 mL의 용매가 제거될 때까지 증류(진공 또는 대기압)를 다시 수행하였다. 무수 THF의 첨가 및 용매 제거의 상기 공정을 적어도 4회(4 번째 증류 시, 처음 3 번의 증류에서와 같은 단지 40％ 대신, 60％의 용매가 제거됨) 반복한 후, 칼 피셔 분석을 위해 1 mL의 시료를 꺼내어 수분 함량을 측정하였다. 상기 분석이 상기 시료가 0.20％ 미만의 수분을 함유함을 나타낸 경우, 다음 문단에 기재된 것과 같이 반응을 계속하였다. 그러나, 상기 분석이 0.20％를 초과하는 수분을 나타낸 경우에는, 0.20％ 미만의 수분 함량이 수득될 때까지 전술한 건조 공정을 계속하였다.

앞의 단락에 기재된 방법을 이용하여 0.20％ 미만이거나 약 0.20％의 수분 함량이 수득된 후, 상기 증류 장치를 환류 응축기로 교체하고, 반응물에 2-아미노-6-플루오로-벤조니트릴(66.2 g, 470 mmol)(일부 방법에서는 0.95 당량이 사용됨)을 투입하였다. 다음, 상기 반응물을 38 내지 42℃의 내부 온도로 가열하였다. 내부 온도가 38 내지 42℃에 도달하면, KHMDS 용액(1313 g, 1.32 mol, THF 중 20％ KHMDS)을 상기 첨가 깔때기를 통해 5 분의 시간에 걸쳐 상기 반응물에 가하였고, 첨가 도중 약 38 내지 50℃의 내부 온도를 유지하였다. 칼륨 염기의 첨가가 완료 되면, 상기 반응물을 38 내지 42℃의 내부 온도를 유지하면서 3.5 내지 4.5 시간(일부 예에서, 이는 30 내지 60 분 동안 교반되고 반응은 그 시간 내에 완료될 수 있음) 동안 교반하였다. 그 후 반응의 시료를 꺼내어 HPLC로 분석하였다. 반응이 완료되지 않았을 경우, 추가의 KHMDS 용액을 상기 플라스크에 5 분의 시간에 걸쳐 가하고, 상기 반응물을 38 내지 42℃에서 45 내지 60 분 동안 교반하였다 (첨가된 KHMDS 용액의 양은 다음과 같이 측정되었다: IPC 비가 <3.50인 경우, 125 mL가 첨가됨; 10.0 ≥ IPC 비 ≥ 3.50인 경우, 56 mL가 첨가됨; 20.0 ≥ IPC 비 ≥ 10인 경우, 30 mL가 첨가됨. IPC 비는 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온에 해당하는 면적을 고리화되지 않은 중간체에 해당하는 면적으로 나눈 것과 같다.) 일단 상기 반응이 완료되면 (IPC 비 > 20), 상기 반응기를 25 내지 30℃의 내부 온도로 식히고, 25 내지 35℃의 내부 온도를 유지하면서 물(350 mL)을 15 분의 시간에 걸쳐 반응기에 투입하였다 (그 대신, 상기 반응은 40℃에서 수행되고 물은 5 분 이내에 첨가된다. 더 빠른 중지는 시간에 따라 형성되는 불순물의 양을 감소시킨다.) 다음, 환류 응축기를 증류 장치로 교체하고, 필요에 따라 열을 이용하여 용매를 증류(진공 또는 대기압)에 의해 제거하였다. 1500 mL의 용매가 제거된 후, 증류를 중단하고 상기 반응물을 N₂로 정화시켰다. 다음, 내부 온도를 20 내지 30℃로 유지하면서 상기 반응 플라스크에 물(1660 mL)을 가하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 20 내지 30℃에서 30 분 동안 교반한 후, 이를 5 내지 10℃의 내부 온도로 냉각시키고 이어서 1 시간 동안 교반 하였다. 수득되는 현탁액을 여과하고, 상기 플라스크 및 여과 케이크를 물(3 x 650 mL)로 세척하였다. 이렇게 하여 수득된 고체를 진공 오븐 중 50℃에서 진공 하에 일정한 중량이 되도록 건조시켜 103.9 g(42.6％ 수율)의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온을 황색 분말로 수득하였다.

방법 C

가열 맨틀 위에 안착되고 응축기, 기계적 교반기, 기체 송입관 및 온도 탐침이 장치된 12 L 들이 4-구 플라스크에 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-아세트산 에틸 에스테르(608 g, 2.01 mol)(건조된) 및 2-아미노-6-플루오로-벤조니트릴(274 g, 2.01 mol)을 투입하였다. 상기 반응 용기를 N₂로 정화시키고, 톨루엔(7.7 L)을 상기 반응 혼합물에 교반하면서 투입하였다. 상기 반응 용기를 다시 N₂로 정화시키고 N₂ 하에 유지하였다. 상기 혼합물의 내부 온도를 63℃(±3℃)의 온도가 수득될 때까지 상승시켰다. 약 2.6 L의 톨루엔을 감압 하에 상기 플라스크로부터 증류하는 동안 (380 ± 10 torr, 증류 헤드 t = 40℃ (±10℃)) 상기 혼합물의 내부 온도를 63℃(±3℃)로 유지하였다 (상기 혼합물의 수분 함량을 검사하기 위해 칼 피셔 분석을 사용하였다. 수분 함량이 0.03％를 초과할 경우에는, 2.6 L의 톨루엔을 더 가하고 증류를 반복하였다. 본 공정을 0.03％ 미만의 수분 함량이 수득될 때까지 반복하였다). 0.03％ 미만의 수분 함량에 도달한 후, 가열을 중단하고, 상기 반응물을 N₂ 하에 17 내지 19℃의 내부 온도까지 식혔다. 다음, THF 중 칼륨 t- 부톡시드(THF 중 20％, 3.39 kg, 6.04 몰의 칼륨 t-부톡시드)를 상기 반응물에 N₂ 하에, 반응물의 내부 온도가 20℃ 아래로 유지되게 하는 속도로 가하였다. 칼륨 t-부톡시드의 첨가가 완료된 후, 상기 반응물을 20℃ 미만의 내부 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 온도를 25℃로 올리고, 상기 반응물을 적어도 1 시간 동안 교반하였다. 다음, 온도를 30℃로 올리고, 상기 반응물을 적어도 30 분 동안 교반하였다. 다음, HPLC를 이용하여 반응의 완료를 모니터링하여 출발 물질의 소모를 검사하였다 (전형적으로 2 내지 3 시간 이내에, 두 출발 물질이 모두 소모되었다 (HPLC의 면적％로 0.5％ 미만)). 2 시간 후에도 반응이 완료되지 않을 경우, 추가로 0.05 당량의 칼륨 t-부톡시드를 한번에 가하고, HPLC가 반응의 완료를 나타낼 때까지 상기 공정을 완료하였다. 반응이 완료된 후, 650 mL의 물을 교반되는 반응 혼합물에 가하였다. 다음, 상기 반응물을 50℃의 내부 온도로 가온하고, 감압 하에 상기 반응 혼합물로부터 THF를 증류 제거하였다 (약 3 L의 부피). 다음, 상기 반응 혼합물에 첨가 깔때기를 이용하여 물(2.6 L)을 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온까지 식히고 적어도 1 시간 동안 교반하였다. 다음, 상기 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물(1.2 L), 70％ 에탄올 (1.2 L) 및 95％ 에탄올(1.2 L)로 세척하였다. 연황색 고체를 건조 트레이에 넣고, 50℃의 진공 오븐에 서 일정한 중량이 수득될 때까지 건조시켜 674 g(85.4％)의 목적한 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온을 수득하였다.

실시예 5

4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 정제

응축기, 온도 탐침, N₂ 기체 송입관 및 기계적 교반기가 장치된 3000 mL 들이 4-구 플라스크를 가열 맨틀에 넣었다. 다음, 상기 플라스크에 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온(101.0 g, 0.26 mol)을 투입하고, 황색 고체를 95％의 에탄올(1000 mL)에 현탁시키고 교반하였다. 일부 경우에, 8:1의 용매 비가 사용된다. 다음, 상기 현탁액을 교반하면서 약 1 시간에 걸쳐 서서히 환류하도록 (약 76℃의 온도) 가열하였다. 이어서, 상기 반응물을 환류하면서 45 내지 75 분 동안 교반하였다. 이 때, 열을 상기 플라스크에서 제거하고, 상기 현탁액을 25 내지 30℃의 온도로 식혔다. 다음, 현탁액을 여과하고, 여과 패드를 물(2 x 500 mL)로 세척하였다. 이어서, 황색 고체를 건조 트레이에 넣고 50℃의 진공 오븐에서 일정한 중량이 수득되도록 건조시켜 (전형적으로 16 시간) 97.2 g(96.2％)의 정제된 생성물을 황색 분말로 수득하였다.

실시예 6

4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]- 1H-퀴놀린-2-온의 락트산 염의 제조

3000 mL 들이 4-구 재킷을 가진 플라스크에 응축기, 온도 탐침, N₂ 기체 송입관 및 기계적 교반기를 장치하였다. 상기 반응 용기를 적어도 15 분 동안 N₂로 정화시킨 다음, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온(484 g, 1.23 mol)을 투입하였다. D,L-락트산 (243.3 g, 1.72 mol의 단량체 - 다음 문단 참조), 물(339 mL) 및 에탄올(1211 mL)의 용액을 제조한 다음, 상기 반응 플라스크에 투입하였다. 중간 속도로 교반을 시작하고, 상기 반응물을 68 내지 72℃의 내부 온도로 가열하였다. 반응물의 내부 온도를 15 내지 45 분 동안 68 내지 72℃로 유지한 다음, 가열을 중단하였다. 수득되는 혼합물을 10 내지 20 미크론의 프릿을 통해 여과하고 여액을 12 L 들이 플라스크에 수거하였다. 상기 12 L 들이 플라스크에 내부 온도 탐침, 환류 응축기, 첨가 깔때기, 기체 송입 및 송출관, 및 오버헤드 교반기를 장치하였다. 다음, 여액을 중간 속도로 교반하고 환류하도록 가열하였다 (약 78℃의 내부 온도). 서서히 환류를 유지하면서, 에탄올(3,596 mL)을 약 20 분의 시간에 걸쳐 상기 플라스크에 투입하였다. 다음, 상기 반응 플라스크를 15 내지 25 분 이내에 약 64 내지 70℃ 범위의 내부 온도까지 식히고, 그 온도를 약 30 분의 시간 동안 유지하였다. 반응기 내 결정을 검사하였다. 결정이 존재하지 않을 경우, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 락트산 염의 결정(484 mg, 0.1 몰％)을 상기 플라스크에 가하고, 상기 반응물을 64 내지 70℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 상기 플라스크 내 결정을 다시 검사하였다.

일단 결정이 존재하면, 교반 속도를 낮추고, 상기 반응물을 추가의 90 분 동안 64 내지 70℃에서 교반하였다. 다음, 상기 반응물을 약 2 시간에 걸쳐 약 0℃로 냉각시키고, 수득되는 혼합물을 25 내지 50 미크론 프릿 필터를 통해 여과하였다. 상기 반응기를 에탄올(484 mL)로 세척하고 내부 온도가 약 0℃가 될 때까지 교반하였다. 차가운 에탄올을 사용하여 여과 케이크를 세척하고, 이 과정을 2회 더 반복하였다. 상기 수거된 고체를 진공 오븐 중 진공 하에 50℃에서 일정한 중량이 되도록 건조시켜 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 결정성 황색 락트산염 510.7 g(85.7％)을 수득하였다. 고무 댐 또는 비활성 조건을 상기 여과 공정 도중에 전형적으로 사용하였다. 건조 고체는 매우 흡습성인 것으로 나타나지 않았지만, 젖은 여과 케이크는 물을 흡수하여 끈적하게 되는 경향이 있었다. 젖은 여과 케이크를 대기에 오래 노출시키지 않도록 주의하였다.

시판되는 락트산은 일반적으로 약 8 내지 12％ w/w의 수분을 함유하며, 단량 체성 락트산 외에도 이량체 및 삼량체를 함유한다. 락트산 이량체 대 단량체의 몰 비는 일반적으로 약 1.0:4.7이다. 모노락테이트 염이 상기 반응 혼합물로부터 주로 침전되는 앞의 단락에 기재된 공정에 시판 등급의 락트산이 사용될 수 있다.

본 발명에 따르는 유기 화합물은 호변 이성체화의 현상을 나타낼 수 있음이 이해되어야 한다. 본 명세서 내의 화학적 구조는 한 번에 가능한 호변 이성체 형태의 하나만을 나타낼 수 있으므로, 본 발명은 그려진 구조의 임의의 호변 이성체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 화학식 (IIIB)를 갖는 화합물을 하나의 호변 이성체인 호변 이성체 (IIIBa)와 함께 아래에 나타낸다:

<화학식 IIIB>

(호변 이성체)

화학식 (IIIB)를 갖는 화합물의 다른 호변 이성체인 호변 이성체 (IIIBb) 및 호변 이성체 (IIIBc)를 아래에 나타낸다:

(호변 이성체)

(호변 이성체)

위에 언급된 각각의 특허, 특허 출원 및 간행 논문의 내용은 그 전체로서 상세히 기재된 것처럼 모든 목적으로 여기에 참고문헌으로 도입된다.

본 발명은 예시를 위해 여기에 기재된 구현예에 국한되지 않으며, 이하의 청구항의 범위에 속하는 모든 그러한 형태를 포함하는 것으로 이해된다.

당업자는 논의된 모든 범위가 모든 목적을 위해 그 안의 모든 부분범위를 표현할 수 있고 또한 불가피하게 표현하며, 모든 그러한 부분범위 또한 본 발명의 부분 및 일부를 형성하는 것을 쉽게 인식할 것이다. 임의의 기재된 범위는 적어도 동등한 1/2, 1/3, 1/4, 1/5 , 1/10 등으로 분할되는 동일한 범위를 충분히 설명하고 가능하게 하는 것으로 쉽게 인식될 수 있다. 비제한적인 예로서, 여기에 논의된 각각의 범위는 하부 1/3, 중간 1/3 및 상부 1/3 등으로 쉽게 분할될 수 있다.

본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 발행된 특허 및 다른 문서들은 각각의 개별적인 공보, 특허 출원, 발행된 특허 또는 다른 문서들이 그 전체로서 참고문헌으로 도입되도록 구체적으로 및 개별적으로 나타낸 것처럼 여기에 참고문헌으로 도입된다. 참고문헌에 의해 도입된 본문에 포함된 정의들은 그들이 본 개시에서의 정의와 모순되는 한 제외된다.

Claims

1-메틸피페라진 및 5-할로-2-니트로아닐린의 혼합물을, 알코올을 포함하는 첫 번째 용매에서 90℃±10％ 내지 110℃±10％ 범위의 첫 번째 온도에서 반응시켜 화학식 (VIH)의 화합물을 수득하고;

<화학식 VIH>

화학식 (VIH)의 화합물을 함유하는 상기 혼합물을 85℃±10％ 내지 95℃±10％ 범위의 두 번째 온도까지 식히고;

물을 포함하는, 상기 첫 번째 용매와 다른 두 번째 용매를 상기 혼합물에 가하고;

화학식 (VIH) 화합물의 슬러리를 형성하며, 상기 두 번째 용매를 85℃±10％ 내지 95℃±10％ 범위의 두 번째 온도로 가열하는 것

을 포함하는, 헤테로고리 화합물의 합성 방법.

제 1 항에 있어서, 상기 첫 번째 용매가 에탄올로 이루어지는 것인 방법.

제 1 항에 있어서, 상기 두 번째 용매가 물로 이루어지는 것인 방법.

제 1 항에 있어서, 상기 슬러리가 상기 반응 혼합물을 15℃±10％ 내지 25℃±10％ 범위의 세 번째 온도까지 식혀 화학식 (VIH) 화합물의 슬러리 형성을 유도함으로써 형성되는 것인 방법.

제 1 항에 있어서, 1-메틸피페라진 및 5-할로-2-니트로아닐린이 2:1 (±10％) 내지 5:1 (±10％) 범위의 몰비로 존재하는 것인 방법.

1-메틸피페라진 및 5-할로-2-니트로아닐린의 혼합물을 알코올을 포함하는 첫 번째 용매에서 90℃±10％ 내지 110℃±10％ 범위의 첫 번째 온도에서 반응시켜 상기 첫 번째 용매 중 화학식 VIH의 화합물을 수득하고;

<화학식 VIH>

헵탄을 포함하는, 상기 첫 번째 용매와 다른 두 번째 용매를 상기 혼합물에 가하고;

화학식 (VIH) 화합물의 슬러리를 형성하는 것

을 포함하는, 헤테로고리 화합물의 합성 방법.

제 6 항에 있어서, 상기 두 번째 용매가 헵탄으로 이루어지는 것인 방법.

제 6 항에 있어서, 화학식 (VIH)의 화합물을 함유하는 혼합물을, 두 번째 용매를 가하기 전에 70℃±10％ 내지 85℃±10％의 범위의 두 번째 온도까지 식히는 것을 더 포함하는 방법.

제 8 항에 있어서, 상기 슬러리가 상기 반응 혼합물을 15℃±10％ 내지 25℃±10％의 범위의 세 번째 온도까지 식혀 화학식 (VIH) 화합물의 슬러리 형성을 유도함으로써 형성되는 것인 방법.

첫 번째 반응 혼합물에서, 물을 포함하는 용매에서 95℃ 초과의 온도에서 1-메틸피페라진을 5-할로-2-니트로아닐린과 반응시키고;

상기 첫 번째 반응 혼합물을 식혀 화학식 (VIH)의 화합물을 포함하는 첫 번째 고체를 침전시키고, 상기 첫 번째 반응 혼합물을 여과하여 화학식 (VIH)의 화합물을 포함하는 첫 번째 여과된 고체 및 용매를 포함하는 첫 번째 여액을 수득하는 것

<화학식 VIH>

을 포함하는, 헤테로고리 화합물의 합성 방법.

제 10 항에 있어서, 상기 용매가 용매의 양을 기준으로 50 부피％를 초과하는 양의 물을 포함하는 것인 방법.

제 10 항에 있어서, 상기 용매가 무기 염을 포함하는 수용액인 방법.

제 10 항에 있어서, 온도가 99℃±10％ 내지 115℃±10％의 범위인 방법.

제 10 항에 있어서, 1-메틸피페라진 대 5-할로-2-니트로아닐린의 몰비가 반응의 시작 시에 2:1 (±10％) 내지 10:1 (±10％)의 범위인 방법.

제 12 항에 있어서, 상기 용매가 무기 염기를 더 포함하는 것인 방법.

제 15 항에 있어서, 상기 염이 NaCl이고, 무기 염기가 NaOH, KOH, Ca(OH)₂, Mg(OH)₂, Na₂CO₃, K₂CO₃ 및 K₃PO₄로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.

제 15 항에 있어서, 무기 염기의 양이 5-할로-2-니트로아닐린의 양을 기준으로 0.5 내지 4 당량의 범위인 방법.

제 15 항에 있어서, 1-메틸피페라진 및 5-할로-2-니트로아닐린이 1.5:1 (±10％) 내지 3:1 (±10％) 범위의 몰비로 존재하는 것인 방법.

제 10 항에 있어서, 상기 첫 번째 여액에 1-메틸피페라진, 5-할로-2-니트로아닐린, 및 상기 첫 번째 여액 중의 모든 HCl을 중화시키기 위한 양의 염기를, 화학식 (VIH)의 화합물을 제공하기 위한 내부 온도에서 가하여 두 번째 반응 혼합물을 수득하는 것을 더 포함하는 방법.

제 19 항에 있어서, 상기 두 번째 반응 혼합물을 식혀 화학식 (VIH)의 화합물을 포함하는 두 번째 고체를 침전시키고, 상기 두 번째 반응 혼합물을 여과하여 화학식 (VIH)의 화합물을 포함하는 두 번째 여과된 고체 및 용매를 포함하는 두 번째 여액을 수득하는 것을 더 포함하는 방법.

제 1 내지 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VIH)를 갖는 화합물을 환원시켜 하기 화학식 (IVA)를 갖는 화합물을 제조하는 것을 더 포함하는 방법.

<화학식 IVA>

제 21 항에 있어서, 화학식 (VIA)를 갖는 화합물을 하기 화학식 (V)를 갖는 화합물과 반응시켜 화학식 (IIC) 또는 (IID)의 화합물을 제조하는 것을 더 포함하는 방법.

<화학식 V>

<화학식 IIC>

<화학식 IID>

(상기 식 중, 각각의 R^9a는 독립적으로 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 치환되지 않은 알킬 기이고, X는 F, Cl, Br 또는 I에서 선택된 할로겐 원자, 또는 산의 공액 염기임)

제 22 항에 있어서, R^9a가 메틸 또는 에틸이고, X가 Cl인 방법.

제 23 항에 있어서, 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물을 화학식 (IIC) 또는 (IID)를 갖는 화합물과 염기의 나트륨 또는 칼륨 염의 존재 하에 반응시켜, 하기 화학식 (IIIC)를 갖는 화합물, 화학식 (IIIC)를 갖는 화합물의 호변 이성체, 화학식 (IIIC)를 갖는 화합물의 염, 또는 화학식 (IIIC)를 갖는 화합물의 호변 이성체의 염인 벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물을 포함하는 반응 생성물을 제공하는 것을 더 포함하는 방법.

<화학식 I>

<화학식 IIIC>

상기 식 중, R¹, R², R³ 및 R⁴는 동일 또는 상이할 수 있고, H, Cl, Br, F 또는 I로부터 독립적으로 선택된다.

제 24 항에 있어서, R¹이 F이고, R², R³ 및 R⁴가 모두 H인 방법.

제 24 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 구조를 갖는 화학식 (IA)의 화합물이고,

<화학식 IA>

상기 벤즈이미다졸릴 퀴놀리논 화합물이 하기 화학식 (IIIB)를 갖는 화합물, 화학식 (IIIB)를 갖는 화합물의 호변 이성체, 화학식 (IIIB)를 갖는 화합물의 염, 또는 화학식 (IIIB)를 갖는 화합물의 호변 이성체의 염인 방법.

<화학식 IIIB>

대기압에서, 100℃±10％보다 높은 비점을 가지며 화학식 HO-(CH₂)_q-OH (여기서, q는 2, 3 또는 4에서 선택됨) 또는 HO-CH₂CH₂OCH₂CH₂-OH의 화합물인 유기 용매 성분을 포함하는 용매에서, 1-메틸피페라진을 5-할로-2-니트로아닐린과 반응시켜 화학식 (VIH)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 (VIH)의 화합물의 합성 방법.

<화학식 VIH>

제 27 항에 있어서, 상기 용매가 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜을 포함하는 것인 방법.

제 27 항에 있어서, 상기 5-할로-2-니트로아닐린이 5-클로로-2-니트로아닐린 또는 5-플루오로-2-니트로아닐린인 방법.

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