ES2301993T3 - Derivados de quinolina como inhibidores de fosfodiesterasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: (Ver fórmula) en la que R1 es alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7(alquilo C1-4)-, en el que el cicloalquilo C3-7 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de =O y OH; cicloalquilo C4-7 condensado con un anillo arilo; arilo o aril(alquilo C1-6)-, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquil C1-6-CONR6-, alquil C1-6-CO-, halógeno, -CF3, -(CH2)mOH, -OCF3, alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6(alquilo C1-4)-, alcoxi C1-6-alcoxi C2-6-, alcoxi C1-6-carbonilo, -CN, R4R5NCO, R7R8N-, R9R10NCONR11-, HO(CH2)2-6O-, R12R13NSO2(CH2)m-, (4-morfolinil)-alcoxi C2-6, -NR14SO2-alquilo C1-6, ariloxi, heteroarilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-6), CO2H, R21R22N-(alquilo C1-4)-, alcoxi C1-6-CONR23(CH2)m-, arilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-6); arilo condensado con un anillo cicloalquilo C4-7, en el que el anillo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más =O; arilo condensado con un anillo heterociclilo, en el que el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de =O, -COC-alquilo C1-4 y alquilo C1-4; heteroarilo o heteroaril-(alquilo C1-6)-, en los que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-6, aril-(alquilo C1-4), alcoxi C1-6, halógeno, alcoxi C1-6-CO; o heterociclilo opcionalmente condensado con un anillo arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno o alquilo C1-6; R34 es hidrógeno o un grupo de fórmula: (Ver fórmula) en la que R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, -NR16COR15, -NR17R18, -CO2R24, alcoxi C1-6-CONR25-, -CONR26R27, alcoxi C1-6, alquil C1-6-SO2NR33-, o un grupo que tiene una de la siguientes fórmulas; (Ver fórmula) cicloalquilo C3-7; arilo o aril-(alquilo C1-6)-, en los que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6-, halógeno-, alcoxi C1-6-, -CO2R28, -CH2CO2H, -OH, arilo (opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C1-6), heteroarilo, -CONR29R30, cicloalcoxi C3-7, cicloaquil C3-7-(alcoxi C1-6)-, -CF3; heteroarilo o heteroaril-(alquilo C1-6)-, en los que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 o -CONR29R30; o heterociclilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6-, alquil C1-6-CO-, cicloalquil C3-7-CO-, heteroaril-CO- (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4), alcoxi C1-6-CO-, aril-CO-, R31R32NCO-, alquil C1-6-SO2-, aril-SO2, heteroaril-SO2 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4 o alquil C1-4-CONH-). El heterociclilo está unido al resto S(=O)n a través de un átomo de carbono. m es 0-6; n es 0, 1 ó 2; R19 es hidrógeno o alquilo C1-6; R20 es hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno o alcoxi C1-6; R4-18, R21-25, R28 y R31-33 representan independientemente H, alquilo C1-6; R26 y R27 representan independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterociclilo; R29 y R30 representan independientemente H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OH; R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo tal como morfolina; R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R26 y R27 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R29 y R30 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo tal como morfolina; R31 y R32 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo.
Description
Derivados de quinolina como inhibidores de
fosfodiesterasa.
La presente invención se refiere a compuestos de
quinolina, a procedimientos para su preparación, a intermedios
útiles en estos procedimientos y a composiciones farmacéuticas que
contienen los compuestos. La invención también se refiere al uso de
los compuestos de quinolina en tratamiento terapéutico, por ejemplo
como inhibidores de las fosftodiesterasas y/o para el tratamiento
y/o la profilaxis de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas tales
como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, artritis
reumatoide o rinitis alérgica.
El documento WO 02/20489 A2
(Bristol-Myers-Squibb Company)
describe derivados de 4-aminoquinolina en los que
el grupo 4-amino NR^{4}R^{5} puede representar
un grupo amino acíclico en el que cada uno de R^{4} y R^{5}
puede representar independientemente hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, arilo, heteroarilo, etc.; NR^{4}R^{5} puede
representar, como alternativa, un grupo heterocíclico alifático. Los
compuestos se describen como inhibidores de la GMPc fosfodiesterasa,
especialmente de tipo 5 (PDE5).
El documento EP 0 480 052 (Otsuka Pharmaceutical
Co. Ltd.) describe
4-aminoquinolin-3-carboxamidas
en las que el grupo 4-amino NHR^{4} puede
representar un grupo amino en el que R^{4} representa fenilo,
tetrahidronaftilo o naftilo, opcionalmente sustituido con alquilo,
halógeno, alcoxi, etc.; y el grupo 3-carboxamida
CONR^{2}R^{3} representa un grupo carboxamida primario,
secundario o terciario. Los compuestos se describen como inhibidores
de la secreción de ácido gástrico y como agentes citoprotectores;
también se describe la inhibición de la ATPasa activada por H^{+}
y K^{+} en las células de la pared gástrica.
Es deseable descubrir nuevos compuestos que se
unan a y, preferencialmente, que inhiban la fosfodiesterasa de tipo
IV (PDE4).
De acuerdo con la invención se proporciona un
compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables:
en la
que
- \quad
- R^{1} es
- \quad
- alquilo C_{1-6};
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}(alquilo C_{1-4})- donde el cicloalquilo C_{3-7} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de =O y OH;
- \quad
- cicloalquilo C_{4-7} condensado con un anillo arilo;
- \quad
- arilo o aril(alquilo C_{1-6})- donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-CONR^{6}-, alquil C_{1-6}-CO-, halógeno, -CF_{3}, -(CH_{2})_{m}OH, -OCF_{3}, alcoxi C_{1-6},-, alcoxi C_{1-6}(alquilo C_{1-4})-, alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{2-6}-, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, -CN, R^{4}R^{5}NCO, R^{7}R^{8}N-, R^{9}R^{10}NCONR^{11}-, HO(CH_{2})_{2-6}O-, R^{12}R^{13}NSO_{2}(CH_{2})_{m}-, (4-morfolinil)-alcoxi C_{2-6}, -NR^{14}SO_{2}-alquilo C_{1-6}, ariloxi, heteroarilo (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}), CO_{2}H, R^{21}R^{22}N-(alquilo C_{1-4})-, alcoxi C_{1-6}-CONR^{23}(CH_{2})_{m}-, arilo (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6});
- \quad
- arilo condensado con un anillo cicloalquilo C_{4-7}, en el que el anillo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más =O;
- \quad
- arilo condensado con un anillo heterociclilo, en el que el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de =O, -COC-alquilo C_{1-4} y alquilo C_{1-4};
- \quad
- heteroarilo o heteroaril-(alquilo C_{1-6})-, en los que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo C_{1-6}, aril-(alquilo C_{1-4}), alcoxi C_{1-6}, halógeno, alcoxi C_{1-6}-CO; o
- \quad
- heterociclilo opcionalmente condensado con un anillo arilo o heteroarilo;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{34} es hidrógeno o un grupo de fórmula:
en la
que
- \quad
- R^{3} es
- \quad
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, -NR^{16}COR^{15}, -NR^{17}R^{18}, -CO_{2}R^{24}, alcoxi C_{1-6}-CONR^{25}-, -CONR^{26}R^{27}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-SO_{2}NR^{33}-, o un grupo que tiene una de la siguientes fórmulas;
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7};
- \quad
- arilo o aril-(alquilo C_{1-6})-, en los que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}-, halógeno-, alcoxi C_{1-6}-, -CO_{2}R^{28}, -CH_{2}CO_{2}H, -OH, arilo (opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}), heteroarilo, -CONR^{29}R^{30}, cicloalcoxi C_{3-7}, cicloaquil C_{3-7}-(alcoxi C_{1-6})-, -CF_{3};
- \quad
- heteroarilo o heteroaril-(alquilo C_{1-6})- en los que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6} o -CONR^{29}R^{30}; o
- \quad
- heterociclilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}-, alquil C_{1-6}-CO-, cicloalquil C_{3-7}-CO-, heteroaril-CO- (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4}), alcoxi C_{1-6}-CO-, aril-CO-, R^{31}R^{32}NCO-, alquil C_{1-6}-SO_{2}-, aril-SO_{2}, heteroaril-SO_{2} (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} o alquil C_{1-4}-CONH-). El heterociclilo está unido al resto S(=O)_{n} a través de un átomo de carbono.
- \quad
- m es 0-6;
- \quad
- n es 0, 1 ó 2;
- \quad
- R^{19} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{20} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halógeno o alcoxi C_{1-6};
- \quad
- R^{4-18}, R^{21-25}, R^{28} y R^{31-33} representan independientemente H, alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{26} y R^{27} representan independientemente H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} o heterociclilo;
- \quad
- R^{29} y R^{30} representan independientemente H, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con OH;
- \quad
- R^{7} y R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo;
- \quad
- R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo;
- \quad
- R^{17} y R^{18} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo tal como morfolina;
- \quad
- R^{21} y R^{22} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo;
- \quad
- R^{26} y R^{27} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo;
- \quad
- R^{29} y R^{30} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo tal como morfolina;
- \quad
- R^{31} y R^{32} junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "alquilo" se refiere a cadenas de hidrocarburos
lineales o ramificadas que contienen el número especificado de
átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C_{1-6} se
refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que contiene al
menos 1, y como mucho 6, átomos de carbono. Los ejemplos de
"alquilo" como se usa en la presente memoria incluyen, pero sin
limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, sec-butilo, iso-butilo,
t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Se prefiere un
grupo alquilo C_{1-4}, por ejemplo metilo, etilo o
isopropilo. Los citados grupos alquilo pueden estar opcionalmente
sustituidos con uno o más átomos de flúor, por ejemplo,
trifluorometilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "alcoxi" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal
o ramificada, por ejemplo, metoxi, etoxi,
prop-1-oxi,
prop-2-oxi,
but-1-oxi,
but-2-oxi,
2-metilprop-1-oxi,
2-metilprop-2-oxi,
pentoxi o hexiloxi. Se prefiere un grupo alcoxi
C_{1-4}, por ejemplo metoxi o etoxi. Los grupos
alcoxi citados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más
átomos de flúor, por ejemplo, trifluorometoxi.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo no
aromático que contiene el número especificado de átomos de carbono.
Por ejemplo, cicloalquilo C_{3-7} significa un
anillo no aromático que contiene al menos tres, y como mucho siete,
átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de "cicloalquilo"
como se usa en la presente memoria incluyen, pero sin limitación,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo. Se prefiere un grupo un cicloalquilo
C_{3-6}, por ejemplo ciclopentilo o
ciclohexilo.
Cuando se usa en la presente memoria, el término
"arilo" se refiere a, a menos que se indique otra cosa, un
sistema de anillo aromático carbocíclico mono- o bicíclico que
contiene hasta 10 átomos de carbono en el sistema del anillo, por
ejemplo fenilo o naftilo, opcionalmente condensado con un anillo
cicloalquilo C_{4-7} o heterociclilo.
Como se usan en la presente memoria, los
términos "anillo heteroarilo" y "heteroarilo" se refieren
a menos que se indique otra cosa, a un anillo aromático
heterocíclico de cinco a siete miembros monocíclico que contiene
uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre.
En un aspecto particular, tal anillo contiene 1-3
heteroátomos. Preferiblemente, el anillo heteroarilo tiene cinco o
seis átomos en el anillo. Los ejemplos de anillos heteroarilo
incluyen, pero sin limitación, furilo, tienilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo,
pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo,
piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Las
términos "anillo heteroarilo" y "heteroarilo" también se
refieren a sistemas de anillos aromáticos heterocíclicos bicíclicos
condensados que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de
oxígeno, nitrógeno y azufre, preferiblemente 1-4
heteroátomos, más preferiblemente de 1 a 3 heteroátomos.
Preferiblemente, cada uno de los anillos condensados tiene
independientemente cinco o seis átomos en el anillo. Los ejemplos
de anillos aromáticos condensados incluyen, pero sin limitación,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
cinnolinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo,
pirrolopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo,
benzoxadiazolilo y benzotiadiazolilo. El heteroarilo puede estar
unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo con una
valencia libre.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "heterociclilo" se refiere a un anillo saturado, no
aromático o insaturado de tres a siete miembros monocíclico que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno
y azufre. En un aspecto particular, dicho anillo contiene 1 ó 2
heteroátomos. Preferiblemente, el anillo heterociclilo tiene cinco
o seis átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heterociclilo
incluyen, pero sin limitación, aziridinilo, azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, diazepinilo, azepinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y
1,4-dioxanilo.
Tal como se usan en la presente memoria, los
términos "halógeno" o "halo" se refieren a flúor, cloro,
bromo y yodo. Son halógenos preferidos flúor, cloro y bromo. Son
halógenos particularmente preferidos flúor y cloro.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "opcionalmente" significa que el evento o eventos
descritos posteriormente pueden suceder o no, e incluye tanto el
evento o eventos que suceden como los eventos que no suceden.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "sustituido" se refiere a la sustitución con el
sustituyente o sustituyentes nombrados, estando permitidos múltiples
grados de sustitución a menos que se establezca otra cosa. Cuando se
refiere a uno o más sustituyentes, se referirá, por ejemplo, a 1 a 4
sustituyentes, y preferiblemente a 1 ó 2 sustituyentes.
\newpage
En una realización, R^{1} se selecciona
de:
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7}, en particular ciclohexilo;
- \quad
- arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo C_{1-6}, halógeno, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-(alquilo C_{1-4})-, -CN, -(CH_{2})_{m}OH, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{2-6}-, R^{4}R^{5}NCO, alquil C_{1-6}-CONR^{6}-, R^{7}R^{8}N-, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, HO(CH_{2})_{2-6}O-, alquil C_{1-6}-CO-, heteroarilo (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}), particularmente oxazolilo, pirazolilo o 1,2,4-oxadiazolilo;
- \quad
- aril-(alquilo C_{1-2}), donde el arilo está opcionalmente sustituido con -OH;
- \quad
- arilo condensado con un anillo cicloalquilo C_{5-6}, donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con (=O);
- \quad
- arilo condensado con un anillo heterociclilo, donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de =O, alquilo C_{1-4};
- \quad
- heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6}, halógeno (en particular cloro o flúor) o grupos alcoxi C_{1-6} en particular cuando heteroarilo representa benzotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, piridilo y pirazolilo;
- \quad
- heteroaril-(alquilo C_{1-2}), donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, en particular donde heteroarilo representa piridilo, pirazolilo; o
- \quad
- heterociclilo, en particular tetrahidropiranilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de arilo adecuado condensado con un
anillo cicloalquilo C_{5-6} incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de arilo adecuado condensado con
anillos heterociclilo incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes arilo condensados con anillos
heterociclilo son realizaciones adicionales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, R^{1} se selecciona
de:
arilo opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre: metilo, etilo, flúor, cloro, -CN,
-CH_{2}OH, -OMe, -OH, -NMe_{2},
-O(CH_{2})_{2}OH, -CF_{3}, -COMe,
1,2,4-oxadiazolilo sustituido con metilo; los grupos
arilo sustituidos particulares incluyen: 3-(metiloxi)fenilo,
3-metilfenilo, 3-cianofenilo,
3-fluorofenilo, 3-clorofenilo,
4-fluoro-3-(metiloxi)fenilo,
3-acetilfenilo,
4-hidroxi-3-(metiloxi)fenilo,
2-fluoro-3-clorofenilo,
2,3-difluorofenilo,
3,5-difluorofenilo;
arilo condensado con un anillo ciclohexano o
ciclopentano, donde el anillo ciclopentano está opcionalmente
sustituido con (=O); en particular los siguientes sistemas
condensados:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
arilo condensado con un anillo heterociclilo,
opcionalmente sustituido con metilo; en particular, los siguientes
sistemas de arilo condensados con anillo heterociclilo:
\vskip1.000000\baselineskip
o
heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o
más grupos metilo, etilo, flúor, cloro o metoxi; en particular un
grupo piridilo, bencimidazolilo, pirazolilo o indazolilo
opcionalmente sustituido con uno o más grupos metilo, etilo, flúor,
cloro o metoxi; preferiblemente,
1-metil-1H-bencimidazolil-6-ilo,
1-metil-1H-indazol-6-ilo,
5-(metiloxi)-3-piridinilo,
3-piridinilo,
1-etil-1H-pirazol-5-ilo,
5-metil-3-piridinilo,
1,3-benzotiazol-6-ilo,
5-fluoro-3-piridinilo
o
5-cloro-3-piridinilo.
En una realización, R^{2} es hidrógeno.
En una realización, R^{3} se selecciona
de:
alquilo C_{1-6} que está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
de -NR^{16}COR^{15}; OH-, alcoxi
C_{1-6}CONR^{25}, -CONR^{26}R^{27},
-NH_{2}, -NR^{17}R^{18}, -CO_{2}R^{24}, alcoxi
C_{1-6}-; o un grupo que tiene una de las
siguientes fórmulas:
cicloalquilo
C_{3-7};
arilo opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}-,
halógeno-, alcoxi C_{1-6}-, -CO_{2}R^{28},
-OH, -CONR^{29}R^{30}, cicloalcoxi C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7}-(alcoxi
C_{1-6});
aril-(alquilo C_{1}) en el que el arilo está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi
C_{1-6};
heteroarilo o heteroaril-(alquilo
C_{1-6}) que está opcionalmente sustituido con uno
o más grupos alquilo C_{1-6} o
-CONR^{29}R^{30}; o
heterociclilo que está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1-6}-, alquil
C_{1-6}-CO-, cicloalquil
C_{3-7}-CO-,
heteroaril-CO- (opcionalmente sustituido con uno o
más grupos alquilo C_{1-6}-), alcoxi
C_{1-6}-CO-,
aril-CO-, alquil
C_{1-6}-SO_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización alternativa, R^{3} se
selecciona de:
metilo, etilo, n-propilo,
terc-butilo, isopropilo,
MeCONH(CH_{2})_{2}-,
Me_{2}NCO(CH_{2})_{2}-;
ciclopentilo;
arilo opcionalmente sustituido con uno o más
grupos metoxi, metilo, -CONH_{2} o -CONMe_{2}; en particular:
4-(metiloxi)fenilo, fenilo,
3-[(dimetilamino)carbonil]fenilo,
4-metilfenilo,
3-[(metiloxi)carbonil]fenilo,
3,4-bis(metiloxi)fenilo,
3,4,5-tris(metiloxi)fenilo,
3-(etiloxi)fenilo;
heterociclilo que está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados de MeCO-,
ciclopropil-CO,
2-furil-CO- o MeSO_{2}-; en
particular donde el grupo heterociclilo es
tetrahidropiran-4-ilo; un
tetrahidrofuran-3-ilo; o
piperidinilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de
MeCO-, ciclopropil-CO,
2-furil-CO- o MeSO_{2}-,
especialmente
1-acetil-4-piperidinilo,
1-(2-furanilcarbonil)-4-piperidinilo,
1-(ciclopropilcarbonil)-4-piperidinilo;
heteroarilo, representando el heteroarilo
3-piridilo que está opcionalmente sustituido con
CONMe_{2}, especialmente
5-[(dimetilamino)carbonil]-3-piridinilo.
En una realización, R^{9} y R^{10} junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos representan
4-morfolinilo.
En una realización, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{11-16} y
R^{21-25} y R^{28-33} se
seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.
En una realización, R^{26} y R^{27} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, ciclopropilo o
4-tetrahidropiranilo; o R^{27} y R^{28} junto
con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo,
en particular pirrolidinilo o morfolinilo.
En una realización, R^{19} es hidrógeno,
alquilo C_{1-6} o MeSO_{2}-. En otra
realización, R^{19} es hidrógeno o metilo, especialmente
hidrógeno.
En una realización, R^{20} es hidrógeno,
halógeno o alquilo C_{1-6}. Como alternativa,
R^{20} es hidrógeno, cloro, flúor, metilo o etilo. En otra
realización, R^{20} es metilo, etilo o cloro.
En una realización, m es 0 ó 1.
En una realización, n es 1 ó 2, especialmente
2.
Se entenderá que la presente invención abarca
todas las combinaciones de los grupos sustituyentes indicados
anteriormente en la presente memoria.
Se entenderá que la presente invención abarca
todas las combinaciones de los grupos particulares y preferidos
descritos anteriormente en la presente memoria.
Compuestos particulares de acuerdo con la
invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Ejemplos específicos que pueden
mencionarse incluyen:
- Ejemplo 7:
- 4-[(3-metilfenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 8:
- 4-[(3-cianofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 20:
- 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 27:
- 4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 32:
- 4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 35:
- 4-[(3-clorofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 43:
- 4-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 45:
- 4-[(1-metil-1H-bencimidazol-6-il)amino]-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 52:
- 4-[(3-cianofenil)amino]-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 66:
- 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 74:
- 4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 89:
- 6-(ciclopentilsulfonil)-4-[(3-fluorofenil)amino]-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 128:
- 4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 129:
- 6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 130:
- 6-{[2-(acetilamino)etil]sulfonil}-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 133:
- 6-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 135:
- 6-{[2-(acetilamino)etil]tio}-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 163:
- 4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 167:
- 4-{[4-hidroxi-3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 174:
- 4-[(3-acetilfenil)amino]-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 184:
- 8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 185:
- 4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 186:
- 7-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 265:
- 8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 266:
- 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarbo-xamida,
- Ejemplo 267:
- 4-[(3-acetilfenil)amino]-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 268:
- 8-metil-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 269:
- 4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-ilamino)-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 270:
- 4-[(3-clorofenil)amino]-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 271:
- 4-[(3-cianofenil)amino]-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 272:
- 4-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 273:
- 4-[(3-fluorofenil)amino]-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 285:
- 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-[(4-metilfenilfenil)sulfonil]-3-quinolincarbo-xamida
- Ejemplo 287:
- 8-metil-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 292:
- 8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 294:
- 4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 303:
- 8-metil-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 307:
- 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 308:
- 8-metil-6-(metilsulfonil)-4-(3-piridinilamino)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 309:
- 8-metil-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 311:
- 4-[(3-fluorofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 312:
- 4-[(3-cianofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 315:
- 4-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 316:
- 8-metil-4-{[5-(metiloxi)-3-piridinil]amino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 317:
- 8-metil-4-[(5-metil-3-piridinil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 369:
- 8-cloro-4-[(3-metilfenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 370:
- 8-cloro-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 371:
- 8-cloro-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 372:
- 8-cloro-4-[(3-cianofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 373:
- 8-cloro-4-[(3-fluorofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 374:
- 8-cloro-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 379:
- 3-[(3-(aminocarbonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-quinolinil)sulfonil]benzoato de metilo
- Ejemplo 380:
- 6-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]sulfonil}-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 381:
- clorhidrato de 8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-{[3,4,5-tris(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 382:
- 6-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]sulfonil}-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 383:
- 6-{[3-(etiloxi)fenil]sulfonil}-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 392:
- 6-{[2-(acetilamino)etil]sulfonil}-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 399:
- 6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolin-carboxamida,
- Ejemplo 400:
- 6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxa-mida,
- Ejemplo 408:
- 4-[(3-cianofenil)amino]-6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-8-metil-3-quinolincarbo-xamida,
- Ejemplo 409:
- 6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-8-metil-4-[(1-metil-1H-bencimidazol-6-il)amino]-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 414:
- 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-8-metil-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 426:
- 6-[(1-acetil-4-piperidinil)sulfonil]-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 442:
- 6-{[1-(2-furanilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quino-lincarboxamida,
- Ejemplo 443:
- 4-[(3-cianofenil)amino]-6-{[1-(2-furanilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-8-metil-3-quinolincar-boxamida
- Ejemplo 445:
- 6-{[1-(ciclopropilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 446:
- 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-{[1-(2-furanilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-8-metil-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 447:
- 6-{[1-(ciclopropilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 451:
- 6-[(1-acetil-4-piperidinil)sulfonil]-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-3-quinolincar-boxamida
- Ejemplo 457:
- 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-({2-[(metilsulfonil)amino]etil}sulfonil)-3-qui-nolincarboxamida
- Ejemplo 459:
- 6-{[1-(2-furanilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-8-metil-4-[(1-metil-1H-bencimidazol-6-il)ami-no]-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 475:
- 6-{[3-(dimetilamino)-3-oxopropil]sulfonil}-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 500:
- 4-[(2,3-difluorofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 501:
- 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 502:
- 4-[(3,5-difluorofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 539:
- 4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 540:
- 4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 546:
- clorhidrato de 6-({5-[(dimetilamino)carbonil]-3-piridinil}sulfonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fe-nil]amino}-3-quinolincarboxamida,
- Ejemplo 579:
- 8-metil-6-[(1-metiletil)sulfonil]-4-(3-piridinilamino)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 580:
- 6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-8-metil-4-(3-piridinilamino)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 584:
- 4-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)amino]-8-metil-6-[(1-metiletil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 585:
- 6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)amino]-8-metil-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 588:
- 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-(metilsulfinil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 590:
- 4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 591:
- 8-etil-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 592:
- 8-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 593:
- 4-[(3-cianofenil)amino]-8-etil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 598:
- 8-etil-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 599:
- 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-etil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 600:
- 8-etil-6-(metilsulfonil)-4-(3-piridinilamino)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 624:
- 4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-fluoro-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 666:
- 8-cloro-4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-(etilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 667:
- 8-cloro-4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-(propilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 668:
- 8-cloro-4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-[(1-metiletil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 669:
- 8-cloro-4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 670:
- 4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-8-metil-6-[(1-metiletil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 671:
- 6-(etilsulfonil)-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-8-metil-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 674:
- 6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-8-metil-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 676:
- 8-cloro-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-6-[(1-metiletil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 677:
- 8-cloro-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 678:
- 4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-(etilsulfonil)-8-metil-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 679:
- 4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-8-metil-6-(propilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
- Ejemplo 680:
- 4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-8-metil-3-quinolincarboxamida
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
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Los compuestos preferidos incluyen:
8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida,
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
8-metil-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
4-[(3-cianofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
8-metil-4-[(5-metil-3-piridinil)amino-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
clorhidrato de
6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
4-[(3-cianofenil)amino]-6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-8-metil-3-quinolincarboxamida,
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-{[1-(2-furanilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-8-metil-3-quinolincarboxamida
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-({2-[(metilsulfonil)amino]etil}sulfonil)-3-quinolincarboxamida
4-[(3,5-difluorofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
clorhidrato de
6-({5-[(dimetilamino)carbonil]-3-piridinil}sulfonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida
4-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)amino]-8-metil-6-[(1-metiletil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida
6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-8-metil-3-quinolincarboxamida
8-cloro-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-3-quinolincarboxamida
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
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Las sales de los compuestos de la presente
invención también se incluyen dentro del alcance de la invención.
Debido a su posible uso en medicina, las sales de los compuestos de
fórmula (I) son preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir
sales de adición de ácidos o bases. Una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable puede formarse por reacción de un
compuesto de fórmula (I) con un ácido inorgánico u orgánico adecuado
(tal como ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico,
fosfórico, succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico,
tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o
naftalenosulfónico), opcionalmente en un disolvente adecuado tal
como un disolvente orgánico, dando la sal que normalmente se aísla
por ejemplo por cristalización y filtración. Una sal de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I)
puede ser por ejemplo una sal bromhidrato, clorhidrato, sulfato,
nitrato, fosfato, succinato, maleato, acetato, fumarato, citrato,
tartrato, benzoato, p-toluenosulfonato, metanosulfonato o
naftalenosulfonato. Una sal de adición de bases farmacéuticamente
aceptable puede formarse por reacción de un compuesto de fórmula
(I) con una base inorgánica u orgánica adecuada, opcionalmente en
un disolvente adecuado tal como un disolvente orgánico, dando la sal
de adición de bases que normalmente se aísla por ejemplo por
cristalización y filtración. se pueden usar otras sales no
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo oxalatos o
trifluoroacetatos, por ejemplo en el aislamiento de compuestos de la
invención, y se incluyen dentro del alcance de esta invención. La
invención incluye dentro de su alcance todas la formas
estequiométricas y no estequiométricas posibles de las sales de los
compuestos de fórmula (I).
También se incluyen dentro del alcance de la
invención todos los solvatos, hidratos y complejos de los compuestos
y sales de la invención.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir
en formas estereoisoméricas (por ejemplo, pueden contener uno o más
átomos de carbono asimétricos o pueden mostrar isomería
cis-trans). Los estereoisómeros individuales
(enantiómeros y diastereómeros) y mezclas de los mismos se incluyen
dentro del alcance de la presente invención. La presente invención
también incluye los isómeros individuales de los compuestos
representados por la fórmula (I) en forma de mezclas con isómeros
de los mismos en los cuales están invertidos uno o más centros
quirales. Asimismo, se entiende que los compuestos de fórmula (I)
pueden existir en formas tautoméricas diferentes de as mostradas en
la fórmula y éstas también se incluyen dentro del alcance de la
presente invención.
Los compuestos de esta invención pueden
fabricarse mediante diversos procedimientos, incluyendo química
convencional. Cualquier variable definida previamente continuará
teniendo el significado definido anteriormente a menos que se
indique de otro modo. A continuación se describen procedimientos
sintéticos generales ilustrativos y seguidamente se preparan los
compuestos específicos de la invención en los Ejemplos
operativos.
Los compuestos de fórmula (I), en la que
R^{34}, R^{19}, R^{20}, R^{1} y R^{2} son como se han
definido anteriormente, se pueden preparar a partir de compuestos de
fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{34}, R^{19} y
R^{20} son como se han definido anteriormente y X representa un
átomo de halógeno, por tratamiento con una amina de fórmula
R^{1}R^{2}NH, en la que R^{1} y R^{2} son como se han
definido
anteriormente.
Las condiciones adecuadas para el procedimiento
a) incluyen agitación en un disolvente adecuado como acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida o etanol, a una temperatura adecuada,
como entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del
disolvente, por ejemplo a 80ºC, opcionalmente en presencia de una
base adecuada como N,N-diisopropiletilamina, o en presencia
de un catalizador ácido como la sal de una base de amina, tal como
clorhidrato de piridina. Como alternativa, el procedimiento a)
puede llevarse a cabo bajo irradiación por microondas, a una
potencia adecuada tal como 100-300 W, por ejemplo a
150 W, en un disolvente adecuado tal como
N-metil-2-pirrolidinona o
N,N-dimetilformamida, a una temperatura adecuada tal como
60-200ºC, por ejemplo a 150ºC.
Los compuestos de fórmula (II), en la que
R^{34}, R^{19}, R^{20} y X son como se han definido
anteriormente, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula
(IV);
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{34}, R^{19} y
R^{20} son como se han definido anteriormente, por tratamiento con
un agente de cloración adecuado, como cloruro de tionilo, en
presencia de un catalizador adecuado como
N,N-dimetilformamida, seguido de tratamiento con amoniaco en
condiciones adecuadas, tales como amoniaco 880 a temperatura
ambiente.
Los compuestos de fórmula (IV), en la que
R^{34}, R^{19} y R^{20} son como se han definido
anteriormente, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{34}, R^{19} y
R^{20} son como se han definido anteriormente, por hidrólisis con
una base adecuada, tal como hidróxido sódico acuoso, en un
disolvente adecuado, tal como etanol, a una temperatura adecuada tal
como temperatura
ambiente.
\newpage
Los compuestos de fórmula (V), en la que
R^{34}, R^{19} y R^{20} son como se han definido
anteriormente, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula
(VI);
en la que R^{34}, R^{19} y
R^{20} son como se han definido anteriormente, por calentamiento
en un disolvente adecuado, tal como éter difenílico, a una
temperatura adecuada tal como a 200-300ºC, por
ejemplo a 250ºC. La preparación de compuestos de fórmulas (IV), (V)
y (VI) en las que R^{34} representa MeSO_{2}-, R^{19}
representa H y R^{20} representa H se ha descrito previamente en
la solicitud de patente WO 02/068394 A1 (Glaxo Group
Limited).
Los compuestos de formula (VI), en la que
R^{34}, R^{19} y R^{20} son como se han definido
anteriormente, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula
(VII), en la que R^{34}, R^{19} y R^{20} son como se han
definido anteriormente, y el compuesto de fórmula (VIII);
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones adecuadas incluyen calentamiento
junto con los compuestos de fórmulas (VII) y (VIII) en un disolvente
adecuado tal como etanol o en ausencia de disolvente, a una
temperatura adecuada, tal como 60-100ºC, por ejemplo
a 80ºC.
Los compuestos de fórmula (VII) en la que
R^{34}, R^{19} y R^{20} son como se han definido anteriormente
se pueden preparar por reducción de compuestos de fórmula (XIV), en
la que R^{34}, R^{19} y R^{20} son como se han definido
anteriormente;
\vskip1.000000\baselineskip
condiciones adecuadas cuando n = 1
ó 2 incluyen hidrogenación catalítica con hidrógeno y un catalizador
adecuado, tal como paladio sobre carbono, en un disolvente adecuado
tal como ácido
acético.
Las condiciones adecuadas cuando n = 0 incluyen
reducción con un agente reductor tal como hierro en ácido acético
diluido, a una temperatura adecuada tal como
85-90ºC.
Los compuestos de fórmula (XIV), en la que
R^{34} representa R^{3}S(=O)_{n}-, R^{19} representa
hidrógeno o alquilo C_{1-6}, n es 0 ó 2 y
R^{20} es como se ha definido anteriormente, se pueden preparar a
partir de compuestos de fórmula (XV), en la que R^{19} representa
hidrógeno o alquilo C_{1-6} y R^{20} es como se
ha definido anteriormente y compuestos de fórmula (XVI) en la que
R^{3} se ha definido anteriormente y n = 0 ó 2;
Las condiciones adecuadas cuando n = 0 incluyen
el tratamiento del compuesto de fórmula (XV) con un tiol de fórmula
(XVI) (n = 0) en presencia de una base adecuada tal como carbonato
potásico, en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, a una
temperatura adecuada tal como temperatura ambiente. Cuando n = 2,
las condiciones adecuadas incluyen el tratamiento del compuesto de
fórmula (XV) con la sal sódica de un ácido sulfínico de fórmula
(XVI) (n = 2) en un disolvente adecuado tal como dimetilacetamida, a
una temperatura adecuada tal como 30-100ºC, por
ejemplo a 50ºC.
Como alternativa, los compuestos de fórmula
(XIV) en la que n representa 2 se pueden preparar a partir de
compuestos de fórmula (XIV) en la que n representa 0 por oxidación
con un agente oxidante adecuado, tal como Oxone, en un disolvente
adecuado tal como una mezcla de metanol y agua, a una temperatura
adecuada tal como temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula
(XIV) en la que n representa 1 se pueden preparar a partir de
compuestos de fórmula (XIV) en la que n representa 0 por oxidación
con un agente oxidante adecuado, tal como nitrato cérico amónico,
en presencia de un soporte sólido adecuado tal como gel de sílice
hidratado, en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno,
a una temperatura adecuada tal como 20-40ºC, por
ejemplo a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula R^{1}R^{2}NH
pueden contener amina o grupos ácidos que se protegen adecuadamente.
Los ejemplos de grupos protectores adecuados y los medios para su
retirada son bien conocidos en la técnica, véase, por ejemplo, T.
W. Greene, and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic
Synthesis" (3ª Ed., J. Wiley and Sons, 1999). La adición o
retirada de tales grupos protectores se puede realizar en cualquier
etapa adecuada en la síntesis de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (II) en la que
R^{34} representa R^{3}S(=O)_{n}-, n representa 0,
R^{19} representa hidrógeno y alquilo C_{1-6},
X representa cloro y R^{20} es como se ha definido anteriormente
se pueden preparar como alternativa a partir de compuestos de
fórmula (IX), donde X representa cloro, Y representa yodo, Z
representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y R^{20}
es como se ha definido anteriormente, mediante el tratamiento con
una trialquilestannano de fórmula R^{3}SSnW_{3}, donde W
representa un grupo alquilo C_{1-6} tal como un
grupo n-butilo. Las condiciones adecuadas incluyen calentar
en presencia de un catalizador adecuado, tal como un catalizador de
paladio, por ejemplo tetrakistrifenilfosfina paladio (0), en un
disolvente adecuado tal como tolueno, a una temperatura adecuada tal
como de 80ºC a 150ºC, por ejemplo a 110ºC.
Los compuestos de fórmula (I), en la que
R^{1}, R^{2}, R^{34}, R^{19} y R^{20} son como se han
definido anteriormente, y n = 0, se puede preparar como alternativa
a partir de compuestos de fórmula (III);
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{20} son como se han definido anteriormente y Z representa
hidrógeno, alquilo C_{1-6} o halógeno, por ejemplo
cloro e Y representa hidrógeno, cloro, bromo o yodo, mediante el
tratamiento con un tiol de fórmula R^{3}SH, o con su sal sódica,
R^{3}SNa, donde R^{3} es como se ha definido anteriormente, con
la condición de que al menos uno de Y, y Z represente
halógeno.
Las condiciones adecuadas para el procedimiento
b) incluyen calentar en un disolvente adecuado tal como tolueno o
N,N-dimetilformamida, a una temperatura adecuada tal como
60-150ºC, por ejemplo a 110ºC, en presencia de un
catalizador adecuado, tal como un catalizador de paladio, por
ejemplo tris(dibencilidenacetona)paladio (II), y un
ligando adecuado, tal como un ligando de fosfina, por ejemplo
(oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina)
y en presencia de una base adecuada tal como terc-butóxido
potásico.
Como alternativa, las condiciones para el
procedimiento b) incluyen calentar en un disolvente adecuado tal
como
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
o dimetoxietano, a una temperatura adecuada tal como
60-150ºC, por ejemplo a 85ºC, opcionalmente en
presencia de un catalizador adecuado, tal como un catalizador de
cobre, por ejemplo yoduro de cobre (I) y en presencia de una base
adecuada tal como fosfato potásico o carbonato potásico y
opcionalmente en presencia de un ligando adecuado por ejemplo
N,N-dietilsalicilamida.
Los compuestos de fórmula (III), en la que
R^{1}, R^{2} y R^{20}, Y, y Z son como se han definido
anteriormente, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula
(IX), donde R^{20}, X, Y, y Z son como se han definido
anteriormente, mediante el tratamiento con una amina de fórmula
R^{1}R^{2}NH, donde R^{1} y R^{2} son como se han definido
anteriormente;
las condiciones adecuadas incluyen
agitar en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, a una
temperatura adecuada, tal como de temperatura ambiente a la
temperatura de reflujo del disolvente, por ejemplo a 80ºC,
opcionalmente en presencia de una base tal como
N,N-diisopropiletilamina, o en presencia de un catalizador
ácido tal como clorhidrato de piridina. Como alternativa, la
preparación de compuestos de fórmula (III) a partir de compuestos
de fórmula (IX) puede realizarse bajo irradiación por microondas, a
una potencia adecuada tal como 100-300 W, por
ejemplo a 150 W, en un disolvente adecuado tal como
N-metil-2-pirrolidinona, a
una temperatura adecuada tal como 60-200ºC, por
ejemplo a
150ºC.
Los compuestos de fórmula (IX) se pueden
preparar de acuerdo con el siguiente esquema sintético, Esquema 1,
donde R^{19}, R^{20}, Y, y Z son como se han definido
anteriormente:
Esquema
1
Las condiciones adecuadas para las reacciones
del Esquema 1 son: (A) calentar conjuntamente los compuestos de
fórmulas (X) y (VIII) en ausencia de disolvente, a una temperatura
adecuada, tal como 60-100ºC, por ejemplo a 80ºC;
(B) calentar los compuestos de fórmula (XI) en un disolvente
adecuado, tal como éter difenílico, a una temperatura adecuada tal
como 200-300ºC, por ejemplo a 250ºC; (C) hidrólisis
de los compuestos de fórmula (XII) con una base adecuada, tal como
hidróxido sódico acuoso, en un disolvente adecuado, tal como etanol,
a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente; (D)
tratamiento de los compuestos de fórmula (XIII) con un agente
halogenante adecuado, tal como un agente de cloración, por ejemplo
cloruro de tionilo, en presencia de un catalizador adecuado tal
como N,N-dimetilformamida, seguido del tratamiento con
amoniaco en condiciones adecuadas, tal como amoniaco 880 a
temperatura ambiente.
La preparación de los compuestos de fórmulas
(XI) y (XII) en las que Y representa yodo y Z y R^{20} representan
ambos hidrógeno se ha descrito previamente en: Indian Journal of
Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal
Chemistry, 2002, 41B(3), 650-652. La
preparación del compuesto de fórmula (XIII) en la que Y representa
yodo y Z y R^{20} representan ambos hidrógeno se ha descrito
previamente en: Solicitud Internacional PCT (1999), documento
WO9932450 A1.
Los compuestos de fórmula (X) son compuestos
conocidos (por ejemplo, disponibles de suministradores comerciales
como Aldrich) o se pueden preparar por medios convencionales.
Los compuestos de fórmula (V), en la que
R^{34} representa R^{3}S(=O)_{n}-, R^{19} representa
hidrógeno o alquilo C_{1-6}, R^{20} es como se
ha definido anteriormente y n = 0, se pueden preparar mediante el
tratamiento de compuestos de fórmula (XII), en la que Y, y R^{20}
son como se han definido anteriormente y Z representa hidrógeno o
alquilo C_{1-6} con un tiol de fórmula R^{3}SH,
donde R^{3} es como se ha definido anteriormente, de acuerdo con
el siguiente esquema:
Las condiciones adecuadas para la preparación de
compuestos de fórmula (V) a partir de compuestos de fórmula (VII) y
un tiol de fórmula R^{3}SH incluyen calentar en un disolvente
adecuado tal como tolueno, a una temperatura adecuada tal como
60-120ºC, por ejemplo a 110ºC, en presencia de un
catalizador adecuado, tal como un catalizador de paladio, por
ejemplo tris(dibencilidenacetona)paladio (II), y un
ligando adecuado, tal como un ligando de fosfina, por ejemplo
(oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina),
y en presencia de una base adecuada tal como terc-butóxido
potásico.
Los compuestos de fórmulas R^{1}R^{2}NH y
R^{3}SH son compuestos conocidos (por ejemplo disponibles de
suministradores comerciales tales como Aldrich) o se pueden preparar
por medios convencionales.
Ciertos compuestos de fórmula R^{3}SH se
pueden preparar a partir de compuestos de fórmula R^{3}SSR^{3}.
Las condiciones adecuadas incluyen tratamiento con un agente
reductor adecuado tal como fosfina, por ejemplo trifenilfosfina, en
presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico concentrado, en un
disolvente tal como una mezcla de agua y
1,4-dioxano, a una temperatura adecuada tal como
entre 20ºC y 100ºC, por ejemplo a 40ºC. Como alternativa, ciertos
compuestos de fórmula R^{3}SH se pueden preparar a partir de
compuestos de fórmula R^{3}SO_{2}Cl. Las condiciones adecuadas
incluyen tratamiento con un agente reductor adecuado, tal como una
fosfina, por ejemplo trifenilfosfina, en un disolvente adecuado, tal
como 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada tal
como de 0ºC a 50ºC, por ejemplo a 20ºC.
Los compuestos de fórmula R^{1}R^{2}NH se
pueden usar en forma de la base libre, o en forma de una sal
adecuada, tal como una sal clorhidrato. Cuando la forma de base
libre está disponible comercialmente, las formas de sales adecuadas
se pueden preparar por medios convencionales. Asimismo, cuando una
forma de sal está disponible comercialmente, la forma de base libre
se puede preparar por medios convencionales.
Los compuestos de fórmula R^{3}SH pueden
contener grupos amina o ácido que se protegen adecuadamente. En la
técnica se conocen bien ejemplos de grupos protectores adecuados y
medios para su retirada, véase por ejemplo T. W. Greene and P. G.
M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" (3ª Ed., J.
Wiley and Sons, 1999). La adición o retirada de tales grupos
protectores se puede realizar en cualquier etapa adecuada en la
síntesis de compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
preparar mediante un procedimiento de interconversión entre
compuestos de fórmula (I). Por ejemplo, los compuestos de fórmula
(I) en la que n = 2 se pueden preparar a partir de compuestos de
fórmula (I) en la que n = 0 ó 1, por tratamiento con un agente
oxidante adecuado, tal como Oxone, en un disolvente adecuado tal
como N,N-dimetilformamida o una mezcla de
N,N-dimetilformamida y anisol, a una temperatura adecuada
tal como a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (I) en la
que n =1 se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I)
en la que n = 0 por oxidación con un agente oxidante adecuado, tal
como Oxone o nitrato amónico cérico, en presencia de un soporte
sólido adecuado tal como gel de sílice hidratado, en un disolvente
adecuado tal como cloruro de metileno, a una temperatura adecuada
tal como 20-40ºC, por ejemplo a temperatura
ambiente.
Los procedimientos alternativos de
interconversión entre los compuestos de fórmula (i) pueden incluir,
por ejemplo, oxidación, reducción, hidrólisis, alquilación,
desalquilación, formación de enlace amida, protección,
desprotección, formación de sulfonamidas o sustitución, usando
procedimientos para la interconversión de grupos funcionales bien
conocidos por los expertos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Como un ejemplo particular de un procedimiento
de interconversión, los compuestos de fórmula (I), en la que
R^{34} representa R^{3}S(=O)_{n}-, R^{3} representa
un grupo arilo sustituido con CONR^{29}R^{30}, R^{19}
representa hidrógeno o alquilo C_{1-6} y en la que
R^{1}, R^{2}, R^{20}, R^{29}, R^{30} y n son como se han
definido anteriormente, se pueden preparar de forma alternativa a
partir de los compuestos correspondientes de fórmula (I) en la que
R^{3} representa un grupo arilo sustituido con -COOH, denominados
compuestos de fórmula (XVII);
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{19} representa
hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y R^{1}, R^{2},
R^{20} y n son como se han definido anteriormente, por
acoplamiento con una amina primaria o secundaria, en un disolvente
adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, en presencia de un
reactivo adecuado de acoplamiento a amida, tal como
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como
N,N-diisopropiletilamina, a una temperatura adecuada, tal
como temperatura ambiente. (Etapa
(I)).
Los compuestos de fórmula (XVII), en la que
R^{19} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y
R^{1}, R^{2}, R^{20} y n son como se han definido
anteriormente, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula
XVIII;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{19} representa
hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y R^{1}, R^{2},
R^{20} y n son como se han definido anteriormente, por hidrólisis
con una base adecuada, tal como hidróxido sódico acuoso, en
presencia de un disolvente adecuado, tal como etanol, a una
temperatura adecuada tal como 75ºC. (Etapa
(II)).
Los compuestos de fórmula (XVIII) en la que n =
2 se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XVIII) en la
que n = 0, por tratamiento con un agente oxidante adecuado, tal como
Oxone, en un disolvente adecuado, tal como
N,N-dimetilformamida, a una temperatura adecuada tal como
temperatura ambiente. (Etapa (III)).
Los compuestos de fórmula (XVIII), en la que
R^{19} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6},
R^{1}, R^{2} y R^{20} son como se han definido anteriormente,
y n = 0, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula
(III), en la que Z representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6} por tratamiento con un tiol adecuado tal
como 3-mercaptobenzoato de metilo o
4-mercaptobenzoato de metilo (ambos disponibles
comercialmente de Toronto). Las condiciones adecuadas para esto
incluyen calentar en un disolvente adecuado tal como
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona,
a una temperatura adecuada como 60-150ºC, por
ejemplo a 85ºC, en presencia de un catalizador adecuado, tal como
un catalizador de cobre, por ejemplo yoduro de cobre (I) y en
presencia de una base adecuada tal como fosfato potásico o
carbonato potásico, opcionalmente en presencia de un ligando
adecuado por ejemplo N,N-dietilsalicilamida. (Etapa
(IV)).
El orden de las etapas que comprenden este
procedimiento puede determinarse de varias formas diferentes. Por
ejemplo, el orden de las etapas (II) y (III) puede invertirse para
que los compuestos de fórmula (I) se puedan preparar mediante la
etapa (IV) seguida de la etapa (II) seguida de la etapa (III)
seguida de la etapa (I).
Mediante un procedimiento similar, los
compuestos de fórmula (I), en la que R^{34} representa
R^{3}S(=O)_{n}- y R^{3} representa un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido con -CONR^{26}R^{27} y
donde R^{19} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, y R^{1}, R^{2}, R^{20}, R^{26},
R^{27} y n son como se han definido anteriormente, se pueden
preparar de forma alternativa a partir de compuestos de fórmula
(III) en la que Z representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y un tiol adecuado tal como
3-mercaptopropionato de etilo (disponible
comercialmente de Aldrich) como se muestra en el siguiente
esquema:
Las Etapas (I) a (IV) del Esquema 2 usan las
condiciones que se han descrito en el procedimiento d anterior.
El orden de las etapas que comprenden este
procedimiento puede determinarse de varias formas diferentes. Por
ejemplo, el orden de las etapas se puede cambiar para que los
compuestos de fórmula (I) se puedan preparar a partir de compuestos
de fórmula (III) mediante la etapa (IV) seguida de la etapa (II)
seguida de la etapa (III) seguida de la etapa (I).
Como alternativa, se puede cambiar el orden de
las etapas para que los compuestos de fórmula (I) se puedan preparar
mediante la etapa (IV) seguida de la etapa (II) seguida de la etapa
(I) seguida de la etapa (III).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
2
en el que R^{3} es
R^{26}R^{27}NCO(CH_{2})_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
Como ejemplo particular de un procedimiento de
interconversión, los compuestos de fórmula (I) en la que R^{34}
representa R^{3}S(=O)_{n}- y R^{3} representa un grupo
piperidinilo que está sustituido con un sustituyente seleccionado
de alquilo C_{1-6}-, alquil
C_{1-6}-CO-, cicloalquil
C_{3-7}-CO-,
heteroaril-CO- (opcionalmente sustituido con uno o
más grupos C_{1-4}-), alcoxi
C_{1-6}-CO-,
aril-CO-, R^{31}R^{32}NCO-, alquil
C_{1-6}-SO_{2}-,
aril-SO_{2}- o
heteroaril-SO_{2}- (opcionalmente sustituido con
uno o más grupos alquilo C_{1-6} o alquil
C_{1-4}-CONH-) y en el que
R^{1}, R^{2}, R^{20}, R^{31}, R^{32} y n son como se han
definido anteriormente y R^{19} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, se pueden preparar de forma alternativa a
partir de compuestos de fórmula (XIX);
en la que R^{1}, R^{2},
R^{20} y n son como se han definido anteriormente y R^{19}
representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}, por
tratamiento con un electrófilo, tal como un agente acilante, tal
como un cloruro de ácido, en un disolvente adecuado, tal como
1,4-dioxano, en presencia de una base adecuada, tal
como una base de amina, por ejemplo trietilamina, a una temperatura
adecuada, tal como temperatura ambiente. Los electrófilos
alternativos que se pueden usar para este procedimiento incluyen
cloruros de sulfonilo, cloroformiatos de alquilo, haluros de alquilo
y anhídridos de
ácido.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I),
en la que R^{34} representa R^{3}S(=O)_{n}- y R^{3}
representa un piperidinilo que está sustituido con un sustituyente
seleccionado de alquil
C_{1-6}-CO-, cicloalquil
C_{3-7}-CO-,
heteroaril-CO- (opcionalmente sustituido con uno o
más grupos alquilo C_{1-4}-), o
aril-CO-, y donde R^{1}, R^{2}, R^{20} y n
son como se han definido anteriormente y R^{19} representa
hidrógeno o alquilo C_{1-6}, se pueden preparar
de forma alternativa a partir de compuestos de fórmula (XIX), por
acoplamiento con un ácido carboxílico, en un disolvente adecuado,
tal como N,N-dimetilformamida, en presencia de un reactivo
de acoplamiento de amida adecuado, tal como hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como
N,N-diisopropiletilamina, a una temperatura adecuada, tal
como temperatura ambiente. (Etapa (I)).
Los compuestos de fórmula (XIX), en la que
R^{1}, R^{2}, R^{20} y n son como se han definido
anteriormente y R^{19} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, se pueden preparar a partir de compuestos
de fórmula (XX);
en la que R^{1}, R^{2},
R^{20} y n son como se han definido anteriormente y R^{19}
representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}, por
tratamiento con un reactivo adecuado, tal como un ácido fuerte, por
ejemplo ácido trifluoroacético, a una temperatura adecuada, tal
como temperatura ambiente. (Etapa
(II)).
Los compuestos de fórmula (XX) en la que
R^{1}, R^{2}, R^{20} y n son como se han definido
anteriormente, R^{19} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y n = 2, se pueden preparar a partir de
compuestos de fórmula (XX), en la que n = 0, por tratamiento con un
agente oxidante adecuado, tal como Oxone, en un disolvente adecuado
tal como N,N-dimetilformamida, a una temperatura adecuada tal
como temperatura ambiente (Etapa (III)).
Los compuestos de fórmula (XX) en la que
R^{1}, R^{2}, R^{20} y n son como se han definido
anteriormente, R^{19} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y n = 0, se pueden preparar a partir de
compuestos de fórmula (III), en la que R^{1}, R^{2}, Y, y
R^{20} son como se han definido anteriormente y Z representa
hidrógeno o alquilo C_{1-6}, por tratamiento con
4-mercapto-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (preparado como se describe en
el documento US5317025A) (Etapa (IV)).
Las condiciones adecuadas para este
procedimiento incluyen calentar en un disolvente adecuado tal como
dimetilformamida, a una temperatura adecuada tal como
60-150ºC, por ejemplo a 110ºC, en presencia de un
catalizador adecuado, como un catalizador de paladio, por ejemplo
tris(dibencilidenacetona)paladio (II), y un ligando
adecuado, tal como un ligando de fosfina, por ejemplo
(oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina),
y en presencia de una base adecuada tal como terc-butóxido
potásico.
El orden de las etapas que comprenden este
procedimiento puede determinarse de varias formas diferentes. Por
ejemplo, el orden de las etapas se puede cambiar para que los
compuestos de fórmula (I) se puedan preparar a partir de la etapa
(IV) seguida de la etapa (II) seguida de la etapa (I) seguida de la
etapa (III).
De forma similar, los compuestos de fórmula (I)
en la que R^{34} representa R^{3}S(=O)_{n}- y R^{3}
representa un alquilo C_{1-6} que está sustituido
con -NR^{17}R^{18}, -NR^{16}COR^{15}, alcoxi
C_{1-6}-CONR^{25}- o alquil
C_{1-6}-SO_{2}NR^{33}- y donde
R^{1}, R^{2}, R^{20}, R^{15}, R^{17}, R^{18} y n son
como se han definido anteriormente, R^{19} representa hidrógeno o
alquilo C_{1-6} y R^{1}, R^{25} y R^{33}
representan hidrógeno se pueden preparar de forma alternativa a
partir de compuestos de fórmula (III), en la que R^{1}, R^{2},
Y, y R^{20} son como se han definido anteriormente y Z representa
hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y un tiol tal como
N-(2-mercaptoetil)carbamato de
terc-butilo (Aldrich) como se ilustra en el siguiente Esquema
(Esquema 3):
Las etapas (I) a (IV) del Esquema 3 usan las
condiciones descritas en el procedimiento anterior.
\newpage
Esquema
3
en el que R^{34} representa
alquil C_{1-6}-SO_{2}-, estando
el grupo alquilo C_{1-6} sustituido con
R^{15}CONR^{16}-, alcoxi
C_{1-6}-CONR^{25}-, alquil
C_{1-6}-SO_{2}NR^{33}- o
R^{17}R^{18}N-.
\vskip1.000000\baselineskip
Como ejemplo particular de un procedimiento de
interconversión de los compuestos de fórmula (I), en la que
R^{34} representa R^{3}S(=O)_{n}- y R^{3} representa
un grupo alquilo sustituido con un grupo alcoxi
C_{1-6}-, cicloalcoxi C_{3-7}- o
cicloalquil C_{3-7}-(alcoxi
C_{1-6})-, R^{1}, R^{2}, R^{20} y n son
como se han definido anteriormente, y R^{19} representa hidrógeno
o alquilo C_{1-6}, se pueden preparar de forma
alternativa a partir de compuestos de fórmula (XXI);
en la que R^{1}, R^{2},
R^{20} y n son como se han definido anteriormente y R^{19}
representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}, por
acoplamiento con un agente alquilante adecuado, en un disolvente
adecuado, tal como acetonitrilo, en presencia de una base adecuada,
tal como carbonato potásico, a una temperatura adecuada, tal como de
0 a 100ºC, por ejemplo a la temperatura de reflujo del
disolvente.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I)
en la que R^{34} representa R^{3}S(=O)_{n}- y R^{3}
representa un grupo arilo sustituido con un grupo alcoxi
C_{1-6}-, cicloalcoxi C_{3-7}- o
cicloalquil C_{3-7}-(alcoxi
C_{1-6})-, R^{1}, R^{2}, R^{20} y n son como
se han definido anteriormente y R^{19} representa hidrógeno o
alquilo C_{1-6}, se pueden preparar a partir de
compuestos de fórmula (XXI) por acoplamiento con un alcohol
adecuado en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, a una
temperatura adecuada tal como a temperatura ambiente en presencia
de un agente de acoplamiento adecuado tal como azodicarboxilato de
di-terc-butilo.
Los compuestos de fórmula (XXI) en la que n = 2
se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XXI) en la
que n = 0, por tratamiento con un agente oxidante adecuado, tal como
Oxone, en un disolvente adecuado tal como
N,N-dimetilformamida, a una temperatura adecuada tal como
temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (XXI) en la que
R^{1}, R^{2} y R^{20} son como se han definido anteriormente.
R^{19} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6} y
n = 0, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (III)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{20} e Y son como se han definido
anteriormente y en la que Z representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, por tratamiento con
4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}bencenotiol
(preparado de acuerdo con el documento EP 465802 A1). Las
condiciones adecuadas para este procedimiento incluyen calentar en
un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, a una temperatura
adecuada tal como 60-150ºC, por ejemplo a 110ºC, en
presencia de un catalizador adecuado, tal como un catalizador de
paladio, por ejemplo tris(dibencilidenacetona)paladio
(II), y un ligando adecuado, tal como un ligando de fosfina, por
ejemplo
(oxi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina),
y en presencia de una base adecuada tal como terc-butóxido
potásico, seguido de desprotección con una fuente de fluoruro
adecuada tal como fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente
adecuado tal como tetrahidrofurano a una temperatura adecuada tal
como temperatura ambiente.
El orden de las etapas que comprenden este
procedimiento se puede determinar de varias formas diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
preparar mediante un procedimiento de desprotección de derivados
protegidos de los compuestos de fórmula (I). En la técnica se
conocen ejemplos de grupos protectores adecuados y los medios para
su retirada, véase por ejemplo T. W. Greene and P. G. M. Wuts
"Protective Groups in Organic Synthesis" (3ª Ed., J. Wiley and
Sons, 1999).
Como ejemplo de esto, los compuestos de fórmula
(I) que contienen un grupo de amina primaria o secundaria se pueden
preparar a partir de compuestos de fórmula (I) en la que el grupo
amina está protegido, tal como un grupo carbamato, por ejemplo en
forma de un carbamato de terc-butilo, por desprotección en
condiciones apropiadas, tales como tratamiento con un ácido fuerte,
por ejemplo ácido trifluoroacético.
\vskip1.000000\baselineskip
Como ejemplo particular de un procedimiento de
interconversión, los compuestos de fórmula (I), en la que R^{34}
representa R^{3}S(=O)_{n}- y R^{3} representa
alcoxietilo C_{1-6}-, R^{1}, R^{2}, R^{20} y
n son como se han definido anteriormente y R^{19} representa
hidrógeno o alquilo C_{1-6} se pueden preparar a
partir de los compuestos de fórmula (XXVIII);
en la que R^{1}, R^{2},
R^{20} y n son como se han definido anteriormente y R^{19}
representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}, por
alquilación con un agente alquilante adecuado, en un disolvente
adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, en presencia de una
base adecuada, tal como hidruro sódico, a una temperatura adecuada,
tal como de 0 a 30ºC, por ejemplo a temperatura
ambiente.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I)
en la que R^{34} representa R^{3}S(=O)_{n}- y R^{3}
representa alcoxietilo C_{1-6}-, R^{1}, R^{2},
R^{20} y n son como se han definido anteriormente y R^{19}
representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}, se pueden
preparar a partir de compuestos de fórmula (XXVIII) en la que
R^{1}, R^{2}, R^{20} y n son como se han definido
anteriormente y R^{19} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, por acoplamiento con un alcohol adecuado
en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, a una
temperatura adecuada tal como temperatura ambiente en presencia de
un agente de acoplamiento adecuado tal como azodicarboxilato de
di-terc-butilo.
Los compuestos de fórmula (XXVIII) en la que
R^{1}, R^{2} y R^{20} son como se han definido anteriormente,
R^{19} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6} y
n = 2 se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XXVIII)
en la que n = 0, por tratamiento con un agente oxidante adecuado,
tal como Oxone, en un disolvente adecuado tal como
N,N-dimetilformamida, a una temperatura adecuada tal como
temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (XXVIII) en la que
R^{1}, R^{2} y R^{20} son como se han definido anteriormente,
R^{19} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6} y
n es 0, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (III)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{20} e Y son como se han definido
anteriormente y Z representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, por tratamiento con
2-mercaptoetanol (disponible por Aldrich). Las
condiciones adecuadas para este procedimiento incluyen calentar en
un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida, a una
temperatura adecuada tal como 60-150ºC, por ejemplo
a 110ºC, en presencia de un catalizador adecuado, tal como un
catalizador de paladio, por ejemplo
tris(dibencilidinacetona)paladio (II), y un ligando
adecuado, tal como un ligando de fosfina, por ejemplo
(oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina),
y en presencia de una base adecuada tal como terc-butóxido
potásico.
El orden de las etapas que comprenden este
procedimiento puede determinarse de varias formas diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{34}
representa hidrógeno, R^{19} representa R^{3}S(=O)_{n}-
y R^{1}, R^{2}, R^{20} y n son como se han definido
anteriormente, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula
(XXIX) en la que Y representa cloro, bromo o yodo, en particular
yodo, n = 1 ó 2 y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{20} son como se
han definido anteriormente, por hidrogenación usando un
procedimiento de hidrogenación adecuado tal como paladio o carbono
en un disolvente adecuado tal como etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (XXIX) en la que Y
representa cloro, bromo o yodo, en particular yodo, n = 1 ó 2 y
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{20} son como se han definido
anteriormente, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula
(XXIX) en la que n = 0 por tratamiento con un agente oxidante
adecuado tal como Oxone en un disolvente adecuado tal como
N,N-dimetilformamida o de una mezcla de
N,N-dimetilformamida y anisol a una temperatura adecuada tal
como temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (XXIX) en la que Y
representa cloro, bromo o yodo, en particular yodo, R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{20} son como se han definido anteriormente y
n = 0 se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (III) en
la que R^{1}, R^{2} y R^{20} son como se han definido
anteriormente, Y representa cloro, bromo o yodo, especialmente
yodo, y Z representa cloro, bromo o yodo, especialmente cloro, y un
tiol de fórmula R^{3}SH por calentamiento en un disolvente
adecuado tal como
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona,
a una temperatura adecuada tal como 60-150ºC, por
ejemplo a 100ºC, en presencia de una base adecuada tal como
carbonato potásico.
\newpage
Como ejemplo particular de un procedimiento de
interconversión, los compuestos de fórmula (I), en la que R^{34}
representa R^{3}S(=O)_{n}- y en la que R^{3}
representa:
y en la que R^{1}, R^{2},
R^{20} y n son como se han definido anteriormente y R^{19}
representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}, se pueden
preparar a partir de compuestos de fórmula (XXVII) en el esquema 3,
donde R^{1}, R^{2} y R^{20} son como se han definido
anteriormente y Z representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, por tratamiento con un agente alquilante
adecuado tal como 4-bromobutirato de etilo en un
disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano a una
temperatura adecuada tal como
120ºC.
La presente invención también proporciona un
compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables para uso como sustancia terapéutica activa en un mamífero
tal como un ser humano. El compuesto o sal puede ser para uso en el
tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las afecciones descritas
en la presente memoria y/o para el uso en forma de un inhibidor de
fosfodiesterasa, por ejemplo para el uso como inhibidor de
fosfodiesterasa 4 (PDE4). "Tratamiento terapéutico" puede
incluir tratamiento y/o profilaxis.
También se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la
fabricación de un medicamento (por ejemplo una composición
farmacéutica) para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad
inflamatoria y/o alérgica en un mamífero tal como un ser humano.
Se cree que los inhibidores de fosfodiesterasa 4
son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de diversas de
enfermedades, especialmente enfermedades inflamatorias y/o
alérgicas, en mamíferos como seres humanos, por ejemplo: asma,
bronquitis crónica, enfisema, dermatitis atópica, urticaria, rinitis
alérgica (estacionaria o perenne), rinitis vasomotora, pólipos
nasales, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, conjuntivitis
ocupacional, conjuntivitis infecciosa, síndromes eosinófilos,
granuloma eosinófilo, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC) incluyendo bronquitis crónica y
enfisema, choque séptico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn,
lesión por reperfusión del miocardio y cerebro, glomerulonefritis
crónica, choque endotóxico, síndrome disneico agudo del adulto,
esclerosis múltiple o deterioro de la memoria (incluyendo enfermedad
de Alzheimer).
En el tratamiento y/o profilaxis, la enfermedad
inflamatoria y/o alérgica es preferiblemente enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC) incluyendo bronquitis crónica y enfisema,
asma, artritis reumatoide, psoriasis o rinitis alérgica en un
mamífero (por ejemplo un ser humano). Más preferiblemente, el
tratamiento y/o profilaxis es de EPOC incluyendo bronquitis y
enfisema o asma en un mamífero (por ejemplo un ser humano). Se cree
que los inhibidores de PDE4 son eficaces en el tratamiento del asma
(por ejemplo, véase M. A. Gimbycz, Drugs, febrero de 2000,
59 (2), 193-212; Z. Huang et al., Current
Opinion in Chemical Biology, 2001, 5, 432-438;
y referencias citadas en ese documento) y EPOC (por ejemplo, véase
S. L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5 (3),
309-319; Z. Huang et al., Current Opinion
in Chemical Biology, 2001, 5, 432-438; y
referencias citadas en ese documento). Normalmente, la EPOC se
caracteriza por la presencia de obstrucción del flujo de aire debida
a bronquitis crónica y/o enfisema (S. L. Wolda, Emerging
Drugs, 2000, 5 (3), 309-319).
Para uso en medicina, los compuestos de la
presente invención normalmente se administran en forma de una
composición farmacéutica.
Por lo tanto, la presente invención proporciona,
en un aspecto más, una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables y uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
La composición farmacéutica puede ser para uso
en el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de los estados
patológicos descritos en la presente memoria.
Los compuestos de fórmula (I) y/o la composición
farmacéutica se pueden administrar, por ejemplo, por administración
oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea o
intramuscular), inhalada, nasal, transdérmica o rectal, o en forma
de tratamientos tópicos (por ejemplo pomadas o geles). Por
consiguiente, la composición farmacéutica es preferiblemente
adecuada para administración oral, parenteral (por ejemplo
intravenosa, subcutánea o intramuscular), inhalada o nasal. Más
preferiblemente, la composición farmacéutica es adecuada para
administración inhalada u oral, por ejemplo a un mamífero tal como
un ser humano. La administración inhalada implica administración
tópica en el pulmón, por ejemplo por aerosol o composición de polvo
seco.
Una composición farmacéutica adecuada para
administración oral puede ser líquida o sólida; por ejemplo, puede
ser una solución, un jarabe, una suspensión o emulsión, un
comprimido, una cápsula o una tableta.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Generalmente, una formulación líquida consistirá
en una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable en un vehículo o vehículos líquidos adecuados
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo un disolvente acuoso tal
como agua, etanol o glicerina, o un aceite, o un disolvente no
acuoso, tal como un tensioactivo, tal como polietilenglicol. La
formulación también puede contener un agente de suspensión, agente
conservante, aromatizante y/o colorante.
Una composición farmacéutica adecuada para
administración oral que es un comprimido puede comprender uno o más
vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables para la
preparación de formulaciones en comprimidos. Los ejemplos de tales
vehículos incluyen lactosa y celulosa. El comprimido también puede
contener además o en lugar de lo ya mencionado uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo agentes aglutinantes,
lubricantes como estearato de magnesio y/o disgregantes de
comprimidos.
Una composición farmacéutica adecuada para
administración oral que es una cápsula se puede preparar usando
procedimientos de encapsulación. Por ejemplo, se pueden preparar
gránulos que contienen el ingrediente activo usando un vehículo
adecuado farmacéuticamente aceptable y después rellenándolo en una
cápsula de gelatina dura. Como alternativa, se puede preparar una
dispersión, suspensión o solución usando cualquier vehículo
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una solución acuosa, goma
acuosa o un aceite y después se puede rellenar la dispersión,
suspensión o solución en una cápsula de gelatina dura o blanda.
Los compuestos de fórmula (I) y/o la composición
farmacéutica se puede administrar mediante una formulación de
liberación controlada o sostenida como se describe en el documento
WO 00/50011.
Una composición parenteral puede comprender una
solución o suspensión del compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable en un vehículo acuoso estéril o aceite parenteralmente
aceptable. Como alternativa, la solución se puede liofilizar; la
composición farmacéutica parenteral liofilizada se puede
reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de la
administración.
Las composiciones para administración nasal o
inhalada se pueden formular convenientemente en forma de aerosoles,
soluciones, suspensiones, gotas, geles o polvos secos.
Para las composiciones adecuadas y/o adaptadas
para administración oral, se prefiere que el compuesto o sal de
fórmula (I) esté en forma de una partícula de tamaño reducido, y más
preferiblemente la forma de tamaño reducido se obtiene o puede
obtenerse por micronización. El tamaño de partícula preferido del
compuesto o sal de tamaño reducido (por ejemplo micronizado) se
define por un valor D50 de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10
micrómetros (por ejemplo medido usando difracción por láser).
Las formulaciones en aerosol, por ejemplo para
administración inhalada, pueden comprender una solución o suspensión
fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso
farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones en aerosol se pueden
presentar en cantidades unitarias o de varias dosis en forma estéril
en un recipiente cerrado herméticamente, que puede adoptar forma de
un cartucho o recarga para uso con un dispositivo atomizador o
inhalador. Como alternativa, el recipiente cerrado herméticamente
puede ser un dispositivo de administración unitaria tal como un
inhalador nasal de dosis unitaria o un administrador de aerosol
equipado con una válvula de medición (inhalador de dosis medida)
que está destinado a desecharse una vez que los contenidos del
receptor se han gastado.
Cuando la forma de dosificación comprende un
dosificador de aerosol, contiene preferiblemente un propulsor a
presión tal como aire comprimido, dióxido de carbono o un propulsor
orgánico tal como clorofluorocarbono (CFC) o hidrofluorocarbono
(HFC). Los propulsores de CFC adecuados incluyen
diclorodifluorometano, triclorofluorometano y
diclorotetrafluoroetano. Los propulsores de HFC adecuados incluyen
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y
1,1,1,2-tetrafluoroetano. Las formas de
dosificación en aerosol también pueden tomar forma de una
bomba-atomizador.
Opcionalmente, en particular para las
composiciones que pueden inhalarse en polvo seco, puede incorporarse
una composición farmacéutica para la administración inhalada en
numerosos recipientes de dosificación cerrados herméticamente (por
ejemplo, que contienen la composición de polvo seco) fijados
longitudinalmente en una tira o cinta dentro del dispositivo de
inhalación adecuado. El recipiente puede romperse o abrirse por
desprendimiento por demanda y la dosis de, por ejemplo la
composición de polvo seco puede administrarse por inhalación
mediante el dispositivo tal como el dispositivo DISKUS^{TM},
comercializado por GlaxoSmithKline. El dispositivo de inhalación
DISKUS^{TM} se describe por ejemplo en el documento GB 23242134 A,
y en tal dispositivo al menos un recipiente para la composición
farmacéutica en forma de polvo (siendo el recipiente o recipientes
preferiblemente numerosos recipientes de dosificación cerrados
herméticamente fijados longitudinalmente en una tira o cinta) se
define entre dos miembros fijados entre sí de forma que se pueden
desprender el dispositivo comprende: un medio para definir una
estación de apertura para dicho recipiente o recipientes; un medio
para desprender los miembros en la estación de apertura para abrir
el recipiente; y una salida, que comunica con el recipiente
abierto, a través de la cual un usuario puede inhalar la composición
farmacéutica en forma de polvo del recipiente abierto.
En la composición farmacéutica, cada unidad de
dosificación para la administración oral o parenteral contiene
preferiblemente de 0,01 a 3000 mg, más preferiblemente de 0,5 a 1000
mg, de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, calculada en forma de la base libre.
Cada unidad de dosificación para administración nasal o inhalada
contiene preferiblemente de 0,001 a 50 mg, más preferiblemente de
0,01 a 5 mg, de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, calculada en forma de la base
libre.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos o sales farmacéuticamente
aceptables de la invención pueden administrarse en una dosis diaria
(para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral o
parenteral de 0,01 mg a 3000 mg al día o de 0,5 a 1000 mg al día, o
una dosis nasal o inhalada de 0,001 a 50 mg al día o de 0,01 a 5 mg
al día, del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable, calculada en forma de la base libre.
Los compuestos, sales y/o composiciones de
acuerdo con la invención también se pueden usar en combinación con
uno o más agentes terapéuticamente activos, por ejemplo, un agonista
del adrenorreceptor \beta_{2}, un antihistamínico, un agente
antialérgico, un agente antiinflamatorio (incluyendo un esteroide),
un agente anticolinérgico o un agente antiinfeccioso (por ejemplo
antibióticos o antivirales).
De esta manera, la invención proporciona, en un
aspecto más, una combinación que comprende un compuesto de fórmula
(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con uno o más
agentes terapéuticamente activos, por ejemplo, un agonista del
adrenorreceptor \beta_{2}, un antihistamínico, un agente
antialérgico, un agente antiinflamatorio (incluyendo un esteroide),
un agente anticolinérgico o un agente antiinfeccioso (por ejemplo
antibióticos o antivirales).
Ejemplos de agonistas del adrenorreceptor
\beta_{2} incluyen salmeterol (por ejemplo en forma de racemato
o de un enantiómero único tal como el enantiómero R),
salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol o terbutalina y las
sales de los mismos, por ejemplo la sal xinafoato de salmeterol, la
sal sulfato o la base libre de salbutamol o la sal fumarato de
formoterol. Se prefieren agonistas del adrenorreceptor \beta_{2}
de larga actuación, especialmente los que tienen un efecto
terapéutico durante un período de 24 horas, tales como salmeterol o
formoterol.
Ejemplos de antihistaminicos incluyen
metapirileno o loratadina.
Ejemplos de esteroides antiinflamatorios
incluyen propionato de fluticasona y budesonida.
Ejemplos de compuestos anticolinérgicos que se
pueden usar en combinación con un compuesto de fórmula (I) o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en los
documentos WO 03/011274 A2 y WO 02/069945 A2/US 2002/0193393 A1 y
US 2002/052312 A1. Por ejemplo, los agentes anticolinérgicos
incluyen antagonistas muscarínicos de M3, tales como bromuro de
ipratropio, bromuro de oxitropio o bromuro de tiotropio.
Otras combinaciones adecuadas incluyen, por
ejemplo, combinaciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables junto con otros
agentes antiinflamatorios tales como un corticoesteroide
antiinflamatorio; o un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE)
tal como un agonista de leucotrieno (por ejemplo montelukast), un
inhibidor de iNOS, un inhibidor de triptasa, un inhibidor de
elastasa, un antagonista de integrina beta-2, un
agonista de adenosina a2a, un antagonista de quimioquina tal como
un antagonista de CCR3, o un inhibidor de
5-lipoxigenasa; o un agente antiinfeccioso (por
ejemplo un antibiótico o un antiviral). Para la administración oral
se prefiere un inhibidor de iNOS. Los inhibidores de iNOS adecuados
(inhibidores de óxido nítrico sintasa inducible) incluyen los
descritos en los documentos WO 93/13055, WO 98/30537, WO 02/50021,
WO 95/34534 y WO 99/62875. Inhibidores de CCR3 adecuados incluyen
los descritos en el documento WO 02/26722.
Las combinaciones indicadas anteriormente pueden
presentarse convenientemente para el uso en forma de una
composición farmacéutica y de esta manera una composición
farmacéutica que comprende una combinación como se ha definido
anteriormente junto con uno o más vehículos y/o excipientes
farmacéuticamente aceptables representa un aspecto más de la
invención.
Los compuestos individuales de tales
combinaciones pueden administrase secuencial o simultáneamente en
composiciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Todas las publicaciones, incluyendo pero sin
quedar limitadas a las mismas, patentes y las solicitudes de
patente, citadas en esta memoria descriptiva se incorporan en la
presente memoria como referencia como si se indicara específica e
individualmente que cada publicación individual está incorporada
como referencia en la presente memoria en su totalidad.
Los diversos aspectos de la invención se
describen a continuación haciendo referencia a los siguientes
Procedimientos de Ensayo Biológico y Ejemplos. Estos Ejemplos son
meramente ilustrativos y no se interpretarán como una limitación del
alcance de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de los compuestos puede medirse
como se describe a continuación. Los compuestos preferidos de la
invención son inhibidores selectivos de PDE4, es decir, inhiben PDE4
(por ejemplo, PDE4B y/o PDE4D) más fuertemente de lo que inhiben
otras PDE tales como PDE3 y/o PDE5.
\vskip1.000000\baselineskip
La PDE4B recombinante humana, en particular la
variante de unión 2B de la misma (HSPDE4B2B), se describe en el
documento WO 94/20079 y también en M.M. McLaughlin et al.,
"A low km, rolipram-sensitive,
cAMP-specific phosphodiesterase from human brain:
cloning and expression of cDNA, biochemical characterisation of
recombinant protein, and tissue distribution of mRNA", J. Biol.
Chem., 1993, 268, 6470-6476. Por ejemplo, en el
Ejemplo 1 del documento WO 94/20079, la PDE4B recombinante humana
se describe como que se expresa en la cepa GL62 de levadura
Saccharomyces cerevisiae con déficit de PDE, por ejemplo,
después de la inducción por adición de 150 \muM de CuSO_{4} y
se describen 100.000 x g de fracciones de sobrenadante de lisados de
células de levadura para uso en la recolección de la enzima
PDE4B.
La PDE4D recombinante humana (HSPDE4D3A) se
describe en P. A. Baecker et al., ``Isolation of a cDNA
encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP
phosphodiesterase (PDE IV_{D}), Gene, 1994, 138,
253-256.
La PDE5 recombinante humana se describe en K.
Loughney et al., "Isolation and characterisation of cDNAs
encoding PDE5A, a human cGMP-binding,
cGMP-specific 3',5'-cyclic
nucleotide phosphodiesterase", Gene, 1998, 216,
139-147.
PDE3 se purificó a partir de aorta bovina. H.
Coste y P. Grondin informaron de su presencia en el tejido en
"Characterisation of a novel potent and specific inhibitor of type
V phosphodiesterase", Biochem. Pharmacol., 1995, 50,
1577-1585.
PDE6 se purificó a partir de retina bovina. P.
Catty y P. Deterre informaron de su presencia en este tejido en
"Activation and solubilizacion of the retinal
cGMP-specific phosphodiesterase by limited
proteolysis", Eur. J. Biochem., 1991, 199,
263-269; A. Tar et al. en "Purification of
bovine retinal cGMP phosphodiesterase", Methods in Enzymology,
1994, 238, 3-12; y/o D. Srivastava et al. en
"Effects of magnesium on cyclic GMP hydrolysis by the bovine
retinal rod cyclic GMP phosphodiesterase", Biochem. J., 1995,
308, 653-658.
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de los compuestos para inhibir la
actividad catalítica en PDE4B o 4D (recombinante humana), PDE3 (de
aorta bovina), PDE5 (recombinante humana) o PDE6 (de retina bovina)
se determinó por el ensayo de centelleo por proximidad (SPA) en un
formato de 96 pocillos. Los compuestos de ensayo (preferiblemente en
forma de una solución en DMSO, por ejemplo 2 microlitros (\mul)
de volumen) se preincubaron a temperatura ambiente en isoplacas
Wallac (código 1450-514) con la enzima PDE en tampón
Tris-HCl 50 mM pH 7,5, MgCl_{2} 8,3 mM, EGTA 1,7
mM, albúmina de suero bovino al 0,05% (p/v) durante
10-30 minutos. La concentración enzimática se ajustó
de forma que no se produjo más de un 20% de hidrólisis del sustrato
en los pocillos control sin el compuesto, durante la incubación.
Para los ensayos de PDE3, PDE4B y PDE4D se añadió
3',5'-fosfato cíclico de
[5',8-^{3}H]adenosina (Amersham Pharmacia
Biotech, código TRK.559 o Amersham Biosciences UK Ltd, Pollards
Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, Reino Unido) para
dar 0,05 \muCi por pocillo y \sim10 nM de concentración final.
Para los ensayos de PDE5 y PDE6 se añadió
3',5'-fosfato cíclico de
[8-^{3}H]guanosina (Amersham Pharmacia
Biotech, código TRK.392) para dar 0,05 \muCi por pocillo y
\sim36 nM de concentración final. Se mezclaron placas, por
ejemplo que contenían aproximadamente 100 \mul de volumen de
mezcla de ensayo en un agitador orbirtal durante 5 minutos y se
incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Para terminar el
ensayo se añadieron (\sim1 mg por pocillo) perlas SPA de
fosfodiesterasa (Amersham Pharmacia Biotech, código RPNQ 0150)
suspendidas en tampón. Las placas se sellaron herméticamente, se
agitaron y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 35
minutos a 1 hora para dejar sedimentar las perlas. El producto
radiactivo unido se midió usando un contador de centelleo WALLAC
TRILUX 1450 Microbeta. Para las curvas de inhibición, se ensayaron
10 concentraciones (por ejemplo 1,5 nM - 30 \muM) de cada
compuesto; se ensayaron compuestos más potentes sobre intervalos
inferiores de concentración (las concentraciones de ensayo estaban
generalmente entre 30 \muM y 50 fM). Las curvas se analizaron
usando ActivityBase y XLfit (ID Business Solutions Limited, 2 Ocean
Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7QB, Reino
Unido). Los resultados se expresaron en valores pCI_{50}.
Como alternativa, se puede medir la actividad de
los compuestos en el siguiente ensayo de polarización por
fluorescencia (FP):
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de los compuestos para inhibir la
actividad catalítica en PDE4B (recombinante humana) y PDE4D
(recombinante humana) se determinó por el ensayo de polarización por
fluorescencia (FP) IMAP (Molecular Devices, código: R8062) en un
formato de 384 pocillos. Los compuestos de ensayo (volumen pequeño,
por ejemplo 0,5 \mul, de solución en DMSO) se preincubaron a
temperatura ambiente en placas de microvaloración de 384 pocillos
negras (distribuidor: NUNC, código 262260) con la enzima PDE en
tampón Tris-HCl 10 mM pH 7,2, MgCl_{2} 10 mM,
albúmina de suero bovino al 0,1% (p/v), NaN_{3} al 0,05% durante
10-30 minutos. El nivel enzimático se estableció de
forma que la radiación fuera lineal a lo largo de la incubación.
Se añadió 3',5'-fosfato cíclico
de fluorescein adenosina (Molecular Devices código: R7091) para dar
\sim40 nM de concentración final. Las placas se mezclaron en un
agitador orbital durante 10 segundos y se incubaron a temperatura
ambiente durante 40 minutos. Para terminar el ensayo se añadió el
reactivo de unión a IMAP (Molecular Devices código: R7207) (60
\mul de un 1 en dilución 400 en tampón de unión del kit de
suspensión madre). Las placas se dejaron reposar a temperatura
ambiente durante 1 hora. La relación de FP entre luz paralela y
perpendicular se midió usando un lector de placas Analyst^{TM} (de
Molecular Devices Ltd.). Para las curvas de inhibición, se
ensayaron 11 concentraciones (0,5 nM - 30 \muM) de cada compuesto;
se ensayaron compuestos más potentes sobre intervalos inferiores de
concentración (las concentraciones de ensayo estaban generalmente
entre 30 \muM y 50 fM). Las curvas se analizaron usando
ActivityBase y XLfit (ID Business Solutions Limited). Los
resultados se expresaron en valores pCI_{50}. Para un inhibidor de
PDE4 dado, los valores de la inhibición de PDE4B (o PDE4D) medidos
usando los ensayos SPA y FP pueden diferenciarse ligeramente. Sin
embargo, en un análisis de regresión de 100 compuestos de ensayo,
se ha descubierto que los valores pCI_{50} de la inhibición
medidos usando los ensayos SPA y FP generalmente concuerdan con las
unidades 0,5 logarítmicas para PDE4B y PDE4D (coeficiente de
regresión lineal 0,966 para PDE4B y 0,971 para PDE4D; David R- Mobbs
y col, "Comparison of the IMAP Fluorescence Polarisation Assay
with the Scintillation Proximity Assay for Phosphodiesterase
Activity", póster presentado en 2003 Molecular Devices UK &
Europe User Meeting, 2 de octubre de 2003, Down Hall, Harlow, Essex,
Reino Unido).
Los ejemplos de compuestos de la invención
descritos anteriormente inhiben la actividad catalítica en la enzima
PDE4B (recombinante humana) con valores pCI_{50} en el intervalo
de 6,0-11,7. Los datos biológicos obtenidos para
algunos de los Ejemplos (actividad inhibidora de PDE4B y PDE5) son
como se muestran a continuación:
Muchos inhibidores de PDE4 conocidos causan
emesis y/o nauseas en mayor o menor medida (por ejemplo, véase Z.
Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5,
432-438, véanse especialmente las páginas
433-434 y las referencias citadas en la presente
memoria). Por lo tanto, sería preferible, aunque no esencial, que
un compuesto inhibidor de PDE4 de la invención cause sólo efectos
secundarios eméticos limitados o manejables. Los efectos
secundarios eméticos pueden medirse, por ejemplo, por el potencial
emetogénico del compuesto cuando se administra a hurones, por
ejemplo uno puede medir el período de aparición, alcance, frecuencia
y/o duración de los vómitos y/o del retorcimiento de dolor en
hurones después de la administración oral o parenteral del
compuesto. Véase por ejemplo A. Robichaud et al., "Emesis
induced by inhibitors of PDE IV in the ferret" Neuropharmacology,
1999, 39, 289-297, errata Neuropharmacology 2001,
40, 465-465.
En esta sección, "intermedios" representa
la síntesis de compuestos intermedios destinados para uso en la
síntesis de los "Ejemplos".
Abreviaturas usadas en la presente
memoria:
- HPLC
- cromatografía líquida de alta resolución
- RMN
- resonancia magnética nuclear
- CL/EM
- cromatografía líquida/espectroscopia de masas
- CCF
- cromatografía de capa fina
- EFS
- columna de extracción de fase sólida. A menos que se especifique otra cosa, la fase sólida será gel de sílice. C18 EFS se refiere a columnas EFS de fase inversa (por ejemplo, columnas Varian Bond Elut C18). EFS de aminopropilo se refiere a una columna EFS de sílice con residuos de aminopropilo inmovilizados sobre la fase sólida (por ejemplo columnas IST Isolute^{TM}). Se cree que los compuestos aislados por EFS son bases libres.
- SCX
- columna de extracción de fase sólida (EFS) con residuos de ácido bencenosulfónico inmovilizados sobre la fase sólida (por ejemplo columnas IST Isolute^{TM}). Cuando se eluye con amoniaco/metanol, se cree que los compuestos aislados por SCX son bases libres.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectrómetro de masas Waters ZQ que funciona en
modo de electronebulización de iones positivos, intervalo de masas
de 100-1000 amu.
Longitud de onda de UV: 215-330
nm
Columna: ID de 3,3 cm x 4,6 mm, 3 \mum
ABZ+PLUS
Flujo: 3 ml/min
Volumen de Inyección: 5 \mul
Disolvente A: acetonitrilo al 95% + ácido
fórmico al 0,05%
Disolvente B: ácido fórmico al 0,1% + acetato
amónico 10 mM
Gradiente: Se usan mezclas de Disolvente A y
Disolvente B de acuerdo con los siguientes perfiles de gradiente
(expresados como % de Disolvente A en la mezcla): A al 0%/0,7 min, A
al 0-100%/3,5 min, A al 100%/1,1 min, A al
100-0%/0,2 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
La columna preparativa usada fue una Supelcosil
ABZplus (diámetro interno de 10 cm x 2,12 cm; tamaño de partícula 5
\mum).
Longitud de onda de detección de UV:
200-300 nm
Flujo: 20 ml/min
Volumen de Inyección: 0,5 ml
Disolvente A: ácido fórmico al 0,1%
Disolvente B: acetonitrilo al 95% + ácido
fórmico al 0,05%
\newpage
Sistemas de gradiente: se usan mezclas de
Disolvente A y Disolvente B de acuerdo con una elección de 5
perfiles genéricos de gradiente (expresados como % de Disolvente B
en la mezcla), que varían de un comienzo del 0 al 50% del
Disolvente B, finalizando todos al 100% del Disolvente B para
garantizar la elución total.
Se cree que los compuestos aislados mediante
este procedimiento son bases libres, a menos que los grupos R^{1}
o R^{3} contengan restos básicos, en cuyo caso pueden formarse
sales formiato.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
La columna preparativa usada fue una Supelcosil
ABZplus (diámetro interno de 10 cm x 2,12 cm; tamaño de partícula 5
\mum).
Longitud de onda de detección de UV:
200-320 nm
Flujo: 20 ml/min
Volumen de Inyección: 0,5 ml
Disolvente A: agua + ácido trifluoroacético al
0,1%
Disolvente B: acetonitrilo + ácido
trifluoroacético al 0,1%
Sistemas de gradiente: se usan mezclas de
Disolvente A y Disolvente B de acuerdo con la elección de 5 perfiles
genéricos de gradiente (expresados como % de Disolvente B en la
mezcla), que varían de un comienzo del 0 al 50%, de Disolvente B,
finalizando todos al 100% de Disolvente B para garantizar la elución
total. Se cree que los compuestos aislados mediante este
procedimiento son sales trifluoroacetato.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
C
Es idéntico al procedimiento A. Después de la
purificación pero antes de la eliminación del disolvente al producto
que contiene fracciones se añade un exceso (entre unas gotas y 0,5
ml) de ácido clorhídrico diluido.
Se cree que los compuestos aislados mediante
este procedimiento son sales clorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cree que los compuestos aislados mediante
este procedimiento a partir de reacciones que implican el
desplazamiento de un intermedio de 4-cloroquinolina
con un amina de fórmula R^{1}R^{2}NH son sales clorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Se refiere a un medio de filtro Whatman PTFE
(fibra), tamaño de poro 5,0 \mum, dispuesto en un tubo de
polipropileno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se refiere a un cartucho de extracción de fase
líquida HLB Oasis^{TM}.
\vskip1.000000\baselineskip
La referencia a cromatografía en columna, la
purificación por EFS y HPLC preparativa incluyen evaporación hasta
sequedad del producto que contiene las fracciones mediante un
procedimiento apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
"Amoniaco 880" y "amoniaco 0,880" se
refieren a amoniaco acuoso concentrado (gravedad específica
0,880).
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los reactivos no detallados a continuación
están disponibles comercialmente de suministradores establecidos
tales como Sigma-Aldrich.
Intermedio
1
Se disolvió ciclopentanotiol (1,0 g) (disponible
de Aldrich) en acetonitrilo (10 ml) y se añadió carbonato potásico
(1,35 g). Después de 5 min, se añadió
1-fluoro-4-nitrobenceno
(1,38 g) (disponible de Aldrich) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con agua y se
extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con hidróxido sódico
acuoso 1 M (20 ml), agua (20 ml) y ácido clorhídrico acuoso 1 M (20
ml). La fase orgánica se separó y el disolvente se evaporó a vacío,
dando el compuesto del epígrafe en forma de un líquido
amarillo (0,7 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,12
(2H, m), 7,33 (2H, m), 3,75 (1H, m), 2,19
(2H, m), 1,87-1,62 (6H, m).
Intermedio
2
El Intermedio 1 (0,7 g) se disolvió en metanol
(20 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de
Oxone (1,93 g) en agua (20 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera
de nitrógeno durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se
extrajo con diclorometano, las fases se separaron (fibra hidrófoba)
y la fase orgánica se evaporó, dando el compuesto del
epígrafe en forma de un aceite amarillo que se cristalizó en
reposo (0,79 g).
CL/EM R_{t} 3,05 min, m/z 273
[MNH_{4}^{+}].
Intermedio
3
El Intermedio 2 (13,1 g) se disolvió en ácido
acético (150 ml) y se sometió a hidrogenación sobre paladio en
carbono activado (1,6 g) con agitación durante una noche. La mezcla
se filtró con la ayuda de un filtro de Celite y el filtrado se
evaporó, dando un aceite amarillo/verde. El aceite se recogió en
metanol y se retiró un precipitado insoluble por filtración; el
filtrado se evaporó a vacío, dando un sólido amarillo. La
trituración con éter y la filtración dieron el compuesto del
epígrafe en forma de un sólido amarillo pálido (8,1 g).
CL/EM R_{t} 2,5 min, m/z 243
[MNH_{4}^{+}].
Intermedio
4
El Intermedio 3 (10,8 g) (Helvetica Chimica Acta
1983, 66 (4), 1046-52) y
(etoximetilen)malonato de dietilo (11,4 g) (disponible de
Aldrich) se calentaron a 130ºC durante 2 h. Después de enfriar, el
aceite pardo se frotó alrededor del borde del matraz, lo que
provocó que el aceite se solidificase. La trituración con metanol
dio un sólido beige que se separó por filtración dando el
compuesto del epígrafe (12,3 g). El filtrado se evaporó a
vacío, dando un aceite pardo. La purificación por cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al
5%/ciclohexano seguido de acetato de etilo al 10%/ciclohexano, dio
un sólido naranja; la trituración con metanol y la filtración
dieron el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
amarillo (2,5 g; rendimiento total de 14,8 g).
CL/EM R_{t} 3,27 m/z 396
[MH^{+}].
Intermedio
5
El Intermedio 4 (14,7 g) se disolvió en
difeniléter (150 mg) y la solución se calentó a 250ºC durante 30
min. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con ciclohexano y el
precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con más
ciclohexano, dando el compuesto del epígrafe en forma de un
sólido beige (10,9 g).
CL/EM R_{t} 2,46 min m/z 350
[MH^{+}].
Intermedio
6
El Intermedio 5 (10,9 g) se disolvió en etanol
(100 ml) e hidróxido sódico 2 M (100 ml) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 3 h. Después de enfriar, el disolvente se evaporó a
vacío y el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de
etilo. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 M a entre
pH 5 y pH 6 lo que provocó que se formase un precipitado. El
precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a
vacío durante una noche, dando el compuesto del epígrafe en
forma de un sólido beige (9,47 g).
CL/EM R_{t} 2,65 min m/z 322
[MH^{+}].
Intermedio
7
El Intermedio 6 (1,43 g) se suspendió en cloruro
de tionilo (20 ml) y se añadió N,N-dimetilformamida (5
gotas). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Después de
enfriar, el cloruro de tionilo se evaporó a vacío y el residuo
resultante se destiló azeotrópicamente con tolueno. Al sólido
amarillo se añadió gota a gota amoniaco 0,880 (25 ml) (precaución:
exotermia) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante
16 h. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó
con agua y se secó a vacío, dando el compuesto del epígrafe
(0,71 g).
CL/EM R_{t} 2,47 min m/z 339
[MH^{+}].
De forma similar, se prepararon los
siguientes:
Intermedio
30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este se preparó de la misma manera que el
Intermedio 7 partiendo de
4-[(1-metiletil)sulfonil]anilina
(Helvetica Chimica Acta (1983), 66 (4),
1046-52).
EMCL R_{t} 2,27 min m/z 313
[MH^{+}].
Los siguientes también se prepararon de la misma
manera que el Intermedio 7, con la condición de que los intermedios
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon a partir del
4-fluoronitrobenceno apropiado de una manera similar
al Intermedio
15:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 4-yodoanilina (208
g) (disponible de Aldrich) y (etoximetilen)malonato de
dietilo (210 ml) (disponible de Aldrich) se calentó a
aproximadamente 60ºC, tras lo cual la mezcla solidificó. El
calentamiento continuó a 100ºC y después la mezcla se retiró del
calentamiento y se disolvió. El calentamiento continuó a 100ºC
durante 1 h y el sólido se recogió, se lavó con ciclohexano (1 l) y
etanol (2 x 500 ml) y se secó a vacío a 40ºC durante una noche,
dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco
(356 g).
CL/EM R_{t} 3,56 m/z 390
[MH^{+}].
\newpage
Intermedio
11
Se calentó a temperatura de reflujo éter
difenílico y se añadió gradualmente el Intermedio 10 bajo un
condensador de aire. Una vez que se había añadido todo el reactivo,
la mezcla se calentó a reflujo durante 30 min más. Después, la
mezcla se enfrió y se añadió 2-metilpentano (200
ml). El sólido formado se recogió por filtración, dando el
compuesto del epígrafe (24,6 g).
RMN de ^{1}H (DMSO) \delta 8,58 (1H,
s), 8,42 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 7,44 (1H, d),
4,21 (2H, c), 1,28 (3H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12
Se disolvió hidróxido sódico (9,8 g) en agua (61
ml) y se añadió etanol (30 ml). La solución resultante se añadió al
Intermedio 11 y la mezcla se calentó a reflujo durante 60 min con
agitación en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió ácido
clorhídrico concentrado, dando un precipitado blanco. Después de
agitar durante 16 h, el precipitado se separó por filtración, se
lavó con agua y se secó a vacío, dando el compuesto del
epígrafe en forma de un sólido blanco
(8,15 g).
(8,15 g).
CL/EM R_{t} 3,01 min m/z 316
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
13
El Intermedio 12 (8,1 g) se añadió en porciones
a cloruro de tionilo agitado (60 ml). Se añadió
N,N-dimetilformami-
da (3 gotas) y la mezcla se calentó a reflujo con agitación en una atmósfera de nitrógeno durante 1,75 h. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 50 ml). El sólido amarillo pálido resultante se añadió en porciones a amoniaco 0,880 agitado (250 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El sólido se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 60ºC durante 16 h, dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (7,94 g).
da (3 gotas) y la mezcla se calentó a reflujo con agitación en una atmósfera de nitrógeno durante 1,75 h. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 50 ml). El sólido amarillo pálido resultante se añadió en porciones a amoniaco 0,880 agitado (250 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El sólido se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 60ºC durante 16 h, dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (7,94 g).
CL/EM R_{t} 2,72 min m/z 332
[MH^{+}].
\newpage
Los siguientes se prepararon de la misma manera
que el Intermedio 13:
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
68
El Intermedio 68 se preparó a partir de
2-metil-3-cloroanilina
(Aldrich) de manera similar al Intermedio 13.
CL/EM R_{t} 3,0 min m/z 255
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
14
El Intermedio 13 (5,0 g) se disolvió en etanol
(60 ml), se añadió 3-metoxianilina (3,37 ml)
(disponible de Aldrich) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5
h. El precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con
éter, dando el compuesto del epígrafe.
CL/EM R_{t} 2,59 min m/z 420
[MH^{+}].
El siguiente se preparó de la misma manera que
el Intermedio 14, usando acetonitrilo como disolvente:
Intermedio
63
El Intermedio 63 se preparó a partir del
Intermedio 67 de una manera similar al Intermedio 14, usando
acetonitrilo como disolvente.
CL/EM R_{t} 3,15 min m/z 452
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
66
El Intermedio 66 se preparó a partir del
Intermedio 68 usando 3-metoxianilina de una manera
similar al Intermedio 14.
CL/EM R_{t} 2,80 min m/z 342
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
104
El Intermedio 104 se preparó a partir del
Intermedio 68 usando
2,3-dihidro-1-benzofuran-4-amina
de una manera similar al Intermedio 14, usando acetonitrilo como
disolvente.
CL/EM R_{t} 2,80 min m/z 354
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
15
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron
4-fluoro-2-metil-1-nitrobenceno
(2,6 g) (disponible de Aldrich) y bencenosulfinato sódico (3,0 g)
(disponible de Aldrich) en N,N-dimetilacetamida (40 ml) a
50ºC durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró, el
filtrado se recogió y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo
se trituró con ciclohexano y el precipitado resultante se recogió
por filtración, dando el compuesto del epígrafe en forma de
un sólido blanco (3,5 g).
CL/EM R_{t} 3,22 min m/z 295
[MNH_{4}^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
3-aminobenzonitrilo (4,0 g) (disponible de Aldrich)
en etanol (100 ml) se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (4,7
g) y carbonato potásico (14,0 g) y la mezcla se calentó a reflujo
durante 22 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla
se filtró con la ayuda de un filtro "hyflo", el residuo se
lavó con etanol y los filtrados se concentraron a vacío, dando el
compuesto del epígrafe en forma de un aceite viscoso (5,3
g).
CCF SiO_{2} (acetato de etilo) R_{f} =
0,34.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 18 (5,3 g) en
tetrahidrofurano seco (50 ml) se añadieron tamices moleculares de
4\ring{A}, seguido de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite
mineral; 1,5 g) y la mezcla se calentó a 65ºC durante 30 min.
Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió acetato de
metilo (2,8 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h.
Después de enfriar a 20ºC, la mezcla se añadió a agua (100 ml) y se
extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice, eluyendo con diclorometano, dando el compuesto del
epígrafe en forma de un sólido blanco (4,0 g).
CCF SiO_{2} (acetato de etilo al 30% en
ciclohexano) R_{f} = 0,22.
\newpage
Intermedio
20
Se añadió tricloruro de boro (25 g) a
diclorometano seco (250 ml) a 0ºC y la solución resultante se agitó
durante 10 min. Se añadió gota a gota una solución de
2-cloro-5-(metiloxi)anilina
(30,6 g) (disponible de Pfaltz Bauer) en diclorometano (100 ml)
durante 15 min, dando una mezcla roja oscura/negra que se agitó
durante 20 min a 0ºC. Se añadió cloroacetonitrilo (29,5 ml),
seguido de la adición en porciones de cloruro de aluminio (28,4 g).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se
calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió en un baño de
agua/hielo y se añadió ácido clorhídrico 2 M, seguido de ácido
clorhídrico 5 M (200 ml). La mezcla bifásica resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 15 h y después se calentó a 80ºC
durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase
orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con diclorometano.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre
sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, dando el
cromatografía sobre gel de sílice en forma de un sólido caqui
oscuro (57,8 g).
CCF SiO_{2} (acetato de etilo al 30% en
ciclohexano) R_{f} = 0,52.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
21
A una solución agitada de cloruro de aluminio
(77,6 g) en diclorometano seco (30 ml) se añadió gota a gota una
solución del Intermedio 20 (45 g) en diclorometano (250 ml). La
mezcla se calentó a reflujo durante 6 h y después se enfrió a
temperatura ambiente. La mezcla se descompuso mediante la adición
gota a gota de ácido clorhídrico 2 M, después se añadieron metanol
y diclorometano y la fase orgánica se recogió. La fase acuosa se
extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío. El residuo
se disolvió en metanol en ebullición y se añadió un exceso de
trietilamina. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se
absorbió sobre gel de sílice. La purificación por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato
de etilo del 20% al 50% en ciclohexano dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido naranja/pardo (46,9 g).
de etilo del 20% al 50% en ciclohexano dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido naranja/pardo (46,9 g).
CCF SiO_{2} (acetato de etilo al 30% en
ciclohexano) R_{f} = 0,66.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
22
A una solución agitada del Intermedio 21 (2 g)
en diclorometano (35 ml) a 0ºC se añadieron trietilamina (2,1 ml) y
anhídrido trifluoroacético (2,1 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC
durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 30 min. La
mezcla se inactivó mediante la adición gota a gota de agua, la fase
orgánica se lavó con agua y las fases acuosas combinadas se
extrajeron de nuevo con diclorometano. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a
vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo al 10% en ciclohexano, dio el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo
brillante/naranja (1,0 g).
CCF SiO_{2} (acetato de etilo al 30% en
ciclohexano) R_{f} = 0,69.
Intermedio
23
A una mezcla de terc-butóxido potásico
(2,0 g) en yoduro de metiltrifenilfosfonio (7,1 g) se añadió tolueno
seco (70 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
min y después se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución
del Intermedio 22 (1,0 g) en tolueno (30 ml) y la mezcla se calentó
a reflujo durante 30 min. La mezcla se enfrió y se inactivó mediante
la adición gota a gota de una solución saturada de cloruro amónico.
La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase
orgánica se lavó con agua. Las fases acuosas combinadas se
extrajeron de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a
vacío, dando un aceite pardo. La purificación por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10%
en ciclohexano, dio el compuesto del epígrafe en forma de un
sólido de color rosa (0,5 g).
CCF SiO_{2} (acetato de etilo al 30% en
ciclohexano) R_{f} = 0,50.
Intermedio
24
Una solución del Intermedio 23 (0,10 g) en
etanol (20 ml) se añadió a paladio al 10% sobre carbón (0,20 g) y
la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 20 h. La
mezcla se filtró con la ayuda de un filtro "hyflo", se lavó
con etanol y el disolvente se eliminó a vacío, dando el compuesto
del epígrafe en forma de un sólido blanco (0,092 g).
CCF SiO_{2} (acetato de etilo al 30% en
ciclohexano) R_{f} = 0,53.
Intermedio
25
A una solución agitada del Intermedio 24 (0,087
g) en 2:2:1 de tetrahidrofurano:metanol:agua (5 ml) se añadió
hidróxido de litio (0,149 g) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 47 h y después a 60ºC durante 2,5 h. El disolvente
se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y
agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano y las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron a vacío, dando el compuesto del epígrafe en
forma de un aceite incoloro (0,049 g).
CCF SiO_{2} (acetato de etilo al 30% en
ciclohexano) R_{f} = 0,69.
Intermedio
26
Una solución de
3-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)anilina
(1,0 g) (disponible de Maybridge) en etanol (20 ml) se añadió a una
suspensión hidrogenada previamente de paladio al 5% sobre carbono
(0,5 g) en etanol (40 ml) La suspensión resultante se agitó en una
atmósfera de hidrógeno durante 3 h. La mezcla se filtró con la
ayuda de un filtro "hyflo" y la capa del filtro se lavó con
etanol (50 ml). El filtrado combinado se evaporó a vacío, dando una
goma parda. Esta goma se trató con una solución 2 M de carbonato
sódico (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml); la
fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se
retiró al vació. La purificación por cromatografía sobre gel
de
sílice, eluyendo con éter dietílico, dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido cristalino blanco (0,5 g).
sílice, eluyendo con éter dietílico, dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido cristalino blanco (0,5 g).
CCF SiO_{2} (éter dietílico) R_{f} =
0,28.
Intermedio
27
A una solución agitada de cloruro de estaño (II)
(4,7 g) en ácido clorhídrico concentrado (15 ml) se añadió
1,2-dimetil-6-nitro-1H-bencimidazol
(1 g) (J. Chem. Soc., 1931, 1143-1153) y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se vertió en
hielo y cloroformo y se hizo básica a pH 10 mediante la adición de
una solución 10 M de hidróxido sódico. La mezcla se extrajo varias
veces con cloroformo y los extractos orgánicos combinados se
secaron y se concentraron a vacío, dando un sólido pardo. Éste se
cristalizó en etanol, dando el compuesto del epígrafe.
CCF SiO_{2} (90:10:1 de
diclorometano:metanol:amoniaco 880) R_{f} 0,75.
Intermedio
28
Se añadió yodo (1 g) a una solución agitada de
cloruro de 3-[(dimetilamino)carbonilbencenosulfonilo (2 g)
Borthwick et al., J. Med. Chem. 2002, 45 (1),
1-18) y trifenilfosfina (8,4 g) en
1,4-dioxano a 0ºC. La mezcla se agitó durante 0,5 h
a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en una solución de
sulfito sódico (50 ml), se extrajo en acetato de etilo (2 x 30 ml)
y se lavó con una solución 2 N de hidróxido sódico (2 x 40 ml). Los
extractos alcalinos se acidificaron y se extrajeron de nuevo en
diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos se lavaron con agua (100
ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron, dando el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido incoloro (1,1
g).
CL/EM R_{t} 2,32 min, m/z 182
[MH^{+}].
Intermedio
28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3,3'-ditiobis(N,N-dimetilbenzamida)
(Ger. Offen. (1978), DE 2821410) (54,2 g) en
1,4-dioxano (400 ml) y agua (100 ml) se calentó a
35ºC y se añadió ácido clorhídrico concentrado. Se le añadió en
porciones trifenilfosfina (55 g) durante 25 min manteniendo la
temperatura por debajo de 42ºC y después la mezcla se agitó a 40ºC
durante 2,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla
se concentró a aproximadamente 200 ml y se repartió entre una
solución acosa 2 N de hidróxido sódico (250 ml) y acetato de etilo
(500 ml). La fase acuosa se separó y se lavó con acetato de etilo
(2 x 300 ml). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 5 N
y se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 ml). Los extractos
orgánicos de la fase acuosa ácida se combinaron, se secaron sobre
sulfato sódico y el disolvente se evaporó, dejando un sólido. El
sólido se disolvió en acetato de etilo caliente (100 ml) y a la
solución caliente se añadió petrol 40-60 (160 ml).
La solución se dejó enfriar y el sólido resultante se separó por
filtración, se lavó y se secó, dando el compuesto del
epígrafe (28,4 g).
CL/EM R_{t} 2,24 min m/z 182
[MH^{+}].
Intermedio
29
Una mezcla agitada del Intermedio 45 (0,5 g),
del Intermedio 28 (0,392 g), yoduro de cobre (0,03 g) y carbonato
potásico (0,38 g) en
1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona
(7 ml) se calentó a 100ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió, se
vertió en agua (100 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 40
ml). Los extractos se lavaron con agua (100 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El aceite residual se trituró
con acetato de etilo (10 ml), dando el compuesto del epígrafe
en forma de un sólido de color pardo claro (0,263 mmol).
CL/EM R_{t} 2,67 min m/z 487
[MH^{+}].
Intermedio
37
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada del Intermedio 14 (6,93
g) en diclorometano (170 ml) se añadió
N,N-dimetil-4-aminopiridina
(2,42 g) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (18 g)
(Aldrich). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 25
min, después se inactivó mediante la adición de ácido cítrico acuoso
(200 ml) y se agitó vigorosamente durante 30 min. La fase orgánica
se separó y la fase acuosa se lavó con diclorometano (50 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El
residuo se trituró en éter dietílico, dando un sólido amarillo que
se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico (3 x 15 ml) y
se secó a vacío, dando el compuesto del epígrafe en forma de
un sólido amarillo (6,6 g).
CL/EM R_{t} 3,59 min m/z 520
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
47
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada del Intermedio 37 (0,8 g) y
4-{[terc-butil(dimetil)silil}oxi]bencenotiol
(0,74 g, documento EP465802A1), con
(oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina)
(0,05 g), terc-butóxido potásico (0,26 g) y
tris(dibenciliden-
acetona)dipaladio (0) (0,08 g) en tolueno (30 ml) se calentó a 106ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con una solución de carbonato sódico (30 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (30 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/éter dietílico (7:3) como eluyente. Las fracciones apropiadas se concentraron a vacío, dando el compuesto del epígrafe en forma de una espuma amarilla (0,38 g).
acetona)dipaladio (0) (0,08 g) en tolueno (30 ml) se calentó a 106ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con una solución de carbonato sódico (30 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (30 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/éter dietílico (7:3) como eluyente. Las fracciones apropiadas se concentraron a vacío, dando el compuesto del epígrafe en forma de una espuma amarilla (0,38 g).
CL/EM R_{t} 3,9 min m/z 532
[MH^{+}].
\newpage
Intermedio
51
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-nitro-1H-indazol
(1,57 g, Journal of Heterocyclic Chemistry 1979, 16 (8),
1599-603) y dicarbonato de di-terc-butilo
(2,33 g) en acetonitrilo (30 ml) se añadió
N,N-dimetil-4-aminopiridina
(0,059 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 30 min, después se concentró a vacío, dejando un sólido
pardo que se purificó por EFS, eluyendo secuencialmente con
diclorometano y éter dietílico, dando
4-nitro-1H-indazol-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en forma de un sólido amarillo
(1,9 g).
CL/EM R_{t} 3,26 min m/z 263
[MH^{+}].
El
4-nitro-1H-indazol-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (1,2 g) se disolvió en etanol
(150 ml) y se agitó con paladio al 10% sobre carbono (0,24 g) en
una atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera de presión) durante 18 h.
La solución se filtró a través de una capa ce celite y el filtrado
se concentró a vacío, dando el compuesto del epígrafe en
forma de un sólido amarillo-naranja (1,03 g).
CL/EM R_{t} 2,36 min m/z 234
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
52
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla que contenía el intermedio 35 (1,4
g), 3-mercaptopropionato de etilo (0,74 g,
disponible en Aldrich), terc-butóxido potásico (0,64 g),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,26 g) y
(oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina)
(0,15 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (20 ml) y se
agitó en una atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 18 h. Los
disolventes se concentraron a vacío y el residuo se disolvió en
metanol. Éste se purificó por cromatografía sobre una columna EFS
eluyendo con metanol y una solución de amoniaco en metanol, dando el
compuesto del epígrafe en forma de una espuma parda (1,06
g).
CL/EM R_{t} 2,69 min m/z 458
[MH^{+}].
\newpage
De forma similar, se prepararon los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del Intermedio 52 (0,95 g) en
etanol (10 ml) se trató con hidróxido sódico 2 M (10 ml) y la
solución resultante se dejó en reposo a temperatura ambiente durante
una noche. El disolvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió
en agua y se acidificó con ácido clorhídrico 2M a pH 4. El
precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y
se secó a vacío, dando el compuesto del epígrafe en forma de
un sólido naranja (0,8 g).
CL/EM R_{t} 2,3 min m/z 430
[MH^{+}].
\newpage
De forma similar, se prepararon los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
54
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla que contenía el Ejemplo 337 (0,64
g) en anisol (9 ml) se añadió una solución de ácido trifluoroacético
al 95% en agua (16 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 h a
temperatura ambiente y después se concentró a vacío. El residuo se
coevaporó con tolueno (2 x 20 ml), se trituró con acetato de etilo y
se filtró, dando un sólido amarillo. Este residuo se trituró de
nuevo con acetato de etilo y se filtró, dando el compuesto del
epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,570 g).
CL/EM R_{t} 1,94 min m/z 455
[MH^{+}].
\newpage
Intermedio
55
A una solución del Intermedio 35 (1,0 g) en
N,N-dimetilformamida (30 ml) en una atmósfera de nitrógeno
se añadieron
4-mercapto-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (0,89 g, documento US5317025A),
terc-butóxido potásico (0,46 g),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,19 g) y
(oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina)
(0,11 g). La mezcla se calentó a 100ºC durante 3 h, se enfrió y el
disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió
entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml), después se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por EFS (eluyendo con un gradiente de metanol
del 0 al 5% en cloroformo), dando el intermedio
4-[(3-(aminocarbonil)-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-6-quinolinil)tio]-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo en forma de un sólido amarillo
(1,1 g). Este sulfuro se disolvió en N,N-dimetilformamida
(50 ml) y se añadió en porciones Oxone (5,15 g). La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 3 h y después se inactivó mediante
la adición de una solución 1 m de sulfito sódico (500 ml). La mezcla
se extrajo con cloroformo (2 x 200 ml) y las fases orgánicas se
lavaron con una solución al 10% de cloruro de litio, se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, dando el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo pálido
(0,71 g) después de la trituración con éter.
CL/EM R_{t} 3,04 min m/z 573
[MH^{+}].
Se preparó de forma similar a partir del
Intermedio 35 y (2-mercaptoetil)carbamato de
1,1-dimetiletilo (disponible de Aldrich):
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
56
CL/EM R_{t} 2,79 min m/z 533
[MH^{+}].
\newpage
Intermedio
62
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 48 (1,1 g) en
N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadieron
3-aminopiridina (0,8 g, disponible en Aldrich) y
clorhidrato de piridina (0,7 g, disponible en Aldrich). La mezcla se
calentó a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2 días. El
disolvente se evaporó a vacío. El residuo se trituró con metanol y
el precipitado se separó por filtración, dando el compuesto del
epígrafe en forma de un sólido pardo (0,9 g).
CL/EM R_{t} 2,32 min m/z 405
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar se prepararon los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
73
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
2-etilanilina (1,88 g, disponible en Aldrich) y
acetato sódico (1,27 g) en ácido acético (20 ml) se añadió
monoclorhidrato de yodo (1 ml, disponible en Aldrich). La mezcla se
agitó a 20ºC durante 90 min y después el disolvente se eliminó a
vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y una
solución acuosa saturada de carbonato sódico (25 ml). La fase
orgánica se secó usando una fibra hidrófoba y el disolvente se
eliminó a vacío. La purificación por EFS C18 eluyendo con
acetonitrilo al 20% en agua dio el compuesto del epígrafe en
forma de un sólido púrpura (0,402 g).
CL/EM R_{t} 3,23 min, m/z 248
[MH^{+}].
\newpage
Intermedio
64
Una mezcla agitada del Intermedio 63 (0,4 g),
Intermedio 28 (0,16 g) y carbonato potásico (0,38 g) en
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(10 ml) se calentó a 100ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 3
h. Se añadió una porción más del Intermedio 28 (0,07 g) y la mezcla
se agitó a 60ºC durante 23 h. La mezcla enfriada se diluyó con agua
8100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 70 ml) y
salmuera (70 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con metanol seguido de HPLC preparativa
dirigida a masas (Procedimiento A), dando el compuesto del
epígrafe en forma de una espuma amarilla (0,12 g).
CL/EM R_{t} 2,94 min, m/z 599
[MH^{+}].
Intermedio
65
Se añadió en porciones Oxone (0,5 g) a una
solución agitada del Intermedio 64 (0,12 g) en
N,N-dimetilformamida (5 ml). La solución se agitó a
temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 21 h. Se
añadió más Oxone (0,5 g) y la mezcla se agitó durante 3 h, se
inactivó con una solución de sulfito sódico (1,5 g) en agua (15
ml), se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3
x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, dando el compuesto
del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,15 g).
CL/EM R_{t} 2,70 min, m/z 615
[MH^{+}].
Intermedio
69
Se añadió tiometóxido sódico (3 g) a una
solución agitada de
5-bromo-N,N-dimetil-3-piridincarboxamida
(2,5 g, documento WO2000055168) en N,N-dimetilformamida (40
ml) y la suspensión se agitó a 100ºC durante 4 h. El disolvente se
concentró a vacío, el residuo se disolvió en hidróxido sódico 2 M
(35 ml) y agua (50 ml) y la solución se lavó con cloroformo (4 x 75
ml). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 M a pH 4 y
se extrajo con cloroformo (5 x 80 ml) y las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre
sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, dando el compuesto
del epígrafe en forma de un aceite naranja (1,8 g).
CL/EM R_{t} 0,96 min, m/z 183
[MH^{+}].
Intermedio
70
A una solución agitada de
1-metil-4-nitro-1H-indol
(3,8 g, Organic Process Research and Development 2001 5 (6) 604) y
complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M en
tetrahidrofurano, 86,3 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se
añadió, gota a gota, ácido trifluoroacético (88 ml). La mezcla
resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a
temperatura ambiente durante 90 min. La mezcla se añadió
cuidadosamente a una solución 2 M de carbonato sódico (750 ml)
durante 20 min y después se agitó durante 30 min. La mezcla se
extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml), los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se
eliminó a vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo (9:1) dio el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido rojo (1,97
g).
CCF SiO_{2} (hexano: acetato de etilo (4:1))
R_{f} = 0,61.
Intermedio
71
Una solución del Intermedio 70 (0,50 g) en
etanol (30 ml) se añadió a paladio al 10% sobre carbono (0,050 g) y
la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 20 min. La
mezcla se filtró con la ayuda de un filtro "hyflo" y el
disolvente se eliminó a vacío, dando el compuesto del
epígrafe en forma de un aceite pardo (0,405 g).
CCF SiO_{2} (hexano:acetato de etilo (4:1))
R_{f} = 0,25.
Los detalles experimentales para la preparación
de los Ejemplos representativos se dan en su totalidad a
continuación. Los detalles de sumario para otros Ejemplos preparados
por procedimientos análogos se dan en las tablas adjuntas.
El Intermedio 9 (0,014 g) se suspendió en
acetonitrilo (3 ml), se añadió 3-fluoroanilina
(0,0056 g, disponible en Aldrich) y la mezcla se calentó a reflujo
durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla
se enfrió en un frigorífico durante 2 h, se filtró y el residuo se
purificó por HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento A),
dando el compuesto del epígrafe (0,011 g).
CL/EM R_{t} 1,95 min, m/z 359
[MH^{+}].
Se prepararon de forma similar los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un procedimiento similar al Ejemplo 10:
El Intermedio 9 (0,023 g) se disolvió en
1-metil-2-pirrolidinona
(1 ml) y se añadió 3-cloro-N-metilanilina
(disponible de Avocado) (0,012 ml). La mezcla se agitó bajo
irradiación por microondas (potencia de 150W) durante 10 min a
180ºC y durante 10 min más (potencia de 150W) a 150ºC. La
purificación por HPLC dirigida a masas (Procedimiento A) dio el
compuesto del epígrafe (0,015 g).
CL/EM R_{t} 2,58 min m/z 390
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 8 (0,017 g) se tomó en
acetonitrilo (1,5 ml), dando una suspensión. Se añadieron
2-metoxibencilamina (disponible de Aldrich) y
N,N-diisopropiletilamina (0,050 ml) y la mezcla resultante se
calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió, el disolvente
se evaporó a vacío y el residuo se purificó por HPLC dirigida a
masas (Procedimiento A), dando el compuesto del epígrafe
(0,014 g).
CL/EM R_{t} 2,73 min m/z 448
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar se prepararon los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes se prepararon de una manera
similar al Ejemplo 112:
El Intermedio 14 (0,050 g), terc-butóxido
potásico (0,015 g) y terc-butilmercaptano (0,0135 ml) se
añadieron a una solución agitada de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,007 g) y
(oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina)
(0,005 g) en tolueno (2 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante
3,5 h y se dejó enfriar. El disolvente se evaporó a vacío, dejando
un sólido pardo (0,072 g) que se purificó por HPLC preparativa
dirigida a masas (Procedimiento A), dando el compuesto del
epígrafe (0,008 g).
CL/EM R_{t} 2,83 min m/z 382
[MH^{+}].
De forma similar se prepararon a partir del
Intermedio 14 los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes se prepararon de una manera
similar al Ejemplo 133, usando N,N-dimetilformamida como
disolvente de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada del Intermedio 36 (0,2 g),
tiometóxido sódico (0,058 g),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,076 g),
(oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina)
(0,045 g) y terc-butóxido potásico (0,047 g) en
N,N-dimetilformamida (10 ml) se calentó a 100ºC en una
atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada
se aplicó directamente a un cartucho SCX (10 g) y se eluyó con
metanol (150 ml) seguido de amoniaco 2 M en metanol (100 ml). La
evaporación de la fracción de metanol/amoniaco dio el compuesto
del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,13 g).
CL/EM R_{t} 2,48 min, m/z 366
[MH^{+}].
Los siguientes se prepararon de una manera
similar al Ejemplo 577, pero sin añadir terc-butóxido
potásico a la mezcla de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 14 (0,020 g), terc-butóxido
potásico (0,0061 g) y [4-(metiloxi)fenil]metanotiol
(disponible de Aldrich) (0,007 ml) se añadieron a una solución
agitada de tris(dibencilidinacetona)dipaladio (0)
(0,002 g) y
(oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina)
(0,002 g) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) y la mezcla se
calentó bajo irradiación por microondas a 60ºC durante 8 min. El
disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó por HPLC
preparativa dirigida a masas (Procedimiento A), dando el
compuesto del epígrafe (0,0048 g).
CL/EM R_{t} 2,93 min m/z 446
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 133 (0,010 g) se disolvió en
N,N-dimetilformamida (2 ml) y se añadió anisol (0,013 ml). Se
añadió Oxone (0,75 g) y la mezcla se agitó durante 16 h a
temperatura ambiente. Después de inactivar con sulfito sódico
acuoso 1 M, la mezcla se extrajo con diclorometano; la fase orgánica
se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío, dando un
sólido amarillo. La purificación por HPLC dirigida a masas
(Procedimiento A) dio el compuesto del epígrafe (0,005
g).
CL/EM R_{t} 2,48 min m/z 414
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes se prepararon de forma
similar:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los siguientes se prepararon de una manera
similar al Ejemplo 129, pero sin la adición de anisol a la mezcla de
reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes se prepararon de una manera
similar al Ejemplo 129 sin la adición de anisol a la mezcla de
reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 16 (0,036 g) se suspendió en
acetonitrilo (2 ml), se añadió 3-metoxianilina
(disponible de Aldrich) (0,012 g) y la mezcla se calentó a reflujo
durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla
se filtró y el residuo se secó, dando el compuesto del
epígrafe en forma de un sólido beige (0,020 g).
CL/EM R_{t} 2,8 min m/z 448
[MH^{+}].
Se preparó de forma similar:
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 17 (0,058 g) se suspendió en
acetonitrilo (2 ml), se añadió 3-metoxianilina
(0,024 g) (disponible de Aldrich) y la mezcla se calentó a reflujo
durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se
filtró y el residuo se secó, dando el compuesto del epígrafe
en forma de un sólido beige (0,042 g).
CL/EM R_{t} 2,21 min m/z 386
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla agitada del Ejemplo 187 (0,130 g)
en diclorometano (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). La
mezcla se agitó a 20ºC durante 1 h y después el disolvente se
eliminó a vacío, dando el compuesto del epígrafe en forma de
una goma amarilla (0,100 g).
CL/EM R_{t} 1,87 min m/z 357
[MH^{+}].
Se preparó de forma similar a partir del ejemplo
188:
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM R_{t} 1,65 min m/z 371
[MH^{+}].
Una mezcla que contenía el Intermedio 44 (0,500
g),
4-mercapto-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (0,442 g, sintetizado de
acuerdo con el documento US5317025A), terc-butóxido potásico
(0,248 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,093
g) y
(oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina)
(0,091 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (20 ml) y se
agitó en una atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 2 h. Los
disolventes se concentraron a vacío y el residuo se repartió entre
acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). El extracto orgánico se
lavó con una solución de bicarbonato sódico seguido de salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío hasta un
sólido naranja. Éste se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de etanol (del 0% al
10%) en acetato de etilo, dando el sulfuro intermedio
4-({3-(aminocarbonil)-8-metil-4-[(1-metil-1H-bencimidazol-6-il)amino]-6-quinolinil}tio)-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo en forma de un sólido amarillo
(0,375 g).
CL/EM R_{t} 2,63 min, m/z 547
[MH^{+}].
Se añadió Oxone (1,6 g) a una solución del
sulfuro (0,370 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se inactivó con una
solución de sulfito sódico (4 g) en agua (150 ml). La mezcla se
extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y la suspensión orgánica
combinada se lavó con agua (2 x 100 ml) y se extrajo a vacío hasta
un sólido amarillo pálido. Éste se purificó por recristalización en
metanol en ebullición, dando el compuesto del epígrafe en
forma de un polvo amarillo pálido (0,265 g).
CL/EM R_{t} 2,47 min, m/z 579
[MH^{+}].
De forma similar se prepararon los
siguientes:
Se añadió Oxone (3,9 g) a una solución agitada
del Intermedio 47 (1,1 g) en N,N-dimetilformamida seca (30
ml) a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se vertió en una
solución acuosa de sulfito sódico (200 ml) y se extrajo con acetato
de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con agua (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron. Una solución del aceite residual en tetrahidrofurano
(20 ml) se agitó con una solución 1 M de fluoruro de
tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (4 ml) durante 1 h. El
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre acetato
de etilo (2 x 25 ml) y agua (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, dando el compuesto
del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,67 g).
CL/EM R_{t} 2,58 min, m/z 450
[MH^{+}].
Al Intermedio 45 (0,47 g) en dimetoxietano (10
ml) se añadieron 3-mercaptobenzoato de metilo (0,34
ml), fosfato potásico (0,42 g), yoduro de cobre (I) (0,028 g) y
N,N-dietilsalicilamida (0,39 g). La mezcla se calentó a 85ºC
durante 4 h antes de añadir más 3-mercaptobenzoato
de metilo (0,34 g) y yoduro de cobre (I) (0,028 g). Después de 16 h
más, la mezcla de reacción se concentró a vacío y se repartió entre
acetato de etilo (150 ml) y agua (150 ml). Las fases orgánicas se
lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron a vacío, produciendo un producto bruto que se trituró
con éter dietílico (20 ml). El sólido obtenido se recogió por
filtración y se lavó con éter dietílico (2 x 10 ml), dando
3-[(3-(aminocarbonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-quinolinil)tio]benzoato
de metilo en forma de un sólido beige (0,37 g).
CL/EM R_{t} 3,09 min m/z 474
[MH^{+}].
A una solución de
3-[(3-(aminocarbonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-quinolinil)tio]benzoato
de metilo (0,367 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se
añadió Oxone (1,91 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 18 h antes de inactivarse con una solución acuosa de sulfito
sódico y extraerse con cloroformo (3 x 200 ml). Las fases orgánicas
se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se concentraron a vacío y se purificaron por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 2:1 de acetato de
etilo:ciclohexano, dando el compuesto del epígrafe en forma
de un sólido amarillo (0,100 g).
CL/EM R_{t} 3,03 min m/z 506
[MH^{+}].
Los siguientes se sintetizaron de la misma
manera que el Ejemplo 379, sin embargo se usó carbonato potásico
como base en lugar de fosfato potásico y no se añadió
N,N-dietilsalicilamida.
El Intermedio 37 (0,100 g) se combinó con
(oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina)
(0,011 g), terc-butóxido potásico (0,025 g) y
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,008 g) en
1,4-dioxano (1 ml). Se añadió etanotiol (disponible
de Aldrich, 0,023 ml) y la mezcla se agitó bajo irradiación por
microondas (potencia de 40W) durante 8 min a 90ºC. La reacción se
interrumpió mediante la adición de HCl 4 M en dioxano y después se
repartió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato
sódico. La fase orgánica se concentró al vació, dando 0,090 g de
6-(etiltio)-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida
bruta.
El sulfuro bruto se disolvió en
N,N-dimetilformamida (5 ml), se trató con un exceso de Oxone
(0,375 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La
reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa
1 M de sulfito sódico y después se repartió entre diclorometano y
una solución de bicarbonato sódico. El disolvente se eliminó a
vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa dirigida a masas
(Procedimiento C). Después de la evaporación del disolvente se
obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
amarillo.
CL/EM R_{t} 2,30 min, m/z 386
[MH^{+}].
Los siguientes se prepararon de la misma manera
que el Ejemplo 386:
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 379 (0,1 g) se disolvió en metanol (5
ml) e hidróxido sódico acuoso 2 M (1 ml). La mezcla se calentó a
75ºC durante 4 h antes de enfriarse y dejarse en reposo a
temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se eliminó a vacío
y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100
ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con éter
dietílico (50 ml), se acidificó a pH 4 (ácido clorhídrico 2 M) y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Las capas de acetato de
etilo combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre
sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, produciendo el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido beige (0,082
g).
CL/EM R_{t} 2,82 min m/z 492
[MH^{+}].
Los siguientes se prepararon de manera
similar:
Los siguientes se prepararon a partir de los
intermedios mostrados en la tabla de una manera similar al
procedimiento mediante el cual se preparó el Ejemplo 393, mediante
el Ejemplo 379, a partir del Intermedio 45.
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A una solución del Ejemplo 393 (0,082 g) en
N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadieron
N,N-diisopropiletilamina (0,12 ml) y hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,071 g). La mezcla se agitó durante 20 min antes de añadir una
solución de dimetilamina en tetrahidrofurano (2 M, 0,8 ml,
Aldrich). Después de 1 h más, se añadió más dimetilamina en
tetrahidrofurano (2 M, 0,8 ml). Después de 1 h, la mezcla de
reacción se concentró a vacío y se repartió entre acetato de etilo
(200 ml) y bicarbonato sódico acuoso (100 ml). Las fases orgánicas
se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de
magnesio y se concentraron a vacío. La purificación por HPLC
dirigida a masas (Procedimiento C) dio el compuesto del
epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,022 g).
CL/EM R_{t} 2,61 min m/z 519
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes se prepararon de forma
similar:
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\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes se prepararon de forma similar a
partir del Ejemplo 394:
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla que contenía el Ejemplo 472 (1,3 g)
en anisol (9 ml) se añadió una solución de ácido trifluoroacético
al 95% en agua (45 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura
ambiente y después se concentró a vacío. El residuo se coevaporó
con tolueno (2 x 20 ml) y se trituró con éter dietílico, dando un
sólido amarillo. El sólido se repartió entre carbonato potásico
acuoso (300 ml) y cloroformo (300 ml) y la fase acuosa se extrajo
con cloroformo (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con agua (100 ml), se secaron y se concentraron a vacío,
dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
amarillo (1,1 g).
CL/EM R_{t} 1,94 min, m/z 441
[MH^{+}].
Los siguientes se prepararon de forma
similar:
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A una mezcla que contenía el Ejemplo 421 (0,050
g) y trietilamina (0,025 ml) en dioxano (2 ml) se añadió cloruro de
benzoílo (0,020 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de
nitrógeno durante 18 h a temperatura ambiente y después se diluyó
con metanol (5 ml). La solución se aplicó a un cartucho de
aminopropilo y se eluyó con metanol. El eluyente se evaporó y la
goma residual se purificó por cromatografía sobre EFS eluyendo con
un gradiente de metanol en cloroformo (del 0% al 10%), dando el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,043
g).
CL/EM R_{t} 2,63 min, m/z 545
[MH^{+}].
\newpage
Los siguientes se prepararon de forma
similar:
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del Ejemplo 423 (0,050 g) y
trietilamina (0,025 ml) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se
añadió yoduro de metilo (0,0075 ml). La mezcla se agitó en una
atmósfera de nitrógeno durante 18 h a temperatura ambiente y se
concentró por insuflación en una atmósfera de nitrógeno. La
purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
diclorometano/metanol (95:5), dio un sólido que se disolvió en
dioxano (10 ml) y se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en
1,4-dioxano (0,100 ml). Después de la evaporación
por insuflación en una atmósfera de nitrógeno, se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,028
g).
CL/EM R_{t} 1,99 min, m/z 481
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla que contenía el Ejemplo 423 (0,050
g) en piridina (2 ml) se añadió anhídrido acético (0,011 ml). La
mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h a
temperatura ambiente, se repartió entre cloroformo (100 ml) y una
solución al 10% de carbonato sódico (100 ml), las fases se separaron
mediante una friba hidrófoba y la fase orgánica se trató con
cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (0,100 ml).
Después de la evaporación por insuflación en una atmósfera de
nitrógeno, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma de un
sólido amarillo (0,021 g).
CL/EM R_{t} 2,32 min, m/z 509
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes se prepararon de forma
similar:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del Ejemplo 364 (0,052 g) en anisol
(1 ml) se trató con una solución de ácido trifluoroacético al 95%
en agua (5 ml). La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura
ambiente y después se concentró a vacío. El residuo se trituró con
acetato de etilo y el sólido resultante se recogió por filtración,
se lavó con acetato de etilo y éter y se secó, dando un sólido
amarillo (0,031 g). El sólido se trató con dioxano (2 ml) y la
suspensión se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,04 ml)
seguido de cloruro de isobutirilo (0,015 ml, Aldrich) y la solución
resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de
nitrógeno durante 2 h. La solución se diluyó con metanol (5 m l) y
se aplicó a un cartucho EFS de aminopropilo. La elución con metanol
dio una goma tras la evaporación del disolvente. La goma se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de
metanol del 0% al 60% en cloroformo, dando el compuesto del
epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,017 g).
CL/EM R_{t} 2,22 min, m/z 471
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución que contenía el Intermedio 54
(0,041 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadieron ácido
imidazol-4-carboxílico (0,012 g,
Aldrich), hexafluorofosfato de
(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(tri-1-pirrolidinil)fosfonio
(PyBop) (0,053 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,03 ml). La
solución se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente durante 18 h y después se concentró a vacío. La goma
residual se purificó usando un cartucho EFS de aminopropilo
eluyendo con metanol seguido de cromatografía sobre gel de sílice
(cartucho EFS), eluyendo con un gradiente de metanol del 0% al 8%
en cloroformo, dando el compuesto del epígrafe en forma de un
sólido amarillo (0,031 g).
CL/EM R_{t} 2,32 min, m/z 549
[MH^{+}].
\newpage
Los siguientes se prepararon de forma
similar:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla que contenía el Ejemplo 423 (0,050
g) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió cloruro de
metanosulfonilo (0,009 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de
nitrógeno durante 18 h a temperatura ambiente, se repartió entre
acetato de etilo (100 ml) y una solución al 10% de bicarbonato
sódico (100 ml), se separó y se secó. El sólido obtenido se
disolvió en 1,4-dioxano y se trató con cloruro de
hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (0,100 ml). Después de
la evaporación, se obtuvo el compuesto del epígrafe en forma
de un sólido amarillo pálido (0,021 g).
CL/EM R_{t} 2,5 min, m/z 545
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió tributilfosfina (0,05 ml) a una mezcla
agitada del Ejemplo 360 (0,052 g), ciclopropilmetanol (0,028 g) y
azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,06 g) en
tetrahidrofurano (1,5 ml) a 20ºC en una atmósfera de nitrógeno y la
agitación se continuó a 20ºC durante 3 h. El disolvente se concentró
y el residuo se purificó por HPLC preparativa dirigida a masas
(Procedimiento C), dando el compuesto del epígrafe en forma
de un sólido amarillo (0,09 g).
CL/EM R_{t} 3,4 min, m/z 504
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada del Ejemplo 360 (0,05 g),
yodoetano (0,35 ml) y carbonato potásico (0,02 g) en acetonitrilo
(1,5 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 1 h. El
disolvente se evaporó a sequedad. El sólido resultante se repartió
entre diclorometano (2 x 15 ml) y agua (30 ml). Los extractos se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El sólido residual se
purificó por HPLC dirigida a masas (Procedimiento C), dando el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo pálido
(0,033 g).
CL/EM R_{t} 2,87 min, m/z 478
[MH^{+}].
\newpage
Los siguientes se prepararon de forma
similar:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada del Ejemplo 254 (0,051 g),
ácido 3-furanborónico (0,017 g, Aldrich),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,05 g) y una
solución 2 M de carbonato sódico (1 ml) en dimetoxietano (2 ml) se
calentó a 100ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió, se vertió en una
solución 2 M de carbonato sódico y se extrajo en diclorometano (2 x
15 m). Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron. El residuo se purificó por HPLC dirigida a masas
(Procedimiento C), dando el compuesto del epígrafe en forma
de un sólido amarillo (0,026 g).
CL/EM R_{t} 2,93 min, m/z 500
[MH^{+}].
\newpage
Los siguientes se prepararon de forma
similar:
Una solución del Intermedio 53 (0,04 g) en
N,N-dimetilformamida (3 ml) se trató con Oxone (0,22 g) y la
solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una
noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de una
solución 1 M de sulfito sódico (1 ml) y se extrajo en diclorometano.
Las fases orgánicas combinadas se secaron usando una friba
hidrófoba y se evaporaron a vacío y el producto se disolvió en
N,N-dimetilformamida (2 ml) y se trató con hexafluorofosfato
de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,016 g). Después de 5 min, se añadieron clorhidrato de
dimetilamina (0,065 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,015 ml)
en N,N-dimetilformamida (2 ml). La solución resultante se
dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. La
purificación cromatográfica por SCX (IST Isolute^{TM}, 10 g),
eluyendo con metanol y amoniaco 2 M/metanol dio un aceite amarillo.
La purificación adicional por HPLC dirigida a masas (Procedimiento
C) dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
amarillo (0,009 g).
CL/EM R_{t} 2,34 min, m/z 489
[MH^{+}].
A una solución del Intermedio 33 (0,50 g) en
N,N-dimetilformamida se el añadieron
5-cloro-3-piridinamina
(0,032 g; Specs) y clorhidrato de piridina (0,029 g) y la mezcla se
calentó a 90ºC durante 16 h. El disolvente se retiró por insuflación
en una atmósfera de nitrógeno a 45ºC. El residuo se trituró con
acetonitrilo y el precipitado resultante se recogió por filtración,
dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
pardo.
CL/EM R_{t} 2,25 min m/z 391
[MH^{+}].
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Los siguientes se prepararon de forma
similar:
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 57 (0,82 g) en
N,N-dimetilformamida (25 ml) se añadió Oxone (4,5 g). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de
inactivarse con una solución acuosa de sulfito sódico y extraerse
con diclorometano (2 x 25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se
lavaron con agua, se secaron usando una friba hidrófoba, se
concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:ciclohexano,
dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
amarillo (0,12 g).
CL/EM R_{t} 2,61 min m/z 484
[MH^{+}].
A una solución del Intermedio 53 (0,8 g) en
N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió Oxone (4,6 g). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h antes de
inactivarse con una solución acuosa de sulfito sódico y extraerse
con diclorometano (3 x 25 ml). Las fases acuosas se combinaron y se
aplicaron a un cartucho Oasis, eluyendo con agua y metanol. Las
fracciones de metanol se combinaron y se concentraron a vacío. El
residuo se aplicó a un cartucho EFS (Isolute, fase sólida de
aminopropilo), eluyendo con metanol y amoniaco 2 M/metanol; la
evaporación de la fracción de metanol/amoniaco dio un aceite
naranja. La purificación adicional por HPLC preparativa dirigida a
masas (Procedimiento C) dio el compuesto del epígrafe en
forma de un aceite amarillo (0,003 g).
CL/EM R_{t} 2,23 min m/z 462
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes se prepararon de forma
similar:
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Ejemplo 481 (0,035 g) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,029 g). Después de 5 min, se añadieron morfolina (0,007 ml,
disponible en Aldrich) y N,N-diisopropiletilamina (0,026 ml).
La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una
noche y se aplicó directamente a un cartucho SCX (IST
Isolute^{TM}, 5 g). La elución con metanol y amoniaco 2 M/metanol
dio un residuo naranja que se purificó adicionalmente por HPLC
preparativa dirigida a masas (Procedimiento C), dando el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,006
g).
CL/EM R_{t} 2,37 min m/z 531
[MH^{+}].
Los siguientes se prepararon de forma
similar:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 59 (0 ,04 g) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) se añadió hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,038 g). Después de 5 min, se añadieron clorhidrato de
dimetilamina (0,026 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,07 ml).
La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una
noche y se aplicó directamente a un cartucho SCX (IST
Isolute^{TM}, 5 g), eluyendo con metanol seguido de amoniaco 2 M
en metanol, dando el compuesto del epígrafe en forma de un
aceite naranja (0,038 g).
CL/EM R_{t} 2,39 min m/z 427
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes se prepararon de forma
similar:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Ejemplo 551 (0,038 g) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió Oxone (0,22 g). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de
inactivarse con una solución acuosa de sulfito sódico y extraerse
con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron por
filtración a través de una fibra hidrófoba y se concentraron a
vacío. La purificación por HPLC preparativa dirigida a masas
(Procedimiento C) dio el compuesto del epígrafe en forma de
un sólido amarillo (0,015 g).
CL/EM R_{t} 2,31 min m/z 459
[MH^{+}].
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Los siguientes se prepararon de forma
similar:
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Ejemplo 477 (0,03 g) en
1,4-dioxano (5 ml) se añadió
4-bromobutirato de etilo (0,01 ml, disponible en
Aldrich). La mezcla se calentó a 120ºC durante 48 h. El disolvente
se evaporó a vacío. La purificación por HPLC preparativa dirigida a
masas (Procedimiento C) dio el compuesto del epígrafe en
forma de un sólido amarillo (0,007 g).
CL/EM R_{t} 2,3 min m/z 501
[MH^{+}].
\newpage
Los siguientes se prepararon de forma
similar:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla agitada del Ejemplo 477 (0,05 g) en
N,N-dimetilformamida seca (1 ml) se añadieron yoduro de
metilo (0,033 g) y trietilamina (0,032 ml) y la mezcla se agitó en
una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla se aplicó
directamente a un cartucho EFS (1 g) y se eluyó con metanol al 4% en
cloroformo; el eluyente se evaporó a vacío y el residuo se purificó
usando HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento A), dando el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,003
g).
CL/EM R_{t} 2,01 min, m/z 461
[MH^{+}].
\newpage
El Ejemplo 519 se preparó mediante un
procedimiento similar al del Ejemplo 518 a partir del Ejemplo 422,
dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
amarillo (0,005 g).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM R_{t} 1,94 min, m/z 455
[MH^{+}].
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Ejemplo 337 (0,05 g) en
N,N-dimetilformamida seca (2 ml) en una atmósfera de
nitrógeno se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite
mineral, 0,015 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 10 min, momento en el que se añadió yoduro de metilo (0,0078
ml); la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y el
disolvente se evaporó a vacío. El residuo se repartió entre
cloroformo y agua, las fases se separaron mediante una fibra
hidrófoba y la fase orgánica se evaporó. El producto bruto se
purificó por HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento A),
dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
amarillo (0,025 g).
CL/EM R_{t} 2,46 min, m/z 416
[MH^{+}].
Los siguientes se prepararon de forma similar al
Ejemplo 528:
CL/EM R_{t} 2,40 min, m/z 410
[MH^{+}].
A una solución del Ejemplo 528 (0,05 g) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió Oxone (0,311 g). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h antes de
inactivarse con una solución acuosa de sulfito sódico con acetato de
etilo (50 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a vacío y la mezcla se purificó por HPLC preparativa
dirigida a masas (Procedimiento A), dando el compuesto del
epígrafe en forma de un sólido blanco (0,035 g).
CL/EM R_{t} 2,1 min, m/z 428
[MH^{+}].
A una solución del Ejemplo 523 (0,018 g) en
N,N-dimetilformamida seca (1 ml) en una atmósfera de
nitrógeno se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite
mineral, 0,0017 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 10 min, momento en el que se añadió yoduro de metilo (0,0026
ml), la agitación se continuó durante 18 h a temperatura ambiente y
el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se repartió entre
acetato de etilo y agua y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó. El producto bruto se purificó usando HPLC preparativa
dirigida a masas (Procedimiento A), dando el compuesto del
epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,0024 g).
CL/EM R_{t} 2,3 min, m/z 442
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla que contenía el Ejemplo 544 (0,10
g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió
Oxone(0,253 g). La mezcla se agitó en una atmósfera de
nitrógeno durante 3 h a temperatura ambiente y después se inactivó
con una solución de sulfito sódico (0,25 g) en agua (10 ml), se
diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30
ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a sequedad y
el residuo se purificó por HPLC preparativa dirigida a masas
(Procedimiento A), dando el compuesto del epígrafe en forma
de un sólido amarillo (0,028 g).
CL/EM R_{t} 2,24 min, m/z 503
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de tribromuro de boro en
diclorometano (1,0 M, 2,2 ml) se añadió gota a gota a una mezcla
enfriada con hielo que contenía el Ejemplo 478 (0,35 g) en
diclorometano (25 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 20 h y después se trató con una
porción más de tribromuro de boro en diclorometano (1,0 M, 2,2 ml)
y se agitó durante 5 h más. La mezcla se inactivó con metanol (1 ml)
y se evaporó a sequedad a vacío. El residuo se repartió entre
acetato de etilo (30 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (30
ml), el extracto orgánico se evaporó a sequedad a vacío y el residuo
se purificó por HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento
A), dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
amarillo (0,075 g).
CL/EM R_{t} 2,46 min, m/z 505
[MH^{+}].
\newpage
Ejemplo de referencia
575
Una mezcla que contenía el Intermedio 65 (0,15
g), paladio al 10% sobre carbono activado (0,04 g) y trietilamina
(5 ml) en etanol (25 ml) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se
sometió a hidrogenación a temperatura ambiente durante 4 h. La
suspensión se filtró a través de celite, el residuo se lavó con
etanol/N,N-dimetilformamida (3:1, 50 ml) y el filtrado se
concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa
dirigida a masas (Procedimiento A), dando el compuesto del
epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,035 g).
CL/EM R_{t} 2,32 min, m/z 489
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
545
Se añadió en porciones Oxone(0,22 g) a
una solución agitada del Ejemplo 575 (0,035 g) en
N,N-dimetilformamida (4 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 24 h, se
añadió una porción más de Oxone(0,17 g) y la mezcla se agitó
durante 5 h más. La reacción se interrumpió con una solución de
sulfito sódico (1,2 g) en agua (15 ml), se diluyó con agua (10 ml) y
se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml)U. Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron a vacío, dando el compuesto del epígrafe en
forma de un sólido de color ante (0,035 g).
CL/EM R_{t} 2,66 min, m/z 505
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada del Intermedio 45 (0,47 g),
Intermedio 69 (0,37 g), yoduro de cobre (0,06 g) y carbonato
potásico (0,47 g) en
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(10 ml) se calentó a 100ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 4
h. La mezcla se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con agua (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml) y las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a
vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa dirigida a masas
(Procedimiento A), dando el compuesto del epígrafe en forma
de un sólido amarillo (0,1 g).
CL/EM R_{t} 2,35 min, m/z 488
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
y
Se añadió en porciones Oxone(1,2 g) a una
solución agitada del Ejemplo 576 (0,1 g) en
N,N-dimetilformamida (6 ml). La solución se agitó a
temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h y
después se inactivó con una solución de sulfito sódico (3 g) en
agua (30 ml). La mezcla se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (4 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se
lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre
sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se
purificó usando HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento
C), dando el Ejemplo 546 en forma de un sólido amarillo (0,010 g) y
el Ejemplo 547 en forma de un sólido amarillo (0,041 g).
Ejemplo 546: CL/EM R_{t} 2,57 min, m/z
520 [MH^{+}].
Ejemplo 547: CL/EM R_{t} 2,12 min, m/z
504 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de hidruro sódico
(0,008 g; dispersión al 60% en aceite mineral) en
N,N-dimetilformami-
da seca (1 ml) se añadió [(3-metil-5-isoxazolil)metil]amina (disponible de Aldrich) (0,020 g) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 30 min. Se añadió una suspensión del Intermedio 33 (0,020 g) en N,N-dimetilformamida seca (0,5 ml) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 3 h. La mezcla se inactivó mediante la adición gota a gota de etanol (0,1 ml). La mezcla se cargó en un cartucho SCX de 2 g, se lavó con metanol y el producto se eluyó con amoniaco "880" al 10% en metanol. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento C), dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,009 g).
da seca (1 ml) se añadió [(3-metil-5-isoxazolil)metil]amina (disponible de Aldrich) (0,020 g) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 30 min. Se añadió una suspensión del Intermedio 33 (0,020 g) en N,N-dimetilformamida seca (0,5 ml) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 3 h. La mezcla se inactivó mediante la adición gota a gota de etanol (0,1 ml). La mezcla se cargó en un cartucho SCX de 2 g, se lavó con metanol y el producto se eluyó con amoniaco "880" al 10% en metanol. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento C), dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,009 g).
CL/EM R_{t} 2,23 min, m/z 361
[MH^{+}].
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada del Intermedio 45 (50 g),
Intermedio 28 (40 g) y carbonato potásico (40 g) en
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(500 ml) se purgó de aire (por evacuación del recipiente y
rellenado tres veces con nitrógeno) y se dejó en una atmósfera de
nitrógeno. Se añadió yoduro de cobre (I) (5 g) y la mezcla se
calentó a 90ºC durante 23 h. La mezcla se enfrió a 20ºC y se vertió
en agua (2,5 l). El sólido precipitado se separó por filtración, se
lavó con agua y se dejó parcialmente seco por aspiración. El sólido
húmedo se disolvió en cloroformo (4 l) y se lavó con una solución 1
N de hidróxido sódico (1 l), seguido de agua (2 x 1 l) y salmuera (1
l). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente
se evaporó, dejando un sólido pegajoso. El sólido se cristalizó en
etanol caliente (650 ml), dando el compuesto del epígrafe en
forma de un sólido (45,1 g).
CL/EM R_{t} 2,60 min, m/z 487
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes se prepararon de forma
similar:
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\vskip1.000000\baselineskip
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El Intermedio 45 (5,0 g), el Intermedio 28 (2,89
g), yoduro de cobre (0,506 g) y carbonato potásico (2,94 g) se
añadieron a
1,3-dimetil-34,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(DMPU, 25 ml) y la suspensión agitada resultante se calentó a 100ºC
en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 100ºC durante 7
h, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante una
noche. Se añadieron DMPU (20 ml) y agua (80 ml) que contenía
piridina (0 ,43 g) y la suspensión se calentó a 100ºC. La solución
resultante se sembró con cristales del Ejemplo 544 y se agitó
durante 1 h a 100ºC. La suspensión se enfrió gradualmente durante 6
h, dejando que cristalizase el producto. El producto se aisló por
filtración, se lavó con agua (2 x 50 ml) y se secó a 40ºC a vacío,
dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
amarillo pálido (3,9 g).
CL/EM R_{t} 2,58 min, m/z 487
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Ejemplo 544 (29 g) en
N,N-dimetilformamida (290 ml) enfriada en un baño de agua se
añadió en porciones Oxone (87 g) durante 10 min. La mezcla se agitó
durante 2 h y después se vertió en una solución enfriada (5ºC) de
metabisulfito sódico (45 g) en agua (2 l). Después de agitar durante
35 min, la mezcla se extrajo con cloroformo (2 l + 3 x 800 ml). Los
extractos de cloroformo combinados se lavaron con agua (3 x 600 ml)
y los lavados acuosos se extrajeron con cloroformo (600 ml). Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y el
disolvente se evaporó, dejando un sólido que se secó a vacío a 40ºC
durante 3 días, proporcionando el compuesto del epígrafe
(27,8 g).
CL/EM R_{t} 2,62 min, m/z 519
[MH^{+}].
El sólido se cristalizó en etanol caliente que
contenía agua al 20% (5 l), dando el compuesto del epígrafe
(20,2 g).
CL/EM R_{t} 2,62 min, m/z 519
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Ejemplo 544 (3,5 g) en ácido
acético glacial (18 ml) y agua (3,5 ml) se añadió en porciones de
Oxone (5,76 g) durante 15 min. La mezcla se agitó durante 1,5 h a
20ºC y el exceso de Oxone se inactivó con una solución de sulfito
sódico (0,545 g) en agua (3,5 ml). La mezcla se diluyó con ácido
acético glacial (11 ml) y agua (21 ml), se calentó a 90ºC, se trató
gota a gota durante 30 min con hidróxido sódico acuoso 2 M (20 ml)
y se enfrió a 25ºC durante 30 min. El precipitado resultante se
recogió por filtración, se lavó con agua (25 ml x 3) y se secó a
vacío, dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
amarillo (3,0 g).
CL/EM R_{t} 2,54 min, m/z 519
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión del Ejemplo 577 (0,04 g) en
metanol (10 ml) se añadió peryodato sódico (0,023 g) en agua (0,2
ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días y los
disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se purificó usando
HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento A), dando el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,017 g).
CL/EM R_{t} 2,0 min, m/z 382
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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A una solución del Ejemplo 577 (0,04 g) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) se añadió Oxone (0,337 g). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se inactivó
mediante la adición de una solución al 10% de sulfito sódico (15
ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y la fase
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío. El
residuo se purificó por HPLC preparativa dirigida a masas
(Procedimiento C), dando el compuesto del epígrafe en forma
de un sólido amarillo (0,018 g).
CL/EM R_{t} 2,2 min, m/z 398
[MH^{+}].
\newpage
Ejemplo de referencia
688
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada del Intermedio 104 (0,50 g),
metanotiolato sódico (0,35 g), carbonato potásico (0,43 g) y yoduro
de cobre (I) (0,025 g) en N,N-dimetilformamida seca (3 ml) se
calentó a 100ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La
mezcla se enfrió, se vertió en agua (50 ml) y se agitó durante 15
min. El material sólido se separó por filtración, se secó a vacío a
80ºC durante 2 h y se llevó a ebullición en etanol:agua (50 ml)
durante 30 min. El material insoluble se separó por filtración y el
filtrado se evaporó a sequedad, dando el compuesto del
epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,163 g).
CL/EM R_{t} 2,40 min, m/z 366
[MH^{+}].
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Ejemplo de referencia
548
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\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 548 se preparó a partir del Ejemplo
688 mediante un procedimiento similar al Ejemplo 129, pero sin la
adición de anisol a la mezcla de reacción, usando 10:1 de
N,N-dimetilformamida:agua como disolvente, y purificando por
HPLC preparativa dirigida a masas (Procedimiento C).
CL/EM R_{t} 2,50 min, m/z 398
[MH^{+}].
Claims (23)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables:
en la
que
- \quad
- R^{1} es
- \quad
- alquilo C_{1-6};
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}(alquilo C_{1-4})-, en el que el cicloalquilo C_{3-7} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de =O y OH;
- \quad
- cicloalquilo C_{4-7} condensado con un anillo arilo;
- \quad
- arilo o aril(alquilo C_{1-6})-, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-CONR^{6}-, alquil C_{1-6}-CO-, halógeno, -CF_{3}, -(CH_{2})_{m}OH, -OCF_{3}, alcoxi C_{1-6}-, alcoxi C_{1-6}(alquilo C_{1-4})-, alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{2-6}-, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, -CN, R^{4}R^{5}NCO, R^{7}R^{8}N-, R^{9}R^{10}NCONR^{11}-, HO(CH_{2})_{2-6}O-, R^{12}R^{13}NSO_{2}(CH_{2})_{m}-, (4-morfolinil)-alcoxi C_{2-6}, -NR^{14}SO_{2}-alquilo C_{1-6}, ariloxi, heteroarilo (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}), CO_{2}H, R^{21}R^{22}N-(alquilo C_{1-4})-, alcoxi C_{1-6}-CONR^{23}(CH_{2})_{m}-, arilo (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6});
- \quad
- arilo condensado con un anillo cicloalquilo C_{4-7}, en el que el anillo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más =O;
- \quad
- arilo condensado con un anillo heterociclilo, en el que el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de =O, -COC-alquilo C_{1-4} y alquilo C_{1-4};
- \quad
- heteroarilo o heteroaril-(alquilo C_{1-6})-, en los que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo C_{1-6}, aril-(alquilo C_{1-4}), alcoxi C_{1-6}, halógeno, alcoxi C_{1-6}-CO; o
- \quad
- heterociclilo opcionalmente condensado con un anillo arilo o heteroarilo;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{34} es hidrógeno o un grupo de fórmula:
en la
que
- \quad
- R^{3} es
- \quad
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, -NR^{16}COR^{15}, -NR^{17}R^{18}, -CO_{2}R^{24}, alcoxi C_{1-6}-CONR^{25}-, -CONR^{26}R^{27}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-SO_{2}NR^{33}-, o un grupo que tiene una de la siguientes fórmulas;
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7};
- \quad
- arilo o aril-(alquilo C_{1-6})-, en los que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}-, halógeno-, alcoxi C_{1-6}-, -CO_{2}R^{28}, -CH_{2}CO_{2}H, -OH, arilo (opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}), heteroarilo, -CONR^{29}R^{30}, cicloalcoxi C_{3-7}, cicloaquil C_{3-7}-(alcoxi C_{1-6})-, -CF_{3};
- \quad
- heteroarilo o heteroaril-(alquilo C_{1-6})-, en los que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6} o -CONR^{29}R^{30}; o
- \quad
- heterociclilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}-, alquil C_{1-6}-CO-, cicloalquil C_{3-7}-CO-, heteroaril-CO- (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4}), alcoxi C_{1-6}-CO-, aril-CO-, R^{31}R^{32}NCO-, alquil C_{1-6}-SO_{2}-, aril-SO_{2}, heteroaril-SO_{2} (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4} o alquil C_{1-4}-CONH-).
- \quad
- El heterociclilo está unido al resto S(=O)_{n} a través de un átomo de carbono.
- \quad
- m es 0-6;
- \quad
- n es 0, 1 ó 2;
- \quad
- R^{19} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{20} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halógeno o alcoxi C_{1-6};
- \quad
- R^{4-18}, R^{21-25}, R^{28} y R^{31-33} representan independientemente H, alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{26} y R^{27} representan independientemente H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} o heterociclilo;
- \quad
- R^{29} y R^{30} representan independientemente H, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con OH;
- \quad
- R^{7} y R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo;
- \quad
- R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo;
- \quad
- R^{17} y R^{18} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo tal como morfolina;
- \quad
- R^{21} y R^{22} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo;
- \quad
- R^{26} y R^{27} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo;
- \quad
- R^{29} y R^{30} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo tal como morfolina;
- \quad
- R^{31} y R^{32} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo.
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2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} se selecciona de
arilo opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6},
halógeno, alcoxi C_{1-6}-, -CN,
-(CH_{2})_{m}(OH), alquil
C_{1-6}CO-;
arilo condensado con un anillo
heterociclilo,
heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados de: alquilo
C_{1-6}, halógeno, o grupos alcoxi
C_{1-6}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que R^{1} se selecciona entre
benzotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, piridilo y
pirazolilo.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que R^{1} se selecciona de
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que R^{1} se selecciona de
arilo opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de: metilo, flúor, cloro, -CN, -OMe,
-OH, COMe
heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o
más grupos metilo, etilo, flúor, cloro o metoxi.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que R^{1} se selecciona de
3-(metiloxi)fenilo, 3-metilfenilo,
3-cianofenilo, 3-fluorofenilo,
3-clorofenilo,
4-fluoro-3-(metiloxi)fenilo,
3-acetilfenilo,
4-hidroxi-3-(metiloxi)fenilo,
2-fluoro-3-clorofenilo,
2,3-difluorofenilo,
3,5-difluorofenilo,
1-metil-1H-bencimidazolil-6-ilo,
1-metil-1H-indazol-8-ilo,
5-(metiloxi)-3-piridinilo,
3-piridinilo,
1-etil-1H-pirazol-5-ilo,
5-metil-3-piridinilo,
1,3-benzotiazol-6-ilo,
5-fluoro-3-piridinilo,
5-cloro-3-piridinilo.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que R^{2} es hidrógeno.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que R^{3} se selecciona de:
- \quad
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de
- \quad
- -NR^{16}COR^{15}; -CONR^{26}R^{27},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-7};
- \quad
- arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}-, alcoxi C_{1-6}-, CONR^{29}R^{30};
- \quad
- heterociclilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquil C_{1-6}-CO-, cicloalquil C_{3-7}-CO-, heteroaril-CO-.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que R^{3} se selecciona de
metilo, etilo, n-propilo, terc-butilo, isopropilo,
MeCONH(CH_{2})_{2}-,
Me_{2}NCO(CH_{2})_{2}-;
ciclopentilo;
arilo opcionalmente sustituido con uno o más
grupos metoxi, metilo, -CONMe_{2};
heterociclilo que está opcionalmente sustituido
con o uno más sustituyentes seleccionados de MeCO-,
ciclopropil-CO,
2-furil-CO-.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que R^{3} es
4-(metiloxi)fenilo, fenilo,
3-[(dimetilamino)carbonil]fenilo,
4-metilfenilo,
3,4-bis(metiloxi)fenilo,
3,4,5-tris(metiloxi)fenilo,
3-(etiloxi)fenilo.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que R^{3} es un grupo
piperidinilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de
MeCO-, ciclopropil-CO,
2-furil-CO-.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que R^{3} es
1-acetil-4-piperidinilo,
1-(2-furanilcarbonil)-4-piperidinilo
o
1-(ciclopropilcarbonil)-4-piperidinilo.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que R^{20} es hidrógeno, metilo,
etilo, flúor o cloro.
14. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que n es 2.
15. Un compuesto según la reivindicación 1 que
es
4-[(3-metilfenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
4-[(3-cianofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
4-[(3-clorofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
4-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
4-[(1-metil-1H-bencimidazol-6-il)amino]-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
4-[(3-cianofenil)amino]-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
6-(ciclopentilsulfonil)-4-[(3-fluorofenil)amino]-3-quinolincarboxamida,
4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida,
6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
6-{[2-(acetilamino)etil]sulfonil}-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
6-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
6-{[2-(acetilamino)etil]tio}-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
4-{[4-hidroxi-3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
4-[(3-acetilfenil)amino]-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
7-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida,
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida,
4-[(3-acetilfenil)amino]-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida
8-metil-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida
4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-ilamino)-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida
4-[(3-clorofenil)amino]-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida
4-[(3-cianofenil)amino]-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida
4-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida
4-[(3-fluorofenil)amino]-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-[(4-metilfenilfenil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida
8-metil-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida
8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida
4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
8-metil-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-(fenilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
8-metil-6-(metilsulfonil)-4-(3-piridinilamino)-3-quinolincarboxamida
8-metil-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
4-[(3-fluorofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
4-[(3-cianofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
4-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
8-metil-4-{[5-(metiloxi)-3-piridinil]amino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
8-metil-4-[(5-metil-3-piridinil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
8-cloro-4-[(3-metilfenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
8-cloro-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
8-cloro-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
8-cloro-4-[(3-cianofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
8-cloro-4-[(3-fluorofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
8-cloro-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
3-[(3-(aminocarbonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-quinolinil)sulfonil]benzoato
de metilo
6-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]sulfonil}-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida
clorhidrato de
8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-{[3,4,5-tris(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolincarboxamida
6-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]sulfonil}-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida
6-{[3-(etiloxi)fenil]sulfonil}-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida
6-{[2-(acetilamino)etil]sulfonil}-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
4-[(3-cianofenil)amino]-6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-8-metil-3-quinolincarboxamida,
6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-8-metil-4-[(1-metil-1H-bencimidazol-6-il)amino]-3-quinolincarboxamida,
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}-sulfonil)-8-metil-3-quinolincarbo-
xamida,
xamida,
6-[(1-acetil-4-piperidinil)sulfonil]-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
6-{[1-(2-furanilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
4-[(3-cianofenil)amino]-6-{[1-(2-furanilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-8-metil-3-quinolincarboxamida
6-{[1-(ciclopropilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-6-{[1-(2-furanilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-8-metil-3-quinolincarboxamida
6-{[1-(ciclopropilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-3-quinolincarboxamida
6-[(1-acetil-4-piperidinil)sulfonil]-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-3-quinolincarboxamida
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-({2-[(metilsulfonil)amino]etil}-sulfonil)-3-quinolincarboxamida
6-{[1-(2-furanilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-8-metil-4-[(1-metil-1H-bencimidazol-6-il)amino]-3-quinolincarboxamida
6-{[3-(dimetilamino)-3-oxopropil]sulfonil}-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-3-quinolincarboxa-
mida
mida
4-[(2,3-difluorofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
4-[(3,5-difluorofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
clorhidrato de
6-({5-[(dimetilamino)carbonil]-3-piridinil}sulfonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida,
8-metil-6-[(1-metiletil)sulfonil]-4-(3-piridinilamino)-3-quinolincarboxamida
6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-8-metil-4-(3-piridinilamino)-3-quinolincarboxamida
4-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)amino]-8-metil-6-[(1-metiletil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida
6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)amino]-8-metil-3-quinolincarboxamida
4-(3,4-dihidro-2H-cromen-5-ilamino)-8-metil-6-(metilsulfinil)-3-quinolincarboxamida
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-(metilsulfinil)-3-quinolincarboxamida
4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida
8-etil-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
8-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
4-[(3-cianofenil)amino]-8-etil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
8-etil-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-etil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
8-etil-6-(metilsulfonil)-4-(3-piridinilamino)-3-quinolincarboxamida
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-fluoro-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
8-cloro-4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-(etilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
8-cloro-4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-(propilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
8-cloro-4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-[(1-metiletil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida
8-cloro-4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida
4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-8-metil-6-[(1-metiletil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida
6-(etilsulfonil)-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-8-metil-3-quinolincarboxamida
6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-8-metil-3-quinolincarboxamida
8-cloro-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-6-[(1-metiletil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida
8-cloro-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-3-quinolincarboxamida
4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-(etilsulfonil)-8-metil-3-quinolincarboxamida
4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-8-metil-6-(propilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-8-metil-3-quinolincarboxamida
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto según la reivindicación 1 que
es
4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
8-metil-4-[(1-metil-1H-indazol-6-il)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
4-[(3-cianofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
8-metil-4-[(5-metil-3-piridinil)amino-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida,
4-[(3,5-difluorofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolincarboxamida
4-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)amino]-8-metil-6-[(1-metiletil)sulfonil]-3-quinolincarboxamida
6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-8-metil-3-quinolincarboxamida
8-cloro-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-3-quinolincarboxamida
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto según la reivindicación 1 que
es
6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolincarboxamida
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables para usar en terapia médica.
19. Un compuesto según la reivindicación 17 para
usar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o
alérgicas.
20. Una formulación farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable,
y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos diferentes.
21. Una combinación que comprende un compuesto
de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables y uno o más
ingredientes terapéuticos diferentes.
22. El uso de un compuesto de fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento
para la profilaxis o tratamiento de asma, bronquitis crónica,
enfisema, dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica
(estacional o perenne), rinitis vasomotora, pólipos nasales,
conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, conjuntivitis
ocupacional, conjuntivitis infecciosa, síndromes eosinófilos,
granuloma eosinófilo, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC) incluyendo bronquitis crónica y
enfisema, choque séptico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn,
lesión por reperfusión del miocardio y cerebro, glomerulonefritis
crónica, choque endotóxico, síndrome disneico agudo del adulto,
esclerosis múltiple o deterioro de la memoria (incluyendo enfermedad
de Alzheimer).
23. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) según la reivindicación 1, comprendiendo el
procedimiento
- (i)
- tratar un compuesto de fórmula II:
- en la que R^{34}, R^{19} y R^{20} son como se definen en la reivindicación 1, y X representa un átomo de halógeno, con una amina de fórmula R^{1}R^{2}NH, en la que R^{1} y R^{2} son como se definen en la reivindicación 1 o están protegidos de forma adecuada;
- (ii)
- cuando n = 0, tratar un compuesto de fórmula (III):
- en la que R^{1}, R^{2} y R^{20} son como se definen en la reivindicación 1, y Z representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o halógeno, por ejemplo cloro e Y representa hidrógeno, cloro, bromo o yodo, con un tiol de fórmula R^{3}SH, o con su sal sódica, R^{3}SNa, en los que R^{3} es como se define en la reivindicación 1, con la condición de que al menos uno de Y y Z represente halógeno;
- (iii)
- desproteger los derivados protegidos de los compuestos de fórmula (I).
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2011
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2012
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