JP2023502123A

JP2023502123A - Ｓ１ｐ１モジュレーター化合物及び化合物を調製する方法

Info

Publication number: JP2023502123A
Application number: JP2022528975A
Authority: JP
Inventors: ブライアン・エイチ・ヒーズリー; ジェニファー・ウィレント; パトリック・ジェイ・ケストラー
Original assignee: Trevena Inc
Current assignee: Trevena Inc
Priority date: 2019-11-19
Filing date: 2020-11-17
Publication date: 2023-01-20
Also published as: US11884655B2; EP4061352A4; EP4061352A1; WO2021101854A1; MX2022005766A; CA3158600A1; CN114727977A; US20210147402A1

Abstract

本実施形態は、部分的には、例えば式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の調製に使用することができる方法及び組成物を対象とする。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月１９日出願の米国仮出願第６２／９３７，４８５号の優先権を主張し、当該出願の全体が参照により本明細書に援用される。

分野
本明細書に開示する実施形態は、化合物と、化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法とを対象とし、これらは例えば、Ｓ１Ｐ１受容体活性を調節するために使用することができる。

式（Ｉ）の化合物は、特許文献１で報告されており、その全体が参照により本明細書に援用される。このような化合物またはその医薬的に許容される塩を作製する方法に加えて、他の合成方法がなお必要になり得る。本開示は、このようなニーズなどを満たすものである。

国際出願公開第ＷＯ２０１８／２３１７４５号

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、当該方法は、

式（ＩＩ）を好適な条件下で、

式（ＩＩＩ）に接触させて、以下の構造

式（Ｉ）を有する化合物を生成することを含み、
式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５は、本明細書に示す通りであり、例えば、本明細書に記載の化学部分のそれぞれの群から選択することができる。

いくつかの実施形態では、当該方法は、
（ａ）カップリング試薬及び任意選択で添加剤を第１の有機溶媒中の

式（ＩＩ）の化合物の溶液に加えて混合物を形成し、混合物を少なくとも約５分間撹拌することと、
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物を

式（ＩＩＩ）の化合物と共に撹拌することと、
（ｃ）ステップ（ｂ）の混合物を少なくとも約４０℃の温度に加熱し、混合物をその温度下で撹拌することと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の混合物を冷却し、混合物に水を加えてスラリーを形成することと、
（ｅ）ステップ（ｄ）のスラリーを撹拌することと、
（ｆ）ステップ（ｅ）のスラリーを濾過して固体を得ることと、
（ｇ）ステップ（ｆ）の固体を水及び／または第２の有機溶媒で洗浄することと、
（ｈ）ステップ（ｇ）の固体を真空下で少なくとも約３０℃の温度で乾燥して、

式（Ｉ）の化合物を形成することとを含み、式中、変数は本明細書に示されている。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、以下ステップ：
（ａ）ＥＤＣ塩酸塩及びエチルシアノヒドロキシイミノアセテートを、ジメチルホルムアミド中の

式（ＩＩ）の化合物の溶液に加えて混合物を形成し、混合物を少なくとも約１時間撹拌することと、
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物を

式（ＩＩＩ）の化合物と共に撹拌することと、
（ｃ）ステップ（ｂ）の混合物を約９５℃の温度に加熱し、混合物をその温度下で少なくとも約５時間撹拌することと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の混合物を約１５～２０℃に冷却し、水を加えてスラリーを形成することと、
（ｅ）ステップ（ｄ）のスラリーを約１５～２０℃で約１時間撹拌することと、
（ｆ）ステップ（ｅ）のスラリーを濾過して固体を形成する（ｆｒｏｍ）ことと、
（ｇ）ステップ（ｆ）の固体を水及びメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄することと、
（ｈ）ステップ（ｇ）の固体を真空下で約５５℃で乾燥して、

式（Ｉ）の化合物を形成することとを含み、式中、変数が本明細書に定義される通りである、方法も提供する。

いくつかの実施形態では、

の構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、以下ステップ：
（ａ）ＥＤＣ塩酸塩及びエチルシアノヒドロキシイミノアセテートをジメチルホルムアミド中の

の溶液に加えて混合物を形成し、混合物を少なくとも約１時間撹拌することと、
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物を

と共に約１時間撹拌することと、
（ｃ）ステップ（ｂ）の混合物を約９５℃の温度に加熱し、混合物をその温度下で少なくとも約５時間撹拌することと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の混合物を約１５～２０℃に冷却し、混合物に水を加えてスラリーを形成することと、
（ｅ）ステップ（ｄ）のスラリーを約１５～２０℃で約１時間撹拌することと、
（ｆ）ステップ（ｅ）のスラリーを濾過して固体を形成することと、
（ｇ）ステップ（ｆ）の固体を水及びメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄することと、
（ｈ）ステップ（ｇ）の固体を真空下で少なくとも約５５℃で乾燥して、

を形成することとを含む、方法も提供する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、

式（Ｖ）を好適な条件下でＲ_２Ｒ_３Ｃ＝Ｏに接触させることを含む、

式（ＩＩ）の化合物を調製する方法をさらに含み、式中、変数が本明細書に定義される通りである、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、

式（ＩＩ）の化合物を調製する方法であって、以下ステップ：
（ａ）Ｒ_２Ｒ_３Ｃ＝Ｏの化合物中の

式（Ｖ）の化合物の溶液にピロリジンを加えて、混合物を形成することと、
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物を加熱還流し、混合物をその温度下で約１９．５時間撹拌し、混合物を約１５～２０℃に冷却し、混合物に水を添加することと、
（ｃ）ステップ（ｂ）の混合物のｐＨを、ＨＣｌで約２に調整することと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の混合物をｎ－ヘプタンと共に撹拌してスラリーを形成し、スラリーを約１５～２０℃で約１時間撹拌し、スラリーを濾過して固体を形成することと、
（ｅ）ステップ（ｄ）の固体を水及びｎ－ヘプタンで洗浄することと、
（ｇ）ステップ（ｅ）の固体を真空下で約５０℃で乾燥して、

式（ＩＩ）の化合物を形成することとを含み、式中、
Ａ、Ｂ、及びＥが、各々独立して、ＮまたはＣＲ_６であり、
Ｘ及びＹが、各々独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_７であり、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７が、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、もしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、Ｒ_２及びＲ_３が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、またはＲ_４及びＲ_５が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである、方法も提供する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、式Ｒ_１ＣＮの化合物を水酸化アンモニウムに接触することを含む、

式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法をさらに含み、式中、Ｒ_１が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、任意選択で置換された炭素環、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、分枝状もしくは非分枝状アルキルアルコール、ハロ、分枝状もしくは非分枝状のアルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アクリルスルホニル、亜硝酸、またはアルキルスルファニルである、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、

式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法であって、以下ステップ：
（ａ）アルコール中のＲ_１ＣＮの化合物の溶液にヒドロキシルアミンを加えて、混合物を形成することと、
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物を約７５℃の温度に加熱し、混合物をその温度下で約４時間撹拌してスラリーを形成することと、
（ｃ）ステップ（ｂ）のスラリーを周囲温度に冷却し、周囲温度下で約１６時間撹拌することと、
（ｄ）ステップ（ｃ）のスラリーを濾過して固体を形成することと、
（ｅ）ステップ（ｄ）の固体をアルコールで洗浄し、洗浄された固体を真空下で約５０℃で乾燥して、

式（ＩＩＩ）の化合物を形成することとを含み、Ｒ_１が本明細書に定義される通りである、方法も提供する。

式（ＩＩ）の化合物が、添加剤（ａｄｄｉｃｔｉｖｅ）を伴うかまたは伴わないカップリング試薬に接触されて、

式（ＸＩＩＩ）の構造を有する中間体を形成し、式中、Ｒ_８が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７が、本明細書に定義される通りである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の中間体は、

の構造を有する化合物である。

式（ＸＩＩＩ）の構造を有する中間体が、

式（ＩＩＩ）の化合物にさらに接触して、

式（ＸＶＩ）の構造を有する中間体を形成し、式中、変数が本明細書に定義される通りである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（ＸＶＩ）の中間体は、

の構造を有する化合物である。

いくつかの実施形態では、

式（ＸＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、Ｒ_８が、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７が、本明細書に定義される通りである、化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、

式（ＸＩＩＩ）の構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

いくつかの実施形態では、

式（ＸＶＩ）の構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩であって、変数が本明細書に定義される通りである、化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、

の構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を形成する方法であって、

式（ＸＶＩ）の式を有する化合物を熱脱水環化条件下で反応させて、

式Ｉの化合物を形成することを含む、方法である。

いくつかの実施形態では、式

を有する化合物の結晶形態を提供する。いくつかの実施形態では、結晶形態は形態Ｉである。

Ｎ－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシイミドアミド（化合物２－２）の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）クロマトグラムを示す。２，２－ジエチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－カルボン酸（化合物４－２）の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）クロマトグラムを示す。６－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２，２－ジエチルクロマン－４－オン（化合物６－１）の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）クロマトグラムを示す。６－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２，２－ジエチルクロマン－４－オン（化合物６－１）の偏光顕微鏡（ＰＬＭ）分析結果（１０μｍスケール）を示す。６－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２，２－ジエチルクロマン－４－オン（化合物６－１）の示差熱分析（ＤＳＣ）結果を示す。６－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２，２－ジエチルクロマン－４－オン（化合物６－１）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）結果を示す。

別段の定義がない限り、全ての技術的用語及び科学的用語は、開示する実施形態が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書で引用される用語について複数の定義が存在する場合は、別段の明記がない限り、本項の定義が優先される。本明細書で引用される全ての特許、出願、公開出願、及び他の刊行物は、それらの全体が参照により援用される。

本明細書で使用する場合、「ａ」または「ａｎ」という用語は、文脈による別段の明確な指示がない限り、「少なくとも１つ」または「１つ以上」であることを意味する。

本明細書で使用する場合、「約」という用語は、数値が近似値であり、小さな変動が本開示の実施形態の実施に大きく影響しないと考えられることを意味する。数値的限定が使用される場合、文脈による別段の指示がない限り、「約」は、その数値が±１０％変動し得るが、本開示の実施形態の範囲内に留まり得ることを意味する。

本明細書で使用する場合、「添加剤」または「カップリング添加剤」という用語は、カップリング反応において、副反応を抑制しラセミ化を低減または排除するためにカップリング試薬との組合せに適した試薬を意味する。いくつかの実施形態では、添加剤としては、限定されるものではないが、エチルシアノヒドロキシイミノアセテート、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン２，３－ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、６－クロロ－１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６－Ｃｌ－ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）もしくは３－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈｂｔ）、３－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，２，３－ベンゾトリアジンのアザ誘導体（ＨＯＤｈａｔ）、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、またはこれらの任意の組合せがある。

本明細書で使用する場合、「アルコール」という用語は、ヒドロキシル基（－ＯＨ）が炭素原子に結合し、この炭素原子が他の水素原子及び／または炭素原子に結合している任意の有機化合物を意味する。例えば、「アルコール」という用語は、炭素原子が１～２０個の直鎖状または分枝状のアルキル－ＯＨ基を意味し、限定されるものではないが、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｔ－ブタノールなどがこれに含まれる。いくつかの実施形態では、アルキル－ＯＨ鎖は、炭素原子１～１０個の長さ、炭素原子１～８個の長さ、炭素原子１～６個の長さ、炭素原子１～４個の長さ、炭素原子２～１０個の長さ、炭素原子２～８個の長さ、炭素原子２～６個の長さ、または炭素原子２～４個の長さである。

本明細書で使用する場合、「アルコキシ」、「フェニルオキシ」、「ベンゾキシ」、及び「ピリミジニルオキシ」という用語はそれぞれ、各々が任意選択で置換され、酸素原子を介し結合しているアルキル基、フェニル基、ベンジル基、またはピリミジニル基を意味する。例えば、「アルコキシ」という用語は、炭素原子が１～２０個の直鎖状または分枝状の－Ｏ－アルキル基を意味し、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ－ブトキシなどがこれに含まれる。いくつかの実施形態では、アルコキシ鎖は、炭素原子１～１０個の長さ、炭素原子１～８個の長さ、炭素原子１～６個の長さ、炭素原子１～４個の長さ、炭素原子２～１０個の長さ、炭素原子２～８個の長さ、炭素原子２～６個の長さ、または炭素原子２～４個の長さである。

本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基は、１～２０個、２～２０個、１～１０個、２～１０個、１～８個、２～８個、１～６個、２～６個、１～４個、２～４個、１～３個、または２個もしくは３個の炭素原子を含むことができる。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル）、ペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４－ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４－トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２－メチル－１－ペンチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチルなどが挙げられる。

本明細書で使用する場合、「アルキレン」または「アルキレニル」という用語は、二価のアルキル結合基を意味する。アルキレン（またはアルキレニル）の例としては、メチレンまたはメチレニル（－ＣＨ２－）がある。

本明細書で使用する場合、「アルキニル」という用語は、１つ以上の炭素間三重結合及び２～２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を意味し、限定されるものではないが、アセチレン、１－プロピレン、２－プロピレンなどがこれに含まれる。いくつかの実施形態では、アルキニル鎖は、炭素原子２～１０個の長さ、炭素原子２～８個の長さ、炭素原子２～６個の長さ、または炭素原子２～４個の長さである。

本明細書で使用する場合、「周囲温度」及び「室温」または「ＲＴ」という用語は、当技術分野で理解されており、概して、反応が行われる部屋の温度程度の温度（例えば、反応温度）、例えば、約２０℃～約３０℃、例えば、２５度または約２５℃を指す。

本明細書で使用する場合、「アミド」という用語は、窒素原子に結合したカルボニル基を含む官能基、またはアミド官能基を含む任意の化合物を意味する。例えば、アミドはカルボン酸及びアミンから誘導される。

本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、単環式、二環式、または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）の芳香族炭化水素を意味する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～２０個の炭素原子または６～１０個の炭素原子を有する。アリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。アリール基の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。

本明細書で使用する場合、「炭素環」という用語は、５員、６員、または７員の飽和または不飽和の環式環を意味し、当該環は、任意選択でＯ、Ｓ、またはＮ原子を環の一部として含む。炭素環の例としては、限定されるものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタ－１，３－ジエン、フェニル、及び上記に挙げた任意の複素環が挙げられる。

本明細書で使用する場合、「化合物」という用語は、本明細書に記載の化合物の全ての立体異性体、互変異性体、及び同位体を意味する。

本明細書で使用する場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の任意の形態、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「含まれる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」）、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」（ならびに「有する（ｈａｖｉｎｇ）」の任意の形態、例えば、「有する（ｈａｖｅ）」及び「有する（ｈａｓ）」）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の任意の形態、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」）、または「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」の任意の形態、例えば、「含む（ｃｏｎｔｉａｎｓ）」及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」）は、包括的または無制限的であり、追加の列挙されていない要素または方法ステップを排除しない。

本明細書で使用する場合、「接触」という用語は、２つの化合物／原子を一緒にして、化合物または原子の間に少なくとも１つの共有結合を形成することを意味する。

本明細書で使用する場合、「カップリング試薬」または「ペプチドカップリング試薬」という用語は、アミンとカルボン酸との間のアミド結合の形成を促進する試薬を意味し、限定されるものではないが、カルボジイミド、アミニウム／ウロニウム及びホスホニウムの塩、ならびにプロパンホスホン酸無水物がこれに含まれる。例えば、カップリング試薬としては、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣ、もしくはＥＤＣＩ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ヘキサフルオロホスフェートベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（１Ｈ－６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－（１Ｈ－６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、プロパンホスホン酸無水物（ＰＰＡＡ、Ｔ３Ｐ）、または、これらの任意の組合せがある。

本明細書で使用する場合、「シアノ」という用語は－ＣＮを意味する。

本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、最大２０個の環形成炭素原子を含む環化アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を含む非芳香環式炭化水素を意味する。シクロアルキル基としては、縮合環系、架橋環系、スピロ環系などの単環式または多環式の環系を挙げることができる。いくつかの実施形態では、多環式環系は、２、３、または４つの縮合環を含む。シクロアルキル基は、３～１５個、３～１０個、３～８個、３～６個、４～６個、３～５個、または５もしくは６個の環形成炭素原子を含むことができる。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、任意選択でオキソまたはスルフィドによって置換されてもよい。シクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。また、シクロアルキル環に１つ以上の芳香環が縮合した（共通して結合を有する）部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体（例えば、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルまたは１Ｈ－インデン－２（３Ｈ）－オン－１－イル）もシクロアルキルの定義に含まれる。

本明細書で使用する場合、「シクロヘテロアルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として、炭素原子またはヘテロ原子を介し、可能な場合は任意選択でリンカー（ＣＨ_２）ｎ（ｎは、０、１、２、または３である）を介し結合した１～２個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、及び／または硫黄）を含む５員、６員、または７員の飽和または部分不飽和環を意味する。上記の基は、１～４つの置換基（例えば、アルキル、ハロ、オキソ、及び／または本明細書で規定するアルキルもしくはアリールの任意の置換基）を含むことができる。加えて、いずれのシクロヘテロアルキル環も、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環と縮合することができる。

本明細書で使用する場合、「例えば（ｆｏｒｅｘａｍｐｌｅ）」及び「例えば（ｓｕｃｈａｓ）」という用語ならびにこれらの文法的等価物。

本明細書で使用する場合、「ハロ」という用語はハロゲン基を意味し、限定されるものではないが、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードがこれに含まれる。

本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」という用語は－Ｏ－ハロアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基の一例としてＯＣＦ_３がある。

本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン置換基を有するＣ_１～６アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨＣｌ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３などが挙げられる。

本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、最大２０個の環形成原子（例えば、Ｃ）と、少なくとも１個のヘテロ原子環員（環形成原子）（例えば、硫黄、酸素、または窒素）とを有する芳香族複素環を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、少なくとも１個以上のヘテロ原子環形成原子を有し、これらの各原子は、独立して、硫黄、酸素、または窒素である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、３～２０個の環形成原子、３～１０個の環形成原子、３～６個の環形成原子、または３～５個の環形成原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、２～１４個の炭素原子、２～７個の炭素原子、または５もしくは６個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１～４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子、または１もしくは２個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基には、単環式及び多環式（例えば、２つ、３つ、または４つの縮合環を有する）系が含まれる。ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル（例えば、インドール３－イルなど）、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ピラニル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、キサンテニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、３Ｈ－インドリル、４Ｈ－キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラニル、フェノキサジニル基などが挙げられる。好適なヘテロアリール基としては、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、３－アミノ－１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、ピリジン、及び２－アミノピリジンが挙げられる。

本明細書で使用する場合、「複素環」または「複素環式」という用語は、５～７員の単環式または二環式または７員～１０員の二環式複素環系（これらのいずれの環も飽和であっても不飽和であってもよく、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子とからなり（Ｎ及びＳヘテロ原子は、任意選択で酸化されてもよく、Ｎヘテロ原子は、任意選択で四級化されてもよい））を意味し、上記で定義された複素環式環のいずれかがベンゼン環と縮合した二環式基を含む。特に有用なのは、１個の酸素もしくは硫黄を含む環、１～３個の窒素原子を含む環、または１個の酸素もしくは硫黄と１～２個の窒素原子とを組み合わせた環である。複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができ、これは、結果的に安定した構造を作り出す。複素環式基の例としては、限定されるものではないが、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロロジニル（ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｏｄｉｎｙｌ）、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリルが挙げられる。モルホリノはモルホリニルと同じである。

本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、最大２０個の環形成原子を有する非芳香族ヘテロ環を意味し、環化アルキル、アルケニル、及びアルキニル基がこれに含まれ、環形成炭素原子のうち１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）によって置換されている。ヘテロシクロアルキル基は、単環式であっても多環式（例えば、縮合系、架橋系、またはスピロ系）であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１～２０個の炭素原子または３～２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、３～１４個の環形成原子、３～７個の環形成原子、または５もしくは６個の環形成原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１～４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子、または１もしくは２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０～３つの二重結合を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０～２つの三重結合を含む。ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３－ジヒドロベンゾフリル、１，３－ベンゾジオキソール、ベンゾ－１，４－ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジン－２－オン３－イルなどが挙げられる。加えて、ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、任意選択でオキソまたはスルフィドによって置換されてもよい。例えば、環形成Ｓ原子は、１つまたは２つのオキソ（Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２を形成）で置換されてもよい。別の例として、環形成Ｃ原子は、オキソ（カルボニルを形成）で置換されてもよい。また、ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族複素環式環と縮合した（共通の結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分も含まれ、限定されるものではないが、ピリジニル、チオフェニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、ならびに複素環のベンゾ誘導体（例えば、インドレン、イソインドレン、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル、５，６－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７（４Ｈ）－オン－５－イル、イソインドリン－１－オン－３－イル、及び３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン－３イル基）がこれに含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、任意選択で、オキソまたはスルフィドによって置換されてもよい。

本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルによって置換されたＣ_１～６アルキルを意味する。

本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を意味する。

本明細書で使用する場合、「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」という用語は、ヒドロキシル基によって置換されたアルキル基を意味する。ヒドロキシルアルキルの例としては、限定されるものではないが、－ＣＨ_２ＯＨ及び－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨが挙げられる。

本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、哺乳類（例えば、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類（例えば、ヒト））を含む任意の動物を意味する。

本明細書で使用する場合、「単離する」という用語は、合成有機化学反応混合物の他の成分から本明細書に記載の化合物を従来の技術（例えば、濾過）によって分離することを意味する。

本明細書で使用する場合、「哺乳類」という用語は、げっ歯類（すなわち、マウス、ラット、またはモルモット）、サル、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、またはヒトを意味する。いくつかの実施形態では、哺乳類はヒトである。

本明細書で使用する場合、「ニトロ」という用語は、－ＮＯ_２を意味する。

本明細書で使用する場合、「ｎ員」（ｎは整数）という用語は、典型的には、部分内の環形成原子の数を説明するものであり、この場合、環形成原子の数はｎである。例えば、ピリジンは６員ヘテロアリール環の一例であり、チオフェンは５員ヘテロアリール環の一例である。

本明細書で使用する場合、「任意選択で置換された」という表現は、置換が任意選択であることを意味し、そのため、置換されていない原子及び部分も置換された原子及び部分も共に含まれる。「置換された」原子または部分は、指定された原子または部分の通常の原子価を超えないことと、置換の結果安定した化合物が得られることとを条件に、指定された原子または部分にある任意の水素が、示された置換基から選択したもので置換されてもよいことを示す。例えば、メチル基が任意選択で置換されている場合、炭素原子上の３個の水素原子が置換基で置換されてもよい。

本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適している、化合物、材料、組成物、及び／または剤形を意味する。いくつかの実施形態では、「医薬的に許容される」とは、連邦もしくは州の政府の規制機関の承認を受けていること、または動物における使用、より特定的にはヒトにおける使用向けに、米国薬局方もしくは他の広く認識された薬局方に収載されていることを意味する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の塩は、その医薬的に許容される塩である。本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩（複数可）」という表現は、限定されるものではないが、酸性基または塩基性基の塩を含む。本来塩基性である化合物は、様々な無機酸及び有機酸との多種多様な塩を形成可能である。このような塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含む塩（限定されるものではないが、硫酸、チオ硫酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、重炭酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、エシレート、ナプシジシレート（ｎａｐｓｙｄｉｓｙｌａｔｅ）、トシル酸塩、ベシル酸塩、オルトリン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））を含む）を形成する酸である。アミノ部分を含む化合物は、上述の酸に加えて、様々なアミノ酸と医薬的に許容される塩を形成することができる。本来酸性である化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基塩を形成可能である。このような塩の例としては、限定されるものではないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特定的には、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄の塩が挙げられる。本実施形態は、本明細書に記載の化合物の四級アンモニウム塩も含み、この場合、化合物は１つ以上の三級アミン部分を有する。

本明細書で使用する場合、「フェニル」という用語は、－Ｃ_６Ｈ_５を意味する。フェニル基は、非置換であっても、１、２、または３個の好適な置換基で置換されてもよい。

本明細書で使用する場合、「精製された」という用語は、単離されたときに、単離物が、単離物の重量に対し少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９８重量％、または少なくとも９９重量％の本明細書に記載の化合物を含むことを意味する。

本明細書で使用する場合、「四級アンモニウム塩」という表現は、親化合物の三級アミン部分のうちの少なくとも１つが、アルキル化（例えば、メチル化またはエチル化）を介し三級アミン部分を四級アンモニウムカチオンに転換することにより、修飾されている（そしてカチオンが、Ｃｌ^－、ＣＨ_３ＣＯＯ^－、及びＣＦ_３ＣＯＯ^－などのアニオンによって均衡される）、１つ以上の三級アミン部分を有する本開示の化合物の誘導体を意味する。

本明細書で使用する場合、「溶液／懸濁液」という用語は、活性薬剤の第１の部分が溶解して存在し、活性薬剤の第２の部分が液体マトリックス中に懸濁して粒子状で存在する液体組成物を意味する。

本明細書で使用する場合、「溶媒」という用語は、１つ以上の他の物質の溶解または分散が可能な通常は液体の物質を意味し、水、無機非水性溶媒、及び有機溶媒がこれに含まれる。「無機非水性溶媒」という用語は、水以外の溶媒で、有機化合物でないものを意味する。「無機非水性溶媒」の例としては、限定されるものではないが、液体アンモニア、液体二酸化硫黄、塩化スルフリル及び塩化フッ化スルフリル、塩化ホスホリル、四酸化二窒素、三塩化アンチモン、五フッ化臭素、フッ化水素、純硫酸、及び他の無機酸が挙げられる。「有機溶媒」という用語は、炭素ベース溶媒を意味する。「有機溶媒」の例としては、限定されるものではないが、芳香族化合物（例えば、ベンゼン及びトルエン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、及びプロパノール）、エステル、エーテル、ケトン（例えば、アセトン）、アミン、ならびに硝化及びハロゲン化炭化水素が挙げられる。「有機溶媒」には、極性有機溶媒及び非極性有機溶媒の両方が含まれる。「極性有機溶媒」とは、大きな双極子モーメント（別名「部分電荷」）を有する有機溶媒を意味し、概して、誘電率が約５以上の有機溶媒は「極性有機溶媒」とみなされ、誘電率が５未満の有機溶媒は「非極性有機溶媒」とみなされる。「極性有機溶媒」の例としては、限定されるものではないが、酢酸、メタノール、アセトン、及びアセトニトリル、ＤＭＳＯ、及びＤＭＦが挙げられる。非極性有機溶媒の例としては、限定されるものではないが、ベンゼン、四塩化炭素、及びｎ－ヘキサンが挙げられる。「有機溶媒」には、プロトン性有機溶媒及び非プロトン性有機溶媒の両方が含まれる。「プロトン性有機溶媒」とは、酸素または窒素に結合した水素原子（酸性水素原子）を有する有機溶媒を意味する。「プロトン性有機溶媒」の例としては、限定されるものではないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ヘキサノール、フェノール、酢酸、安息香酸、及びこれらの部分フッ素化化合物が挙げられる。「非プロトン性有機溶媒」の例としては、限定されるものではないが、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールメチルエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、１，３－ジメトキシプロパン、１，２－ジメトキシプロパン、プロピレングリコールジメチルエーテル、ジプロピレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、ジメチルカーボネート、エチルメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、２，３－ジメチルエチレンカーボネート、ブチレンカーボネート、アセトニトリル、メトキシアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロラクトン、バレロラクトン、ジメトキシエタン、スルホラン、メチルスルホラン、スルホレン、ジメチルスルホン、エチルメチルスルホン、及びイソプロピルメチルスルホンが挙げられる。

本明細書で使用する場合、「実質的に単離された」という表現は、化合物が形成または検出される環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離された化合物を意味する。

本明細書で使用する場合、「好適な置換基」または「置換基」という表現は、本明細書に記載の化合物またはそれを調製するのに有用な中間体の合成または医薬的有用性を無効にしない基を意味する。好適な置換基の例としては、限定されるものではないが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_５～Ｃ_６アリール、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_５ヘテロアリール、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_６アリールオキシ、－ＣＮ、－ＯＨ、オキソ、ハロ、ハロアルキル、－ＮＯ_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_８アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_８アルキル）_２、－ＮＨ（Ｃ_６アリール）、－Ｎ（Ｃ_５～Ｃ_６アリール）_２、－ＣＨＯ、－ＣＯ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＣＯ（（Ｃ_５～Ｃ_６）アリール）、－ＣＯ_２（（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル）、及び－ＣＯ_２（（Ｃ_５－Ｃ_６）アリール）が挙げられる。当業者は、本明細書に記載の化合物の安定性、薬理学的活性、及び合成活性に基づき、好適な置換基を容易に選択することができる。

本明細書で使用する場合、「限定されるものではない」という用語は、別段の明記がない限り、これに従うものと理解されたい。

本明細書の様々な箇所で、化合物の置換基を群または範囲で開示する場合がある。実施形態がこのような群及び範囲のメンバーのありとあらゆる個々の部分組合せを含むことが明確に意図されている。例えば、「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキル、及びＣ_６アルキルを個別に開示するように明確に意図されている。

変数が２回以上出現する化合物の場合、各変数は、その変数を定義するマルクーシュ群から選択される異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に存在する２つのＲ基を有する構造が記載されている場合、２つのＲ基は、Ｒについて定義されたマルクーシュ群から選択された異なる部分を表し得る。別の例では、任意選択で複数の置換基が、例えば

という形式で指定されている場合、置換基Ｒは環上にｓ回出現することができ、Ｒは各出現において異なる部分であってもよいものと理解されたい。上記の例において、変数Ｔ^１が水素を含むように定義されている場合（例えば、Ｔ^１がＣＨ_２、ＮＨなどである場合）、任意のＨが置換基で置き換えられ得る。

さらに理解されたいのは、明快にするために別々の実施形態の文脈で説明されている本明細書に記載のある特定の特徴が、単一の実施形態で組み合わせて提供されてもよいことである。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で説明されている様々な特徴は、別々に提供されても、任意の好適な部分組合せで提供されてもよい。

本実施形態は、適用可能な場合、化合物の立体異性体、ジアステレオマー、及び光学的立体異性体、ならびにこれらの混合物のプロセスを包含することを理解されたい。加えて、化合物の立体異性体、ジアステレオマー、及び光学的立体異性体、ならびにこれらの混合物が実施形態の範囲内であることを理解されたい。非限定的な例として、混合物はラセミ体であってもよく、または混合物は、他方に対し不均等な割合の１つの特定の立体異性体を含んでもよい。加えて、化合物は、実質的に純粋な立体異性体、ジアステレオマー、及び光学的立体異性体（例えば、エピマー）として提供される場合がある。

本明細書に記載の化合物は、非対称（例えば、１つ以上の立体中心を有する）であってもよい。全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー及びジアステレオマー）は、別段の指示がない限り、実施形態の範囲内に含まれることが意図されている。非対称に置換された炭素原子を含む化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離することができる。光学活性の出発物質から光学活性形態を調製する方法は当技術分野で知られており、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によって調製される。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書に記載の化合物に存在することができ、全てのこのような安定した異性体が本明細書で提供される。化合物のシス及びトランス幾何異性体も本実施形態内に含まれ、これらは、異性体の混合物として、または別々の異性体形態として単離することができる。立体異性または幾何異性が可能な化合物が、特定のＲ／Ｓまたはシス／トランス配置に言及されずにその構造または名称で呼ばれている場合、このような全ての異性体が企図されることが意図されている。

いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または１００％のエナンチオマー純度である化合物またはその医薬的に許容される塩を含み、これは、組成物中の一方のエナンチオマー：他方のエナンチオマーの比が少なくとも９０：１、少なくとも９５：１、少なくとも９８：１、もしくは少なくとも９９：１、または他方を上回り完全に一方のエナンチオマーの形態をとることを意味する。

化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で知られている多数の方法のいずれか（例えば、キラルＨＰＬＣ、キラル分割酸（光学活性の塩形成有機酸）を用いた分別再結晶を含む）によって行うことができる。分別再結晶法に適した分割剤としては、限定されるものではないが、光学活性の酸（例えば、酒石酸のＤ及びＬ形態、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、様々な光学活性のカンファースルホン酸（例えば、β－カンファースルホン酸）が挙げられる。分別結晶法に適した他の分割剤としては、限定されるものではないが、α－メチルベンジルアミンの立体異性的に純粋な形態（例えば、Ｓ及びＲ形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。また、ラセミ混合物の分割は、光学活性の分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムで溶出することによって行うこともできる。好適な溶出溶媒組成は、当業者によって決定することができる。

また、化合物には互変異性形態も含まれ得る。互変異性形態は、単結合が隣接する二重結合と入れ替わり、それと共に同時にプロトンが移動することによって生じる。互変異性形態には、同じ経験的な式及び全電荷を有する異性プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。プロトトロピック互変異性体の例としては、限定されるものではないが、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、アミド－イミド酸対、エナミン－イミン対、及び環状形態が挙げられ、環状形態は、プロトンが複素環系の２つ以上の位置を占めることができ、限定されるものではないが、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールがこれに含まれる。互変異性形態は平衡状態にあるか、または適切な置換によって立体的にロックされて１つの形態となる。

化合物には、水和物及び溶媒和物、ならびに無水物及び非溶媒和形態も含まれる。

化合物には、中間体または最終化合物で出現する全ての原子の同位体も含まれ得る。同位体は、原子番号が同じで質量数が異なる原子を含む。例えば、水素の同位体としては、トリチウム及びジュウテリウムが挙げられる。

いくつかの実施形態では、化合物またはその塩は、実質的に単離されている。部分的な分離には、例えば、化合物が濃縮された組成物が含まれ得る。実質的な分離には、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の化合物またはその塩を含む組成物が含まれ得る。化合物及びその塩を単離する方法は、当技術分野で日常的に行われている。

本開示の化合物が適しているが、他の官能基を化合物に組み込んでも同様の結果を期待することができる。詳細には、チオアミド及びチオエステルは非常に似た性質を有することが予想される。芳香環間の距離は、化合物の幾何学的パターンに影響を及ぼし得、この距離は様々な長さの脂肪族鎖を組み込むことによって変化させることができ、このような鎖は光学的に置換されてもよく、またはアミノ酸、ジカルボン酸、もしくはジアミンを含んでもよい。化合物内のモノマー間の距離及び相対的な配向は、アミド結合をさらなる原子を有するサロゲートで置き換えることによって変化させることもできる。したがって、カルボニル基をジカルボニルに置き換えると、モノマー間の距離が変化し、ジカルボニル単位が２つのカルボニル部分の反配列を取り入れる性質によって化合物の周期性が変化する。ピロメリット酸無水物は、化合物の立体構造及び物理的性質を変えることができる単純なアミド結合に対するさらなる別の選択肢に相当する。固相有機化学の最新の方法（Ｅ．ＡｔｈｅｒｔｏｎａｎｄＲ．Ｃ．Ｓｈｅｐｐａｒｄ，ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓＡＰｒａｃｔｉｃａｌＡｐｐｒｏａｃｈＩＲＬＰｒｅｓｓＯｘｆｏｒｄ１９８９）により、現在は、５，０００ダルトンに近い分子量のホモ分散（ｈｏｍｏｄｉｓｐｅｒｓｅ）化合物を合成することができる。他の置換パターンも同様に有効である。

式（Ｉ）の化合物及びその塩を調製する様々な方法の実施形態を提供する。変数が具体的に挙げられていない場合、この変数は、特記または文脈による指示がある場合を除き、本明細書に記載の任意の選択肢であり得る。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法は、添付の例示的かつ非限定的な請求項に記載の通りである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製するプロセスまたは方法を提供する。いくつかの実施形態では、当該方法は、式（ＩＩ）の化合物

式（ＩＩ）
を式（ＩＩＩ）の化合物

式（ＩＩＩ）
に、好適な条件下で接触させて、以下の構造：

式（Ｉ）を有する化合物を形成することを含み、
式中、
Ａ、Ｂ、及びＥが、各々独立して、ＮまたはＣＲ_６であり、
Ｘ及びＹが、各々独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_７であり、
Ｒ_１が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、任意選択で置換された炭素環、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、分枝状もしくは非分枝状アルキルアルコール、ハロ、分枝状もしくは非分枝状のアルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アクリルスルホニル、亜硝酸、またはアルキルスルファニルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７が、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、もしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、Ｒ_２及びＲ_３が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、またはＲ_４及びＲ_５が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、接触が反応させることである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、接触は、縮合させることである。いくつかの実施形態では、接触は、カップリングさせることである。いくつかの実施形態では、接触は、環化することである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ａが、ＮまたはＣＲ_６である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ａは、ＣＲ_６である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｂが、ＮまたはＣＲ_６である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｂは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｂは、ＣＲ_６である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｅが、ＮまたはＣＲ_６である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｅは、ＣＲ_６である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｘが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_７である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＲ_７である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_７である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＮＲ_７である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、式中、Ｒ_１が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、任意選択で置換された炭素環、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、分枝状もしくは非分枝状アルキルアルコール、ハロ、分枝状もしくは非分枝状のアルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アクリルスルホニル、亜硝酸、またはアルキルスルファニルである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、ＮＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、－ＮＯ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、任意選択で置換された炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、任意選択で置換されたアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、任意選択で置換されたヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、分枝状または非分枝状のアルキルアルコールである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、分枝状または非分枝状のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、アミドである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、アルキルスルホニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、亜硝酸である。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、アルキルスルファニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、任意選択で置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_３が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、任意選択で置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_４が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、任意選択で置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_５が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ_５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ_５は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_５は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_５は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ_５は、任意選択で置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_５は、任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_６が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ_６は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ_６は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_６は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_６は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ_６は、任意選択で置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_６は、任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ_７は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_７は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ_７は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_７は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_７は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ_７は、任意選択で置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_７は、任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_２及びＲ_３が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、共に、任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ_４及びＲ_５は、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルまたは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_４及びＲ_５は、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_４及びＲ_５は、共に、任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法はさらに、

式（ＩＩ）の化合物を

式（ＩＩＩ）の化合物とカップリングさせて、

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を形成することを含む。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、カップリングが、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物を少なくとも約５分間反応させることを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、反応は、反応物を少なくとも約４０℃の温度で少なくとも約１、２、３、４、または５分間加熱することを含む。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法はさらに、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応物をクエンチして、

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含むスラリーを形成することを含む。いくつかの実施形態では、クエンチは、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応物を冷却する、及び／またはこれに水を加えて反応物をクエンチして、スラリーを形成することを含む。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を単離することを含む。いくつかの実施形態では、単離は、スラリーを濾過、洗浄、及び／または乾燥して、

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を得ることを含む。

いくつかの実施形態では、単離は、スラリーを濾過して、

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を得ることを含む。いくつかの実施形態では、単離は、スラリーを洗浄して、

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を得ることを含む。いくつかの実施形態では、単離は、スラリーを乾燥して、

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を得ることを含む。いくつかの実施形態では、単離は、スラリーを濾過及び乾燥して、

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を得ることを含む。いくつかの実施形態では、単離は、スラリーを濾過及び洗浄して、

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を得ることを含む。いくつかの実施形態では、単離は、スラリーを洗浄及び乾燥して、

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を得ることを含む。いくつかの実施形態では、単離は、スラリーを濾過、洗浄、及び乾燥して、

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法は、

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を得るために洗浄することを含み、ここで、洗浄は、水及び／または有機溶剤で洗浄することを含む。いくつかの実施形態では、洗浄は、溶媒で洗浄して、不純物（例えば、式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物の未反応物または過剰物、カップリング試薬及び／または添加剤に由来する副生成物、ならびにこれらの任意の組合せ）を除去することを含む。いくつかの実施形態では、洗浄は、水で洗浄することを含む。いくつかの実施形態では、洗浄は、有機溶媒で洗浄することを含む。いくつかの実施形態では、洗浄は、水及び有機溶媒で洗浄することを含む。いくつかの実施形態では、洗浄は、水で洗浄することを含まない。いくつかの実施形態では、洗浄は、有機溶媒で洗浄することを含まない。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、以下ステップ：
（ａ）カップリング試薬及び任意選択で添加剤を第１の有機溶媒中の

式（Ｉ）の化合物を形成することとを含み、式中、変数が本明細書に定義される通りである、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、カップリング試薬がカルボジイミドである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルボジイミドは、ＤＣＣ、ＤＩＣ、またはＥＤＣ塩酸塩である。いくつかの実施形態において、カルボジイミドは、ＤＣＣである。いくつかの実施形態において、カルボジイミドは、ＤＩＣである。いくつかの実施形態では、カップリング試薬は、ＥＤＣ塩酸塩である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、添加剤が、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、またはエチルシアノヒドロキシイミノアセテートである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、添加剤は、ＨＯＢｔである。いくつかの実施形態では、添加剤は、ＨＯＡｔである。いくつかの実施形態では、添加剤は、エチルシアノヒドロキシイミノアセテートである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、第１の有機溶媒が極性有機溶媒である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、極性有機溶媒は、極性非プロトン性有機溶媒である。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性有機溶媒は、ジメチルホルムアミドまたはジエチルホルムアミドである。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性有機溶媒は、ジエチルホルムアミドである。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性有機溶媒は、ジメチルホルムアミドである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、カップリング試薬の量が、式（ＩＩ）の化合物の量に対するモル比で少なくとも約１．０当量である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、カップリング試薬の量は、式（ＩＩ）の化合物の量に対するモル比で約１．２当量である。いくつかの実施形態では、添加剤の量は、式（ＩＩ）の化合物の量に対するモル比で少なくとも約１．０当量である。いくつかの実施形態では、添加剤の量は、式（ＩＩ）の化合物の量に対するモル比で約１．０当量である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、第１の有機溶媒中の式（ＩＩ）の化合物の濃度が、少なくとも約０．１ｍｏｌ／Ｌである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、第１の有機溶媒中の式（ＩＩ）の化合物の濃度は、約０．８ｍｏｌ／Ｌである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、ステップ（ａ）において、混合物が少なくとも約５分間撹拌される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）において、混合物は約１時間撹拌される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物の量が、式（ＩＩ）の化合物の量に対するモル比で少なくとも約１．０当量である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の量は、式（ＩＩ）の化合物の量に対するモル比で約１．２当量である。

いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）において、混合物は少なくとも５分間撹拌される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）において、混合物は少なくとも約１時間撹拌される。

いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）において、温度は少なくとも約６０℃である。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）において、温度は少なくとも約７５℃である。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）において、温度は約９５℃である。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）において、ステップ（ａ）の混合物は約９０℃～約９５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）において、ステップ（ａ）の混合物は約８５℃～約９５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）において、ステップ（ａ）の混合物は約８０℃～約９５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）において、ステップ（ａ）の混合物は約７５℃～約９５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）において、ステップ（ａ）の混合物は約９５℃～約１００℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）において、ステップ（ａ）の混合物は約９５℃～約１０５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）において、ステップ（ａ）の混合物は約９５℃～約１１０℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）において、ステップ（ａ）の混合物は約９０℃～約１１５℃に加熱される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法において、ステップ（ｃ）において、混合物は、その温度で少なくとも約１、２、３、４、または５分間撹拌される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）において、混合物は、その温度で少なくとも約１時間撹拌される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）において、混合物は、その温度で約５時間撹拌される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）において、混合物は、その温度で約１８時間撹拌される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、ステップ（ｄ）において、混合物が約５～２５℃に冷却される、方法を提供する。Ｉ．いくつかの実施形態では、ステップ（ｄ）において、混合物は約１５～２０℃に冷却される。

いくつかの実施形態では、ステップ（ｄ）において、水の第１の有機溶媒に対する体積比は少なくとも約１である。いくつかの実施形態では、ステップ（ｄ）において、水の第１の有機溶媒に対する体積比は約２である。

いくつかの実施形態では、ステップ（ｅ）において、混合物は約５～２５℃で撹拌される。Ｉ．いくつかの実施形態では、ステップ（ｅ）において、混合物は約１５～２０℃で撹拌される。

いくつかの実施形態では、ステップ（ｅ）において、スラリーは少なくとも約５分間撹拌される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｅ）において、スラリーは約１時間撹拌される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、ステップ（ｇ）において、各洗浄サイクルにおける水の第１の有機溶媒に対する体積比が少なくとも約０．５である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ステップ（ｇ）において、各洗浄サイクルにおける水の第１の有機溶媒に対する体積比は約０．５である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、固体が、水で少なくとも１回洗浄される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、固体は、水で２回洗浄される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、各洗浄サイクルにおける第２の有機溶媒の第１の有機溶媒に対する体積比が少なくとも約０．５である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、各洗浄サイクルにおける第２の有機溶媒の第１の有機溶媒に対する体積比は約０．５である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、固体が、第２の有機溶媒で少なくとも１回洗浄される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、固体は、第２の有機溶媒で２回洗浄される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、第２の有機溶媒がエーテルである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、エーテルは、ジアルキルエーテルである。いくつかの実施形態では、エーテルは、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、固体が約５５℃で乾燥される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、固体は、約４５℃～約５５℃で乾燥される。いくつかの実施形態では、固体は、約５５℃～約６５℃で乾燥される。いくつかの実施形態では、固体は、約５０℃～約６０℃で乾燥される。

式（ＩＩＩ）の化合物と共に撹拌することと、
（ｃ）ステップ（ｂ）の混合物を約９５℃の温度に加熱し、混合物をその温度下で少なくとも約５時間撹拌することと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の混合物を約１５～２０℃に冷却し、水を加えてスラリーを形成することと、
（ｅ）ステップ（ｄ）のスラリーを約１５～２０℃で約１時間撹拌することと、
（ｆ）ステップ（ｅ）のスラリーを濾過して固体を形成することと、
（ｇ）ステップ（ｆ）の固体を水及びメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄することと、
（ｈ）ステップ（ｇ）の固体を真空下で約５５℃で乾燥して、

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）の混合物が、加熱還流されるか、または還流付近で加熱される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）の混合物は約９５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）の混合物は約９０℃～約９５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）の混合物は約８５℃～約９５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）の混合物は約８０℃～約９５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）の混合物は約７５℃～約９５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）の混合物は約９５℃～約１００℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）の混合物は約９５℃～約１０５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）の混合物は約９５℃～約１１０℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）の混合物は約９０℃～約１１５℃に加熱される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法はさらに、溶媒からステップ（ｈ）の固体を再結晶することを含む。いくつかの実施形態では、再結晶用の溶媒は、水、ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｄｉｍａｄｅ）、エタノール、またはメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。いくつかの実施形態では、再結晶用の溶媒は、エタノールである。いくつかの実施形態では、再結晶用の溶媒がエタノールまたはメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルであるとき、混合物がスラリーを形成する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、再結晶用の溶媒がエタノールであるとき、スラリーが少なくとも約５０℃の温度に加熱される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、溶媒がエタノールであるとき、スラリーは約７５℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態では、スラリーは約７５℃で約１５時間撹拌される。

いくつかの実施形態では、溶媒がメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルであるとき、スラリーは少なくとも約３０℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態では、溶媒がメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルであるとき、スラリーは約４５℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態では、スラリーは約４５℃で約１５時間撹拌される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、再結晶された固体の純度が少なくとも約９５％である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、再結晶された固体の純度は、少なくとも約９９％である。いくつかの実施形態では、再結晶された固体の純度は、約９９．５％である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、再結晶された固体の色が白色～オフホワイト色である、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法において、ＸはＯである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法において、ＹはＯである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法において、調製または生成される化合物は、

式（ＶＩ）、

式（ＶＩＩ）、

式（ＶＩＩＩ）、または

式（ＩＸ）の式を有し、式中、変数は請求項１に定義される通りである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法において、化合物は、

式（ＶＩ）の式を有し、式中、変数は請求項１に定義される通りである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法において、生成される化合物は、

式（ＶＩＩ）の式を有し、式中、変数は請求項１に定義される通りである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法において、生成される化合物は、

式（ＶＩＩＩ）の式を有し、式中、変数は請求項１に定義される通りである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法において、生成される化合物は、

式（ＩＸ）の式を有し、式中、変数は請求項１に定義される通りである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_４及びＲ_５が、各々独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_４またはＲ_５のいずれかがＨである、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が、

式（Ｘ）の式を有し、式中、変数が請求項１に定義される通りである、方法を提供する。

式（ＸＩ）の式を有し、変数は請求項１に定義される通りである、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_２及びＲ_３が、各々独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_２及びＲ_３の両方が、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_２及びＲ_３の両方が、メチルまたはエチルである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_２及びＲ_３の両方がメチルである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_２及びＲ_３の両方がエチルである、方法を提供する。

式（ＸＩＩ）の式を有し、式中、Ｒ_１が請求項１で定義される通りである、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_２またはＲ_３のいずれかがＨである、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_２及びＲ_３が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_２及びＲ_３が、共に、任意選択で置換された５員、６員、または７員のシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルである、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を調製する方法であって、Ｒ_１が、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換された炭素環、任意選択で置換されたアリール基、または任意選択で置換されたヘテロアリール基である、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_１が、任意選択で置換されたアリール基または任意選択で置換されたヘテロアリール基である、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_１が、任意選択で置換されたヘテロアリール基である、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_１が、任意選択で置換された窒素含有ヘテロアリール基である、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_１が、

である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_１が

である、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、式（Ｉ）の化合物が

である、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、

を形成することとを含む、方法も提供する。

式（Ｖ）を好適な条件下でＲ_２Ｒ_３Ｃ＝Ｏに接触させることによって、

式（ＩＩ）の化合物を調製する方法をさらに含み、式中、変数が本明細書に定義される通りである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、接触は、反応させることである。いくつかの実施形態では、接触は、縮合させることである。いくつかの実施形態では、接触は、カップリングさせることである。いくつかの実施形態では、接触は、環化することである。

いくつかの実施形態では、

式（Ｖ）の化合物の溶液にピロリジンを加えて、混合物を形成することと、
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物を加熱還流し、還流混合物をその温度下で約１９．５時間撹拌し、混合物を約１５～２０℃に冷却し、混合物に水を添加することと、
（ｃ）ステップ（ｂ）の混合物のｐＨを、ＨＣｌで約２に調整することと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の混合物をｎ－ヘプタンと共に撹拌してスラリーを形成し、スラリーを約１５～２０℃で約１時間撹拌し、スラリーを濾過して固体を形成することと、
（ｅ）ステップ（ｄ）の固体を水及びｎ－ヘプタンで洗浄することと、
（ｇ）ステップ（ｅ）の固体を真空下で約５０℃で乾燥して、

式（ＩＩ）の化合物を形成することとを含み、式中、
Ａ、Ｂ、及びＥが、各々独立して、ＮまたはＣＲ_６であり、
Ｘ及びＹが、各々独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_７であり、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７が、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、もしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、またはＲ_４及びＲ_５が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである、方法も提供する。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の混合物が、Ｒ_２Ｒ_３Ｃ＝Ｏの化合物の沸点またはその付近で加熱還流される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の混合物は約９５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の混合物は約９０℃～約９５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の混合物は約８５℃～約９５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の混合物は約８０℃～約９５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の混合物は約７５℃～約９５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の混合物は約９５℃～約１００℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の混合物は約９５℃～約１０５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の混合物は約９５℃～約１１０℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の混合物は約９０℃～約１１５℃に加熱される。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ａが、ＮまたはＣＲ_６である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ａは、ＣＲ_６である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｂが、ＮまたはＣＲ_６である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｂは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｂは、ＣＲ_６である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｅが、ＮまたはＣＲ_６である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｅは、ＣＲ_６である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｘが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_７である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＲ_７である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_７である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＮＲ_７である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_２が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、任意選択で置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_３が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、任意選択で置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_７が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ_７は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ_７は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_７は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_７は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ_７は、任意選択で置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_７は、任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_２及びＲ_３が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２及びＲ_３は、共に、任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、Ｒ_４及びＲ_５が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ_４及びＲ_５は、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_４及びＲ_５は、共に、任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、式Ｒ_１ＣＮの化合物を水酸化アンモニウムに接触することによって

式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法をさらに含み、式中、Ｒ_１が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、任意選択で置換された炭素環、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、分枝状もしくは非分枝状のアルキルアルコール、ハロ、分枝状もしくは非分枝状のアルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アクリルスルホニル、亜硝酸、またはアルキルスルファニルである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、接触は、反応させることである。いくつかの実施形態では、接触は、縮合させることである。いくつかの実施形態では、接触は、カップリングさせることである。いくつかの実施形態では、接触は、環化することである。

いくつかの実施形態では、

式（ＩＩＩ）の化合物を形成することとを含み、式中、Ｒ_１が本明細書に定義される通りである、方法も提供する。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、式中、Ｒ_１が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、任意選択で置換された炭素環、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、分枝状もしくは非分枝状のアルキルアルコール、ハロ、分枝状もしくは非分枝状のアルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アクリルスルホニル、亜硝酸、またはアルキルスルファニルである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ_１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１はＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、－ＮＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、－ＮＯ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、任意選択で置換された炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、任意選択で置換されたアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、任意選択で置換されたヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、分枝状または非分枝状のアルキルアルコールである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、分枝状または非分枝状のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、アミドである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、アルキルスルホニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、亜硝酸である。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、アルキルスルファニルである。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、アルコールが、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルアルコールである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、またはブタノールである。いくつかの実施形態では、アルコールは、エタノールである。いくつかの実施形態では、アルコールは、メタノールである。いくつかの実施形態では、アルコールは、プロパノールである。いくつかの実施形態では、アルコールは、ブタノールである。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、ヒドロキシルアミンがヒドロキシルアミン塩酸塩である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、ヒドロキシルアミンがヒドロキシルアミン塩酸塩であるとき、有機塩基が加えられる、方法を提供する。いくつかの実施形態では、有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミンである。いくつかの実施形態では、有機塩基の量は、ヒドロキシルアミン塩酸塩の量に対するモル比で少なくとも約１．５当量である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、ステップ（ａ）において、ヒドロキシルアミンの量が、Ｒ_１ＣＮの量に対するモル比で少なくとも約１．５当量である、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の混合物が、アルコールの沸点またはその付近で加熱還流される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の混合物は約７５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の混合物は約７０℃～約７５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の混合物は約６５℃～約７５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の混合物は約６０℃～約７５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の混合物は約７５℃～約７５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の混合物は約７５℃～約８０℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の混合物は約７５℃～約８５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の混合物は約７５℃～約９０℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の混合物は約９０℃～約９５℃に加熱される。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、

式（ＩＩ）の化合物を、添加剤を伴うかまたは伴わないカップリング試薬と接触させて、

式（ＸＩＩＩ）の構造を有する中間体を形成し、式中、Ｒ_８が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７が、本明細書に定義する通りである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、添加剤を伴うかまたは伴わないカップリング試薬と反応して、式（ＸＩＩＩ）の中間体を形成する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、添加剤を伴うかまたは伴わないカップリング試薬とカップリングして、式（ＸＩＩＩ）の中間体を形成する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、式（ＸＩＩＩ）の中間体が、

式（ＸＩＶ）の構造を有する化合物である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の中間体は、

式（ＸＩＶ－Ｉ）、

式（ＸＩＶ－ＩＩ）、

式（ＸＩＶ－ＩＩＩ）、または

式（ＸＩＶ－ＩＶ）の構造を有する化合物である。いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の中間体は、

式（ＸＩＶ－Ｉ）の構造を有する化合物である。いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の中間体は、

式（ＸＩＶ－Ｖ）の構造を有する化合物である。いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の中間体は、

式（ＸＩＶ－ＶＩ）の構造を有する化合物である。いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の中間体は、

の構造を有する化合物である。

式（ＸＩＩＩ）の構造を有する中間体が、

式（ＩＩＩ）の化合物にさらに接触して、

式（ＸＶＩ）の構造を有する中間体を形成する、方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＩＩ）の化合物とさらに反応して、式（ＸＶＩ）の中間体を形成する。いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＩＩ）の化合物とさらにカップリングして、式（ＸＶＩ）の中間体を形成する。

いくつかの実施形態では、式（ＸＶＩ）の中間体は、

式（ＸＶＩＩ）、

式（ＸＶＩＩＩ）、

式（ＸＩＸ）、または

式（ＸＸ）の構造を有する化合物である。いくつかの実施形態では、式（ＸＶＩ）の中間体は、

式（ＸＶＩＩ）の構造を有する化合物である。いくつかの実施形態では、式（ＸＶＩ）の中間体は、

式（ＸＶＩＩ－Ｉ）の構造を有する化合物である。いくつかの実施形態では、式（ＸＶＩ）の中間体は、

式（ＸＶＩＩ－ＩＩ）の構造を有する化合物である。いくつかの実施形態では、式（ＸＶＩ）の中間体は、

の構造を有する化合物である。

式（ＸＶＩ）の構造を有する中間体が、熱脱水環化条件下で

式（Ｉ）の化合物をさらに形成する、方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（ＸＶＩ）の中間体は、熱脱水環化条件下でさらに縮合して、式（Ｉ）の化合物を形成する。いくつかの実施形態では、式（ＸＶＩ）の中間体は、熱脱水環化条件下でさらに環化して、式（Ｉ）の化合物を形成する。いくつかの実施形態では、

式（Ｉ）の化合物は、

である。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法から単離される

式（ＸＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。

いくつかの実施形態では、

式（ＸＩＩＩ）の１つ以上の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物も提供する。

いくつかの実施形態では、

式（ＸＩＩＩ）の１つ以上の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む溶液も提供する。

式（ＸＶＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。

いくつかの実施形態では、

式（ＸＶＩ）の１つ以上の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物も提供する。

いくつかの実施形態では、

式（ＸＶＩ）の１つ以上の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む溶液も提供する。

式（ＸＶＩ）の構造を有する化合物を熱脱水環化条件下で反応させて、

式Ｉの化合物を形成することを含む、方法も提供する。

いくつかの実施形態では、構造

を有する化合物の結晶形態を提供する。いくつかの実施形態では、結晶形態は、形態Ｉである。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、約８．９±０．５度２θ、約９．４±０．５度２θ、１５．７±０．５度２θ、約１７．７±０．５度２θ、約１８．９±０．５度２θ、２４．３±０．５度２θ、約２６．０±０．５度２θ、及び約２６．７±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、図６に示される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉは、表１４に示される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、約１０．０±０．５度オングストローム、約９．４±０．５度オングストローム、約５．６±０．５度オングストローム、約５．０±０．５度オングストローム、約４．７±０．５度オングストローム、約３．７±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、及び約３．３±０．５度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１４２に記載の結晶形態Ｉ。

本明細書に記載の化合物は、ある特定の原子の周りの特定の立体化学（例えば、シスまたはトランス）で示される場合があるが、化合物は逆の方向またはラセミ混合物で作製することもできる。このような異性体またはラセミ混合物は、本開示に包含される。加えて、化合物がまとめて表に示されているが、任意の化合物またはその医薬的に許容される塩を表から選択し、本明細書で提供する実施形態で使用することができる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の化合物またはその医薬的塩を含む医薬組成物を提供する。

本明細書に記載の化合物は、本明細書及び実施例に記載の方法に従って作製することができる。本明細書に記載の方法は、所望され本明細書に記載された化合物に基づいて適合させることができる。いくつかの実施形態では、この方法は、本明細書に記載される１つ以上の化合物を作製するために使用することができ、当業者にはどの化合物が本明細書に記載の方法に従って作製され得るかは明らかであろう。

条件及び温度は、本明細書に記載の例に示されるように、変化させることができる。これらのスキームは非限定的な合成スキームであり、本明細書を読んでいる当業者には明らかであろうように、合成経路は変更することができる。また、化合物は実施例に記載のスキームに従って調製することもできる。

化合物は、Ｓ_１Ｐ_１受容体を調節するために使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、化合物は、Ｓ_１Ｐ_１受容体調節化合物と称されることがある。

上記の表及び実施例の項の化合物は、ある特定の原子の周りの特定の立体化学（例えば、シスまたはトランス）で示される場合があるが、化合物は逆の方向またはラセミ混合物で作製することもできる。

いくつかの実施形態では、本実施形態は、本明細書に記載の任意の化合物またはその医薬的塩を含む医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、化合物は、実施例に記載のスキームに従って作製される。これらのスキームは、本明細書に記載の化合物及び組成物を調製するために使用することができる。条件及び温度を変化させてもよく、または、合成する化合物に基づいて容易に明らかである変更を加えて、本明細書に記載の例に従って合成を実施してもよい。

条件及び温度は、本明細書に記載の例に示されるように、変化させることができる。これらのスキームは非限定的な合成スキームであり、本明細書を読んでいる当業者には明らかであろうように、合成経路は変更することができる。

本開示は、以下の非限定的な実施形態も提供する。

本明細書に開示する実施形態をより効率的に理解するために、以下に例を示す。これらの例は、例示目的に過ぎないものであり、いかなる形であっても実施形態を限定するものとして解釈すべきではないことを理解されたい。

以下の例は、本明細書に記載の方法の例示であり、限定ではない。本明細書に開示する治療、合成、及び他の実施形態で通常遭遇する様々な条件及びパラメーターに対する他の好適な変更及び適応は、実施形態の趣旨及び範囲内にある。

以下の実施形態を提供する。

１．式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、前記方法が、

式（ＩＩ）の化合物を好適な条件下で

式（ＩＩＩ）の化合物に接触させて、

前記式（Ｉ）を有する化合物を生成することを含み、
式中、
Ａ、Ｂ、及びＥが、各々独立して、ＮまたはＣＲ_６であり、
Ｘ及びＹが、各々独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_７であり、
Ｒ_１が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、任意選択で置換された炭素環、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、分枝状もしくは非分枝状のアルキルアルコール、ハロ、分枝状もしくは非分枝状のアルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アクリルスルホニル、亜硝酸、またはアルキルスルファニルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７が、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、もしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、Ｒ_２及びＲ_３が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、またはＲ_４及びＲ_５が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである、前記方法。

２．前記方法が、

前記式（ＩＩ）の化合物を

式（ＩＩＩ）の化合物とカップリングさせて、

前記式（Ｉ）の化合物を生成することをさらに含む、実施形態１に記載の方法。

３．前記カップリングが、前記式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物を、前記式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物を含む溶液に対するカップリング試薬及び任意選択で添加剤に接触させることを含む、実施形態２に記載の方法。

４．前記カップリングが、前記式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物を少なくとも約５分間反応させることを含む、実施形態２または３に記載の方法。

５．前記反応が、前記反応物を少なくとも約４０℃の温度まで少なくとも約１、２、３、４、または５分間加熱することを含む、実施形態４に記載の方法。

６．前記反応物をクエンチして、

前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含むスラリーを形成することをさらに含む、実施形態５に記載の方法。

７．前記クエンチが、前記反応物をクエンチしてスラリーを形成するために、前記反応物を冷却する及び／または前記反応物に水を加えることを含む、実施形態６に記載の方法。

８．

前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を単離することをさらに含む、実施形態６または７に記載の方法。

９．

前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の前記単離が、前記スラリーを濾過、洗浄、及び／または乾燥して、

前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を得ることを含む、実施形態８に記載の方法。

１０．前記スラリーが濾過されて、

前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が得られる、実施形態９に記載の方法。

１１．

前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が、水及び／または有機溶媒で洗浄される、実施形態１０に記載の方法。

１２．前記スラリーまたは

前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が乾燥される、実施形態９、１０、または１１に記載の方法。

１３．前記方法が、以下ステップ：
（ａ）カップリング試薬及び任意選択で添加剤を第１の有機溶媒中の

式（ＩＩ）の化合物の溶液に加えて混合物を形成し、前記混合物を少なくとも約５分間撹拌することと、
（ｂ）前記ステップ（ａ）の混合物を

式（ＩＩＩ）の化合物と共に撹拌することと、
（ｃ）前記ステップ（ｂ）の混合物を少なくとも約４０℃の温度に加熱し、前記混合物を前記温度下で撹拌することと、
（ｄ）前記ステップ（ｃ）の混合物を冷却し、前記混合物に水を加えてスラリーを形成することと、
（ｅ）前記ステップ（ｄ）のスラリーを撹拌することと、
（ｆ）前記ステップ（ｅ）のスラリーを濾過して固体を得ることと、
（ｇ）前記ステップ（ｆ）の固体を水及び／または第２の有機溶媒で洗浄することと、
（ｈ）前記ステップ（ｇ）の固体を真空下で少なくとも約３０℃の温度で乾燥して、

前記式（Ｉ）の化合物を形成することとを含み、式中、前記変数が実施形態１に定義される通りである、実施形態１に記載の方法。

１４．前記カップリング試薬がカルボジイミドである、実施形態１３に記載の方法。

１５．前記カルボジイミドがＤＣＣ、ＤＩＣ、またはＥＤＣ塩酸塩である、実施形態１４に記載の方法。

１６．前記カップリング試薬がＥＤＣ塩酸塩である、実施形態１３に記載の方法。

１７．前記添加剤が、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、またはエチルシアノヒドロキシイミノアセテートである、実施形態１３～１６のいずれか１つに記載の方法。

１８．前記添加剤がエチルシアノヒドロキシイミノアセテートである、実施形態１３～１６のいずれか１つに記載の方法。

１９．前記第１の有機溶媒が極性有機溶媒である、実施形態１３～１８のいずれか１つに記載の方法。

２０．前記極性有機溶媒が極性非プロトン性有機溶媒である、実施形態１９に記載の方法。

２１．前記極性非プロトン性有機溶媒が、ジメチルホルムアミドまたはジエチルホルムアミドである、実施形態２０に記載の方法。

２２．前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミドである、実施形態２０に記載の方法。

２３．前記カップリング試薬の量が、前記式（ＩＩ）の化合物の量に対するモル比で少なくとも約１．０当量である、実施形態１３～２２のいずれか１つに記載の方法。

２４．前記カップリング試薬の量が、前記式（ＩＩ）の化合物の量に対するモル比で約１．２当量である、実施形態１３～２２のいずれか１つに記載の方法。

２５．前記添加剤の量が、前記式（ＩＩ）の化合物の量に対するモル比で少なくとも約１．０当量である、実施形態１３～２４のいずれか１つに記載の方法。

２６．前記添加剤の量が、前記式（ＩＩ）の化合物の量に対するモル比で約１．０当量である、実施形態１３～２４のいずれか１つに記載の方法。

２７．前記第１の有機溶媒中の前記式（ＩＩ）の化合物の濃度が少なくとも約０．１ｍｏｌ／Ｌである、実施形態１３～２６のいずれか１つに記載の方法。

２８．前記第１の有機溶媒中の前記式（ＩＩ）の化合物の濃度が約０．８ｍｏｌ／Ｌである、実施形態１３～２６のいずれか１つに記載の方法。

２９．前記ステップ（ａ）において、前記混合物が少なくとも約５分間撹拌される、実施形態１３～２８のいずれか１つに記載の方法。

３０．前記ステップ（ａ）において、前記混合物が約１時間撹拌される、実施形態１３～２８のいずれか１つに記載の方法。

３１．前記式（ＩＩＩ）の化合物の量が、前記式（ＩＩ）の化合物の量に対するモル比で少なくとも約１．０当量である、実施形態１３～３０のいずれか１つに記載の方法。

３２．前記式（ＩＩＩ）の化合物の量が、前記式（ＩＩ）の化合物の量に対するモル比で約１．２当量である、実施形態１３～３０のいずれか１つに記載の方法。

３３．前記ステップ（ｂ）において、前記混合物が少なくとも５分間撹拌される、実施形態１３～３２のいずれか１つに記載の方法。

３４．前記ステップ（ｂ）において、前記混合物が少なくとも約１時間撹拌される、実施形態１３～３２のいずれか１つに記載の方法。

３５．前記ステップ（ｃ）において、前記温度が少なくとも約６０℃である、実施形態１３～３４のいずれか１つに記載の方法。

３６．前記ステップ（ｃ）において、前記温度が少なくとも約７５℃である、実施形態１３～３４のいずれか１つに記載の方法。

３７．前記ステップ（ｃ）において、前記温度が約９５℃である、実施形態１３～３４のいずれか１つに記載の方法。

３８．前記ステップ（ｃ）において、前記混合物が前記温度で少なくとも約１、２、３、４、または５分間撹拌される、実施形態１３～３７のいずれか１つに記載の方法。

３９．前記ステップ（ｃ）において、前記混合物が前記温度で少なくとも約１時間撹拌される、実施形態１３～３７のいずれか１つに記載の方法。

４０．前記ステップ（ｃ）において、前記混合物が前記温度で約５時間撹拌される、実施形態１３～３７のいずれか１つに記載の方法。

４１．前記ステップ（ｃ）において、前記混合物が前記温度で約１８時間撹拌される、実施形態１３～３７のいずれか１つに記載の方法。

４２．前記ステップ（ｄ）において、前記混合物が約５～２５℃に冷却される、実施形態１３～４１のいずれか１つに記載の方法。

４３．前記ステップ（ｄ）において、前記混合物が約１５～２０℃に冷却される、実施形態１３～４１のいずれか１つに記載の方法。

４４．前記ステップ（ｄ）において、水の前記第１の有機溶媒に対する体積比が少なくとも約１である、実施形態１３～４３のいずれか１つに記載の方法。

４５．前記ステップ（ｄ）において、水の前記第１の有機溶媒に対する体積比が約２である、実施形態１３～４３のいずれか１つに記載の方法。

４６．前記ステップ（ｅ）において、前記混合物が約５～２５℃で撹拌される、実施形態１３～４５のいずれか１つに記載の方法。

４７．前記ステップ（ｅ）において、前記混合物が約１５～２０℃で撹拌される、実施形態１３～４５のいずれか１つに記載の方法。

４８．前記ステップ（ｅ）において、前記スラリーが少なくとも約５分間撹拌される、実施形態１３～４７のいずれか１つに記載の方法。

４９．前記ステップ（ｅ）において、前記スラリーが約１時間撹拌される、実施形態１３～４７のいずれか１つに記載の方法。

５０．前記ステップ（ｇ）において、各洗浄サイクルにおける水の前記第１の有機溶媒に対する体積比が少なくとも約０．５である、実施形態１３～４９のいずれか１つに記載の方法。

５１．前記ステップ（ｇ）において、各洗浄サイクルにおける水の前記第１の有機溶媒に対する体積比が約０．５である、実施形態１３～４９のいずれか１つに記載の方法。

５２．前記固体が、水で少なくとも１回洗浄される、実施形態１３～５１のいずれか１つに記載の方法。

５３．前記固体が、水で２回洗浄される、実施形態１３～５１のいずれか１つに記載の方法。

５４．各洗浄サイクルにおける前記第２の有機溶媒の前記第１の有機溶媒に対する体積比が少なくとも約０．５である、実施形態１３～５３のいずれか１つに記載の方法。

５５．各洗浄サイクルにおける前記第２の有機溶媒の前記第１の有機溶媒に対する体積比が約０．５である、実施形態１３～５３のいずれか１つに記載の方法。

５６．前記固体が、前記第２の有機溶媒で少なくとも１回洗浄される、実施形態１３～５５のいずれか１つに記載の方法。

５７．前記固体が、前記第２の有機溶媒で２回洗浄される、実施形態１３～５５のいずれか１つに記載の方法。

５８．前記第２の有機溶媒がエーテルである、実施形態１３～５７のいずれか１つに記載の方法。

５９．前記エーテルがジアルキルエーテルである、実施形態５８に記載の方法。

６０．前記エーテルがメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルである、実施形態５８に記載の方法。

６１．前記固体が約５５℃で乾燥される、実施形態１３～６０のいずれか１つに記載の方法。

６２．前記方法が、以下ステップ：
（ａ）ＥＤＣ塩酸塩及びエチルシアノヒドロキシイミノアセテートを、ジメチルホルムアミド中の

式（ＩＩ）の化合物の溶液に加えて混合物を形成し、前記混合物を少なくとも約１時間撹拌することと、
（ｂ）前記ステップ（ａ）の混合物を

式（ＩＩＩ）の化合物と共に撹拌することと、
（ｃ）前記ステップ（ｂ）の混合物を約９５℃の温度に加熱し、前記混合物を前記温度下で少なくとも約５時間撹拌することと、
（ｄ）前記ステップ（ｃ）の混合物を約１５～２０℃に冷却し、水を加えてスラリーを形成することと、
（ｅ）前記ステップ（ｄ）のスラリーを約１５～２０℃で約１時間撹拌することと、
（ｆ）前記ステップ（ｅ）のスラリーを濾過して固体を形成することと、
（ｇ）前記ステップ（ｆ）の固体を水及びメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄することと、
（ｈ）前記ステップ（ｇ）の固体を真空下で約５５℃で乾燥して、

６３．前記ステップ（ｈ）の固体を溶媒から再結晶することをさらに含む、実施形態１３～６２のいずれか１つに記載の方法。

６４．前記溶媒が、水、ジメチルホルムアミド、エタノール、またはメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルである、実施形態６３に記載の方法。

６５．前記溶媒がエタノールである、実施形態６３に記載の方法。

６６．前記溶媒がエタノールまたはメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルであるとき、前記混合物がスラリーを形成する、実施形態６３に記載の方法。

６７．前記溶媒がエタノールであるとき、前記スラリーが少なくとも約５０℃の温度に加熱される、実施形態６６に記載の方法。

６８．前記溶媒がエタノールであるとき、前記スラリーが約７５℃の温度に加熱される、実施形態６６に記載の方法。

６９．前記スラリーが約７５℃で約１５時間撹拌される、実施形態６８に記載の方法。

７０．前記溶媒がメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルであるとき、前記スラリーが少なくとも約３０℃の温度に加熱される、実施形態６６に記載の方法。

７１．前記溶媒がメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルであるとき、前記スラリーが約４５℃の温度に加熱される、実施形態６６に記載の方法。

７２．前記スラリーが約４５℃で約１５時間撹拌される、実施形態７１に記載の方法。

７３．前記再結晶された固体の純度が少なくとも約９５％である、実施形態６３～７２のいずれか１つに記載の方法。

７４．前記再結晶された固体の純度が少なくとも約９９％である、実施形態６３～７２のいずれか１つに記載の方法。

７５．前記再結晶された固体の純度が約９９．５％である、実施形態６３～７２のいずれか１つに記載の方法。

７６．前記再結晶された固体の色が白色～オフホワイト色である、実施形態６３～７５のいずれか１つに記載の方法。

７７．ＸがＯである、実施形態１～７６のいずれか１つに記載の方法。

７８．ＹがＯである、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の方法。

７９．前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が、

式（ＶＩ）、

式（ＶＩＩ）、

式（ＶＩＩＩ）、または

式（ＩＸ）の式を有し、式中、前記変数が実施形態１に定義される通りである、実施形態１～７８のいずれか１つに記載の方法。

８０．前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が、

式（ＶＩ）の式を有し、式中、前記変数が実施形態１に定義される通りである、実施形態１～７８のいずれか１つに記載の方法。

８１．Ｒ_４及びＲ_５が、各々独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである、実施形態１～８０のいずれか１つに記載の方法。

８２．Ｒ_４またはＲ_５のいずれかがＨである、実施形態１～８０のいずれか１つに記載の方法。

８３．前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が、

式（Ｘ）の式を有し、式中、前記変数が実施形態１に定義される通りである、実施形態１～８０のいずれか１つに記載の方法。

８４．前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が、

式（ＸＩ）の式を有し、式中、前記変数が実施形態１に定義される通りである、実施形態８３に記載の方法。

８５．Ｒ_２及びＲ_３が、各々独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである、実施形態１～８４のいずれか１つに記載の方法。

８６．Ｒ_２及びＲ_３の両方が、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである、実施形態１～８４のいずれか１つに記載の方法。

８７．Ｒ_２及びＲ_３の両方が、メチルまたはエチルである、実施形態１～８４のいずれか１つに記載の方法。

８８．Ｒ_２またはＲ_３のいずれかがＨである、実施形態１～８４のいずれか１つに記載の方法。

８９．Ｒ_２及びＲ_３が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルまたは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである、実施形態１～８４のいずれか１つに記載の方法。

９０．Ｒ_２及びＲ_３が、共に、任意選択で置換された５員、６員、または７員のシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルである、実施形態１～８４のいずれか１つに記載の方法。

９１．前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が、

式（ＸＩＩ）の構造を有し、Ｒ_１が実施形態１に定義される通りである、実施形態１～８４のいずれか１つに記載の方法。

９２．Ｒ_１が、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換された炭素環、任意選択で置換されたアリール基、または任意選択で置換されたヘテロアリール基である、実施形態１～９１のいずれか１つに記載の方法。

９３．Ｒ_１が、任意選択で置換されたアリール基または任意選択で置換されたヘテロアリール基である、実施形態１～９１のいずれか１つに記載の方法。

９４．Ｒ_１が、任意選択で置換されたヘテロアリール基である、実施形態１～９１のいずれか１つに記載の方法。

９５．Ｒ_１が、任意選択で置換された窒素含有ヘテロアリール基である、実施形態１～９１のいずれか１つに記載の方法。

９６．Ｒ_１が、

である、実施形態１～９１のいずれか１つに記載の方法。

９７．Ｒ_１が

である、実施形態１～９１のいずれか１つに記載の方法。

９８．前記式（Ｉ）の化合物が

である、実施形態１に記載の方法。

９９．前記方法が、
式

の化合物を好適な条件下で式

の化合物に接触させて、以下の構造を有する前記化合物

またはその医薬的に許容される塩を形成することを含む、実施形態１に記載の方法。

１００．前記方法が以下ステップ：
（ａ）ＥＤＣ塩酸塩及びエチルシアノヒドロキシイミノアセテートをジメチルホルムアミド中の

の溶液に加えて混合物を形成し、前記混合物を少なくとも約１時間撹拌することと、
（ｂ）前記ステップ（ａ）の混合物を

式（ＩＩＩ）の化合物と共に約１時間撹拌することと、
（ｃ）前記ステップ（ｂ）の混合物を約９５℃の温度に加熱し、前記混合物を前記温度下で少なくとも約５時間撹拌することと、
（ｄ）前記ステップ（ｃ）の混合物を約１５～２０℃に冷却し、前記混合物に水を加えてスラリーを形成することと、
（ｅ）前記ステップ（ｄ）のスラリーを約１５～２０℃で約１時間撹拌することと、
（ｆ）ステップ（ｅ）のスラリーを濾過して固体を形成することと、
（ｇ）前記ステップ（ｆ）の固体を水及びメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄することと、
（ｈ）前記ステップ（ｇ）の固体を真空下で少なくとも約５５℃で乾燥して、

を形成することとを含む、実施形態９９に記載の方法。

１０１．

式（ＩＩ）の化合物を調製する方法をさらに含み、式中、
Ａ、Ｂ、及びＥが、各々独立して、ＮまたはＣＲ_６であり、
Ｘ及びＹが、各々独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_７であり、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７が、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、もしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、またはＲ_４及びＲ_５が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである、実施形態１～１００のいずれか１つに記載の方法。

１０２．前記方法が、以下ステップ：
（ａ）Ｒ_２Ｒ_３Ｃ＝Ｏの化合物中の

式（Ｖ）の化合物の溶液にピロリジンを加えて、混合物を形成することと、
（ｂ）前記ステップ（ａ）の混合物を加熱還流し、前記混合物を前記温度下で約１９．５時間撹拌し、前記混合物を約１５～２０℃に冷却し、前記混合物に水を添加することと、
（ｃ）前記ステップ（ｂ）の混合物のｐＨを、ＨＣｌで約２に調整することと、
（ｄ）前記ステップ（ｃ）の混合物をｎ－ヘプタンと共に撹拌してスラリーを形成し、前記スラリーを約１５～２０℃で約１時間撹拌し、前記スラリーを濾過して固体を形成することと、
（ｅ）前記ステップ（ｄ）の固体を水及びｎ－ヘプタンで洗浄することと、
（ｇ）前記ステップ（ｅ）の固体を真空下で約５０℃で乾燥して、

前記式（ＩＩ）の化合物を形成することとを含み、式中、前記変数が実施形態１に定義される通りである、実施形態１０１に記載の方法。

１０３．式Ｒ_１ＣＮの化合物を水酸化アンモニウムに接触させることによって

式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法をさらに含み、式中、Ｒ_１が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、任意選択で置換された炭素環、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、分枝状もしくは非分枝状のアルキルアルコール、ハロ、分枝状もしくは非分枝状のアルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アクリルスルホニル、亜硝酸、またはアルキルスルファニルである、実施形態１～１０２のいずれか１つに記載の方法。
１０４．前記方法が、以下ステップ：
（ａ）アルコール中のＲ_１ＣＮの化合物の溶液にヒドロキシルアミンを加えて、混合物を形成することと、
（ｂ）前記ステップ（ａ）の混合物を約７５℃の温度に加熱し、前記混合物を前記温度下で約４時間撹拌してスラリーを形成することと、
（ｃ）前記ステップ（ｂ）のスラリーを周囲温度に冷却し、前記周囲温度下で約１６時間撹拌することと、
（ｄ）前記ステップ（ｃ）のスラリーを濾過して固体を形成することと、
（ｅ）前記ステップ（ｄ）の固体をアルコールで洗浄し、洗浄された前記固体を真空下で約５０℃で乾燥して、

式（ＩＩＩ）の化合物を形成することとを含む、実施形態１０３に記載の方法。

１０５．前記アルコールが、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルアルコールである、実施形態１０４に記載の方法。

１０６．前記アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、またはブタノールである、実施形態１０４に記載の方法。

１０７．前記アルコールがエタノールである、実施形態１０４に記載の方法。

１０８．前記ヒドロキシルアミンがヒドロキシルアミン塩酸塩である、実施形態１０４～１０７のいずれか１つに記載の方法。

１０９．有機塩基が加えられる、実施形態１０８に記載の方法。

１１０．前記有機塩基がジイソプロピルエチルアミンである、実施形態１０９に記載の方法。

１１１．前記有機塩基の量が、ヒドロキシルアミン塩酸塩の量のモル比で少なくとも約１．５当量である、実施形態１０８または１０９に記載の方法。

１１２．前記ステップ（ａ）において、ヒドロキシルアミンの量が、Ｒ_１ＣＮの量に対するモル比で少なくとも約１．５当量である、実施形態１０４～１１１のいずれか１つに記載の方法。

１１３．

式（ＩＩ）の化合物が、添加剤（ａｄｄｉｃｔｉｖｅ）を伴うかまたは伴わないカップリング試薬と接触して、

式（ＸＩＩＩ）の式を有する中間体を形成し、式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５が、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、もしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、Ｒ_２及びＲ_３が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、またはＲ_４及びＲ_５が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、Ｒ_８が任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである、実施形態１～７６のいずれか１つに記載の方法。

１１４．前記中間体が、

式（ＸＩＶ）の構造を有する化合物である、実施形態１１３に記載の方法。

１１５．前記中間体が、

式（ＸＩＶ－Ｉ）、

式（ＸＩＶ－ＩＩ）、

式（ＸＩＶ－ＩＩＩ）、または

式（ＸＩＶ－ＩＶ）の構造を有する化合物である、実施形態１１４に記載の方法。

１１６．前記中間体が、

式（ＸＩＶ－Ｉ）の構造を有する化合物である、実施形態１１４に記載の方法。

１１７．前記中間体が、

式（ＸＩＶ－Ｖ）の構造を有する化合物である、実施形態１１４に記載の方法。

１１８．前記中間体が、

式（ＸＩＶ－ＶＩ）の構造を有する化合物である、実施形態１１４に記載の方法。

１１９．前記中間体が、

の構造を有する化合物である、実施形態１１４に記載の方法。

１２０．

前記式（ＸＩＩＩ）の構造を有する中間体が、

前記式（ＩＩＩ）の化合物とさらに接触して、

式（ＸＶＩ）の構造を有する中間体を形成する、実施形態１１３に記載の方法。

１２１．前記中間体が、

の構造を有する化合物である、実施形態１２０に記載の方法。

１２２．前記中間体が、

式（ＸＶＩＩ）の構造を有する化合物である、実施形態１２０に記載の方法。

１２３．前記中間体が、

式（ＸＶＩＩ－Ｉ）の構造を有する化合物である、実施形態１２０に記載の方法。

１２４．前記中間体が、

式（ＸＶＩＩ－ＩＩ）の構造を有する化合物である、実施形態１２０に記載の方法。

１２５．前記中間体が、

１２６．

前記式（ＸＶＩ）の構造を有する中間体が、熱脱水環化条件下で、

前記式（Ｉ）の化合物をさらに形成する、実施形態１２０に記載の方法。

１２７．

前記式（Ｉ）の化合物が

である、実施形態１２０に記載の方法。

１２８．以下の構造を有する化合物：

式（ＸＩＩＩ）、またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、Ｘが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_７であり、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７が、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、もしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、Ｒ_２及びＲ_３が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、またはＲ_４及びＲ_５が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、Ｒ_８が、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。

１２９．前記化合物が、以下の構造：

式（ＸＩＶ）を有し、
式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５が、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、もしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、Ｒ_２及びＲ_３が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、またはＲ_４及びＲ_５が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、Ｒ_８が、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである、実施形態１２８に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。

１３０．前記化合物が、以下の構造：

式（ＸＩＶ－Ｉ）、

式（ＸＩＶ－ＩＩ）、

式（ＸＩＶ－ＩＩＩ）、または

式（ＸＩＶ－ＩＶ）を有し、
式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６が、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、もしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、Ｒ_２及びＲ_３が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、またはＲ_４及びＲ_５が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである、実施形態１２９に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。

１３１．前記化合物が、以下の構造：

式（ＸＩＶ－ＶＩ）を有し、
式中、Ｒ_２及びＲ_３が、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、もしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、またはＲ_２及びＲ_３が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである、実施形態１２９に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。

１３２．前記化合物が、以下の構造：

を有する、実施形態１２９に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。

１３３．前記化合物が、実施形態１～７６のいずれかの方法から単離される、実施形態１２８～１３２のいずれか１つに記載の化合物。

１３４．以下の構造を有する化合物：

式（ＸＶＩ）、またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ_１が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、任意選択で置換された炭素環、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、分枝状もしくは非分枝状のアルキルアルコール、ハロ、分枝状もしくは非分枝状のアルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アクリルスルホニル、亜硝酸、またはアルキルスルファニルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５が、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、もしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、Ｒ_２及びＲ_３が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、またはＲ_４及びＲ_５が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。

１３５．前記化合物が、以下の構造：

式（ＸＶＩＩ）、

式（ＸＶＩＩＩ）、

式（ＸＩＸ）、または

式（ＸＸ）を有し、
式中、
Ｒ_１が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、任意選択で置換された炭素環、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、分枝状もしくは非分枝状のアルキルアルコール、ハロ、分枝状もしくは非分枝状のアルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アクリルスルホニル、亜硝酸、またはアルキルスルファニルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６が、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、もしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、Ｒ_２及びＲ_３が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、またはＲ_４及びＲ_５が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである、実施形態１３４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。

１３６．前記化合物が、以下の構造：

式（ＸＶＩＩ－Ｉ）または

式（ＸＶＩＩ－ＩＩ）を有し、
式中、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_６が、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、もしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、またはＲ_２及びＲ_３が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである、実施形態１３４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。

１３７．前記化合物が、以下の構造：

を有する、実施形態１３４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。

１３８．前記化合物が、実施形態１～７６のいずれかの方法から単離される、実施形態１３４～１３７のいずれか１つに記載の化合物。

１３９．実施形態１２８～１３８のいずれか１つに記載の化合物を含む、組成物。

１４０．実施形態１２８～１３８のいずれか１つに記載の化合物を含む、溶液。

１４１．式Ｉの化合物を形成する方法であって、

式（ＸＶＩ）の構造を有する前記化合物を熱脱水環化条件下で反応させて、

式Ｉの化合物を形成することを含む、前記方法。

１４２．

の式を有する化合物の結晶形態であって、前記形態が前記化合物の形態Ｉである、前記結晶形態。

１４３．約８．９±０．５度２θ、約９．４±０．５度２θ、１５．７±０．５度２θ、約１７．７±０．５度２θ、約１８．９±０．５度２θ、２４．３±０．５度２θ、約２６．０±０．５度２θ、及び約２６．７±０．５度２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施形態１４２に記載の結晶形態Ｉ。

１４４．図６に示される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施形態１４２に記載の結晶形態Ｉ。

１４５．表１４に示される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施形態１４３に記載の結晶形態Ｉ。

１４６．約１０．０±０．５度オングストローム、約９．４±０．５度オングストローム、約５．６±０．５度オングストローム、約５．０±０．５度オングストローム、約４．７±０．５度オングストローム、約３．７±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、及び約３．３±０．５度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施形態１４２に記載の結晶形態Ｉ。

実施例１：式（Ｉ）の化合物を調製する方法
ある特定の合成スキームについて、一般的なものも具体的なものも、本明細書で提供する。本明細書に開示する化合物は、本明細書に記載の方法に従って作製することができ、または、本明細書に開示する化合物に至る中間体は、本明細書に記載の方法に従って作製することができる。置換基は、以下の実施例及び当業者に知られている他の変更に基づいて作製される化合物または中間体に応じて変化させることができる。

本明細書に開示する方法を使用して、以下の実施例の化合物を調製した、または、実施例を当業者に応じて変化させて、化合物を調製した。

一般的手順Ａ：
スキーム１

化合物２－２：Ｎ－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシイミドアミド２－２の合成
スキーム２

化合物２－２：Ｎ－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシイミドアミドの合成。
表１に見られる結果に基づき、ＥｔＯＨが、Ｎ－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシイミドアミド（化合物２－２）の合成に好ましい溶媒であることが分かった。

次に、Ｎ－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシイミドアミド（化合物２－２）の単離のために、エタノール（ＥｔＯＨ）の体積を使用した（表２）。最初に、ＥｔＯＨの体積をスキーム２の化合物２－１の２５体積（２５ｖｏｌ）に減らした。より少ない体積の溶媒中で反応を実施することにより、反応完了時に反応混合物から生成物が析出することが観察された。直接濾過を利用して、所望の生成物を白色の固体として単離した（純度９９．９％、収率８４．９％）。次に、異なる体積のＥｔＯＨを試験した。スキーム２の化合物２－１において、ＥｔＯＨが５、１０、及び２０体積の場合の収率は同様であった。ただし、１５体積のＥｔＯＨについては収率の低下が観察された。生成物の純度は一貫していた。このことから、生成物の品質は溶媒負荷に依存しなかったことが示唆される。より大きなスケールでの収率の影響を調べるため、化合物２－１の５、１０、及び２５体積におけるＥｔＯＨを用いて、２５ｇスケールの化合物２－１での反応を実施した（表３）。ＥｔＯＨの体積が少なくなるにつれて収率が増加することが観察された。Ｎ－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシイミドアミド（化合物２－２）の合成で最も高い収率をもたらすＥｔＯＨの体積は、化合物２－１の５体積（５ｖｏｌ）であることが分かった。この結果は予測できなかったと考えられる。

化合物２－２：Ｎ－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシイミドアミドの合成の実験
エタノール（１２５ｍＬ）中の４－シアノピラゾール（２－１、２５ｇ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２８ｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（９３．８ｍＬ）を加えた。反応物を７５℃に加熱し、４時間撹拌した。４時間の撹拌期間中に、反応混合物が白色のスラリーになった。スラリーを周囲温度に冷却し、１６時間撹拌した。スラリーを濾過して固体を得、固体をＥｔＯＨ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。回収した固体を真空下で５０℃で乾燥して、Ｎ－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシイミドアミド（化合物２－２）を白色の固体として得た（２２．８ｇ、収率６７．３％）。
ＵＰＬＣ－ｑＤａ（Ｃ_４Ｈ_６Ｎ_４Ｏ）計算値１２７．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋，実測値１２７．０３．
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ５．６３（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），１２．８７（ｂｓ，１Ｈ）．

一般的手順Ｂ：
スキーム３

化合物４－２：２，２－ジエチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－カルボン酸の合成
スキーム４

化合物４－２：２，２－ジエチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－カルボン酸の合成
スキーム４の合成経路は、ピロリジンの存在下で、３－アセチル－４－ヒドロキシ安息香酸化合物４－１を３－ペンタノンと反応させることを伴い、２，２－ジエチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－カルボン酸（化合物２－２）を得た。反応溶媒のスクリーニングは、トルエン中での反応を行うことによって開始した（表４）。最初の実験実行は、特許第ＷＯ２０００／０３６８１号に概説された手順に従い、ピロリジン（０．５当量）及び３－ペンタノン（１．０当量）を、化合物４－１の１５体積（１５ｖｏｌ）の量の高温のトルエンに加え、次に３－アセチル－４－ヒドロキシ安息香酸（化合物４－１）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌したところ、３．０％という低い転換率を示した。次に、加える順序を変え、ピロリジン及び３－ペンタノンをトルエン中の３－アセチル－４－ヒドロキシ－安息香酸（化合物４－１）に加えた。反応完了をさらに進行させるため、ピロリジン及び３－ペンタノンの当量を増やした。トルエン中の反応が遅く、所望の生成物への高い転換率を示さなかった。トルエンなどの非極性溶媒中では反応の動態が遅いため、極性溶媒をスクリーニングした。ＥｔＯＨ中で行った反応では、４８時間後に８０．６％の転換率を示した。次に、機構的に発生するプロトン移動を補助することによって反応の進行を高めるため、酢酸を添加剤として組み込んだ。酢酸を加えても、有意な転換率増加は示されなかった。イソプロパノール（ＩＰＡ）中の反応もＥｔＯＨと同様の結果を示した。１－プロパノールは、沸点が高く、より高温での反応を行うことを可能にするために含めた。１－プロパノール中の反応は、反応時間が短いことを除けば、ＥｔＯＨ及びＩＰＡ中で行った反応とほぼ同じ転換率を示した。３－ペンタノンを、反応において溶媒及び試薬の両方の役割を有する溶媒として組み込んだ。化合物４－１の１０体積（１０ｖｏｌ）の量の３－ペンタノン中で行った反応は、９５℃で最も高い転換率及び最短の反応を示した。

３－ペンタノンが溶媒及び試薬の両方の役割を果たした結果に励まされ、３－ペンタノンの体積について検討した（表５）。化合物４－１の２．５体積（２．５ｖｏｌ）において反応を行ったところ、反応によって１６時間時に７１．９％の転換率が示された。さらなる３－ペンタノン（１．２５ｖｏｌ）を反応物に加えたところ、２１時間時の転換率が９０．６％に増加した。３－ペンタノン（５ｖｏｌ）中で反応を行ったところ、反応によって１６時間時に７３．２％の転換率が示された。さらなる３－ペンタノン（１．２５ｖｏｌ）を反応物に加えたところ、２１時間時の転換率が９２．６％に増加した。実行２で得られた結果に基づき、３－ペンタノン（６．２５ｖｏｌ）中で反応を行ったところ、１９時間時に１００％の転換率が観察された。反応中、最初に過剰な３－ペンタノン（６．２５ｖｏｌ）を使用することで、より速い速度で反応が進行し完了に至ることが分かった。溶媒として最も高い収率をもたらした３－ペンタノンの体積は、化合物４－１の６．２５体積であることが分かった。

２，２－ジエチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－カルボン酸、化合物４－２の単離のための結晶化条件を開発した（表６）。生成物の最初の単離は酸－塩基抽出を伴い、化合物４－２を黄色の固体として得た。反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、０．５ＭのＨＣｌを用いてｐＨを２に調整した。相分離を行い、有機層のｐＨを５ＭのＮａＯＨで５に調整した。有機層を圧力下で濃縮して、所望の生成物を結晶性の黄色の固体として得た。次に、反応混合物からの直接結晶化について試験した。結晶化は、最初にＨ_２Ｏを加え、次に５Ｍの塩酸を用いて反応混合物のｐＨを２に調整してスラリーを形成することによって生じることが分かった。スラリーを濾過して、化合物４を黄色の固体として収率５９．８％で得た。収率を向上させるため、種々の溶媒をスクリーニングした。アセトン及びＩＰＡを貧溶媒として使用したときは、固体は単離されなかった。ｐＨ調整後にｎ－ヘプタンを２０℃で加えた結果、収率がわずかに増加した。次に、ｎ－ヘプタンをスラリーに１０～１５℃で加えたところ、収率が７７．４％に増加した。これらの条件が、２，２－ジエチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－カルボン酸（化合物４－２）の結晶化を強化することが分かった。

化合物４－２：２，２－ジエチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－カルボン酸の合成の実験
３－ペンタノン（１２５ｍＬ）中の３－アセチル－４－ヒドロキシ－安息香酸（化合物４－１、２０ｇ）の撹拌溶液に、ピロリジン（１８．５ｍＬ）を加えた。反応物を９５℃に加熱し、１９．５時間撹拌した。反応物を１５～２０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）を加えてスラリーを形成した。５ＭのＨＣｌ水溶液（５５ｍＬ）を加えることにより、スラリーのｐＨを２に調整した。ｎ－ヘプタン（６０ｍＬ）を加え、スラリーを１５～２０℃でおよそ１時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体を水（２０ｍＬ×２）及びｎ－ヘプタン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。収集した固体を真空下で５０℃で乾燥して、２，２－ジエチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－カルボン酸、化合物４－２を黄色の固体として得た（１７．８ｇ、収率６４．５％）。
ＵＰＬＣ－ｑＤａ（Ｃ_１４Ｈ_１６Ｏ_４）計算値２４９．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋，実測値２４９．１９． ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ０．９５－０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，６Ｈ），１．７４－１．８７（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），７．０３－７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．

図４は、６－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２，２－ジエチルクロマン－４－オン（化合物６－１）の偏光顕微鏡（ＰＬＭ）分析の結果（１０μｍスケール）を示す。この結果が、当業者に知られ、理解されている従来の偏光顕微鏡法によって生成されていることを当業者は理解するであろう。

図５は、６－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２，２－ジエチルクロマン－４－オン（化合物６－１）の示差熱分析（ＤＳＣ）の結果を示す。この結果が、当業者に知られ、理解されている従来の偏光顕微鏡法によって生成されていることを当業者は理解するであろう。

図６及び表は、６－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２，２－ジエチルクロマン－４－オン（化合物６－１）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の結果を示す。この結果が、当業者に知られ、理解されている従来の偏光顕微鏡法によって生成されていることを当業者は理解するであろう。

一般的手順Ｃ：
スキーム５

実施例２：化合物６－１：６－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２，２－ジエチルクロマン－４－オンの合成
スキーム６

化合物６－１：６－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２，２－ジエチルクロマン－４－オンの合成
２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）を化合物６－１の合成のための有力な溶媒としてスクリーニングした（表７）。ＤＭＦは蒸発速度が遅いためにパージが困難であり得ることから、代替的な溶媒について試験した。反応は、化合物４－２の１０体積においてＭｅＴＨＦ（１０ｖｏｌ）中で７５℃で行った。反応の過程で、反応混合物は非常に粘性が高くなり、生成物の単離が困難であることが判明した。この反応により、化合物４－２が収率２１．９％で得られた。比較のため、化合物４－２の１０体積においてＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中で９５℃で並行して反応を行った。化合物６－１の単離は、結晶化を介し収率６４．３％で得られた。ＤＭＦが化合物６－１の合成に適切な溶媒であることが分かった。

反応及び結晶化のための濃度を特定するためにＤＭＦの体積をスクリーニングした（表８）。化合物４－２の１５体積においてＤＭＦ（１５ｖｏｌ）中で行った反応を行った結果、収率が低くなったが、これはＤＭＦ中の生成物の溶解性によるものと考えられる。化合物４－２の２．５体積においてＤＭＦ（２．５ｖｏｌ）中で行った反応は、非常に粘性が高く、生成物の単離が困難と判明した。この反応の結果、収率は良好であったものの、化合物６－１の純度が低いことが分かった。化合物４－２の５及び１０体積においてＤＭＦ（５ｖｏｌ及び１０ｖｏｌ）中で行った反応は、収率がほぼ同じで有望な結果を示した。反応の１つの実施形態におけるＤＭＦの体積は、化合物４－２の５体積であることが分かった。

化合物６－１に対する最初の単離技法は、カラムクロマトグラフィーを伴った。カラムクロマトグラフィーによって所望の化合物６－１を単離した結果、収率は低く、３４．６％となった。クロマトグラフィーを排除するために結晶化条件をスクリーニングした（表９）。化合物６－１の単離のために、反応混合物からの直接結晶化について検討した。反応混合物に水を加えることにより、所望の化合物６－１の結晶化が開始した。特許出願公開第ＷＯ２０１８／２３１７４５号では、化合物６－１の外観が白色の固体として報告されている。しかし、結晶化から単離した固体は黄褐色の固体であった。固体の外観及び収率を改善するため、貧溶媒を加えることについて検討した。Ｈ_２Ｏを加えた後に５ＭのＮａＯＨを２０℃で加えた結果、外観はわずかに改善されたが、収率は低く、６４．３％となった。次に、Ｈ_２Ｏ及び５ＭのＮａＯＨを５℃で加えたところ、収率のわずかな増加を示した。Ｈ_２Ｏを加えた後に５ＭのＨＣｌを２０℃で加えた結果、外観はわずかに改善されたが、収率は低く、６３．５％となった。ＭｅＯＨを貧溶媒として組み込んだ結果、収率は著しく低下した。反応混合物に水を５℃で加えた結果、２０℃で加えたときとほぼ同じ収率となった。水の体積の増量も検討したが、水の体積を増やしても顕著には収率が増加しないことが分かった。収率及び外観に基づき、化合物４－２の１０体積においてＨ_２Ｏ（１０ｖｏｌ）を２０℃で加えることによる結晶化が、化合物６－１の単離に最善の条件であることが分かった。

化合物６－１を結晶化させた結果、黄褐色の固体が結晶で得られた。生成物中にＯｘｙｍａが存在することが生成物の色への寄与因子である可能性があるため、Ｏｘｙｍａの負荷をスクリーニングした（表１０）。Ｏｘｙｍａの負荷が低いと、反応の進行がかなり低下した。Ｏｘｙｍａの負荷が低いと、化合物６－１の外観は改善されず、収率は大幅に低下した。

化合物６－１の外観を改善するために種々の色調改善条件をスクリーニングした。原薬の純度及び力価（％ｗ／ｗ）を同時に分析した。１００％を基準に正規化した入力材料に基づいて力価を集計した。最初に、黄褐色化合物６－１の再結晶を、化合物６－１の外観を改善するための色調改善方法として検討した（表１１）。化合物６－１がＤＭＦ及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解するという事実に基づき、これらの２つの溶媒を選択した。化合物６－１を、記載の溶媒を用いて所望の温度で溶液にし、４時間撹拌した。水を１５～２０℃で加えたところ結晶化が生じ、濾過によって固体が得られた。２０℃のＤＭＳＯ中で再結晶した結果、外観、純度、及び力価が改善された。ＤＭＦ中の再結晶のための種々の温度をスクリーニングした。ＤＭＦ中での温度が高いと、最終的な化合物６－１の力価及び回収率の両方が低下した。

次に、色調改善のアプローチとしてチャコール処理を利用した（表１２）。化合物６－１の溶解性により、ＤＭＦ及びＤＭＳＯを溶媒として使用した。チャコール処理は、活性炭（５ｗｔ％）を記載溶媒中の黄褐色化合物６－１の溶液に投入することと、２０℃で５時間撹拌することとから構成された。チャコールを濾去し、水を１５～２０℃で加えたところ結晶化が生じ、濾過によって固体が得られた。ＤＭＦ中のチャコール処理の結果、純度及び力価の両方が改善し、回収率は６３．４％となった。ＤＭＳＯ中のチャコール処理では、ＤＭＦと比較すると、純度及び力価のわずかな低下が示されたが、７０．４％という高い回収率が示された。

色調改善に対する別のアプローチは、低い溶解度を示す異なる溶媒中で黄褐色化合物６－１をリスラリー化するというものであった。リスラリーのための様々な溶媒をスクリーニングした（表１３）。リスラリー手順は、所望の溶媒中の化合物６－１を記載の温度で１５時間撹拌することを伴った。濾過によって最終的な化合物６－１を単離した。ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、アセトン中のリスラリーから単離した固体は、可視的な色調改善を示した。しかし、これらの溶媒中のリスラリーの回収率が低かったため、純度及び力価は分析しなかった。４５℃のＭＴＢＥ中でリスラリーしたところ、純度９７．２％、力価１０１．８％、及び回収率８１．２％の白色～オフホワイト色の固体が得られた。ＥｔＯＨ中のリスラリーのための異なる溶媒体積及び温度をスクリーニングした。４５℃で化合物６－１の１０体積においてＥｔＯＨ（１０ｖｏｌ）中のリスラリーから単離した固体は、可視的な色の改善を示した。しかし、リスラリーの回収率が低かったため、純度及び力価は分析しなかった。２０℃のＥｔＯＨ（１０ｖｏｌ）中のリスラリーから得られた最終的な化合物６－１は、純度９８．７％、力価１０１．７％、及び回収率７５．７％をもたらした。化合物６－１の５体積において７５℃のＥｔＯＨ（５ｖｏｌ）中のリスラリーから得られた最終的な化合物６－１は、純度９９．８％、力価１０５．６％、及び回収率６６．０％をもたらした。

ＤＭＳＯ及びＤＭＦ中の再結晶及びチャコール処理は、色調改善の手順として選択しなかった。これらの溶媒は、化合物６－１に対し好ましい改善をもたらした。しかし、いずれの溶媒も、各々の沸点が高いためにパージが困難である。７５℃での化合物６－１の体積におけるＥｔＯＨ（５ｖｏｌ）中のリスラリーが最も有望な結果を示し、これを黄褐色化合物６－１の色調改善方法として選択した。

化合物６－１：６－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２，２－ジエチルクロマン－４－オンの合成の実験
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３５０ｍＬ）中の２，２－ジエチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－カルボン酸（化合物４－２、７０ｇ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（６４．９ｇ）及びエチルシアノヒドロイミノアセテート（Ｏｘｙｍａ、４０．１ｇ）を加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。Ｎ－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシイミドアミド（化合物２－２、４２．７ｇ）を加え、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を９５℃に加熱し、５時間撹拌した。反応物を１５～２０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ（７００ｍＬ）を加えてスラリーを形成した。スラリーを１５～２０℃でおよそ１時間撹拌した。スラリーを濾過して固体を得、固体を水（１７５ｍＬ×２）及びメチル－ｔ－ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）（１７５ｍＬ×２）で洗浄した。収集した固体を真空下で５５℃で乾燥して、黄褐色化合物６－１を黄褐色の固体として得た（７５．２ｇ）。

黄褐色化合物６－１をＥｔＯＨ（３７５ｍＬ）と共に撹拌してスラリーを形成し、スラリーを７５℃に加熱した。スラリーを７５℃で１６時間保持した。スラリーを１５～２０℃に冷却し、およそ１時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体をＥｔＯＨ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。収集した固体を真空下で５５℃で乾燥して、６－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２，２－ジエチルクロマン－４－オン（化合物６－１）を白色～オフホワイト色の固体として得た（６３．２ｇ、収率６６．２％）。
ＵＰＬＣ－ｑＤａ（Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_３）計算値３３９．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋，実測値３３９．１４．
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ０．８８－０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，６Ｈ），１．７０－１．８１（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），７．２６－７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３－８．４４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），１３．４８（ｂｓ，１Ｈ）．

化合物６－１：６－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２，２－ジエチルクロマン－４－オンのエステル中間体の合成
スキーム７のワンポットプロセスは、２つの異なる化学結合形成変換からなるものであった。最初に、２，２－ジエチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－カルボン酸（化合物４－２）を、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）及びエチルシアノヒドロキシアセテート（Ｏｘｙｍａ）の活性化によってエステル化して、中間体７－１を得た。次に、Ｎ－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシイミドアミド（化合物２－２）の存在下での中間体７－１の活性化によってエステル化して、中間体７－２を得た。化合物４－２と化合物２－２とのエステル化の後に熱脱水環化して、化合物６－１を得た。２つの過渡的な中間体を、当業者であれば知っておりインプロセス分析目的で使用するであろう従来の方法で単離し、特性評価した。

スキーム７

中間体７－１：エチル（Ｚ）－２－シアノ－２－（（（２，２－ジエチル－４－オキソクロマン－６－カルボニル）オキシ）イミノ）アセテート
Ｏｘｙｍａエステル中間体７－１の^１Ｈ－ＮＭＲ：^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ０．９５－０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，６Ｈ），１．４４－１．４７（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ），１．７４－１．８８
（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．５４（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９－７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９－８．７０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）．

中間体７－２：Ｎ－（（２，２－ジエチル－４－オキソクロマン－６－カルボニル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシイミドアミド
Ｏｘｙｍａエステル中間体７－２の^１Ｈ－ＮＭＲ：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ０．８５－０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，６Ｈ），１．６１－１．７８（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｂｓ，２Ｈ），６．８６－６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），８．０５－８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，１．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９－８．４０（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）．

Claims

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を調製する方法であって、前記方法が、

式（ＩＩ）の化合物を好適な条件下で

式（ＩＩＩ）の化合物に接触させて、

前記式（Ｉ）を有する前記化合物を生成することを含み、
式中、
Ａ、Ｂ、及びＥが、各々独立して、ＮまたはＣＲ_６であり、
Ｘ及びＹが、各々独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_７であり、
Ｒ_１が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、任意選択で置換された炭素環、任意選択で置換されたアリール基、任意選択で置換されたヘテロアリール基、分枝状もしくは非分枝状のアルキルアルコール、ハロ、分枝状もしくは非分枝状のアルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アクリルスルホニル、亜硝酸、またはアルキルスルファニルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７が、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、もしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、Ｒ_２及びＲ_３が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、またはＲ_４及びＲ_５が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである、前記方法。
前記方法が、

前記式（ＩＩ）の化合物を

前記式（ＩＩＩ）の化合物とカップリングさせて、

前記式（Ｉ）の化合物を生成することをさらに含み、式中、前記変数が請求項１に定義される通りである、請求項１に記載の方法。
前記カップリングが、前記式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物を、前記式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物を含む溶液に対するカップリング試薬及び任意選択で添加剤に接触させることを含む、請求項２に記載の方法。
前記方法が、反応をクエンチして、

前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含むスラリーを形成することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を単離することをさらに含み、式中、前記変数が請求項１に定義される通りである、請求項４に記載の方法。
前記方法が、以下ステップ：
（ａ）カップリング試薬及び任意選択で添加剤を第１の有機溶媒中の

式（ＩＩ）の化合物の溶液に加えて混合物を形成し、前記混合物を少なくとも約５分間撹拌することと、
（ｂ）前記ステップ（ａ）の混合物を

式（ＩＩＩ）の化合物と共に撹拌することと、
（ｃ）前記ステップ（ｂ）の混合物を少なくとも約４０℃の温度に加熱し、前記混合物を前記温度下で撹拌することと、
（ｄ）前記ステップ（ｃ）の混合物を冷却し、前記混合物に水を加えてスラリーを形成することと、
（ｅ）前記ステップ（ｄ）のスラリーを撹拌することと、
（ｆ）前記ステップ（ｅ）のスラリーを濾過して固体を得ることと、
（ｇ）前記ステップ（ｆ）の固体を水及び／または第２の有機溶媒で洗浄することと、
（ｈ）前記ステップ（ｇ）の固体を真空下で少なくとも約３０℃の温度で乾燥して、

前記式（Ｉ）の化合物を形成することとを含み、式中、前記変数が請求項１に定義される通りである、請求項１に記載の方法。
前記カップリング試薬がカルボジイミドである、請求項６に記載の方法。
前記カップリング試薬がＥＤＣ塩酸塩である、請求項６に記載の方法。
前記添加剤が、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、またはエチルシアノヒドロキシイミノアセテートである、請求項６～８のいずれか１項に記載の方法。
前記添加剤がエチルシアノヒドロキシイミノアセテートである、請求項６～８のいずれか１項に記載の方法。
前記第１の有機溶媒が極性有機溶媒である、請求項６～１０のいずれか１項に記載の方法。
前記極性有機溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項１１に記載の方法。
前記ステップ（ａ）において、前記混合物が少なくとも約５分間撹拌される、請求項６～１２のいずれか１項に記載の方法。
前記ステップ（ｂ）において、前記混合物が少なくとも５分間撹拌される、請求項６～１３のいずれか１項に記載の方法。
前記ステップ（ｃ）において、前記温度が約９５℃である、請求項６～１４のいずれか１項に記載の方法。
前記ステップ（ｃ）において、前記混合物が前記温度で少なくとも約１、２、３、４、または５分間撹拌される、請求項６～１５のいずれか１項に記載の方法。
前記固体が、前記第２の有機溶媒で少なくとも１回洗浄される、請求項１３～５５のいずれか１項に記載の方法。
前記第２の有機溶媒がエーテルである、請求項６～１７のいずれか１項に記載の方法。
前記エーテルがメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルである、請求項１８に記載の方法。
前記固体が約５５℃で乾燥される、請求項６～１９のいずれか１項に記載の方法。
前記方法が、以下ステップ：
（ａ）ＥＤＣ塩酸塩及びエチルシアノヒドロキシイミノアセテートを、ジメチルホルムアミド中の

式（ＩＩ）の化合物の溶液に加えて混合物を形成し、前記混合物を少なくとも約１時間撹拌することと、
（ｂ）前記ステップ（ａ）の混合物を

式（ＩＩＩ）の化合物と共に撹拌することと、
（ｃ）前記ステップ（ｂ）の混合物を約９５℃の温度に加熱し、前記混合物を前記温度下で少なくとも約５時間撹拌することと、
（ｄ）前記ステップ（ｃ）の混合物を約１５～２０℃に冷却し、水を加えてスラリーを形成することと、
（ｅ）前記ステップ（ｄ）のスラリーを約１５～２０℃で約１時間撹拌することと、
（ｆ）前記ステップ（ｅ）のスラリーを濾過して固体を形成することと、
（ｇ）前記ステップ（ｆ）の固体を水及びメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄することと、
（ｈ）前記ステップ（ｇ）の固体を真空下で約５５℃で乾燥して、

前記式（Ｉ）の化合物を形成することとを含み、式中、前記変数が請求項１に定義される通りである、請求項１に記載の方法。
前記ステップ（ｈ）の固体を溶媒から再結晶することをさらに含む、請求項６～２１のいずれか１項に記載の方法。
前記溶媒が、水、ジメチルホルムアミド、エタノール、またはメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルである、請求項２２に記載の方法。
前記溶媒がエタノールまたはメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルであるとき、前記混合物がスラリーを形成する、請求項２２に記載の方法。
前記溶媒がエタノールであるとき、前記スラリーが少なくとも約５０℃の温度に加熱される、請求項２４に記載の方法。
前記溶媒がエタノールであるとき、前記スラリーが約７５℃の温度に加熱される、請求項２４に記載の方法。
前記再結晶された固体の純度が少なくとも約９５％である、請求項２２～２６のいずれか１項に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が、

式（ＶＩ）、

式（ＶＩＩ）、

式（ＶＩＩＩ）、

式（ＩＸ）、

式（Ｘ）、または

式（ＸＩ）の式を有し、式中、前記変数が請求項１に定義される通りである、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ_２及びＲ_３が、各々独立して、水素または任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が、

式（ＸＩＩ）の構造を有し、Ｒ_１が請求項１に定義される通りである、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ_１が、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換された炭素環、任意選択で置換されたアリール基、または任意選択で置換されたヘテロアリール基である、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ_１が、

である、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物が

である、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法。
前記方法が、
式

の化合物を好適な条件下で式

の化合物に接触させて、以下の構造を有する前記化合物

またはその医薬的に許容される塩を形成することを含む、請求項１に記載の方法。
前記方法が、以下ステップ：
（ａ）ＥＤＣ塩酸塩及びエチルシアノヒドロキシイミノアセテートをジメチルホルムアミド中の

の溶液に加えて混合物を形成し、前記混合物を少なくとも約１時間撹拌することと、
（ｂ）前記ステップ（ａ）の混合物を

式（ＩＩＩ）の化合物と共に約１時間撹拌することと、
（ｃ）前記ステップ（ｂ）の混合物を約９５℃の温度に加熱し、前記混合物を前記温度下で少なくとも約５時間撹拌することと、
（ｄ）前記ステップ（ｃ）の混合物を約１５～２０℃に冷却し、前記混合物に水を加えてスラリーを形成することと、
（ｅ）前記ステップ（ｄ）のスラリーを約１５～２０℃で約１時間撹拌することと、
（ｆ）前記ステップ（ｅ）のスラリーを濾過して固体を形成することと、
（ｇ）前記ステップ（ｆ）の固体を水及びメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄することと、
（ｈ）前記ステップ（ｇ）の固体を真空下で少なくとも約５５℃で乾燥して、

を形成することとを含む、請求項３４に記載の方法。
式（Ｖ）を好適な条件下でＲ_２Ｒ_３Ｃ＝Ｏに接触させることによって、

式（ＩＩ）の化合物を調製する方法をさらに含み、式中、前記変数が請求項１に定義される通りである、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
前記方法が、
（ａ）Ｒ_２Ｒ_３Ｃ＝Ｏの化合物中の

式（Ｖ）の化合物の溶液にピロリジンを加えて、混合物を形成することと、
（ｂ）前記ステップ（ａ）の混合物を加熱還流し、前記混合物を前記温度下で約１９．５時間撹拌し、前記混合物を約１５～２０℃に冷却し、前記混合物に水を添加することと、
（ｃ）前記ステップ（ｂ）の混合物のｐＨを、ＨＣｌで約２に調整することと、
（ｄ）前記ステップ（ｃ）の混合物をｎ－ヘプタンと共に撹拌してスラリーを形成し、前記スラリーを約１５～２０℃で約１時間撹拌し、前記スラリーを濾過して固体を形成することと、
（ｅ）前記ステップ（ｄ）の固体を水及びｎ－ヘプタンで洗浄することと、
（ｇ）前記ステップ（ｅ）の固体を真空下で約５０℃で乾燥して、

前記式（ＩＩ）の化合物を形成することとを含み、式中、前記変数が請求項１に定義される通りである、請求項３６に記載の方法。
前記式（ＩＩ）の化合物が、添加剤（ａｄｄｉｃｔｉｖｅ）を伴うかまたは伴わない前記カップリング試薬と接触して、

式（ＸＩＩＩ）の式を有する中間体を形成し、式中、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_５が、各々独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたシクロアルキル、もしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、Ｒ_２及びＲ_３が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、またはＲ_４及びＲ_５が、共に、任意選択で置換されたシクロアルキルもしくは任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルであり、
Ｒ_８が、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、及びＥが請求項１に定義される通りである、請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法。
前記中間体が、

式（ＸＩＶ）の構造を有する化合物であり、式中、前記変数が請求項１に定義される通りである、請求項３８に記載の方法。
前記中間体が、

式（ＸＩＶ－Ｉ）、

式（ＸＩＶ－ＩＩ）、

式（ＸＩＶ－ＩＩＩ）、または

式（ＸＩＶ－ＩＶ）の構造を有する化合物であり、式中、前記変数が請求項１に定義される通りである、請求項３９に記載の方法。
前記中間体が、

の構造を有する化合物である、請求項３８に記載の方法。
前記式（ＸＩＩＩ）の構造を有する中間体が、

式（ＩＩＩ）の化合物にさらに接触して、

式（ＸＶＩ）の構造を有する中間体を形成し、式中、前記変数が請求項１に定義される通りである、請求項３８に記載の方法。
前記中間体が、

式（ＸＶＩＩ）、

式（ＸＶＩＩＩ）、

式（ＸＩＸ）または

式（ＸＸ）、

式（ＸＶＩＩ）、

式（ＸＶＩＩ－Ｉ）、または

式（ＸＶＩＩ－ＩＩ）の構造を有する化合物であり、式中、前記変数が請求項１で定義される通りである、請求項４２に記載の方法。
前記中間体が、

の構造を有する化合物である、請求項４２に記載の方法。
前記式（ＸＶＩ）の構造を有する中間体が、熱脱水環化条件下で、

前記式（Ｉ）の化合物をさらに形成し、式中、前記変数が請求項１に定義される通りである、請求項４２に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物が

である、請求項４２に記載の方法。
の式を有する化合物の結晶形態であって、前記形態が前記化合物の形態Ｉである、前記結晶形態。
約８．９±０．５度２θ、約９．４±０．５度２θ、１５．７±０．５度２θ、約１７．７±０．５度２θ、約１８．９±０．５度２θ、２４．３±０．５度２θ、約２６．０±０．５度２θ、及び約２６．７±０．５度２θにおける１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項４７に記載の結晶形態Ｉ。
表１４に示される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項４８に記載の結晶形態Ｉ。
約１０．０±０．５度オングストローム、約９．４±０．５度オングストローム、約５．６±０．５度オングストローム、約５．０±０．５度オングストローム、約４．７±０．５度オングストローム、約３．７±０．５度オングストローム、約３．４±０．５度オングストローム、及び約３．３±０．５度オングストロームにおける１つ以上の面間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項４７に記載の結晶形態Ｉ。