KR100895752B1 - 신경 질환 및 신경정신 질환을 치료하기 위한 글라이신수송자 1(ｇｌｙｔ-1) 저해제로서의[4-(헤테로아릴)피페라진-1-일]-(2,5-치환-페닐)메탄온유도체 - Google Patents

신경 질환 및 신경정신 질환을 치료하기 위한 글라이신수송자 1(ｇｌｙｔ-1) 저해제로서의[4-(헤테로아릴)피페라진-1-일]-(2,5-치환-페닐)메탄온유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007056923455-pct00173
상기 식에서,
R1은 -OR1', -SR1' 또는 헤테로사이클로알킬 기이며;
R1'는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이며;
R2는 -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2NH-저급 알킬, NO2 또는 CN이며;
X1은 CR3 또는 N이며;
X2는 CR3' 또는 N이며;
R3 및 R3'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, CN, NO2, -S(O)2-페닐, -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2-피리딘-2-일, -S(O)2-피리딘-3-일, -S(O)2-피리딘-4-일, 페닐(NO2 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음), 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -C(O)-저급 알킬이며;
n은 O, 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물은 글라이신 수송자 1(GlyT-1)의 우수한 저해제임을 알게 되었다. 본 발명의 화합물은 정신분열증의 치료에 유용할 수 있다.

Description

신경 질환 및 신경정신 질환을 치료하기 위한 글라이신 수송자 1(ＧＬＹＴ-1) 저해제로서의 [4-(헤테로아릴)피페라진-1-일]-(2,5-치환-페닐)메탄온 유도체{[4-(HETEROARYL)PIPERAZIN-1-YL]-(2,5-SUBSTITUTED-PHENYL)METHANONE DERIVATIVES AS GLYCINE TRANSPORTER 1(GLYT-1) INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL AND NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure 112007056923455-pct00001
상기 식에서,
R1은 -OR1', -SR1' 또는 헤테로사이클로알킬 기이며;
R1'는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이며;
R2는 -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2NH-저급 알킬, NO2 또는 CN이며;
X1은 CR3 또는 N이며;
X2는 CR3' 또는 N이며;
R3 및 R3'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, CN, NO2, -S(O)2-페닐, -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2-피리딘-2-일, -S(O)2-피리딘-3-일, -S(O)2-피리딘-4-일, 페닐(NO2 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음), 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -C(O)-저급 알킬이며;
n은 O, 1 또는 2이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 신경 질환 및 신경정신 질환 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 글라이신 수송자 1(GlyT-1)의 양호한 저해제이며, 또한 글라이신 수송자 2(GlyT-2) 저해제에 대한 양호한 선택성을 갖는다는 것을 알게 되었다.
정신분열증은 망상, 환각장애, 생각장애 및 정신병과 같은 일시적 양성 증상 및 편광 정동장애(flattened affect), 주의력 장애(impaired attention) 및 사회적 위축(social withdrawal) 및 인지장애와 같은 지속적 음성 증상을 특징으로 하는 파괴적인 진행성 신경계 질환이다(문헌[Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000]). 지난 수십 년 동안, 도파민 체계의 차단과 관련된 치료학적 시술을 유발시켜 온 "도파민 체계 과다활동(dopaminergic hyperactivity)" 가설에 연구가 집중되어 왔다(문헌[Vandenberg RJ and Aubrey KR, Exp . Opin. Ther . Targets, 5(4): 507-518, 2001], [Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp . Opin . Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000]). 이러한 약물학적 연구는 기능 평가결과의 최선의 예보자인 음성적이고 인지적인 증상을 불충분하게 제기한다(문헌[Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174( suppl . 28): 44-51, 1999]).
1960년대 중반에는 비경쟁적 NMDA(N-메틸-D-아스파테이트) 수용체 길항제인 페니실리딘(PCP) 및 관련 제제(케타민)와 같은 화합물에 의한 글루타메이트 체계의 차단에 의해 야기된 정신병유사작용에 기초한 정신분열증의 상보적인 모델이 제안되었다. 흥미롭게도, 건강한 지원자에 있어서, PCP-유도 정신병유사작용은 양성 및 음성 증상 뿐만 아니라 인지장애를 포함하며, 따라서 환자에 있어서 매우 흡사한 정신분열증이다(문헌[Javitt DC et al., Biol . Psychiatry, 45: 668-679, 1999]). 더욱이, 감소된 수준의 NMDAR1 아단위(subunit)를 발현하는 형질전환 마우스(transgenic mouse)는 정신분열증의 약물학적으로 유도된 모델에서 관찰되는 행동과 유사한 행동이상(behavioral abnormality)을 나타내어 감소된 NMDA 수용체 활성이 정신분열증-유사 행동을 유발한다는 모델을 지지한다(문헌[Mohn AR et al., Cell, 98: 427-236, 1999]).
글루타메이트 신경전달, 특히 NMDA 수용체 활성은 시냅스 형성성(synaptic plasticity), 학습 및 기억에 있어서 중요한 역할을 하여 NMDA 수용체가 시냅스 형성성 및 기억 형성의 역치(threshold)를 동기(gating)시키기 위한 다단계 스위치(graded switch)로서 작용하는 것으로 보인다(문헌[Wiley, NY; Bliss TV and Collinggridge GL, Nature, 361: 31-39, 1993]). NMDA NR2B 아단위를 과발현하는 형질전환 마우스는 향상된 시냅스 형성성 및 학습 및 기억능력에 있어서 탁월한 능력을 나타낸다(문헌[Tang JP et al., Natur, 401-63-69, 1999]).
따라서, 글루타메이트 결핍이 정신분열증의 병태생리학과 관련되는 경우, 특히 NMDA 수용체 활성화를 통해 글루타메이트 전달을 향상시키면 항정신 효과 및 인지향상 효과 모두를 나타내는 것으로 예측된다.
아미노산 글라이신은 CNS에 있어서 적어도 2가지의 중요한 기능을 갖는 것으로 알려져 있다. 이러한 아미노산 글라이신은 저해 아미노산으로서 작용하여 스트리크닌(strychnine) 민감성 글라이신 수용체에 결합하며, 또한 이는 흥분 활성에 영향을 주어 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 작용을 위한 글루타메이트와 함께 필수적인 공-작용제(co-agonist)로서 작용한다. 글루타메이트는 시냅스 말단으로부터 활성-의존성 방식으로 방출되지만, 글라이신은 분명히 보다 일정한 수준으로 존재하며 글루타메이트에 대한 그의 반응을 위하여 수용체를 조정/제어하는 것으로 보인다.
신경전달물질의 시냅스 농도를 제어하기 위한 한가지 효과적인 방법은 그들의 시냅스에서의 재흡수에 영향을 주는 방법이다. 신경전달물질 수송자는, 세포외 공간(extracellular space)으로부터 신경전달물질을 제거함으로써, 그들의 세포외 수명(extracellular lifetime)을 제어할 수 있으며, 따라서 시냅스전달의 크기를 조정할 수 있다(문헌[Gainetdinov RR et al., Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373, 2002]).
신경전달물질 수송자의 나트륨 및 클로라이드 계열의 일부를 형성하는 글라이신 수송자는 프리시냅스 신경 말단 및 주변의 미세 아교세포돌기내로의 글라이신의 재흡수에 의해 후-시냅스 글라이신성 작용을 종결하고 낮은 세포외 글라이신 농도를 유지하는데 있어 중요한 역할을 한다.
아미노산 서열 상동성을 약 50%로 상승시키는 2가지의 서로 상이한 글라이신 수송자 유전자(GlyT-1 및 GlyT-2)를 포유동물의 뇌로부터 클로닝(cloning)하여 왔다. GlyT-1은 택일적 스플라이싱(alternative splicing) 및 택일적 프로모터 사용으로부터 발생하는 4개의 아이소폼(isoform)(1a, 1b, 1c 및 1d)을 갖는다. 이들 아이소폼 중 단지 2개(GlyT-1a 및 GlyT-1b)만이 설치류의 뇌에서 발견되었다. GlyT-2는 또한 약간의 이질성을 나타낸다. 설치류의 뇌에서는 2개의 GlyT-2 아이소폼(2a 및 2b)이 확인되었다. GlyT-1은 CNS 및 주변 조직 내에 위치하는 것으로 알려진 반면, GlyT-2는 CNS에 특이적이다. GlyT-1은 우세한 아교세포 분포를 가지며, 스트리크닌 민감성 글라이신 수용체에 상응하는 영역 뿐만 아니라 이들 영역의 외측에서도 발견되는데, 이는 NMDA 수용체 작용의 조정에 포함되는 것으로 명제한 경우였다(문헌[Lopez-Corcuera B et al., Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001]). 따라서, NMDA 수용체 활성을 향상시키기 위한 한가지 방법은 GlyT-1 수송자를 저해함으로써 시냅스 NMDA 수용체의 국부적 미세환경에서의 글라이신 농도를 상승시키 는 방법이다(문헌[Bergereon R. et al., Proc . Natl . Acad . Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998], [Chen L. et al., J. Neurophysiol., 89(2): 691-703, 2003]).
글라이신 수송자 저해제는 신경 및 신경정신 질환을 치료하는데 적합하다. 이러한 상태에 포함되는 주요 질환은 정신병, 정신분열증(문헌 [Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001]), 심각한 주요 우울장애(major depressive disorder)와 같은 정신증적 기분장애, 급성 조증(acute mania)과 같은 정신증적 장애와 연관된 기분장애 또는 양극성 장애와 연관된 우울증 및 정신분열증과 연관된 기분장애(문헌[Pralong ET et al., Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002]), 자폐장애(문헌[Carlsson ML, J. Neural Trans., 105: 525-535, 1998]), 나이와 관련된 치매 및 알츠하이머형의 노인성 치매를 비롯한 치매와 같은 인지장애, 인간을 포함한 포유동물에서의 기억장애, 주의력 결핍 장애 및 동통(문헌[Armer RE and Miller DJ, Exp . Opin . Ther . Patents, 11(4): 563-572, 2001])이다.
따라서, GlyT-1 저해를 통해 NMDA 수용체의 활성화를 증가시키면 정신병, 정신분열증, 치매, 및 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병과 같은 인지과정이 손상된 다른 질환을 치료하는 약제가 될 수 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 자체, GlyT-1 저해를 통한 NMDA 수용체의 활성화와 연관된 질병 치료용의 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도, 그의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물을 기초로 하는 약제 및 그의 제조 방법 뿐만 아니라 정신병, 기억 및 학습에서의 기능장애, 정신분열증, 치매, 및 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병과 같은 인지과정이 손상된 다른 질환과 같은 질병의 제어 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 징후는 정신분열증, 인지 장애 및 알츠하이머병이다.
더욱이, 본 발명은 모든 라세미 혼합물, 이들의 모든 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체를 포함한다.
본원에서 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 1 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2-뷰틸, t-뷰틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬기는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 기이다.
본원에서 사용된 "사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 포화된 탄소 고리, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헵틸을 나타낸다.
"할로겐으로 치환된 저급 알킬"이라는 용어는 하나이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 치환된, 상기 정의된 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들면 CF3, -CH2CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CH3)CF3, -C(CH3)2CF3 또는 -CH(CF3)CH2CH3을 의미한다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬"이란 용어는 비방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들면 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일 또는 티오모폴린일을 나타낸다. 모폴린일이 바람직하다.
"약학적으로 허용되는 산 부가 염"이란 용어는 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기산 및 유기산과의 염을 포함한다.
본 발명에는 하기 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure 112007056923455-pct00002
Figure 112007056923455-pct00003
Figure 112007056923455-pct00004
상기 식에서, 치환기들은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 바람직한 화합물은 화학식 IA의 화합물이다.
화학식 IA의 특히 바람직한 화합물은 R1이 OR1'이고, R1'가 저급 알킬인 화합물, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
[4-(5-벤젠설폰일-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-(2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-페닐)-메탄온,
2-[4-(2-아이소뷰톡시-5-메탄설폰일-벤조일)-피페라진-1-일]-티아졸-5-카보나이트릴,
2-{4-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설폰일-벤조일]-피페라진-1-일}-티아졸-5-카보나이트릴,
[4-(5-벤젠설폰일-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설폰일-페닐]-메탄온,
[4-(5-벤젠설폰일-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-(2-아이소뷰톡시-5-메탄설폰일-페닐)-메탄온,
{4-[5-(뷰탄-1-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설폰일-페닐]-메탄온,
(2-((R)-2급-뷰톡시)-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-((S)-2급-뷰톡시)-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온, 또는
(2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(4-메틸-5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온.
화학식 IA의 추가적으로 바람직한 화합물은 R1이 OR1'이고 R1'가 할로겐으로 치환된 저급 알킬인 화합물, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
2-{4-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-피페라진-1-일}-티아졸-5-카보나이트릴,
{4-[5-(뷰탄-1-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-메틸-4-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
[5-메탄설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-{4-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-메탄온,
[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-{4-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-메탄온,
[5-메탄설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-{4-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-메탄온,
[5-에탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(4-메틸-5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
[5-메탄설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(4-메틸-5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온, 또는
[5-메탄설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온.
화학식 IA의 추가적으로 바람직한 화합물은 R1이 OR1'이고 R1'가 -(CH2)n-사이 클로알킬인 화합물, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
2-[4-(2-사이클로뷰틸메톡시-5-메탄설폰일-벤조일)-피페라진-1-일]-티아졸-5-카보나이트릴,
[4-(5-벤젠설폰일-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설폰일-페닐)-메탄온,
{4-[5-(뷰탄-1-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설폰일-페닐)-메탄온,
3-[4-(5-사이아노-티아졸-2-일)-피페라진-1-카본일]-4-사이클로펜틸옥시-N-메틸-벤젠설폰아마이드, 또는
4-사이클로펜틸옥시-N-메틸-3-[4-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진-1-카본일]-벤젠설폰아마이드.
화학식 IA의 추가적으로 바람직한 화합물은 R1이 SR1'인 화합물, 예를 들면 다음과 같은 화합물이다:
(2-아이소프로필설판일-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온.
R1이 OR1'이고, R1'가 저급 알킬인 화학식 IB의 화합물은 다음과 같다:
(2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(3-페닐-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-피페라진-1-일]-메탄온.
R1이 OR1'이고, R1'가 (CH2)n-사이클로알킬인 화학식 IB의 화합물은 다음과 같다:
4-사이클로펜틸옥시-N-메틸-3-[4-(3-페닐-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-피페라진-1-카본일]-벤젠설폰아마이드.
R1이 OR1'인 화학식 IC의 화합물은 다음과 같다:
(2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
(2-아이소뷰톡시-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온, 또는
[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 당해 기술에 공지된 방법, 예를 들면 활성화제(예컨대, TBTU(2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트))의 존재 하에서 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성하고, 필요한 경우 수득된 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
화학식 I
Figure 112007056923455-pct00005
Figure 112007056923455-pct00006
Figure 112007056923455-pct00007
상기 식에서, X1, X2, R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 상술된 바와 같은 공정의 변형 방법 및 하기 반응식 1 내지 7에 따라 제조될 수 있다. 출발물질은 상업적으로 입수할 수 있거나, 화학 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당해 기술에 잘 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007056923455-pct00008
화학식 I의 화합물은, 활성화제, 예를 들면 TBTU(2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트) 및 염기, 예를 들면 N-에틸다이아이소프로필아민의 존재 하에서 화학식 II의 피페라진 유도체와 화학식 III의 적절하게 치환된 산을 반응시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 1).
화학식 III의 산은 반응식 2 내지 5에 명시된 다양한 방식에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007056923455-pct00009
예를 들면, R1'가 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)n-사이클로알킬인 화학식 IIIa의 화합물은, 승온에서 경우에 따라 구리 염(예, Cu(I)Br) 및 염기(예, 트라이에틸아민)의 존재 하에서 화학식 IV의 할로겐 화합물과 화학식 R1'OH의 알콜을 반응시킴으로써 제조할 수 있다(반응식 2).
Figure 112007056923455-pct00010
다르게는, R1'가 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)n-사이클로알킬인 화학식 IIIa의 화합물은, 미쓰노브 반응 조건 하에 포스핀(예, 트라이페닐포스핀 또는 다이페닐-2-피리딜포스핀) 및 다이알킬아자다이카복실레이트(예, 다이에틸아자다이카복실레이트 또는 다이-3급-뷰틸아조다이카복실레이트)의 존재 하에서 화학식 V의 하이드록시 화합물을 화학식 R1'OH의 알콜과 반응시켜 화학식 VI의 중간 화합물을 수득한 후, 수성 염기, 예를 들면 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 또는 수산화 리튬의 존재 하에서 가수분해함으로써 제조할 수 있다(반응식 3).
Figure 112007056923455-pct00011
R1'가 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)n-사이클로알킬 인 화학식 IIIb의 화합물은, 승온에서 경우에 따라 염기(예, 탄산 세슘, 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨)의 존재 하에서 화학식 IV의 할로겐 화합물을 화학식 R1'SH의 티올과 반응시킴으로써 제조할 수 있다(반응식 4).
Figure 112007056923455-pct00012
N 원자를 함유하고, R1이 헤테로사이클로알킬 기인 화학식 IIIc의 화합물은, 승온에서 경우에 따라 염기(예, 탄산 세슘, 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨)의 존재 하에서 화학식 IV의 할로겐 화합물을 화학식
Figure 112007056923455-pct00013
의 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다(반응식 5).
화학식 IV 및 V의 할로겐-치환 및 하이드록시-치환된 출발물질(반응식 2 내지 5에 도시됨)은 상업적으로 입수할 수 있거나, 화학 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당해 기술에 잘 공지된 다양한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
Figure 112007056923455-pct00014
화학식 II의 피페라진 유도체는, 경우에 따라 유기팔라듐 촉매의 존재 하에서 피페라진을 화학식 VII의 유사 할로겐-치환된 헤테로사이클릭 화합물과 함께 가열시킴으로써 제조할 수 있다(반응식 6). 다르게는, 화학식 II의 피페라진 유도체는 또한 경우에 따라 유기팔라듐 촉매의 존재 하에서 N-보호된 피페라진을 화학식 VII의 유사 할로겐-치환된 헤테로사이클릭 화합물과 함께 가열시킨 후, 보호기를 분리시킴으로써 제조할 수 있다(반응식 6). 보호기는 전형적으로 3급-뷰톡시카본일(Boc)이다.
화학식 VII의 할로겐-치환된 헤테로사이클릭 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 화학 문헌에 공지되어 있거나, 당해 기술에 잘 공지된 다양한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112007056923455-pct00015
화학식 II의 헤테로사이클릭 화합물이 티아졸 유도체인 경우, 이러한 화합물 은 반응식 7에 명시된 또 다른 방식에 의해 제조될 수 있다. 화학식 VIII의 적절하게 치환된 알파-브로모-케톤 화합물은 화학식 IX의 N-보호된 피페라진-1-카보티오산으로 축합된다. 이어서, 질소 보호기(예, Boc)가 제거되어 화학식 II의 티아졸-치환된 피페라진 화합물이 제조된다.
화학식 II의 화합물이 R3에서 반응성 작용기(예, 할로겐 치환기, 하이드록시 치환기, 또는 카본일 치환기) 또는 차폐된 반응성 작용기(예, 차폐된 카본일 기 또는 차폐된 하이드록실 기)를 함유하는 경우, 화학식 II의 화합물 또는 화학식 I의 화합물 상에서 추가적인 반응이 실시되어 치환기 R3을 변경시킬 수 있다. 이러한 반응의 보기로서 작용기 상호 전환(예, R3에서의 산화 상태의 변화, 예를 들면 하이드록실로부터 카본일 치환기로의 변화, 또는 티오에터로부터 설폰 치환기로의 변화), 친핵 치환 반응(예, R3에서 반응성 할로겐 치환기가 있는 경우), 유기금속 촉매에 의해 매개된 커플링 반응(예, R3에 반응성 할로겐 치환기가 있는 경우의 스틸(Stille) 또는 스즈끼(Suzuki) 커플링 반응), 또는 화학양론적 시약에 의해 매개된 커플링 반응(예, R3에 반응성 카본일 치환기가 있는 경우의 위티그(Wittig) 반응, 또는 R3에 반응성 할로겐 치환기가 있는 경우의 할로겐-금속 교환 반응 후 친핵체와의 반응)을 포함한다. 이러한 반응은 당해 기술에 잘 공지된 다양한 방법을 사용하여 실시될 수 있으며, 특정 보기로서 하기 기술되는 실시예를 참조할 수 있다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기술된 화합물 및 중간물질의 단리 및 정제는 필요에 따라 예를 들면 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 두꺼운 층의 크로마토그래피, 제조용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이러한 절차의 조합과 같은 임의 적절한 분리 또는 정제 절차에 의해 실시될 수 있다. 적절한 분리 및 단리 절차의 특별한 예시는 하기 제조예 및 실시예를 참조할 수 있다. 그러나, 물론 다른 동등 분리 또는 단리 절차를 또한 사용할 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미 혼합물이 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 예를 들면 R1 또는 R3/R3'의 잔기가 지방족 또는 방향족 아민 잔기와 같은 염기성 기를 함유하는 경우 염기성일 수 있다. 이러한 경우, 화학식 I의 화합물은 상응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다.
전환은 적어도 화학량논적 양의 적절한 산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예를 들면 아세트산, 프로파이온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로 처리함으로써 이루어질 수 있다. 전형적으로 유리 염기는 불활성 유기 용매, 예를 들면 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등 및 유사한 용매에 첨가된 산에 용해된다. 온도는 0℃ 내지 50℃의 온도에서 유지된다. 결과의 염은 자발적으로 침전되거나, 극성이 적은 용매를 사용하여 용액으로부터 얻을 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가 염은 적어도 화학량논적 동등량의 적합한 염기, 예를 들면 수산화 나트륨 또는 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 등으로 처리함으로써 대응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 유용한 부가염은 유효한 약물학적 특성을 가진다. 특별하게, 본 발명의 화합물은 글라이신 수송자 1(GlyT-1)의 우수한 저해제임이 밝혀졌다.
본 화합물은 이후 주어진 시험에 따라 평가되었다.
용액 및 물질
DMEM 완전배지(complete medium):
영양 혼합물 F-12(깁코 라이프 테크놀로지; Gibco Life technologies), 소태아혈청(FBS) 5%(깁코 라이프 테크놀로지), 페니실린/스트렙토마이신 1%(깁코 라이프 테크놀로지), 하이그로마이신 0.6mg/㎖(깁코 라이프 테크놀로지), 글루타민 1mM(깁코 라이프 테크놀로지).
수용 완충액(UB)(uptake buffer):
150mM NaCl, 10mM Hepes-Tris, pH 7.4, 1mM CaCl2, 2.5mM KCl, 2.5mM MgSO4, 10mM(+) D-글루코즈.
mGlyT-1b cDNA로 안정하게 형질감염된(transfected) Flp-in(상표명)-CHO(Invitrogen Cat n°R758-07) 세포.
글라이신 수용 저해 분석(mGlyT-1b)
1일째에, mGlyT-1b cDNA로 형질감염된 포유류 세포(Flp-in(상표명)-CHO)를 96웰 배양 플레이트 내에서 하이그로마이신없이 완전 F-12 배지 내에 40,000 세포/웰의 밀도로 도말시켰다. 2일째에, 배지를 흡입한 다음, 세포를 수용완충액(UB)으로 2회 세척하였다. 이어서, 세포를 22℃에서 20분 동안 (i) 잠재적 경쟁자(potential competitor)가 전혀 없거나, (ⅱ) 10mM 비-방사능 글라이신을 사용하거나, (ⅲ) 특정 농도의 잠재적 저해제(potential inhibitor)와 함께 배양시켰다. 특정 농도범위의 잠재적 저해제를 사용하여 50%의 효과를 유발하는 저해제의 농도(즉, IC50, 글라이신 수용을 50% 저해하는 경쟁자의 농도)를 계산하기 위한 데이터를 얻었다. 이어서, [3H]-글라이신 60nM(11-16 Ci/mmol) 및 25μM 비-방사능 글라이신을 함유하는 용액을 즉시 첨가하였다. 플레이트를 가볍게 진탕하면서 배양하고, 혼합물을 흡입하여 반응을 정지시킨 다음 빙냉 UB로 세척(3회)하였다. 세포를 섬광액체(scintillation liquid)를 사용하여 용해시키고, 3시간 동안 진탕한 다음, 섬광계수기를 사용하여 세포 내의 방사능을 계수하였다.
바람직한 화합물은 하기 표에 명시된 바와 같이 0.006 내지 0.100 범위의 GlyT-1에서의 IC50(μM) 값을 나타낸다.
Figure 112007056923455-pct00016
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예를 들면 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들면 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 액제, 유제 또는 현탁제의 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 또한, 예를 들면 좌약의 형태로 직장내 투여하거나, 예를 들면 주사 용액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제 제조용의 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체를 사용하여 가공될 수 있다. 예를 들면 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로는 락토오즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는, 예를 들면 식물성 오일, 밀납, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 일반적으로 담체가 필요치 않다. 액제 및 시럽의 제조용으로 적합한 담체는, 예를 들면 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약용으로 적합한 담체는, 예를 들면 천연 오일 및 경화유, 밀납, 지방, 반액상 또는 액상 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들 제제는 또한 치료학적으로 유효한 또 다른 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제도 또한 본 발명의 목적이고, 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 및 필요에 따라 1종 이상의 다른 치료학적으로 유효한 물질을 1종 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 중추신경계 장애, 예를 들면 정신분열증, 인지 장애 및 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 포함한다.
투약량(dosage)은 광범위한 한도 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 있어서 개개의 요구량으로 조정될 것이다. 경구 투여의 경우, 성인에 대한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일 투약량은 약 0.01mg 내지 약 1000mg/일로 다양할 수 있다. 1일 투약량은 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여될 수 있으며, 또한 처방이 있는 경우에는 상한치를 초과할 수 있다.
정제 제형(습식 과립화 )
Figure 112007056923455-pct00017
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3, 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적당한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적당한 압착기 상에서 압착시킨다.
캡슐 제형
Figure 112007056923455-pct00018
제조 절차
1. 항목 1, 2, 및 3을 적당한 혼합기에서 30분 동안 혼합시킨다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합시킨다.
3. 적당한 캡슐 내로 충전시킨다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 이것의 범위를 한정하고자 하는 의도는 없다. 하기 실시예에 다음과 같은 약어가 사용되었다:
n-Boc-피페라진: 3급-뷰틸 1-피페라진카복실레이트;
옥손(Oxone; 등록상표): (포타슘 퍼옥시모노설페이트) 2KHSO5·KHSO4·K2SO4; 및
TBTU: 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트.
화학식 III의 중간물질의 합성
실시예 A1
2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 -벤조산
(a) 2-클로로-5-메탄설폰일-벤조산
Figure 112007056923455-pct00019
400㎖ 메탄올 중의 99mmol 2-클로로-5-(메틸티오) 벤조산(알드리치(Aldrich)로부터 구배)에 0℃에서 296mmol 옥손(등록상표)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔유물을 400㎖ 에틸 아세테이트로 세 번 추출하고, 조합된 유기 상을 300㎖ 1N HCl 및 300㎖ 포화 수성 NaCl 용액으로 두 번 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 감압 하에서 증발시켜 표제의 화합물을 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(b) 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산
Figure 112007056923455-pct00020
5㎖ 트라이에틸아민 및 25㎖ 아이소프로판올 중의 2.13mmol 2-클로로-5-메탄설폰일-벤조산 및 0.64mmol Cu(I)Br의 혼합물을 밀봉관에서 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔유물을 70㎖ 1N HCl에 혼입시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 분액을 건조시킨 후 증발시켜 잔유물을 수득하고, 이것을 아세토나이트릴/물 구배로 용리하는 역상 분취형 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분액을 증발시켜 표제의 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 257.0([M-H]-, 100%)
실시예 A2
rac -5-메탄 설폰일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산
Figure 112007056923455-pct00021
실시예 A1(b)와 유사한 방법에 따라 2-클로로-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1(a)) 및 rac-1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올로부터 제조하였다. 조질 물질을 분취형 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 311.3([M-H]-, 100%).
실시예 A3
5-메탄 설폰일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-벤조산
Figure 112007056923455-pct00022
실시예 A1(b)와 유사한 방법에 따라 2-클로로-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1(a)) 및 2,2,2-트라이플루오로-에탄올로부터 제조하였다. 조질의 물질을 분취형 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 297.0([M-H]-, 100%).
실시예 A4
2- 사이클로펜틸옥시 -5-메탄 설폰일 -벤조산
Figure 112007056923455-pct00023
실시예 A1(b)와 유사한 방법에 따라 2-클로로-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1(a)) 및 사이클로펜탄올로부터 제조하였다. 조질의 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 282.9([M-H]-, 100%).
실시예 A5
2- 사이클로프로필메톡시 -5-메탄 설폰일 -벤조산
Figure 112007056923455-pct00024
실시예 A1(b)와 유사한 방법에 따라 2-클로로-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1(a)) 및 사이클로프로필-메탄올로부터 제조하였다. 조질의 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 269.1([M-H]-, 100%).
실시예 A6
2- 사이클로뷰틸메톡시 -5-메탄 설폰일 -벤조산
(a) 2-사이클로뷰틸메톡시-5-메탄설폰일-벤조산 메틸 에스터
Figure 112007056923455-pct00025
20㎖의 THF 중의 6.51mmol 2-하이드록시-5-메탄설폰일-벤조산 메틸 에스터(국제특허공개(WO) 제 2002074774 호), 9.77mmol 트라이페닐포스핀, 7.17mmol 사이클로뷰틸 메탄올 및 7.17mmol 다이-3급-뷰틸 아조다이카복실레이트의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 명황색 오일로서 수득하였다.
(b) 2-사이클로뷰틸메톡시-5-메탄설폰일-벤조산
Figure 112007056923455-pct00026
20㎖의 테트라하이드로퓨란 중의 6.51mmol 2-사이클로뷰틸메톡시-5-메탄설폰일-벤조산 메틸 에스터에 40mmol 2N 수성 NaOH 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반시켰다. 상기 시간 후, 진한 HCl를 첨가하여 반응 혼합물을 산성화시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(두 단계에 걸쳐 40%). MS(m/e): 283.3([M-H]-, 100%).
실시예 A7
2-사이클로헥실옥시-5-메탄설폰일-벤조산
Figure 112007056923455-pct00027
실시예 A1(b)와 유사한 방법에 따라 2-클로로-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1(a)) 및 사이클로헥산올로부터 제조하였다. 조질의 물질을 분취형 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 297.3([M-H]-, 100%).
실시예 A8
2- 아이소뷰톡시 -5-메탄 설폰일 -벤조산
Figure 112007056923455-pct00028
실시예 A1(b)와 유사한 방법에 따라 2-클로로-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1(a)) 및 아이소뷰탄올로부터 제조하였다. 조질의 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 271.1([M-H]-, 100%).
실시예 A9
2-사이클로뷰톡시-5-메탄설폰일-벤조산
Figure 112007056923455-pct00029
실시예 A1(b)와 유사한 방법에 따라 2-클로로-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1(a)) 및 사이클로뷰탄올로부터 제조하였다. 조질의 물질을 분취형 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 269.3([M-H]-, 100%).
실시예 A1O
rac -2-2급- 뷰톡시 -5-메탄 설폰일 -벤조산
Figure 112007056923455-pct00030
실시예 A1(b)와 유사한 방법에 따라 2-클로로-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1(a)) 및 rac-뷰탄-2-올부터 제조하였다. 조질의 물질을 분취형 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 271.4([M-H]-, 100%).
실시예 A11
2-(2,2- 다이메틸 - 프로폭시 )-5-메탄 설폰일 -벤조산
Figure 112007056923455-pct00031
실시예 A1(b)와 유사한 방법에 따라 2-클로로-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1(a)) 및 2,2-다이메틸-프로판-1-올로부터 제조하였다. 조질의 물질을 분취형 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 285.1([M-H]-, 100%).
실시예 A12
2-3급- 뷰톡시 -5-메탄 설폰일 -벤조산
(a) 2-3급- 뷰톡시 -5-메탄 설폰일 -벤조산 메틸 에스터
Figure 112007056923455-pct00032
5㎖ 톨루엔 중의 2.17mmol 메틸 5-(메탄설폰일)-살리실레이트(국제특허공개 제 2002074774 호)의 용액에 4.78mmol N,N-다이메틸폼아마이드-다이-3급-뷰틸아세탈을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 상기 시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 304.4(M+NH4 +, 100%).
(b) 2-3급-뷰톡시-5-메탄설폰일-벤조산
Figure 112007056923455-pct00033
25㎖의 THF 중의 5.52mmol 2-3급-뷰톡시-5-메탄설폰일-벤조산 메틸 에스터에 25㎖의 물 중의 8.34mmol 수산화 리튬 일수화물의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 시간 후, THF를 진공에서 제거하고, 나머지 수성 용액에 8㎖의 1N 수성 HCl를 첨가하여 화합물을 침전시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 수회 세척하여 표제의 화합물(67%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 289.9(M+NH4 +).
실시예 A13
5-메탄 설폰일 -2- 모폴린 -4-일-벤조산
Figure 112007056923455-pct00034
8㎖의 모폴린 중의 4.26mmol 2-클로로-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1(a))의 혼합물을 15시간 동안 110℃에서 가열하였다. 모든 휘발 물질을 증발시킨 후, 1N HCl를 첨가하여 잔유물을 산성화시키고 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 1N HCl 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제의 화합물을 명황색 비정질 고체로서 수득하였다(58%). MS(m/e): 284.1([M-H]-, 100%).
실시예 A14
5-메탄 설폰일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸 - 에톡시 )-벤조산
a) 2- 플루오로 -5- 메틸설판일 -벤조산
Figure 112007056923455-pct00035
표제의 화합물을 문헌[Journal of Organometallic Chemistry 1991, 419(1-2), 1-8]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
b) 2- 플루오로 -5- 메탄설폰일 -벤조산
Figure 112007056923455-pct00036
5㎖의 메탄올 중의 2.68mmol 2-플루오로-5-메탄설판일-벤조산에 0℃에서 8.05mmol 옥손(등록상표)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔유물을 물로 처리하고 400㎖ 다이클로로메탄으로 세 번 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 증발시켜 표제의 화합물을 백색 결정성 고체로서 수득하였다(수율 79%). MS(m/e): 217.2(M-H+, 100%).
c) 5- 메탄설폰일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸 - 에톡시 )-벤조산
Figure 112007056923455-pct00037
10㎖ N,N-다이메틸아세트아마이드 중의 2.75mmol 2-플루오로-5-메탄설폰일-벤조산 용액에 14.7mmol 1,1,1-트라이플루오로-2-메틸-프로판-2-올 및 8.29mmol 탄산 세슘을 첨가하고 혼합물을 72시간 동안 170℃에서 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 폼산을 첨가하여 산성화시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 분취형 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 명갈색 고체로서 수득하였다(수율 99%). MS(m/e): 325.3([M-H]-, 100%)
실시예 A15
5-메탄 설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산
(a) rac -5-메탄 설폰일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산 메틸 에스터
Figure 112007056923455-pct00038
87㎖의 DMF 중의 21.7mmol 2-하이드록시-5-메탄설폰일-벤조산 메틸 에스터(국제특허공개 제 2002074774 호), 32.5mmol rac-트라이플루오로-메탄설폰산 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸 에스터[212556-43-9] 및 43.4mmol 탄산 칼륨의 혼합물을 48시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물에 재현탁시키고 1시간 동안 교반시켰다. 여과시켜 표제의 화합물을 수득하였다.
(b) 5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스터
Figure 112007056923455-pct00039
rac-5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스터를 키랄 HPLC(키랄셀(Chiralcel) OD, 15% 에탄올/헵탄, 유동 35㎖ min-1, 220 nm, 유지 시간: 86분)에 의해 분리하여 표제의 화합물을 수득하였다.
(c) 5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산
Figure 112007056923455-pct00040
실시예 A6(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스터로부터 제조하였다. MS(m/e): 311.0([M-H]-, 100%)
실시예 A16
5-메탄 설폰일 -2-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산
(a) 5-메탄 설폰일 -2-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산 메틸 에스터
Figure 112007056923455-pct00041
rac-5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스터(실시예 A15(a))를 키랄 HPLC(키랄셀 OD, 15% 에탄올/헵탄, 유동 35㎖ min-1, 220 nm, 유지 시간: 74분)에 의해 분리하여 표제의 화합물을 수득하였다.
(b) 5-메탄 설폰일 -2-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산
Figure 112009001966825-pct00174
실시예 A6(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스터로부터 제조하였다. MS(m/e): 311.0([M-H]-, 100%)
실시예 A17
rac -5-에탄 설폰일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산
(a) 5-에탄설폰일-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터
Figure 112007056923455-pct00043
1ℓ의 물 중의 1.98mol 아황산 나트륨의 용액에 20분 동안 0.264mol 5-클로로설폰일-2-플루오로-벤조산(CAS: 37098-75-2)을 분액식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 230㎖ 황산(20%)을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 물을 증발시키고, 잔유물을 200㎖ DMF에 혼입시켰다. 73mmol 탄산 칼륨 및 86mmol 아이오도에탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 50시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 백색 고체를 100㎖ 물에 용해시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 증발시키고 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/에틸 아세테이트 l/1)하여 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(수율 37%). MS(m/e): 261.1(M+H+, 100%).
(b) 5-에탄 설폰일 -2- 플루오로 -벤조산
Figure 112007056923455-pct00044
26㎖ 테트라하이드로퓨란 중의 10.8mmol 5-에탄설폰일-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터의 용액에 26㎖ 물 및 16.1mmol 수산화 리튬 일수화물을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45시간 동안 교반시켰다. 상기 시간 후, 1N HCl을 사용하여 반응 혼합물을 산성화시킨 후, 테트라하이드로퓨란을 증발시키고, 수성 상을 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(96%). MS(m/e): 232.1(M+, 100%).
(c) rac-5-에탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산
Figure 112007056923455-pct00045
실시예 A14(c)와 유사한 방법에 따라 5-에탄설폰일-2-플루오로-벤조산 및 rac-1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 325.1([M-H]-, 100%)
실시예 A18
5-에탄 설폰일 -2- 아이소프로폭시 -벤조산
Figure 112007056923455-pct00046
실시예 A14(c)와 유사한 방법에 따라 5-에탄설폰일-2-플루오로-벤조산(실시예 A17(b)) 및 아이소프로판올로부터 제조하였다. MS(m/e): 271.1([M-H]-, 100%).
실시예 A19
rac -5-메탄 설폰일 -2-(1- 트라이플루오로메틸 - 프로폭시 )-벤조산
Figure 112007056923455-pct00047
실시예 A14(c)와 유사한 방법에 따라 2-플루오로-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A14(b)) 및 rac-1,1,1-트라이플루오로-뷰탄-2-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 325.0([M-H]-, 100%).
실시예 A20
2-((R)-2급- 뷰톡시 )-5-메탄 설폰일 -벤조산
Figure 112007056923455-pct00048
실시예 A14(c)와 유사한 방법에 따라 2-플루오로-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A14(b)) 및 (R)-뷰탄-2-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 271.1([M-H]-, 100%).
실시예 A21
2-((S)-2급- 뷰톡시 )-5-메탄 설폰일 -벤조산
Figure 112007056923455-pct00049
실시예 A14(c)와 유사한 방법에 따라 2-플루오로-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A14(b)) 및 (S)-뷰탄-2-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 271.1([M-H]-, 100%).
실시예 A22
2- 아이소프로필설판일 -5-메탄 설폰일 -벤조산
Figure 112007056923455-pct00050
6㎖ N,N-다이메틸아세트아마이드 중의 4.58mmol 2-플루오로-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A14(b))의 용액에 15.2mol 탄산 세슘 및 10.1mmol 2-프로판티올을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염산을 첨가하여 pH를 1로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켜 표제의 화합물을 명황색 액체로서 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(수율 99%). EI-MS(m/e): 274.1(M+, 35%), 232.1([M-C3H6]+ , 30%, 214.1(M-C3H6-H2O)+, 100%).
실시예 A23
2- 에틸설판일 -5-메탄 설폰일 -벤조산
Figure 112007056923455-pct00051
6㎖ N,N-다이메틸폼아마이드 중의 4.58mmol 2-플루오로-5-메탄설폰일-벤조 산(실시예 A14(b)) 용액에 13.8mol 탄산 세슘 및 9.25mmol 에탄티올을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 90℃에서 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염산을 첨가하여 pH를 1로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻은 후, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(수율 99%). MS(m/e): 259.0([M-H]-, 100%).
실시예 A24
5-메탄 설폰일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에틸설판일 )-벤조산
Figure 112007056923455-pct00052
6㎖ N,N-다이메틸폼아마이드 중의 4.58mmol 2-플루오로-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A14(b)) 용액에 13.8mol 탄산 세슘 및 9.16mmol 2,2,2-트라이플루오로에탄티올을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 90℃에서 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염산을 첨가하여 pH를 1로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제의 화합물을 적갈색 고체로서 얻은 후, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(수율 99%). MS(m/e): 312.9( [M-H]-, 100%).
실시예 A25
2- 아이소뷰틸설판일 -5-메탄 설폰일 -벤조산
Figure 112007056923455-pct00053
6㎖ N,N-다이메틸폼아마이드 중의 4.58mmol 2-플루오로-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A14(b)) 용액에 13.8mol 탄산 세슘 및 9.97mmol 2-메틸-1-프로판티올을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 90℃에서 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염산을 첨가하여 pH를 1로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻은 후, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(수율 99%). MS(m/e): 287.0([M-H]-, 100%).
실시예 A26
5-메탄 설폰일 -2- 메틸설판일 -벤조산
Figure 112007056923455-pct00054
6㎖ N,N-다이메틸폼아마이드 중의 4.58mmol 2-플루오로-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A14(b)) 용액에 13.8mol 탄산 세슘 및 10.0mmol 소디움 메탄티올레이트를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 90℃에서 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염산을 첨가하여 pH를 1로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제의 화합물을 무색 오일로서 얻은 후, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(수율 99%). MS(m/e): 244.9([M-H]-, 100%).
실시예 A27
2- 모폴린 -4-일-5-나이트로-벤조산
Figure 112007056923455-pct00055
40㎖ THF 중의 12.2mmol 2-플루오로-5-나이트로벤조산(CAS 7304-32-7; 예를 들면 플루오로켐(Fluorochem)으로부터 상업적으로 입수할 수 있음)의 용액에 18.2mmol 모폴린을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔유물을 25㎖의 물에 재현탁시키고 수성 HCl를 적하하여 pH를 4로 산성화시켰다. 결과의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 결과의 결정을 여과에 의해 수거하고 50℃의 진공에서 건조시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율 32%). MS(m/e): 251.0([M-H]-, 100%)
실시예 A28
5- 사이아노 -2- 아이소프로폭시 -벤조산
Figure 112007056923455-pct00056
198mmol 아이소프로판올에 19.8mmol 나트륨을 첨가한 후, 모든 나트륨이 용해될 때까지(30분) 혼합물을 100℃에서 가열시켰다. 이어서, 6.59mmol의 5-사이아노-2-아이오도-벤조산[CAS: 219841-92-6; 국제특허공개 제 9901455 호] 및 1.32mmol 브롬화 구리(I)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 가열시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 50㎖ 1M 수성 HCl에 현탁시키고 에틸 아세테이트로 3번 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(용리제: 헵탄/에틸 아세테이트)하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 55%). MS(m/e): 204.1([M-H]-, 100%).
실시예 A29
2- 사이클로펜틸옥시 -5- 메틸설파모일 -벤조산
(a) 5-클로로설폰일-2-하이드록시-벤조산
Figure 112007056923455-pct00057
3.26mol 클로로설폰산에 0℃에서 652mmol 살리실산을 소량의 분액으로 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 50℃에서 1시간 동안 및 마지막으로 70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 교반하면서 혼합물을 1000㎖ 얼음-물에 적하하고, 다시 30분 동안 교반을 계속하였다. 결과의 백색 결정을 여과에 의해 수거하고, 물로 세 번 세척한 후, 16시간 동안 45℃의 진공에서 건조시켜 표제의 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 236.8([{37Cl}M-H]-, 33%), 235.0([{37C1}M-H]-, 100%).
(b) 2-하이드록시-5-메틸설파모일-벤조산
Figure 112007056923455-pct00058
120㎖의 다이클로로메탄 중의 63mmol 5-클로로설폰일-2-하이드록시-벤조산에 실온에서 317mmol 메틸아민(에탄올 중 8 M 용액)을 적하하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 1M 수성 NaOH 용액으로 현탁시키고, 에터로 두 번 추출하였다. 수성 상을 5M 수성 HCl 로 산성화시키고, NaCl로 포화시키고, THF로 세 번 추출하였다. 조합된 THF 추출물을 포화 수성 NaCl 용액으로 두 번 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 진공에서 증발시켜 표제의 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 249.0(M+NH4 +, 100%), 231.9(M+H+, 63%)
(c) 2-하이드록시-5-메틸설파모일-벤조산 메틸 에스터
Figure 112007056923455-pct00059
300㎖의 THF 중의 77mmol 2-하이드록시-5-메틸설파모일-벤조산에 85mmol CDI를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 가열하였다. 이어서, 770mmol 메탄올을 첨가한 후, 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트/헵탄/다이클로로메탄 45:45:10)하여 표제의 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 244.1([M-H]-, 100%)
(d) 2-사이클로펜틸옥시-5-메틸설파모일-벤조산 메틸 에스터
Figure 112007056923455-pct00060
10㎖ THF 중의 2.85mmol 2-하이드록시-5-메틸설파모일-벤조산 메틸 에스터, 3.14mmol 사이클로펜탄올 및 3.28mmol 트라이페닐포스핀에 3.14mmol 다이-3급-뷰틸 아조다이카복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트/헵탄 2:3)하여 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 312.1([M-H]-, 100%)
(e) 2-사이클로펜틸옥시-5-메틸설파모일-벤조산
Figure 112007056923455-pct00061
10㎖ THF 중의 2.68mmol 2-사이클로펜틸옥시-5-메틸설파모일-벤조산 메틸 에스터에 20mmol 2M 수성 NaOH를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 에터로 두 번 추출하였다. 수성 상을 10% 수성 시트르산으 로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 진공에서 증발시키고 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 298.3([M-H]-, 100%)
실시예 A30
5-메탄 설폰일 -2-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 - 프로폭시 )-벤조산
Figure 112007056923455-pct00062
실시예 A14(c)와 유사한 방법에 따라 2-플루오로-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A14(b)) 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-프로판올로부터 제조하였다. MS(m/e): 346.9([M-H]-, 100%)
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 합성
실시예 1
[4-(5- 브로모 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )- 메탄온
a) 1-(5- 브로모 -티아졸-2-일)-피페라진
6㎖ 테트라하이드로퓨란 중의 2.06mmol 2,5-다이브로모티아졸, 6.17mmol 피페라진 및 6.17mmol 트라이에틸아민의 혼합물을 밀봉관 중에서 마이크로파 조사 하 에 10분 동안 160℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔유물을 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 94%). MS(m/e): 250.0({81Br}M+H+, 100%), 248.0({79Br}M+H+, 76%).
b) [4-(5-브로모-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-(2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-페닐)-메탄온
Figure 112007056923455-pct00063
7㎖ 테트라하이드로퓨란 중의 0.31mmol 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1)의 용액에 0.46mmol TBTU, 1.24mmol N-에틸다이아이소프로필아민 및 0.34mmol 1-(5-브로모-티아졸-2-일)-피페라진을 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)하여 표제의 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다(수율 87%). MS(m/e): 490.3({81Br}M+H+, 100%), 488.3({79Br}M+H+, 84%).
실시예 2
(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(4- 메틸 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메 탄온
a) 2- 아이오도 -4- 메틸 -티아졸
50㎖의 테트라하이드로퓨란 중의 21.7mmol 다이아이소프로필아민 용액에 19.7mmol 뷰틸마그네슘 클로라이드 용액(테트라하이드로퓨란 중의 2M)을 적하하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 10.1mmol 4-메틸티아졸을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 최종적으로, 50㎖의 테트라하이드로퓨란 중의 25.7mol 요오드 용액을 적하하고 추가적으로 1시간 동안 교반을 계속하였다. 20% 수성 소디움 티오설페이트 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 에터/헵탄)하여 표제의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(수율 83%). MS(m/e): 226.1(M+H+, 100%).
b) 1-(4-메틸-티아졸-2-일)-피페라진
4㎖ 테트라하이드로퓨란 중의 1.33mmol 2-아이오도-4-메틸-티아졸, 4.00mmol 피페라진 및 4.00mmol 트라이에틸아민의 혼합물을 밀봉관에서 마이크로파 조사 하에 2시간 동안 160℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔유물을 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(수율 65%). MS(m/e): 184.3(M+H+, 100%).
c) (2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(4- 메틸 -티아졸-2-일)-피페라진-1- 일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00064
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 1-(4-메틸-티아졸-2-일)-피페라진으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 비정질 황색 고체로서 수득하였다(수율 87%). MS(m/e): 424.1(M+H+, 100%).
실시예 3
(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메 탄온
a) 2- 아이오도 -5- 메틸 -티아졸
실시예 2(a)와 유사한 방법에 따라 5-메틸티아졸로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에터/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(수율 69%). MS(m/e): 226.3(M+H+, 100%).
b) 1-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-피페라진
실시예 2(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이오도-5-메틸-티아졸 및 피페라진으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/다이클로로메탄) 에 의해 정제하여 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(수율 32%). MS(m/e): 184.3(M+H+, 100%).
c) (2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00065
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 1-(5-메틸-티아졸-2-일)-피페라진으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 회백색 거품으로서 수득하였다(수율 75%). MS(m/e): 424.3(M+H+, 100%).
실시예 4
[4-(5- 벤젠설폰일 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 -페닐)- 메탄온
a) 4-(5- 브로모 -티아졸-2-일)-피페라진-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
24㎖ 테트라하이드로퓨란 중의 24.7mmol 2,5-다이브로모티아졸, 49.4mmol 3급-뷰틸 1-피페라진카복실레이트 및 74.1mmol 트라이에틸아민의 혼합물을 밀봉관에서 마이크로파 조사 하에 30분 동안 160℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 농축시키 고, 잔유물을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 68%). MS(m/e): 350.2({81Br}M+H+, 100%), 348.2({79Br}M+H+ 98%).
b) 4-(5-페닐설판일-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
6㎖ 테트라하이드로퓨란 중의 1.44mmol 4-(5-브로모-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터의 용액에 -78℃에서 1.44mmol n-뷰틸리튬 용액(헥산 중의 1.6M)을 적하하고, 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 교반시켰다. 이어서, 1㎖ 테트라하이드로퓨란 중의 1.58mmol 다이페닐 다이설피드 용액을 15분간에 걸쳐 적하한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라하이드로퓨란(1:1)으로 세 번 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)하여 표제의 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 76%). MS(m/e): 378.3(M+H+, 100%).
c) 4-(5- 벤젠설폰일 -티아졸-2-일)-피페라진-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
10㎖ 다이클로로에탄 중의 1.06mmol 4-(5-페닐설판일-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 용액에 2.65mmol 메타-클로로퍼벤조산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산 나트륨 용액 및 이어서 물로 세척하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제의 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 77%). MS(m/e): 410.3(M+H+, 100%).
d) 1-(5-벤젠설폰일-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드
10㎖ 다이옥산 중의 0.73mmol 4-(5-벤젠설폰일-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 용액에 7.32mmol 염화 수소 용액(다이옥산 중의 4M)을 적하하고, 혼합물을 2.5시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에터로 희석하였다. 결과의 결정을 여과에 의해 수거하고, 에터로 세척하여 표제의 화합물을 명갈색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 81%). MS(m/e): 309.9(M+H+, 100%).
e) [4-(5- 벤젠설폰일 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00066
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 1-(5-벤젠설폰일-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 47%). MS(m/e): 550.2(M+H+, 100%), 567.2(M+NH4 +, 100%).
실시예 5
(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-{4-[4-(2-나이트로- 페닐 )-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00067
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 1-[4-(2-나이트로-페닐)-티아졸-2-일]-피페라진 다이하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하고 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 61%). MS(m/e): 531.3(M+H+, 100%).
실시예 6
2-[4-(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 벤조일 )-피페라진-1-일]-티아졸-5- 카보나이트릴
a) 2-피페라진-1-일-티아졸-5- 카보나이트릴
실시예 2(b)와 유사한 방법에 따라 2-클로로-1,3-티아졸-5-카보나이트릴 및 피페라진으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/다이클 로로메탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 86%). MS(m/e): 194.9(M+H+, 100%).
b) 2-[4-(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 벤조일 )-피페라진-1-일]-티아졸-5- 카보 나이트릴
Figure 112007056923455-pct00068
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 2-피페라진-1-일-티아졸-5-카보나이트릴로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하고, 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 69%). MS(m/e): 435.4(M+H+, 100%).
실시예 7
{4-[4-(2,4-다이클로로-페닐)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-(2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-페닐)-메탄온
Figure 112007056923455-pct00069
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 1-[4-(2,4-다이클로로-페닐)-티아졸-2-일]-피페라진 다이하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하였다(수율 17%). MS(m/e): 558.1({37C1}M+H+, 19%), 555.9({37Cl35Cl }M+H+ 58%), 554.1({35Cl}M+H+, 100%).
실시예 8
(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(5-나이트로-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 2(b)와 유사한 방법에 따라 2-브로모-5-나이트로티아졸 및 피페라진으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 명황색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 50%). MS(m/e): 215.3(M+H+, 100%).
b) (2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(5-나이트로-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00070
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 1-(5-나이트로-티아졸-2-일)-피페라진으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 67%). MS(m/e): 455.4(M+H+, 100%), 472.0(M+NH4 +, 100%).
실시예 9
(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(3- 페닐 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00071
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 3-페닐-5-피페라지노-1,2,4-티아다이아졸로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화 합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 69%). MS(m/e): 487.3(M+H+, 100%).
실시예 10
2-{4-[5-메탄 설폰일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 벤조일 ]-피페라진-1-일}-티아졸-5- 카보나이트릴
Figure 112007056923455-pct00072
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 A2) 및 2-피페라진-1-일-티아졸-5-카보나이트릴(실시예 6(a))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후, 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 59%). MS(m/e): 489.1(M+H+, 100%), 506.1(M+NH4 +, 78%).
실시예 11
2-{4-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조일]-피페라진-1-일}-티아졸-5- 카보나이트릴
Figure 112007056923455-pct00073
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조산(실시예 A3) 및 2-피페라진-1-일-티아졸-5-카보나이트릴(실시예 6(a))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 명갈색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 57%). MS(m/e): 475.0(M+H+, 100%), 492.3(M+NH4 +, 90%).
실시예 12
2-[4-(2- 사이클로펜틸옥시 -5-메탄 설폰일 - 벤조일 )-피페라진-1-일]-티아졸-5- 카보나이트릴
Figure 112007056923455-pct00074
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A4) 및 2-피페라진-1-일-티아졸-5-카보나이트릴(실시예 6(a))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 64%). MS(m/e): 461.3(M+H+ 100%).
실시예 13
2-[4-(2- 사이클로프로필메톡시 -5-메탄 설폰일 - 벤조일 )-피페라진-1-일]-티아졸-5-카 보나이트릴
Figure 112007056923455-pct00075
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A5) 및 2-피페라진-1-일-티아졸-5-카보나이트릴(실시예 6(a))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 75%). MS(m/e): 447.3(M+H+, 100%).
실시예 14
2-[4-(2- 사이클로뷰틸메톡시 -5-메탄 설폰일 - 벤조일 )-피페라진-1-일]-티아졸-5- 카보나이트릴
Figure 112007056923455-pct00076
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-사이클로뷰틸메톡시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A6) 및 2-피페라진-1-일-티아졸-5-카보나이트릴(실시예 6(a))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수 율 61%). MS(m/e): 461.3(M+H+, 100%).
실시예 15
2-[4-(2- 사이클로헥실옥시 -5-메탄 설폰일 - 벤조일 )-피페라진-1-일]-티아졸-5- 카보나이트릴
Figure 112007056923455-pct00077
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라, 2-사이클로헥실옥시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A7) 및 2-피페라진-1-일-티아졸-5-카보나이트릴(실시예 6(a))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 49%). MS(m/e): 475.4(M+H+, 100%).
실시예 16
2-[4-(2- 아이소뷰톡시 -5-메탄 설폰일 - 벤조일 )-피페라진-1-일]-티아졸-5- 카보나이트릴
Figure 112007056923455-pct00078
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소뷰톡시-5-메탄설폰일-벤조산(실 시예 A8) 및 2-피페라진-1-일-티아졸-5-카보나이트릴(실시예 6(a))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 61%). MS(m/e): 449.4(M+H+, 100%).
실시예 17
2-[4-(2- 사이클로뷰톡시 -5-메탄 설폰일 - 벤조일 )-피페라진-1-일]-티아졸-5-카보나이트릴
Figure 112007056923455-pct00079
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-사이클로뷰톡시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A9) 및 2-피페라진-1-일-티아졸-5-카보나이트릴(실시예 6(a))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 54%). MS(m/e): 447.2(M+H+, 100%).
실시예 18
2-[4-(2-2급- 뷰톡시 -5-메탄 설폰일 - 벤조일 )-피페라진-1-일]-티아졸-5- 카보나이트릴
Figure 112007056923455-pct00080
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라, 2-2급-뷰톡시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1O) 및 2-피페라진-1-일-티아졸-5-카보나이트릴(실시예 6(a))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 34%). MS(m/e): 449.4(M+H+, 100%).
실시예 19
2-{4-[2-(2,2- 다이메틸 - 프로폭시 )-5-메탄 설폰일 - 벤조일 ]-피페라진-1-일}-티아졸-5-카 보나이트 릴
Figure 112007056923455-pct00081
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A11) 및 2-피페라진-1-일-티아졸-5-카보나이트릴(실시예 6(a))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였 다(수율 68%). MS(m/e): 463.3(M+H+, 100%).
실시예 20
2-[4-(2-3급- 뷰톡시 -5-메탄 설폰일 - 벤조일 )-피페라진-1-일]-티아졸-5- 카보나이트릴
Figure 112007056923455-pct00082
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라, 2-3급-뷰톡시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A12) 및 2-피페라진-1-일-티아졸-5-카보나이트릴(실시예 6(a))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 52%). MS(m/e): 449.3(M+H+, 50%), 466.4(M+NH4 +, 100%).
실시예 21
(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(5-메탄 설폰일 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
a) 4-(5- 메틸설판일 -티아졸-2-일)-피페라진-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
실시예 4(b)와 유사한 방법에 따라 4-(5-브로모-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 4(a)) 및 다이메틸 다이설피드로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제 의 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 78%). MS(m/e): 316.3(M+H+, 100%).
b) 4-(5-메탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
실시예 4(c)와 유사한 방법에 따라 4-(5-메틸설판일-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 메타-클로로퍼벤조산으로부터 제조하였다. 표제의 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 86%). MS(m/e): 348.3(M+H+, 100%).
c) 1-(5-메탄 설폰일 -티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드
실시예 4(d)와 유사한 방법에 따라 4-(5-메탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염화 수소 용액으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 에터로부터의 재결정에 의해 정제하여 표제의 화합물을 명갈색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 99%). MS(m/e): 248.1(M+H+, 100%).
d) (2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(5-메탄 설폰일 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00083
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산 (실시예 A1) 및 1-(5-메탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 43%). MS(m/e): 488.1(M+H+, 100%), 505.0(M+NH4 +, 75%).
실시예 22
[4-(5-메탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00084
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 A2) 및 1-(5-메탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 21(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 29%). MS(m/e): 542.2(M+H+, 100%), 559.2(M+NH4 +, 65%).
실시예 23
(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(5-메탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00085
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A5) 및 1-(5-메탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 21(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 36%). MS(m/e): 500.1(M+H+, 100%), 517.2(M+NH4 +, 69%).
실시예 24
(2-아이소뷰톡시-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(5-메탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00086
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소뷰톡시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A8) 및 1-(5-메탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 21(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/ 헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 40%). MS(m/e): 502.0(M+H+, 100%).
실시예 25
rac -(2-2급- 뷰톡시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(5-메탄 설폰일 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00087
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 rac-2-2급-뷰톡시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1O) 및 1-(5-메탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 21(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 44%). MS(m/e): 502.1(M+H+, 99%), 519.3(M+NH4 +, 100%).
실시예 26
[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설폰일-페닐]-[4-(5-메탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00088
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A11) 및 1-(5-메탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 21(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 36%). MS(m/e): 516.2(M+H+, 100%).
실시예 27
(2-사이클로헥실옥시-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(5-메탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00089
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-사이클로헥실옥시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A7) 및 1-(5-메탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 21(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 명적색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 38%). MS(m/e): 528.3(M+H+, 100%).
실시예 28
(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(5-메탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진 -1-일]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00090
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A4) 및 1-(5-메탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 21 (c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 38%). MS(m/e): 514.3(M+H+, 100%).
실시예 29
[4-(5- 벤젠설폰일 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-[2-(2,2- 다이메틸 - 프로폭시 )-5-메탄 설폰일 - 페닐 ]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00091
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1l) 및 1-(5-벤젠설폰일-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 4(d))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 57%). MS(m/e): 578.2(M+H+, 100%), 595.3(M+NH4 +, 92%).
실시예 30
[4-(5- 벤젠설폰일 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-(2- 사이클로펜틸옥시 -5-메탄 설폰 일- 페닐 )- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00092
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A4) 및 1-(5-벤젠설폰일-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 4(d))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 57%). MS(m/e): 576.0(M+H+, 100%), 593.3(M+NH4 +, 94%).
실시예 31
[4-(5-벤젠설폰일-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-(2-아이소뷰톡시-5-메탄설폰일-페닐)-메탄온
Figure 112007056923455-pct00093
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소뷰톡시-5-메탄설폰일-벤조산(실 시예 A8) 및 1-(5-벤젠설폰일-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 4(d))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 45%). MS(m/e): 564.3(M+H+, 100%), 581.3(M+NH4 +, 94%).
실시예 32
[2-(2,2- 다이메틸 - 프로폭시 )-5-메탄 설폰일 - 페닐 ]-[4-(5-에탄 설폰일 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
a) 4-(5- 에틸설판일 -티아졸-2-일)-피페라진-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
실시예 4(b)와 유사한 방법에 따라, 4-(5-브로모-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 4(a)) 및 다이에틸 다이설피드로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 86%). MS(m/e): 330.3(M+H+, 100%).
b) 4-(5-에탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
실시예 4(c)와 유사한 방법에 따라 4-(5-에틸설판일-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 메타-클로로퍼벤조산으로부터 제조하였다. 표제의 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 99%). MS(m/e): 362.3(M+H+, 100%), 362.3(M+NH4 +, 70%).
c) 1-(5-에탄 설폰일 -티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드
실시예 4(d)와 유사한 방법에 따라 4-(5-에탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염화 수소 용액으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 에터로부터의 재결정에 의해 정제하여 표제의 화합물을 명갈색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 86%). MS(m/e): 262.0(M+H+, 100%).
d) [2-(2,2- 다이메틸 - 프로폭시 )-5-메탄 설폰일 - 페닐 ]-[4-(5-에탄 설폰일 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00094
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A11) 및 1-(5-에탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 63%). MS(m/e): 530.2(M+H+, 64%), 547.2(M+NH4 +, 100%).
실시예 33
[4-(5-에탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-(2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일- 페닐)-메탄온
Figure 112007056923455-pct00095
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 1-(5-에탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 32(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 71%). MS(m/e): 502.3(M+H+, 100%), 519.3(M+NH4 +, 82%).
실시예 34
[4-(4,5- 다이메틸 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 -페닐)- 메탄온
a) 2- 아이오도 -4,5- 다이메틸 -티아졸
실시예 2(a)와 유사한 방법에 따라 4,5-다이메틸티아졸로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 명갈색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 66%). MS(m/e): 240.1(M+H+, 100%).
b) 1-(4,5- 다이메틸 -티아졸-2-일)-피페라진
실시예 2(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이오도-4,5-다이메틸-티아졸 및 피페라진으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 25%). MS(m/e): 198.3(M+H+, 100%).
c) [4-(4,5- 다이메틸 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설 폰일- 페닐 )- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00096
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 1-(4,5-다이메틸-티아졸-2-일)-피페라진으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 65%). MS(m/e): 584.3(M+H+, 100%), 601.4(M+NH4 +, 60%).
실시예 35
(2- 사이클로펜틸옥시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(5-에탄 설폰일 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00097
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A4) 및 1-(5-에탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 32(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 77%). MS(m/e): 528.3(M+H+, 35%), 545.4(M+NH4 +, 100%).
실시예 36
[4-(5-에탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00098
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 A2) 및 1-(5-에탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 32(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합 물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 61%). MS(m/e): 556.3(M+H+, 100%), 573.3(M+NH4 +, 55%).
실시예 37
[4-(5-에탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00099
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조산(실시예 A3) 및 1-(5-에탄설폰일-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 32(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 72%). MS(m/e): 542.2(M+H+, 100%), 559.3(M+NH4 +, 60%).
실시예 38
{4-[5-(뷰탄-1-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-(2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-페닐)-메탄온
a) 4-(5- 뷰틸설판일 -티아졸-2-일)-피페라진-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
실시예 4(b)와 유사한 방법에 따라 4-(5-브로모-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 4(a)) 및 다이뷰틸 다이설피드로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(수율 93%). MS(m/e): 358.3(M+H+, 100%).
b) 4-[5-(뷰탄-1-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
실시예 4(c)와 유사한 방법에 따라 4-(5-뷰틸설판일-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 메타-클로로퍼벤조산으로부터 제조하였다. 표제의 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 82%). MS(m/e): 390.3(M+H+, 100%), 407.3(M+NH4 +, 80%).
c) 1-[5-(뷰탄-1-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진 하이드로클로라이드
실시예 4(d)와 유사한 방법에 따라 4-[5-(뷰탄-1-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염화 수소 용액으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 에터로부터의 재결정에 의해 정제하여 표제의 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 92%). MS(m/e): 290.0(M+H+, 100%).
d) {4-[5-(뷰탄-1-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-(2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-페닐)-메탄온
Figure 112007056923455-pct00100
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 1-[5-(뷰탄-1-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 54%). MS(m/e): 530.3(M+H+, 35%), 547.5(M+NH4 +, 100%).
실시예 39
{4-[5-(뷰탄-1-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00101
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 A2) 및 1-[5-(뷰탄-1-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 38(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 65%). MS(m/e): 584.3(M+H+, 100%), 601.4(M+NH4 +, 60%).
실시예 40
{4-[5-(뷰탄-1-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00102
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조산(실시예 A3) 및 1-[5-(뷰탄-1-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 38(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 63%). MS(m/e): 570.4(M+H+, 15%), 587.3(M+NH4 +, 100%).
실시예 41
{4-[5-(뷰탄-1-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설폰일-페닐)-메탄온
Figure 112007056923455-pct00103
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A4) 및 1-[5-(뷰탄-1-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 38(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 71%). MS(m/e): 556.3(M+H+, 35%), 573.5(M+NH4 +, 100%).
실시예 42
{4-[5-(뷰탄-1-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설폰일-페닐]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00104
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A11) 및 1-[5-(뷰탄-1-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 38(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 69%). MS(m/e): 558.4(M+H+, 20%), 575.4(M+NH4 +, 100%).
실시예 43
{4-[5-(뷰탄-1-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-메탄온
Figure 112007056923455-pct00105
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-벤조산(실시예 A13) 및 1-[5-(뷰탄-1-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 38(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 명적색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 60%). MS(m/e): 557.2(M+H+, 65%), 574.4(M+NH4 +, 100%).
실시예 44
(2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-페닐)-{4-[5-(프로판-2-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-메탄온
a) 4-[5-(프로판-2-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
3㎖ 테트라하이드로퓨란 중의 0.83mmol 4-(5-에탄설폰일-티아졸-2-일)-피페 라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 32(b)) 용액에 -78℃에서 1.08mmol 포타슘 비스(트라이메틸실릴아마이드) 용액(테트라하이드로퓨란 중의 0.91M)을 적하하였다. 3분 후, 2㎖ 테트라하이드로퓨란 중의 1.24mmol 아이오도메탄 용액을 적하하고, -78℃에서 10분 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 테트라하이드로퓨란/에틸 아세테이트(1:1)에 부었다. 혼합물을 염수로 세척하고, 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 30%). MS(m/e): 376.1(M+H+, 100%).
b) 1-[5-(프로판-2-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진 하이드로클로라이드
실시예 4(d)와 유사한 방법에 따라 4-[5-(프로판-2-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염화 수소 용액으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 에터로부터의 재결정에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 97%). MS(m/e): 276.4(M+H+, 100%).
c) (2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-페닐)-{4-[5-(프로판-2-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-메탄온
Figure 112007056923455-pct00106
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 1-[5-(프로판-2-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 67%). MS(m/e): 516.3(M+H+, 100%), 533.3(M+NH4 +, 85%).
실시예 45
(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-{4-[5-(피리딘-2- 설폰일 )-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}- 메탄온
a) 4-[5-(피리딘-2- 일설판일 )-티아졸-2-일]-피페라진-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
실시예 4(b)와 유사한 방법에 따라 4-(5-브로모-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 4(a)) 및 2,2'-다이티오다이피리딘으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 94%). MS(m/e): 379.1(M+H+, 100%).
b) 4-[5-(피리딘-2- 설폰일 )-티아졸-2-일]-피페라진-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
실시예 4(c)와 유사한 방법에 따라 4-[5-(피리딘-2-일설판일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 메타-클로로퍼벤조산으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 54%). MS(m/e): 411.3(M+H+, 100%).
c) 1-[5-(피리딘-2- 설폰일 )-티아졸-2-일]-피페라진 하이드로클로라이드
실시예 4(d)와 유사한 방법에 따라 4-[5-(피리딘-2-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염화 수소 용액으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 에터로부터의 재결정에 의해 정제하여 표제의 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 99%). MS(m/e): 311.0(M+H+, 100%).
d) (2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-{4-[5-(피리딘-2- 설폰일 )-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00107
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 1-[5-(피리딘-2-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 90%). MS(m/e): 551.2(M+H+, 100%).
실시예 46
(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-{4-[5-(피리딘-3- 설폰일 )-티아졸-2-일]-피 페라진-1-일}- 메탄온
a) 4-[5-(피리딘-3- 일설판일 )-티아졸-2-일]-피페라진-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
실시예 4(b)와 유사한 방법에 따라 4-(5-브로모-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 4(a)) 및 3,3'-다이티오다이피리딘으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다(수율 55%). MS(m/e): 379.1(M+H+, 100%).
b) 4-[5-(피리딘-3-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
실시예 4(c)와 유사한 방법에 따라 4-[5-(피리딘-3-일설판일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 메타-클로로퍼벤조산으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 41%). MS(m/e): 411.1(M+H+, 100%).
c) 1-[5-(피리딘-3- 설폰일 )-티아졸-2-일]-피페라진 하이드로클로라이드
실시예 4(d)와 유사한 방법에 따라 4-[5-(피리딘-3-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염화 수소 용액으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 에터로부터의 재결정에 의해 정제하여 표제의 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 99%). MS(m/e): 311.0(M+H+, 100%).
d) (2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-{4-[5-(피리딘-3- 설폰일 )-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00108
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 1-[5-(피리딘-3-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 87%). MS(m/e): 551.3(M+H+, 100%).
실시예 47
[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-{4-[5-(피리딘-2-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-메탄온
Figure 112007056923455-pct00109
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 A2) 및 1-[5-(피리딘-2-설폰일)-티아졸-2-일]-피페 라진 하이드로클로라이드(실시예 45(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 68%). MS(m/e): 605.0(M+H+, 100%).
실시예 48
[5-메탄 설폰일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-{4-[5-(피리딘-3-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00110
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 A2) 및 1-[5-(피리딘-3-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 46(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 명갈색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 49%). MS(m/e): 605.2(M+H+, 100%).
실시예 49
(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(4- 트라이플루오로메틸 -티아졸-2-일)-피 페라진-1-일]- 메탄온
a) 1-(4- 트라이플루오로메틸 -티아졸-2-일)-피페라진
10㎖ 에탄올 중의 6.89mmol 1-피페라진카보티오아마이드의 용액에 8.26mmol 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로아세톤을 첨가하고 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔유물을 다이클로로메탄에 재현탁시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 후, 여액을 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/다이클로로메탄)하여 표제의 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 41%). MS(m/e): 238.1(M+H+, 100%).
b) (2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(4- 트라이플루오로메틸 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00111
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 1-(4-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후, 펜탄에서 연화시켜 표제의 화합물을 결정질 백색 고체로서 수득하였다(수율 55%). MS(m/e): 478.0(M+H+, 100%).
실시예 50
[5-메탄 설폰일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-[4-(4- 트라이플루오로메틸- 티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00112
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 A2) 및 1-(4-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진(실시예 49(a))으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후, 펜탄에서 연화시켜 표제의 화합물을 결정질 백색 고체로서 수득하였다(수율 48%). MS(m/e): 531.8(M+H+, 100%).
실시예 51
(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00113
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A4) 및 1-(4-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진(실시예 49(a))으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후, 펜탄에서 연화시켜 표제의 화합물을 결정질 백색 고체로서 수득하였다(수율 71%). MS(m/e): 504.0(M+H+, 100%).
실시예 52
(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-{4-[5-(피리딘-4- 설폰일 )-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}- 메탄온
a) 4-[5-(피리딘-4- 일설판일 )-티아졸-2-일]-피페라진-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
실시예 4(b)와 유사한 방법에 따라 4-(5-브로모-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 4(a)) 및 4,4'-다이티오다이피리딘으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(수율 79%). MS(m/e): 379.3(M+H+, 100%).
b) 4-[5-(피리딘-4-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
실시예 4(c)와 유사한 방법에 따라 4-[5-(피리딘-4-일설판일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 메타-클로로퍼벤조산으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 37%). MS(m/e): 411.3(M+H+, 100%).
c) 1-[5-(피리딘-4-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진 하이드로클로라이드
실시예 4(d)와 유사한 방법에 따라 4-[5-(피리딘-4-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염화 수소 용액으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 에터로부터의 재결정에 의해 정제하여 표제의 화합물을 명황색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 99%). MS(m/e): 311.0(M+H+, 100%).
d) (2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-{4-[5-(피리딘-4- 설폰일 )-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00114
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 1-[5-(피리딘-4-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 명적색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 32%). MS(m/e): 551.2(M+H+, 100%).
실시예 53
[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-{4-[5-(피리딘-4-설 폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-메탄온
Figure 112007056923455-pct00115
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 A2) 및 1-[5-(피리딘-4-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 52(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 명황색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 32%). MS(m/e): 551.2(M+H+, 100%).
실시예 54
(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(5- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
a) 1-(5- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 -티아졸-2-일)-피페라진
실시예 49(a)와 유사한 방법에 따라 1-피페라진카보티오아마이드 및 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로-2-뷰탄온으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 25%). MS(m/e): 252.1(M+H+, 100%).
b) (2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(5- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00116
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 1-(5-메틸-4-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 60%). MS(m/e): 492.3(M+H+, 100%).
실시예 55
[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-메틸-4-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00117
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 A2) 및 1-(5-메틸-4-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진(실시예 54(a))으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 펜탄에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 61%). MS(m/e): 546.3(M+H+, 100%).
실시예 56
(2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-페닐)-{4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-메탄온
a) 1-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-티아졸-2-일]-피페라진
실시예 49(a)와 유사한 방법에 따라 1-피페라진카보티오아마이드 및 1-브로모-4,4,4-트라이플루오로-뷰탄-2-온으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(수율 24%). MS(m/e): 252.3(M+H+, 100%).
b) (2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-{4-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00118
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-티아졸-2-일]-피페라진으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후, 펜탄에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 28%). MS(m/e): 492.1(M+H+, 100%).
실시예 57
[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-{4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-메탄온
Figure 112007056923455-pct00119
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 A2) 및 1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-티아졸-2-일]-피페라진(실시예 56(a))으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 펜탄에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 29%). MS(m/e): 546.3(M+H+, 100%).
실시예 58
(2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온
a) 2-벤젠설폰일-3-트라이플루오로메틸-옥시란
80㎖의 아세토나이트릴 중의 25.4mmol 3,3,3-트라이플루오로-1-(페닐설폰일)프로프-1-엔 용액에 30.5mmol 퍼아세트산(아세트산 중 39% 용액) 및 101mmol 탄산 칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라하이드로퓨란(1:1)으로 희석시킨 후, 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제의 화합물을 명황색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 90%). EI-MS(m/e): 252.0(M+, 15%), 125.1(PhSO+, 100%), 77.2(Ph+, 37%).
b) 4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
20㎖ N,N-다이메틸폼아마이드 중의 17.5mmol 2-벤젠설폰일-3-트라이플루오로메틸-옥시란 용액에 15.9mmol 4-티오카바모일-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(3급-뷰틸 1-피페라진카복실레이트, 1,1'-티오카본일다이이미다졸 및 암모니아로부터 문헌[J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054]에 기술된 절차에 따라 제조됨)를 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔유물을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 오렌지색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 26%). MS(m/e): 338.1(M+H+, 100%).
c) 1-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드
20㎖의 다이옥산 중의 3.59mmol 4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터의 용액에 53.8mmol 염화 수소 용액(다이옥산 중의 4M)을 적하한 후, 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 에터로 희석하였다. 결과의 결정을 여과에 의해 수거하고, 에터로 세척하여 표제의 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 99%). MS(m/e): 238.1(M+H+, 100%).
d) (2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(5- 트라이플루오로메틸 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00120
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 펜탄에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 28%). MS(m/e): 478.3(M+H+, 100%).
실시예 59
[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오 로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00121
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 A2) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 58(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 펜탄에서 연화시켜 표제의 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 64%). MS(m/e): 532.0(M+H+, 100%).
실시예 60
(5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00122
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-벤조산(실시예 A13) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 58(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 펜탄에서 연화시켜 표제의 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 71%). MS(m/e): 505.3(M+H+, 100%).
실시예 61
(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00123
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A5) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 58(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 펜탄에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 22%). MS(m/e): 490.3(M+H+, 100%).
실시예 62
(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(5- 트라이플루오로메틸 -[1,3,4] 티아다이아졸 -2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
a) 4-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급- 뷰틸 에스터
10㎖ 아세토나이트릴 중의 2.2mmol 2-브로모-5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸(CA 37461-6-3; 독일특허 제 2533605 호에 따라 제조됨), 2.3mmol 피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 4.3mmol 탄산 칼륨의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 다이에틸 에터로부터 조질의 물질을 농축 및 재결정하여 표제의 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 397.2([M+CH3COO]-, 100%).
b) 1-(5- 트라이플루오로메틸 -[l,3,4] 티아다이아졸 -2-일)-피페라진 트라이플루오로아세테이트
10㎖ 다이클로로메탄 중의 0.83mmol 4-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 6.6mmol 트라이플루오로아세트산으로 처리한 후, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제의 화합물을 황색 검으로서 수득하였다. MS(m/e): 239.1(M+H+, 100%).
c) (2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(5- 트라이플루오로메틸 -[1,3,4] 티아다이아졸 -2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00124
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라, 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진 트라이플루오로아세테이트로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올 99:1)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 479.2(M+H+, 100%).
실시예 63
(2- 사이클로프로필메톡시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(5- 트라이플루오로메틸 -[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00125
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A5) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진 트라이플루오로아세테이트(실시예 62(b))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로 마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올 98:2)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 491.2(M+H+, 100%).
실시예 64
(2- 아이소뷰톡시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(5- 트라이플루오로메틸 -[1,3,4] 티아다이아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00126
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소뷰톡시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A8) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진 트라이플루오로아세테이트(실시예 62(b))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올 98:2)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 493.4(M+H+, 100%).
실시예 65
(5-메탄 설폰일 -2- 모폴린 -4-일- 페닐 )-[4-(5- 트라이플루오로메틸 -[1,3,4] 티아다이아졸 -2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00127
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-벤조산(실시예 A13) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진 트라이플루오로아세테이트(실시예 62(b))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올 99:1)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 506.3(M+H+, 100%).
실시예 66
[5-메탄 설폰일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-[4-(5- 트라이플루오로메틸 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00128
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-벤조산(실시예 A14) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 58(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 52%). MS(m/e): 546.3(M+H+, 100%). 비점 = 182 내지183℃.
실시예 67
[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00129
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 A15) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 58(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 펜탄에서 연화시켜 표제의 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 52%). MS(m/e): 532.3(M+H+, 100%).
실시예 68
[5-메탄 설폰일 -2-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-[4-(5- 트라이플루오로메틸 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00130
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 A16) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 58(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 펜탄에서 연화시켜 표제의 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 57%). MS(m/e): 532.0(M+H+, 100%).
실시예 69
[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-{4-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-메탄온
a) 4-(5- 하이드록시메틸 -티아졸-2-일)-피페라진-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
60㎖ 물 중의 179mmol 30% 수성 과산화 수소 용액에 pH가 9가 될 때까지 1N 수성 수산화 나트륨 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 163mmol 아크로레인을 적하하였다. 추가적인 양의 1N 수성 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 첨가동안 반응 혼합물의 pH를 8 내지 9로 유지하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반시킨 후, 40.8mmol 티오카바모일-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(3급-뷰틸 1-피페라진카복실레이트, 1,1'-티오카본일다이이미다졸 및 암 모니아로부터 문헌[J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054]에 기술된 절차에 따라 제조됨)를 첨가하였다. 결과의 현탁액에 25㎖ 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 80℃에서 가열하였다. 결과의 용액을 에틸 아세테이트/테트라하이드로퓨란(1:1)으로 희석하고, 혼합물을 염수로 두 번 세척하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(수율 99%). MS(m/e): 300.3(M+H+, 100%).
b) 4-(5-폼일-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
300㎖ 다이클로로메탄 중의 40.0mmol 4-(5-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터의 용액에 289mmol 산화 망간(IV)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 명갈색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 40%). MS(m/e): 298.3(M+H+, 100%).
c) 4-[5-(2,2- 다이플루오로 -바이닐)-티아졸-2-일]-피페라진-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
13㎖ N,N-다이메틸폼아마이드 중의 6.73mmol 트라이페닐포스핀 용액에 6.73mmol 다이브로모다이플루오로메탄을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 3.36mmol 4-(5-폼일-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 첨가한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 6.73mmol 아연 분말을 소량의 분 액으로 첨가하고, 10분 동안 0℃에서 교반을 계속하였다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 다시 2시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔유물을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 19%). MS(m/e): 332.3(M+H+, 10%), 276.0([M+2H-tBu]+, 100%).
d) 4-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-티아졸-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
7.5㎖ 다이메틸설폭사이드 및 0.3㎖ 물 중의 1.03mmol 4-[5-(2,2-다이플루오로-바이닐)-티아졸-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터의 용액에 7.18mmol 불화 칼륨을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 120℃로 가열시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 90%). MS(m/e): 352.3(M+H+ 100%).
e) 1-[5-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-티아졸-2-일]-피페라진 하이드로클로라이드
30㎖의 다이옥산 중의 0.91mmol 4-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-티아졸-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터의 용액에 18.2mmol 염화 수소 용액(다이옥산 중의 4 M)을 적하하고, 혼합물을 90℃에서 90분 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에터로 희석하였다. 결과의 결정을 여과에 의해 수거한 후, 에터로 세척하여 표제의 화합물을 명갈색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 73%). MS(m/e): 252.3(M+H+, 100%).
f) [5-메탄 설폰일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-{4-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00131
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 A2) 및 1-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-티아졸-2-일]-피페라진 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 32%). MS(m/e): 546.3(M+H+, 100%).
실시예 70
[5-메탄 설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-{4-[5-(2,2,2-트 라이플 루오로-에틸)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00132
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 A15) 및 1-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-티아졸-2-일]-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 69(e))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 54%). MS(m/e): 546.3(M+H+, 100%).
실시예 71
[5-메탄설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-{4-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-메탄온
Figure 112007056923455-pct00133
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 A16) 및 1-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-티아졸-2-일]-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 69(e))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 41%). MS(m/e): 546.3(M+H+, 100%).
실시예 72
(2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-페닐)-{4-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-메탄온
Figure 112007056923455-pct00134
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 1-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-티아졸-2-일]-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 69(e))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 36%). MS(m/e): 492.4(M+H+, 100%).
실시예 73
[5-메탄 설폰일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-{4-[5-(2,2,2-트 라이플 루오로-에틸)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00135
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-벤조산(실시예 A14) 및 1-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)- 티아졸-2-일]-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 69(e))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 27%). MS(m/e): 560.3(M+H+, 100%).
실시예 74
[5-에탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00136
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-에탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 A17) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 58(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 82%). MS(m/e): 546.4(M+H+, 100%).
실시예 75
(5-에탄설폰일-2-아이소프로폭시-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00137
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-에탄설폰일-2-아이소프로폭시-벤조산(실시예 A18) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 58(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 21%). MS(m/e): 492.1(M+H+, 100%).
실시예 76
[5-메탄설폰일-2-(1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00138
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-(1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-벤조산(실시예 A19) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 58(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 회 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 11%). MS(m/e): 546.3(M+H+, 100%).
실시예 77
(2-((R)-2급- 뷰톡시 )-5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(5- 트라이플루오로메틸 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00139
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-((R)-2급-뷰톡시)-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A20) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 58(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 10%). MS(m/e): 492.4(M+H+, 100%).
실시예 78
(2-((S)-2급- 뷰톡시 )-5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(5- 트라이플루오로메틸 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00140
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-((S)-2급-뷰톡시)-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A21) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 58(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물)에 의해 정제한 후 에터에서 연화시켜 표제의 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 13%). MS(m/e): 492.4(M+H+ 100%).
실시예 79
(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(4- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
a) rac -(3,3,3- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 프로필설판일 )-벤젠
50㎖ N,N-다이메틸폼아마이드 중의 54.9mmol 3-아이오도-1,1,1-트라이플루오로뷰탄의 용액에 49.9mmol 티오페놀 및 74.9mmol 탄산 칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 초음파처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에터로 희석하고, 물로 세 번 세척하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(수율 79%). MS(m/e): 221.3(M+, 15%).
b) rac-(4,4,4-트라이플루오로-뷰탄-2-설폰일)-벤젠
80㎖ 다이클로로메탄 중의 39.5mmol rac-(3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로필설판일)-벤젠 용액에 178mmol 트라이플루오로아세트산을 첨가하였다. 이어서, 148mmol 유레아 하이드로겐 퍼옥사이드를 소량의 분액으로 첨가하고, 혼합물을 4시 간 동안 환류 하에 연속하여 가열하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 물, 1N 수성 수산화나트륨 및 다시 물로 연속하여 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(수율 80%). EI-MS(m/e): 252.1(M+, 3%), 142.1(PhSO2H+, 100%), 91.1(H3CCH=CHCF3 +, 20%; 78.2(PhH+, 74%), 77.2(Ph+, 45%).
c) rac-(4,4,4-트라이플루오로-2-아이오도-뷰탄-2-설폰일)-벤젠
18㎖의 테트라하이드로퓨란 중의 28.5mmol 다이아이소프로필아민의 용액에 -78℃에서 28.5mmol n-뷰틸리튬 용액(헥산 중의 1.6M)을 적하하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이어서, 결과의 용액을 50분에 걸쳐 30㎖ 테트라하이드로퓨란 중의 19.0mmol rac-(4,4,4-트라이플루오로-뷰탄-2-설폰일)-벤젠 용액에 -78℃에서 적하하고, -78℃에서 다시 15분 동안 계속하여 교반하였다. 최종적으로, 15㎖의 테트라하이드로퓨란 중의 20.9mol 요오드 용액을 15분간에 걸쳐 적하하고, -78℃에서 다시 15분 동안 교반을 계속한 후, 반응 혼합물을 -20℃로 가온시켰다. 1M 염산의 첨가에 의해 반응 혼합물을 급냉시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다. 조합된 유기 상을 수성 소디움 티오설파이트 용액 및 염수로 연속하여 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(수율 87%). EI-MS(m/e): 377.9(M+, 4%), 237.0([M-PhSO2]+, 40%), 142.0(PhSO2H+, 100%), 125.1(PhSO+, 93%), 78.2(PhH+, 40%), 77.2(Ph+, 31%).
d) ((E)-4,4,4- 트라이플루오로 - 뷰트 -2-엔-2- 설폰일 )-벤젠
25㎖ 테트라하이드로퓨란 및 2.5㎖ 물 중의 14.0mmol rac-(4,4,4-트라이플루오로-2-아이오도-뷰탄-2-설폰일)-벤젠 용액에 42.1mmol 트라이에틸아민 및 42.1mmol 탄산 칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 70℃에서 가열시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N 염산 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(수율 72%). EI-MS(m/e): 250.1(M+, 15%), 186.1([M-SO2]+, 38%), 125.0(PhSO+, 100%), 77.1(Ph+, 38%).
e) rac-2-벤젠설폰일-2-메틸-3-트라이플루오로메틸-옥시란
20㎖ 테트라하이드로퓨란 중의 15.2mmol n-뷰틸리튬 용액(헥산 중의 1.6M)에 -78℃에서 15.2mmol 3급-뷰틸 하이드로퍼옥사이드 용액(노난 중의 5.5M)을 적하하고, 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 교반시킨 후, -50℃로 가온시키고 -78℃로 다시 냉각하였다. 이어서, 6㎖ 테트라하이드로퓨란 중의 10.1mmol((E)-4,4,4-트라이플루오로-뷰트-2-엔-2-설폰일)-벤젠 용액을 적하하고, 다시 30분 동안 -78℃에서 교반을 계속한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1M의 염산 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(수율 49%). EI-MS(m/e): 251.1([M-CH3]+, 6%), 250.1([M-O]+, 20%), 126.1(PhSOH+, 61%), 125.0([M-PhSO2]+, 100%), 78.2(PhH+, 21%), 77.2(Ph+, 44%), 43.3(CH3CHCH3 +, 73%).
f) 4-(4-메틸-5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
15㎖ N,N-다이메틸폼아마이드 중의 4.92mmol rac-2-벤젠설폰일-2-메틸-3-트라이플루오로메틸-옥시란 및 5.41mmol 4-티오카바모일-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(3급-뷰틸 1-피페라진카복실레이트, 1,1'-티오카본일다이이미다졸 및 암모니아로부터 문헌[J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054]의 절차에 따라 제조됨)의 혼합물을 100℃에서 4.5시간 동안 가열시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔유물을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 30%). MS(m/e): 352.3(M+H+, 100%).
g) 1-(4- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 -티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드
10㎖의 다이옥산 중의 1.45mmol 4-(4-메틸-5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터의 용액에 21.8mmol 염화 수소 용액(다이옥산 중의 4M)을 적하하고, 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에터로 희석하였다. 결과의 결정을 여과에 의해 수거하고, 에터로 세척하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 68%). MS(m/e): 252.3(M+H+, 100%).
h) (2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(4- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00141
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라, 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 1-(4-메틸-5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다(수율 52%). MS(m/e): 492.0(M+H+, 100%).
실시예 80
[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(4-메틸-5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00142
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 A15) 및 1-(4-메틸-5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 79(g))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 56%). MS(m/e): 546.0(M+H+, 100%).
실시예 81
[5-메탄 설폰일 -2-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-[4-(4- 메틸 -5-트 라이플루오로메 틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00143
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 A16) 및 1-(4-메틸-5-트라이플루오로메틸-티아졸 -2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 79(g))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 57%). MS(m/e): 546.0(M+H+, 100%).
실시예 82
1-{2-[4-(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 벤조일 )-피페라진-1-일]-티아졸-5-일}-프로판-1-온
a) 4-( 다이메틸아미노메틸렌 - 티오카바모일 )-피페라진-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
122mmol N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈 및 6.11mmol 4-티오카바모일-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(3급-뷰틸 1-피페라진카복실레이트, 1,1'-티오카본일다이이미다졸 및 암모니아로부터 문헌[J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054]에 따라 제조됨)의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔유물을 에틸 아세테이트/테트라하이드로퓨란(1:1)에 재현탁시키고 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제의 화합물을 명황색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 95%). MS(m/e): 301.4(M+H+, 100%).
b) 4-(5- 프로파이오닐 -티아졸-2-일)-피페라진-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
6㎖ 에탄올 중의 0.83mmol 4-(다이메틸아미노메틸렌-티오카바모일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터의 용액에 2.50mmol 트라이에틸아민 및 1.00mmol 1-브로모-2-뷰탄온을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열시켰다. 이어 서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔유물을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 72%). MS(m/e): 326.1(M+H+, 100%).
c) 1-(2-피페라진-1-일-티아졸-5-일)-프로판-1-온 하이드로클로라이드
6㎖ 다이옥산 중의 0.58mmol 4-(5-프로파이오닐-티아졸-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터의 용액에 8.76mmol 염화 수소 용액(다이옥산 중의 4M)을 적하하고 혼합물을 90℃에서 90분 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에터로 희석하였다. 결과의 결정을 여과에 의해 수거하고 에터로 세척하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 99%). MS(m/e): 226.4(M+H+, 100%).
d) 1-{2-[4-(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 벤조일 )-피페라진-1-일]-티아졸-5-일}-프로판-1-온
Figure 112007056923455-pct00144
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 1-(2-피페라진-1-일-티아졸-5-일)-프로판-1-온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/다이클로로메탄) 에 의해 정제하여 표제의 화합물을 명갈색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 24%). MS(m/e): 466.0(M+H+, 100%).
실시예 83
1-{2-[4-(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 벤조일 )-피페라진-1-일]-티아졸-5-일}-2,2-다 이 메틸-프로판-1-온
a) 4-[5-(2,2- 다이메틸 - 프로파이오닐 )-티아졸-2-일]-피페라진-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
실시예 82(b)와 유사한 방법에 따라 4-(다이메틸아미노메틸렌-티오카바모일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 82(a)) 및 1-브로모-피나콜론으로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 87%). MS(m/e): 354.3(M+H+, 100%).
b) 2,2-다이메틸-1-(2-피페라진-1-일-티아졸-5-일)-프로판-1-온 하이드로클로라이드
실시예 82(c)와 유사한 방법에 따라 4-[5-(2,2-다이메틸-프로파이오닐)-티아졸-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸로부터 제조하였다. 조질의 물질을 에터로부터의 재결정에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 93%). MS(m/e): 254.4(M+H+, 100%).
c) 1-{2-[4-(2- 아이소프로폭시 -5-메탄 설폰일 - 벤조일 )-피페라진-1-일]-티아졸-5-일}-2,2- 다이메틸 -프로판-1-온
Figure 112007056923455-pct00145
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A1) 및 2,2-다이메틸-1-(2-피페라진-1-일-티아졸-5-일)-프로판-1-온 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 명갈색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 28%). MS(m/e): 494.1(M+H+, 100%).
실시예 84
(2-아이소프로필설판일-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00146
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로필설판일-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A22) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 58(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제한 후 펜탄에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다(수율 50%). MS(m/e): 494.4(M+H+, 100%).
실시예 85
(2-에틸설판일-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00147
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-에틸설판일-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A23) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 58(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다(수율 41%). MS(m/e): 479.8(M+H+, 100%).
실시예 86
[5-메탄 설폰일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에틸설판일 )- 페닐 ]-[4-(5- 트라이플루오로메틸 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00148
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸설판일)-벤조산(실시예 A24) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 58(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 명황색 고체로서 수득하였다(수율 49%). MS(m/e): 534.0(M+H+, 100%).
실시예 87
(2- 아이소뷰틸설판일 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(5- 트라이플루오로메틸 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00149
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소뷰틸설판일-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A25) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 58(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 명황색 고체로서 수득하였 다(수율 88%). MS(m/e): 508.3(M+H+, 100%).
실시예 88
(5-메탄 설폰일 -2- 메틸설판일 - 페닐 )-[4-(5- 트라이플루오로메틸 -티아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00150
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-메틸설판일-벤조산(실시예 A26) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 58(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 명갈색 고체로서 수득하였다(수율 18%). MS(m/e): 466.0(M+H+, 100%).
실시예 89
(2- 모폴린 -4-일-5-나이트로- 페닐 )-[4-(5- 트라이플루오로메틸 -[1,3,4] 티아다이아졸 -2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00151
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조산(실시예 A27) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진 트라이플루오로아세테이트(실시예 62(b))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(수율 34%). MS(m/e): 473.4(M+H+, 100%).
실시예 90
(2- 아이소프로필설판일 -5-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(5- 트라이플루오로메틸 -[1,3,4] 티아다이아졸-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00152
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로필설판일-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A22) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진 트라이플루오로아세테이트(실시예 62(b))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 34%). MS(m/e): 495.0(M+H+, 100%).
실시예 91
(2- 아이소프로필설판일 -S-메탄 설폰일 - 페닐 )-[4-(3- 페닐 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일) -피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00153
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-아이소프로필설판일-5-메탄설폰일-벤조산(실시예 A22) 및 3-페닐-5-피페라지노-l,2,4-티아다이아졸로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(수율 83%). MS(m/e): 503.1(M+H+, 100%).
실시예 92
[5-메탄 설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-[4-(3- 페닐 -[1,2,4]티 아다 이아졸-5-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00154
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 A15) 및 3-페닐-5-피페라지노-1,2,4-티아다이아졸로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 명갈색 고체로서 수득하였다(수율 60%). MS(m/e): 541.3(M+H+, 100%).
실시예 93
[5-메탄 설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-[4-(5- 트라이플루오로메틸 -[1,3,4] 티아다이아졸 -2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00155
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 A15) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진 트라이플루오로아세테이트(실시예 62(b))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(수율 52%). MS(m/e): 533.0(M+H+, 100%).
실시예 94
4- 아이소프로폭시 -3-[4-(3- 페닐 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-피페라진-1-카본일]- 벤조나이트릴
Figure 112007056923455-pct00156
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-사이아노-2-아이소프로폭시-벤조산(실시예 A28) 및 3-페닐-5-피페라지노-1,2,4-티아다이아졸로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 74%). MS(m/e): 434.1(M+H+, 100%).
실시예 95
4-아이소프로폭시-3-[4-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진-1-카본일]-벤조나이트릴
Figure 112007056923455-pct00157
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-사이아노-2-아이소프로폭시-벤조산(실시예 A28) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진 트라이플루오로아세테이트(실시예 62(b))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로 서 수득하였다(수율 80%). MS(m/e): 426.0(M+H+, 100%).
실시예 96
2-[4-(5- 사이아노 -2- 아이소프로폭시 - 벤조일 )-피페라진-1-일]-티아졸-5- 카보나이트릴
Figure 112007056923455-pct00158
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-사이아노-2-아이소프로폭시-벤조산(실시예 A28) 및 2-피페라진-1-일-티아졸-5-카보나이트릴(실시예 6(a))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 70%). MS(m/e): 382.3(M+H+, 100%).
실시예 97
2-[4-(2- 모폴린 -4-일-5-나이트로- 벤조일 )-피페라진-1-일]-티아졸-5- 카보나이트릴
Figure 112007056923455-pct00159
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조산(실시예 A27) 및 2-피페라진-1-일-티아졸-5-카보나이트릴(실시예 6(a))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율 24%). MS(m/e): 429.5(M+H+, 100%).
실시예 98
(2- 모폴린 -4-일-5-나이트로- 페닐 )-[4-(3- 페닐- [1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00160
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조산(실시예 A27) 및 3-페닐-5-피페라지노-1,2,4-티아다이아졸로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율 18%). MS(m/e): 481.0(M+H+, 100%).
실시예 99
3-[4-(5-사이아노-티아졸-2-일)-피페라진-1-카본일]-4-사이클로펜틸옥시-N-메틸-벤젠설폰아마이드
Figure 112007056923455-pct00161
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-사이클로펜틸옥시-5-메틸설파모일-벤조산(실시예 A29) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 58(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 48%). MS(m/e): 476.3(M+H+, 100%).
실시예 100
4- 사이클로펜틸옥시 -N- 메틸 -3-[4-(3- 페닐 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-피페라진-1-카본일]- 벤젠설폰아마이드
Figure 112007056923455-pct00162
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-사이클로펜틸옥시-5-메틸설파모일-벤조산(실시예 A29) 및 3-페닐-5-피페라지노-1,2,4-티아다이아졸로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(수율 72%). MS(m/e): 528.5(M+H+, 100%).
실시예 101
4- 사이클로펜틸옥시 -N- 메틸 -3-[4-(5- 트라이플루오로메틸 -[1,3,4] 티아다이아졸 -2-일)-피페라진-1-카본일]- 벤젠설폰아마이드
Figure 112007056923455-pct00163
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 2-사이클로펜틸옥시-5-메틸설파모일-벤조산(실시예 A29) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진 트라이플루오로아세테이트(실시예 62(b))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 46%). MS(m/e): 520.3(M+H+, 100%).
실시예 102
[5-메탄 설폰일 -2-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-[4-(5- 트라이플루오로메틸 -[1,3,4] 티아다이아졸 -2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure 112007056923455-pct00164
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-벤조산(실시예 A30) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸- 2-일)-피페라진 트라이플루오로아세테이트(실시예 62(b))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(수율 56%). MS(m/e): 569.3(M+H+, 100%).
실시예 103
[5-메탄설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure 112007056923455-pct00165
실시예 1(b)와 유사한 방법에 따라 5-메탄설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-벤조산(실시예 A30) 및 1-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(실시예 58(c))로부터 제조하였다. 조질의 물질을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(수율 68%). MS(m/e): 568.2(M+H+, 100%).

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I
    Figure 112009001966825-pct00166
    상기 식에서,
    R1은 -OR1', -SR1', 또는 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일 및 티오모폴린일로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬 기이며;
    R1'는 C1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
    R2는 -S(O)2-C1-7 알킬, -S(O)2NH-C1-7 알킬, NO2 또는 CN이며;
    X1은 CR3 또는 N이고;
    X2는 CR3' 또는 N이며;
    R3 및 R3'는 서로 독립적으로 수소; 할로겐; C1-7 알킬; CN; NO2; -S(O)2-페닐; -S(O)2-C1-7 알킬; -S(O)2-피리딘-2-일; -S(O)2-피리딘-3-일; -S(O)2-피리딘-4-일; NO2 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬; 또는 -C(O)-C1-7 알킬이고;
    n은 O, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 IA
    Figure 112009001966825-pct00167
    상기 식에서,
    R1은 -OR1', -SR1', 또는 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일 및 티오모폴린일로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬 기이며;
    R1'는 C1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이며;
    R2는 -S(O)2-C1-7 알킬, -S(O)2NH-C1-7 알킬, NO2 또는 CN이며;
    R3 및 R3'는 서로 독립적으로 수소; 할로겐; C1-7 알킬; CN; NO2; -S(O)2-페닐; -S(O)2-C1-7 알킬; -S(O)2-피리딘-2-일; -S(O)2-피리딘-3-일; -S(O)2-피리딘-4-일; NO2 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬; 또는 -C(O)-C1-7 알킬이고;
    n은 O, 1 또는 2이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 IB
    Figure 112009001966825-pct00168
    상기 식에서,
    R1은 -OR1', -SR1', 또는 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일 및 티오모폴린일로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬 기이며;
    R1'는 C1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이며;
    R2는 -S(O)2-C1-7 알킬, -S(O)2NH-C1-7 알킬, NO2 또는 CN이며;
    R3은 수소; 할로겐; C1-7 알킬; CN; NO2; -S(O)2-페닐; -S(O)2-C1-7 알킬; -S(O)2-피리딘-2-일; -S(O)2-피리딘-3-일; -S(O)2-피리딘-4-일; NO2 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬; 또는 -C(O)-C1-7 알킬이고;
    n은 O, 1 또는 2이다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 IC
    Figure 112009001966825-pct00169
    상기 식에서,
    R1은 -OR1', -SR1', 또는 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일 및 티오모폴린일로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬 기이며;
    R1'는 C1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이며;
    R2는 -S(O)2-C1-7 알킬, -S(O)2NH-C1-7 알킬, NO2 또는 CN이며;
    R3은 수소; 할로겐; C1-7 알킬; CN; NO2; -S(O)2-페닐; -S(O)2-C1-7 알킬; -S(O)2-피리딘-2-일; -S(O)2-피리딘-3-일; -S(O)2-피리딘-4-일; NO2 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬; 또는 -C(O)-C1-7 알킬이고;
    n은 O, 1 또는 2이다.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R1이 OR1'이고 R1'가 C1-7 알킬인 화학식 IA의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    [4-(5-벤젠설폰일-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-(2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-페닐)-메탄온,
    2-[4-(2-아이소뷰톡시-5-메탄설폰일-벤조일)-피페라진-1-일]-티아졸-5-카보나이트릴,
    2-{4-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설폰일-벤조일]-피페라진-1-일}-티아졸-5-카보나이트릴,
    [4-(5-벤젠설폰일-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설폰일-페닐]-메탄온,
    [4-(5-벤젠설폰일-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-(2-아이소뷰톡시-5-메탄설폰일-페닐)-메탄온,
    {4-[5-(뷰탄-1-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메탄설폰일-페닐]-메탄온,
    (2-((R)-2급-뷰톡시)-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-((S)-2급-뷰톡시)-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온, 또는
    (2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(4-메틸-5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온인 화학식 IA의 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    R1이 OR1'이고 R1'가 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬인 화학식 IA의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    2-{4-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-피페라진-1-일}-티아졸-5-카보나이트릴,
    {4-[5-(뷰탄-1-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    [5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-메틸-4-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [5-메탄설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-{4-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-메탄온,
    [5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-{4-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-메탄온,
    [5-메탄설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-{4-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-메탄온,
    [5-에탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(4-메틸-5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    [5-메탄설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(4-메틸-5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온, 또는
    [5-메탄설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온인 화학식 IA의 화합물.
  9. 제 2 항에 있어서,
    R1이 OR1'이고 R1'가 -(CH2)n-사이클로알킬인 화학식 IA의 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    2-[4-(2-사이클로뷰틸메톡시-5-메탄설폰일-벤조일)-피페라진-1-일]-티아졸-5-카보나이트릴,
    [4-(5-벤젠설폰일-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설폰일-페닐)-메탄온,
    {4-[5-(뷰탄-1-설폰일)-티아졸-2-일]-피페라진-1-일}-(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설폰일-페닐)-메탄온,
    3-[4-(5-사이아노-티아졸-2-일)-피페라진-1-카본일]-4-사이클로펜틸옥시-N-메틸-벤젠설폰아마이드, 또는
    4-사이클로펜틸옥시-N-메틸-3-[4-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진-1-카본일]-벤젠설폰아마이드인 화학식 IA의 화합물.
  11. 제 2 항에 있어서,
    R1이 SR1'인 화학식 IA의 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    (2-아이소프로필설판일-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-티아졸-2- 일)-피페라진-1-일]-메탄온인 화학식 IA의 화합물.
  13. 제 3 항에 있어서,
    R1이 OR1'이고, R1'가 C1-7 알킬인 화학식 IB의 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    (2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(3-페닐-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-피페라진-1-일]-메탄온인 화학식 IB의 화합물.
  15. 제 3 항에 있어서,
    R1이 OR1'이고, R1'가 (CH2)n-사이클로알킬인 화학식 IB의 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    4-사이클로펜틸옥시-N-메틸-3-[4-(3-페닐-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-피페라진-1-카본일]-벤젠설폰아마이드인 화학식 IB의 화합물.
  17. 제 4 항에 있어서,
    R1이 OR1'인 화학식 IC의 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    (2-아이소프로폭시-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (2-아이소뷰톡시-5-메탄설폰일-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온,
    (5-메탄설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온, 또는
    [5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온인 화학식 IC의 화합물.
  19. 활성화제로서 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 염기로서 N-에틸다이아이소프로필아민의 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112009001966825-pct00170
    화학식 II
    Figure 112009001966825-pct00171
    화학식 III
    Figure 112009001966825-pct00172
    상기 식에서,
    X1, X2, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  20. 제 19 항에 청구된 방법에 의해 제조된, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 청구된 화합물 1종 이상 및 약학적으로 적합한 부형제를 함유하는,
    정신병, 동통, 기억 및 학습에서의 기능장애, 정신분열증, 치매, 주의력 결핍 장애, 및 알츠하이머병으로 구성된 군으로부터 선택된 글라이신 수용(uptake) 저해제에 기초한 질병을 치료하기 위한 약제.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
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