JP5006799B2

JP5006799B2 - 神経疾患及び精神神経疾患の処置用のグリシントランスポーター１（ｇｌｙｔ−１）阻害剤としての［４−（ヘテロアリール）ピペラジン−１−イル］−（２，５−置換フェニル）−メタノン誘導体

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Publication number: JP5006799B2
Application number: JP2007549824A
Authority: JP
Inventors: ヨリドン，ジネーゼ; ナルキジアン，ロベール; ノークロス，ロジャー・ディヴィッド; ピナール，エマニュエル
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-01-07
Filing date: 2005-12-28
Publication date: 2012-08-22
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Description

本発明は、一般式Ｉ：

（式中、
Ｒ¹は、−ＯＲ^1'、−ＳＲ^1'であるか、又はヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ^1'は、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルであり；
Ｒ²は、−Ｓ（Ｏ）₂−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−低級アルキル、ＮＯ₂又はＣＮであり；
Ｘ¹は、ＣＲ³又はＮであり；
Ｘ²は、ＣＲ^3'又はＮであり；
Ｒ³／Ｒ^3'は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、−Ｓ（Ｏ）₂−フェニル、−Ｓ（Ｏ）₂−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂−ピリジン−２，３もしくは４−イル；ＮＯ₂もしくはハロゲンよりなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されているフェニルであるか、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであるか又は−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであり；
ｎは、０，１又は２である）
の化合物及びその薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。

本発明は、一般式Ｉの化合物、これらを含む医薬組成物ならびに神経疾患及び精神神経疾患の処置におけるこれらの使用に関する。驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であること、及びこれらは、グリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対する良好な選択性を有することが見い出された。

統合失調症は、一時的陽性症状（例えば、妄想、幻覚、思考障害及び精神病）及び持続的陰性症状（例えば、感情鈍麻(flattened affect)、注意障害及び社会的引きこもり）ならびに認知障害を特徴とする、進行性の破壊的な神経疾患である（Lewis DAとLieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000）。ここ数十年間、「ドーパミン作動性活動亢進」仮説に研究が集中しており、このことがドーパミン作動系の遮断を伴う治療的介入に導いている（Vandenberg RJとAubrey KR, Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4):507-518, 2001；Nakazato AとOkuyama Sら, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1):75-98, 2000）。この薬理学的アプローチでは、機能性転帰の最良の予測因子である、陰性症状及び認知症状への取り組みが不充分である（Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174(suppl. 28):44-51, 1999）。

１９６０年代半ばに、非競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、フェンシクリジン（ＰＣＰ）や関連薬剤（ケタミン）のような化合物による、グルタミン酸系の遮断によって引き起こされる精神異常作用に基づく、統合失調症の補完モデルが提案された。興味深いことに、健康な被験者では、ＰＣＰ誘発精神異常作用が、認知障害と同様に陽性及び陰性症状を併せ持ち、よって患者での統合失調症に酷似している（Javitt DCら, Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999）。さらに、ＮＭＤＡＲ１サブユニットの発現レベルが減少しているトランスジェニックマウスは、統合失調症を薬理学的に誘発したモデルにおいて観測されるものと同様な行動異常を示しており、このことは、ＮＭＤＡ受容体活性の低下が統合失調症様挙動をもたらすというモデルを支持している（Mohn ARら, Cell, 98: 427-236, 1999）。

グルタミン酸神経伝達、特にＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習及び記憶において決定的に重要な役割を果たし、例えば、ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性及び記憶形成の境界を開閉するための段階的スイッチとして働くようである（Wiley, NY; Bliss TV及びCollingridge GL, Nature, 361: 31-39, 1993）。ＮＭＤＡＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現するトランスジェニックマウスは、シナプス可塑性の増強ならびに学習及び記憶における優れた能力を示す（Tang JPら, Nature, 401: 63-69, 1999）。

したがって、グルタミン酸欠乏が統合失調症の病態生理に関係しているならば、特にＮＭＤＡ受容体活性化を介しての、グルタミン酸伝達の増強は、抗精神病作用と認知増強作用の両方を生み出すことが予測されよう。

アミノ酸のグリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも２つの重要な機能を有することが知られている。これは、阻害性アミノ酸として、ストリキニン感受性グリシン受容体に結合して作用し、そしてまた、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体機能に対するグルタミン酸との必須コアゴニストとして作用して、興奮性活動に影響を及ぼす。グルタミン酸は、シナプス終端から活性依存的に放出されるが、グリシンは、さらに一定レベルで存在しているようであり、そしてグルタミン酸に対する応答の故に受容体を調節／制御していると考えられる。

神経伝達物質のシナプス濃度を制御するための最も有効な方法の１つは、シナプスでのその再取り込みに影響を及ぼすことである。神経伝達物質トランスポーターは、細胞外空間から神経伝達物質を除去することにより作用して、その細胞外寿命を制御することができ、それによってシナプス伝達の大きさを調節することができる（Gainetdinov RRら, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373, 2002）。

神経伝達物質トランスポーターのナトリウム及び塩化物ファミリーの一部を形成する、グリシントランスポーターは、シナプス前神経終端及び周囲の細かいグリア突起へのグリシンの再取り込みにより、シナプス後グリシン作動性作用の終了及び低細胞外グリシン濃度の維持において重要な役割を果たす。

２種の別個のグリシントランスポーター遺伝子が、哺乳動物の脳からクローニングされており（ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２）、これらは、〜５０％のアミノ酸配列相同性を持つ２種のトランスポーターを生み出す。ＧｌｙＴ−１は、択一的スプライシング及び択一的プロモーター使用法から生じる４種のアイソホームを提示する（１ａ、１ｂ、１ｃ及び１ｄ）。齧歯類の脳では、これらアイソホームのうちの２種のみが見い出されている（ＧｌｙＴ−１ａ及びＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２もまた、ある程度の異種性を呈する。２種のＧｌｙＴ−２アイソホーム（２ａ及び２ｂ）が齧歯類の脳において同定されている。ＧｌｙＴ−１は、ＣＮＳ及び末梢組織に局在していることが知られているが、一方ＧｌｙＴ−２は、ＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は、大部分グリアに分布しており、そしてストリキニン感受性グリシン受容体に相当する領域だけでなく、その外側の領域（ＮＭＤＡ受容体機能の調節に関係すると仮定されている）にも見い出される（Lopez-Corcuera Bら, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001）。そこで、ＮＭＤＡ受容体活性を増強するための１つの方策は、ＧｌｙＴ−１トランスポーターの阻害により、シナプスＮＭＤＡ受容体の局所の微環境におけるグリシン濃度を上昇させることである（Bergereon R.ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998；Chen L.ら, J. Neurophysiol., 89(2): 691-703, 2003）。

グリシントランスポーター阻害剤は、神経疾患及び神経精神疾患の処置に適している。関係する症状の大多数は、精神病、統合失調症（Armer REとMiller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001）、重症大鬱病性障害のような精神病性気分障害、急性躁病又は鬱病のような精神障害に関連する気分障害、双極性障害に関連する気分障害、及び統合失調症に関連する気分障害（Pralong, ETら, Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002）、自閉性障害（Carlsson ML, J. Neural Trans., 105: 525-535, 1998）、加齢関連認知症及びアルツハイマー病型の老年性認知症を含む認知症のような認知障害、ヒトを含む哺乳動物における記憶障害、注意欠陥障害及び疼痛（Armer REとMiller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001）である。

そこで、ＧｌｙＴ−１阻害を介してＮＭＤＡ受容体の活性化を増大させることは、精神病、統合失調症、認知症及び注意欠陥障害やアルツハイマー病のような認知プロセスが損なわれた他の疾患を治療する薬剤につながるかもしれない。

本発明の目的は、式Ｉの化合物それ自体、Ｇｌｙｔ−１阻害を介するＮＭＤＡ受容体の活性化に関連する疾患の処置用医薬の製造のための式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用、その製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造、ならびに精神病、記憶及び学習における機能障害、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害やアルツハイマー病のような認知プロセスが損なわれた他の疾患のような病気の制御又は予防における式Ｉの化合物の使用である。

本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症、認知障害及びアルツハイマー病である。

さらに、本発明は、すべてのラセミ混合物、それに対応するすべての鏡像異性体及び／又は光学異性体を包含する。

本明細書で用いられる用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む、飽和直鎖又は分枝鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。

本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む、飽和の炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘプチルを意味する。

用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、１個以上の水素原子がハロゲンで置き換えられている、上で定義されたような１〜７個の炭素原子を含む、飽和直鎖又は分枝鎖基、例えば、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＦ₃、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＦ₃又は−ＣＨ（ＣＦ₃）ＣＨ₂ＣＦ₃を意味する。

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香族炭化水素基、例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを示す。好ましくは、モルホリニルである。

用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。

以下の構造：

（式中、置換基は上記のとおりである）
の化合物が本発明に包含される。

本願の好ましい化合物は、式ＩＡの化合物である。

特に好ましい式ＩＡの化合物は、Ｒ¹がＯＲ^1'であり、Ｒ^1'が低級アルキルであるもの、例えば、以下の化合物：
［４−（５−ベンゼンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
２−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボニトリル、
２−｛４−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−チアゾール−５−カルボニトリル、
［４−（５−ベンゼンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル］−メタノン、
［４−（５−ベンゼンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
｛４−［５−（ブタン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル］−メタノン、
（２−（（Ｒ）−sec−ブトキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−（（Ｓ）−sec−ブトキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、又は
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
である。

さらに好ましい式ＩＡの化合物は、Ｒ¹がＯＲ^1'であり、Ｒ^1'がハロゲンで置換されている低級アルキルであるもの、例えば、以下の化合物：
２−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−チアゾール−５−カルボニトリル、
｛４−［５−（ブタン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン、
［５−エタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、又は
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
である。

さらに好ましい式ＩＡの化合物は、Ｒ¹がＯＲ^1'であり、Ｒ^1'が−（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルであるもの、例えば、以下の化合物：
２−［４−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボニトリル、
［４−（５−ベンゼンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
｛４−［５−（ブタン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
３−［４−（５−シアノ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、又は
４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−３−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
である。

さらに好ましい式ＩＡの化合物は、Ｒ¹がＳＲ^1'であるもの、例えば、以下の化合物：
（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
である。

Ｒ¹がＯＲ^1'であり、Ｒ^1'が低級アルキルである、式ＩＢの化合物は、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
である。

Ｒ¹がＯＲ^1'であり、Ｒ^1'が（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルである、式ＩＢの化合物は、
４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−３−［４−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
である。

Ｒ¹がＯＲ^1'である、式ＩＣの化合物は、例えば、以下の、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、又は
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
である。

本発明の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、この分野で公知の方法により、例えば、下記の、式ＩＩ：

の化合物と、式ＩＩＩ：

の化合物とを、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩）のような活性化剤の存在下に反応させて、式Ｉ：

（式中、Ｘ¹及びＸ²ならびに置換基Ｒ¹及びＲ²は、上で定義されたとおりである）の化合物とし、所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法により製造することができる。

式Ｉの化合物は、上記の変法に従い、以下のスキーム１〜７に従って製造しうる。出発原料は、市販されているか、化学文献に公知であるかのいずれかであるか、あるいはこの分野で周知の方法に従って製造しうる。

一般式Ｉの化合物は、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩）のような活性化剤及びＮ−エチルジイソプロピルアミン等の塩基の存在下に、式ＩＩのピペラジン誘導体を適切に置換された式ＩＩＩの酸と反応させることにより製造することができる（スキーム１）。

式ＩＩＩの酸は、スキーム２〜５に示されている種々の経路で製造することができる。

例えば、Ｒ^1'が、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル又は−（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルである、式ＩＩＩａの化合物は、加温温度で、場合によりＣｕ（Ｉ）Ｂｒのような銅塩及びトリエチルアミン等の塩基の存在下に、式ＩＶのハロゲン化合物と式Ｒ^1'ＯＨのアルコールとの反応（スキーム２）により製造することができる。

あるいは、Ｒ^1'が、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル又は−（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルである、式ＩＩＩａの化合物は、トリフェニルホスフィン又はジフェニル−２−ピリジルホスフィンのようなホスフィン及びジエチルアザジカルボキシラート又はジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートのようなジアルキルアザジカルボキシラートの存在下に光延反応条件下、式Ｖのヒドロキシ化合物と式Ｒ^1'ＯＨのアルコールとを反応させて式ＶＩの中間体化合物を得、引き続き水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム等の水性塩基の存在下に加水分解することにより製造することができる（スキーム３）。

Ｒ^1'が、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル又は−（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルである、式ＩＩＩｂの化合物は、加温温度で、場合により炭酸セシウム、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム等の塩基の存在下に、式ＩＶのハロゲン化合物と式Ｒ^1'ＳＨのチオールとの反応（スキーム４）により製造することができる。

Ｒ^1'が、Ｎ原子を含むヘテロシクロアルキル基である、式ＩＩＩｃの化合物は、加温温度で、場合により炭酸セシウム、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム等の塩基の存在下に、式ＩＶのハロゲン化合物と式：

のアミンとの反応（スキーム５）により製造することができる。

（スキーム２〜５に示されているような）式ＩＶ及びＶの、ハロゲン置換及びヒドロキシ置換出発原料は、市販されているか、化学文献に公知であるかのいずれかであるか、あるいはこの分野で周知の種々の方法を用いて製造しうる。

式ＩＩのピペラジン誘導体は、場合により有機パラジウム触媒の存在下に、ピペラジンを類縁の式ＶＩＩのハロゲン置換ヘテロ環化合物と共に加熱することにより製造することができる（スキーム６）。あるいは、式ＩＩのピペラジン誘導体は、場合により有機パラジウム触媒の存在下に、Ｎ−保護ピペラジンを類縁の式ＶＩＩのハロゲン置換ヘテロ環化合物と共に加熱し、引き続いて保護基を開裂させることにより製造することができる（スキーム６）。保護基は、典型的にはtert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。

式ＶＩＩのハロゲン置換ヘテロ環化合物は、市販されているか、化学文献に公知であるかのいずれかであるか、あるいはこの分野で周知の種々の方法を用いて製造しうる。

式ＩＩのヘテロ環化合物がチアゾール誘導体である場合、化合物は、スキーム７に示されている別法で製造することができる。式ＶＩＩＩの適切に置換されているα−ブロモ−ケトン化合物を、式ＩＸのＮ−保護ピペラジン−１−カルボチオ酸アミドと縮合する。次いで、窒素保護基（例えば、ＢＯＣ）を除去して、式ＩＩのチアゾール置換ピペラジン化合物を得る。

式ＩＩの化合物が、Ｒ³中に反応性官能基（例えば、ハロゲン置換基、ヒドロキシル置換基、又はカルボニル置換基）又はマスクされた反応性官能基（例えば、マスクされたカルボニル基又はマスクされたヒドロキシル基）を含む場合、式ＩＩの化合物又は式Ｉの化合物のいずれかについて、さらなる反応を行って、置換基Ｒ³を修飾してもよい。そのような反応の例として、官能基相互変換（例えば、Ｒ³における酸化状態の変更、例えば、ヒドロキシからカルボニル置換基へ、又はチオエーテルからスルホン置換基へ）、求核置換反応（例えば、Ｒ³中に反応性ハロゲン置換基が存在する場合）、有機金属触媒が介在するカップリング反応（例えば、Ｒ³中に反応性ハロゲン置換基が存在する場合にはスチレカップリング又は鈴木カップリング）又は化学量論量の試薬が介在するカップリング反応（例えば、Ｒ³中に反応性カルボニル置換基が存在する場合にはウィッティヒ反応、又は、Ｒ³中に反応性ハロゲン置換基が存在する場合にはハロゲン−金属交換とそれに引き続く求電子剤との反応）が挙げられる。このような反応は、この分野で周知の種々の方法を用いて行うことができ、具体例は、以後に記載される実施例に参照として掲げられている。

化合物の単離及び精製
本明細書中に記載の化合物及び中間体の単離及び精製は、所望ならば、任意の適切な分離又は精製手法、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの手法の組み合わせにより達成することができる。適切な分離及び単離手法の具体例は、以下の製造例及び実施例に参照として掲げられている。しかしながら、他の同等な分離又は単離手法も、当然のことながら、使用しうる。式Ｉのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。

式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は、例えば、基Ｒ¹又はＲ³／Ｒ^3'が脂肪族又は芳香族アミン部分等の塩基性基を含んでいる場合には、塩基性であってもよい。そのような場合、式Ｉの化合物は、対応する酸付加塩に変換しうる。

変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などで処理することにより達成される。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールに溶解し、同様の溶媒中の酸を加える。温度は、０℃〜５０℃の間に維持する。得られた塩は、自然に析出するか、又はより極性の低い溶媒を用いて溶媒から析出させることができる。

式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどで処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。

式Ｉの化合物及びその薬学的に利用できる付加塩は、有用な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物は、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であることが見い出された。

本化合物は、後述の試験に従って検討した。

溶液及び材料
ＤＭＥＭ完全培地：栄養混合物Ｆ−１２（ギブコ・ライフテクノロジーズ（Gibco Life-technologies））、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）５％（ギブコ・ライフテクノロジーズ）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（ギブコ・ライフテクノロジーズ）、ハイグロマイシン０．６mg/ml（ギブコ・ライフテクノロジーズ）、グルタミン１mM（ギブコ・ライフテクノロジーズ）。

取り込み緩衝液（ＵＢ）：１５０mM ＮａＣｌ、１０mM Ｈｅｐｅｓ−トリス（ｐＨ７．４）、１mM ＣａＣｌ₂、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ₄、１０mM（＋）Ｄ−グルコース。
ｍＧｌｙＴ１ｂｃＤＮＡで安定にトランスフェクトしたＦｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ（インビトロゲン（Initrogen）カタログ番号Ｒ７５８−０７）細胞。

グリシン取り込み阻害アッセイ（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
１日目に、ｍＧｌｙＴ−１ｂｃＤＮＡでトランスフェクトした哺乳動物細胞（Ｆｌｐ−ｉｎ（登録商標）−ＣＨＯ）を、９６ウェル培養プレートでハイグロマイシンを含まない完全Ｆ−１２培地に４０，０００細胞／ウェルの密度でまいた。２日目に、培地を吸引して、細胞を取り込み緩衝液（ＵＢ）で２回洗浄した。次いで、細胞を、（ｉ）潜在的競合物質なし、（ii）１０mM非放射活性グリシン、（iii）ある濃度の潜在的阻害剤のいずれかと一緒に、２２℃で２０分間インキュベートした。ある範囲の濃度の潜在的阻害剤を使用して、５０％の作用をもたらす阻害剤の濃度（例えば、５０％のグリシン取り込みを阻害する競合物質の濃度であるＩＣ₅₀）を計算するためのデータを生成した。次いで、［³Ｈ］−グリシン６０nM（１１〜１６Ci/mmol）及び２５μM非放射活性グリシンを含む溶液を直ちに加えた。穏やかに振盪しながらプレートをインキュベートして、混合物の吸引と氷冷ＵＢでの洗浄（３回）により反応を停止させた。細胞をシンチレーション液で溶解して、３時間振盪し、そしてシンチレーションカウンターを用いて細胞中の放射活性を計測した。

下表に示されるように、好ましい化合物は、ＧｌｙＴ−１で、０．００６〜０．１００の範囲のＩＣ₅₀（μM）を示した。

式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、製剤の形で使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液の剤形で非経口的に行うことができる。

式Ｉの化合物は、医薬製剤の製造のために薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のこのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質にもよるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、通常は担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。

医薬製剤はさらに、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、さらに他の治療上有益な物質を含むことができる。

式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩と治療上不活性な担体とを含む医薬もまた、本発明の目的であり、また、１種以上の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩、及び所望ならば、１種以上の他の治療上有益な物質を、１種以上の治療上不活性な担体と一緒にしてガレヌス製剤の投与剤形にすることを含む、その製造方法も同様である。

本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むもの、例えば、統合失調症、認知障害及びアルツハイマー病の治療又は予防である。

用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然のことながら、各特定の症例における個々の必要に適応させるべきである。経口投与の場合に、成人の用量は、一般式Ｉの化合物を約０．０１mg〜約１０００mg／日、又は薬学的に許容しうるその塩を対応する量の範囲で変化させることができる。１日用量は、単回投与として又は分割投与で投与することができ、さらに上限値もまた、必要であると分かればこれを超えることができる。

錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．無水乳糖ＤＴＧ１２５１０５３０１５０
３．Sta-Rx 1500 ６６６３０
４．微晶質セルロース３０３０３０１５０
５．ステアリン酸マグネシウム１１１１
合計１６７１６７１６７８３１

製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。

カプセルの処方
品目成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．含水乳糖１５９１２３１４８ ---
３．トウモロコシデンプン２５３５４０７０
４．タルク１０１５１０２５
５．ステアリン酸マグネシウム１２２５
合計２００２００３００６００

製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

下記の実施例は本発明を説明するが、その範囲を制限するものではない。
以下の略語を実施例に使用した：
ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン：tert−ブチル１−ピペラジンカルボキシラート、
Ｏｘｏｎｅ（登録商標）：（ペルオキシ一硫酸カリウム）２ＫＨＳＯ_５・ＫＨＳＯ_４・Ｋ_２ＳＯ_４、
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩；

式ＩＩＩの中間体の合成
実施例Ａ１
２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸
（ａ）２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸

メタノール４００ml中の２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸（Aldrichより購入）９９mmolに、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）２９６mmolを０℃で加え、混合物を室温で３．５時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル４００mlで３回抽出し、合わせた有機相を１N ＨＣｌ３００ml（２回）及び飽和ＮａＣｌ水溶液３００mlで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。減圧下で蒸発して、標記化合物を得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。

（ｂ）２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸

２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸２．１３mmol、トリエチルアミン５ml中のＣｕ（Ｉ）Ｂｒ０．６４mmol及びイソプロパノール２５mlの混合物を、密閉管中で１２０℃まで１６時間加熱した。揮発物を真空下にて除去し、残渣を１N ＨＣｌ７０mlに取った。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を乾燥し、蒸発して、残渣を得て、それをアセトニトリル／水勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を蒸発して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７．０（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ２
rac−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸

２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１（ａ））及びrac−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールから、実施例Ａ１（ｂ）と同様に調製した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．３（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ３
５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸

２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１（ａ））及び２，２，２−トリフルオロ−エタノールから、実施例Ａ１（ｂ）と同様に調製した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７．０（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ４
２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸

２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１（ａ））及びシクロペンタノールから、実施例Ａ１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．９（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ５
２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸

２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１（ａ））及びシクロプロピル−メタノールから、実施例Ａ１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６９．１（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ６
２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸
（ａ）２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル

ＴＨＦ２０ml中の２−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル（WO2002074774）６．５１mmol、トリフェニルホスフィン９．７７mmol、シクロブチルメタノール７．１７mmol及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート７．１７mmolの溶液を、６０℃で２時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）により精製して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。

（ｂ）２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸

テトラヒドロフラン２０ml中の２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル６．５１mmolに、２N ＮａＯＨ水溶液４０mmolを加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。その後反応混合物を濃ＨＣｌを加えて酸性化し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た（２工程で４０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８３．３（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ７
２−シクロへキシルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸

２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａｌ（ａ））及びシクロヘキサノールから、実施例Ａ１（ｂ）と同様に調製した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７．３（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ８
２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸

２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１（ａ））及びイソブタノールから、実施例Ａ１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７１．１（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ９
２−シクロブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸

２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１（ａ））及びシクロブタノールから、実施例Ａ１（ｂ）と同様に調製した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６９．３（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ１０
rac−２−sec−ブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸

２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１（ａ））及びrac−ブタン−２−オールから、実施例Ａ１（ｂ）と同様に調製した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７１．４（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ１１
２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−安息香酸

２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１（ａ））及び２，２−ジメチル−プロパン−１−オールから、実施例Ａ１（ｂ）と同様に調製した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８５．１（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ１２
２−tert−ブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸
（ａ）２−tert−ブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル

トルエン５ml中の５−（メタンスルホニル）−サリチル酸メチル（WO2002074774）２．１７mmolの溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−tert−ブチルアセタール４．７８mmolを加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４．４（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、１００％）

（ｂ）２−tert−ブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸

ＴＨＦ２５ml中の２−tert−ブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル５．５２mmolに、水２５ml中の水酸化リチウム一水和物８．３４mmolの溶液を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後ＴＨＦを真空下にて除去し、得られた水溶液に１N ＨＣｌ水溶液８mlを加えて化合物を沈殿させた。沈殿物を濾別し、水で数回洗浄して、標記化合物（６７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８９．９（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例Ａ１３
５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸

モルホリン８ml中の２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１（ａ））４．２６mmolの混合物を、１１０℃で１５時間加熱した。全ての揮発物を蒸発した後、１N ＨＣｌを加えて残渣を酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を１N ＨＣｌ及び飽和ブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を明黄色の無定形の固体（５８％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．１（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ１４
５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−安息香酸
ａ）２−フルオロ−５−メチルスルファニル−安息香酸

標記化合物を、Journal of Organometallic Chemistry 1991, 419(1-2), 1-8に記載の手順に従って調製した。

ｂ）２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸

メタノール５ml中の２−フルオロ−５−メタンスルファニル−安息香酸２．６８mmolに、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）８．０５mmolを０℃で加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水で処理し、ジクロロメタン４００mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸発して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率７９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１７．２（Ｍ−Ｈ^＋、１００％）

ｃ）５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−安息香酸

Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ml中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸２．７５mmolの溶液に、１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−オール１４．７mmol及び炭酸セシウム８．２９mmolを加え、混合物を１７０℃で７２時間撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、ギ酸を加えて酸性化し、次に真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を明褐色の固体として得た（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５．３（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ１５
５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸
（ａ）rac−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル

ＤＭＦ８７ml中の２−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル（WO2002074774）２１．７mmol、rac−トリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルエステル［２１２５５６−４３−９］３２．５mmol及び炭酸カリウム４３．４mmolの混合物を、８０℃で４８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、水に再懸濁し、１時間撹拌した。濾過して、標記化合物を得た。

（ｂ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル

標記化合物を、キラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD、１５％エタノール／ヘプタン、流速３５ml・min^-1、２２０nm、保持時間：８６分）により、rac−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステルを分離して得た。

（ｃ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸

５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステルから、実施例Ａ６（ｂ）と同様に調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．０（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ１６
５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸
（ａ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル

標記化合物を、キラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD，１５％エタノール／ヘプタン、流速３５ml・min^-1、２２０nm、保持時間：７４分）により、rac−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（実施例Ａ１５（ａ））を分離して得た。

（ｂ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸

５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステルから、実施例Ａ６（ｂ）と同様に調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．０（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ１７
rac−５−エタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸
（ａ）５−エタンスルホニル−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル

水１Ｌ中の亜硫酸ナトリウム１．９８molの溶液に、５−クロロスルホニル−２−フルオロ−安息香酸（CAS:37098-75-2）０．２６４molを２０分間で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次に０℃まで冷却し、硫酸（２０％）２３０mlでｐＨ２に酸性化した。水を蒸発し、残渣をＤＭＦ２００mlに取った。炭酸カリウム７３mmol及びヨードエタン８６mmolを加え、反応混合物を室温で５０時間撹拌した。溶媒を真空下にて除去した。白色の固体を水１００mlに溶解した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン／酢酸エチル１／１）に付して、標記化合物を無色の油状物として得た（収率３７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６１．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

（ｂ）５−エタンスルホニル−２−フルオロ−安息香酸

テトラヒドロフラン２６ml中の５−エタンスルホニル−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル１０．８mmolに、水２６ml及び水酸化リチウム一水和物１６．１mmolを加え、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。その後、反応混合物を１N ＨＣｌで酸性化し、テトラヒドロフランを蒸発し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として得た（９６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３２．１（［Ｍ^＋、１００％）

（ｃ）rac−５−エタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸

５−エタンスルホニル−２−フルオロ−安息香酸及びrac−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールから、実施例Ａ１４（ｃ）と同様に調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５．１（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ１８
５−エタンスルホニル−２−イソプロポキシ−安息香酸

５−エタンスルホニル−２−フルオロ−安息香酸（実施例Ａ１７（ｂ））及びイソプロパノールから、実施例Ａ１４（ｃ）と同様に調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７１．１（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ１９
rac−５−メタンスルホニル−２−（１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−安息香酸

２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１４（ｂ））及びrac−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オールから、実施例Ａ１４（ｃ）と同様に調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５．０（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ２０
２−（（Ｒ）−sec−ブトキシ）−５−メタンスルホニル−安息香酸

２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１４（ｂ））及び（Ｒ）−ブタン−２−オールから、実施例Ａ１４（ｃ）と同様に調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７１．１（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ２１
２−（（Ｓ）−sec−ブトキシ）−５−メタンスルホニル−安息香酸

２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１４（ｂ））及び（Ｓ）−ブタン−２−オールから、実施例Ａ１４（ｃ）と同様に調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７１．１（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ２２
２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸

Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６ml中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１４（ｂ））４．５８mmolの溶液に、炭酸セシウム１５．２mol及び２−プロパンチオール１０．１mmolを加え、混合物を９０℃で３時間撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、塩酸を加えてｐＨ１に酸性化し、その後酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を明黄色の液体として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した（収率９９％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７４．１（Ｍ^＋、３５％）、２３２．１（［Ｍ−Ｃ_３Ｈ_６］^＋、３０％、２１４．１（Ｍ−Ｃ_３Ｈ_６−Ｈ_２Ｏ）^＋、１００％）

実施例Ａ２３
２−エチルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ml中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１４（ｂ））４．５８mmolの溶液に、炭酸セシウム１３．８mol及びエタンチオール９．２５mmolを加え、混合物を９０℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、塩酸を加えてｐＨ１に酸性化し、その後酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５９．０（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ２４
５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−安息香酸

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ml中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１４（ｂ））４．５８mmolの溶液に、炭酸セシウム１３．８mol及び２，２，２−トリフルオロ−エタンチオール９．１６mmolを加え、混合物を９０℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、塩酸を加えてｐＨ１に酸性化し、その後酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を赤褐色の固体として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２．９（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ２５
２−イソブチルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ml中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１４（ｂ））４．５８mmolの溶液に、炭酸セシウム１３．８mol及び２−メチル−１−プロパンチオール９．９７mmolを加え、混合物を９０℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、塩酸を加えてｐＨ１に酸性化し、その後酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８７．０（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ２６
５−メタンスルホニル−２−メチルスルファニル−安息香酸

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ml中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１４（ｂ））４．５８mmolの溶液に、炭酸セシウム１３．８mol及びナトリウムメタンチオラート１０．０mmolを加え、混合物を９０℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、塩酸を加えてｐＨ１に酸性化し、その後酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を無色の油状物として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４４．９（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ２７
２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸

ＴＨＦ４０ml中の２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（CAS 7304-32-7；市販、例えばFluorochemより）１２．２mmolの溶液に、モルホリン１８．２mmolを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を真空下にて除去し、残渣を水２５mlに再懸濁し、ＨＣｌ水溶液を滴下してｐＨ４に酸性化した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次に得られた結晶を濾過により回収し、真空下にて５０℃で乾燥して、標記化合物を黄色の固体として得た（収率３２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５１．０（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ２８
５−シアノ−２−イソプロポキシ−安息香酸

イソプロパノール１９８mmolにナトリウム１９．８mmolを加え、次に混合物を全てのナトリウムが溶解するまで（３０分間）１００℃で加熱した。続いて、５−シアノ−２−ヨード−安息香酸［CAS:219841-92-6;WO9901455］６．５９mmol及び臭化銅（Ｉ）１．３２mmolを加え、反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を１M ＨＣｌ水溶液５０mlに懸濁し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル）に付して、標記化合物を白色の固体として得た（収率５５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０４．１（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ２９
２−シクロペンチルオキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸
（ａ）５−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸

クロロスルホン酸３．２６molにサリチル酸６５２mmolを少量ずつ０℃で加え、次に混合物を室温で１時間、次いで５０℃で１時間、最後に７０℃で１時間撹拌した。次に混合物を氷水１０００mlに撹拌しながら滴下し、撹拌を更に３０分間続けた。引き続き白色の結晶を濾過により回収し、水で３回洗浄し、次に真空下にて４５℃で１６時間乾燥して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３６．８（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ−Ｈ］⁻、３３％）、２３５．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

（ｂ）２−ヒドロキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸

ジクロロメタン１２０ml中の５−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸６３mmolに、メチルアミン（エタノール中８M溶液）３１７mmolを室温で滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。次に混合物を真空下で濃縮した。残渣を１M ＮａＯＨ水溶液に懸濁し、エーテルで２回抽出した。水相を５M ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＮａＣｌで飽和し、ＴＨＦで３回抽出した。合わせたＴＨＦ抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。真空下にて蒸発して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４９．０（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、１００％）、２３１．９（Ｍ＋Ｈ^＋、６３％）

（ｃ）２−ヒドロキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル

ＴＨＦ３００ml中の２−ヒドロキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸７７mmolに、ＣＤＩ８５mmolを加え、混合物を７０℃で１時間加熱した。次にメタノール７７０mmolを加え、混合物を７０℃で１６時間加熱した。次に混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン／ジクロロメタン４５：４５：１０）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４４．１（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

（ｄ）２−シクロペンチルオキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル

ＴＨＦ１０ml中の２−ヒドロキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル２．８５mmol、シクロペンタノール３．１４mmol及びトリフェニルホスフィン３．２８mmolに、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート３．１４mmolを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン２：３）に付して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２．１（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

（ｅ）２−シクロペンチルオキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸

ＴＨＦ１０ml中の２−シクロペンチルオキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル２．６８mmolに、２M ＮａＯＨ水溶液２０mmolを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に混合物をエーテルで２回抽出した。水相を１０％クエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。真空下にて蒸発し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８．３（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

実施例Ａ３０
５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−安息香酸

２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１４（ｂ））及び２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロパノールから、実施例Ａ１４（ｃ）と同様に調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．９（［Ｍ−Ｈ］⁻、１００％）

本発明による式Ｉの化合物の合成
実施例１
［４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
ａ）１−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン
テトラヒドロフラン６ml中の２，５−ジブロモチアゾール２．０６mmol、ピペラジン６．１７mmol及びトリエチルアミン６．１７mmolの混合物に、密閉管中でマイクロ波を照射して、１６０℃で１０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率９４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５０．０（｛^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）、２４８．０（｛^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ^＋、７６％）

ｂ）［４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン

テトラヒドロフラン７ml中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）０．３１mmolの溶液に、ＴＢＴＵ０．４６mmol、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１．２４mmol及び１−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン０．３４mmolを順次加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）に付して、標記化合物を白色の泡状物として得た（収率８７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９０．３（｛^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）、４８８．３（｛^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ^＋、８４％）

実施例２
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ａ）２−ヨード−４−メチル−チアゾール
テトラヒドロフラン５０ml中のジイソプロピルアミン２１．７mmolの溶液に、ブチルマグネシウムクロリド溶液（テトラヒドロフラン中２M）１９．７mmolを滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に４−メチルチアゾール１０．１mmolを加え、撹拌を室温で１時間続けた。最後に、テトラヒドロフラン５０ml中のヨウ素２５．７mol溶液を滴下し、撹拌を更に１時間続けた。次に反応混合物を２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、エーテル／ヘプタン）に付して、標記化合物を褐色の固体として得た（収率８３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２６．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｂ）１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン
テトラヒドロフラン４ml中の２−ヨード−４−メチル−チアゾール１．３３mmol、ピペラジン４．００mmol及びトリエチルアミン４．００mmolの混合物に、密閉管中でマイクロ波を照射して、１６０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た（収率６５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８４．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｃ）（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び１−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジンから、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を無定形の黄色の固体として得た（収率８７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例３
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ａ）２−ヨード−５−メチル−チアゾール
５−メチルチアゾールから、実施例２（ａ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、エーテル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を褐色の油状物として得た（収率６９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２６．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｂ）１−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン
２−ヨード−５−メチル−チアゾール及びピペラジンから、実施例２（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た（収率３２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８４．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｃ）（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び１−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジンから、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物をオフホワイト色の泡状物として得た（収率７５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例４
［４−（５−ベンゼンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
ａ）４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン２４ml中の２，５−ジブロモチアゾール２４．７mmol、tert−ブチル１−ピペラジンカルボキシラート４９．４mmol及びトリエチルアミン７４．１mmolの混合物に、密閉管中でマイクロ波を照射して、１６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率６８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５０．２（｛^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）、３４８．２（｛^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ^＋、９８％）

ｂ）４−（５−フェニルスルファニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン６ml中の４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．４４mmolの溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M）１．４４mmolを−７８℃で滴下し、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次にテトラヒドロフラン１ml中のジフェニルジスルフィド１．５８mmolの溶液を、１５分かけて滴下し、次に反応混合物を室温に温めた。次に反応混合物を飽和ブラインに注ぎ、混合物を酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１：１）で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）に付して、標記化合物を黄色の結晶質固体として得た（収率７６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｃ）４−（５−ベンゼンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロエタン１０ml中の４−（５−フェニルスルファニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．０６mmolの溶液に、メタ−クロロ過安息香酸２．６５mmolを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、次に水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を黄色の結晶質固体として得た（収率７７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１０．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｄ）１−（５−ベンゼンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩
ジオキサン１０ml中の４−（５−ベンゼンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．７３mmolの溶液に、塩化水素溶液（ジオキサン中４M）７．３２mmolを滴下し、混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。次に反応混合物を０℃まで冷却し、エーテルで希釈した。得られた結晶を濾過により回収し、エーテルで洗浄して、標記化合物を明褐色の結晶質固体として得た（収率８１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９．９（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｅ）［４−（５−ベンゼンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び１−（５−ベンゼンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率４７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５０．２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）、５６７．２（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、１００％）

実施例５
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−｛４−［４−（２−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び１−［４−（２−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン二塩酸塩から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を黄色の結晶質固体として得た（収率６１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３１．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例６
２−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボニトリル
ａ）２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−カルボニトリル
２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル及びピペラジンから、実施例２（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率８６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９４．９（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｂ）２−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボニトリル

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−カルボニトリルから、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率６９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例７
｛４−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び１−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン二塩酸塩から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／ジクロロメタン）により精製した（収率１７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５８．１（｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ^＋、１９％）、５５５．９（｛^３７Ｃｌ^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ^＋、５８％）、５５４．１（｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例８
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−ニトロ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
２−ブロモ−５−ニトロチアゾール及びピペラジンから、実施例２（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を明黄色の結晶質固体として得た（収率５０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１５．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｂ）（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−ニトロ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び１−（５−ニトロ−チアゾール−２−イル）−ピペラジンから、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を黄色の結晶質固体として得た（収率６７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）、４７２．０（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、１００％）

実施例９
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び３−フェニル−５−ピペラジノ−１，２，４−チアジアゾールから、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率６９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８７．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例１０
２−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−チアゾール−５−カルボニトリル

５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ２）及び２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−カルボニトリル（実施例６（ａ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率５９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８９．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）、５０６．１（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、７８％）

実施例１１
２−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−チアゾール−５−カルボニトリル

５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ３）及び２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−カルボニトリル（実施例６（ａ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を明褐色の結晶質固体として得た（収率５７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７５．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）、４９２．３（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、９０％）

実施例１２
２−［４−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボニトリル

２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ４）及び２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−カルボニトリル（実施例６（ａ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た（収率６４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６１．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例１３
２−［４−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボニトリル

２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ５）及び２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−カルボニトリル（実施例６（ａ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率７５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例１４
２−［４−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボニトリル

２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ６）及び２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−カルボニトリル（実施例６（ａ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率６１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６１．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例１５
２−［４−（２−シクロへキシルオキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボニトリル

２−シクロへキシルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ７）及び２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−カルボニトリル（実施例６（ａ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率４９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７５．４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例１６
２−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボニトリル

２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ８）及び２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−カルボニトリル（実施例６（ａ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率６１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９．４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例１７
２−［４−（２−シクロブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボニトリル

２−シクロブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ９）及び２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−カルボニトリル（実施例６（ａ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た（収率５４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７．２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例１８
２−［４−（２−sec−ブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボニトリル

２−sec−ブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１０）及び２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−カルボニトリル（実施例６（ａ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率３４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９．４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例１９
２−｛４−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−チアゾール−５−カルボニトリル

２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１１）及び２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−カルボニトリル（実施例６（ａ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率６８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例２０
２−［４−（２−tert−ブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボニトリル

２−tert−ブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１２）及び２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−カルボニトリル（実施例６（ａ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率５２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９．３（Ｍ＋Ｈ^＋、５０％）、４６６．４（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、１００％）

実施例２１
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ａ）４−（５−メチルスルファニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４（ａ））及びジメチルジスルフィドから、実施例４（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を黄色の結晶質固体として得た（収率７８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｂ）４−（５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（５−メチルスルファニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及びメタ−クロロ過安息香酸から、実施例４（ｃ）と同様に調製した。標記化合物を黄色の結晶質固体として得た（収率８６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｃ）１−（５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩
４−（５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び塩化水素溶液から、実施例４（ｄ）と同様に調製した。粗物質をエーテルから再結晶化により精製して、標記化合物を明褐色の結晶質固体として得た（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４８．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｄ）（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び１−（５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率４３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）、５０５．０（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、７５％）

実施例２２
［４−（５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ２）及び１−（５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例２１（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率２９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４２．２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）、５５９．２（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、６５％）

実施例２３
（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ５）及び１−（５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例２１（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を黄色の結晶質固体として得た（収率３６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５００．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）、５１７．２（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、６９％）

実施例２４
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ８）及び１−（５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例２１（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率４０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０２．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例２５
rac−（２−sec−ブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

rac−２−sec−ブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１０）及び１−（５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例２１（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た（収率４４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０２．１（Ｍ＋Ｈ^＋、９９％）、５１９．３（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、１００％）

実施例２６
［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１１）及び１−（５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例２１（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率３６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１６．２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例２７
（２−シクロへキシルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−シクロへキシルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ７）及び１−（５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例２１（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を明赤色の結晶質固体として得た（収率３８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２８．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例２８
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ４）及び１−（５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例２１（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た（収率３８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１４．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例２９
［４−（５−ベンゼンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル］−メタノン

２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１１）及び１−（５−ベンゼンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例４（ｄ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率５７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７８．２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）、５９５．３（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、９２％）

実施例３０
［４−（５−ベンゼンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン

２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ４）及び１−（５−ベンゼンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例４（ｄ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た（収率５７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７６．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）、５９３．３（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、９４％）

実施例３１
［４−（５−ベンゼンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン

２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ８）及び１−（５−ベンゼンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例４（ｄ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た（収率４５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６４．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）、５８１．３（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、９４％）

実施例３２
［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（５−エタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ａ）４−（５−エチルスルファニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４（ａ））及びジエチルジスルフィドから、実施例４（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率８６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｂ）４−（５−エタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（５−エチルスルファニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及びメタ−クロロ過安息香酸から、実施例４（ｃ）と同様に調製した。標記化合物を黄色の結晶質固体として得た（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）、３６２．３（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、７０％）

ｃ）１−（５−エタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩
４−（５−エタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び塩化水素溶液から、実施例４（ｄ）と同様に調製した。粗物質をエーテルから再結晶化により精製して、標記化合物を明褐色の結晶質固体として得た（収率８６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６２．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｄ）［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（５−エタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１１）及び１−（５−エタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率６３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０．２（Ｍ＋Ｈ^＋、６４％）、５４７．２（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、１００％）

実施例３３
［４−（５−エタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び１−（５−エタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例３２（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率７１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０２．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）、５１９．３（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、８２％）

実施例３４
［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
ａ）２−ヨード−４，５−ジメチル−チアゾール
４，５−ジメチルチアゾールから、実施例２（ａ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を明褐色の結晶質固体として得た（収率６６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４０．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｂ）１−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン
２−ヨード−４，５−ジメチル−チアゾール及びピペラジンから、実施例２（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を黄色の結晶質固体として得た（収率２５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９８．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｃ）［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び１−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジンから、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た（収率６５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８４．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）、６０１．４（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、６０％）

実施例３５
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−エタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ４）及び１−（５−エタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例３２（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率７７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２８．３（Ｍ＋Ｈ^＋、３５％）、５４５．４（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、１００％）

実施例３６
［４−（５−エタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ２）及び１−（５−エタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例３２（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率６１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５６．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）、５７３．３（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、５５％）

実施例３７
［４−（５−エタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ３）及び１−（５−エタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例３２（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率７２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４２．２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）、５５９．３（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、６０％）

実施例３８
｛４−［５−（ブタン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
ａ）４−（５−ブチルスルファニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４（ａ））及びジブチルジスルフィドから、実施例４（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た（収率９３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｂ）４−［５−（ブタン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（５−ブチルスルファニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及びメタ−クロロ過安息香酸から、実施例４（ｃ）と同様に調製した。標記化合物を黄色の結晶質固体として得た（収率８２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９０．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）、４０７．３（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、８０％）

ｃ）１−［５−（ブタン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩
４−［５−（ブタン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び塩化水素溶液から、実施例４（ｄ）と同様に調製した。粗物質をエーテルから再結晶化により精製して、標記化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た（収率９２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９０．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｄ）｛４−［５−（ブタン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び１−［５−（ブタン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率５４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０．３（Ｍ＋Ｈ^＋、３５％）、５４７．５（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、１００％）

実施例３９
｛４−［５−（ブタン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ２）及び１−［５−（ブタン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩（実施例３８（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率６５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８４．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）、６０１．４（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、６０％）

実施例４０
｛４−［５−（ブタン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ３）及び１−［５−（ブタン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩（実施例３８（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率６３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７０．４（Ｍ＋Ｈ^＋、１５％）、５８７．３（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、１００％）

実施例４１
｛４−［５−（ブタン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン

２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ４）及び１−［５−（ブタン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩（実施例３８（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率７１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５６．３（Ｍ＋Ｈ^＋、３５％）、５７３．５（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、１００％）

実施例４２
｛４−［５−（ブタン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル］−メタノン

２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１１）及び１−［５−（ブタン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩（実施例３８（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率６９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５８．４（Ｍ＋Ｈ^＋、２０％）、５７５．４（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、１００％）

実施例４３
｛４−［５−（ブタン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン

５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸（実施例Ａ１３）及び１−［５−（ブタン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩（実施例３８（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を明赤色の結晶質固体として得た（収率６０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５７．２（Ｍ＋Ｈ^＋、６５％）、５７４．４（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、１００％）

実施例４４
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−｛４−［５−（プロパン−２−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン
ａ）４−［５−（プロパン−２−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン３ml中の４−（５−エタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３２（ｂ））０．８３mmolの溶液に、カリウムビス（トリメチルシリルアミド）溶液（テトラヒドロフラン中０．９１M）１．０８mmolを−７８℃で滴下した。３分後、テトラヒドロフラン２ml中のヨードメタン１．２４mmolの溶液を滴下し、撹拌を−７８℃で１０分間続けた。次に反応混合物を室温に温め、テトラヒドロフラン／酢酸エチル（１：１）に注いだ。混合物をブラインで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）に付して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率３０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７６．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｂ）１−［５−（プロパン−２−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩
４−［５−（プロパン−２−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び塩化水素溶液から、実施例４（ｄ）と同様に調製した。粗物質をエーテルから再結晶化により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率９７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７６．４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｃ）（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−｛４−［５−（プロパン−２−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び１−［５−（プロパン−２−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率６７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１６．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）、５３３．３（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋、８５％）

実施例４５
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−｛４−［５−（ピリジン−２−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン
ａ）４−［５−（ピリジン−２−イルスルファニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４（ａ））及び２，２’−ジチオジピリジンから、実施例４（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を黄色の結晶質固体として得た（収率９４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｂ）４−［５−（ピリジン−２−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−［５−（ピリジン−２−イルスルファニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及びメタ−クロロ過安息香酸から、実施例４（ｃ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率５４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｃ）１−［５−（ピリジン−２−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩
４−［５−（ピリジン−２−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び塩化水素溶液から、実施例４（ｄ）と同様に調製した。粗物質をエーテルから再結晶化により精製して、標記化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｄ）（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−｛４−［５−（ピリジン−２−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び１−［５−（ピリジン−２−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率９０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５１．２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例４６
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−｛４−［５−（ピリジン−３−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン
ａ）４−［５−（ピリジン−３−イルスルファニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４（ａ））及び３，３’−ジチオジピリジンから、実施例４（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を橙色の油状物として得た（収率５５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｂ）４−［５−（ピリジン−３−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−［５−（ピリジン−３−イルスルファニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及びメタ−クロロ過安息香酸から、実施例４（ｃ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率４１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｃ）１−［５−（ピリジン−３−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩
４−［５−（ピリジン−３−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び塩化水素溶液から、実施例４（ｄ）と同様に調製した。粗物質をエーテルから再結晶化により精製して、標記化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｄ）（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−｛４−［５−（ピリジン−３−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び１−［５−（ピリジン−３−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た（収率８７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５１．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例４７
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−｛４−［５−（ピリジン−２−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ２）及び１−［５−（ピリジン−２−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩（実施例４５（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た（収率６８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：６０５．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例４８
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−｛４−［５−（ピリジン−３−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ２）及び１−［５−（ピリジン−３−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩（実施例４６（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を明褐色の結晶質固体として得た（収率４９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：６０５．２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例４９
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ａ）１−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン
エタノール１０ml中の１−ピペラジンカルボチオアミド６．８９mmolの溶液に、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン８．２６mmolを加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。次に混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに再懸濁した。不溶性物質を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／ジクロロメタン）に付して、標記化合物を黄色の結晶質固体として得た（収率４１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３８．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｂ）（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び１−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジンから、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてペンタン中で粉砕して、標記化合物を結晶質の白色の固体として得た（収率５５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７８．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例５０
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ２）及び１−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン（実施例４９（ａ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてペンタン中で粉砕して、標記化合物を結晶質の白色の固体として得た（収率４８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３１．８（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例５１
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ４）及び１−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン（実施例４９（ａ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてペンタン中で粉砕して、標記化合物を結晶質の白色の固体として得た（収率７１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０４．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例５２
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−｛４−［５−（ピリジン−４−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン
ａ）４−［５−（ピリジン−４−イルスルファニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４（ａ））及び４，４’−ジチオジピリジンから、実施例４（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た（収率７９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｂ）４−［５−（ピリジン−４−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−［５−（ピリジン−４−イルスルファニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及びメタ−クロロ過安息香酸から、実施例４（ｃ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を黄色の結晶質固体として得た（収率３７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｃ）１−［５−（ピリジン−４−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩
４−［５−（ピリジン−４−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び塩化水素溶液から、実施例４（ｄ）と同様に調製した。粗物質をエーテルから再結晶化により精製して、標記化合物を明黄色の結晶質固体として得た（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｄ）（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−｛４−［５−（ピリジン−４−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び１−［５−（ピリジン−４−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を明赤色の結晶質固体として得た（収率３２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５１．２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例５３
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−｛４−［５−（ピリジン−４−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ２）及び１−［５−（ピリジン−４−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩（実施例５２（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を明黄色の結晶質固体として得た（収率３２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５１．２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例５４
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ａ）１−（５−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン
１−ピペラジンカルボチオアミド及び３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンから、実施例４９（ａ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率２５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５２．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｂ）（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び１−（５−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジンから、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率６０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９２．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例５５
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ２）及び１−（５−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン（実施例５４（ａ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてペンタン中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率６１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４６．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例５６
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン
ａ）１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン
１−ピペラジンカルボチオアミド及び１−ブロモ−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−２−オンから、実施例４９（ａ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を褐色の油状物として得た（収率２４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５２．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｂ）（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジンから、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてペンタン中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率２８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９２．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例５７
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ２）及び１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン（実施例５６（ａ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてペンタン中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率２９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４６．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例５８
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ａ）２−ベンゼンスルホニル−３−トリフルオロメチル−オキシラン
アセトニトリル８０ml中の３，３，３−トリフルオロ−１−（フェニルスルホニル）プロパ−１−エン２５．４mmolの溶液に、過酢酸（酢酸中３９％溶液）３０．５mmol及び炭酸カリウム１０１mmolを加えた。混合物を６０℃で４時間加熱した。次に反応混合物を酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１：１）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を明黄色の結晶質固体として得た（収率９０％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５２．０（Ｍ^＋、１５％）、１２５．１（ＰｈＳＯ^＋、１００％）、７７．２（Ｐｈ^＋、３７％）

ｂ）４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml中の２−ベンゼンスルホニル−３−トリフルオロメチル−オキシラン１７．５mmolの溶液に、４−チオカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール及びアンモニアから、J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054の手順に従って調製）１５．９mmolを加えた。混合物を９０℃で１０時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を橙色の結晶質固体として得た（収率２６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｃ）１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩
ジオキサン２０ml中の４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３．５９mmolの溶液に、塩化水素溶液（ジオキサン中４M）５３．８mmolを滴下し、混合物を９０℃で４時間撹拌した。次に反応混合物を０℃まで冷却し、エーテルで希釈した。得られた結晶を濾過により回収し、エーテルで洗浄して、標記化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３８．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｄ）（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてペンタン中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率２８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７８．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例５９
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ２）及び１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例５８（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてペンタン中で粉砕して、標記化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た（収率６４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３２．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例６０
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸（実施例Ａ１３）及び１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例５８（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてペンタン中で粉砕して、標記化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た（収率７１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０５．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例６１
（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ５）及び１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例５８（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてペンタン中で粉砕して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率２２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９０．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例６２
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ａ）４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル１０ml中の２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール（CA 37461-6-3；DE2533605に従って調製）２．２mmol、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．３mmol及び炭酸カリウム４．３mmolの混合物を、４時間還流した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。濃縮し、ジエチルエーテルから粗物質を再結晶化して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．２（［Ｍ＋ＣＨ_３ＣＯＯ］⁻、１００％）

ｂ）１−（５−トリフルオロメチル−［１，３．４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジントリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン１０ml中の４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．８３mmolを、トリフルオロ酢酸６．６mmolで処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標記化合物を黄色を帯びたガム状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３９．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｃ）（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジントリフルオロ酢酸塩から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／メタノール９９：１）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９．２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例６３
（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ５）及び１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジントリフルオロ酢酸塩（実施例６２（ｂ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／メタノール９８：２）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９１．２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例６４
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ８）及び１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジントリフルオロ酢酸塩（実施例６２（ｂ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／メタノール９８：２）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９３．４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例６５
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸（実施例Ａ１３）及び１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジントリフルオロ酢酸塩（実施例６２（ｂ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／メタノール９９：１）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０６．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例６６
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ１４）及び１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例５８（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（収率５２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４６．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）沸点＝１８２〜１８３℃

実施例６７
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ１５）及び１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例５８（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてペンタン中で粉砕して、標記化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た（収率５２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３２．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例６８
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ１６）及び１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例５８（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてペンタン中で粉砕して、標記化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た（収率５７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３２．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例６９
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン
ａ）４−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
水６０ml中の３０％過酸化水素水溶液１７９mmolの溶液に、１N水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが９になるまで加えた。次に反応混合物を１０℃まで冷却し、アクロレイン１６３mmolを滴下した。添加中に、更に反応混合物のｐＨをｐＨ８〜９に保つ量の１N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にチオカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール及びアンモニアから、J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054の手順に従って調製）４０．８mmolを加えた。得られた懸濁液に、エタノール２５mlを加え、混合物を８０℃で３０分間加熱した。得られた溶液を酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１：１）で希釈し、混合物をブラインで２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を黄色の油状物として得た（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｂ）４−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン３００ml中の４−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４０．０mmolの溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）２８９mmolを加え、混合物を３時間加熱還流した。次に混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を明褐色の結晶質固体として得た（収率４０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｃ）４−［５−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３ml中のトリフェニルホスフィン６．７３mmolの溶液に、ジブロモジフルオロメタン６．７３mmolを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。４−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３．３６mmolを加え、次に混合物を０℃まで冷却した。亜鉛末６．７３mmolを少量ずつ加え、撹拌を０℃で１０分間続けた。次に混合物を室温に温め、撹拌を更に２時間続けた。次に反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率１９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１０％）、２７６．０（［Ｍ＋２Ｈ−^ｔＢｕ］^＋、１００％）

ｄ）４−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド７．５ml及び水０．３ml中の４−［５−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．０３mmolの溶液に、フッ化カリウム７．１８mmolを加え、混合物を１２０℃で２時間加熱した。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を黄色の結晶質固体として得た（収率９０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５２．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｅ）１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩
ジオキサン３０ml中の４−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．９１mmolの溶液に、塩化水素溶液（ジオキサン中４M）１８．２mmolを滴下し、混合物を９０℃で９０分間撹拌した。次に反応混合物を０℃まで冷却し、エーテルで希釈した。得られた結晶を濾過により回収し、エーテルで洗浄して、標記化合物を明褐色の結晶質固体として得た（収率７３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５２．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｆ）［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ２）及び１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率３２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４６．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例７０
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ１５）及び１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩（実施例６９（ｅ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率５４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４６．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例７１
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ１６）及び１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩（実施例６９（ｅ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率４１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４６．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例７２
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩（実施例６９（ｅ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率３６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９２．４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例７３［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ１４）及び１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩（実施例６９（ｅ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率２７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６０．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例７４
［５−エタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

５−エタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ１７）及び１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例５８（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た（収率８２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４６．４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例７５
（５−エタンスルホニル−２−イソプロポキシ−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

５−エタンスルホニル−２−イソプロポキシ−安息香酸（実施例Ａ１８）及び１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例５８（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た（収率２１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９２．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例７６
［５−メタンスルホニル−２−（１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−安息香酸（実施例Ａ１９）及び１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例５８（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た（収率１１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４６．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例７７
（２−（（Ｒ）−sec−ブトキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−（（Ｒ）−sec−ブトキシ）−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ２０）及び１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例５８（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た（収率１０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９２．４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例７８
（２−（（Ｓ）−sec−ブトキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−（（Ｓ）−sec−ブトキシ）−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ２１）及び１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例５８（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製し、続いてエーテル中で粉砕して、標記化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た（収率１３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９２．４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例７９
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ａ）rac−（３，３，３−トリフルオロ−１−メチル−プロピルスルファニル）−ベンゼン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ml中の３−ヨード−１，１，１−トリフルオロブタン５４．９mmolの溶液に、チオフェノール４９．９mmol及び炭酸カリウム７４．９mmolを加えた。混合物を室温で９０分間超音波処理した。次に反応混合物をエーテルで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を無色の油状物として得た（収率７９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２１．３（Ｍ^＋、１５％）

ｂ）rac−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−２−スルホニル）−ベンゼン
ジクロロメタン８０ml中のrac−（３，３，３−トリフルオロ−１−メチル−プロピルスルファニル）−ベンゼン３９．５mmolの溶液に、トリフルオロ酢酸１７８mmolを加えた。次に尿素過酸化水素１４８mmolを少量ずつ加え、続いて混合物を４時間加熱還流した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、１N水酸化ナトリウム水溶液、再び水で順次洗浄した。次に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を無色の油状物として得た（収率８０％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５２．１（Ｍ^＋、３％）、１４２．１（ＰｈＳＯ_２Ｈ^＋、１００％）、９１．１（Ｈ_３ＣＣＨ＝ＣＨＣＦ_３ ^＋、２０％；７８．２（ＰｈＨ^＋、７４％）、７７．２（Ｐｈ^＋、４５％）

ｃ）rac−（４，４，４−トリフルオロ−２−ヨード−ブタン−２−スルホニル）−ベンゼン
テトラヒドロフラン１８ml中のジイソプロピルアミン２８．５mmolの溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M）２８．５mmolを−７８℃で滴下し、次に混合物を室温まで温めた。次に得られた溶液を、テトラヒドロフラン３０ml中のrac−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−２−スルホニル）−ベンゼン１９．０mmolの溶液に−７８℃で５０分かけて滴下し、撹拌を−７８℃で更に１５分間続けた。最後に、テトラヒドロフラン１５ml中のヨウ素２０．９molの溶液を１５分かけて滴下し、撹拌を−７８℃で更に１５分間続け、次に反応混合物を−２０℃まで温めた。反応混合物を、１M塩酸を加えてクエンチし、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をチオ亜硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を黄色の油状物として得た（収率８７％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７．９（Ｍ^＋、４％）、２３７．０（［Ｍ−ＰｈＳＯ_２］^＋、４０％）、１４２．０（ＰｈＳＯ_２Ｈ^＋、１００％）、１２５．１（ＰｈＳＯ^＋、９３％）、７８．２（ＰｈＨ^＋、４０％）、７７．２（Ｐｈ^＋、３１％）

ｄ）（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エン−２−スルホニル）−ベンゼン
テトラヒドロフラン２５ml及び水２．５ml中のrac−（４，４，４−トリフルオロ−２−ヨード−ブタン−２−スルホニル）−ベンゼン１４．０mmolの溶液に、トリエチルアミン４２．１mmol及び炭酸カリウム４２．１mmolを加えた。混合物を７０℃で６時間加熱した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１N塩酸及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た（収率７２％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５０．１（Ｍ^＋、１５％）、１８６．１（［Ｍ−ＳＯ_２］^＋、３８％）、１２５．０（ＰｈＳＯ^＋、１００％）、７７．１（Ｐｈ^＋、３８％）

ｅ）rac−２−ベンゼンスルホニル−２−メチル−３−トリフルオロメチル−オキシラン
テトラヒドロフラン２０ml中のｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M）１５．２mmolの溶液に、tert−ブチルヒドロペルオキシド溶液（ノナン中５．５M）１５．２mmolを−７８℃で滴下し、混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次に−５０℃まで温め、−７８℃まで再冷却した。次にテトラヒドロフラン６ml中の（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エン−２−スルホニル）−ベンゼン１０．１mmolの溶液を滴下し、撹拌を−７８℃で更に３０分間続け、次に反応混合物を室温に温めた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１M塩酸及びブラインで順次洗浄した。次に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た（収率４９％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５１．１（［Ｍ−ＣＨ_３］^＋、６％）、２５０．１（［Ｍ−Ｏ］^＋、２０％）、１２６．１（ＰｈＳＯＨ^＋、６１％）、１２５．０（［Ｍ−ＰｈＳＯ_２］^＋、１００％）、７８．２（ＰｈＨ^＋、２１％）、７７．２（Ｐｈ^＋、４４％）、４３．３（ＣＨ_３ＣＨＣＨ_３ ^＋、７３％）

ｆ）４−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ml中のrac−２−ベンゼンスルホニル−２−メチル−３−トリフルオロメチル−オキシラン４．９２mmol及び４−チオカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール及びアンモニアから、J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054の手順に従って調製）５．４１mmolの混合物を、１００℃で４．５時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を黄色の結晶質固体として得た（収率３０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５２．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｇ）１−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩
ジオキサン１０ml中の４−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．４５mmolの溶液に、塩化水素溶液（ジオキサン中４M）２１．８mmolを滴下し、混合物を９０℃で２時間撹拌した。次に反応混合物を０℃まで冷却し、エーテルで希釈した。得られた結晶を濾過により回収し、エーテルで洗浄して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率６８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５２．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｈ）（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び１−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の泡状物として得た（収率５２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９２．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例８０
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ１５）及び１−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例７９（ｇ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率５６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４６．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例８１
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ１６）及び１−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例７９（ｇ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率５７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４６．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例８２
１−｛２−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−イル｝−プロパン−１−オン
ａ）４−（ジメチルアミノメチレン−チオカルバモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１２２mmol及び４−チオカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１−ピペラジンカルボキン酸tert−ブチル、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール及びアンモニアから、J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054の手順に従って調製）６．１１mmolの混合物を、１１０℃で３時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１：１）に再懸濁し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を明黄色の結晶質固体として得た（収率９５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０１．４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｂ）４−（５−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
エタノール６ml中の４−（ジメチルアミノメチレン−チオカルバモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．８３mmolの溶液に、トリエチルアミン２．５０mmol及び１−ブロモ−２−ブタノン１．００mmolを加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率７２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｃ）１−（２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩
ジオキサン６ml中の４−（５−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．５８mmolの溶液に、塩化水素溶液（ジオキサン中４M）８．７６mmolを滴下し、混合物を９０℃で９０分間撹拌した。次に反応混合物を０℃まで冷却し、エーテルで希釈した。得られた結晶を濾過により回収し、エーテルで洗浄して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２６．４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｄ）１−｛２−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−イル｝−プロパン−１−オン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び１−（２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を明褐色の結晶質固体として得た（収率２４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６６．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例８３
１−｛２−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
ａ）４−［５−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（ジメチルアミノメチレン−チオカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例８２（ａ））及び１−ブロモ−ピナコロンから、実施例８２（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率８７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５４．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｂ）２，２−ジメチル−１−（２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩
４−［５−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルから、実施例８２（ｃ）と同様に調製した。粗物質をエーテルから再結晶化により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率９３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

ｃ）１−｛２−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン

２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び２，２−ジメチル−１−（２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−イル）−プロパン−１−オン塩酸塩から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を明褐色の結晶質固体として得た（収率２８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９４．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例８４
（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ２２）及び１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例５８（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてペンタン中で粉砕して、標記化合物を白色の泡状物として得た（収率５０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９４．４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例８５
（２−エチルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−エチルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ２３）及び１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例５８（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の泡状物として得た（収率４１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９．８（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例８６
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−安息香酸（実施例Ａ２４）及び１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例５８（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（収率４９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３４．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例８７
（２−イソブチルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−イソブチルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ２５）及び１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例５８（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（収率８８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０８．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例８８
（５−メタンスルホニル−２−メチルスルファニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

５−メタンスルホニル−２−メチルスルファニル−安息香酸（実施例Ａ２６）及び１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例５８（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を明褐色の固体として得た（収率１８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６６．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例８９
（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸（実施例Ａ２７）及び１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジントリフルオロ酢酸塩（実施例６２（ｂ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を褐色の固体として得た（収率３４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例９０
（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ２２）及び１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジントリフルオロ酢酸塩（実施例６２（ｂ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（収率３４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例９１
（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ２２）及び３−フェニル−５−ピペラジノ−１，２，４−チアジアゾールから、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（収率８３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０３．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例９２
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ１５）及び３−フェニル−５−ピペラジノ−１，２，４−チアジアゾールから、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を明褐色の固体として得た（収率６０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４１．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例９３
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ１５）及び１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジントリフルオロ酢酸塩（実施例６２（ｂ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（収率５２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３３．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例９４
４−イソプロポキシ−３−［４−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル

５−シアノ−２−イソプロポキシ−安息香酸（実施例Ａ２８）及び３−フェニル−５−ピペラジノ−１，２，４−チアジアゾールから、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（収率７４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例９５
４−イソプロポキシ−３−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル

５−シアノ−２−イソプロポキシ−安息香酸（実施例Ａ２８）及び１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジントリフルオロ酢酸塩（実施例６２（ｂ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２６．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例９６
２−［４−（５−シアノ−２−イソプロポキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボニトリル

５−シアノ−２−イソプロポキシ−安息香酸（実施例Ａ２８）及び２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−カルボニトリル（実施例６（ａ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（収率７０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例９７
２−［４−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボニトリル

２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸（実施例Ａ２７）及び２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−５−カルボニトリル（実施例６（ａ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（収率２４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．５（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例９８
（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−［４−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸（実施例Ａ２７）及び３−フェニル−５−ピペラジノ−１，２，４−チアジアゾールから、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（収率１８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１．０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例９９
３−［４−（５−シアノ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド

２−シクロペンチルオキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸（実施例Ａ２９）及び１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例５８（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（収率４８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７６．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例１００
４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−３−［４−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド

２−シクロペンチルオキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸（実施例Ａ２９）及び３−フェニル−５−ピペラジノ−１，２，４−チアジアゾールから、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（収率７２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２８．５（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例１０１
４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−３−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド

２−シクロペンチルオキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸（実施例Ａ２９）及び１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジントリフルオロ酢酸塩（実施例６２（ｂ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（収率４６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２０．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例１０２
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−安息香酸（実施例Ａ３０）及び１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジントリフルオロ酢酸塩（実施例６２（ｂ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（収率５６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６９．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

実施例１０３
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−安息香酸（実施例Ａ３０）及び１−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（実施例５８（ｃ））から、実施例１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を褐色の固体として得た（収率６８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６８．２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）

Claims

一般式Ｉ：

（式中、
Ｒ¹は、−ＯＲ^1'、−ＳＲ^1'であるか、又はヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ^1'は、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルであり；
Ｒ²は、−Ｓ（Ｏ）₂−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−低級アルキル、ＮＯ₂又はＣＮであり；
Ｘ¹は、ＣＲ³又はＮであり；
Ｘ²は、ＣＲ^3'又はＮであり；
Ｒ³／Ｒ^3'は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、−Ｓ（Ｏ）₂−フェニル、−Ｓ（Ｏ）₂−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂−ピリジン−２，３もしくは４−イル；ＮＯ₂もしくはハロゲンよりなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されているフェニルであるか、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであるか又は−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであり；
ｎは、０，１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩。
請求項１の式Ｉに従う、式ＩＡ：

（式中、
Ｒ¹は、−ＯＲ^1'、−ＳＲ^1'であるか、又はヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ^1'は、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルであり；
Ｒ²は、−Ｓ（Ｏ）₂−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−低級アルキル、ＮＯ₂又はＣＮであり；
Ｒ³／Ｒ^3'は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、−Ｓ（Ｏ）₂−フェニル、−Ｓ（Ｏ）₂−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂−ピリジン−２，３もしくは４−イル、ＮＯ₂もしくはハロゲンよりなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されているフェニルであるか、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであるか又は−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであり；
ｎは、０，１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩。
請求項１の式Ｉに従う、式ＩＢ：

（式中、
Ｒ¹は、−ＯＲ^1'、−ＳＲ^1'であるか、又はヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ^1'は、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルであり；
Ｒ²は、−Ｓ（Ｏ）₂−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−低級アルキル、ＮＯ₂又はＣＮであり；
Ｒ^3'は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、−Ｓ（Ｏ）₂−フェニル、−Ｓ（Ｏ）₂−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂−ピリジン−２，３もしくは４−イル、ＮＯ₂もしくはハロゲンよりなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されているフェニルであるか、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであるか又は−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであり；
ｎは、０，１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩。
請求項１の式Ｉに従う、式ＩＣ：

（式中、
Ｒ¹は、−ＯＲ^1'、−ＳＲ^1'であるか、又はヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ^1'は、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルであり；
Ｒ²は、−Ｓ（Ｏ）₂−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−低級アルキル、ＮＯ₂又はＣＮであり；
Ｒ³は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、−Ｓ（Ｏ）₂−フェニル、−Ｓ（Ｏ）₂−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂−ピリジン−２，３もしくは４−イル、ＮＯ₂もしくはハロゲンよりなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されているフェニルであるか、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであるか又は−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであり；
ｎは、０，１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩。
Ｒ¹がＯＲ^1'であり、Ｒ^1'が低級アルキルである、請求項２に記載の式ＩＡの化合物。
化合物が、
［４−（５−ベンゼンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
２−［４−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボニトリル、
２−｛４−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−チアゾール−５−カルボニトリル、
［４−（５−ベンゼンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル］−メタノン、
［４−（５−ベンゼンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
｛４−［５−（ブタン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル］−メタノン、
（２−（（Ｒ）−sec−ブトキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−（（Ｓ）−sec−ブトキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、又は
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
である、請求項５に記載の式ＩＡの化合物。
Ｒ¹がＯＲ^1'であり、Ｒ^1'がハロゲンで置換されている低級アルキルである、請求項２に記載の式ＩＡの化合物。
化合物が、
２−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−チアゾール−５−カルボニトリル、
｛４−［５−（ブタン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン、
［５−エタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、又は
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
である、請求項７に記載の式ＩＡの化合物。
Ｒ¹がＯＲ^1'であり、Ｒ^1'が−（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルである、請求項２に記載の式ＩＡの化合物。
化合物が、
２−［４−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボニトリル、
［４−（５−ベンゼンスルホニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
｛４−［５−（ブタン−１−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、又は
３−［４−（５−シアノ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
である、請求項９に記載の式ＩＡの化合物。
Ｒ¹がＳＲ^1'である、請求項２に記載の式ＩＡの化合物。
化合物が（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンである、請求項１１に記載の式ＩＡの化合物。
Ｒ¹がＯＲ^1'であり、Ｒ^1'が低級アルキルである、請求項３に記載の式ＩＢの化合物。
化合物が（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンである、請求項１３に記載の式ＩＢの化合物。
Ｒ¹がＯＲ^1'であり、Ｒ^1'が（ＣＨ₂）_n−シクロアルキルである、請求項３に記載の式ＩＢの化合物。
化合物が４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−３−［４−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミドである、請求項１５に記載の式ＩＢの化合物。
Ｒ¹がＯＲ^1'である、請求項４に記載の式ＩＣの化合物。
化合物が、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、又は
４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−３−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
である、請求項１７に記載の式ＩＣの化合物。
式ＩＩ：

の化合物と、式ＩＩＩ：

の化合物とを、活性化剤の存在下に反応させて、式Ｉ：

（式中、Ｘ¹及びＸ²ならびに置換基Ｒ¹及びＲ²は、請求項１に定義されたとおりである）の化合物とし、所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、請求項１〜１８に定義された式Ｉの化合物の製造方法。
請求項１９記載の方法により製造される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
請求項１〜１８のいずれか一項記載の１以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
グリシン取込み阻害に基づく疾病の処置用の、請求項２１記載の医薬。
疾病が、精神病、疼痛、記憶及び学習における機能不全、統合失調症、認知症ならびに認知過程が障害される他の疾患である、請求項２２記載の医薬。
認知過程が障害される他の疾患が、注意欠陥障害又はアルツハイマー病である、請求項２３記載の医薬。
精神病、疼痛、記憶及び学習における神経変性機能不全、統合失調症、認知症ならびに認知過程が障害される他の疾患の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物の使用。
認知過程が障害される他の疾患が、注意欠陥障害又はアルツハイマー病である、請求項２５記載の使用。