KR101144548B1 - 포스포디에스테라아제 억제제로서의 퀴놀린 유도체 - Google Patents

포스포디에스테라아제 억제제로서의 퀴놀린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따르면 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이를 제조하는 방법, 이를 함유하는 제형 및 염증성 질환을 치료하기 위한 치료시의 용도가 제공된다:
Figure 112005066620751-pct00402
상기 식에서,
R1, R2, R19, R20, 및 R34는 명세서에서 기술된 바와 같다.

Description

포스포디에스테라아제 억제제로서의 퀴놀린 유도체 {QUINOLINE DERIVATIVES AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS}
본 발명은 퀴놀린 화합물, 이들의 제조 방법, 이러한 방법에서 사용가능한 중간체, 및 이들 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 염증 및/또는 알레르기성 질환 예컨대, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 천식, 류마티스 관절염 또는 알레르기성 비염을 치료 및/또는 예방하기 위한 및/또는 예를 들어,포스포디에스테라아제의 억제제로서 치료시 퀴놀린 화합물의 용도에 관한 것이다.
WO 02/20489 A2 (브리스톨-마이어스-스퀴브 컴파니(Bristol-Myers-Squibb Company))에는 4-아미노퀴놀린 유도체를 개시하고 있으며, 여기에서 4-아미노기 NR4R5는 비고리형 아미노기일 수 있으며, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 등일 수 있으며; NR4R5은 다르게는 지방족 헤테로시클릭기일 수 있다. 이들 화합물은 cGMP 포스포디에스테라아제, 특히 타입 5(PDE5)의 억제제로서 기술되어 있다.
EP 0 480 052(오츠카 파마슈티컬 코. 엘티디(Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd.)에는 4-아미노퀴놀린-3-카르복사미드가 개시되어 있으며, 4-아미노기 NHR4는 아미노기일 수 있고, R4는 알킬, 할로겐, 알콕시 등으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 테트라히드로나프틸 또는 나프틸이며, 3-카르복사미드기 CONR2R3은 1차, 2차 또는 3차 카르복사미드기이다. 이들 화합물은 위산 분비의 억제제로서, 그리고 세포보호제로서 기술되어 있으며, 위벽 세포에서 H+ 및 K+에 의해 활성화된 APT아제의 억제가 기술되어 있다.
포스포디에스테라아제 타입 IV(PDE4)에 결합하고, 바람직하게는 억제하는 신규 화합물을 발견하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112005066620751-pct00001
상기 식에서,
R1은 C1-6 알킬;
C3-7시클로알킬 또는 C3-7시클로알킬(C1-4알킬)-[여기에서, C3-7시클로알킬은 =0 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않음];
아릴 고리에 융합된 C4-7시클로알킬;
아릴 또는 아릴(C1-6알킬)-[여기에서, 아릴은 C1-6알킬, C1-6알킬CONR6-, C1-6알킬CO-, 할로겐, -CF3, -(CH2)mOH, -OCF3, C1-6알콕시-, C1-6알콕시(C1-4알킬)-, C1-6알콕시C2-6알콕시-, C1-6알콕시카르보닐, -CN, R4R5NC0, R7R8N-, R9R10NCONR11-, HO(CH2)2-60-, R12R13NS02(CH2)m-, (4-모르폴리닐)C2-6알콕시, -NR14S02C1-6알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴 (C1-6알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않음), CO2H, R21R22N(C1-4알킬)-, C1-6알콕시CONR23(CH2)m-, 및 아릴(C1-6알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않음)으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않음];
C4-7시클로알킬 고리에 융합된 아릴[여기에서, 시클로알킬 고리는 하나 이상의 =O에 의해 치환되거나 치환되지 않음];
헤테로시클릴 고리에 융합된 아릴[여기에서, 헤테로시클릴 고리는 =O, -COC1-4알킬 및 C1-4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않음];
헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-6알킬)-[여기에서, 헤테로아릴은 C1-6알킬, 아릴(C1-4알킬), C1-6알콕시, 할로겐 및 C1-6알콕시CO로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않음];
아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않은 헤테로시클릴이고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R34 는 수소 또는 기
Figure 112005066620751-pct00002
[여기에서,
R3 는
C1-6알킬[-OH, -NR16COR15, -NR17R18, -C02R24, C1-6알콕시CONR25-, -CONR26R27, C1-6알콕시-, C1-6알킬S02NR 33 -; 또는 화학식
Figure 112005066620751-pct00003
중 어느 하나를 갖는 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않음];
C3-7시클로알킬;
아릴 또는 아릴(C1-6알킬)-[여기에서, 아릴은 C1-6알킬-, 할로겐-, C1-6알콕시-, -C02R 28 , -CH2CO2H, -OH, 아릴(C1-6 알콕시기에 의해 치환되거나 치환되지 않음) , 헤테로아릴, -CONR29R 30 , C3-7시클로알콕시, C3-7시클로알킬(C1-6알콕시)-, 및 -CF3로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음];
헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-6알킬)-[여기에서, 헤테로아릴은 C1-6알킬 및 -CONR29R30 기 중 하나 이상에 의해 치환되거나 치환되지 않음]; 또는
헤테로시클릴[C1-6알킬-, C1-6알킬CO-, C3-7시클로알킬CO-, 헤테로아릴CO- (하나 이상의 C1-4알킬- 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음), C1-6알콕시CO-, 아릴CO-, R31R32NC0-, C1-6알킬S02-, 아릴S02, 및 -헤테로아릴S02 (C1-4알킬 및 C1-4알킬CONH- 기 중 하나 이상의 의해 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 탄소 원자를 통해 S(=O)n 부분에 결합됨];
m은 0 내지 6이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R19 는 수소, C1-6알킬 또는 화학식
Figure 112005066620751-pct00004
의 기이고,
R20은 수소, C1-6알킬, 할로겐 또는 C1-6알콕시이고;
R4-18, R21-25, R28 및 R31-33은 모두 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
R26 및 R27은 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-7시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고,
R29 및 R30은 독립적으로 H, 또는 C1-6알킬(OH에 의해 치환되거나 치환되지 않음)이고,
R7 및 R8은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있으며;
R9 및 R10은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있으며;
R17 및 R18은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 모르폴린과 같은 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있으며;
R21 및 R22은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있으며;
R26 및 R27은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있으며;
R29 및 R30은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 모르폴린과 같은 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있으며;
R31 및 R32은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있으며,
단, R34 및 R19는 동시에 R3S(=O)n-일 수 없다.
본원에서, 용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타낸다. 예를 들어, C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 직쇄형 또는 분지형 알킬 사슬을 의미한다. 본원에서 사용되는 "알킬"의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. C1-4알킬기가 바람직하며, 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 상기 알킬기는 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 예를 들어, 트리플루오로메틸이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 직쇄형 또는 분지형 사슬의 알콕시기를 나타내며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로프-1-옥시, 프로프-2-옥시, 부트-1-옥시, 부트-2-옥시, 2-메틸프로프-1-옥시, 2-메틸프로프-2-옥시, 펜톡시 또는 헥실옥시가 있다. C1-4알콕시기가 바람직하며, 예를 들어, 메톡시 또는 에톡시가 있다. 상기 알콕시기는 하나 이상의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 예를 들어, 트리플루오로메톡시가 있다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 지니는 비방향족 탄화수소 고리를 나타낸다. 예를 들어, C3-7시클로알킬은 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 지니는 비방향족 고리를 의미한다. 본원에서 사용되는 "시클로알킬"의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. C3-6시클로알킬기가 바람직하며, 예를 들어, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 다르게 명시되지 않는 한, 고리계내에 10개 이하의 탄소 원자를 지니는 모노- 또는 비시클릭 카르보시클릭 방향족 고리계를 나타내며, 예를 들어, C4-7시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되거나 융합되지 않은 페닐 또는 나프틸이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴 고리" 및 "헤테로아릴"은 다르게 명시되지 않는 한, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭의 5 내지 7원 헤테로시클릭 방향족 고리를 나타낸다. 특정 양태에서 이러한 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한다. 바람직하게는, 헤테로아릴 고리는 5 또는 6개의 고리 원자를 지닌다. 헤테로아릴 고리의 예에는, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 용어 "헤테로아릴 고리" 및 "헤테로아릴"은 또한 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 비시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리계를 나타낸다. 바람직하게는, 융합된 고리는 각각 독립적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 융합된 방향족 고리의 예에는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사디아졸릴 및 벤조티아디아졸릴이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 헤테로아릴은 자유 원자가의 임의 원자를 통해 분자의 나머지에 결합할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭의 3 내지 7원 포화되거나 불포화된 비방향족 고리를 나타낸다. 특정 양태에서, 이러한 고리는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다. 바람직하게는, 헤테로시클릴 고리는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로시클릴기의 예로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디아제피닐, 아제피닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 및 1,4-디옥사닐이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다. 바람직한 할로겐은 불소, 염소 및 브롬이다. 특히 바람직한 할로겐은 불소 및 염소이다.
본원에서 사용되는 용어 "임의로"는 이후 기술되는 경우가 일어날 수도 있고 일어나지 않을 수 있음을 의미하며, 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우 둘 모두를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 명기된 치환기 또는 치환기들로 치환되는 것을 나타내며, 다르게 명시되지 않는 한, 다수회의 치환이 허용된다. 하나 이사의 치환기가 언급되는 경우, 이는 예를 들어 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기를 나타낼 것이다.
일 구체예에서, R1은
C3-7시클로알킬, 특히 시클로헥실;
C1-6알킬, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알콕시(C1-4알킬)-, -CN, -(CH2)mOH, -CF3, C1-6알콕시C2-6알콕시-, R4R5NC0, C1-6알킬CONR6, R7R8N-, C1-6알콕시카르보닐, HO(CH2)2-6O-, C1-6알킬CO-, 헤테로아릴 (C1-6알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 특히, 옥사졸릴, 피라졸릴 또는 1,2,4-옥사디아졸릴;
아릴(C1-2알킬)[여기에서, 아릴은 -OH에 의해 치환되거나 치환되지 않음];
C5-6시클로알킬 고리에 융합된 아릴[여기에서, 시클로알킬은 (=O)에 의해 치환되거나 치환되지 않음];
헤테로시클릴 고리에 융합된 아릴[여기에서, 헤테로시클릴 고리는 =O 및 C1-4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않음];
C1-6알킬, 할로겐(특히, 염소 또는 불소) 또는 C1-6알콕시기 중 하나 이상에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 특히 벤조티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피리딜 및 피라졸릴;
헤테로아릴(C1-2알킬)[여기에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 특히, 헤테로아릴은 피리딜, 피라졸릴임] 및
헤테로시클릴, 특히 테트라히드로피라닐로부터 선택된다.
C5-6 시클로알킬 고리에 융합된 적합한 아릴의 예는 하기 것을 포함한다:
Figure 112005066620751-pct00005
헤테로시클릴 고리에 융합된 적합한 아릴의 예는 하기 것을 포함한다:
Figure 112005066620751-pct00006
Figure 112005066620751-pct00007
추가 구체예로 헤테로시클릴 고리에 융합된 하기 아릴이 있다:
Figure 112005066620751-pct00008
추가의 구체예에서, R1은
메틸, 에틸, 불소, 염소, -CN, -CH2OH, -OMe, -OH, -NMe 2 , -O(CH2)2OH, -CF 3 , -COMe, 메틸에 의해 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택된 치환되거나 치환되지 않은 아릴[특히, 치환된 아릴기에는 3-(메틸옥시)페닐, 3-메틸페닐, 3-시아노페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐, 3-아세틸페닐, 4-히드록시-3-(메틸옥시)페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐이 포함됨];
시클로헥산 또는 시클로펜탄 고리에 융합된 아릴[여기에서, 시클로펜탄 고리는 (=O)에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 특히, 하기의 융합된 시스템임:
Figure 112005066620751-pct00009
];
메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리에 융합된 아릴, 특히 하기의 헤테로시클릴 고리 융합된 아릴 시스템:
Figure 112005066620751-pct00010
또는
메틸, 에틸, 불소, 염소 및 메톡시 중 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 특히 메틸, 에틸, 불소, 염소 및 메톡시기 중 하나 이상에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리딜, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴 또는 인다졸릴기, 바람직하게는 1-메틸-1H-벤즈이미다졸릴-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 5-(메틸옥시)-3-피리디닐, 3-피리디닐, 1-에틸-1H-피라졸-5-일, 5-메틸-3-피리디닐, 1,3-벤조티아졸-6-일, 5-플루오로-3-피리디닐, 또는 5-클로로-3-피리디닐로부터 선택된다.
일 구체예에서, R2는 수소이다.
일 구체예에서, R3는
C1-6알킬[-NR16COR15; OH-, C1-6알콕시CONR25-, -CONR26R27, -NH2, -NR17R18, -CO2R24, C1-6알콕시-; 또는 하기 화학식 중 하나를 갖는 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않음:
Figure 112005066620751-pct00011
];
C3-7시클로알킬;
C1-6알킬-, 할로겐-, C1-6알콕시-, -CO2R28, -OH, -CONR29R30, C3-7시클로알콕시, C3-7시클로알킬(C1-6알콕시)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴;
아릴(C1-6알킬)[여기에서, 아릴은 하나 이상의 C1-6알콕시기에 의해 치환되거나 치환되지 않음];
헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-6알킬)[C1-6알킬 또는 -CONR29R30기 중 하나 이상에 의해 치환되거나 치환되지 않음] 또는
[C1-6알킬-, C1-6알킬CO-, C3-7시클로알킬CO-, 헤테로아릴CO-(하나 이상의 C1-4알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음), C1-6알콕시CO-, 아릴CO-, C1-6알킬SO2-로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴로부터 선택된다.
다른 구체예에서, R3는
메틸, 에틸, n-프로필, 3차-부틸, 이소프로필, MeCONH(CH2)2-, Me2NCO(CH2)2-;
시클로펜틸;
메톡시, 메틸, -CONH2 및 -CONMe2기 중 하나 이상에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 특히 4-(메틸옥시)페닐, 페닐, 3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐, 4-메틸페닐, 3-[(메틸옥시)카르보닐]페닐, 3,4-비스(메틸옥시)페닐, 3,4,5-트리스(메틸옥시)페닐, 3-(에틸옥시)페닐;
MeCO-, 시클로프로필CO, 2-푸릴CO-, 및 MeSO2-로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 특히 테트라히드로피란-4-일; 테트라히드로푸란-3-일; 또는 MeCO-, 시클로프로필CO, 2-푸릴CO-, 및 MeSO2-로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 피페리디닐, 특히 1-아세틸-4-피페리디닐, 1-(2-푸라닐카르보닐)-4-피페리디닐, 1-(시클로프로필카르보닐)-4-피페리디닐; 및
헤테로아릴(CONMe2에 의해 치환되거나 치환되지 않은 3-피리딜을 나타냄), 특히, 5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피리디닐로부터 선택된다.
일 구체예에서, R9 및 R10은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4-모르폴리닐을 나타낸다.
일 구체예에서, R4, R5, R6, R7, R8, R11-16, 및 R21-25 및 R28-33은 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된다.
일 구체예에서, R26 및 R27은 독립적으로 수소, 메틸, 시클로프로필 및 4-테트라히드로피라닐로부터 선택되거나, R26 및 R27은 이들이 결합되는 질소와 함께 헤테로시클릴 고리, 특히 피롤리디닐 또는 모르폴리닐을 형성한다.
일 구체예에서, R19는 수소, C1-6알킬 또는 MeSO2-이다. 추가의 구체예에서, R19는 수소 또는 메틸, 특히 수소이다.
일 구체예에서, R20은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이다. 다르게는, R20은 수소, 염소, 불소, 메틸 또는 에틸이다. 추가의 구체예에서, R20은 메틸, 에틸 또는 염소이다.
일 구체예에서, m은 0 또는 1이다.
일 구체예에서, n은 1 또는 2, 특히 2이다.
일 구체예에서, R34는 하기 화학식의 기를 나타낸다:
Figure 112005066620751-pct00012
본 발명은 상기 본원에 대해 언급된 치환기의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명은 상기 본원에 기술된 특정기 및 바람직한 기의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명에 따른 특정 화합물은 실시예에 언급되어 있는 것 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 언급될 수 있는 특정 실시예는 하기를 포함한다:
실시예 7:
4-[(3-메틸페닐)아미노]-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 8:
4-[(3-시아노페닐)아미노]-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 20:
4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 27:
4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 32:
4-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 35:
4-[(3-클로로페닐)아미노]-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 43:
4-(1,3-벤조티아졸-6-일아미노)-6-(페닐설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 45:
4-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)아미노]-6-(페닐설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 52:
4-[(3-시아노페닐)아미노]-6-(페닐설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 66:
4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-6-(페닐설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 74:
4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노)-6-(페닐설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 89:
6-(시클로펜틸설포닐)-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 128:
4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-{[4-(메틸옥시)페닐]설포닐}-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 129:
6-[(1,1-디메틸에틸)설포닐]-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 130:
6-{[2-(아세틸아미노)에틸]설포닐}-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드.
실시예 133:
6-[(1,1-디메틸에틸)티오]-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 135:
6-{[2-(아세틸아미노)에틸]티오}-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 163:
4-[(1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-6-(페닐설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 167:
4-{[4-히드록시-3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-(페닐설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 174:
4-[(3-아세틸페닐)아미노]-6-(페닐설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 184:
8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-(페닐설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 185:
4-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]아미노}-8-메틸-6-(페닐설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 186:
7-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 265:
8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-{[4-(메틸옥시)페닐]설포닐}-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 266:
4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-8-메틸-6-{[4-(메틸옥시)페닐]설포닐}-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 267:
4-[(3-아세틸페닐)아미노]-8-메틸-6-{[4-(메틸옥시)페닐]설포닐}-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 268:
8-메틸-4-[(1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-6-{[4-(메틸옥시)페닐]설포닐}-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 269:
4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일아미노)-8-메틸-6-{[4-(메틸옥시)페닐]설포닐}-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 270:
4-[(3-클로로페닐)아미노]-8-메틸-6-{[4-(메틸옥시)페닐]설포닐}-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 271:
4-[(3-시아노페닐)아미노]-8-메틸-6-{[4-(메틸옥시)페닐]설포닐}-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 272:
4-(1,3-벤조티아졸-6-일아미노)-8-메틸-6-{[4-(메틸옥시)페닐]설포닐}-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 273:
4-[(3-플루오로페닐)아미노]-8-메틸-6-{[4-(메틸옥시)페닐]설포닐}-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 285:
4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-8-메틸-6-[(4-메틸페닐)설포닐]-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 287:
8-메틸-4-[(1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-6-[(4-메틸페닐)설포닐]-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 292:
8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-[(4-메틸페닐)설포닐]-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 294:
4-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]아미노}-8-메틸-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 303:
8-메틸-4-[(1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-6-(페닐설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 307:
4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-8-메틸-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 308:
8-메틸-6-(메틸설포닐)-4-(3-피리디닐아미노)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 309:
8-메틸-4-[(1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-6-(메틸설포닐}-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 311:
4-[(3-플루오로페닐)아미노]-8-메틸-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 312:
4-[(3-시아노페닐)아미노]-8-메틸-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 315:
4-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-8-메틸-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 316:
8-메틸-4-{[5-(메틸옥시)-3-피리디닐]아미노}-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 317:
8-메틸-4-[(5-메틸-3-피리디닐)아미노]-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 369:
8-클로로-4-[(3-메틸페닐)아미노]-6-(메틸설포닐).-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 370:
8-클로로-4-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 371:
8-클로로-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 372:
8-클로로-4-[(3-시아노페닐)아미노]-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 373:
8-클로로-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 374:
8-클로로-4-[(1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 379:
메틸-3-[(3-(아미노카르보닐)-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-퀴놀리닐)설포닐]벤조에이트
실시예 380:
6-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]설포닐}-8-메틸-4-([3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 381:
8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-{[3,4,5-트리스(메틸옥시)페닐]설포닐}-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 382:
6-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]설포닐}-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 383:
6-{[3-(에틸옥시)페닐]설포닐}-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 392:
6-{[2-(아세틸아미노)에틸]설포닐}-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 399:
6-({3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}설포닐)-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 400:
6-({3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}설포닐)-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 408:
4-[(3-시아노페닐)아미노]-6-({3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}설포닐)-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 409:
6-({3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}설포닐)-8-메틸-4-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)아미노]-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 414:
4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-6-({3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}설포닐)-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 426:
6-[(1-아세틸-4-피페리디닐)설포닐]-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드,
실시예 442:
6-{[1-(2-푸라닐카르보닐)-4-피페리디닐]설포닐}-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 443:
4-[(3-시아노페닐)아미노]-6-{[1-(2-푸라닐카르보닐)-4-피페리디닐]설포닐}-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 445:
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-4-피페리디닐]설포닐}-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 446:
4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-6-{[1-(2-푸라닐카르보닐)-4-피페리디닐]설포닐}-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 447:
6-{[1-(시클로프로필카르보닐)-4-피페리디닐]설포닐}-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 451:
6-[(1-아세틸-4-피페리디닐)설포닐]-4-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]아미노}-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 457:
4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-8-메틸-6-({2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 459:
6-{[1-(2-푸라닐카르보닐)-4-피페리디닐]설포닐}-8-메틸-4-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)아미노]-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 475:
6-{[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]설포닐}-4-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]아미노}-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 500:
4-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-8-메틸-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 501:
4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-8-메틸-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 502:
4-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-8-메틸-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 539:
4-[(5-플루오로-3-피리디닐)아미노]-8-메틸-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 540:
4-[(5-클로로-3-피리디닐)아미노]-8-메틸-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 546:
6-({5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피리디닐}설포닐)-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 579:
8-메틸-6-[(1-메틸에틸)설포닐]-4-(3-피리디닐아미노)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 580:
6-[(1,1-디메틸에틸)설포닐]-8-메틸-4-(3-피리디닐아미노)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 584:
4-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-8-메틸-6-[(1-메틸에틸)설포닐]-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 585:
6-[(1,1-디메틸에틸)설포닐]-4-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 588:
4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-8-메틸-6-(메틸설피닐)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 590:
4-[(5-클로로-3-피리디닐)아미노]-6-[(1,1-디메틸에틸)설포닐]-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 591:
8-에틸-4-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 592:
8-에틸-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 593:
4-[(3-시아노페닐)아미노]-8-에틸-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 598:
8-에틸-4-[(1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 599:
4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-8-에틸-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 600:
8-에틸-6-(메틸설포닐)-4-(3-피리디닐아미노)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 624:
4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-8-플루오로-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 666:
8-클로로-4-[(5-클로로-3-피리디닐)아미노]-6-(에틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 667:
8-클로로-4-[(5-클로로-3-피리디닐)아미노]-6-(프로필설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 668:
8-클로로-4-[(5-클로로-3-피리디닐)아미노]-6-[(1-메틸에틸)설포닐]-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 669:
8-클로로-4-[(5-클로로-3-피리디닐)아미노]-6-[(1,1-디메틸에틸)설포닐]-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 670:
4-[(5-클로로-3-피리디닐)아미노]-8-메틸-6-[(1-메틸에틸)설포닐]-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 671:
6-(에틸설포닐)-4-[(5-플루오로-3-피리디닐)아미노]-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 674:
6-[(1,1-디메틸에틸)설포닐]-4-[(5-플루오로-3-피리디닐)아미노]-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 676:
8-클로로-4-[(5-플루오로-3-피리디닐)아미노]-6-[(1-메틸에틸)설포닐]-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 677:
8-클로로-6-[(1,1-디메틸에틸)설포닐]-4-[(5-플루오로-3-피리디닐)아미노]-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 678:
4-[(5-클로로-3-피리디닐)아미노]-6-(에틸설포닐)-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 679:
4-[(5-클로로-3-피리디닐)아미노]-8-메틸-6-(프로필설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
실시예 680:
4-[(5-클로로-3-피리디닐)아미노]-6-[(1,1-디메틸에틸)설포닐]-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드
및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-{[4-(메틸옥시)페닐]설포닐}-3-퀴놀린카르복사미드,
4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-8-메틸-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
8-메틸-4-[(1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
4-[(3-시아노페닐)아미노]-8-메틸-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
8-메틸-4-[(5-메틸-3-피리디닐)아미노]-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
6-({3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}설포닐)-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
6-({3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}설포닐)-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드,
4-[(3-시아노페닐)아미노]-6-({3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}설포닐)-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드,
4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-6-{[1-(2-푸라닐카르보닐)-4-피페리디닐]설포닐}-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드
4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-8-메틸-6-({2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
4-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-8-메틸-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드,
6-({5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피리디닐}설포닐)-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
4-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-8-메틸-6-[(1-메틸에틸)설포닐]-3-퀴놀린카르복사미드
6-[(1,1-디메틸에틸)설포닐]-4-[(5-플루오로-3-피리디닐)아미노]-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드
8-클로로-6-[(1,1-디메틸에틸)설포닐]-4-[(5-플루오로-3-피리디닐)아미노]-3-퀴놀린카르복사미드
및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명의 화합물의 염이 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 의약으로의 이들의 효능적인 사용 때문에, 화학식(I)의 화합물의 염은 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 염이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 산 또는 염기 부가염을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산부가염은 화학식(I)의 화합물을 적합한 무기 또는 유기산(예컨대, 브롬화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 또는 나프탈렌설폰산)과 임의로 적합한 용매, 예컨대, 유기 용매중에서 반응시켜서, 예를 들어, 결정화 및 여과에 의해서 일반적으로 분리되는 염을 수득함으로써 형성될 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염은, 예를 들어, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 석시네이트, 말레이트, 아세테이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, p-톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트, 또는 나프탈렌설포네이트 염일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 화학식(I)의 화합물을 적합한 무기 또는 유기염기와 임의로 적합한 용매, 예컨대, 유기 용매중에서 반응시켜서, 예를 들어 결정화 및 여과에 의해 일반적으로 분리되는 염기 부가염을 수득함으로써 형성될 수 있다. 그 밖의 비약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 옥살세이트 또는 트리플루오로아세테이트가 예를 들어, 본 발명의 화합물의 분리에 사용될 수 있으며, 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 염의 모든 가능한 화학량론적 및 비화학량론적 형태를 본 발명의 범위내에 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물 및 염의 모든 용매화물, 수화물 및 착물이 본 발명의 범위내에 포함된다.
화학식(I)의 특정 화합물은 입체이성질체 형태(예를 들어, 이들은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 지니거나 시스-트랜스 이성질현상을 보일 수 있다)로 존재할 수 있다. 개개의 입체이성질체(거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위내에 포함한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 키랄 센터가 전화되는 이성질체의 혼합물로서 화학식(I)에 의해 표현된 화합물의 개개의 이성질체를 포함한다. 유사하게, 화학식(I)의 화합물은 화학식으로 표현된 형태 이외의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 표준 화학을 포함하는 여러가지 방법에 의해 제조될 수 있다. 다르게 명시되지 않는 한, 이미 규정된 변수는 계속해서 이미 정의된 의미를 가질 것이다. 예시되는 일반적인 합성 방법이 하기에 기재되며, 본 발명의 특정 화합물이 실시예에서 제조된다.
방법 a
R34, R19, R20, R1 및 R2 가 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물은 하기 화학식(II)의 화합물로부터, 화학식 R1R2NH의 아민(여기에서, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같다)으로 처리하므로써 제조될 수 있다:
Figure 112005066620751-pct00013
상기 식에서,
R34, R19 및 R20은 상기 정의된 바와 같으며, X는 할로겐 원자이다.
방법 a)에 적합한 조건은 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도, 예를 들어, 80℃에서와 같은 적합한 온도에서, 임의로 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에서, 또는 아민 염기의 염, 예컨대 피리딘 히드로클로라이드와 같은 산 촉매의 존재하에서 교반하는 것을 포함한다. 다르게는, 방법 a)는 마이크로파 조사 하에서, 100 내지 300W, 예를 들어 150W와 같은 적합한 전력 하에서, N-메틸-2-피롤리디논 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서, 60 내지 200℃, 예를 들어, 150℃에서와 같은 적합한 온도에서 수행될 수 있다.
R34, R19, R20 및 X 가 상기 정의된 바와 같은 화학식(II)의 화합물은 하기 화학식(IV)의 화합물로부터, N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 촉매 중에서 티오닐 클로라이드와 같은 적합한 염소화제로 처리하고, 실온에서 880 암모니아와 같은 적합한 조건 하에서 암모니아로 처리하므로써 제조될 수 있다:
Figure 112005066620751-pct00014
상기 식에서,
R34, R19, 및 R20은 상기 정의된 바와 같다.
R34, R19 및 R20 이 상기 정의된 바와 같은 화학식(IV)의 화합물은 하기 화학식(V)의 화합물로부터, 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서, 실온에서와 같은 적합한 온도에서 수산화나트륨 수용액과 같은 적합한 염기로 가수분해시키므로써 제조될 수 있다:
Figure 112005066620751-pct00015
상기 식에서,
R34, R19, 및 R20은 상기 정의된 바와 같다.
R34, R19 및 R20 이 상기 정의된 바와 같은 화학식(V)의 화합물은 하기 화학식(VI)의 화합물로부터, 디페닐 에테르와 같은 적합한 용매 중에서, 200 내지 300℃, 예를 들어, 250℃와 같은 적합한 온도에서 가열시키므로써 제조될 수 있다:
Figure 112005066620751-pct00016
상기 식에서,
R34, R19, 및 R20은 상기 정의된 바와 같다.
R34가 MeSO2-이고, R19가 H이고, R20이 H인 화학식(IV), (V) 및 (VI)의 화합물의 제조는 특허 출원 WO 02/068394 A1(글락소 그룹 리미티드(Glaxo Group Limited))에 이미 기술되어 있다.
R34, R19 및 R20 이 상기 정의된 바와 같은 화학식(VI)의 화합물은 하기 화학식(VII)의 화합물 및 하기 화학식(VIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다:
Figure 112005066620751-pct00017
상기 식에서,
R34, R19, 및 R20은 상기 정의된 바와 같다.
적합한 조건은 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서, 또는 용매의 부재 하에, 60 내지 100℃, 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서 화학식(VII)와 화학식(VIII)의 화합물을 함께 가열시키는 것을 포함한다.
R34, R19 및 R20이 상기 정의된 바와 같은 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(XIV)의 화합물을 환원시키므로써 제조될 수 있다:
Figure 112005066620751-pct00018
상기 식에서,
R34, R19, 및 R20은 상기 정의된 바와 같다.
n이 1 또는 2인 경우, 적합한 조건은 아세트산과 같은 적합한 용매 중에서, 수소와, 탄소 상 팔라듐과 같은 적합한 용매로의 촉매적 수소화를 포함한다. n이 0인 경우, 적합한 조건은 희석된 아세트산 중에서, 85 내지 90℃와 같은 적합한 온도에서 철과 같은 환원제로 환원시키는 것을 포함한다.
R34가 R3S(=O)n-이고, R19가 수소 또는 C1-6알킬이고, n이 0 또는 2이고, R20이 상기 정의된 바와 같은 화학식(XIV)의 화합물은 하기 화학식(XV)의 화합물 및 하기 화학식(XVI)의 화합물로부터 제조될 수 있다:
Figure 112005066620751-pct00019
상기 식에서,
R19는 수소 또는 C1-6알킬이고,
R20 및 R3은 상기 정의된 바와 같으며,
n은 0 또는 2이다.
n이 0인 경우, 적합한 조건은 화학식(XV)의 화합물을, 탄산칼슘과 같은 적합한 염기의 존재하에, 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서, 실온에서와 같은 적합한 온도에서 화학식(XVI)(n=0)의 티올로 처리하는 것을 포함한다. n이 2인 경우, 적합한 조건은 화학식(XV)의 화합물을, 디메틸아세트아미드와 같은 적합한 용매 중에서, 30 내지 100℃, 예를 들어, 50℃와 같은 적합한 온도에서 화학식(XVI)(n=2)의 설핀산의 나트륨 염으로 처리하는 것을 포함한다.
다르게는, n이 2인 화학식(XIV)의 화합물은 n이 0인 화학식(XIV)의 화합물로부터, 메탄올과 물의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, 실온과 같은 적합한 온도에서 옥손과 같은 적합한 산화제로 산화시키므로써 제조될 수 있다. n이 1인 화학식(XIV)의 화합물은 n이 0인 화학식(XIV)의 화합물로부터 수화된 실리카 겔과 같은 적합한 고체 지지체의 존재 하에, 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매 중에서, 20 내지 40℃, 예를 들어 실온에서와 같은 적합한 온도에서 질산암모늄세륨과 같은 적합한 산화제로 산화시키므로써 제조될 수 있다.
화학식 R1R2NH의 화합물은 적합하게 보호된 아민 또는 산기를 함유할 수 있다. 적합한 보호기의 예 및 이의 제거 수단은 당해 널리 공지되어 있다[참조예: T. W. Greene and P. G. M. Wuts 'Protective Groups in Organic Synthesis' (3rd Ed., J. Wiley and Sons, 1999]. 이러한 보호기의 추가 또는 제거는 화학식(I)의 화합물의 합성시 임의의 적합한 단계에서 달성될 수 있다.
R34가 R3S(=O)n-이고, n이 0이고, R19가 수소 또는 C1-6알킬이고, X가 염소이고, R20이 상기 정의된 바와 같은 화학식(II)의 화합물은 X가 염소이고, Y가 요오드이고, Z가 수소 또는 C1-6알킬이고, R20이 상기 정의된 바와 같은 화학식(IX)의 화합물로부터, 화학식 R3SSnW3(여기에서, W는 C1-6알킬기, 예컨대, n-부틸기이다)의 트리알킬스타난(trialkylstannane)으로 처리하므로써 제조될 수 있다. 적합한 조건은 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)과 같은 적합한 촉매의 존재 하에서, 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서, 80 내지 150℃, 예를 들어 110℃와 같은 적합한 온도에서 가열하는 것을 포함한다.
방법 b
R1, R2, R34, R19,및 R20이 상기 정의된 바와 같으며, n이 0인 화학식(I)의 화합물은 하기 화학식(III)의 화합물로부터, 화학식 R3SH의 티올 또는 이의 나트륨 염, R3SNa(여기에서, R3은 상기 정의된 바와 같다)으로 처리하므로써 제조될 수 있다:
Figure 112005066620751-pct00020
상기 식에서,
R1, R2 및 R20은 상기 정의된 바와 같으며,
Z은 수소, C1-6알킬 또는 할로겐, 예를 들어 염소이고,
Y는 수소, 염소, 브롬 또는 요오드이나, 단, Y 및 Z 중 하나 이상은 할로겐이다.
방법 b)의 적합한 조건은 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서, 60 내지 150℃, 예를 들어, 110℃와 같은 적합한 온도에서, 팔라듐 촉매, 예를 들어, 트리스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐(II)과 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 포스핀 리간드, 예를 들어, (옥시디-2,1-페닐렌)비스(디페닐포스핀)과 같은 적합한 리간드의 존재 하에서, 그리고, 칼륨 3차-부톡사이드와 같은 적합한 염기의 존재 하에서 가열시키는 것을 포함한다.
다르게는, 방법 b)의 조건은 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 또는 디메톡시에탄과 같은 적합한 용매 중에서, 60 내지 150℃, 예를 들어, 85℃와 같은 적합한 온도에서, 임의로, 구리 촉매, 예를 들어 요오드화구리(I)과 같은 적합한 촉매의 존재 하에서, 그리고 인산칼륨 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에서, 그리고 임의로 예를 들어 N,N-디메틸살리실아미드와 같은 적합한 리간드의 존재하에서 가열하는 것을 포함한다.
R1, R2, R20, Y 및 Z가 상기 정의된 바와 같은 화학식(III)의 화합물은 하기 화학식(IX)의 화합물로부터 화학식 R1R2NH의 아민(여기에서, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같다)으로 처리하므로써 제조될 수 있다:
Figure 112005066620751-pct00021
상기 식에서,
R20, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
적합한 조건은 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도, 예를 들어, 80℃에서와 같은 적합한 온도에서, 임의로 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서, 또는 피리딘 히드로클로라이드와 같은 산 촉매의 존재하에서 교반하는 것을 포함한다. 다르게는, 화학식(IX)의 화합물로부터 화학식(III)의 화합물의 제조는 마이크로파 조사 하에서, 100 내지 300W, 예를 들어 150W와 같은 적합한 전력 하에서, N-메틸-2-피롤리디논과 같은 적합한 용매 중에서, 60 내지 200℃, 예를 들어, 150℃에서와 같은 적합한 온도에서 수행될 수 있다.
화학식(IX)의 화합물은 하기 합성 반응식인 반응 도식 1에 따라 제조될 수 있다:
반응 도식 1
Figure 112005066620751-pct00022
상기 식에서,
R19, R20, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
반응 도식 1의 반응에 대한 적합한 조건은, (A) 화학식(X)와 (VIII)의 화합물을 용매의 부재 하에서, 60 내지 100℃, 예를 들어, 80℃와 같은 적합한 온도에서 가열하는 것; (B) 화학식(XI)의 화합물을 디페닐 에테르와 같은 적합한 용매 중에서, 200 내지 300℃, 예를 들어, 250℃와 같은 적합한 온도에서 가열하는 것; (C) 화학식(XII)의 화합물을, 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서, 실온과 같은 적합한 온도에서 수산화나트륨 수용액과 같은 적합한 염기로 가수분해시키는 것; (D) 화학식(XIII)의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 촉매의 존재 하에서 염소화제, 예를 들어 티오닐 클로라이드와 같은 적합한 할로겐화제로 처리한 후, 880 암모니아와 같은 적합한 조건 하에서, 실온에서 암모니아로 처리하는 것이다.
Y가 요오드이고, Z 및 R20이 모두 수소인 화학식(XI) 및 (XII)의 화합물의 제조는 문헌에 이미 기술되어 있다[참조: Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 2002, 41B(3), 650-652]. Y가 요오드이고, Z 및 R20이 모두 수소인 화학식(XIII)의 화합물의 제조는 문헌(PCT 국제 출원(1999), WO9932450 A1)에 이미 기술되어 있다.
화학식(X)의 화합물은 공지의 화합물(예를 들어, 알드리치와 같은 시중 공급사로부터 입수될 수 있음)이거나, 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
R34가 R3S(=O)n-이고, R19가 수소 또는 C1-6알킬이고, R20이 상기 정의된 바와 같고, n이 0인 화학식(V)의 화합물은, 하기 반응 도식에 따라, Y 및 R20이 상기 정의된 바와 같고, Z가 수소 또는 C1-6알킬인 하기 화학식(XII)의 화합물을 화학식 R3SH의 티올(여기에서, R3는 상기 정의된 바와 같다)로 처리하므로써 제조될 수 있다:
Figure 112005066620751-pct00023
화학식(XII)의 화합물 및 화학식 R3SH의 티올로부터 화학식(V)의 화합물을 제조하기 위한 적합한 조건은 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서, 60 내지 120℃, 예를 들어, 110℃와 같은 적합한 온도에서, 팔라듐 촉매, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(II)과 같은 적합한 촉매의 존재 하에서, 그리고, 포스핀 리간드, 예를 들어(옥시디-2,1-페닐렌)비스(디페닐포스핀)과 같은 적합한 리간드의 존재하에서, 그리고, 칼륨 3차-부톡사이드와 같은 적합한 염기의 존재하에 가열하는 것을 포함한다.
화학식 R1R2NH 및 R3SH의 화합물은 공지의 화합물(예를 들어, 알드리치와 같은 시중 공급사로부터 입수될 수 있음)이거나, 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
화학식 R3SH의 특정 화합물은 화학식 R3SSR3의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적합한 조건은 진한 염산과 같은 산의 존재 하에, 물과 1,4-디옥산의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, 20 내지 100℃, 예를 들어, 40℃와 같은 적합한 온도에서 포스핀, 예를 들어, 트리페닐포스핀과 같은 적합한 환원제로 처리하는 것을 포함한다. 다르게는, 화학식 R3SH의 특정 화합물은 화학식 R3SO2Cl의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적합한 조건은 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매 중에서, 0 내지 50℃, 예를 들어, 20℃와 같은 적합한 온도에서 포스핀, 예를 들어, 트리페닐포스핀과 같은 적합한 환원제로 처리하는 것을 포함한다.
화학식 R1R2NH의 화합물은 유리 염기 형태, 또는 적합한 염의 형태, 예를 들어 히드로클로라이드 염의 형태로 사용될 수 있다. 유리 염기 형태가 구입가능한 경우, 적합한 염 형태는 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 유사하게, 염 형태가 구입가능한 경우, 유리 염기 형태는 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
화학식 R3SH의 화합물은 적합하게 보호된 아민 또는 산기를 함유할 수 있다. 적합한 보호기 및 이의 제거 수단은 당해 공지되어 있다[참조예: T.W. Greene and P.G.M. Wuts 'Protective Groups in Organic Synthesis'(3rd Ed., J. Wiley and Sons, 1999)]. 이러한 보호기의 추가 또는 제거는 화학식(I)의 화합물의 합성시 적합한 단계에서 달성될 수 있다.
방법 c
화학식(I)의 화합물은 또한 화학식(I)의 화합물의 상호전환 공정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, n이 2인 화학식(I)의 화합물은 n이 0 또는 1인 화학식(I)의 화합물로부터, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드와 아니솔의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, 실온과 같은 적합한 온도에서, 옥손과 같은 적합한 산화제로 처리하므로써 제조될 수 있다. n이 1인 화학식(I)의 화합물은 n이 0인 화학식(I)의 화합물로부터, 수화된 실리카 겔과 같은 적합한 고체 지지체의 존재 하에, 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매 중에서, 20 내지 40℃, 예를 들어, 실온과 같은 적합한 온도에서 옥손 또는 질산암모늄세륨과 같은 적합한 산화제로 산화시켜 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 간의 상호전환에 대한 대안적인 공정에는 예를 들어, 당업자들에게 널리 공지된 작용기 상호전환 방법을 사용하는, 산화, 환원, 가수분해, 알킬화, 탈알킬화, 아미드 결합 형성, 보호, 탈보호, 설폰아미드 형성 또는 치환이 포함될 수 있다.
방법 d
상호전환 공정의 특정예로서, R34가 R3S(=O)n-이고, R3이 -CONR29R30에 의해 치환된 아릴기이고, R19가 수소 또는 C1-6알킬이고, R1, R2, R20, R29, R30 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물은, 다르게는 R3가 -COOH에 의해 치환된 아릴기인 화학식(I)의 상응하는 화합물, 즉 하기 화학식(XVII)의 화합물로부터, N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 적합한 아미드 커플링제의 존재 하에, 임의로 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에서, 실온과 같은 적합한 온도에서 일차 또는 이차 아민과 커플링시키므로써 제조될 수 있다(단계 (I)):
Figure 112005066620751-pct00024
상기 식에서,
R19는 수소 또는 C1-6알킬이고,
R1, R2, R20 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
R19가 수소 또는 C1-6알킬이고, R1, R2, R20 및 n은 상기 정의된 바와 같은 화학식(XVII)의 화합물은, 하기 화학식(XVIII)의 화합물로부터, 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서, 75℃와 같은 적합한 온도에서 수산화나트륨 수용액과 같은 적합한 염기로 가수분해시키므로써 제조될 수 있다(단계(II)):
Figure 112005066620751-pct00025
상기 식에서,
R19는 수소 또는 C1-6알킬이고,
R1, R2, R20 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
n이 2인 화학식(XVIII)의 화합물은, n이 0인 화학식(XVIII)의 화합물로부터, N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서, 실온과 같은 적합한 온도에서 옥손과 같은 적합한 산화제로 처리하므로써 제조될 수 있다(단계(III)).
R19가 수소 또는 C1-6알킬이고, R1, R2,및 R20이 상기 정의된 바와 같고, n이 0인 화학식(XVIII)의 화합물은, Z가 수소 또는 C1-6알킬인 화학식(III)의 화합물로부터, 메틸 3-메르캅토벤조에이트 또는 메틸 4-메르캅토벤조에이트(둘 모두 토론토(Toronto)로부터 구입가능함)와 같은 적합한 티올로 처리하므로써 제조될 수 있다. 이에 대한 적합한 조건은 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논과 같은 적합한 용매 중에서, 60 내지 150℃, 예를 들어, 85℃와 같은 적합한 온도에서, 구리 촉매, 예를 들어, 요오드화구리(I)와 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 그리고 인산칼륨 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에서, 임의로 예를 들어, N,N-디에틸살리실아미드와 같은 적합한 리간드의 존재 하에서 가열하는 것을 포함한다(단계(IV)).
본 방법을 포함하는 단계의 순서는 다수개의 상이한 방식으로 배열될 수 있다. 예를 들어, 단계(II) 및 (III)의 순서는, 화학식(I)의 화합물이 단계(IV) 다음에 단계(II), 그 다음에 단계(III), 그 다음에 단계(I)에 의해 제조되도록 바뀔 수 있다.
유사한 공정에 의해, R34가 R3S(=O)n-이고, R3이 CONR26R27에 의해 치환된 C1-6알킬기이고, R19가 수소 또는 C1-6알킬이고, R1, R2, R20, R26, R27 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물은, 다르게는 하기 반응 도식에 기재된 바와 같이, Z가 수소 또는 C1-6알킬인 화학식(III)의 화합물 및 에틸 3-메르캅토프로피오네이트(알드리치로부터 구입가능함)와 같은 적합한 티올로부터 제조될 수 있다.
반응 도식 2의 단계(I) 내지 (IV)는 상기 공정 d에 기술된 바와 같은 조건을 사용한다.
상기 방법을 포함하는 단계의 순서는 다수의 상이한 방식으로 배열될 수 있다. 예를 들어, 화학식(I)의 화합물은 화학식(III)의 화합물로부터 단계(IV) 다음에, 단계(II), 그 다음에 단계(III), 그 다음에 단계(I)에 의해 제조되도록 바뀔 수 있다.
다르게는, 단계의 순서는 화학식(I)의 화합물이 단계(IV) 다음에, 단계(II), 그 다음에 단계(I), 그 다음에 단계(III)에 의해 제조될 수 있도록 바뀔 수 있다.
반응 도식 2
Figure 112005066620751-pct00026
상기 식에서,
R3는 R26R27NCO(CH2)2-이다.
방법 e
상호전환 공정의 특정 예로서, R34가 R3S(=O)n-이고, R3가 C1-6알킬-, C1-6알킬CO-, C3-7시클로알킬CO-, 헤테로아릴CO-(하나 이상의 C1-4알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음), C1-6알콕시CO-, 아릴CO-, R31R32NCO-, C1-6알킬SO2-, 아릴SO2- 및 헤테로아릴SO2-(하나 이상의 C1-4알킬 및 C1-4알킬CONH-기 중 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 피페리디닐기이고, R1, R2, R20, R31, R32 및 n이 상기 정의된 바와 같고, R19가 수소 또는 C1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물은, 다르게는 하기 화학식(XIX)의 화합물로부터, 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매 중에서, 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에서, 실온과 같은 적합한 온도에서, 아실화제, 예컨대 산 클로라이드와 같은 친전자체로 처리하므로써 제조될 수 있다:
Figure 112005066620751-pct00027
상기 식에서,
R1, R2, R20 및 n은 상기 정의된 바와 같고,
R19는 수소 또는 C1-6알킬이다.
본 방법에 사용될 수 있는 대안적인 친전자체는 설포닐 클로라이드, 알킬 클로로포르메이트, 알킬 할라이드 및 산 무수물을 포함한다.
다르게는, R34가 R3S(=O)n-이고, R3가 C1-6알킬CO-, C3-7시클로알킬CO-, 헤테로아릴CO-(하나 이상의 C1-4알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음) 및 아릴CO-으로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 피페리디닐기이고, R1, R2, R20, 및 n이 상기 정의된 바와 같고, R19가 수소 또는 C1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물은, 화학식(XIX)의 화합물로부터, N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 적합한 아미드 커플링제의 존재 하에서, 임의로 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에서, 실온과 같은 적합한 온도에서 카르복실산과 커플링시키므로써 제조될 수 있다(단계(I)).
R1, R2, R20 및 n이 상기 정의된 바와 같고, R19가 수소 또는 C1-6알킬인 화학식(XIX)의 화합물은 하기 화학식(XX)의 화합물로부터, 실온과 같은 적합한 온도에서, 강산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 시약으로 처리하므로써 제조될 수 있다(단계 (II)):
Figure 112005066620751-pct00028
상기 식에서,
R1, R2, R20 및 n은 상기 정의된 바와 같고,
R19는 수소 또는 C1-6알킬이다.
R1, R2, 및 R20이 상기 정의된 바와 같고, R19가 수소 또는 C1-6알킬이고, n이 2인 화학식(XX)의 화합물은, n이 0인 화학식(XX)의 화합물로부터 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 실온과 같은 적합한 온도에서 옥손과 같은 적합한 산화제로 처리하므로써 제조될 수 있다(단계(III)).
R1, R2 및 R20이 상기 정의된 바와 같고, R19가 수소 또는 C1-6알킬이고, n이 0인 화학식(XX)의 화합물은, R1, R2, Y 및 R20이 상기 정의된 바와 같고, Z이 수소 또는 C1-6알킬인 화학식(III)의 화합물로부터 1,1-디메틸에틸 4-메르캅토-1-피페리딘카르복실레이트(US5317025A에 기술된 바와 같이 제조됨)로 처리하므로써 제조될 수 있다(단계(IV)).
상기 방법에 대한 적합한 조건은 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서, 60 내지 150℃, 예를 들어, 110℃와 같은 적합한 온도에서, 팔라듐 촉매, 예를 들어, 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(II)와 같은 적합한 촉매의 존재 하에서, 그리고 포스핀 리간드, 예를 들어(옥시디-2,1-페닐렌)비스(디페닐포스핀)과 같은 적합한 리간드의 존재 하에서, 및 칼륨 3차-부톡사이드와 같은 적합한 염기의 존재 하에서 가열하는 것을 포함한다.
상기 방법을 포함하는 단계의 순서는 다수개의 상이한 방식으로 배열될 수 있다. 예를 들어, 단계의 순서는 화학식(I)의 화합물이 단계(IV) 다음에, 단계(II), 그 다음에 단계(I), 그 다음에 단계(III)에 의해 제조될 수 있도록 바뀔 수 있다.
유사하게, R34가 R3S(=O)n-이고, R3가 -NR17R18, -NR16COR15, C1-6알콕시CONR25- 또는 C1-6알킬SO2NR33-에 의해 치환된 C1-6알킬이고, R1, R2, R20, R15, R17, R18 및 n이 상기 정의된 바와 같고, R19가 수소 또는 C1-6알킬이고, R16, R25 및 R33이 수소인 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응 도식(반응 도식 3)에 기재되는 바와 같이, R1, R2, Y 및 R20이 상기 정의된 바와 같고, Z이 수소 또는 C1-6알킬인 화학식(III)의 화합물 및 3차-부틸-N-(2-메르캅토에틸)카르바메이트(알드리치)와 같은 티올로부터 제조될 수 있다.
반응 도식 3의 단계(I) 내지 (IV)는 상기 방법 e에서 기술된 바와 같은 조건을 사용한다.
반응 도식 3
Figure 112005066620751-pct00029
상기 식에서,
R34는 C1-6알킬SO2-이고, 여기에서 C1-6알킬기는 R15CONR16-, C1-6알콕시CONR25-, C1-6알킬SO2NR33- 또는 R17R18N-에 의해 치환된다.
방법 f
상호전환의 공정의 특정 예로서, R34가 R3S(=O)n-이고, R3가 C1-6알콕시-, C3-7시클로알콕시- 또는 C3-7시클로알킬(C1-6알콕시)-기에 의해 치환된 아릴기이고, R1, R2, R20 및 n이 상기 정의된 바와 같고, R19가 수소 또는 C1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물은 다르게는 하기 화학식(XXI)의 화합물로부터, 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서, 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 0 내지 100℃, 예를 들어 용매의 환류 온도와 같은 적합한 온도에서 적합한 알킬화제로 커플링시키므로써 제조될 수 있다:
Figure 112005066620751-pct00030
상기 식에서,
R1, R2, R20 및 n은 상기 정의된 바와 같고,
R19는 수소 또는 C1-6알킬이다.
다르게는, R34가 R3S(=O)n-이고, R3가 C1-6알콕시-, C3-7시클로알콕시- 또는 C3-7시클로알킬(C1-6알콕시)-기에 의해 치환된 아릴기이고, R1, R2, R20 및 n이 상기 정의된 바와 같고, R19가 수소 또는 C1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물은, 화학식(XXI)의 화합물로부터 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서, 실온과 같은 적합한 온도에서, 디-3차-부틸아조디카르복실레이트와 같은 적합한 커플링제의 존재 하에 적합한 알코올로 커플링시키므로써 제조될 수 있다.
n이 2인 화학식(XXI)의 화합물은 n이 0인 화학식(XXI)의 화합물로부터, N,N다메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서, 실온과 같은 적합한 온도에서 옥손과 같은 적합한 산화제로 처리하므로써 제조될 수 있다.
R1, R2, 및 R20이 상기 정의된 바와 같고, R19가 수소 또는 C1-6알킬이고, n이 0인 화학식(XXI)의 화합물은, R1, R2, Y 및 R20이 상기 정의된 바와 같고, Z이 수소 또는 C1-6알킬인 화학식(III)의 화합물로부터, 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}벤젠티올(EP 465802 A1에 따라 제조됨)로 처리하므로써 제조될 수 있다. 이 방법의 적합한 조건은 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서, 60 내지 150℃, 예를 들어, 110℃와 같은 적합한 온도에서, 팔라듐 촉매, 예를 들어, 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(II)과 같은 적합한 촉매의 존재 하에서, 그리고 포스핀 리간드, 예를 들어(옥시디-2,1-페닐렌)비스(디페닐포스핀)과 같은 적합한 리간드의 존재 하에서, 그리고, 칼륨 3차-부톡사이드와 같은 적합한 염기의 존재 하에서 가열한 후, 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서, 실온과 같은 적합한 온도에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 적합한 플루오라이드 공급원으로 탈보호시키는 것을 포함한다.
상기 방법을 포함하는 단계의 순서는 다수의 상이한 방식으로 배열될 수 있다.
방법 g
화학식(I)의 화합물은 화학식(I)의 화합물의 보호된 유도체의 탈보호 공정에 의해 제조될 수 있다. 적합한 보호기의 예 및 이들이 제거 수단은 당해 널리 공지되어 있다[참조예: T.W. Greene and P.G.M. Wuts 'Protective Groups in Organic Synthesis'(3rd Ed., J. Wiley an Sons, 1999)].
이의 예로서, 일차 또는 이차 아민기를 함유하는 화학식(I)의 화합물은, 이러한 아민기가 카르바메이트기와 같이 예를 들어 3차-부틸 카르바메이트기와 같이 보호되는 경우, 화학식(I)의 화합물로부터 적합한 조건 하에서 탈보호시키므로써, 예를 들어 강산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하므로써 제조될 수 있다.
방법 h
상호전환 공정의 특정 예로서, R34가 R3S(=O)n-이고, R3가 C1-6알콕시에틸-이고, R1, R2, R20 및 n이 상기 정의된 바와 같고, R19가 수소 또는 C1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물은, 하기 화학식(XXVIII)의 화합물로부터, N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서, 수소화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 0 내지 30℃, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 알킬화제로 알킬화시키므로써 제조될 수 있다:
Figure 112005066620751-pct00031
상기 식에서,
R1, R2, R20 및 n은 상기 정의된 바와 같고,
R19는 수소 또는 C1-6알킬이다.
다르게는, R34가 R3S(=O)n-이고, R3가 C1-6알콕시에틸-이고, R1, R2, R20 및 n이 상기 정의된 바와 같고, R19가 수소 또는 C1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물은, R1, R2, R20 및 n이 상기 정의된 바와 같고, R19가 수소 또는 C1-6알킬인 화학식(XXVIII)의 화합물로부터, 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서, 실온과 같은 적합한 온도에서, 디-3차 부틸아조디카르복실레이트와 같은 적합한 커플링제의 존재 하에 적합한 알코올로 커플링시키므로써 제조될 수 있다.
R1, R2, 및 R20이 상기 정의된 바와 같고, R19가 수소 또는 C1-6알킬이고, n이 2인 화학식(XXVIII)의 화합물은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서, 실온과 같은 적합한 온도에서 옥손과 같은 적합한 산화제로 처리하므로써 제조될 수 있다.
R1, R2, 및 R20이 상기 정의된 바와 같고, R19가 수소 또는 C1-6알킬이고, n이 0인 화학식(XXVIII)의 화합물은, R1, R2, R20 및 Y가 상기 정의된 바와 같고, Z이 수소 또는 C1-6알킬인 화학식(III)의 화합물로부터, 2-메르캅토에탄올(알드리치로부터 구입가능함)로 처리하므로써 제조될 수 있다. 이 방법의 적합한 조건은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서, 60 내지 150℃, 예를 들어, 110℃와 같은 적합한 온도에서, 팔라듐 촉매, 예를 들어, 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(II)과 같은 적합한 촉매의 존재 하에서, 그리고 포스핀 리간드, 예를 들어(옥시디-2,1-페닐렌)비스(디페닐포스핀)과 같은 적합한 리간드의 존재 하에서, 그리고, 칼륨 3차-부톡사이드와 같은 적합한 염기의 존재 하에서 가열하는 것을 포함한다.
상기 방법을 포함하는 단계의 순서는 다수의 상이한 방식으로 배열될 수 있다.
방법 i
R34가 수소이고, R19가 R3S(=O)n-이고, R1, R2, R20 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물은, 하기 화학식(XXIX)의 화합물로부터, 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 탄소상 팔라듐과 같은 적합한 수소화 공정을 사용하여 수소화시키므로써 제조될 수 있다:
Figure 112005066620751-pct00032
상기 식에서,
Y는 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 요오드이고,
n은 1 또는 2이고,
R1, R2, R3 및 R20은 상기 정의된 바와 같다.
Y가 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 요오드이고, n이 1 또는 2이고, R1, R2, R3 및 R20이 상기 정의된 바와 같은 화학식(XXIX)의 화합물은, n이 0인 화학식(XXIX)의 화합물로부터, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드와 아니솔의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, 실온과 같은 적합한 온도에서, 옥손과 같은 적합한 산화제로 처리하므로써 제조될 수 있다.
Y가 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 요오드이고, R1, R2, R3 및 R20이 상기 정의된 바와 같고, n이 0인 화학식(XXIX)의 화합물은, R1, R2, 및 R20 이 상기 정의된 바와 같고, Y가 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 요오드이고, Z가 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 염소인 화학식(III)의 화합물 및 화학식 R3SH의 티올로부터, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논과 같은 적합한 용매 중에서, 60 내지 150℃, 예를 들어, 110℃와 같은 적합한 온도에서, 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에서 가열하므로써 제조될 수 있다.
방법 j
상호전환 공정의 특정 예로서, R34가 R3S(=O)n-이고, R3가
Figure 112005066620751-pct00033
이고, R1, R2, R20 및 n이 상기 정의된 바와 같고, R19가 수소 또는 C1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물은, R1, R2, 및 R20이 상기 정의된 바와 같고, Z가 수소 또는 C1-6알킬인 반응 도식 3의 화학식(XXVII)의 화합물로부터, 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매 중에서, 120℃와 같은 적합한 온도에서 에틸 4-브로모부티레이트와 같은 적합한 알킬화제로 처리하므로써 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 포유동물, 예컨대, 사람에서 활성 치료 물질로 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 발명의 화합물 또는 염은 본원에 기재된 어떠한 병태의 치료 및/또는 예방에 사용 및/또는 포스포디에스테라제 억제제로서 사용, 예를 들어, 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제로서 사용될 수 있다. "치료법"은 치료 및/또는 예방을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은, 포유동물, 예컨대, 사람에서의 염증성 및/또는 알레르기성 질환의 치료 및/또는 예방을 위해서, 약물(예, 약제학적 조성물)을 제조하는데 있어서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물(예, 사람)에게 투여함을 포함하여, 이를 필요로하는 포유동물(예, 사람)에게서 염증성 및/또는 알레르기성 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
포스포디에스테라제 4 억제제는 포유동물, 예컨대, 사람에서의 다양한 질환, 특히, 염증성 및/또는 알레르기성 질환, 예를 들어, 천식, 만성 기관지염, 기종, 아토피 피부염, 두드러기, 알레르기성 비염(계절성 또는 연중), 혈관운동 신경성비염, 비폴립, 알레르기성 결막염, 봄철 결막염, 직업 결막염, 감염성 결막염, 호산구 증후군, 호산구 육아종, 건선, 류머티스 관절염, 또는 만성 기관지염 및 기종을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환(CODP), 패혈쇼크, 궤양결장염, 크론병, 심근 및 뇌의 재관류 손상, 만성 사구체신염, 내독소 쇼크, 성인 호흡곤란증후군, 다발성경화증, 인지 장애(알츠하이머 질환 포함)의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 사료된다.
치료 및/또는 예방에서, 염증성 및/또는 알레르기성 질환은 바람직하게는 포유동물(예, 사람)에서의 만성 기관지염 및 기종을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환(CODP), 천식, 류머티스 관절염, 건선 또는 알레르기성 비염이다. 보다 바람직하게는, 치료 및/또는 예방은 포유동물(예, 사람)에서의 만성 기관지염 및 기종을 포함하는 COPD 또는 천식의 치료 및/또는 예방이다. PDE4 억제제는 천식(참조: M.A.Giembycz, Drugs, Feb. 2000, 59(2), 193-212; Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438; 및 본원에 인용된 문헌) 및 COPD(참조: S.L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319; Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438; 및 본원에 인용되는 문헌)의 치료에 효과적인 것으로 여겨진다. COPD는 종종 만성 기관지염 및/또는 기종에 기인된 기류 폐쇄의 존재로 특징된다[문헌: S.L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319].
삭제
의약으로의 사용을 위해서, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물로서 일반적으로 투여된다.
따라서, 본 발명은 추가의 일면에서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물은 본원에 기재된 어떠한 병태의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및/또는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 경구, 비경구(예, 정맥내, 피하, 또는 근육내), 흡입투여, 비내, 경피 또는 직장 투여, 또는 국소 처리(예를 들어, 연고 또는 젤)에 의해서 투여될 수 있다. 따라서, 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구, 비경구(예, 정맥내, 피하, 또는 근육내), 흡입투여 또는 비내 투여에 적합하다. 더욱 바람직하게는, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 포유동물, 예컨대, 사람에 대해 흡입 또는 경구 투여에 적합하다. 흡입 투여는, 예를 들어, 에어로졸 또는 건조 분말 조성물에 의한 폐로의 국소 투여를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 액체 또는 고체일 수 있으며, 예를 들어, 이는 용액, 시럽, 현탁액 또는 에멀션, 정제, 캡슐, 또는 로젠지일 수 있다.
액체 제형은 일반적으로는 적합한 약제학적으로 허용되는 액체 담체(들), 예를 들어, 수성 용매, 예컨대, 물, 에탄올 또는 글리세린, 또는 오일, 또는 비수성 용매, 예컨대, 계면활성제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 중의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 현탁액 또는 용액으로 구성될 것이다. 제형은 또한 현탁제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
정제인, 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 정제 제형을 제조하기에 적합한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 그러한 담체의 예에는 락토오스 및 셀룰로오즈가 포함된다. 정제는 또한 또는 대신에 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 결합제, 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 및/또는 정제 붕해제를 함유할 수 있다.
캡슐인, 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 캡슐화 과정을 이용함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 함유하는 펠릿이 적합한 약제학적으로 허용되는 담체를 사용함으로써 제조되어 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다. 다르게는, 분산액, 현탁액 또는 용액이 임의의 적합한 약제학적 담체, 예를 들어, 수성 용액, 수성 검 또는 오일을 사용함으로써 제조되어, 이후, 분산액, 현탁액 또는 용액이 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및/또는 약제 조성물은 WO 00/50011에서 기술된 바와 같이 조절형 또는 서방형 제형에 의해 투여될 수 있따.
비경구 조성물은 무균 수성 담체 또는 비경구적으로 허용되는 오일중의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 또한, 용액은 동결건조될 수 있으며; 동결건조된 비경구용의 약제학적 조성물은 투여 직전에 적합한 용매로 재구성될 수 있다.
비내 또는 흡입 투여용의 조성물은 편리하게는 에어로졸, 용액, 현탁액, 적하제, 겔, 또는 건조 분말로서 제형될 수 있다.
흡입 투여에 적합한 및/또는 이에 대해 적응된 조성물에 있어서, 화학식(I)의 화합물 또는 염은 입도 감소된 형태가 바람직하며, 보다 바람직하게는 이러한 입도 감소된 형태는 미세화(micronisation)에 의해 얻어지거나 얻어질 수 있다. 입도 감소된(예를 들어, 미세화된) 화합물 또는 염의 바람직한 입도는 약 0.5 내지 약 10마이크론의 D50 값(예를 들어 레이절 회절법을 사용하여 측정됨)에 의해 규정된다.
예를 들어, 흡입 투여를 위한 에어로졸 제형은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용매중에 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함할 수 있다. 에어로졸 제형은 밀봉된 용기에 무균 형태로 단일 또는 다수용량형으로 존재할 수 있으며, 카트리지 또는 리필의 형태로 분무 장치 또는 흡입기와 함께 사용될 수 있다. 다르게는, 밀봉된 용기는 용기내의 내용물이 배출되면 폐기하도록 되어 있는, 단일의 분배 장치, 예컨대, 계량 밸브(계량된 용량 흡입기)가 장착된 단일 용량의 비내 흡입기 또는 에어로졸 분배기일 수 있다.
용량형이 에어로졸 분배기를 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 압축된 공기, 이산화탄소, 유기 추진제, 예컨대, 클로로플루오로카본(CFC) 또는 히드로플루오로카본(HFC)과 같은 압력하의 적합한 추진제를 함유한다. 적합한 CFC 추진제에는 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 및 디클로로테트라플루오로에탄을 포함한다. 적합한 HFC 추진제에는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄이 포함된다. 에어로졸 용량형은 또한 펌프 분무기의 형태를 취할 수 있다.
임의로, 특히, 건조 분말 흡입 가능한 조성물의 경우에, 흡입 투여를 위한 약제학적 조성물은 적합한 흡입 장치 내에 스트립 또는 리본으로 세로로 장착된 다수의 밀봉된 용량 용기(예, 건조 분말 조성물을 함유) 내로 혼입될 수 있다. 용기는 필요시에 파괴 가능하거나 박리(peel) 개방 가능하고, 예를 들어 건조분말 조성물의 용량은 장치, 예컨대, 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)에 의해서 시판되는 DISKUS TM 장치를 통해서 흡입에 의해 투여될 수 있다. DISKUS TM 흡입 장치는 GB 2,242,134 A 호에 기재되어 있다. 그러한 장치에서, 분말 형태의 약제학적 조성물을 위한 하나 이상의 용기(하나 이상의 용기는 바람직하게는 스트립 또는 리본으로 세로로 장착된 다수의 밀봉된 용량 용기이다)는 서로 간에 박리가능하게 고정된 두 구성원 사이에 형성되고; 장치는 하나 이상의 용기에 대한 개방 스테이션을 형성하는 수단; 용기를 개방하도록 개방 스테이션에서의 떨어져 있는 부재를 벗겨내는 수단; 및 개방된 용기와 통해 있으며, 사용자가 분말 형태로 개방된 용기로부터 약제학적 조성물을 흡입할 수 있는 출구를 포함한다.
약제학적 조성물에서, 경구 또는 비경구 투여를 위한 각각의 용량 단위는 바람직하게는 유리 염기로 계산하여 0.01 내지 3000mg, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1000mg의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다. 비내 또는 흡입 투여를 위한 각각의 용량 단위는 바람직하게는 유리 염기로 계산하여 0.001 내지 50mg, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 5mg의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 염은 유리 염기로 계산하여 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 일일 0.01 내지 3000mg 또는 0.5 내지 1000mg의 경구 또는 비경구 용량으로, 또는 일일 0.001 내지 50mg 또는 0.01 내지 5mg의 비내 또는 흡입 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 염, 및/또는 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 다른 치료학적 활성제, 예를 들어, β2 아드레노리셉터 효능제, 항히스타민제, 항알레르기제 또는 항염증제(스테로이드 포함), 항콜린제 또는 항감염제(예를 들어, 항생제, 항바이러스제)와 함께 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가의 일면에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 하나 이상의 다른 치료학적 활성제, 예를 들어, β2 아드레노리셉터 효능제, 항히스타민제, 항알레르기제 또는 항염증제(스테로이드 포함), 항콜린제 또는 항감염제(예를 들어, 항생제, 항바이러스제)를 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
β2 아드레노리셉터 효능제의 예로는 살메테롤(예, 라세미체 또는 단일의 거울상이성체, 예컨대, R-거울상이성체로서), 살부타몰, 포르모테롤, 살메파몰, 페노테롤, 또는 테르부탈린, 및 이들의 염, 예를 들어, 살메테롤의 시나포에이트 염, 살부타몰의 설페이트 염 또는 유리 염기, 또는 포르모테롤의 푸마레이트 염이 포함된다. 장시간 작용성 β2 아드레노리셉터 효능제가 바람직하며, 특히, 살메테롤 또는 포르모테롤과 같이 24 시간이 넘도록 치료 효과를 나타내는 효능제가 바람직하다.
항히스타민제의 예에는 메타피릴렌 또는 로라타딘이 포함된다.
항염증 스테로이드의 예에는 플루티카손 프로피오네이트 및 부데소니드가 포함된다.
화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 사용될 수 있는 항콜린성 화합물의 예는 문헌(WO 03/011274 A2 및 WO 02/069945 A2 / US 2002/0193393 Al 및 US 2002/052312 Al)에 기술되어 있다. 예를 들어, 항콜린성 제에는 무스카린 M3 길항제, 예컨대, 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드 또는 티오트로피움 브로마이드가 포함된다.
그 밖의 적합한 조합물은, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 다른 항염증제, 예컨대, 항염증성 코르티코스테로이드; 또는 비스테로이드성 항염증약 (NSAID), 예컨대, 류코트리엔 길항제(예, 몬테루카스트), iNOS 억제제, 트립타제 억제제, 엘라스타제 억제제, 베타-2 인테그린 길항제, 아데노신 a2a 효능제, 케모킨 길항제, 예컨대 CCR3 길항제, 또는 5-리폭시게나제 억제제); 또는 항감염제(예, 항생제 또는 항바이러스제)를 포함한다. iNOS 억제제는 경구 투여에 바람직하다. 적합한 iNOS 억제제(유도 가능한 산화질소 합성효소 억제제)는 WO 93/13055, WO 98/30537, WO 02/50021, WO 95/34534 및 WO 99/62875호에 기재된 억제제를 포함한다. 적합한 CCR3 억제제는 WO 02/26722호에 기재된 억제제를 포함한다.
상기 참조된 조합물은 편리하게는 약제학적 조성물의 형태로 사용하도록 존재할 수 있으며, 따라서, 상기된 바와 같은 조합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본 발명의 추가 일면을 나타낸다.
그러한 조합물의 각각의 화합물은 개별적으로 또는 조합된 약제학적 조성물로 연속적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본원에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 모든 문헌은 개개의 문헌이 구체적으로 개별적으로 그 전부가 본원의 참고 문헌으로 인용되는 것처럼 참고 문헌으로 인용된다.
본 발명의 다양한 일면은 생물학적 시험 방법 및 실시예를 참조로 지금부터 기술될 것이다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
생물학적 시험 방법
PDE 3, PDE 4B, PDE 4D, PDE 5, 및 PDE 6 1차 검정 방법
화합물의 활성은 하기 기재된 검정 방법으로 측정할 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 선택성 PDE4 억제제이며, 즉, 이들 화합물은 PDE4 (예를 들어, PDE4B 및/또는 PDE4D)를 이들 화합물이 PDE3 및/또는 PDE5와 같은 다른 PDE를 억제하는 것보다 더 강력하게 억제한다.
1. PDE 효소원 및 참고문헌
인간 재조합 PDE4B, 특히 이의 2B 스플라이스 변이체 (HSPDE4B2B)는 WO 94/20079 및 엠.엠. 맥라우린 (M.M. McLaughlin) 등의 문헌 ["A low Km, rolipram-sensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain: cloning and expression of cDNA, biochemical characterisation of recombinant protein, and tissue distribution of mRNA", J. Biol. Chem., 1993, 268, 6470-6476]에 기재되어 있다. 예를 들어, WO 94/20079의 실시예 1에는 인간 재조합 PDE4B가 예를 들어 150μM CuSO4를 첨가하여 유도시킨 후에 PDE-결핍 효모 사카로마이시스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae)균주 GL62에서 발현되는 것으로 기재되어 있으며, 효모 세포 용해물의 100,000 x g 상층액 분획이 PDE4B 효소의 수거에 사용하기 위해 기재되어 있다.
인간 재조합 PDE4D (HSPDE4D3A)는 피. 에이. 백커 (P.A. Baecker) 등의 문헌 ["Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP phosphodiesterase (PDE IVD)", Gene, 1994, 138, 253-256]에 기재되어 있다.
인간 재조합 PDE5는 케이. 로우니 (K. Loughney) 등의 문헌 ["Isolation and characterisation of cDNAs encoding PDE5A, a human cGMP-binding, cGMP-specific 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase", Gene, 1998, 216, 139-147]에 기재되어 있다.
PDE3는 소과동물 대동맥으로부터 정제되었다. 조직에서 이의 존재는 에이치. 코스테 (H. Coste) 및 피. 그론딘 (P. Grondin)의 문헌 ["Characterisation of a novel potent and specific inhibitor of type V phosphodiesterase", Biochem. Pharmacol., 1995, 50, 1577-1585]에 보고되었다.
PDE6은 소과동물 망막으로 정제되었다. 조직에서 이의 존재는 피. 카티 (P. Catty) 및 피. 디테레 (P. Deterre) 등의 문헌 ["Activation and solubilization of the retinal cGMP-specific phosphodiesterase by limited proteolysis", Eur. J. Biochem., 1991, 199, 263-269; A. Tar et al. "Purification of bovine retinal cGMP phosphodiesterase", Methods in Enzymology, 1994, 238, 3-12] 및/또는 디. 스리바스타바 (D. Srivastava) 등의 문헌 ["Effects of magnesium on cyclic GMP hydrolysis by the bovine retinal rod cyclic GMP phosphodiesterase", Biochem. J., 1995, 308, 653-658]에 보고되었다.
2. PDE 3, PDE 4B, PDE 4D, PDE 5 또는 PDE 6 활성의 억제: 방사선활성 섬광근접 검정 검정법 (SPA)
PDE4B 또는 4D (인간 재조합체), PDE3 (소과동물 대동맥으로부터 유래), PDE5 (인간 재조합체) 또는 PDE6 (소과동물 망막으로부터 유래)에서 촉매 활성을 억제하는 화합물의 능력을 96-웰 포맷으로 섬광 근접 검정법 (SPA)에 의해 측정하였다. 시험 화합물 (바람직하게는 예를 들어 2마이크로리터 (μl) 부피의 DMSO 중의 용액으로서)을 50mM 트리스-HCl 완충액 pH 7.5, 8.3mM MgCl2, 1.7mM EGTA, 0.05% (w/v) 우혈청 알부민 중의 PDE 효소를 지닌 왈락 이소플레이트 (Wallac Isoplate) (code 1450-514) 중에서 주위 온도에서 10 내지 30분간 사전 인큐베이션시켰다. 효소 농도를 인큐베이션 동안 하기 규정된 기질의 단지 20% 가수분해가 화합물이 없는 대조 웰에서 일어나도록 조정하였다. PDE3, PDE4B 및 PDE4D 및 PDE4D 검정의 경우, [5',8-3H]아데노신 3',5'-시클릭 포스페이트 (Amersham Pharmacia Biotech, code TRK.559; 또는 Amersham Biosciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, UK)를 첨가하여 웰 당 0.05μCi 및 약 10nM의 최종 농도를 수득하였다. PDE5 및 PDE6 검정의 경우, [8,3H]구아노신 3',5'-시클릭 포스페이트 (Amersham Pharmacia Biotech, code TRK.392)를 첨가하여 웰 당 0.05uCi 및 약 36nM 최종 농도를 수득하였다. 예를 들어 약 100μl 부피의 검정 혼합물을 함유하는 플레이트를 오비탈 진탕기상에서 5분간 혼합시키고, 주위 온도에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 완충액 중에 현탁시킨 포스포디에스테라제 SPA 비드 (Amersham Pharmacia Biotech, code RPNQ 0150)를 첨가하여 (웰 당 약 1mg) 검정을 종결시켰다. 플레이트를 밀폐하고, 진탕시키고, 주위 온도에서 35분 내지 1 시간 동안 정치시켜서 비드를 침강시켰다. 결합된 방사선활성 생성물을 웰락 트리룩스 (WALLAC TRILUX) 1450 마이크로베타 섬광 계수기를 사용하여 측정하였다. 억제 곡선의 경우, 각각의 화합물의 10가지 농도 (1.5nM 내지 30μM)를 검정하고, 보다 효능있는 화합물은 보다 낮은 농도 범위(검정농도는 일반적으로 30μM 내지 50fM이었음)에 대해 검정하였다. 곡선을 액티비티베이스 (ActivityBase) 및 XLfit (ID Business Solutions Limited, 2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7QB, United Kingdom)를 사용하여 분석하였다. 결과를 pIC50 값으로서 표현하였다.
다르게는, 화합물의 활성이 하기 형광 편광 (FP) 검정으로 측정될 수 있다.
3. PDE4B 또는 PDE4D 활성의 억제: 형광 편광 (FP) 검정법
PDE4B (인간 재조합체) 또는 PDE4D (인간 재조합체)에서 촉매 활성을 억제하는 화합물의 능력을 384-웰 포맷으로 IMAP 형광 편광 (FP) 검정법 (Molecular Devices code: R8602)에 의해 측정하였다. 시험 화합물 (적은 부피, 예를 들어 DMSO 중의 용액 0.5μl)을 10mM 트리스-HCl 완충액 pH 7.2, 10mM MgCl2, 0.1% (w/v) 우혈청 알부민 및 0.05% NaN3 중의 PDE 효소를 지닌 흑색의 384-웰 마이크로역가 프레이트 (공급원: NUNC, code 262260)에서 주위 온도에서 10 내지 30분간 사전 인큐베이션시켰다. 효소 수준을, 반응이 인큐베이션 전체에 걸쳐 선형이 되도록 설정하였다.
플루오로세인 아데노신 3',5'-시클릭 포스페이트(Molecular Devices code: R7091)를 첨가하여 약 40nM 최종 농도를 수득하였다. 플레이트를 오비탈 진탕기상에서 10초간 혼합시키고, 주위 온도에서 40분간 인큐베이션시켰다. IMAP 결합 시약 (Molecular Devices code: R7207)을 첨가하여 (키트 원액 현탁액의 결합 완충액 중의 1:400 희석액 60㎕) 검정을 종결시켰다. 플레이트를 주위 온도에서 1시간 동안 방치시켰다. 평행광 대 수직광의 형광 편광 (FP) 비를 애널리스트(AnalystTM) 플레이트 판독기 (Molecular Devices Ltd)를 사용하여 측정하였다. 억제 곡선의 경우, 각각의 화합물의 11가지 농도 (1.5nM 내지 30μM)를 검정하고, 보다 효능있는 화합물을 보다 낮은 농도 범위(검정 농도는 일반적으로 30μM 내지 50fM이었다)에 대해 검정하였다. 곡선을 액티비티베이스 및 XLfit (ID Business Solutions Limited)를 사용하여 분석하였다. 결과를 pIC50 값으로서 표현하였다. 주어진 PDE4 억제제에 대해, SPA 및 FP 검정을 이용하여 측정된 PDE4B (또는 PDE4D) 억제값은 약간 상이할 수 있다. 그러나, 100개의 시험 화합물의 회귀 분석에 있어서, SPA 및 FP 검정을 이용하여 측정된 pIC50 억제값은 일반적으로 PDE4B 및 PDE4D에 대해 0.5 log 단위내에서 일치하는 것으로 밝혀졌다 (선형 회귀 계수는 PDE4B에 대해 0.966이고 PDE4D에 대해 0.971임; David R.Mobbs 등., "Comparison of the IMAP Fluorescence Polarisation Assay with the Scintillation Proximity Assay for Phosphodiesterase Activity", poster to be presented at 2003 Molecular Devices UK & Europe User Meeting, 2nd October 2003, Down Hall, Harlow, Essex, United Kingdom).
상기 기술된 본 발명의 화합물의 예는 6.0 내지 11.7의 pIC50 값으로 PDE4B(사람 재조합) 효소에서 촉매 활성을 억제하였다. 실시예의 일부에 대해 수득된 생물학적 데이터 (PDE4B 및 PDE5 억제 활성)은 다음과 같다.
Figure 112005066620751-pct00034
4. 구토:
다수의 공지된 PDE4 억제제는 구토 및/또는 욕지기를 크거나 작은 정도로 일으킨다[참조: Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438, 특히 페이지 433-434 및 여기에 인용된 참고문헌을 참조]. 따라서, 본 발명의 PDE4 억제 화합물이 단지 제한적이거나 처리가능한 구토 부작용을 유발해야 하는 것이 바람직하기는 하지만 필수적인 것은 아닐 것이다. 구토 부작용은 예를 들어 페렛(ferret)에 투여되는 경우에 화합물의 구토유발 잠재성에 의해 측정될 수 있으며; 예를 들어 화합물의 경구 또는 비경구 투여 후의 페렛에서의 구역질(vomiting) 및/또는 몸부림(writhing)의 개시 시간, 정도, 빈도 및/또는 지속시간을 측정할 수 있다[참조: A. Robichaud et al., "Emesis induced by inhibitors of [PDE IV] in the ferret", Neuropharmacology, 1999, 38, 289-297, erratum Neuropharmacology, 2001, 40, 465-465].
실시예
본 란에서, "중간체"는 "실시예"의 합성에서 사용하고자 하는 중간체 화합물의 합성물을 나타낸다.
본원에 사용된 약어:
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
NMR: 핵 자기 공명
LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법
TLC: 박층 크로마토그래피
SPE: 고체상 추출 컬럼. 다르게 명시하지 않는 한, 고체상은 실리카 겔이 될 것이다. C18 SPE는 역상 SPE 컬럼(예를 들어, 배리안 본드 엘루트(Varian Bond Elut) C18 컬럼)을 언급하는 것이다. 아미노프로필 SPE는 고체상에서 부동화된 아미노프로필 잔류물을 지닌 실리카 SPE 컬럼(예를 들어, IST 아이솔루트™(Isolute™) 컬럼)을 나타낸다. SPE에 의해 분리된 화합물은 유리 염기이다.
SCX: 고체상에서 부동화된 벤젠 설폰산 잔류물에 의한 고체상 추출(SPE) 컬럼(예를 들어, IST 아이솔루트™(Isolute™) 컬럼)을 언급하는 것이다. 암모니아/메탄올로 용리되는 경우, SCX에 의해 분리된 화합물은 유리 염기인 것으로 여겨진다.
일반적인 실험 세부사항
LC/MS (액체 크로마토그래피/질량 분광분석법)
워터스 ZQ 질량 분광분석계를 양이온 전기분무 모드로, 질량 범위 100 내지 1000 amu에서 작동시킴.
UV 파장: 215 내지 330 nm
컬럼: 3.3cm ×4.6mm ID, 3㎛ ABZ + PLUS
유속: 3 ㎖/분
주입 부피: 5㎕
용매 A: 95% 아세토니트릴 + 0.05% 포름산
용매 B: 0.1% 포름산 + 10mM 암모늄 아세테이트
구배: 다음의 구배 프로파일(혼합물 중의 % 용매 A로서 표현됨): 0% A/0.7분, 0 내지 100% A/3.5분, 100% A/1.1분, 100 내지 0% A/0.2분에 따라, 용매 A와 용매 B의 혼합물을 사용함.
질량 유도된 자동 분취용 HPLC 컬럼, 조건, 및 용리액
방법 A
사용된 분취용 컬럼은 수펠코실 ABZ플러스 (10cm ×2.12cm, 내경: 입도 5㎛)
UV 검출 파장: 200 내지 320 nm
유속: 20 ㎖/분
주입 부피: 0.5㎖
용매 A: 0.1% 포름산
용매 B: 95% 아세토니트릴 + 0.05% 포름산
구배 시스템: 0 내지 50%의 용매 B로부터 출발하여, 모두 완전 용리를 보장하는 100% 용매 B로 종료되게 하는, 5개의 일반적 구배 프로파일(혼합물 중 % 용매 B로서 표현됨)의 선택에 따라, 용매 A와 용매 B의 혼합물을 사용함.
이러한 방법에 의해 분리된 화합물은 R1 또는 R3기가 염기성 부분을 지니지 않는 경우, 유리 염기이며, 이러한 경우 포르메이트 염이 형성될 수 있는 것으로 여겨진다.
질량 유도된 자동 분취용 HPLC 컬럼, 조건, 및 용리액
방법 B
사용된 분취용 컬럼은 수펠코실 ABZ플러스 (10cm ×2.12cm, 내경 : 입도 5㎛)
UV 검출 파장: 200 내지 320 nm
유속: 20 ㎖/분
주입 부피: 0.5㎖
용매 A: 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산
용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산
구배 시스템: 0 내지 50%의 용매 B로부터 출발하여, 모두 완전 용리를 보장하는 100% 용매 B로 종료되게 하는, 5개의 일반적 구배 프로파일(혼합물 중 % 용매 B로서 표현됨)의 선택에 따라 용매 A와 용매 B의 혼합물을 사용한다.
이러한 방법에 의해 분리된 화합물은 트리플루오로아세테이트 염인 것으로 여겨진다.
질량 유도된 자동 분취용 HPLC 컬럼, 조건, 및 용리액
방법 C
본 방법은 방법 A와 동일하다. 정제 후 용매 제거 전에, 과량(몇방울 내지 0.5ml)의 희석된 염산을 생성물을 함유하는 분획에 첨가한다.
이러한 방법에 의해 분리된 화합물은 히드로클로라이드 염인 것으로 여겨진다.
반응 혼합물로부터의 직접 여과에 의한 생성물 분리
4-클로로퀴놀린 중간체를 화학식 R1R2NH의 아민으로 치환한 것을 포함하는 반응으로부터 본 발명에 의해 분리된 화합물은 히드로클로라이드 염인 것으로 여겨진다.
'소수성 프릿(Frit)'
이는 다공 크기가 5.0㎛이고, 폴리프로필렌 튜브에 수용된 와트만(Whatman) PTFE 필터 매체(프릿)를 언급하는 것이다.
오아시스 카트리지(Oasis catridge)
이는 워터스 오아시스™(Waters Oasis™) HLB 액상 추출 카트리지를 언급하는 것이다.
정제 후 생성물 분획의 증발
컬럼 크로마토그래피와 관련하여, SPE 및 분취용 HPLC 정제는 생성물 함유 분획을 적합한 방법에 의해 증발 건조시키는 것을 포함한다.
암모니아 수용액
'880 암모니아' 또는 '0.880 암모니아'는 농축된 암모니아 수용액(비중 0.880)를 언급하는 것이다.
중간체 및 실시예
하기 란에 상세하게 설명되지 않은 모든 시약은 시그마-알드리치사와 같은 확정된 공급처로부터 시판되는 것들이다.
중간체 1 . 1-(시클로펜틸티오)-4-니트로벤젠
Figure 112005066620751-pct00035
시클로펜탄티올(1.0g)(알드리치사로부터 입수)을 아세토니트릴(10ml) 중에 용해시키고, 탄산칼슘(1.35g)을 첨가하였다. 5분 후, 1-플루오로-4-니트로벤젠(1.38g)(알드리치사로부터 입수)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 1M 수산화나트륨 수용액(20ml), 물(20ml) 및 1M 염산 수용액(20ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 황색 액체로서 상기 표제 화합물(0.7g)을 수득하였다.
1HNMR(CDCl3) δ 8.12(2H, m), 7.33(2H, m), 3.75(1H, m), 2.19(2H, m), 1.87-1.62(6H, m).
중간체 2 . 1-(시클로펜틸설포닐)-4-니트로벤젠
Figure 112005066620751-pct00036
중간체 1(0.7g)을 메탄올(20ml) 중에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 물(20ml) 중의 옥손(1.93g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 하에 교반하였다. 혼합물을 디클로메탄으로 추출하고, 이 층을 분리시키고(소수성 프릿), 유기층을 증발시켜 황색 오일로서 상기 표제 화합물을 수득하였는데 이것은 방치 시에 결정화되었다(0.79g).
LC/MS Rt 3.05분, m/z 273[MNH4 +]
중간체 3 . 4-(시클로펜틸설포닐)아닐린
Figure 112005066620751-pct00037
중간체 2(13.1g)을 아세트산(150ml) 중에 용해시키고, 밤새 교반하면서 활성 탄상의 팔라듐(1.6g) 상에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 필터를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 황색/녹색 오일을 수득하였다. 오일을 메탄올에 흡수시켜 불용성 침전물을 여과하고, 이 여액을 진공 하에 증발시켜 황색 고형물을 수득하였다. 에테르로 분쇄하고 여과하여 엷은 황색 고형물로서 상기 표제 화합물(8.1g)을 수득하였다.
LC/MS Rt 2.5분, m/z 243[MNH4 +]
중간체 4 . 디에틸 ({[4-시클로펜틸설포닐)페닐]아미노}메틸리덴)프로판디오에이트
Figure 112005066620751-pct00038
중간체 3(10.8g)(Helvetica Chimica Acta 1983, 66(4), 1046-52) 및 디에틸(에톡시메틸렌)말로네이트(11.4g)(알드리치로부터 입수가능)를 2시간 동안 130℃에서 가열하였다. 냉각 후에, 갈색 오일을 플라스크 에지 주변에서 스크래치하여 오일의 고화를 유발시켰다. 메탄올로 분쇄하여 베이지색 고형물을 수득하고, 이를 여과하여 상기 표제 화합물(12.3g)을 수득하였다. 여액을 진공 하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 5% 에틸 아세테이트/시클로헥산에 의해 용리되고, 이후 10% 에틸 아세테이트/시클로헥산에 의해 용리되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 고형물을 수득하고, 이를 메탄올로 분쇄하고, 여과하여 황색 고형물로서 상기 표제 화합물(2.5g; 전체 수율 14.8g)을 수득하였다.
LC/MS Rt 3.27분, m/z 396[MH4 +]
중간체 5 . 에틸 6-(시클로펜틸설포닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트
Figure 112005066620751-pct00039
중간체 4(14.7g)를 디페닐 에테르(150ml) 중에 용해시키고, 이 용액을 30분 동안 250℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 시클로헥산으로 희석하고, 형성된 침전물을 여과하고, 추가로 시클로헥산으로 세척하여 베이지색 고형물로서 상기 표제 화합물(10.9g)을 수득하였다.
LC/MS Rt 2.46분, m/z 350[MH4 +]
중간체 6 . 6-(시클로펜틸설포닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산
Figure 112005066620751-pct00040
중간체 5(10.9g)을 에탄올(100ml) 및 2M 수산화나트륨(100ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각 후에, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 2M 염산으로 pH 5 내지 6으로 산성화시켜 침전물이 형성되도록 하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 밤새 진공하에 건조시켜 베이지색 고형물로서 상기 표제 화합물(9.47g)을 수득하였다.
LC/MS Rt 2.65분 m/z 322 [MH+]
중간체 7 . 4-클로로-6-(시클로펜틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00041
중간체 6(1.43g)을 염화티오닐(20㎖)에 현탁시키고, N,N-디메틸포름아미드(5 점적)를 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 염화티오닐을 진공하에서 증발시키고, 생성되는 잔류물을 톨루엔과 함께 공비증류시켰다. 0.880 암모니아(25㎖)를 황색 고형물에 적가시키고(주의: 발열), 상기 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 생성되는 침전물을 여과시켜 제거하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물(0.71g)을 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00042
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00043
Figure 112005066620751-pct00044
Figure 112005066620751-pct00045
중간체 30 . 4-클로로-6-[(1-메틸에틸)설포닐]-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00046
4-[(1-메틸에틸)설포닐]아닐린 (Helvetica Chimica Acta (1983), 66(4), 1046-52)을 출발 물질로 사용하여, 중간체 7과 동일한 방식으로 상기 물질을 제조하였다.
Figure 112005066620751-pct00047
화학식
Figure 112005066620751-pct00048
의 중간체가 중간체 15와 유사한 방식으로 적합한 4-플루오로니트로벤젠으로부터 제조되는 경우에, 중간체 7과 동일한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00049
Figure 112005066620751-pct00050
중간체 10. 디에틸 {[(4-요오드페닐)아미노]메틸리덴}프로판디오에이트
Figure 112005066620751-pct00051
4-요오도아닐린(208g)(알드리치로부터 입수가능함)과 디에틸 (에톡시메틸렌)말로네이트(210㎖)(알드리치로부터 입수가능함)의 혼합물을 약 60℃로 가열하여, 혼합물을 고상으로 경화시켰다. 100℃로 계속해서 가열시킨 다음, 이 혼합물이 가열 및 분해되지 않도록 하였다. 100℃에서 계속해서 1시간 동안 가열시키고, 고형물을 회수한 다음, 시클로헥산(1L) 및 에탄올(2 × 500㎖)로 세척하고, 진공하 40℃에서 밤새 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고형물(356g)로서 수득하였다.
중간체 11. 에틸 6-요오드-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트
Figure 112005066620751-pct00053
디페닐 에테르(175㎖)를 환류 온도로 가열하고, 공기 응축기 하에서 중간체 10을 서서히 첨가하였다. 일단 모든 시약이 첨가되면, 혼합물을 환류하에 추가 30분 동안 가열하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 2-메틸펜탄(200㎖)을 첨가하였다. 형성된 고형물을 여과로 회수하여, 표제 화합물(24.6g)을 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00054
중간체 12 : 6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산
Figure 112005066620751-pct00055
수산화나트륨(9.8g)을 물(61㎖)에 용해시키고, 에탄올(30㎖)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 중간체 11에 첨가하고, 혼합물을 질소하에서 교반시키면서 환류하 60분 동안 가열하였다. 진한 염산을 첨가하여 백색 침전물을 수득하였다. 16시간 동안 교반시킨 후에, 침전물을 여과로 제거하고, 물로 세척한 다음 진공하에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고형물(8.15g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00056
중간체 13 . 4-클로로-6-요오도-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00057
중간체 12(8.1g)를 교반된 염화티오닐(60㎖)에 조금씩 나누어 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드(3점적)를 첨가하고, 이 혼합물을 질소하에서 1.75시간 동안 교반시키면서 환류하 가열하였다. 과량의 염화티오닐을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 톨루엔(2×50㎖)과 함께 공비증류시켰다. 생성되는 담황색 고형물을, 교반시킨 0.880 암모니아(250㎖)에 조금씩 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과로 제거하고, 물로 세척한 다음, 진공하 60℃에서 16시간 동안 건조하여, 표제 화합물을 백색 고형물(7.94g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00058
중간체 13과 동일한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00059
Figure 112005066620751-pct00060
중간체 68 . 4,7-디클로로-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00061
중간체 13과 유사한 방식으로 2-메틸-3-클로로아닐린(알드리치)으로부터 중간체 68을 제조하였다.
Figure 112005066620751-pct00062
중간체 14 . 6-요오도-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00063
중간체 13(5.0g)을 에탄올(60㎖) 중에 용해시키고, 3-메톡시아닐린(3.37㎖)(알드리치로부터 입수가능함)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류하 2.5시간 동안 가열하였다. 생성되는 침전물을 여과로 제거하고, 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00064
용매로서 아세토니트릴을 사용하여, 중간체 14와 동일한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00065
Figure 112005066620751-pct00066
Figure 112005066620751-pct00067
Figure 112009014248675-pct00408
Figure 112005066620751-pct00069
(a) 염 형태: HCl = 히드로클로라이드
중간체 63. 7-클로로-6-요오도-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00070
중간체 63을 용매로서 아세토니트릴을 사용하여, 중간체 14와 유사한 방식으로 중간체 67로부터 제조하였다.
Figure 112005066620751-pct00071
중간체 66. 7-클로로-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00072
중간체 66을, 중간체 14와 유사한 방식으로 3-메톡시아닐린을 사용하여 중간체 68로부터 제조하였다.
Figure 112005066620751-pct00073
중간체 104. 7-클로로-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00074
중간체 104를, 용매로서 아세토니트릴을 사용하여 중간체 14와 유사한 방식으로 2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-아민을 사용하여 중간체 68로부터 제조하였다.
Figure 112005066620751-pct00075
중간체 15 . 3-메틸-4-니트로페닐 페닐 설폰
Figure 112005066620751-pct00076
4-플루오로-2-메틸-1-니트로벤젠(2.6g)(알드리치로부터 입수가능함) 및 나트륨 벤젠설피네이트(3.0g)(알드리치로부터 입수가능함)를 N,N-디메틸아세트아미드(40㎖) 중의 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에 혼합물을 여과시키고, 여액을 회수한 다음, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 시클로헥산으로 분쇄시킨 다음, 생성되는 침전물을 여과로 회수하여, 표제 화합물을 백색 고형물(3.5g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00077
중간체 18 . 3-아미노-N-히드록시벤젠카르복스이미다미드
Figure 112005066620751-pct00078
에탄올(100㎖)중의 3-아미노벤조니트릴(4.0g)(알드리치로부터 입수가능함)의 교반시킨 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드(4.7g) 및 탄산칼륨(14.0g)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류하 22시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 "하이플로(hyplo)" 여과 보조제(filter aid)를 통해 여과시키고, 잔류물을 에탄올로 세척하고 나서, 여액을 진공하에서 농축시켜, 표제 화합물을 점성 오일(5.3g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00079
중간체 19 . 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아닐린
Figure 112005066620751-pct00080
무수 테트라히드로푸란(50㎖) 중의 중간체 18(5.3g)의 교반시킨 용액에 4Å 분자 체 물질(molecular sieve)에 이어 수소화나트륨(광유 중에 60% 분산액; 1.5g)을 첨가하고, 이 혼합물을 65℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 메틸 아세테이트(2.8㎖)를 첨가하고, 혼합물을 환류하 16시간 동안 가열하였다. 20℃로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물(100㎖)에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨 다음, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을, 용리제로 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물(4.0g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00081
중간체 20 . 1-[2-아미노-3-클로로-6-(메틸옥시)페닐]-2-클로로에탄온
Figure 112005066620751-pct00082
삼염화붕소(25g)를 0℃에서 무수 디클로로메탄(250㎖)에 첨가하고, 생성되는 용액을 10분 동안 교반시켰다. 디클로로메탄(100㎖) 중의 2-클로로-5-(메틸옥시)아닐린(30.6g)(팔츠 바우어로부터 입수가능함)의 용액을 15분에 걸쳐서 적가하여 짙은 흑적색 혼합물을 수득하고, 이것을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 클로로아세토니트릴(29.5㎖)을 첨가한 다음, 염화알루미늄(28.4g)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 환류하 3시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 얼음/물 욕 중에서 냉각시키고, 2M의 염산에 이어 5M 염산(200㎖)을 첨가하였다. 생성되는 2상 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후에, 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 나서, 유기 층을 회수하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 진공하에서 농축시켜, 표제 화합물을 짙은 카키색 고형물(57.8g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00083
중간체 21 . 4-아미노-5-클로로-1-벤조푸란-3(2H)-온
Figure 112005066620751-pct00084
무수 디클로로메탄(300㎖)중의 염화알루미늄(77.6g)의 교반시킨 현탁액에, 디클로로메탄(250㎖) 중의 중간체 20(45g)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 환류하 6시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 2M 염산을 적가하여 이 혼합물을 분해시킨 후에, 여기에 메탄올 및 디클로로메탄을 첨가하고, 유기 층을 회수하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 비등하는 메탄올 중에 용해시키고, 과량의 트리에틸아민을 첨가하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상으로 흡착시켰다. 용리제로 시클로헥산중의 20% 내지 50% 농도 구배의 에틸 아세테이트를 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색/갈색 고형물(46.9g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00085
중간체 22. N-(5-클로로-3-옥소-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure 112005066620751-pct00086
0℃에서 디클로로메탄(35㎖) 중의 중간체 21(2g)의 교반시킨 용액에 트리에틸아민(2.1㎖) 및 트리플루오로아세트산 무수물(2.1㎖)을 첨가하고, 이 혼합물에 0℃에서 30분에 이어 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물을 적가하여 켄칭시키고, 유기 층을 물로 세척하고, 합쳐진 수성층을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 용리제로 시클로헥산중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 연황색/오렌지색 고형물(1.0g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00087
중간체 23. N-(5-클로로-3-메틸리덴-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure 112005066620751-pct00088
3차-부톡시화칼륨(2.0) 및 메틸트리페닐포스포늄 요오다이드(7.1g)의 혼합물에 무수 톨루엔(70㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음, 환류하 30분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔(30㎖) 중의 중간체 22(1.0g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 환류하 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 염화암모늄 포화 용액을 적가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 물로 세척하였다. 합쳐진 수성층을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 합쳐진 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고 진공하에서 농축시켜, 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 용리제로 시클로헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는, 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 장미색 고형물(0.5g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00089
중간체 24. 2,2,2-트리플루오로-N-(3-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일)아세트아미드
Figure 112005066620751-pct00090
에탄올(20㎖) 중의 중간체 23(0.10g)의 용액을 10%의 탄소상 팔라듐(0.20g)에 첨가하고, 이 혼합물을 수소 분위기하에 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 "하이플로" 여과 보조제를 통해 여과시키고, 에탄올로 세척한 다음, 용매를 진공하에서 제거하여, 표제 화합물을 백색 고형물(0.092g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00091
중간체 25. 3-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-아민
Figure 112005066620751-pct00092
2:2:1의 테트라히드로푸란:메탄올:물(5㎖) 중의 중간체 24(0.087g)의 교반시킨 용액에 수산화리튬(0.149g)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 47시간에 이어 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 재추출하고, 합쳐진 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 진공하에서 농축시켜, 표제 화합물을 무색 오일(0.049g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00093
중간체 26. 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아닐린
Figure 112005066620751-pct00094
에탄올(20㎖) 중의 3-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)아닐린(메이브릿지로부터 입수가능함)의 용액을, 에탄올(40㎖)중의 5%의 목탄상 팔라듐(0.5g)의 예비수소화시킨 현탁액에 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 수소 분위기하에 3시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 "하이플로" 여과 보조제를 통해 여과시키고, 여과 패드를 에탄올(50㎖)로 세척하였다. 합쳐진 여액을 진공하에서 증발시켜 갈색 검을 수득하였다. 이 검을 2M 탄산나트륨 용액(100㎖)으로 처리하고, 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다; 유기 층을 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 용리제로 디에틸 에테르를 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색의 결정성 고형물(0.5g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00095
중간체 27 . 1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-아민
Figure 112005066620751-pct00096
진한 염산(15㎖) 중의 염화주석(II) 이수화물(4.7g)의 교반시킨 용액에 1,2-디메틸-6-니트로-1H-벤즈이미다졸(1g)(J. Chem. Soc., 1931, 1143-1153)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 및 클로로포름 상으로 붓고, 10M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 10으로 염기성화시켰다. 상기 혼합물을 클로로포름으로 수회 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 진공하에서 농축시켜, 갈색 고형물을 수득하였다. 이것을 에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00097
중간체 28 . 3-메르캅토-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112005066620751-pct00098
요오딘(1g)을, 0℃에서 1,4-디옥산 중의 3-[(디메틸아미노)카르보닐벤젠설포닐 클로라이드(2g) (Borthwick et al, J. Med. Chem 2002, 45(1), 1-18) 및 트리페닐포스핀(8.4g)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 황산 설파이트 용액(50㎖) 내로 붓고, 에틸 아세테이트(2 ×30㎖)로 추출한 다음, 2N 수산화나트륨 용액(2 ×40㎖)으로 세척하였다. 알칼리성 추출물을 산성화시키고, 디클로로메탄(3 ×50㎖)으로 재추출하였다. 추출물을 물(100㎖)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시킨 다음 증발시켜, 표제 화합물을 무색 고형물(1.1g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00099
중간체 28 . 3-메르캅토-N,N-디메틸벤즈아미드(대안적 합성법)
Figure 112005066620751-pct00100
1,4-디옥산(400㎖)과 물(100㎖) 중의 3,3'-디티오비스(N,N-디메틸벤즈아미드)(Ger. Offen. (1978), DE 2821410)의 용액을 35℃로 가온시키고, 진한 염산(3㎖)을 첨가하였다. 트리페닐포스핀(55g)을 42℃ 미만의 온도를 유지하면서 25분에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가한 다음, 이 혼합물을 40℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 약 200㎖로 농축시키고, 2N의 수산화나트륨 수용액(250㎖)과 에틸 아세테이트(500㎖) 사이에 분배시켰다. 수성상을 분리시키고, 에틸 아세테이트(2×30㎖)로 세척하였다. 수성상을 5N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×400㎖)로 추출하였다. 산성 수성 상의 유기 추출물을 합치고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 용매를 증발시켜 고형물이 남게 하였다. 상기 고형물을 고온 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해시키고, 40-60 페트롤(160㎖)을 이러한 고온의 용액에 첨가하였다. 용액을 그대로 두어 냉각시키고, 생성되는 고형물을 여과로 제거한 다음, 세척 및 건조하여 표제 화합물(28.4g)을 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00101
중간체 29 . 6-({3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}티오)-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-8-메틸퀴놀린-3-카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00102
1,3-디메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온(7㎖) 중의 중간체 45(0.5g), 중간체 28(0.392g), 요오드화구리(0.03g) 및 탄산칼륨(0.38g)의 교반시킨 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 물(100㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 ×40㎖)로 추출하였다. 추출물을 물(100㎖)로 세척하고, (Na2SO4) 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트(10㎖)로 분쇄시켜, 표제 화합물을 엷은 황갈색 고형물(0.263g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00103
중간체 37 . 1,1-디메틸에틸[(6-요오도-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀리닐)카르보닐]카르바메이트
Figure 112005066620751-pct00104
디클로로메탄(170㎖) 중의 중간체 14(6.93g)의 교반시킨 현탁액에 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(2.42g)에 이어 디-3차-부틸디카보네이트(18g)(알드리치)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 25분 동안 교반시킨 다음, 수성 시트르산(200㎖)을 첨가하여 켄칭시키고, 30분 동안 격렬하게 교반시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄(50㎖)으로 세척하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨 다음, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 황색 고형물을 수득하고, 이것을 여과로 회수한 다음, 디에틸 에테르(3× 15㎖)로 세척하고, 진공하에서 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고형물(6.6g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00105
중간체 47 . 6-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)티오]-4-[(3-메톡시페닐)아미노]퀴놀린-3-카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00106
톨루엔(30㎖) 중의 중간체 37(0.8g) 및 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}벤젠티올(0.74g, EP 465802A1)과, (옥시디-2,1-페닐렌)비스(디페닐포스핀)(0.05g), 3차-부톡시화칼륨(0.26g) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)(0.08g)의 교반시킨 혼합물을 106℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(25㎖)로 희석시킨 후에, 탄산나트륨 용액(30㎖)으로 세척하였다. 유기 추출물을 물(30㎖)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시킨 다음, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을, 용리제로 에틸 아세테이트/디에틸 에테르(7:3)를 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분획물을 진공하에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 포움(0.38g)으로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00107
중간체 51. 1,1-디메틸에틸 4-아미노-1H-인다졸-1-카르복실레이트
Figure 112005066620751-pct00108
아세토니트릴(30㎖) 중의 4-니트로-1H-인다졸(1.57g, Journal of Heterocyclic Chemistry 1979, 16(8), 1599-603) 및 디-3차-부틸디카보네이트(2.33g)의 용액에 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(0.059g)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고 나서, 진공하에서 농축하여 갈색 고형물을 수득하였으며, 이것을, 용리제로 디클로로메탄과 디에틸 에테르를 사용하는 실리카 SPE로 정제하였다. 이로써, 1,1-디메틸에틸 4-니트로-1H-인다졸-1-카르복실레이트가 황색 고형물(1.9g)로서 수득되었다.
Figure 112009014248675-pct00409
1,1-디메틸에틸 4-니트로-1H-인다졸-1-카르복실레이트(1.2g)를 에탄올(150㎖) 중에 용해시키고, 10%의 탄소상 팔라듐(0.24g)을 수소 분위기(1 대기압) 하에서 18시간 동안 교반하였다. 이 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 진공하에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색-오렌지색 고형물(1.03g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00109
중간체 52 : 에틸 3-[(3-(아미노카르보닐)-4-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]아미노}-8-메틸-6-퀴놀리닐)티오]프로파노에이트
Figure 112005066620751-pct00110
중간체 35(1.4g), 에틸 3-메르캅토프로피오네이트(0.74g, 알드리치로부터 입수가능함), 3차-부톡시화칼륨(0.64g), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)(0.26g) 및 (옥시디-2,1-페닐렌)비스(디페닐포스핀)(0.15g)을 함유하는 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 이것을, 용리제로 메탄올과, 메탄올 중의 암모니아의 용액을 사용하는 SPE 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 포움(1.06g)으로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00111
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00112
Figure 112005066620751-pct00113
Figure 112005066620751-pct00114
중간체 53 : 3-[(3-(아미노카르보닐)-4-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]아미노}-8-메틸-6-퀴놀리닐)티오]프로판산
Figure 112005066620751-pct00115
에탄올(10㎖) 중의 중간체 52(0.95g)의 용액을 2M 수산화나트륨(10㎖)으로 처리하고, 생성되는 용액을 실온에서 밤새 그대로 두었다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 2M 염산으로 pH 4가 되도록 산성화시켰다. 생성되는 침전물을 여과로 제거하고, 물로 세척한 다음, 진공하에서 건조시켜, 표제 화합물을 오렌지색 고형물(0.8g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00116
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00117
Figure 112005066620751-pct00118
중간체 54 . 4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-(4-피페리디닐설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066620751-pct00119
아니솔(9㎖) 중의 실시예 377의 화합물(0.64g)을 함유하는 혼합물에, 물(16㎖)에 용해시킨 95%의 트리플루오로아세트산의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 ×20㎖)과 함께 증발시키고, 에틸 아세테이트로 분쇄시키고 나서 여과하여, 황색 고형물을 수득하였다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트로 다시 분쇄시키고 여과하여, 표제 화합물을 황색 고형물(0.570g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00120
중간체 55 . 1,1-디메틸에틸 4-[(3-(아미노카르보닐)-4-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]아미노}-8-메틸-6-퀴놀리닐)설포닐]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112005066620751-pct00121
질소 분위기 하의 N,N-디메틸포름아미드(30㎖) 중의 중간체 35(1.0g)의 용액에 1,1-디메틸에틸 4-메르캅토-1-피페리딘카르복실레이트(0.89g, US 5317025A), 3차-부톡시화칼륨(0.46g), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)(0.19g) 및 (옥시디-2,1-페닐렌)비스(디페닐포스핀)(0.11g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열시키고, 냉각한 다음, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)와 물(100㎖) 사이에 분배시킨 다음, 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 (용리제로 클로로포름 중의 0-5% 농도 구배의 메탄올을 사용하는) SPE에 의해 정제시켜, 중간체 1,1-디메틸에틸 4-[(3-(아미노카르보닐)-4-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]-아미노}-8-메틸-6-퀴놀리닐)티오]-1-피페리딘카르복실레이트를 황색 고형물(1.1g)로서 수득하였다. 이 황화물을 N,N-디메틸포름아미드(50㎖)에 용해시키고, 옥손(5.15g)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 1M 아황산나트륨 용액(500㎖)을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 클로로포름(2 ×200㎖)으로 추출하고, 유기 층을 10% 염화리튬 용액으로 세척하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 여과 및 농축한 다음, 에테르로 분쇄시키고 나서, 표제 화합물을 담황색 고형물(0.71g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00122
중간체 35 및 1,1-디메틸에틸 (2-메르캅토에틸)카르바메이트 (알드리치로부터 입수가능함)로부터 하기 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 56 . 1,1-디메틸에틸 {2-[(3-(아미노카르보닐)-4-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]아미노}-8-메틸-6-퀴놀리닐)설포닐]에틸}카르바메이트
Figure 112005066620751-pct00123
Figure 112005066620751-pct00124
중간체 62. 6-요오도-8-메틸-4-(3-피리디닐아미노)-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00125
N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 중의 중간체 48(1.1g)의 용액에 3-아미노피리딘(0.8g, 알드리치로부터 입수가능함) 및 피리딘 히드로클로라이드(0.7g, 알드리치로부터 입수가능함)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 하 80℃에서 2일 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로 분쇄시키고, 침전물을 여과로 제거하여, 표제 화합물을 갈색 고형물(0.9g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00126
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00127
Figure 112005066620751-pct00128
Figure 112005066620751-pct00129
(a) 염 형태 HCl = 히드로클로라이드
(b) 모든 생성물을 아세토니트릴로 분쇄시키고 여과하여 분리시켰다.
중간체 73. 2-에틸-4-요오도아닐린
Figure 112005066620751-pct00130
아세트산(20㎖) 중의 2-에틸아닐린(1.88g, 알드리치로부터 입수가능함) 및 아세트산나트륨(1.27g)의 교반시킨 용액에 요오딘 모노클로라이드(1㎖, 알드리치로부터 입수가능함)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 90분 동안 교반시킨 후에, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(25㎖)와 탄산나트륨 수용액(25㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 용리제로 물 중의 20% 아세토니트릴을 사용하는 C18 SPE로 정제하여, 표제 화합물을 자색 고형물(0.402g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00131
중간체 64 . 7-({3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}티오)-6-요오도-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00132
1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(10㎖) 중의 중간체 63(0.4g), 중간체 28(0.16g) 및 탄산칼륨(0.38g)의 교반시킨 혼합물을 질소 하 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 중간체 28(0.07g)의 추가 분획을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 23시간 동안 교반시켰다. 냉각된 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 ×100㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물(2 × 70㎖) 및 염수(70㎖)로 세척하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을, 용리제로 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 이어, 질량 유도된 분취용 HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 포움(0.12g)으로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00133
중간체 65 . 7-({3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}설피닐)-6-요오도-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00134
N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중의 중간체 64(0.12g)의 교반시킨 용액에 옥손(0.5g)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 이 용액을 질소하 실온에서 21시간 동안 교반시켰다. 추가량의 옥손(0.5g)을 첨가하고, 혼합물을 추가 3시간 동안 교반시키고 나서, 물(15㎖) 중의 아황산나트륨(1.5g)의 용액으로 켄칭시키고, 물(50㎖)로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고 진공하에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고형물(0.15g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00135
중간체 69. 5-메르캅토-N,N-디메틸-3-피리딘카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00136
N,N-디메틸포름아미드(40㎖) 중의 5-브로모-N,N-디메틸-3-피리딘카르복사미드(2.5g, WO 2000055168)의 교반시킨 용액에 티오메톡시화나트륨(3g)을 첨가하고, 이 현탁액을 100℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 2M 수산화나트륨(35㎖)과 물(50㎖)에 용해시키고, 이 용액을 클로로포름(4×75㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 2M 염산을 사용하여 pH4로 산성화시키고, 클로로포름(5×80㎖)으로 추출한 다음, 합쳐진 유기 층을 염수(20㎖)로 세척하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고 진공하에서 농축시켜, 표제 화합물을 오렌지색 오일(1.8g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00137
중간체 70. 1-메틸-4-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌
Figure 112005066620751-pct00138
질소 분위기하 0℃에서 1-메틸-4-니트로-1H-인돌(3.8g, Organic Process Research and Development 2001 5(6) 604) 및 보란-테트라히드로푸란 착체(테트라히드로푸란 중의 1M, 86.3㎖)의 교반시킨 용액에 트리플루오로아세트산(88㎖)을 적가하였다. 생성되는 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 90분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 20분에 걸쳐 2M 탄산나트륨 용액(750㎖)에 조심스럽게 첨가시킨 다음, 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×300㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 용리제로 헥산: 에틸 아세테이트(9:1)를 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 적색 고형물(1.97g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00139
중간체 71. 1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-4-아민
Figure 112005066620751-pct00140
에탄올(30㎖) 중의 중간체 70(0.50g)의 용액을 10%의 탄소상 팔라듐(0.050g)에 첨가하고, 이 혼합물을 수소 분위기하에 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 "하이플로" 여과 보조제를 통해 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하여, 표제 화합물을 갈색 오일(0.405g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00141
실시예
대표 실시예의 제조를 위한 실험적 세부사항은 이하에 충분히 기재되어 있다. 유사 방법에 의해 제조된 추가 실시예에 대한 요약 세부사항은 첨부되는 표에 기재되어 있다.
실시예 10 . 4-[(3-플루오로페닐)아미노]-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00142
중간체 9(0.014g)를 아세토니트릴(3㎖) 중에 현탁시키고, 3-플루오로아닐린(0.0056g, 알드리치로부터 입수가능함)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류하 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 냉각기 내에서 2시간 동안 냉각시키고, 여과하고, 잔류물을 질량 유도된 분취용 HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 화합물(0.011g)을 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00143
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00144
Figure 112005066620751-pct00145
Figure 112005066620751-pct00146
Figure 112009014248675-pct00410
Figure 112009014248675-pct00411
Figure 112005066620751-pct00150
Figure 112005066620751-pct00151
Figure 112005066620751-pct00152
Figure 112009014248675-pct00412
Figure 112009014248675-pct00413
Figure 112009014248675-pct00414
Figure 112009014248675-pct00415
Figure 112009014248675-pct00417
Figure 112009014248675-pct00418
Figure 112009014248675-pct00419

Figure 112009014248675-pct00435
Figure 112009014248675-pct00420
Figure 112009014248675-pct00163
삭제
Figure 112005066620751-pct00164
(a) 염 형태: HCl = 히드로클로라이드
TFA = 트리플루오로아세테이트
(b) 분리 방법:
(I) 반응 혼합물로부터 직접 여과시켜 제거함.
(II) 질량 유도된 분취용 HPLC 방법 A.
(III) 질량 유도된 분취용 HPLC 방법 B.
실시예 10과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00165
Figure 112009014248675-pct00421
Figure 112005066620751-pct00167
Figure 112009014248675-pct00422
Figure 112009014248675-pct00423
Figure 112005066620751-pct00170
Figure 112005066620751-pct00171
Figure 112005066620751-pct00172
Figure 112005066620751-pct00173
Figure 112005066620751-pct00174
Figure 112009014248675-pct00424
Figure 112009014248675-pct00425
Figure 112005066620751-pct00177
Figure 112009014248675-pct00426
Figure 112005066620751-pct00179
Figure 112005066620751-pct00180
Figure 112005066620751-pct00181
Figure 112009014248675-pct00427
Figure 112005066620751-pct00183
Figure 112005066620751-pct00184
Figure 112005066620751-pct00185
(a) 염 형태: HCl = 히드로클로라이드
TFA = 트리플루오로아세테이트
(b) 분리 방법:
(I) 반응 혼합물로부터 직접 여과시켜 제거함.
(II) 질량 유도된 분취용 HPLC 방법 A.
(III) 질량 유도된 분취용 HPLC 방법 B.
(IV) 질량 유도된 분취용 HPLC 방법 C.
실시예 14 . 4-[(3-클로로페닐)(메틸)아미노]-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00186
중간체 9(0.023g)를 1-메틸-2-피롤리디논(1㎖)에 용해시키고, 3-클로로-N-메틸아닐린(아보카도로부터 입수가능함)(0.012㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크로파 조사(150W 전력)하 180℃에서 10분 동안에 이어, 150℃에서 추가 10분 동안 (전력 150W) 교반시켰다. 질량 유도된 HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 화합물(0.015g)을 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00187
실시예 112. 4-({[2-(메틸옥시)페닐]메틸}아미노)-6-(페닐설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00188
중간체 8(0.017g)을 아세토니트릴(1.5㎖) 중에 용해시켜 슬러리를 얻었다. 2-메톡시 벤질아민(알드리치로부터 입수가능함)(0.021g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.050㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공하에서 증발시킨 다음, 잔류물을 질량 유도된 HPLC(방법 A)로 정제시켜, 표제 화합물(0.014g)을 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00189
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00190
Figure 112005066620751-pct00191
Figure 112009014248675-pct00428
Figure 112009014248675-pct00429
Figure 112005066620751-pct00194
(a) 염 형태: HCl = 히드로클로라이드
(b) 분리 방법:
(I) 반응 혼합물로부터 직접 여과하여 제거함; 이 방법으로 분리된 화합물은 유리 염기로 추정되는데, 이는 히드로클로라이드 염으로 추정되는 실시예 101 및 125와는 별개의 것이다.
(II) 질량 유도된 분취용 HPLC 방법 A.
(c) 실시예 101 및 125의 제조에는 N,N-디이소프로필에틸아민이 사용되지 않았다.
실시예 112와 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00195
Figure 112005066620751-pct00196
Figure 112005066620751-pct00197
(a) 염 형태: HCl = 히드로클로라이드
TFA = 트리플루오로아세테이트
(b) 분리 방법:
(I) 반응 혼합물로부터 직접 여과로 제거함; 이러한 방법으로 분리된 화합물은 유기 염기인 것으로 추정된다.
(I*) 반응 과정 중에 염기가 사용되지 않는다. 반응 혼합물로터 직접 여과로 제거함; 이러한 방법으로 분리된 화합물은 히드로클로라이드 염인 것으로 추정된다.
(II) 질량 유도된 HPLC 방법 A; R1 또는 R3기가 염기성 부분을 함유하지 않는다면 본 방법으로 분리된 화합물은 유리 염기인 것으로 추정되며, 이 경우에 포르메이트 염이 형성될 수 있다.
(III) 질량 유도된 HPLC 방법 B; 이 방법으로 분리된 화합물은 트리플루오로아세테이트 염인 것으로 추정된다.
(IV) 질량 유도된 HPLC 방법 C; 이 방법으로 분리된 화합물은 히드로클로라이드 염인 것으로 추정된다.
실시예 133 . 6-[(1,1-디메틸에틸)티오]-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00198
중간체 14(0.050g), 3차-부톡시화칼륨(0.015g) 및 3차-부틸메르캅탄(0.0135㎖)을, 톨루엔(2㎖) 중의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.007g) 및 (옥시디-2,1-페닐렌)비스(디페닐포스핀)(0.005g)의 교반시킨 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 3.5시간 동안 가열시키고, 그대로 두어 냉각시켰다. 용매를 진공하에서 증발시켜 갈색 고형물(0.072g)을 형성시키고, 이것을 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 A)으로 정제하여, 표제 화합물(0.008g)을 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00199
중간체 14로부터 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00200
Figure 112005066620751-pct00201
Figure 112005066620751-pct00202
(b) 분리 방법:
(I) 반응 혼합물로부터 직접 여과로 제거함; 이 방법으로 분리된 화합물은 유리 염기인 것으로 추정된다.
(II) 질량 유도된 분취용 HPLC 방법 A.
(IV) 용리제로 디클로로메탄에 이어 에틸 아세테이트를 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제시키며, 이 방법으로 분리된 화합물은 유리 염기인 것으로 추정된다.
반응 용매로서 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여, 실시예 133에서와 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00203
Figure 112009014248675-pct00430
Figure 112009014248675-pct00431
Figure 112005066620751-pct00206
Figure 112005066620751-pct00207
Figure 112005066620751-pct00208
Figure 112005066620751-pct00209
(b) 분리 방법:
(I) 이들을, 용리제로 암모니아/메탄올을 사용하는 SCX 컬럼으로 정제하였다.
(V) (용리제로 에틸 아세테이트/시클로헥산을 사용하는) 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산으로 분쇄시켜, 순수 생성물을 수득하였다; 이 방법으로 분리된 화합물은 유리 염기인 것으로 추정된다.
실시예 577 : 4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-8-메틸-6-(메틸티오)-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00210
N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 중간체 36(0.2g), 티오메톡시화나트륨(0.058g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.076g), (옥시디-2,1-페닐렌)-비스(디페닐포스핀)(0.045g) 및 3차-부톡시화칼륨(0.047g)의 교반시킨 혼합물을 질소하 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 SCX 카트리지(10g)로 직접 적용시키고, 메탄올(150㎖)에 이어 메탄올(100㎖) 중의 2M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올/암모니아 분획을 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고형물(0.13g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00211
반응 혼합물에 3차-부톡시화칼륨을 첨가하는 것을 제외하고는, 실시예 577에서와 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00212
Figure 112005066620751-pct00213
Figure 112005066620751-pct00214
Figure 112005066620751-pct00215
실시예 134. 4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}티오)-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00216
중간체 14(0.020g), 3차-부톡시화칼륨(0.0061g) 및 [4-(메틸옥시)페닐]메탄티올(알드리치로부터 입수가능함)(0.007㎖)을, N,N-디메틸포름아미드(1.5㎖) 중의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.002g) 및 (옥시디-2,1-페닐렌)비스(디페닐포스핀)(0.002g)의 교반시킨 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 마이크로파 조사하 60℃에서 8분 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 질량 유도된 분취용 HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 화합물(0.0048g)을 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00217
실시예 129. 6-[(1,1-디메틸에틸)설포닐]-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00218
실시예 133의 화합물(0.010g)을 N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중에 용해시키고, 아니솔(0.013㎖)을 첨가하였다. 옥손(0.075g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 1M 수성 아황산나트륨로 켄칭시킨 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고; 유기 층을 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 진공하에서 증발시켜, 황색 고형물을 수득하였다. 질량 유도된 HPLC (방법 A)로 정제하여, 표제 화합물(0.005g)을 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00219
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00220
Figure 112005066620751-pct00221
Figure 112005066620751-pct00222
(a) 본 실시예의 반응 혼합물에는 아니솔이 사용되지 않았다.
(b) 분리 방법: (II) 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 A).
반응 혼합물에 아니솔을 첨가하는 것을 제외하고는, 실시예 129에서와 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure 112005066620751-pct00223
Figure 112005066620751-pct00224
Figure 112005066620751-pct00225
Figure 112005066620751-pct00226
(a) 염 형태: HCl = 히드로클로라이드.
(b) 분리 방법:
(IV) 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 C).
(V) 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피.
(VI) 수성 반응(aqueous work-up).
(VII) 아세토니트릴로부터 분쇄.
반응 혼합물에 아니솔을 첨가하는 것을 제외하고는, 실시예 129에서와 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure 112005066620751-pct00227
Figure 112005066620751-pct00228
Figure 112005066620751-pct00229
Figure 112005066620751-pct00230
(a) 염 형태: HCl = 히드로클로라이드.
(b) 분리 방법:
(II) 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 A).
(IV) 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 C).
실시예 184 . 8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-(페닐설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00231
중간체 16(0.036g)을 아세토니트릴(2㎖) 중에 현탁시키고, 3-메톡시아닐린(알드리치로부터 입수가능함)(0.012g)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류하 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과시키고 잔류물을 건조시켜, 표제 화합물을 베이지색 고형물(0.020g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00232
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00233
Figure 112005066620751-pct00234
(b) 분리 방법: (I) 반응 혼합물로부터 여과로 제거함.
실시예 186. 7-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00235
중간체 17(0.058g)을 아세토니트릴(2㎖) 중에 현탁시키고, 3-메톡시아닐린(0.024g)(알드리치로부터 입수가능함)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과시키고, 잔류물을 건조시켜, 표제 화합물을 베이지색 고형물(0.042g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00236
실시예 335 . 4-[(3-아미노페닐)아미노]-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066620751-pct00237
디클로로메탄(5㎖) 중의 실시예 187의 화합물(0.130g)의 교반시킨 혼합물에 트리플루오로아세트산(1㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 진공하에서 제거하여, 표제 화합물을 황색 검(0.100g)으로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00238
실시예 188로부터 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 336. 4-{[3-(아미노메틸)페닐]아미노}-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112005066620751-pct00239
Figure 112005066620751-pct00240
실시예 376 : 1,1-디메틸에틸 4-({3-(아미노카르보닐)-8-메틸-4-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)아미노]-6-퀴놀리닐}설포닐)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112005066620751-pct00241
중간체 44(0.500g), 1,1-디메틸에틸 4-메르캅토-1-피페리딘카르복실레이트(0.442g, US 5317025A에 따라 합성됨), 3차-부톡시화칼륨(0.248g), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0.093g) 및 (옥시디-2,1-페닐렌)비스(디페닐포스핀)(0.091g)을 함유하는 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 중에 용해시키고, 이것을 질소 분위기 하 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)와 물(100㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 중탄산나트륨 용액에 이어 염수로 세척하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 진공하에서 오렌지색 고형물로 농축시켰다. 이것을, 용리제로 에틸 아세테이트 중의 에탄올 농도 구배(0 내지 10%)를 사용하는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 중간체인 설파이드 1,1-디메틸에틸 4-({3-(아미노카르보닐)-8-메틸-4-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)아미노]-6-퀴놀리닐}티오)-1-피페리딘카르복실레이트를 황색 고형물(0.375g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00242
옥손(1.6g)을, N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 상기 설파이드(0.370g)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 물(150㎖) 중의 아황산나트륨(4g)의 용액을 사용하여 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기 현탁액을 물(2×100㎖)로 세척하고, 진공하에서 담황색 고형물로 추출하였다. 이것을, 비등하는 메탄올로부터 재결정시켜, 표제 화합물을 담황색 분말(0.265g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00243
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00244
Figure 112005066620751-pct00245
Figure 112009014248675-pct00432
Figure 112005066620751-pct00247
(a) 염 형태: HCl = 히드로클로라이드
(b) 분리 방법:
(II) 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 A).
(IV) 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 C).
(V) 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피. 이 방법으로 분리된 화합물은 유리 염기이다.
(VI) 추가 크로마토그래피 없이 수성 반응시킴. 이 방법으로 분리된 화합물은 유기 염기이다.
(VII) 메탄올로부터 재결정시킴.
(VIII) 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 A)를 실시한 후에, 에탄올 중의 2M HCl로 처리함.
실시예 360 . 6-[(4-히드록시페닐)설포닐]-4-[(3-메톡시페닐)아미노]퀴놀린-3-카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00248
8시간 동안 실온에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(30㎖) 중의 중간체 47(1.1g)의 교반시킨 용액에 옥손(3.9g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아황산나트륨 수용액(200㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(2×100㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 테트라히드로푸란(20㎖) 중의 잔류 오일의 용액을 테트라히드로푸란(4㎖)중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액과 함께 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(2×25㎖)와 물(2×50㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 농축하여, 표제 화합물을 황색 고형물(0.67g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00249
실시예 379 . 메틸 3-[(3-(아미노카르보닐)-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-퀴놀리닐)설포닐]벤조에이트
Figure 112005066620751-pct00250
디메톡시에탄(10㎖) 중의 중간체 45(0.47g)에 메틸 3-메르캅토벤조에이트(0.34㎖), 인산칼륨(0.42g), 요오드화구리(I)(0.028g) 및 N,N-디에틸살리실아미드(0.39g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열시키고 나서, 메틸 3-메르캅토벤조에이트(0.34㎖) 및 요오드화구리(I)(0.028g)를 추가로 첨가하였다. 추가 16시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트(150㎖)와 물(150㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수(100㎖)로 세척하고, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이것을 디에틸 에테르(20㎖)로 분쇄시켰다. 수득된 고형물을 여과로 회수하고, 디에틸 에테르(2×10㎖)로 세척하여, 메틸 3-[(3-(아미노카르보닐)-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-퀴놀리닐)티오]벤조에이트를 베이지색 고형물(0.37g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00251
N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 메틸 3-[(3-(아미노카르보닐)-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-퀴놀리닐)티오]벤조에이트(0.367g)의 용액에 옥손(1.91g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후에, 아황산나트륨 수용액을 사용하여 켄칭시키고, 클로로포름(3×200㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 용리제로 2:1의 에틸 아세테이트:시클로헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고형물(0.100g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00252
염기로서 인산칼륨 대신에 탄산칼륨을 사용하고, N,N-디에틸살리실아미드를 첨가하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 379에서와 동일한 방식으로 하기 화합물들을 합성하였다.
Figure 112005066620751-pct00253
Figure 112005066620751-pct00254
(a) 염 형태: HCl = 히드로클로라이드
(b) 분리 방법:
(IV) 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 C).
(V) 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피; 이 방법으로 분리된 화합물은 유리 염기인 것으로 추정된다.
실시예 386. 6-(에틸설포닐)-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00255
중간체 37(0.100g)을, 1,4-디옥산(1㎖) 중의 (옥시디-2,1-페닐렌)비스(디페닐포스핀)(0.011g), 3차-부톡시화칼륨(0.025g) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)(0.008g)과 합하였다. 에탄티올(알드리치로부터 입수가능함, 0.023㎖)을 첨가시키고, 이 혼합물을 마이크로파 조사(전력 40W) 하의 90℃에서 8분 동안 교반시켰다. 디옥산 중의 4M HCl을 첨가하여 반응을 켄칭시킨 다음, 이것을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 진공하에서 농축시켜, 0.090g의 미정제 6-(에틸티오)-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드를 수득하였다.
이 미정제 설파이드를 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)에 용해시키고, 과량의 옥손(0.375g)으로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 1M의 수성 아황산나트륨 용액을 첨가하여 반응을 켄칭시킨 다음, 디클로로메탄과 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 질량 유도된 분취용 HPLC(방법 C)로 정제하였다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00256
실시예 386에서와 동일한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00257
Figure 112005066620751-pct00258
Figure 112005066620751-pct00259
(a) 염 형태: HCl = 히드로클로라이드
(b) 분리 방법: 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 A).
실시예 393 . 3-[(3-(아미노카르보닐)-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-퀴놀리닐)설포닐]벤조산
Figure 112005066620751-pct00260
실시예 379의 화합물(0.1g)을 메탄올(5㎖) 및 2M 수성 수산화나트륨(1㎖) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 75℃로 4시간 동안 가열시키고 나서 냉각시키고, 주위 온도에서 18시간 동안 그대로 두었다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)와 물(100㎖) 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성 층을 디에틸 에테르(50㎖)로 세척하고, pH4 (2M 염산)로 산성화시키고 나서, 에틸 아세테이트(2×150㎖)로 추출하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 층을 염수(100㎖)로 세척하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 진공하에서 농축시켜, 표제 화합물을 베이지색 고형물(0.082g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00261
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00262
Figure 112005066620751-pct00263
(b) 분리 방법: (II) 질량 유도된 HPLC (방법 A).
실시예 393의 화합물을 제조한 방법과 유사한 방식으로 중간체 45로부터의 실시예 349를 경유하여 하기 표에 표시된 중간체로부터 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure 112005066620751-pct00264
Figure 112005066620751-pct00265
Figure 112005066620751-pct00266
(a) 염 형태: HCl = 히드로클로라이드
(b) 분리 방법:
(I) 여과로 제거되고 사용된 미정제물.
(IV) 질량 유도된 HPLC 방법 C; 이 방법으로 분리된 화합물은 히드로클로라이드 염인 것으로 추정된다.
실시예 399. 6-({3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}설포닐)-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00267
N,N-디메틸포름아미드(3㎖) 중의 실시예 393의 화합물(0.082g)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.12㎖) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.071g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 교반시키고 나서, 테트라히드로푸란(2M, 0.8㎖, 알드리치) 중의 디메틸아민의 용액을 첨가하였다. 추가 1시간 후에, 테트라히드로푸란(2M, 0.8㎖) 중의 추가량의 디메틸아민을 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트(200㎖)와 수성 중탄산나트륨(100㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수(100㎖)로 세척하고, 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 질량 유도된 HPLC(방법 C)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고형물(0.022g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00268
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00269
Figure 112005066620751-pct00270
Figure 112005066620751-pct00271
Figure 112005066620751-pct00272
(a) 염 형태: HCl = 히드로클로라이드
(b) 실시예 405의 화합물은 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 A)로 분리하였다.
(c) 실시예 414의 화합물은 수성 반응으로 분리하였다.
실시예 394로부터 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00273
Figure 112005066620751-pct00274
Figure 112005066620751-pct00275
(a) 염 형태: HCl = 히드로클로라이드
(b) 분리 방법:
(I) 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 C).
(II) 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 A).
실시예 421 . 4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-(4-피페리디닐설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00276
아니솔(9㎖) 중의 실시예 472의 화합물(1.3g)을 함유하는 혼합물에, 물(45㎖) 중의 95% 트리플루오로아세트산의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 다음, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 ×20㎖)과 함께 증발시키고, 디에틸 에테르로 분쇄시켜 황색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 수성 탄산칼륨(300㎖)과 클로로포름(300㎖) 사이에 분배시키고, 수성 상을 클로로포름(3 ×200㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물(100㎖)로 세척하고, 건조시키고, 진공하에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고형물(1.1g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00277
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00278
Figure 112005066620751-pct00279
Figure 112005066620751-pct00280
(a) 염 형태: TFA = 트리플루오로아세테이트
(b) 분리 방법:
(I) 반응 혼합물로부터 직접 여과로 제거함; 이 방법으로 분리된 화합물은 트리플루오로아세테이트 염인 것으로 추정된다.
(II) 추가 정제 없이 미정제 반응 혼합물을 수성 반응시킴; 이 방법으로 분리된 화합물은 유리 염기인 것으로 추정된다.
(III) 미정제 생성물을 분쇄하여 목적하는 생성물을 수득하고, 추가로 정제하지 않았음; 이 방법으로 분리된 화합물은 트리플루오로아세테이트 염인 것으로 추정된다.
(IV) SCX 이온 교환으로 분리한 생성물은 유리 염기이다.
(V) 반응 혼합물을 증발 건조시킴; 이 방법으로 수득된 생성물은 히드로클로라이드 염인 것으로 추정된다.
실시예 424 . 4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-{[1-(페닐카르보닐)-4-피페리디닐]설포닐}-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00281
디옥산(2㎖) 중의 실시예 421의 화합물(0.050g) 및 트리에틸아민(0.025㎖)을 함유하는 혼합물에 염화벤조일(0.020㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 메탄올(5㎖)로 희석시켰다. 이 용액을 아미노프로필 카트리지에 적용시키고, 메탄올로 용리시켰다. 용리제를 증발시키고, 잔류물 검을 용리제로 클로로포름 중의 메탄올의 농도 구배(0-10%)를 사용하는 SPE 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고형물(0.043g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00282
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00283
Figure 112005066620751-pct00284
Figure 112009014248675-pct00433
Figure 112005066620751-pct00286
(a) 염 형태: HCl = 히드로클로라이드
(b) 분리 방법:
(I) SPE 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제함.
(II) 추가 정제없이 미정제 반응 혼합물을 수성 반응시킴.
(III) SPE 카트리지(아미노프로필 고체 상)에 이어 실리카 SPE 컬럼을 이용하는 크로마토그래피로 정제함.
(IV) SPE 카트리지(아미노프로필 고체 상)를 이용하여 정제시킨 후 분쇄시킴.
(V) 미정제 생성물을 수성 반응시킨 후, 이를 분쇄시킴.
(VI) 미정제 반응물을 수성 반응시킨 후, 디옥산 중의 묽은 HCl를 첨가하고 증발시킴; 이 방법으로 분리된 화합물은 히드로클로라이드 염인 것으로 추정된다.
실시예 449. 4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-8-메틸-6-[(1-메틸-4-피페리디닐)설포닐]-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00287
N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중의 실시예 423의 화합물(0.050g) 및 트리에틸아민(0.025㎖)을 함유하는 혼합물에 요오드화메틸(0.0075㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 질소하에서 송풍시켜 농축시켰다. 용리제로 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물을 수득하고, 이것을 디옥산(10㎖) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산(0.100㎖) 중의 4M 염화수소로 처리하였다. 질소하에서 송풍으로 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고형물(0.028g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00288
실시예 450 . 6-[(1-아세틸-4-피페리디닐)설포닐]-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00289
피리딘(2㎖) 중의 실시예 423의 화합물(0.050g)을 함유하는 혼합물에 아세트산무수물(0.011㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 클로로포름(100㎖)과 10% 탄산나트륨 용액(100㎖) 사이에 분배시킨 다음, 층을 소수성 프릿으로 분리시키고, 유기 층을 1,4-디옥산(0.100㎖) 중의 4M 염화수소로 처리하였다. 질소하에서 송풍시켜 증발시킨 후에, 표제 화합물을 담황색 고형물(0.021g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00290
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00291
Figure 112009014248675-pct00434
Figure 112005066620751-pct00293
(a) 염 형태: HCl = 히드로클로라이드.
(c) 분리 방법:
(I) 실시예 450에 대해서와 동일함.
(II) 질량 유도된 HPLC (방법 A).
(III) 용리제로 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하는 실리카 SPE에 의해 정제함.
(IV) 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 C).
(V) 수성 반응시킨 후에, 1,4-디옥산 중의 4M HCl을 유리 염기의 클로로포름 용액에 첨가하여, 히드로클로라이드 염을 수득함.
(VI) 아미노프로필 SPE 컬럼.
실시예 473 : 4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-6-({2-[(2-메틸프로파노일)아미노]에틸}설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00294
아니솔(1㎖) 중의 실시예 364의 화합물(0.052g)의 용액을 물(5㎖) 중의 95% 트리플루오로아세트산 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고 나서 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄시키고, 생성되는 고형물을 여과로 회수한 다음, 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척하고 건조시켜, 황색 고형물(0.031g)을 수득하였다. 이 고형물을 디옥산(2㎖)으로 처리하고, 상기 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.04㎖)에 이어 이소부티릴 클로라이드(0.015㎖, 알드리치)로 처리하고, 생성되는 용액을 질소 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 메탄올(5㎖)로 희석시키고, 아미노프로필 SPE 카트리지에 적용시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 메탄올로 용리시켜 검을 수득하였다. 이 검을, 용리제로 클로로포름 중의 0-6% 농도 구배의 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고형물(0.017g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00295
실시예 458 . 6-{[1-(1H-이미다졸-4-일카르보닐)-4-피페리디닐]설포닐}-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00296
N,N-디메틸포름아미드(3㎖) 중의 중간체 54(0.041g)를 함유하는 용액에 이미다졸-4-카르복실산(0.012g, 알드리치), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리-1-피롤리디닐)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(피봅)(0.053g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.03㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 질소하 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 진공하에서 농축하였다. 잔류하는 검을, 용리제로 메탄올을 사용하는 아미노프로필 SPE 카트리지에 이어, 용리제로 클로로포름 중의 0 내지 8% 농도 구배의 메탄올을 사용하는 실리카 겔(SPE 카트리지) 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고형물(0.031g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00297
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00298
Figure 112005066620751-pct00299
실시예 461. 4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-8-메틸-6-{[1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐]설포닐}-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00300
1,4-디옥산(2㎖) 중의 실시예 423의 화합물(0.050g)을 함유하는 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(0.009㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소하 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)와 10% 중탄산나트륨 용액(100㎖) 사이에 분배시키고, 분리 및 건조시켰다. 수득된 고형물을 1,4-디옥산 중에 용해시키고, 1,4-디옥산(0.100㎖) 중의 4M 염화수소로 처리하였다. 증발 후에, 표제 화합물을 담황색 고형물(0.021g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00301
실시예 462 : 6-{[4-(시클로프로필메톡시)페닐]설포닐}-4-[(3-메톡시페닐)아미노]퀴놀린-3-카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00302
트리부틸 포스핀(0.05㎖)을, 질소하 20℃에서 테트라히드로푸란(1.5㎖) 중의 실시예 360의 화합물(0.052g), 시클로프로필메탄올(0.028g) 및 디-3차-부틸아조디카르복실레이트(0.06g)의 교반시킨 혼합물에 첨가하고, 20℃에서 3시간 동안 계속해서 교반시켰다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 C)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고형물(0.09g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00303
실시예 463 : 6-[(4-에톡시페닐)설포닐]-4-[(3-메톡시페닐)아미노]퀴놀린-3-카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00304
아세토니트릴(1.5㎖) 중의 실시예 360의 화합물(0.05g), 요오도에탄(0.35㎖) 및 탄산칼륨(0.02g)의 교반시킨 혼합물을 환류 온도하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발 건조시켰다. 생성되는 고형물을 디클로로메탄(2×15㎖)과 물(30㎖) 사이에 분배시켰다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고 농축하였다. 잔류하는 고형물을 질량 유도된 HPLC (방법 C)으로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고형물(0.033g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00305
하기 실시예의 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00306
Figure 112005066620751-pct00307
Figure 112005066620751-pct00308
(a) 염 형태: HCl = 히드로클로라이드.
실시예 467 : 4-{[3-(3-푸릴)페닐]아미노}-6-[(4-메톡시페닐)설포닐]퀴놀린-3-카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00309
실시예 254의 화합물(0.051g), 3-푸란붕산(0.017g, 알드리치), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.05g), 및 디메톡시에탄(2㎖) 중의 2M 탄산나트륨 용액(1㎖)의 교반시킨 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 2M 탄산나트륨 용액에 붓고, 디클로로메탄(2 ×15㎖)으로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축하였다. 잔류물을 질량 유도된 HPLC(방법 C)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고형물(0.026g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00310
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00311
Figure 112005066620751-pct00312
(a) 실시예 468의 화합물은 에테르로 분쇄시켜 유리 염기로서 분리하였다.
(b) 실시예 469의 화합물을, 용리제로 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 유리 염기로서 분리하였다.
실시예 475 . 6-{[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]설포닐}-4-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]아미노}-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00313
N,N-디메틸포름아미드(3㎖) 중의 중간체 53(0.04g)의 용액을 옥손(0.22g)으로 처리하고, 생성되는 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을, 0.1M 아황산나트륨 용액(1㎖)에 첨가하여 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 진공하에서 증발시킨 다음, 생성물을 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.016g)로 처리하였다. 5분 후에, N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중의 디메틸아민 히드로클로라이드(0.065g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.015㎖)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 밤새 그대로 두었다. 용리제로 메탄올 및 2M 암모니아/메탄올을 사용하는 SCX(IST IsoluteTM, 10g)로 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일을 수득하였다. 질량 유도된 HPLC(방법 C)로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고형물(0.009g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00314
실시예 540. 4-[(5-클로로-3-피리디닐)아미노]-8-메틸-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00315
N,N-디메틸포름아미드 중의 중간체 33(0.050g)의 용액에 5-클로로-3-피리딘아민(0.032g, Specs) 및 피리딘 히드로클로라이드(0.029g)를 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 질소 기류 하 45℃에서 송풍시켜 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴로 분쇄시키고, 생성된 침전물을 여과로 회수하여, 표제 화합물을 갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00316
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00317
Figure 112005066620751-pct00318
(a) 염 형태: HCl = 히드로클로라이드
(b) 분리 방법
(I) 아세토니트릴로 분쇄시키고, 메탄올을 사용하여 아미노프로필 SPE 카트리지를 통해 용리시켰다.
(II) 반응을 아세토니트릴 중의 80℃에서 수행하고, 반응 혼합물을 여과시켜 생성물을 분리시켰다.
(III) 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 A)에 이어, 용리제로 디클로로메탄 중의 3% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다.
(IV) 아세토니트릴로 분쇄시키고 여과하여, 생성물을 분리시켰다.
실시예 480 . 에틸 3-{[3-(아미노카르보닐)-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-8-메틸-6-퀴놀리닐]설포닐}프로파노에이트
Figure 112005066620751-pct00319
N,N-디메틸포름아미드(25㎖) 중의 중간체 57(0.82g)의 용액에 옥손(4.5g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 나서, 아황산나트륨 수용액으로 켄칭시키고, 디클로로메탄(2 × 25㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물로 세척하고, 소수성 프릿을 이용하여 건조시킨 후에, 진공하에서 농축시키고, 용리제로 에틸 아세테이트: 시클로헥산의 농도 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제시켜, 표제 화합물을 황색 고형물(0.12g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00320
실시예 481 . 3-[(3-(아미노카르보닐)-4-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]아미노}-8-메틸-6-퀴놀리닐)설포닐]프로판산 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00321
N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 중간체 53(0.8g)의 용액에 옥손(4.6g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시키고 나서, 아황산나트륨 수용액으로 켄칭시키고, 디클로로메탄(3 ×25㎖)으로 추출하였다. 이 수성 층을 합하고, 용리제로 물과 메탄올을 사용하는 오아시스 카트리지에 적용시켰다. 메탄올 분획을 합치고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을, 용리제로 메탄올과 2M 암모니아/에탄올을 사용하는 SPE 카트리지(Isolute, 아미노프로필 고체 상)에 적용하고; 메탄올/암모니아 분획을 증발시켜, 오렌지색 오일을 수득하였다. 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 C)로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일(0.003g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00322
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00323
Figure 112005066620751-pct00324
(a) 염 형태: HCl = 히드로클로라이드.
실시예 482 . 4-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]아미노}-8-메틸-6-{[3-(4-모르폴리닐)-3-옥소프로필]설포닐}-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00325
N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중의 실시예 481의 화합물(0.035g)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.029g)를 첨가하였다. 5분 후에, 모르폴린(0.007㎖, 알드리치로부터 입수가능함) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.026㎖)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 이것을 직접 SCX 카트리지(IST IsoluteTM, 5g)에 적용하였다. 메탄올과 2M 암모니아/메탄올로 용리시켜 오렌지색 잔류물을 수득하고, 이것을 질량 유도된 분취용 HPLC(방법 C)로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고형물(0.006g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00326
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00327
Figure 112005066620751-pct00328
Figure 112005066620751-pct00329
(a) 염 형태: HCl = 히드로클로라이드
(b) 분리 방법: (II) 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 C).
실시예 551 . 6-{[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]티오}-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00330
N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 중의 중간체 59(0.04g)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.038g)를 첨가하였다. 5분 후에, 디메틸아민 히드로클로라이드(0.026g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.07㎖)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 용리제로 메탄올에 이어 메탄올 중의 2M 암모니아를 사용하는 SCX 카트리지(IST IsoluteTM, 5g)에 직접 적용하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일(0.038g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00331
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00332
Figure 112005066620751-pct00333
Figure 112005066620751-pct00334
실시예 485. 6-{[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]설포닐}-4-[(3-플루오로페닐)아미노]-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00335
N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중의 실시예 551의 화합물(0.038g)의 용액에 옥손(0.22g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 아황산나트륨 수용액으로 켄칭시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 소수성 프릿을 통해 여과시켜 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 C)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고형물(0.015g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00336
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00337
Figure 112005066620751-pct00338
Figure 112005066620751-pct00339
Figure 112005066620751-pct00340
Figure 112005066620751-pct00341
Figure 112005066620751-pct00342
(a) 염 형태: HCl = 히드로클로라이드
HCOOH = 포르메이트
(b) 분리 방법:
(I) 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 A)
(II) 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 C)
(III) 수성 반응
(IV) 용리제로 메탄올 중의 2M 암모니아를 사용하는 SCX 이온 교환
(V) 메탄올로 분쇄시키고, 여과로 생성물을 회수함.
(VI) 용리제로 메탄올/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킴.
실시예 495 . 4-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]아미노}-8-메틸-6-{[2-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸]설포닐}-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00343
1,4-디옥산(5㎖) 중의 실시예 477의 화합물(0.03g)의 용액에 에틸 4-브로모부티레이트(0.01㎖, 알드리치로부터 입수가능함)을 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 C)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고형물(0.007g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00344
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112005066620751-pct00345
Figure 112005066620751-pct00346
(a) 염 형태: HCl = 히드로클로라이드
실시예 518 . 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]설포닐}-4-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]아미노}-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드 포르메이트 염
Figure 112005066620751-pct00347
무수 N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 중의 실시예 477의 화합물(0.05g)의 교반시킨 혼합물에 요오드화메틸(0.033g) 및 트리에틸아민(0.032㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 질소하 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 SPE 카트리지(1g)에 직접 적용하고, 용리제로 클로로포름 중의 4% 메탄올을 사용하여 용리시키고; 용리제를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 질량 유도된 분취용 HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고형물(0.003g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00348
실시예 519 . 4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]설포닐}-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드 포르메이트 염
실시예 422의 화합물로부터 실시예 518에서와 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 황색 고형물(0.005g)로 수득함으로써, 실시예 519의 화합물을 제조하였다
Figure 112005066620751-pct00349
Figure 112005066620751-pct00350
실시예 521 . 4-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]아미노}-8-메틸-6-{[2-(메틸옥시)에틸]티오}-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00351
질소하, 무수 N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중의 실시예 337의 화합물(0.05g)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.015g)을 첨가하였다. 요오드화메틸(0.0078㎖)이 첨가되는 경우에는 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고; 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고 나서, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배시키고, 층을 소수성 프릿으로 분리시킨 다음, 유기 층을 증발시켰다. 미정제 생성물을 질량 유도된 분취용 HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고형물(0.025g)로 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00352
실시예 528로부터 유사한 방식으로 하기 실시예의 화합물을 제조하였다:
실시예 571 . 4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-8-메틸-6-{[2-(메틸옥시)에틸]티오}-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00353
Figure 112005066620751-pct00354
실시예 523 . 4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-6-[(2-히드록시에틸)설포닐]-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00355
N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중의 실시예 528의 화합물(0.05g)의 용액에 옥손(0.311g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고 나서, 아황산나트륨 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에서 농축시킨 다음, 상기 혼합물을 질량 유도된 분취용 HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물(0.035g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00356
실시예 524. 4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-8-메틸-6-{[2-(메틸옥시)에틸]설포닐}-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00357
질소하, 무수 N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 중의 실시예 523의 화합물(0.018g)의 용액에 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 0.0017g)을 첨가하였다. 요오드화메틸(0.0026㎖)을 첨가하는 경우에는 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 실온에서 18시간 동안 계속해서 교반시킨 다음, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 A)를 이용하여 정제시켜, 표제 화합물을 황색 고형물(0.0024g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00358
실시예 536 . 6-({3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}설피닐)-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00359
N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 실시예 544의 화합물(0.10g)을 함유하는 혼합물에 옥손(0.253g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 물(10㎖) 중의 아황산나트륨(0.25g)의 용액으로 켄칭시키고, 물(30㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×30㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 증발 건조시키고, 잔류물을 질량 유도된 분취용 HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고형물(0.028g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00360
실시예 537. 6-({3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}설포닐)-4-[(3-히드록시페닐)아미노]-8-메틸-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00361
디클로로메탄(1.0M, 2.2㎖) 중의 보론트리브로마이드의 용액을, 질소하 디클로로메탄(25㎖) 중의 실시예 478의 화합물(0.35g)을 함유하는, 얼음 냉각시킨 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시킨 다음, 추가 분획의 디클로로메탄(1.0M, 2.2㎖) 중의 보론트리브로마이드로 처리하고, 추가 5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 메탄올(10㎖)로 켄칭시키고, 진공하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30㎖)와 중탄산나트륨 포화 수용액(30㎖) 사이에 분배시키고, 유기 추출물을 진공하에 증발 건조시키고 나서, 잔류물을 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 A)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고형물(0.075g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00362
실시예 575 : 7-({3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}설피닐)-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00363
에탄올(25㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중에 중간체 65(0.15g), 10%의 활성탄 상의 팔라듐(0.04g) 및 트리에틸아민(5㎖)을 함유하는 혼합물을 실온에서 4시간 동안 수소화시켰다. 이 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 잔류물을 에탄올/N,N-디메틸포름아미드(3:1, 50㎖)로 세척시키고, 여액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 A)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고형물(0.035g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00364
실시예 545 : 7-({3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}설포닐)-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00365
옥손(0.22g)을 N,N-디메틸포름아미드(4㎖) 중의 실시예 575의 화합물(0.035g)의 교반시킨 용액에 조금씩 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 추가 분획의 옥손(0.17g)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 추가 5시간 동안 교반시켰다. 물(15㎖) 중의 아황산나트륨(1.2g)의 용액으로 반응을 켄칭시키고, 물(10㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 ×30㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 진공하에서 농축시켜, 표제 화합물을 담황색 고형물(0.035g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00366
실시예 576 . 6-({5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피리디닐}티오)-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드, 포르메이트 염
Figure 112005066620751-pct00367
1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(10㎖) 중의 중간체 45(0.47g), 중간체 69(0.37g), 요오드화구리(0.06g) 및 탄산칼륨(0.47g)의 교반시킨 혼합물을 질소하 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 물(150㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 ×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2 ×200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하고, 유기 층을 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 A)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고형물(0.1g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00368
실시예 547. 6-({5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피리디닐}설피닐)-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드, 및
실시예 546. 6-({5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피리디닐}설포닐)-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00369
N,N-디메틸포름아미드(6㎖) 중의 실시예 546의 화합물(0.1g)의 교반시킨 용액에 옥손(1.2g)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 이 용액을 질소하 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 물(30㎖) 중의 아황산나트륨(3g)의 용액으로 켄칭시켰다. 이 혼합물을 물(25㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(4 ×50㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 물(2 ×50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척한 다음, 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을, 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 C)를 이용하여 정제하여, 실시예 546의 화합물을 황색 고형물(0.010g)으로 수득하고, 실시예 547의 화합물을 황색 고형물(0.041g)로서 수득하였다.
실시예 546:
Figure 112005066620751-pct00370
실시예 547:
Figure 112005066620751-pct00371
실시예 586. 8-메틸-4-[(3-메틸-5-이속사졸릴)아미노]-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00372
무수 N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 중의 수소화나트륨(0.008g; 광유 중의 60% 분산액)의 교반시킨 현탁액에 [(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]아민(알드리치로부터 입수가능함)(0.020g)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 무수 N,N-디메틸포름아미드(0.5㎖) 중의 중간체 33(0.020g)의 현탁액을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 에탄올(0.1㎖)을 적가하여 혼합물을 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 2g의 SCX 카트리지 상으로 적재시키고, 메탄올로 세척한 다음, 생성물을 메탄올 중의 10% "880" 암모니아로 용리시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 질량 유도된 분취용 HPLC(방법 C)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고형물(0.009g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00373
실시예 544 . 6-({3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}티오)-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00374
1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(500㎖) 중의 중간체 45(50g), 중간체 28(40g), 탄산칼륨(40g)의 교반시킨 혼합물을 공기로 퍼징시키고 (용기를 비우고 질소로 3회 충전시킴), 질소하에 그대로 두었다. 요오드화구리(I)(5g)을 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 23시간 동안 가온시켰다. 이 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물(2.5L)에 부었다. 침전된 고형물을 여과로 제거하고, 물로 세척한 다음, 흡입하여 부분적으로 건조시켰다. 축축한 고형물을 클로로포름(4L)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 용액(1L), 물(2 ×1L) 및 염수(1L)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 용매를 증발시켜 끈적한 고형물이 남도록 하였다. 고형물을 고온의 에탄올(650㎖)로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 고형물(45.1g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00375
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure 112005066620751-pct00376
Figure 112005066620751-pct00377
(a) 염 형태: HCl = 히드로클로라이드
(b) 분리 방법: (I) 수성 반응에 이어 에테르로 분쇄시키고 여과하였다.
(II) 질량 유도된 분취용 HPLC(방법 C).
(III) 에테르로 분쇄시키고 여과함.
실시예 544. 6-({3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}티오)-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드(대안적 합성법)
Figure 112005066620751-pct00378
중간체 45(5.0g), 중간체 28(2.89g), 요오드화구리(0.506g) 및 탄산칼륨(2.94g)을 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(DMPU, 25㎖)에 첨가하고, 생성되는 교반된 슬러리를 질소하 100℃로 가열하였다. 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각한 다음, 밤새 교반시켰다. DMPU(20㎖), 및 피리딘(0.43㎖)을 함유하는 물(80㎖)을 첨가하고, 이 슬러리를 100℃로 가열하였다. 생성되는 용액을 실시예 544의 결정으로 씨딩(seeding)시키고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 6시간에 걸쳐 서서히 냉각시켜서, 생성물이 결정화되도록 하였다. 생성물을 여과로 분리하고, 물(2 ×50㎖)로 세척하고, 진공하 40℃에서 건조시켜, 표제 화합물을 담황색 고형물(3.9g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00379
실시예 478 . 6-({3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}설포닐)-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드(대안적 합성법)
Figure 112005066620751-pct00380
수욕 중에서 냉각시킨 N,N-디메틸포름아미드(290㎖) 중의 실시예 544의 화합물(29g)의 용액에 10분에 걸쳐 옥손(87g)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음, 물(2L) 중의 나트륨 메타비설파이트(45g)의 냉각된(5℃) 용액 내로 부었다. 35분 동안 교반시킨 후에, 이 혼합물을 클로로포름(2L + 3 ×800㎖)으로 추출하였다. 합한 클로로포름 추출물을 물(3 ×600㎖)로 세척하고, 수성 세척물을 클로로포름(600㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 용매를 증발시켜 고형물이 남게 하고, 상기 고형물을 진공하 40℃에서 3일 동안 건조시켜, 표제 화합물(27.8g)을 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00381
이 고형물을, 20%의 물(5L)을 함유하는 고온 에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물(20.2g)을 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00382
실시예 478 . 6-({3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}설포닐)-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드(대안적 과정)
Figure 112005066620751-pct00383
빙초산(18㎖) 및 물(3.5㎖) 중의 실시예 544의 화합물(3.5g)의 용액에 15분에 걸쳐서 옥손(5.76g)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 과량의 옥손을 물(3.5㎖) 중의 아황산나트륨(0.545g)의 용액으로 켄칭시켰다. 이 혼합물을 빙초산(11㎖) 및 물(21㎖)로 희석시키고, 90℃로 가열시킨 다음, 2M의 수성 수산화나트륨(20㎖)으로 30분에 걸쳐서 적가 처리하고, 30분에 걸쳐 25℃로 냉각시켰다. 생성되는 침전물을 여과로 회수하고, 물(3×25㎖)로 세척하고, 진공하에서 건조시켜, 표제 화합물을 담황색 고형물(3.0g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00384
실시예 588 : 4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-8-메틸-6-(메틸설피닐)-3-퀴놀린카르복사미드 포르메이트 염
Figure 112005066620751-pct00385
메탄올(10㎖) 중의 실시예 577의 화합물(0.04g)의 현탁액에 물(0.2㎖) 중의 과요오드산나트륨(0.023g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 A)를 이용하여 정제시켜, 표제 화합물을 황색 고형물(0.017g)으로 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00386
실시예 307 : 4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-8-메틸-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드 (대안적 합성법).
Figure 112005066620751-pct00387
N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 중의 실시예 577의 화합물(0.04g)의 용액에 옥손(0.337g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 10%의 아황산나트륨 용액(15㎖)을 첨가하여 켄칭시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하고, 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 질량 유도된 분취용 HPLC(방법 C)를 이용하여 정제시켜, 표제 화합물을 황색 고형물(0.018g)로서 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00388
실시예 688 . 4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-8-메틸-7-(메틸티오)-3-퀴놀린카르복사미드
Figure 112005066620751-pct00389
무수 N,N-디메틸포름아미드(3㎖) 중의 중간체 104(0.50g), 나트륨 메탄티올레이트(0.35g), 탄산칼륨(0.43g) 및 요오드화구리(I)(0.025g)의 교반시킨 혼합물을 질소하 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물(50㎖)에 붓고 나서, 15분간 교반시켰다. 고형물질을 여과시켜 제거하고, 진공하 80℃에서 2시간 동안 건조한 다음, 에탄올:물의 15:1 (50㎖)에서 30분 동안 비등시켰다. 불용성 물질을 여과로서 제거하고, 여액을 증발 건조시켜, 표제 화합물을 담황색 고형물(0.163g)로 수득하였다.
Figure 112005066620751-pct00390
실시예 548 . 4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일아미노)-8-메틸-7-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드 히드로클로라이드
Figure 112005066620751-pct00391
반응 혼합물에 아니솔을 첨가하고, 용매로서 10:1의 N,N-디메틸포름아미드:물을 이용하며, 질량 유도된 분취용 HPLC (방법 C)로 정제하는 것을 제외하고는, 실시예 129에서와 유사한 방법으로 실시예 688로부터 실시예 548의 화합물을 제조하였다.
Figure 112005066620751-pct00392

Claims (25)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112005066624395-pct00403
    상기 식에서,
    R1은 3-(메틸옥시)페닐이고, R2는 수소이고, R19는 수소이고, R20은 메틸이고, R3은 3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐이고, n은 2이거나,
    R1은 3-시아노페닐이고, R2는 수소이고, R19는 수소이고, R20은 메틸이고, R3은 메틸이고, n은 2이다.
  2. 제 1항에 있어서, 6-({3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}설포닐)-8-메틸-4-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-3-퀴놀린카르복사미드인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1항에 있어서, 4-[(3-시아노페닐)아미노]-8-메틸-6-(메틸설포닐)-3-퀴놀린카르복사미드인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물 치료에 사용되는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 또는 염증성 질환 및 알레르기성 질환의 치료에 사용되는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 상기 담체 및 부형제를 포함하는, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 또는 염증성 질환 및 알레르기성 질환의 예방 또는 치료를 위한, 약제 조성물.
  13. 삭제
  14. 제 12항에 있어서, 염증성 질환 및 알레르기성 질환이 천식, 알레르기성 비염, 혈관운동성 비염, 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 약제 조성물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
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