JP4625460B2 - ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのキノリン誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、
C1〜6アルキル;
C3〜7シクロアルキルまたはC3〜7シクロアルキル(C1〜4アルキル)-[この場合、前記C3〜7シクロアルキルは、=OおよびOHから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい];
アリール環に縮合したC4〜7シクロアルキル;
アリールまたはアリール(C1〜6アルキル)-[この場合、前記アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルCONR6-、C1〜6アルキルCO-、ハロゲン、-CF3、-(CH2)mOH、-OCF3、C1〜6アルコキシ-、C1〜6アルコキシ(C1〜4アルキル)-、C1〜6アルコキシC2〜6アルコキシ-、C1〜6アルコキシカルボニル、-CN、R4R5NCO、R7R8N-、R9R10NCONR11-、HO(CH2)2〜6O-、R12R13NSO2(CH2)m-、(4-モルホリニル)C2〜6アルコキシ、-NR14SO2C1〜6アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール(C1〜6アルキルによって場合により置換されていてもよい)、CO2H、R21R22N(C1〜4アルキル)-、C1〜6アルコキシCONR23(CH2)m-、アリール(C1〜6アルキルによって場合により置換されていてもよい)から選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい];
C4〜7シクロアルキル環に縮合したアリール[この場合、前記シクロアルキル環は1つまたは複数の=Oによって場合により置換されていてもよい];
ヘテロシクリル環に縮合したアリール[この場合、前記ヘテロシクリル環は、=O、-COC1〜4アルキル、C1〜4アルキルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい];
ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6アルキル)-[この場合、前記ヘテロアリールは、C1〜6アルキル、アリール(C1〜4アルキル)、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、C1〜6アルコキシCOから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい];あるいは
アリール環またはヘテロアリール環に場合により縮合していてもよいヘテロシクリルであり;
R2は水素またはC1〜6アルキルであり;
R34は、水素、または下記の式の基:
-OH、-NR16COR15、-NR17R18、-CO2R24、C1〜6アルコキシCONR25-、-CONR26R27、C1〜6アルコキシ-、C1〜6アルキルSO2NR33-、または、下記の式の一方を有する基:
C3〜7シクロアルキル;
アリールまたはアリール(C1〜6アルキル)-(この場合、前記アリールは、C1〜6アルキル-、ハロゲン-、C1〜6アルコキシ-、-CO2R28、-CH2CO2H、-OH、アリール(C1〜6アルコキシ基によって場合により置換されていてもよい)、ヘテロアリール、-CONR29R30、C3〜7シクロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル(C1〜6アルコキシ)-、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい);
ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6アルキル)-(この場合、前記ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1〜6アルキル基または-CONR29R30基によって場合により置換されていてもよい);あるいは
C1〜6アルキル-、C1〜6アルキルCO-、C3〜7シクロアルキルCO-、ヘテロアリールCO-(1つまたは複数のC1〜4アルキル-基によって場合により置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシCO-、アリールCO-、R31R32NCO-、C1〜6アルキルSO2-、アリールSO2、-ヘテロアリールSO2(1つまたは複数のC1〜4アルキル基またはC1〜4アルキルCONH-基によって場合により置換されていてもよい)から選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいヘテロシクリル(ただし、前記ヘテロシクリルは炭素原子を介してS(=O)n部分に連結している)
である]
であり;
mは0〜6であり;
nは、0、1または2であり;
R19は、水素、C1〜6アルキル、または下記の式の基:
R20は、水素、C1〜6アルキル、ハロゲンまたはC1〜6アルコキシであり;
R4〜18、R21〜25、R28およびR31〜33はすべてが独立して、H、C1〜6アルキルを表し;
R26およびR27は独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し;
R29およびR30は独立して、H、OHによって場合により置換されていてもよいC1〜6アルキルを表し;
R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく;
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく;
R17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンのようなヘテロシクリル環を形成していてもよく;
R21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく;
R26およびR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく;
R29およびR30は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンのようなヘテロシクリル環を形成していてもよく;
R31およびR32は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく;
ただし、R34およびR19はともにR3S(=O)n-を表すことができない。
C3〜7シクロアルキル、特にシクロヘキシル;
C1〜6アルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ(C1〜4アルキル)-、-CN、-(CH2)mOH、-CF3、C1〜6アルコキシC2〜6アルコキシ-、R4R5NCO、C1〜6アルキルCONR6-、R7R8N-、C1〜6アルコキシカルボニル、HO(CH2)2〜6O-、C1〜6アルキルCO-、ヘテロアリール(C1〜6アルキルによって場合により置換されていてもよい)(特に、オキサゾリル、ピラゾリルまたは1,2,4-オキサジアゾリル)から選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール;
アリール(C1〜2アルキル)[この場合、前記アリールは-OHによって場合により置換されていてもよい];
C5〜6シクロアルキル環に縮合したアリール[この場合、前記シクロアルキルは(=O)によって場合により置換されていてもよい];
ヘテロシクリル環に縮合したアリール[この場合、前記ヘテロシクリル環は、=O、C1〜4アルキルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい];
1つまたは複数のC1〜6アルキル基、ハロゲン(特に、塩素またはフッ素)基、またはC1〜6アルコキシ基によって場合により置換されていてもよいヘテロアリール[この場合、特に、ヘテロアリールは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピリジルおよびピラゾリルを表す];
ヘテロアリールが1つまたは複数のC1〜6アルキル基によって場合により置換されていてもよいヘテロアリール(C1〜2アルキル)[この場合、特に、ヘテロアリールは、ピリジル、ピラゾリルを表す];あるいは、
ヘテロシクリル、特にテトラヒドロピラニル
から選択される。
メチル、エチル、フッ素、塩素、-CN、-CH2OH、-OMe、-OH、-NMe2、-O(CH2)2OH、-CF3、-COMe、メチルによって置換されている1,2,4-オキサジアゾリルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール;特に、置換されたアリール基には、3-(メチルオキシ)フェニル、3-メチルフェニル、3-シアノフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル、3-アセチルフェニル、4-ヒドロキシ-3-(メチルオキシ)フェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニルが含まれる;
シクロヘキサン環またはシクロペンタン環に縮合したアリール[この場合、前記シクロペンタン環は(=O)によって場合により置換されていてもよい];特に、下記の縮合系:
1つまたは複数のメチル基、エチル基、フッ素基、塩素基またはメトキシ基によって場合により置換されていてもよいヘテロアリール;特に、1つまたは複数のメチル基、エチル基、フッ素基、塩素基またはメトキシ基によって場合により置換されていてもよいピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ピラゾリル基またはインダゾリル基;好ましくは、1-メチル-1H-ベンゾイミダゾリル-6-イル、1-メチル-1H-インダゾール-6-イル、5-(メチルオキシ)3-ピリジニル、3-ピリジニル、1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル、5-メチル-3-ピリジニル、1,3-ベンゾチアゾール-6-イル、5-フルオロ-3-ピリジニルまたは5-クロロ-3-ピリジニル;
から選択される。
-NR16COR15、OH-、C1〜6アルコキシCONR25-、-CONR26R27、-NH2、-NR17R18、-CO2R24、C1〜6アルコキシ-、または、下記の式の一方を有する基:
C3〜7シクロアルキル;
C1〜6アルキル-、ハロゲン-、C1〜6アルコキシ-、-CO2R28、-OH、-CONR29R30、C3〜7シクロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル(C1〜6アルコキシ)から選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール;
アリールが1つまたは複数のC1〜6アルコキシ基によって場合により置換されていてもよいアリール(C1アルキル);
1つまたは複数のC1〜6アルキル基または-CONR29R30基によって場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6アルキル);あるいは
C1〜6アルキル-、C1〜6アルキルCO-、C3〜7シクロアルキルCO-、ヘテロアリールCO-(1つまたは複数のC1〜4-アルキル基によって場合により置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシCO-、アリールCO-、C1〜6アルキルSO2-から選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいヘテロシクリル;
から選択される。
メチル、エチル、n-プロピル、tert-ブチル、イソプロピル、MeCONH(CH2)2-、Me2NCO(CH2)2-;
シクロペンチル;
1つまたは複数のメトキシ基、メチル基、-CONH2基または-CONMe2基によって場合により置換されていてもよいアリール;特に、4-(メチルオキシ)フェニル、フェニル、3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル、4-メチルフェニル、3-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル、3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル、3,4,5-トリス(メチルオキシ)フェニル、3-(エチルオキシ)フェニル;
MeCO-、シクロプロピルCO、2-フリルCO-またはMeSO2-から選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいヘテロシクリル;この場合、特に、前記ヘテロシクリル基は、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、あるいは、MeCO-、シクロプロピルCO、2-フリルCO-またはMeSO2-から選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいピペリジニルであり、特に、1-アセチル-4-ピペリジニル、1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニルまたは1-(シクロプロピルカルボニル)-4-ピペリジニルである;
CONMe2によって場合により置換されていてもよい3-ピリジルを表すヘテロアリール、特に、5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピリジニル;
から選択される。
実施例7:4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例8:4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例20:4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例27:4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例32:4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例35:4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例43:4-(1、3-ベンゾチアゾール-6-イルアミノ)-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例45:4-[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)アミノ]-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例52:4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例66:4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例74:4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例89:6-(シクロペンチルスルホニル)-4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例128:4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例129:6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例130:6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]スルホニル}-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例133:6-[(1,1-ジメチルエチル)チオ]-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例135:6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]チオ}-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例163:4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例167:4-{[4-ヒドロキシ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例174:4-[(3-アセチルフェニル)アミノ]-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例184:8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例185:4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例186:7-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例265:8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例266:4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例267:4-[(3-アセチルフェニル)アミノ]-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例268:8-メチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例269:4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イルアミノ)-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例270:4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例271:4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例272:4-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イルアミノ)-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例273:4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例285:4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例287:8-メチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例292:8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例294:4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例303:8-メチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例307:4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例308:8-メチル-6-(メチルスルホニル)-4-(3-ピリジニルアミノ)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例309:8-メチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例311:4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例312:4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例315:4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例316:8-メチル-4-{[5-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例317:8-メチル-4-[(5-メチル-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例369:8-クロロ-4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例370:8-クロロ-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例371:8-クロロ-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例372:8-クロロ-4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例373:8-クロロ-4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例374:8-クロロ-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例379:3-[(3-(アミノカルボニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-キノリニル)スルホニル]安息香酸メチル、
実施例380:6-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例381:8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-{[3,4,5-トリス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩、
実施例382:6-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例383:6-{[3-(エチルオキシ)フェニル]スルホニル}-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例392:6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]スルホニル}-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例399:6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例400:6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例408:4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
実施例409:6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-4-[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例414:4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
実施例426:6-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)スルホニル]-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例442:6-{[1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例443:4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-{[1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
実施例445:6-{[1-(シクロプロピルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
実施例446:4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-{[1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
実施例447:6-{[1-(シクロプロピルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
実施例451:6-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)スルホニル]-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
実施例457:4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-({2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例459:6-{[1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-4-[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例475:6-{[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル]スルホニル}-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
実施例500:4-[(2,3-ジフルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例501:4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例502:4-[(3,5-ジフルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例539:4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例540:4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例546:6-({5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピリジニル}スルホニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩、
実施例579:8-メチル-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-4-(3-ピリジニルアミノ)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例580:6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-8-メチル-4-(3-ピリジニルアミノ)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例584:4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例585:6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
実施例588:4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(メチルスルフィニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例590:4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例591:8-エチル-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例592:8-エチル-4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例593:4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-エチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例598:8-エチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例599:4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-エチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例600:8-エチル-6-(メチルスルホニル)-4-(3-ピリジニルアミノ)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例624:4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-フルオロ-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例666:8-クロロ-4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例667:8-クロロ-4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(プロピルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例668:8-クロロ-4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例669:8-クロロ-4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例670:4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例671:6-(エチルスルホニル)-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
実施例674:6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
実施例676:8-クロロ-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例677:8-クロロ-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド、
実施例678:4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
実施例679:4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(プロピルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
実施例680:4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
および、それらの製薬上許容される塩。
8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-メチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-メチル-4-[(5-メチル-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩、
6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-{[1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-({2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3,5-ジフルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
6-({5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピリジニル}スルホニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩、
4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
8-クロロ-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド、
および、それらの製薬上許容される塩。
から、式R1R2NHのアミン(式中、R1およびR2は上記で定義される通りである)との処理によって調製することができる。
の還元によって調製することができる。
式(I)の化合物はまた、式(I)の化合物の間での相互変換プロセスによって調製することができる。例えば、式(I)の化合物(式中、n=2)を、式(I)の化合物(式中、n=0または1)から、好適な溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、または、N,N-ジメチルホルムアミドおよびアニソールの混合物など)において、好適な温度(例えば、室温など)で、好適な酸化剤(例えば、オキソンなど)との処理によって調製することができる。式(I)の化合物(式中、n=1)を、式(I)の化合物(式中、n=0)から、好適な固体担体(例えば、水和シリカゲルなど)の存在下、好適な溶媒(例えば、塩化メチレンなど)において、好適な温度(例えば、20℃〜40℃など、例えば、室温)で、好適な酸化剤(例えば、オキソンまたは硝酸セリウム(IV)アンモニウムなど)による酸化によって調製することができる。
相互変換プロセスの具体的な一例として、式(I)の化合物(式中、R34はR3S(=O)n-を表し、R3は、-CONR29R30によって置換されているアリール基を表し、R19は水素またはC1〜6アルキルを表し、かつ、R1、R2、R20、R29、R30およびnは上記で定義される通りである)を、代わりの方法では、式(I)の対応する化合物(式中、R3は、-COOHによって置換されているアリール基、すなわち、下記の式(XVII)の化合物:
を表す)から、好適な溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミドなど)において、好適なアミドカップリング試薬(例えば、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートなど)の存在下、場合により好適な塩基(例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下、好適な温度(例えば、室温など)で第一級アミンまたは第二級アミンとカップリングすることによって調製することができる(工程(I))。
から、好適な溶媒(例えば、エタノールなど)において、好適な温度(例えば、75℃など)で、好適な塩基(例えば、水酸化ナトリウム水溶液など)による加水分解によって調製することができる(工程(II))。
相互変換プロセスの具体的な一例として、式(I)の化合物(式中、R34はR3S(=O)n-を表し、R3は、C1〜6アルキル-、C1〜6アルキルCO-、C3〜7シクロアルキルCO-、ヘテロアリールCO-(1つまたは複数のC1〜4アルキル-基によって場合により置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシCO-、アリールCO-、R31R32NCO-、C1〜6アルキルSO2-、アリールSO2-またはヘテロアリールSO2-(1つまたは複数のC1〜4アルキル基またはC1〜4アルキルCONH-基によって場合により置換されていてもよい)から選択される置換基によって置換されているピペリジニル基を表し、かつ、R1、R2、R20、R31、R32およびnは上記で定義される通りであり、R19は水素またはC1〜6アルキルを表す)を、代わりの方法では、下記の式(XIX)の化合物:
から、好適な溶媒(例えば、1,4-ジオキサンなど)において、好適な塩基(例えば、アミン塩基(例えば、トリエチルアミン)など)の存在下、好適な温度(例えば、室温など)で、親電子剤(例えば、酸クロリドなどのアシル化剤など)との処理によって調製することができる。このプロセスのために使用することができる代わりの親電子剤には、スルホニルクロリド、クロロギ酸アルキル、アルキルハリドおよび酸無水物が含まれる。
から、好適な温度(例えば、室温など)で、好適な試薬(例えば、強酸(例えば、トリフルオロ酢酸)など)との処理によって調製することができる(工程(II))。
相互変換プロセスの具体的な一例として、式(I)の化合物(式中、R34はR3S(=O)n-を表し、R3は、C1〜6アルコキシ-基、C3〜7シクロアルコキシ-基またはC3〜7シクロアルキル(C1〜6アルコキシ)-基によって置換されているアリール基を表し、R1、R2、R20およびnは上記で定義される通りであり、R19は水素またはC1〜6アルキルを表す)を、代わりの方法では、下記の式(XXI)の化合物:
から、好適な溶媒(例えば、アセトニトリルなど)において、好適な塩基(例えば、炭酸カリウムなど)の存在下、好適な温度(例えば、0℃〜100℃など、例えば、溶媒の還流温度)で、好適なアルキル化剤とのカップリングによって調製することができる。
式(I)の化合物はまた、式(I)の化合物の保護された誘導体の脱保護プロセスによって調製することができる。好適な保護基およびそれらの除去手段の様々な例がこの分野では広く知られている。例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、"Protective Groups in Organic Synthesis"(第3版、J. Wiley and Sons、1999)を参照のこと。
相互変換プロセスの具体的な一例として、式(I)の化合物(式中、R34はR3S(=O)n-を表し、R3はC1〜6アルコキシエチル-を表し、R1、R2、R20およびnは上記で定義される通りであり、R19は水素またはC1〜6アルキルを表す)を、下記の式(XXVIII)の化合物:
から、好適な溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミドなど)において、好適な塩基(例えば、水素化ナトリウムなど)の存在下、好適な温度(例えば、0℃〜30℃など、例えば、室温)で、好適なアルキル化剤によるアルキル化によって調製することができる。
式(I)の化合物(式中、R34は水素を表し、R19はR3S(=O)n-を表し、R1、R2、R20およびnは上記で定義される通りである)を、下記の式(XXIX)の化合物(式中、Yは、塩素、臭素またはヨウ素を表し、特にヨウ素を表し、n=1または2であり、R1、R2、R3およびR20は上記で定義される通りである)
から、好適な水素化プロセス(例えば、好適な溶媒(例えば、エタノールなど)におけるパラジウム担持炭素など)を使用する水素化によって調製することができる:
PDE3、PDE4B、PDE4D、PDE5およびPDE6の一次アッセイ方法
化合物の活性を、下記に記載されるように測定することができる。本発明の好ましい化合物は選択的PDE4阻害剤である。すなわち、本発明の好ましい化合物は、PDE4(例えば、PDE4Bおよび/またはPDE4D)を、他のPDE(例えば、PDE3および/またはPDE5など)を阻害するよりも強く阻害する。
ヒト組換えPDE4B、具体的には、その2Bスプライス変異体(HSPDE4B2B)は、国際特許出願公開WO94/20079に開示され、また、M.M. McLaughlin他、「ヒト脳に由来する、Kmが低いロリプラム感受性のcAMP特異的ホスホジエステラーゼ:cDNAのクローニングおよび発現、組換えタンパク質の生化学的特徴づけおよびmRNAの組織分布」、J. Biol. Chem.、1993、268、6470〜6476にも開示されている。例えば、国際特許出願公開WO94/20079の実施例1において、ヒト組換えPDE4Bが、PDE欠損酵母Saccharomyces cerevisiae GL62株において、例えば、150μMのCuSO4の添加による誘導の後で発現していると記載され、酵母細胞溶解物の100,000xg上清画分が、PDE4B酵素を集める際の使用のために記載されている。
PDE4BもしくはPDE4D(ヒト組換え体)、PDE3(ウシ大動脈由来)、PDE5(ヒト組換え体)またはPDE6(ウシ網膜由来)における触媒活性を阻害する化合物の能力を96ウエル形式でのシンチレーション近接アッセイ(SPA)によって測定した。試験化合物(好ましくは、DMSOにおける溶液として、例えば、2マイクロリットル(μl)の体積)を、10分間〜30分間、50mMのTris-HCl緩衝液(pH7.5)、8.3mMのMgCl2、1.7mMのEGTA、0.05%(w/v)のウシ血清アルブミンにおいて、PDE酵素と、Wallac Isoplate(コード:1450-514)において周囲温度でプレインキュベーションした。酵素濃度は、基質の最大でも20%の加水分解が、インキュベーション期間中に、化合物を含まない対照ウエルにおいて生じるように調節された。PDE3、PDE4BおよびPDE4Dのアッセイについては、[5',8-3H]アデノシン3',5'-環状リン酸(Amersham Pharmacia Biotech(コード:TRK.559)またはAmersham Biosciences UK Ltd(Pollards Wood、Chalfont St Giles、Buckinghamshire HP8 4SP、UK)を、0.05μCi/ウエルおよび約10nMの最終濃度になるように加えた。PDE5およびPDE6のアッセイについては、[8-3H]グアノシン3',5'-環状リン酸(Amersham Pharmacia Biotech、コード:TRK.392)を、0.05μCi/ウエルおよび約36nMの最終濃度になるように加えた。例えば、約100μlの体積のアッセイ混合物を含有するプレートを旋回式振とう機において5分間混合し、周囲温度で1時間インキュベーションした。緩衝液に懸濁されたホスホジエステラーゼSPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech、コード:RPNQ0150)を、アッセイを停止させるために加えた(ウエルあたり約1mg)。プレートを密閉して、振とうし、周囲温度で35分間〜1時間放置して、ビーズを沈降させた。結合した放射性生成物を、WALLAC TRILUX 1450 Microbetaシンチレーションカウンターを使用して測定した。阻害曲線については、各化合物の10点の濃度(例えば、1.5nM〜30μM)をアッセイした;より強力な化合物はより低い濃度範囲でアッセイした(アッセイ濃度は一般に、30μM〜50fMの間であった)。曲線を、ActivityBaseおよびXLfit(ID Business Solutions Limited、2 Ocean Court、Surrey Research Park、Guildford、Surrey GU2 7QB、United Kingdom)を使用して分析した。結果をpIC50値として表した。
PDE4B(ヒト組換え体)およびPDE4D(ヒト組換え体)における触媒活性を阻害する化合物の能力を384ウエル形式でのIMAP蛍光偏光(FP)アッセイ(Molecular Devices、コード:R8062)によって測定した。試験化合物(DMSOにおける溶液の小体積、例えば、0.5μl)を、10分間〜30分間、10mMのTris-HCl緩衝液(pH7.2)、10mMのMgCl2、0.1%(w/v)のウシ血清アルブミン、0.05%のNaN3において、PDE酵素と、黒色の384ウエルマイクロタイタープレート(供給者:NUNC、コード:262260)において周囲温度でプレインキュベーションした。酵素レベルは、反応がインキュベーション期間中を通して直線であるように設定された。
多くの知られているPDE4阻害剤は、程度の差はあっても嘔吐および/または悪心を生じさせる(例えば、Z. Huang他、Current Opinion in Chemical Biology、2001、5、432〜438(特に433頁〜434頁を参照のこと)およびそれに引用される参考文献を参照のこと)。従って、本発明のPDE4阻害化合物が限定的または管理可能な嘔吐副作用のみを生じさせることは、必須ではないが、好ましいことである。嘔吐副作用は、例えば、フェレットに投与されたときの化合物の嘔吐誘発能によって測定することができる。例えば、化合物の経口投与または非経口投与の後でのフェレットにおける嘔吐および/または苦悶の開始までの時間、程度、頻度および/または継続時間を測定することができる。例えば、A. Robichaud他、「フェレットにおいてPDE IVの阻害剤により誘導される嘔吐」、Neuropharmacology、1999、38、289〜297、訂正、Neuropharmacology、2001、40、465〜465を参照のこと)。
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
NMR 核磁気共鳴
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
TLC 薄層クロマトグラフィー
SPE 固相抽出カラム。別途指定されない限り、固相はシリカゲルである。C18 SPEは逆相SPEカラム(例えば、Varian Bond Elut C18カラム)を示す。アミノプロピルSPEは、アミノプロピル残基が固相に固定化されているシリカSPEカラム(例えば、IST IsoluteTMカラム)を示す。SPEによって単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。
LC/MS(液体クロマトグラフィー/質量分析)
正イオンエレクトロスプレーモードで運転されるWaters ZQ質量分析計、質量範囲:100amu〜1000amu。
UV波長:215nm〜330nm
カラム:3.3cm x 4.6mm ID、3μm ABZ+PLUS
流速:3ml/分
注入体積:5μl
溶媒A:95%アセトニトリル+0.05%ギ酸
溶媒B:0.1%ギ酸+10mM酢酸アンモニウム
グラジエント:溶媒Aおよび溶媒Bの混合物を下記のグラジエントプロフィルに従って使用する(混合物中の%溶媒Aとして表される):0%A/0.7分、0〜100%A/3.5分、100%A/1.1分、100%〜0%A/0.2分
方法A
使用された分取カラムはSupelcosil ABZplus(10cm x 2.12cm内径;粒子サイズ、5μm)であった。
UV検出波長:200nm〜320nm
流速:20ml/分
注入体積:0.5ml
溶媒A:0.1%ギ酸
溶媒B:95%アセトニトリル+0.05%ギ酸
グラジエントシステム:溶媒Aおよび溶媒Bの混合物が、0%〜50%の溶媒Bの開始から始まり、すべてが、完全な溶出を確実にするために100%の溶媒Bで終わる、(混合物中の%溶媒Bとして表される)5つの一般的なグラジエントプロフィルの選択に従って使用される。
この方法によって単離される化合物は、R1基またはR3基が塩基性成分を含有しない限り、遊離塩基であると考えられる(R1基またはR3基が塩基性成分を含有する場合、ギ酸塩が形成され得る)。
方法B
使用された分取カラムはSupelcosil ABZplus(10cm x 2.12cm内径;粒子サイズ、5μm)であった。
UV検出波長:200nm〜320nm
流速:20ml/分
注入体積:0.5ml
溶媒A:水+0.1%トリフルオロ酢酸
溶媒B:アセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸
グラジエントシステム:溶媒Aおよび溶媒Bの混合物が、0%〜50%の溶媒Bの開始から始まり、すべてが、完全な溶出を確実にするために100%の溶媒Bで終わる5つの一般的なグラジエントプロフィルの選択に従って使用される。
この方法によって単離される化合物はトリフルオロ酢酸塩であると考えられる。
方法C
これは方法Aと同一である。精製後、しかし、溶媒除去の前に、過剰量(数滴〜0.5mlの間)の希塩酸が生成物含有画分に加えられる。
この方法によって単離される化合物は塩酸塩であると考えられる。
式R1R2NHのアミンによる4-クロロキノリン中間体の置換を伴う反応物からこの方法によって単離される化合物は塩酸塩であると考えられる。
これは、ポリプロピレンチューブに入れられたWhatman PTFEフィルター媒体(フリット)(細孔サイズ:5.0μm)を示す。
これは、Waters OasisTM HLB液相抽出カートリッジを示す。
カラムクロマトグラフィー、SPEおよび分取HPLCによる精製に対する参照は、生成物を含有する画分を適切な方法によって乾固するまでエバポレーションすることを含む。
「880アンモニア」または「0.880アンモニア」は濃アンモニア水(比重、0.880)を示す。
下記の本文に詳述されていない試薬はすべて、Sigma-Aldrichなどの確立された供給者から市販されている。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(2H,m)、7.33(2H,m)、3.75(1H,m)、2.19(2H,m)、1.87〜1.62(6H,m)。
LC/MS Rt 3.05分、m/z 273[MNH4 +]。
LC/MS Rt 2.5分、m/z 243[MNH4 +]。
LC/MS Rt 3.27分、m/z 396[MH+]。
LC/MS Rt 2.46分、m/z 350[MH+]。
LC/MS Rt 2.65分、m/z 322[MH+]。
LC/MS Rt 2.47分、m/z 339[MH+]。
LCMS Rt 2.27分、m/z 313[MH+]。
LC/MS Rt 3.57分、m/z 390[MH+]。
1H-NMR(DMSO)δ8.58(1H,s)、8.42(1H,d)、7.99(1H,dd)、7.44(1H,d)、4.21(2H,q)、1.28(3H,t)。
LC/MS Rt 3.01分、m/z 316[MH+]。
LC/MS Rt 2.72分、m/z 332[MH+]。
LC/MS Rt 3.00分、m/z 255[MH+]。
LC/MS Rt 2.59分、m/z 420[MH+]。
LC/MS Rt 3.15分、m/z 452[MH+]。
LC/MS Rt 2.80分、m/z 342[MH+]。
LC/MS Rt 2.80分、m/z 354[MH+]。
LC/MS Rt 3.22分、m/z 295[MNH4 +]。
TLC SiO2(酢酸エチル)Rf=0.34。
TLC SiO2(30%酢酸エチル/シクロヘキサン)Rf=0.22。
TLC SiO2(30%酢酸エチル/シクロヘキサン)Rf=0.52。
TLC SiO2(30%酢酸エチル/シクロヘキサン)Rf=0.66。
TLC SiO2(30%酢酸エチル/シクロヘキサン)Rf=0.69。
TLC SiO2(30%酢酸エチル/シクロヘキサン)Rf=0.50。
TLC SiO2(30%酢酸エチル/シクロヘキサン)Rf=0.53。
TLC SiO2(30%酢酸エチル/シクロヘキサン)Rf=0.69。
TLC SiO2(ジエチルエーテル)Rf=0.28。
TLC SiO2(ジクロロメタン:メタノール:880アンモニア、90:10:1)Rf=0.75。
LC/MS Rt 2.32分、m/z 182[MH+]。
LC/MS Rt 2.24分、m/z 182[MH+]。
LC/MS Rt 2.67分、m/z 487[MH+]。
LC/MS Rt 3.59分、m/z 520[MH+]。
LC/MS Rt 3.9分、m/z 532[MH+]。
LC/MS Rt 3.26分、m/z 263[MH+]。
LC/MS Rt 2.36分、m/z 234[MH+]。
LC/MS Rt 2.69分、m/z 458[MH+]。
LC/MS Rt 2.3分、m/z 430[MH+]。
LC/MS Rt 1.94分、m/z 455[MH+]。
LC/MS Rt 3.04分、m/z 573[MH+]。
中間体58.{2-[(3-(アミノカルボニル)-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-キノリニル)スルホニル]エチル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
LC/MS Rt 2.32分、m/z 405[MH+]。
(b)すべての生成物をアセトニトリルとの粉砕およびろ過によって得た。
LC/MS Rt 3.23分、m/z 248[MH+]。
LC/MS Rt 2.94分、m/z 599[MH+]。
LC/MS Rt 2.70分、m/z 615[MH+]。
LC/MS Rt 0.96分、m/z 183[MH+]。
TLC SiO2(ヘキサン:酢酸エチル(4:1))Rf=0.61。
TLC SiO2(ヘキサン:酢酸エチル(4:1))Rf=0.25。
代表的な実施例を調製するための実験詳細が下記に詳しく示される。類似する方法によって調製されたさらなる実施例についての要約された詳細が、付随する表に示される。
LC/MS Rt 1.95分、m/z 359[MH+]。
TFA=トリフルオロ酢酸塩
(b)単離方法:
(I)反応混合物から直接、ろ過。
(II)質量的分取HPLC(方法A)。
(III)質量的分取HPLC(方法B)。
TFA=トリフルオロ酢酸塩
(b)単離方法:
(I)反応混合物から直接、ろ過。
(II)質量的分取HPLC(方法A)。
(III)質量的分取HPLC(方法B)。
(IV)質量的分取HPLC(方法C)。
LC/MS Rt 2.58分、m/z 390[MH+]。
LC/MS Rt 2.73分、m/z 448[MH+]。
(b)単離方法:
(I)反応混合物から直接、ろ過;この方法によって単離される化合物は、塩酸塩であると考えられる実施例101および実施例125は別として、遊離塩基であると考えられる。
(II)質量的分取HPLC(方法A)。
(c) N,N-ジイソプロピルエチルアミンが実施例101および実施例125の調製では使用されなかった。
TFA=トリフルオロ酢酸塩
(b)単離方法:
(I)反応混合物から直接、ろ過;この方法によって単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。
(I*)塩基が反応手順において使用されていない。反応混合物から直接、ろ過;この方法によって単離される化合物は塩酸塩であると考えられる。
(II)質量的HPLC(方法A);この方法によって単離される化合物は、R1基またはR3基が塩基性成分を含有しない場合、遊離塩基であると考えられ、R1基またはR3基が塩基性成分を含有する場合、ギ酸塩が形成され得る。
(III)質量的HPLC(方法B);この方法によって単離される化合物はトリフルオロ酢酸塩であると考えられる。
(IV)質量的HPLC(方法C);この方法によって単離される化合物は塩酸塩であると考えられる。
LC/MS Rt 2.83分、m/z 382[MH+]。
(I)反応混合物から直接、ろ過;この方法によって単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。
(II)質量的分取HPLC(方法A)。
(IV)ジクロロメタン、次いで酢酸エチルにより溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製。この方法によって単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。
(I)これらは、アンモニア/メタノールにより溶出するSCXカラムによって精製された。
(V)これらは、純粋な生成物を得るために、シリカゲルでのクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサンにより溶出する)、続くシクロヘキサンとの粉砕によって精製された;この方法によって単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。
LC/MS Rt 2.48分、m/z 366[MH+]。
LC/MS Rt 2.93分、m/z 466[MH+]。
LC/MS Rt 2.48分、m/z 414[MH+]。
(b)単離方法:(II)質量的分取HPLC(方法A)。
(b)単離方法:
(IV)質量的分取HPLC(方法C)。
(V)シリカゲルのカラムクロマトグラフィー。
(VI)水性処理。
(VII)アセトニトリルからの粉砕。
(b)単離方法:
(II)質量的分取HPLC(方法A)。
(IV)質量的分取HPLC(方法C)。
LC/MS Rt 2.86分、m/z 448[MH+]。
LC/MS Rt 2.21分、m/z 386[MH+]。
LC/MS Rt 1.87分、m/z 357[MH+]。
LC/MS Rt 2.63分、m/z 547[MH+]。
LC/MS Rt 2.47分、m/z 579[MH+]。
(b)単離方法:
(II)質量的分取HPLC(方法A)。
(IV)質量的分取HPLC(方法C)。
(V)シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー。この方法によって単離される化合物は遊離塩基である。
(VI)さらなるクロマトグラフィーを伴わない水性処理のみ。この方法によって単離される化合物は遊離塩基である。
(VII)メタノールから再結晶
(VIII)質量的分取HPLC(方法A)、その後、エタノールにおける2M HClによる処理。
LC/MS Rt 2.58分、m/z 450[MH+]。
LC/MS Rt 3.09分、m/z 474[MH+]。
LC/MS Rt 3.03分、m/z 506[MH+]。
(b)単離方法:
(IV)質量的分取HPLC(方法C)。
(V)シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー。この方法によって単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。
LC/MS Rt 2.30分、m/z 386[MH+]。
(b)単離方法:質量的分取HPLC(方法A)。
LC/MS Rt 2.82分、m/z 492[MH+]。
(b)単離方法:
(I)ろ過し、粗製物のまま使用した。
(IV)質量的HPLC(方法C);この方法によって単離される化合物は塩酸塩であると考えられる。
LC/MS Rt 2.61分、m/z 519[MH+]。
(b)実施例405を質量的分取HPLC(方法A)によって単離した。
(c)実施例414を水性処理によって単離した。
(b)単離方法:
(I)質量的分取HPLC(方法C)。
(II)質量的分取HPLC(方法A)。
LC/MS Rt 1.94分、m/z 441[MH+]。
(b)単離方法:
(I)反応混合物から直接、ろ過;この方法によって単離される化合物はトリフルオロ酢酸塩であると考えられる。
(II)さらなる精製を伴わない粗反応混合物の水性処理;この方法によって単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。
(III)粗生成物を粉砕して、所望の生成物を得て、さらなる精製を行わなかった;この方法によって単離される化合物はトリフルオロ酢酸塩であると考えられる。
(IV)生成物をSCXイオン交換によって単離して、遊離塩基を得た。
(V)反応混合物を乾固するまでエバポレーションした;この方法は塩酸塩をもたらすことが推定される。
LC/MS Rt 2.63分、m/z 545[MH+]。
(b)単離方法:
(I)SPEカラムでのクロマトグラフィーにより精製。
(II)さらなる精製を伴わない粗反応混合物の水性処理。
(III)SPEカートリッジ(アミノプロピル固相)を使用し、続いてシリカSPEカラムを使用するクロマトグラフィーを使用して精製。
(IV)SPEカートリッジ(アミノプロピル固相)、続いて粉砕を使用して精製。
(V)粗反応物の水性処理、その後、粗生成物の粉砕。
(VI)粗反応物の水性処理、その後、ジオキサンにおける希HClの添加、およびエバポレーション;この方法によって単離される化合物は塩酸塩であると考えられる。
LC/MS Rt 1.99分、m/z 481[MH+]。
LC/MS Rt 2.32分、m/z 509[MH+]。
(b)単離方法:
(I)実施例450の場合と同様
(II)質量的HPLC(方法A)
(III)酢酸エチル/メタノールにより溶出するシリカSPEにより精製
(IV)質量的分取HPLC(方法C)。
(V)水性処理し、その後、1,4-ジオキサンにおける4M HClを遊離塩基のクロロホルム溶液に添加して、塩酸塩を得る。
(VI)アミノプロピルSPEカラム。
LC/MS Rt 2.22分、m/z 471[MH+]。
LC/MS Rt 2.32分、m/z 549[MH+]。
LC/MS Rt 2.5分、m/z 545[MH+]。
LC/MS Rt 3.4分、m/z 504[MH+]。
LC/MS Rt 2.87分、m/z 478[MH+]。
LC/MS Rt 2.93分、m/z 500[MH+]。
(b)実施例469を、酢酸エチルにより溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって遊離塩基として単離した。
LC/MS Rt 2.34分、m/z 489[MH+]。
LC/MS Rt 2.25分、m/z 391[MH+]。
(b)単離方法:
(I)アセトニトリルとの粉砕、その後、メタノールによるアミノプロピルSPEカートリッジからの溶出。
(II)反応をアセトニトリルにおいて80℃で行い、生成物を反応混合物のろ過によって単離した。
(III)質量的分取HPLC(方法A)、その後、ジクロロメタンにおける3%メタノールにより溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィー。
(IV)アセトニトリルとの粉砕、その後、ろ過による生成物の単離。
LC/MS Rt 2.61分、m/z 484[MH+]。
LC/MS Rt 2.23分、m/z 462[MH+]。
実施例482.4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-{[3-(4-モルホリニル)-3-オキソプロピル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
LC/MS Rt 2.37分、m/z 531[MH+]。
(b)単離方法:(II)質量的分取HPLC(方法C)。
LC/MS Rt 2.39分、m/z 427[MH+]。
LC/MS Rt 2.31分、m/z 459[MH+]。
HCOOH=ギ酸塩
(b)単離方法:
(I)質量的分取HPLC(方法A)
(II)質量的分取HPLC(方法C)
(III)水性処理
(IV)メタノールにおける2Mアンモニアにより溶出するSCXイオン交換
(V)メタノールとの粉砕、およびろ過による生成物の回収
(VI)メタノール/酢酸エチル混合物により溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィー。
LC/MS Rt 2.3分、m/z 501[MH+]。
実施例518.6-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]スルホニル}-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミドギ酸塩
LC/MS Rt 2.01分、m/z 461[MH+]。
実施例519を、実施例422から実施例518と同様な方法によって調製して、表題化合物を黄色の固体として得た(0.005g)。
LC/MS Rt 2.46分、m/z 416[MH+]。
実施例571.4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-{[2-(メチルオキシ)エチル]チオ}-3-キノリンカルボキサミド
LC/MS Rt 2.1分、m/z 428[MH+]。
LC/MS Rt 2.3分、m/z 442[MH+]。
LC/MS Rt 2.24分、m/z 503[MH+]。
LC/MS Rt 2.46分、m/z 505 [MH+]。
LC/MS Rt 2.32分、m/z 489 [MH+]。
LC/MS Rt 2.66分、m/z 505 [MH+]。
LC/MS Rt 2.35分、m/z 488 [MH+]。
実施例546.6-({5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピリジニル}スルホニル)-8-メチル-4-[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
実施例546:LC/MS Rt 2.57分、m/z 520 [MH+]
実施例547:LC/MS Rt 2.12分、m/z 504 [MH+]。
LC/MS Rt 2.23分、m/z 361[MH+]。
LC/MS Rt 2.60分、m/z 487 [MH+]。
(b)単離方法:
(I)水性処理、その後、エーテルとの粉砕、およびろ過。
(II)質量的分取HPLC(方法C)。
(III)エーテルとの粉砕、およびろ過。
LC/MS Rt 2.58分、m/z 487 [MH+]。
LC/MS Rt 2.62分、m/z 519 [MH+]。
LC/MS Rt 2.62分、m/z 519 [MH+]。
LC/MS Rt 2.54分、m/z 519 [MH+]。
LC/MS Rt 2.0分、m/z 382[MH+]。
LC/MS Rt 2.2分、m/z 398[MH+]。
LC/MS Rt 2.40分、m/z 366[MH+]。
LC/MS Rt 2.50分、m/z 398[MH+]。
Claims (22)
- 下記の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩:
R1は、
C1〜6アルキル;
C3〜7シクロアルキルまたはC3〜7シクロアルキル(C1〜4アルキル)-[この場合、前記C3〜7シクロアルキルは、=OおよびOHから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい];
アリール環に縮合したC4〜7シクロアルキル;
アリールまたはアリール(C1〜6アルキル)-[この場合、前記アリールは、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルCONR6-、C1〜6アルキルCO-、ハロゲン、-CF3、-(CH2)mOH、-OCF3、C1〜6アルコキシ-、C1〜6アルコキシ(C1〜4アルキル)-、C1〜6アルコキシC2〜6アルコキシ-、C1〜6アルコキシカルボニル、-CN、R4R5NCO、R7R8N-、R9R10NCONR11-、HO(CH2)2〜6O-、R12R13NSO2(CH2)m-、(4-モルホリニル)C2〜6アルコキシ、-NR14SO2C1〜6アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール(C1〜6アルキルによって場合により置換されていてもよい)、CO2H、R21R22N(C1〜4アルキル)-、C1〜6アルコキシCONR23(CH2)m-、アリール(C1〜6アルキルによって場合により置換されていてもよい)から選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい];
C4〜7シクロアルキル環に縮合したアリール[この場合、前記シクロアルキル環は1つまたは複数の=Oによって場合により置換されていてもよい];
ヘテロシクリル環に縮合したアリール[この場合、前記ヘテロシクリル環は、=O、-COC1〜4アルキル、C1〜4アルキルから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい];
ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6アルキル)-[この場合、前記ヘテロアリールは、C1〜6アルキル、アリール(C1〜4アルキル)、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、C1〜6アルコキシCOから選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい];あるいは
アリール環またはヘテロアリール環に場合により縮合していてもよいヘテロシクリルであり;
R2は水素またはC1〜6アルキルであり;
R34は、下記の式の基:
-OH、-NR16COR15、-NR17R18、-CO2R24、C1〜6アルコキシCONR25-、-CONR26R27、C1〜6アルコキシ-、C1〜6アルキルSO2NR33-、または、下記の式の一方を有する基:
C3〜7シクロアルキル;
アリールまたはアリール(C1〜6アルキル)-(この場合、前記アリールは、C1〜6アルキル-、ハロゲン-、C1〜6アルコキシ-、-CO2R28、-CH2CO2H、-OH、アリール(C1〜6アルコキシ基によって場合により置換されていてもよい)、ヘテロアリール、-CONR29R30、C3〜7シクロアルコキシ、C3〜7シクロアルキル(C1〜6アルコキシ)-、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよい);
ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6アルキル)-(この場合、前記ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1〜6アルキル基または-CONR29R30基によって場合により置換されていてもよい);あるいは
C1〜6アルキル-、C1〜6アルキルCO-、C3〜7シクロアルキルCO-、ヘテロアリールCO-(1つまたは複数のC1〜4アルキル-基によって場合により置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシCO-、アリールCO-、R31R32NCO-、C1〜6アルキルSO2-、アリールSO2、-ヘテロアリールSO2(1つまたは複数のC1〜4アルキル基またはC1〜4アルキルCONH-基によって場合により置換されていてもよい)から選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいヘテロシクリル(ただし、前記ヘテロシクリルは炭素原子を介してS(=O)n部分に連結している)
である]
であり;
mは0〜6であり;
nは、0、1または2であり;
R19は、水素、C1〜6アルキル、または下記の式の基:
R20は、水素、C1〜6アルキル、ハロゲンまたはC1〜6アルコキシであり;
R4〜18、R21〜25、R28およびR31〜33はすべてが独立して、H、C1〜6アルキルを表し;
R26およびR27は独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し;
R29およびR30は独立して、H、OHによって場合により置換されていてもよいC1〜6アルキルを表し;
R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく;
R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく;
R17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく;
R21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく;
R26およびR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく;
R29およびR30は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく;
R31およびR32は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成していてもよく;
ただし、R34およびR19はともにR3S(=O)n-を表すことができない。 - R1が、
C1〜6アルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ-、-CN、-(CH2)mOH、C1〜6アルキルCO-から選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール;
ヘテロシクリル環に縮合したアリール;
C1〜6アルキル基、ハロゲン基またはC1〜6アルコキシ基から選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいヘテロアリール
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1が、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピリジルおよびピラゾリルから選択される、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R1が、
メチル、フッ素、塩素、-CN、-OCH 3 、-OH、COCH 3 から選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール;
1つまたは複数のメチル基、エチル基、フッ素基、塩素基またはメトキシ基によって場合により置換されていてもよいヘテロアリール;
から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、3-(メチルオキシ)フェニル、3-メチルフェニル、3-シアノフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル、3-アセチルフェニル、4-ヒドロキシ-3-(メチルオキシ)フェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、1-メチル-1H-ベンゾイミダゾリル-6-イル、1-メチル-1H-インダゾール-6-イル、5-(メチルオキシ)-3-ピリジニル、3-ピリジニル、1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル、5-メチル-3-ピリジニル、1,3-ベンゾチアゾール-6-イル、5-フルオロ-3-ピリジニル、5-クロロ-3-ピリジニルから選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、
-NR16COR15、-CONR26R27から選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル;
C3〜7シクロアルキル;
C1〜6アルキル-、C1〜6アルコキシ-、CONR29R30から選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール;
C1〜6アルキルCO-、C3〜7シクロアルキルCO-、ヘテロアリールCO-から選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいヘテロシクリル;
から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。 - R3が、
メチル、エチル、n-プロピル、tert-ブチル、イソプロピル、CH 3 CONH(CH2)2-、(CH 3 ) 2NCO(CH2)2-;
シクロペンチル;
1つまたは複数のメトキシ基、メチル基、-CON(CH 3 ) 2基によって場合により置換されていてもよいアリール;
CH 3 CO-、シクロプロピルCO、2-フリルCO-から選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよいヘテロシクリル;
から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。 - R3が、4-(メチルオキシ)フェニル、フェニル、3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル、4-メチルフェニル、3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル、3,4,5-トリス(メチルオキシ)フェニル、3-(エチルオキシ)フェニルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、CH 3 CO-、シクロプロピルCO-、2-フリルCO-から選択される1つまたは複数の置換基によって置換されているピペリジニル基である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、1-アセチル-4-ピペリジニル、1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニルまたは1-(シクロプロピルカルボニル)-4-ピペリジニルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R20が、水素、メチル、エチル、フッ素または塩素である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- nが2である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- 4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イルアミノ)-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)アミノ]-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
6-(シクロペンチルスルホニル)-4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド、
4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]スルホニル}-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
6-[(1,1-ジメチルエチル)チオ]-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]チオ}-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-{[4-ヒドロキシ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3-アセチルフェニル)アミノ]-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
7-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3-アセチルフェニル)アミノ]-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
8-メチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イルアミノ)-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3-クロロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
4-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イルアミノ)-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
8-メチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-メチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(フェニルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-メチル-6-(メチルスルホニル)-4-(3-ピリジニルアミノ)-3-キノリンカルボキサミド、
8-メチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-メチル-4-{[5-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-メチル-4-[(5-メチル-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-クロロ-4-[(3-メチルフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-クロロ-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-クロロ-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-クロロ-4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-クロロ-4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-クロロ-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
3-[(3-(アミノカルボニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-キノリニル)スルホニル]安息香酸メチル、
6-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-{[3,4,5-トリス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩、
6-{[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
6-{[3-(エチルオキシ)フェニル]スルホニル}-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
6-{[2-(アセチルアミノ)エチル]スルホニル}-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-4-[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
6-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)スルホニル]-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
6-{[1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-{[1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
6-{[1-(シクロプロピルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-{[1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
6-{[1-(シクロプロピルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
6-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)スルホニル]-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-({2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
6-{[1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-4-[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド、
6-{[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル]スルホニル}-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(2,3-ジフルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3,5-ジフルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
6-({5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピリジニル}スルホニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩、
8-メチル-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-4-(3-ピリジニルアミノ)-3-キノリンカルボキサミド、
6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-8-メチル-4-(3-ピリジニルアミノ)-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
4-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-5-イルアミノ)-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(メチルスルフィニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
8-エチル-4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-エチル-4-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-エチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-エチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-エチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-エチル-6-(メチルスルホニル)-4-(3-ピリジニルアミノ)-3-キノリンカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-フルオロ-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-クロロ-4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-クロロ-4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(プロピルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-クロロ-4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
8-クロロ-4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
6-(エチルスルホニル)-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
8-クロロ-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
8-クロロ-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-(エチルスルホニル)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-6-(プロピルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(5-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド
またはそれらの製薬上許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - 4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-メチル-4-[(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
8-メチル-4-[(5-メチル-3-ピリジニル)アミノ]-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3,5-ジフルオロフェニル)アミノ]-8-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-8-メチル-6-[(1-メチルエチル)スルホニル]-3-キノリンカルボキサミド、
6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
8-クロロ-6-[(1,1-ジメチルエチル)スルホニル]-4-[(5-フルオロ-3-ピリジニル)アミノ]-3-キノリンカルボキサミド
またはそれらの製薬上許容される塩である、請求項1記載の化合物。 - 8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-キノリンカルボキサミド、
6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩、
6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド、
4-[(3-シアノフェニル)アミノ]-6-({3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-{[1-(2-フラニルカルボニル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-8-メチル-3-キノリンカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-({2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}スルホニル)-3-キノリンカルボキサミド、
6-({5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピリジニル}スルホニル)-8-メチル-4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-3-キノリンカルボキサミド塩酸塩
またはそれらの製薬上許容される塩である、請求項1記載の化合物。 - 医学的治療における使用のための請求項1〜17のいずれか一項に記載される式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 炎症性疾患および/またはアレルギー性疾患の処置において使用される請求項18に記載の化合物。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載される式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体または賦形剤と、場合により1つまたは複数の、炎症性疾患および/またはアレルギー疾患の処置において使用される他の治療活性な薬剤とを含む医薬製剤。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載される式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩と、1つまたは複数の、炎症性疾患および/またはアレルギー疾患の処置において使用される他の治療活性な薬剤とを含む組合せ物。
- 選択的PDE4阻害剤が適応となる臨床的状態を予防または処置するための医薬品の製造における、請求項1〜17のいずれか一項に記載される式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
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