KR20080056175A - 2형 당뇨병 치료에 유용한 글루코키나제 활성제로서의술폰아미드 유도체 - Google Patents

2형 당뇨병 치료에 유용한 글루코키나제 활성제로서의술폰아미드 유도체 Download PDF

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그레고리 레이몬드 베베르니츠
루이스 키르만
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은, 글루코키나제 활성의 활성제이고 따라서 글루코키나제 매개 상태의 치료를 위한 치료제로서 사용될 수 있는, 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 내당능 손상, 2형 당뇨병 및 비만의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
<화학식 I>
Figure 112008022686242-PCT00126
술폰아미드 유도체, 글루코키나제 매개 상태, 내당능 손상, 2형 당뇨병, 비만

Description

2형 당뇨병 치료에 유용한 글루코키나제 활성제로서의 술폰아미드 유도체 {SULFONAMIDE DERIVATIVES AS GLUCOKINASE ACTIVATORS USEFUL IN THE TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES}
본 발명은 특정 술폰아미드 유도체, 이들을 함유한 제약 조성물, 및 상기 화합물을 사용함으로써 글루코키나제 매개 상태, 특히 내당능 손상 및 2형 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112008022686242-PCT00001
상기 식 중,
Q는 이것이 부착된 탄소 및 질소 원자와 함께 합쳐져 5- 또는 6-원의 모노시클릭 헤테로방향족 고리를 형성하거나; 또는
Q는 이것이 부착된 탄소 및 질소 원자와 함께 합쳐져 9- 또는 10-원의 바이 시클릭 헤테로사이클을 형성하고;
R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬티오노, 술포닐, 유리된 또는 에스테르화된 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 임의로 치환된 아미노, 아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는
R2는 존재하지 않고;
R3은 (C3 -6)시클로알킬 또는 (C3 -6)헤테로시클릴이고;
R4는 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R5는 (C1 -6)알콕시, (C1 -2)알콕시-(C1 -4)알콕시, (C1 -6)알킬티오, (C3 -7)시클로알킬, (C3 -7)시클로알콕시, (C3 -7)시클로알킬티오, (C6 -10)아릴, (C6 -10)아릴옥시, (C6 -10)아릴티오, (C3 -10)헤테로시클릴 또는 (C3 -10)헤테로시클릴옥시에 의해 임의로 치환된, (C3-12)시클로알킬, (C6 -10)아릴, (C3 -10)헤테로시클릴 또는 (C1 -6)알킬이고;
R6은 유리된 또는 에스테르화된 카르복시, 테트라졸릴, 시아노 또는 -C(O)NR7R8이며, 여기서
R7 및 R8은, 서로 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는
합쳐진 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원의 고리를 형성하는 알킬렌이고;
n은 1 내지 6의 정수이다.
본 발명의 화합물은, 글루코키나제 활성제이고 따라서 글루코키나제 매개 상태의 치료를 위해 사용될 수 있는 약리학적 제제를 제공한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 내당능 손상, 2형 당뇨병 및 비만의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
하기에는 본 발명의 화합물을 기재하기 위해 사용된 다양한 용어의 정의를 열거한다. 특정 예에서 달리 한정되지 않는 한, 이러한 정의가 개별적으로 또는 더 큰 기의 부분으로서 명세서 전체에 걸쳐 사용된 용어에 적용되며, 예를 들어 특정 기의 부착 지점은 기 내의 특정 원자에 한정되며, 부착 지점은 특정 원자에서 화살표로 정의된다.
용어 "임의로 치환된 알킬"은 비치환 또는 치환된 알킬 기, 즉 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 비치환된 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸 등이 포함된다. 치환된 알킬 기에는, 이에 제한되지 않지만, 하나 이상의 하기 기: 할로겐, 히드록시, 알카노일, 알콕시, 알카노일옥시, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 술포닐, 술파모일, 카르바모일, 시아노, 카르복시, 아실, 아릴, 알케닐, 알키닐, 아르알콕시, 구아니디노, 임의로 치환된 아미노, 헤테로시클릴, 예컨대 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등에 의해 치환된 알킬 기가 포함된다.
용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 2개 이상의 탄소 원자를 갖고 부착 지점에서 탄소와 탄소 이중 결합을 추가로 함유한, 임의의 상기 알킬 기를 지칭한다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직하다.
용어 "알키닐"는 2개 이상의 탄소 원자를 갖고 부착 지점에서 탄소와 탄소 삼중 결합을 추가로 함유한, 임의의 상기 알길 기를 지칭한다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직하다.
용어 "알킬렌"은 O, -O-C(O)-, S, S(O), S(O)2 또는 NR (여기서, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아실, 카르바모일, 술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 아르알콕시카르보닐 등일 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 개재될 수 있는, 단일 결합에 의해 연결된 3 내지 6개 탄소 원자의 직쇄 가교, 예를 들어 -(CH2)x- (여기서, x는 3 내지 6임)를 지칭하고; 상기 알킬렌은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 옥소, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 알콕시카르보닐 등으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 임의로 치환된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소를 지칭하며, 이들 각각은 하나 이상의 탄소와 탄소 이중 결합을 함유할 수 있거나, 또는 시클로알킬은 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 아실아미노, 카르바모일, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일, 헤테로시클릴 등과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
모노시클릭 탄화수소 기의 예로는, 이에 제한되지 않지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등이 포함된다.
바이시클릭 탄화수소 기의 예로는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 바이시클로[2.1.1]헥실, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸바이시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸바이시클로[3.1.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸 등이 포함된다.
트리시클릭 탄화수소 기의 예로는 아다만틸 등이 포함된다.
용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭한다.
용어 "알카노일"은 알킬-C(O)-를 지칭한다.
용어 "알카노일옥시"는 알킬-C(O)-O-를 지칭한다.
용어 "알킬아미노" 및 "디알킬아미노"는 각각 알킬-NH- 및 (알킬)2N-을 지칭한다.
용어 "알카노일아미노"는 알킬-C(O)-NH-를 지칭한다.
용어 "알킬티오"는 알킬-S-를 지칭한다.
용어 "트리알킬실릴"은 (알킬)3Si-를 지칭한다.
용어 "트리알킬실릴옥시"는 (알킬)3SiO-를 지칭한다.
용어 "알킬티오노"는 알킬-S(O)-를 지칭한다.
용어 "알킬술포닐"은 알킬-S(O)2-를 지칭한다.
용어 "알콕시카르보닐"은 알킬-O-C(O)-를 지칭한다.
용어 "알콕시카르보닐옥시"는 알킬-O-C(O)O-를 지칭한다.
용어 "카르바모일"은 H2NC(O)-, 알킬-NHC(O)-, (알킬)2NC(O)-, 아릴-NHC(O)-, 알킬(아릴)-NC(O)-, 헤테로아릴-NHC(O)-, 알킬(헤테로아릴)-NC(O)-, 아르알킬-NHC(O)-, 알킬(아르알킬)-NC(O)- 등을 지칭한다.
용어 "술파모일"은 H2NS(O)2-, 알킬-NHS(O)2-, (알킬)2NS(O)2-, 아릴-NHS(O)2-, 알킬(아릴)-NS(O)2-, (아릴)2NS(O)2-, 헤테로아릴-NHS(O)2-, 아르알킬-NHS(O)2-, 헤테로아르알킬-NHS(O)2- 등을 지칭한다.
용어 "술폰아미도"는 알킬-S(O)2-NH-, 아릴-S(O)2-NH-, 아르알킬-S(O)2-NH-, 헤테로아릴-S(O)2-NH-, 헤테로아르알킬-S(O)2-NH-, 알킬-S(O)2-N(알킬)-, 아릴-S(O)2-N(알킬)-, 아르알킬-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아릴-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아르알킬-S(O)2-N(알킬)- 등을 지칭한다.
용어 "술포닐"은 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아르알킬술포닐, 헤테로아르알킬술포닐 등을 지칭한다.
용어 "임의로 치환된 아미노"는, 임의로 치환된 알킬, 아실, 술포닐, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 헤테로아르알콕시카르보닐, 카르바모일 등과 같은 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 아미노 기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 페닐, 바이페닐, 나프틸 및 테트라히드로나프틸과 같이 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소 기를 지칭하며, 이들 각각은 임의로 치환된 알킬, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아실, 알카노일옥시, 아릴옥시, 임의로 치환된 아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도, 헤테로시클릴 등과 같은 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
용어 "모노시클릭 아릴"은 아릴에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 페닐을 지칭한다.
용어 "아르알킬"은 알킬 기를 통해 직접 결합된 아릴 기, 예컨대 벤질을 지칭한다.
용어 "아르알카노일"은 아르알킬-C(O)-를 지칭한다.
용어 "아르알킬티오"는 아르알킬-S-를 지칭한다.
용어 "아르알콕시"는 알콕시 기를 통해 직접 결합된 아릴 기를 지칭한다.
용어 "아릴술포닐"은 아릴-S(O)2-를 지칭한다.
용어 "아릴티오"는 아릴-S-를 지칭한다.
용어 "아로일"은 아릴-C(O)-를 지칭한다.
용어 "아로일옥시"는 아릴-C(O)-O-를 지칭한다.
용어 "아로일아미노"는 아릴-C(O)-NH-를 지칭한다.
용어 "아릴옥시카르보닐"은 아릴-O-C(O)-를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 임의로 치환된, 완전 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족 시클릭 기를 지칭하며, 예를 들어, 이는 4- 내지 7-원의 모노시클릭, 7- 내지 12-원의 바이시클릭 또는 10- 내지 15-원의 트리시클릭 고리계이고, 하나 이상의 탄소 원자-함유 고리에서 하나 이상의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유한 헤테로시클릭 기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 또한 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다.
모노시클릭 헤테로시클릭 기의 예로는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일 등이 포함된다.
바이시클릭 헤테로시클릭 기의 예로는 인돌릴, 디히드로인돌릴, 벤조티아졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸릴, 벤족사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아지닐, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[5,4-d]피리미디닐, 옥사졸로[5,4-b]피리디닐, 6,7-디히드로-4H-티오피라노[4,3-d]티아졸릴, 6,7-디히드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[5,4-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 코우마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]-피리디닐 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 프탈라지닐 등이 포함된다.
트리시클릭 헤테로시클릭 기의 예로는 카르바졸릴, 디벤조아제피닐, 디티에노아제피닐, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 크산테닐, 카르볼리닐 등이 포함된다.
용어 "헤테로시클릴"에는 치환된 헤테로시클릭 기가 포함된다. 치환된 헤테로시클릭 기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기를 지칭한다.
(a) 임의로 치환된 알킬;
(b) 히드록실 (또는 보호된 히드록실);
(c) 할로;
(d) 옥소, 즉, =O;
(e) 임의로 치환된 아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 유리된 또는 에스테르화된 카르복시;
(i) 헤테로시클릴;
(j) 알킬티오;
(k) 알킬티오노;
(l) 니트로;
(m) 시아노;
(n) 술파모일;
(o) 알카노일옥시;
(p) 아로일옥시;
(q) 아릴티오;
(r) 아릴옥시;
(s) 술파모일;
(t) 술포닐;
(u) 카르바모일;
(v) 아르알킬; 및
(w) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록실, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로로 임의로 치환된 아릴.
용어 "헤테로시클로옥시"는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 헤테로사이클, 예를 들어, 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴 등을 지칭하고, 예를 들어 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로에 의해 임의로 치환된다.
용어 "헤테로아릴술포닐"은 헤테로아릴-S(O)2-를 지칭한다.
용어 "헤테로아로일"은 헤테로아릴-C(O)-를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴옥시카르보닐"은 헤테로아릴-O-C(O)-를 지칭한다.
용어 "헤테로아로일아미노"는 헤테로아릴-C(O)NH-를 지칭한다.
용어 "헤테로아르알킬"은 알킬 기를 통해 결합된 헤테로아릴 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아르알카노일"은 헤테로아르알킬-C(O)-를 지칭한다.
용어 "헤테로아르알카노일아미노"는 헤테로아르알킬-C(O)NH-를 지칭한다.
용어 "아실"은 알카노일, 아로일, 헤테로아로일, 아르알카노일, 헤테로아르알카노일 등을 지칭한다.
용어 "아실아미노"는 알카노일아미노, 아로일아미노, 헤테로아로일아미노, 아르알카노일아미노, 헤테로아르알카노일아미노 등을 지칭한다.
용어 "에스테르화된 카르복시"는 임의로 치환된 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 헤테로시클로옥시카르보닐 등을 지칭한다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 산과 함께 형성된 염, 즉 산 부가염, 예컨대 광물산, 유기 카르복실산 및 유기 술폰산, 예를 들어 각각 염산, 말레산 및 메탄술폰산과의 염을 지칭한다.
유사하게, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 염기와 함께 형성된 염, 즉 양이온성 염, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과의 염, 및 암모늄 염, 예를 들어 암모늄, 트리메틸암모늄, 디에틸암모늄 및 트리스(히드록시메틸)-메틸-암모늄 염, 및 산성 기가 구조의 부분을 구성하도록 제공된 아미노산과의 염을 지칭한다.
본원에서 상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 특정 화학식 I의 술폰아미드 유도체, 이들을 함유한 제약 조성물, 상기 화합물의 제조 방법, 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약 조성물의 투여에 의한 글루코키나제 매개 상태의 치료 방법을 제공한다.
R3이 시클로펜틸이고;
R4가 수소이고;
R6이 유리된 또는 에스테르화된 카르복시인 화학식 I의 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
A 군으로 나타낸 하기 화학식 IA의 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
Figure 112008022686242-PCT00002
상기 식 중,
R9는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
Q는 이것이 부착된 탄소 및 질소 원자와 함께 합쳐져
Figure 112008022686242-PCT00003
로 이루어진 군으로부터 선택된 5- 또는 6-원의 모노시클릭 헤테로방향족 고리를 형성한다.
n이 1 내지 3의 정수인 A 군의 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
n이 1 내지 3의 정수이고;
R9가 수소인 A 군의 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 보다 바람직하다.
n이 1 내지 3의 정수이고;
R1이 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알킬티오 또는 카르복시이고;
R2가 존재하지 않는 것인 A 군의 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 보다 바람직하다.
n이 1 내지 3의 정수이고;
R1이 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알킬티오 또는 카르복시이고;
R2가 존재하지 않고;
Q가 이것이 부착된 탄소 및 질소 원자와 함께 합쳐져
Figure 112008022686242-PCT00004
로 이루어진 군으로부터 선택된 5- 또는 6-원의 모노시클릭 헤테로방향족 고리를 형성하는 것인, B 군으로서 나타낸 A 군의 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 가장 바람직하다.
R5가 (C1 -6)알콕시, (C3 -7)시클로알킬, (C6 -10)아릴 또는 (C5 -6)헤테로시클릴에 의해 치환된, (C3 -7)시클로알킬 또는 (C1 -4)알킬인 B 군의 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
R5가 (C1 -6)알콕시, (C3 -7)시클로알킬, (C6 -10)아릴 또는 (C5 -6)헤테로시클릴에 의해 치환된, (C3 -7)시클로알킬 또는 (C1 -4)알킬이고;
R9가 수소인 B 군의 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이 성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 보다 바람직하다.
R5가 (C1 -6)알콕시, (C3 -7)시클로알킬, (C6 -10)아릴 또는 (C5 -6)헤테로시클릴에 의해 치환된, (C3 -7)시클로알킬 또는 (C1 -4)알킬이고, 여기서, (C1 -4)알킬이 메틸 또는 에틸이고, (C1 -6)알콕시가 메톡시 또는 에톡시이고, (C6 -10)아릴이 임의로 치환된 페닐이고;
R9가 수소인 B 군의 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 가장 바람직하다.
추가로, C 군으로서 나타낸 하기 화학식 IA의 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
<화학식 IA>
Figure 112008022686242-PCT00005
상기 식 중,
R9는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
Q는 이것이 부착된 탄소 및 질소 원자와 함께 합쳐져
Figure 112008022686242-PCT00006
로 이루어진 군으로부터 선택된 9- 또는 10-원의 바이시클릭 헤테로사이클을 형성한다.
n이 1 내지 3의 정수인 C 군의 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
n이 1 내지 3의 정수이고;
R9가 수소인 C 군의 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 보다 바람직하다.
n이 1 내지 3의 정수이고;
R1이 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알킬티오 또는 카르복시이고;
R2가 존재하지 않는 것인 C 군의 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 가장 바람직하다.
n이 1 내지 3의 정수이고;
R1이 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알킬티오 또는 카르복시이고;
R2가 존재하지 않고;
Q가 이것이 부착된 탄소 및 질소 원자와 함께 합쳐져
Figure 112008022686242-PCT00007
로 이루어진 군으로부터 선택된 9- 또는 10-원의 바이시클릭 헤테로사이클을 형성하는 것인, D 군으로서 나타낸 C 군의 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 보다 바람직하다.
R5가 (C1 -6)알콕시, (C3 -7)시클로알킬, (C6 -10)아릴 또는 (C5 -6)헤테로시클릴에 의해 치환된, (C3 -7)시클로알킬 또는 (C1 -4)알킬인 D 군의 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
R5가 (C1 -6)알콕시, (C3 -7)시클로알킬, (C6 -10)아릴 또는 (C5 -6)헤테로시클릴에 의해 치환된, (C3 -7)시클로알킬 또는 (C1 -4)알킬이고;
R9가 수소인 D 군의 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이 성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 보다 바람직하다.
R5가 (C1 -6)알콕시, (C3 -7)시클로알킬, (C6 -10)아릴 또는 (C5 -6)헤테로시클릴에 의해 치환된, (C3 -7)시클로알킬 또는 (C1 -4)알킬이고, 여기서 (C1 -4)알킬이 메틸 또는 에틸이고, (C1 -6)알콕시가 메톡시 또는 에톡시이고, (C6 -10)아릴이 임의로 치환된 페닐이고;
R9가 수소인 D 군의 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 가장 바람직하다.
본 발명의 화합물은 치환기의 본질에 따라 하나 이상의 비대칭 중심을 보유한다. 결과적인 부분입체이성질체, 광학 이성질체, 즉 거울상이성질체 및 기하학적 이성질체, 및 이의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 아미드 기에 인접한 탄소 원자에서의 치환기가 R-배열인 본 발명의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기와 같다.
3-(벤질-{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산;
3-[{4-[2-시클로펜틸-1-([1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
3-(벤조푸란-2-일메틸-{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산;
3-({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)- 에틸]-벤젠술포닐}-피리딘-2-일메틸-아미노)-프로피온산;
3-({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-옥사졸-2-일메틸-아미노)-프로피온산;
3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-프로피온산;
3-({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-티오펜-2-일메틸-아미노)-프로피온산;
4-[((2-카르복시-에틸)-{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-메틸]-벤조산;
3-(시클로헥실메틸-{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산;
3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-프로피온산;
3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2,5-디메틸-푸란-3-일메틸)-아미노]-프로피온산;
[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-아세트산;
3-({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-이소프로필-아미노)-프로피온산;
3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)- 에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-1,2-디히드로-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-프로피온산;
3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노]-프로피온산;
3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-프로피온산;
3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(4-플루오로-벤질)-아미노]-프로피온산;
3-({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-시클로프로필메틸-아미노)-프로피온산;
({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-메틸-아미노)-아세트산;
3-({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-메틸-아미노)-프로피온산;
3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(테트라히드로-피란-4-일)-아미노]-프로피온산;
3-(시클로헥실-{4-[(S)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산;
3-[{4-[(S)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(4-메톡시-페닐)-아미노]-프로피온산;
3-({4-[(S)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-메틸-아미노)-프로피온산;
3-[{4-[(S)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-이소프로폭시-에틸)-아미노]-프로피온산;
3-({4-[(S)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-티아졸-2-일메틸-아미노)-프로피온산;
3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-플루오로-피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(피리미딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(4-메틸-티아졸-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산; 및
3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(피리미딘-4-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
또는 이들의 거울상이성질체; 또는 이들의 거울상이성질체 혼합물; 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 하기 본원에 약술된 방법 A 또는 방법 B에 따라 제조될 수 있다.
방법 A:
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 아민 또는 그의 산 부가염을 하기 화학식 III의 카르복실산의 활성화된 유도체와 커플링시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공함으로써 얻어질 수 있다.
Figure 112008022686242-PCT00008
상기 식 중, R1' 및 R2'는 각각 상기 정의된 바와 같은 R1 및 R2를 나타내거나, 또는 R1' 및 R2'는 각각 R1 및 R2로 전환가능한 기이다.
Figure 112008022686242-PCT00009
상기 식 중, R3, R4 및 n은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고, R5' 및 R6'는 각각 상기 정의된 바와 같은 R5 및 R6을 나타내거나, 또는 R5' 및 R6'는 각각 R5 및 R6으로 전환가능한 기이다.
Figure 112008022686242-PCT00010
상기 식 중, R1', R2', R3, R4, n, R5' 및 R6'는 화학식 II 및 III에 대해 정의된 의미를 갖는다.
상기 언급된 커플링 반응에서, 카르복실산의 활성화된 유도체, 예를 들어 화학식 III의 카르복실산에 상응하는 활성화된 유도체에는, 산 클로라이드, 브로마이드 및 플루오라이드, 혼합된 무수물, 저급 알킬 에스테르 및 이의 활성화된 에스테르, 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI), 1-히드록시 벤조트리아졸 (HOBt), O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 등과 같은 커플링제와 함께 형성된 부가 생성물이 포함된다. 혼합 무수물은 바람직하게는 피발산, 또는 탄산의 저급 알킬 헤미에스테르, 예컨대 에틸 또는 이소부틸 유사체로부터의 혼합 무수물이다. 활성화된 에스테르에는, 예를 들어, 숙신이미도, 프탈이미도 또는 4-니트로페닐 에스테르가 포함된다. 카르복실산의 활성화된 유도체, 예를 들어 화학식 III의 카르복실산에 상응하는 활성화된 유도체와, 아민, 예를 들어 화학식 II의 아민의 반응은 피리딘, 트리에틸아민 (TEA), 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 또는 N-메틸모르폴 린 (NMM)과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄 (DCM), N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 테트라히드로푸란 (THF), 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 화학식 III의 카르복실산은, 본원에 기재된 방법을 이용하여 또는 당업계에 일반적으로 공지된 방법에 따라 (예를 들어, 화학식 III의 카르복실산은 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 염소화제로 처리되어 이의 상응하는 산 클로라이드를 제공할 수 있음), 또는 EDCI 또는 HOBt와 같은 커플링제, 또는 이들 커플링제의 혼합물의 처리에 의해 이들의 활성화된 유도체로 전환될 수 있다.
화학식 II의 아민 및 화학식 III의 카르복실산은 공지되어 있거나, 또는 이들이 신규하다면, 이들은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 또는 본원에서 하기 실시예 또는 이의 변형에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IV의 에스테르를 임의로는 고유 유기 용매의 존재하에 클로로술폰산으로 처리하여 하기 화학식 V의 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008022686242-PCT00011
상기 식 중, R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고, R은 저급 알킬, 바람직하게는, 메틸 또는 에틸이다.
Figure 112008022686242-PCT00012
상기 식 중, R4 및 R은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
바람직하게는, 반응은 고유 유기 용매 없이 수행된다.
이어서, 화학식 V의 화합물은 염기, 예컨대 피리딘, TEA, DIEA 또는 NMM의 존재하에 불활성 유기 용매, 예컨대 DCM, DMF 또는 THF, 또는 이들 용매 혼합물 중에서 하기 화학식 VI의 아민 또는 그의 산 부가염으로 처리하여 하기 화학식 VII의 화합물을 제공할 수 있다.
R6'-(CH2)n-NH-R5'
상기 식 중, n, R5' 및 R6'는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
Figure 112008022686242-PCT00013
상기 식 중, R4, n, R5', R6' 및 R은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
바람직하게는, 반응은 약 -4℃ 내지 실온 (RT) 범위의 온도에서 수행되고, 보다 바람직하게는, 반응 온도는 약 0℃이다. 화학식 VI의 아민은 공지되어 있거 나, 또는 이들이 신규한 경우, 이들은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
이어서, 생성된 화학식 VII의 화합물은 염기, 예컨대 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드 (LDA) 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LHMDS), 바람직하게는 LDA로 처리한 다음, 하기 화학식 VIII의 알킬화제를 첨가하여 하기 화학식 IX의 화합물을 제공할 수 있다.
R3-(CH2)-Lg
상기 식 중, R3은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고, Lg는 이탈기, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트, 바람직하게는 요오다이드 또는 트리플레이트이다.
Figure 112008022686242-PCT00014
상기 식 중, R3, R4, n, R5', R6' 및 R은 상기 본원에 기재된 바와 같은 의미를 갖는다.
알킬화 단계는 바람직하게는 극성 유기 용매, 예컨대 THF, DMF, N-메틸피롤리돈 (NMP), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리돈 (DMPU) 또는 1,3-디메 틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMTP), 또는 이러한 용매의 혼합물 중에서 수행된다.
이어서, 생성된 화학식 IX의 화합물을, 예를 들어 수성 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨, 및 유기 용매, 예컨대 THF 또는 저급 알콜, 바람직하게는, 메탄올 또는 에탄올의 존재하에 가수분해시켜 화학식 III의 카르복실산 (식 중, R3, R4, n, R5' 및 R6'은 상기 본원에 정의된 바와 같은 의미를 가짐)을 제공할 수 있다.
이어서, 화학식 III의 카르복실산을 상기 기재된 바와 같은 반응 조건하에, 예를 들어 산의 상응하는 산 클로라이드로의 전환을 통해 또는 커플링제, 예컨대 EDCI, HOBt 또는 PyBOP, 또는 이들 커플링제의 혼합물의 존재하에, 화학식 II의 아민, 또는 그의 산 부가염과 커플링시켜 화학식 Ia의 화합물 (식 중, R1', R2', R3, R4, n, R5' 및 R6'은 상기 본원에 정의된 바와 같은 의미를 가짐)을 제공할 수 있다.
별법으로, 화학식 I의 화합물은 하기 약술된 바와 같이 제조될 수 있다.
방법 B:
화학식 I의 화합물은 염기, 예컨대 피리딘, TEA, DIEA 또는 NMM의 존재하에 불활성 유기 용매, 예컨대 DCM, DMF 또는 THF, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 VI의 아민과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공함으로써 얻어질 수 있다.
Figure 112008022686242-PCT00015
상기 식 중, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고, R1' 및 R2'는 각각 상기 정의된 바와 같은 R1 및 R2를 나타내거나, 또는 R1' 및 R2'는 각각 R1 및 R2로 전환가능한 기이다.
<화학식 VI>
R6'-(CH2)n-NH-R5'
상기 식 중, n, R5' 및 R6'은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
<화학식 Ia>
Figure 112008022686242-PCT00016
상기 식 중, R1', R2', R3, R4, n, R5' 및 R6'는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
화학식 X의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물을 염기, 예컨대 수소화나트륨, LDA 또는 LHMDS, 바람직하게는 LDA로 처리한 다음, 하기 화학식 VIII의 알킬화 제를 첨가하여 하기 화학식 XII의 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008022686242-PCT00017
상기 식 중, R4 및 R은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
<화학식 VIII>
R3-(CH2)-Lg
상기 식 중, R3은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고, Lg는 이탈기, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트, 바람직하게는 요오다이드 또는 트리플레이트를 나타낸다.
Figure 112008022686242-PCT00018
상기 식 중, R3, R4 및 R는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
알킬화 단계는 바람직하게는 극성 유기 용매, 예컨대 THF, DMF, NMP, DMPU 또는 DMTP, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 수행된다.
이어서, 생성된 화학식 XII의 화합물은, 예를 들어 수성 염기, 예컨대 수산 화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨, 및 유기 용매, 예컨대 THF 또는 저급 알콜, 바람직하게는, 메탄올 또는 에탄올의 존재하에 가수분해되어 하기 화학식 XIII의 카르복실산을 제공할 수 있다.
Figure 112008022686242-PCT00019
상기 식 중, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
이어서, 화학식 XIII의 카르복실산은 상기 기재된 바와 같은 반응 조건하에 화학식 II의 아민과 커플링되어, 예를 들어, 카르복실산의 상응하는 산 클로라이드로의 전환을 통해 또는 커플링제, 예컨대 EDCI, HOBt 또는 PyBOP, 또는 이들 커플링제의 혼합물의 존재하에 하기 화학식 XIV의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112008022686242-PCT00020
상기 식 중, R1', R2', R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
이어서, 생성된 화학식 XIV의 화합물은 아세트산과 저급 알콜, 예컨대 에탄올의 혼합물의 존재하에, 예를 들어, 철 분말을 사용하여 니트로 기를 아미노 기로 환원시킨 다음, 디아조화 반응, 및 구리(II) 클로라이드 및 아세트산의 존재하에, 예를 들어 이산화황으로의 후속 처리에 의해 화학식 X의 술포닐 클로라이드 유도체 (식 중, R1', R2', R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)로 전환될 수 있다.
이어서, 생성된 화학식 X의 술포닐 클로라이드 유도체를 상기 기재된 반응 조건하에 화학식 VI의 아민 또는 그의 산 부가염 (식 중, n, R5' 및 R6'은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)으로 처리하여 화학식 Ia의 화합물 (식 중, R1', R2', R3, R4, n, R5' 및 R6'는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)을 제공할 수 있다.
본원에 상기 기재된 방법은 불활성 분위기, 바람직하게는 질소 분위기 하에서 수행될 수 있다.
본원에 기재된 방식으로 본 발명의 화합물로 전환되는 출발 화합물 및 중간체에서, 존재하는 관능기, 예컨대 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록실 기는 제조 유기 화학에서 일반적인 통상의 보호기에 의해 임의로 보호된다. 보호된 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록실 기는, 분자 구조를 파괴하지 않거나 불필요한 부반응을 일으키지 않으면서 온건한 조건하에 유리 아미노 티올, 카르복실 및 히드록실 기로 전환될 수 있는 기이다.
보호 기 도입의 목적은, 목적하는 화학 변환을 수행하기 위해 이용된 조건하에서 반응 성분과의 목적하지 않은 반응으로부터 관능기를 보호하기 위한 것이다. 특정 반응을 위한 보호기의 필요 및 선택은 당업자들에게 공지되어 있고, 보호하려 는 관능기 (히드록실 기, 아미노 기 등)의 본질, 치환기가 한 부분인 분자의 구조 및 안정성, 및 반응 조건에 따라 좌우된다.
이러한 조건 및 이들의 도입과 제거를 충족시키는 공지되어 있는 보호기는, 예를 들어, 문헌 [McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); 및 Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)]에 기재되어 있다.
상기 언급된 반응은, 바람직하게는 시약에 대해 불활성이고 용매인 희석제, 응축되는 촉매, 또는 상기 다른 작용제 각각의 존재 또는 부재하에, 및/또는 불활성 분위기, 저온, 실온 또는 승온에서, 바람직하게는 사용된 용매의 비점에서 또는 비점 부근에서, 및 대기압 또는 초고압에서 표준 방법에 따라 수행된다. 바람직한 용매, 촉매 및 반응 조건은 하기 첨부된 실시예에 기재되어 있다.
본 발명은 추가로 임의의 다양한 본 발명의 방법을 포함하며, 여기서 임의의 단계에서 얻어질 수 있는 중간체 생성물을 출발 물질로서 사용하여 나머지 단계를 수행하거나, 출발 물질을 동일계내에서 반응 조건하에 형성하거나, 또는 반응 성분을 이들의 염 형태 또는 광학적으로 순수한 안티포드(antipode)의 형태로 사용한다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 특히 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 임의의 신규 출발 물질, 중간체 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
출발 물질 및 방법의 선택에 따라, 새로운 화합물은 이의 가능한 이성질체 또는 혼합물 중 하나의 형태, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하학적 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (거울상이성질체, 안티포드), 라세미체, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 상기 가능한 이의 이성질체 또는 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
임의의 생성된 이성질체의 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이점을 근거하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 기하학적 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체, 예를 들어, 화학식 III 및 XIII의 산을, 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용하여 얻을 수 있고 각각 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시키는 그의 부분입체이성질체 염의 분리에 의해, 광학적으로 순수한 이성질체로 분할될 수 있고, 예를 들어, 화학식 III 및 XIII의 산은 광학적으로 활성인 1-페닐에틸아민을 사용하여 분할될 수 있다. 유사하게, 염기성 잔기를 갖는 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산과 함께 형성된 염의 분별 결정화에 의해 이들의 광학 이성질체로 분할될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 흡착제를 사용하는 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할될 수 있다.
별법으로, 본 발명의 화합물의 광학적으로 순수한 이성질체는 키랄 시약을 사용함으로써 얻어질 수 있다. 예를 들어, 광학 이성질체, 바람직하게는 화학식 X의 화합물의 R 이성질체는 본원의 실시예에 설명된 바와 같이 키랄 보조제, 예를 들어, 에반스(Evans) 보조제를 사용하여 제조될 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 화합물은 유리 형태, 또는 그의 염 형태로, 바람직하게는, 그의 제약상 허용되는 염 형태로 또는 그의 전구약물 유도체로서 얻어진다.
산성 기를 함유한 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염기와의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 염에는, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기와의 암모늄 염, 예를 들어, 트리메틸아민 염, 디에틸아민 염, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염, 디시클로헥실아민 염 및 N-메틸-D-글루카민 염; 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신 등과의 염이 포함된다. 염은 유리하게는 에테르계 또는 알콜계 용매, 예컨대 저급 알칸올의 존재하에 통상의 방법을 이용하여 형성될 수 있다. 후반의 용액으로부터, 염은 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르를 사용하여 침전될 수 있다. 생성된 염은 산으로 처리하여 유리 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 염 또는 기타 염은 또한 얻어진 화합물의 정제를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 무기산, 예컨대 광물산, 예를 들어, 황산, 인산 또는 히드로할산; 또는 유기 카르복실산, 예컨대 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 (C1 -4)알칸카르복실산 (예를 들어, 아세트산), 포화 또는 불포화 디카르복실산 (예를 들어, 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산), 히드록시카르복실산 (예를 들어, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산), 아미노산 (예를 들어, 아스파르트산 또는 글루탐산); 또는 유기 술폰산, 예컨대 (C1 -4)알킬술폰산 (예를 들어, 메탄술폰산), 또는 비치환 또는 (예를 들어 할로겐에 의해) 치환된 아릴술폰산과 함께 형성된다. 염산, 말레산 및 메탄술폰산과 함께 형성된 염이 바람직하다.
본 발명의 임의의 화합물의 전구약물 유도체는, 투여 후 일부 화학적 또는 생리학적 방법에 의해 생체내에서 모 화합물을 방출하는, 예를 들어, 생리학적 pH가 될 때 또는 효소 작용을 통해 전구약물이 모 화합물로 전환되는 상기 화합물의 유도체이다. 전구약물 유도체의 예로는, 예를 들어, 유리 카르복실산의 에스테르, 및 티올, 알콜 또는 페놀의 S-아실 및 O-아실 유도체가 있고, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 생리학적 조건하의 용매화에 의해서 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체가 바람직하다, 이러한 에스테르 유도체에는, 이에 제한되지 않지만, 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일- 또는 이-치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르, 및 당업계에서 통상적으로 사용되는 다른 것들이 포함되고, 예를 들어, R9가 상기 기재된 바와 같은 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬인 화학식 IA의 화합물은 R9가 수소인 화학식 IA의 화합물로 쉽게 전환가능하다.
유리 화합물, 전구약물 유도체, 및 이들의 염 형태의 화합물 간의 밀접한 관계의 관점에서, 화합물이 본 명세서에 언급되는 어디에서든, 전구약물 유도체 및 상응하는 염은 또한 그 환경에서 가능하거나 적합하게 제공되는 것으로 의도된다.
이들의 염을 비롯한 화합물은 또한 이들의 수화물 형태로 얻어질 수 있거나, 또는 이들의 결정화를 위해 사용되는 기타 용매를 포함할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 글루코키나제 활성에 의해 매개된 상태의 치료를 위해 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 따라서 내당능 손상, 2형 당뇨병 및 비만의 치료를 위해 치료적으로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명의 약리학적 활성 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합으로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 글루코키나제 활성에 의해 매개된 상태의 치료를 위해 인간을 비롯한 포유동물에게 장내, 예컨대 경구 또는 직장; 경피 및 비경구 투여를 위해 적합한 것이다. 이러한 상태에는 내당능 손상, 2형 당뇨병 및 비만이 포함된다.
따라서, 본 발명의 약리학상 활성 화합물은 이의 유효량을 장내 또는 비경구 적용을 위해 적합한 부형제 또는 담체와 함께 또는 이들과의 혼합물로 포함하는 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 활성 성분을
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 또한 정제를 위해,
c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 패이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원한다면,
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 비등성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐제가 바람직하다.
주사가능한 조성물은 바람직하게는 등장성 수용액 또는 수현탁액이고, 좌제는 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다.
상기 조성물은 안정화되고/되거나 아쥬반트(adjuvant), 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충액을 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 또한 기타 치료상 유용한 성분을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되고, 약 0.1 내지 75％, 바람직하게는 약 1 내지 50％의 활성 성분을 함유한다.
경피 투여용으로 적합한 제제는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 유리한 담체에는 숙주의 피부를 통한 통과를 보조하는 흡수가능한 약리학적으로 허용되는 용매가 포함된다. 특징적으로, 경피 장치는 후면 구성물, 화합물과 임의로는 담체를 함유한 저장소, 임의로는 연장된 시간에 걸쳐 제어된 소정의 속도로 숙주 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 조절 방벽, 및 장치를 피부에 고정하는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다.
따라서, 본 발명은 글루코키나제 활성에 의해 매개된 상태, 바람직하게는, 내당능 손상, 2형 당뇨병 및 비만의 치료를 위해 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물을 제공한다.
제약 조성물은 치료 유효량의 상기 정의된 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 예를 들어, 당업계에 보고된 각각의 유효 치료 용량의 또다른 치료제와 조합으로 함유할 수 있다. 이러한 치료제에는
a) 항당뇨제, 예컨대 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 세크레타고구에(secretagogue), 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어, 글리피지드(Glipizide), 글루부리드 및 아마릴(Amaryl); 인슐린친화성 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들어, 나테글리니드 및 레파글리니드; 티아졸리돈 유도체, 예컨대 글리타존, 예를 들어, 피오글리타존 및 로시글리타존; 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예컨대 PTP-112; GSK3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 및 NN-57-05445; RXR 리간드, 예컨대 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 공동-운반체 억제 제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예컨대 BAY R3401; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글리코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, 예컨대 엑센딘(Exendin)-4 및 GLP-1 모방체; PPAR (퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체)의 조절제, 예를 들어, 비-글리타존 유형 PPARγ 효능제, 예컨대 N-(2-벤조일페닐)-L-티로신 유사체, 예를 들어 GI-262570 및 JTT501; DPP IV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 LAF237, MK-0431, 삭사글립틴 및 GSK23A; SCD-1 (스테아로일-CoA 데사투라제-1) 억제제; DGAT1 및 DGAT2 (디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 및 2) 억제제; ACC2 (아세틸 CoA 카르복실라제 2) 억제제; 및 AGE (후기 당화 최종 산물)의 분해제(breaker);
b) 항이상지혈제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 공동효소 A (HMG-CoA) 리덕타제 억제제, 예를 들어, 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 리바스타틴; HDL 상승 화합물, 예컨대 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 (CETP) 억제제, 예를 들어, JTT705; Apo-A1 유사체 및 모방체; 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스테라민; 피브레이트; 니코틴산; 및 아스피린;
c) 항비만제, 예컨대 펜테르민, 렙틴, 브로모크립틴, 덱삼페타민, 암페타민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 시부트라민, 오를리스타트, 덱스펜플루라민, 마진돌, 펜테르민, 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 프루옥세틴, 부프로피온, 토피라메이트, 디에틸프로피온, 벤즈페타민, 페닐프로판올아민, 에코피팜, 에페드린 및 수도에페 드린; 콜레스테롤 흡수 조절제, 예컨대 ZETIA® 및 KT6-971; 및 칸나비노이드 수용체 길항제, 예컨대 리모나반트; 및
d) 항고혈압제, 예를 들어, 고리 이뇨제, 예컨대 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌라프릴; Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제, 예컨대 디곡신; 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; 레닌 억제제, 예컨대 디테키렌, 잔키렌, 테를라키렌, 알리스키렌, RO 66-1132 및 RO-66-1168; β-아드레날린성 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로파놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 강심제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 알도스테론 수용체 길항제, 예컨대 에플레레논; 및 알도스테론 신타제 억제제, 예컨대 아나스트라졸 및 파드라졸
이 포함된다.
기타 특정 항-비만 화합물은 문헌 [Patel Mona, Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, 도 1 내지 7]에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참고 로 포함된다. 본 발명의 화합물은 다른 활성 성분과 동시에, 그 전에 또는 그 후에, 동일 또는 상이한 투여 경로로 별도로 또는 동일 제약 제제 중에 함께 투여될 수 있다.
코드 번호, 제너릭명 또는 상표명으로 확인되는 치료제의 구조는 표준 개론 문헌 ["The Merck Index"]의 최신 발행본 또는 예를 들어, 국제 특허 (예를 들어, IMS World Publications)의 데이타베이스로부터 얻을 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참고로 포함된다.
따라서, 본 발명은 치료 유효량의 다른 치료제, 바람직하게는 항당뇨병제, 지질강하제, 항비만제 또는 항고혈압제로부터 선택된 다른 치료제, 가장 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 항당뇨병제 또는 지질강하제와 조합된 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 의약으로서 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 글루코키나제 활성에 의해 매개된 상태, 바람직하게는, 내당능 손상, 2형 당뇨병 및 비만의 치료를 위한 의약 제조에 있어서의 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물 또는 배합물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 글루코키나제 활성에 의해 매개된 상태의 예방 및/또는 치료를 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도; 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 글루코키나제 활성에 의해 매개된 상태의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 글루코키나제 활성에 의해 매개된 상태의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공한다.
약 50 내지 70 kg의 포유동물을 위한 단위 투여량은 약 1 mg 내지 1000 mg, 유리하게는 약 5 내지 500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 활성 화합물의 치료 유효 투여량은 온혈 동물 (포유동물) 종, 체중, 연령 및 개체 상태, 투여 형태, 및 포함된 화합물에 따라 좌우된다.
상기에 따라서, 본 발명은 또한, 바람직하게는 항당뇨제, 지질강하제, 항비만제 및 항고혈압제로부터 선택된 1종 이상의 다른 치료제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 1종 이상의 제약 조성물과 동시에 또는 순서대로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 치료 배합물, 예를 들어 키트, 부분들의 키트를 제공한다. 키트는 그의 투여를 위한 지침을 포함할 수 있다.
유사하게, 본 발명은 (i) 본 발명의 제약 조성물; 및 (ii) 항당뇨제, 지질강하제, 항비만제 및 항고혈압제로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 제약 조성물을 포함하는 부분들의 키트를 성분 (i) 및 (ii)의 2개의 별도 단위의 형태로 제공한다.
마찬가지로, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 예를 들어 상기 나타낸 바와 같은 항당뇨제, 지질강하제, 항비만 제 또는 항고혈압제인 제2 약물 성분을, 예를 들어, 동시에 또는 순서대로 공동투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여된다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 글루코키나제 활성의 조정에 대해 반응하는 질환의 치료를 위해 사용된다.
바람직하게는, 글루코키나제 활성과 연관된 상태는 내당능 손상, 2형 당뇨병 및 비만으로부터 선택된다.
마지막으로, 본 발명은 치료 유효량의 항비만제, 지질강하제, 항비만제 또는 항고혈압제와의 조합으로 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법 또는 용도를 제공한다.
궁극적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 형태로 투여하는 것을 포함하는 방법 또는 용도를 제공한다.
명세서 전체 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 당업자들에게 공지된 바와 같은 모든 상이한 형태 또는 방식의 치료를 포함하며, 특히 예방, 치유, 진행 지연 및 완화 치료를 포함한다.
상기 언급된 성질은 유리하게는 포유동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이, 또는 분리된 기관, 조직 및 그의 표본을 사용하여 시험관내 및 생체내 시험에서 증명가능하다. 상기 화합물은 시험관내에서 용액, 예를 들어 바람직하게는 수용액의 형태로 적용되고, 생체내에서, 장내, 비경구, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액으로서 또는 수용액 중에서 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-2 molar 내지 10-9 molar 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1 mg/kg 내지 1000 mg/kg, 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물의 활성은 당업계에 기재된 방법 또는 방법(들)에 따라 평가될 수 있다.
예를 들어, 시험관내 글루코키나제 활성화는 GKRP (GK의 68,000 Da 단백질 억제제)의 부재 또는 존재하에 본 발명의 화합물에 의한 재조합 GST-GK의 활성화를 측정함으로써 측정될 수 있다. 이러한 검정에서, 글루코스-6-포스페이트의 형성은 티오-NADH의 형성과 직접 커플링된다. GST-GK는 글루코스와 Mg-ATP의 반응을 촉매화하여 글루코스-6-포스페이트 및 ADP를 생성한다. 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제 (G6PDH)는 티오니코틴아미드 (티오-NAD)를 티오-NADH로 환원시킨다. 검정은 405 nM에서 티오-NADH의 형성을 측정한다.
기본적인 GK 검정을 위한 성분은 다음과 같다: 25 mM HEPES (pH 7.1), 25 mM KCl, 2.5 mM MgCl2, 1 mM ATP (시그마(Sigma) A-5394), 1 mM DTT, 1 mM 티오-NAD (시그마 T-7375), 80 유닛/mL G6PDH (시그마 G-5885), 10 mM 글루코스 및 110 nM GST-GK. GKRP에 의한 GK 억제의 역행을 평가하기 위해, 20 μM 프룩토스-6-포스페이트 (F-6-P) 및 370 nM 재조합 GKRP를 상기 검정 성분에 첨가한다. 1 μM의 프룩토스-1-포스페이트 (F-1-P)를 GK/GKRP 검정에서 대조군으로서 사용한다. F-1-P는 GKRP에 의한 GST-GK의 억제를 역행한다.
검정은 표준 96-웰 둥근-바닥 플레이트 (코닝(Corning))에서 수행되고, 총 검정 부피는 25 ㎕이다. 시험 화합물을 100％ DMSO 내로 연속 희석시키고, 100％ DMSO 중 희석된 0.5 ㎕의 화합물을 검정 플레이트에 첨가한다. 검정 시약 (24.5 ㎕)을 지마크(Zymark) 로봇식 플렛폼을 이용하여 첨가한다. HEPES, MgCl2, KCl, 티오-NAD, G6PDH, 글루코스 및 GST-GK를 함유한 완충액 (5 ㎕)을 지마크 8-채널 수동 피펫을 이용하여 첨가한다. GK/GKRP 검정을 위해, GKRP 및 F-6-P가 또한 포함된다. 이어서, HEPES, MgCl2, KCl, DTT 및 ATP를 함유한 완충액 19.5 ㎕를 지마크 시약 첨가 스테이션/시약 첨가 모듈을 이용하여 첨가함으로써 반응을 개시한다. 스펙트라맥스 플러스 마이크로플레이트(SpectraMax Plus microplate) 분광광도계 (캘리포니아주 선니발 소재의 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))를 이용하여 플레이트를 10 분에 걸쳐 25℃에서 동역학적으로 판독하여 405 nm에서의 광학 밀도의 증가를 모니터링한다. 시험 화합물을 함유한 웰에서의 GK 활성을 DMSO 대조군 웰에서의 활성과 비교한다. GK 활성에서 50％ 증가를 생성하는 화합물의 농도를 계산하고, EC50으로서 표현한다. 실시예에 기재된 대부분의 화합물은 200 μM 이하, 바람직하게는 50 μM 미만의 EC50 값을 가졌다. 대조군에 대한 ％ GK 활성화에서 2-배 이상의 증가를 나타내는, EC50이 2 μM 미만인 화합물이 가장 바람직하다.
래트 간세포에서의 글루코키나제 활성화는 하기와 같이 측정될 수 있다.
이전에 기재된 바와 같이 (문헌 [Berry et al., J. Cell Biol., Vol. 43, pp. 506-520 (1969)] 참조), 밤새-금식시킨 수컷 하를렌 스프라구에-다울레이(Harlen Sprague-Dawley) 래트 (노쓰 캐롤라이나주 롤리 소재의 찰스 리버 라보라토리스(Charles River Laboratories))의 간으로부터 콜라게나제 관류에 의해 간세포를 분리한다. 5％ 소태아 혈청 (FBS)을 함유한 글루코스-무함유 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle medium) (DMEM, 깁코(Gibco) BRL) 100 ml로 세포를 3회 세척한 다음, 글루코스-무함유 DMEM/5％ FBS 중에 현탁시킨다. 5％ FBS로 보강된 윌리암 배지(William's Medium) E (시그마) 1 mL 중 3 x 105 개 세포/웰 밀도로 세포를 콜라겐 코팅된 24-웰 플레이트 (벡톤 디킨슨)에 플레이팅하고, 5％ CO2/95％ 공기 중 37℃에서 인큐베이션한다. 세포 부착 후 (약 4 시간), 배지를 5 mM 글루코스 및 10 nM 덱사메타손 (시그마)을 함유한 혈청-무함유 DMEM으로 대체하고, 세포를 사용 전 16 내지 20 시간 동안 추가 배양한다.
글루코스 인산화 비율은 [2-3H]글루코스로부터의 3H2O의 방출에 의해 측정된다. 배양된 간세포로부터 배지를 제거하고, 세포를 5 mM 글루코스 및 화합물 (1, 10 및 30 μM) 또는 DMSO를 함유한 신선한 혈청-무함유 DMEM 150 ㎕ 중에서 3 시간 동안 37℃에서 예비-인큐베이션한다. DMSO의 최종 농도는 0.2％이다. 이어서, 배지를 제거하고, 화합물 또는 DMSO를 함유한 DMEM/5 mM 글루코스의 신선한 혼합물 150 ㎕, 및 1 μCi의 [2-3H]글루코스 (NEN)를 첨가한다. 글루코스 인산화의 자극을 위한 양성 대조군으로서, 세포를 DMSO를 함유한 혈청-무함유 DMEM/5 mM 글루코스 배지 중에서 3 시간 동안 예비-인큐베이션한 다음, 0.5 mM 프룩토스/DMSO (F-1-P의 전구체, BDH로부터의 AnalaR®)를 함유한 표지된 글루코스 배지 중에서 1 시간 동안 인큐베이션한다. 모든 조건을 4중으로 시험하고, 이때 플레이트 당 한 웰에 표지된 글루코스가 더해진 적절한 배지 200 ㎕ (150 ㎕ 대신)를 담고, 이 중 50 ㎕를 즉시 제거하고, 1 N HCl 10 ㎕를 함유한 1.2 mL 들이 마이크로퓨즈 튜브 (코스타(Costar))에 넣는다. 이 샘플을 백그라운드 3H2O 방출 (교환값)을 측정하기 위한 0-분 시점으로서 사용한다. 표지된 글루코스 배지의 첨가에 이어, 간세포를 37℃에서 서행 이동 로커(rocker) 상에서 1 시간 동안 인큐베이션한다.
인큐베이션의 종결 시, 배양 배지 50 ㎕를 1 N HCl 10 ㎕를 함유한 마이크로퓨즈 튜브 내로 수집하고, 3H2O를 측정한다. 튜브를 캡핑하지 않은 채로 두고, 각각을 탈이온수 1.5 mL를 함유한 20 mL 들이 유리 신틸레이션 바이알(glass scintillation vial) (위톤(Wheaton)) 내에 넣는다. 바이알을 단단히 캡핑시키고, 37℃에서 건조 인큐베이터 중에서 2일 동안 인큐베이션한다 (반응 혼합물로부터의 3H2O는 바이알 중 물과 균형을 이룰 것임). [3H]H2O (NEN)를 사용하여 기준 곡선을 만들고 교환을 위해 보정한다. 표지된 물의 연속 희석액의 50 ㎕ 분취액을 1 N HCl 10 ㎕에 첨가하고, 기재된 바와 같이 샘플에 대해 교환을 수행한다 (전형적으 로, 대략 90％ 교환이 관찰됨). 이어서, 마이크로 퓨즈 튜브를 바이알로부터 조심스럽게 제거하고, 바이알로부터 임의의 물의 제거를 최소화한 다음, 신틸레이션 칵테일 (레디 세이프(Ready Safe), 벡맨 콜터(Beckman Coulter)) 18 ml를 각 바이알에 첨가한다. 물 중 [2-3H]글루코스로부터 회수된 3H-표지를 벡맨 모델(Beckman Model) LS500 신틸레이션 카운터를 이용하여 측정하고, 카운트 (0-시점을 감산함)를 3H2O의 회수를 위해 보정한다. 탈-연화처리된 글루코스의 양을 106 개 세포 당 나노몰/h 단위로 계산하고, 그 결과를 DMSO 대조군에 대해 퍼센트 증가로서 표현한다.
생체내 글루코키나제 활성화는 하기와 같이 측정될 수 있다.
수컷 C57BL 마우스 (메인주 바 하버 소재의 잭슨 랩(Jackson Lab))를 역 광 주기 룸 (8:00 p.m.부터 8:00 a.m.까지 불을 켬)에 있는 케이지 당 2 마리씩 하우징하고, 음식 및 물에 자유롭게 접근하도록 한다. DIO를 유도하기 위해, 마우스에게 4주령부터 고지방 식단 (지방으로부터 60％의 칼로리를 흡수하도록 하는 D12492, 뉴저지주 뉴 브룬스위크 소재의 리서치 다이어츠(Research Diets))을 제공하고, 이용 전에 상기 식단으로 유지한다. DIO 마우스를 25주령에 이용한다. 연구일에, 동물을 7:30 a.m에 금식시킨다. 체중 측정 및 기초 혈액 샘플 수집을 10:00 a.m에 수행한다. 이어서, 혈장 글루코스 값을 측정한다. 동물을 그룹 중 매칭되는 혈장 글루코스 평균에 따라 5개의 그룹 (n=7/그룹)으로 배정한다. 10:30 a.m.에, 동물에게 비히클 (물), 또는 비히클 중 투여 부피 5 ml/kg의 화합물을 투 여한다. 시험 화합물을 3, 10, 30 또는 100 mg/kg으로 제공한다. 비히클 또는 화합물 투여 후 1 시간에, 혈액 샘플 (0 분)을 취한 다음, 1 g/kg (물 중 20％ 글루코스) 및 투여 부피 5 ml/kg에서 경구 내당성 시험 (OGTT)을 수행한다. 혈액 샘플을 30, 60 및 120 분에 수집한 다음, 글루코스를 투여한다. OGTT 후 동물에게 다시 먹이를 준다. 혈액 샘플을 꼬리 출혈을 통해 취한다. 혈장 글루코스 농도를 글루코스 미터 (아센시아 엘리트(Ascensia Elite), 인디애나주 미사와카 소재의 바이엘 코프.(Bayer Corp.))를 이용하여 측정한다. 혈액 샘플을 혈액 응고를 방지하기 위해 EDTA (에틸렌 디아민테트라아세트산)를 함유한 튜브 (마이크로벳(Microvette) CB300, 독일 눔브레히트 소재의 악티엔게젤샤프트 안트 코.(Aktiengesellschaft & Co.))에 수집한다. 혈액 샘플 수집 후, 튜브를 얼음 위에 유지한 후, 이를 원심분리한다. 혈액 샘플의 혈장 부분을 4℃에서 10,000 x g로 10 분 동안 원심분리하여 수득하고, 이어서 이를 -80℃에서 저장한다. 혈장 인슐린 수준을 마우스 엔도크린 린코프플렉스 키트(Mouse Endocrine Lincoplex kit) (미주리주 세인트 찰스 소재의 링코 리써치, 인크.(Linco Research, Inc.))를 이용하여 루미넥스(Luminex) 검정에 의해 측정한다. 데이타를 평균 ± SEM으로서 보고한다. 그룹 중 차이를 비교하기 위해 1-원 또는 2-원 분산분석법 (ANOVA)에 이어 투케이 사후 시험(Tukey post-hoc test)을 이용하여 통계적인 분석을 수행한다. 통계적 유의성은 p<0.05의 수준에서 허용된다.
본 발명의 설명에서, 실시예 1의 화합물은 재조합 GST-GK의 활성화를 측정하 는 시험관내 검정에서 EC50이 약 271 nM임을 입증한다. 실시예 1의 화합물의 경구 (po) 투여는 경구 내당성 시험 동안의 상이한 시점에서 글루코스가 38 내지 53％로 감소된 통계적으로 유의한 글루코스 저하를 제공한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이고 제한하려는 것으로 해석되지 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압하에, 바람직하게는 약 50 mmHg 내지 100 mmHg에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어, 미세분석, 융점 (m.p.) 및 분광학적 특징화, 예를 들어, MS, IR 및 NMR에 의해 확인된다. 사용된 약어는 당업계에서 통상적인 것들이다.
실시예 1
3-(벤질-{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112008022686242-PCT00021
A. (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-3-페닐아세틸-옥사졸리딘-2-온
(4R,5S)-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 (25.21 g, 142.269 mmol)을 무수 THF (100 mL) 중에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M, 62.60 mL, 156.5 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 10 분 동안 교반하였다. 페닐아세틸 클로라이드 (20.73 mL, 156.5 mmol)를 무수 THF (50 mL) 중에 용해시키고, 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수 (300 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 황색 오일로 농축하고, 이를 방치하여 고체화시켰다. 조 생성물을 헥산 중 5→45％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-3-페닐아세틸-옥사졸리딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008022686242-PCT00022
B. 트리플루오로메탄술폰산 시클로펜틸메틸 에스테르
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (6.72 mL, 39.94 mmol)을 DCM (40 mL) 중에 용해시키고, -40℃로 냉각시켰다. 여기에 DCM (10 mL)과 무수 피리딘 (3.23 mL, 39.94 mmol) 중에 용해시킨 시클로펜탄메탄올 (4.00 g, 39.94 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -40℃에서 45 분 동안 교반하였다. 반응물을 헥산 (30 mL)으로 희석시키고, 용출액으로서 헥산 (300 mL)을 사용하여 실리카 플러그를 통과시켰다. 가열없이 농축하여 트리플루오로메탄술폰산 시클로펜틸메틸 에스테르를 투명 무색 오일로서 수득하고, 이를 즉시 사용하였다.
C. (4R,5S)-3-((R)-3-시클로펜틸-2-페닐-프로피오닐)-4-메틸-5-페닐-옥사졸 리딘-2-온
표제 A의 화합물, (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-3-페닐아세틸-옥사졸리딘-2-온 (5.00 g, 16.93 mmol)을 무수 THF (50 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 16.93 mL, 16.93 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 여기에 무수 THF (15 mL) 중 표제 B의 화합물, 트리플루오로메탄술폰산 시클로펜틸메틸 에스테르 (3.93 g, 16.93 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 냉각조를 제거하였다. 반응물을 교반시켜, 실온으로 가온하였다. 1 시간 후에, 반응물을 농축하여 용매를 제거하고, 황색 오일을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트 (300 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 x 200 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 황색 오일로 농축하였다. 이것을 헥산으로부터 재결정하여 (4R,5S)-3-((R)-3-시클로펜틸-2-페닐-프로피오닐)-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008022686242-PCT00023
D. (R)-3-시클로펜틸-2-페닐-프로피온산
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (1.28 g, 30.6 mmol)를 THF (50 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 과산화수소 (물 중 50 중량％, 2.81 mL, 91.79 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15 분 동안 교반하고, 표제 C의 화합물, (4R,5S)-3-((R)-3-시클로펜틸-2-페닐-프로피오닐)-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 (3.85 g, 10.2 mmol)을 5개의 분리된 부분으로 첨가하고, 이러한 부분들은 첨가 사이에 완전히 용해시켰다. 반응물을 교반하고, 밤새 실온으로 가온시켰다. 이어서, 반응물을 끈적한 백색 고체로 농축하였다. 이것을 에틸 아세테이트 (25 mL)/1 N HCl (25 mL) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 5→65％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 (R)-3-시클로펜틸-2-페닐-프로피온산을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008022686242-PCT00024
E. 5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아민
칼륨 티오시아네이트 (156 g, 1600 mmol)를 아세트산 (1400 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 6-브로모-피리딘-3-일아민 (50 g, 400 mmol)을 아세트산 (100 mL) 중에 용해시키고, 10 분에 걸쳐 적가하였다. 브롬 (25 mL, 480 mmol)을 아세트산 (100 mL) 중에 용해시키고, 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 교반시켜 밤새 실온으로 가온시켰다. 아세트산을 농축을 통해 제거하였다. 생성된 잔사를 물 (1 L)에 붓고, 1 N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH = 7로 조정하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합치고, 염수로 세척하고, 갈색 슬러지로 농축하였다. 메탄올로부터 재결정화시켜 5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아민을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008022686242-PCT00025
F. (R)-3-시클로펜틸-N-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-2-페닐-프로피온아미드
표제 D의 화합물, (R)-3-시클로펜틸-2-페닐-프로피온산 (1.66 g, 7.605 mmol)을 티오닐 클로라이드 (15 mL) 중에 용해시키고, 1.5 시간 동안 50℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이것을 무수 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 무수 피리딘 (10 mL) 중 표제 E의 화합물, 5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아민 (1.38 g, 7.605 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 교반시켜 실온으로 가온시켰다. 2 시간 후에, 반응물을 농축하여 THF 및 대부분의 피리딘을 제거하였다. 생성된 갈색 오일을 에틸 아세테이트 (250 mL)/1 N HCl (250 mL) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추가 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시고, 여과하고, 농축하여, 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 이것을 헥산 중 5→60％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 (R)-3-시클로펜틸-N-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-2-페닐-프로피온아미드를 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112008022686242-PCT00026
G. 4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모 일)-에틸]벤젠술포닐 클로라이드
클로로술폰산 (20 mL)을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 DCM (10 mL) 중 표제 F의 화합물, (R)-3-시클로펜틸-N-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-2-페닐-프로피온아미드 (2.53 g, 6.632 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 교반시키고 2.5 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 이어서, 반응물을 부순 얼음 (400 mL)에 적가하고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]벤젠술포닐 클로라이드 황색 발포체로서 수득하였다. 생성물을 목적하는 파라 생성물 및 목적하지 않은 메타 생성물의 80:20 혼합물로서 단리하였다.
Figure 112008022686242-PCT00027
H. 3-벤질 아미노 프로피온산 tert-부틸 에스테르
벤질아민 (1 g, 9.33 mmol)을 에탄올 (25 mL) 중에 용해시키고, 여기에 tert-부틸 아크릴레이트 (1.20 g, 9.33 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 조질 황색 오일로 농축하였다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 2→20％ 메탄올)를 통해 정제하여 3-벤질 아미노 프로피온산 tert-부틸 에스테르를 투명 오일로서 수득하였다.
Figure 112008022686242-PCT00028
I. 3-(벤질-{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산 tert-부틸 에스테르
표제 G의 화합물, 4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시티아졸[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)에틸]벤젠 술포닐 클로라이드 (0.301 g, 0.627 mmol)를 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 여기에 DCM 중 표제 H의 화합물, 3-벤질 아미노 프로피온산 tert-부틸 에스테르 (0.148 g, 0.627 mmol)와 DIEA (0.162 g, 1.254 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 잔사를 1 N HCl/에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질 황색 오일을 수득하였다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 10％ 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 담황색 발포체를 수득하였다. 이 물질을 키랄 HPLC (헥산 중 20％ 에탄올)에 의해 (화합물 G로부터 유래된) 메타 이성질체로부터 분리하여 3-(벤질-{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112008022686242-PCT00029
J. 3-(벤질-{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일 카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산
표제 I의 화합물, 3-(벤질-{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (0.064 g, 0.0942 mmol)를 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 여기에 물 (2 mL) 중 수산화나트륨 (0.004 g, 0.0942 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 1 M HCl/에틸 아세테이트에 분배하여다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 3-(벤질-{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112008022686242-PCT00030
1차적인 효소 검정에서의 EC50 0.27 μM
실시예 2
3-[{4-[2-시클로펜틸-1-([1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠-술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산
Figure 112008022686242-PCT00031
A. 3-시클로펜틸-2-페닐프로피온산 메틸 에스테르.
-78℃에서 9:1 THF/DMPU 250 mL을 함유한 500 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 DIEA 17 mL를 첨가한 다음, 2.5 M n-BuLi/헥산 49 mL를 빠르게 첨가하였다. -78℃에서 10 분 후에, 9:1 THF/DMPU 50 mL 중 에틸 페닐아세테이트 (17.0 g,113 mmol)의 용액을 15 내지 20 분에 걸쳐 적가하였다. 황색 용액이 생성되고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30 내지 45 분 동안 교반하였다. 9:1 THF/DMPU 25 mL 중 새로 제조된 시클로펜틸 트리플레이트 (실시예 1에서 표제 B의 화합물) 26.7 g (115 mmol)의 용액을 10 내지 15 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 2 내지 3 시간에 걸쳐 주변 온도로 교반하였다. 반응물을 1 N HCl 300 mL 내로 켄칭하고, 메틸-t-부틸에테르 (MTBE)로 3회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 포화 NaCl로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 4:1 헥산/MTBE로 용출하는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 3-시클로펜틸-2-페닐프로피온산 메틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008022686242-PCT00032
B. 3-시클로펜틸-2-페닐프로피온산.
메탄올 100 mL 중 표제 A의 화합물, 3-시클로펜틸-2-페닐프로피온산 메틸 에스테르 (13.0 g, 56 mmol)에 물 8 mL 중 NaOH 5.6 g (140 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔사를 물 200 mL 중에 용해시고, 에틸 에테르로 추출하였다. 수상을 분리하고, 1 N HCl을 사용하여 pH 2 내지 3으로 조정하고, MTBE로 2회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 물질을 황색 오일로 증발시키고, 이를 결정화하여 3-시클로펜틸-2-페닐프로피온산을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008022686242-PCT00033
C. 3-시클로펜틸-2-페닐프로피오닐 클로라이드
표제 B의 화합물, 3-시클로펜틸-2-페닐프로피온산 (3.1 g,14.2 mmol)에 티오닐 클로라이드 10 mL 및 DMF 1 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 잉여의 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 잔사를 톨루엔으로 2회 처리하고, 증발시켜 3-시클로펜틸-2-페닐프로피오닐 클로라이드를 오렌지색-황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 상기와 같이 시딩하였다.
D. 3-시클로펜틸-2-페닐-N-[1,3,4]티아디아졸-2-일-프로피온아미드
2-아미노-1,3,4-티아디아졸 (220 mg, 21 mmol), DIEA 0.4 mL 및 DCM 7 mL에 DCM 2 mL 중 표제 C의 화합물, 3-시클로펜틸-2-페닐프로피오닐 클로라이드 (500 mg, 21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2 내지 3 시간 동안 교반하고, 혼합물을 증발시키고, 잔사를 1 N HCl 10 mL로 처리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발로 3-시클로펜틸-2-페닐-N-[1,3,4]티아디아졸-2-일-프로피온아미드를 오렌지색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112008022686242-PCT00034
E. 4-[2-시클로펜틸-1-(1,3,4)티아디아졸-2-일카르바모일)-에틸]벤젠술포닐 클로라이드
빙조 중 클로로술폰산 5 mL에 0℃에서 DCM 2 mL 중 표제 D의 화합물, 3-시클로펜틸-2-페닐-N-[1,3,4]티아디아졸-2-일-프로피온아미드 (200 mg, 0.66 mmol)를 적가하였다. 오렌지색이 지속될 때까지, 반응물을 주변 온도에서 2 내지 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 고체 얼음 내로 조심스럽게 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 반응물을 여과하고, 녹색빛 수지로 감소시켜, 이를 다음 단계에 사용하였다.
F. 3-[{4-[2-시클로펜틸-1-([1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠 술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르
DCM 8 mL 중 t-부틸 N-(2-메톡시에틸)프로피오네이트 (110 mg, 0.058 mmol)와 DIEA 0.20 mL에 표제 E의 화합물, 4-[2-시클로펜틸-1-(1,3,4)티아디아졸-2-일카르바모일)-에틸]벤젠술포닐 클로라이드 (230 mg, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고, DCM을 증발시켰다. 잔사를 1 N HCl 10 mL로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 순서대로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 갈색 오일로 증발시켰다. 이것을 1:1-헥산:에틸 아세테이트로 용출하는 바이오티지(Biotage) 40M 컬럼을 사용하여 정제하여 3-[{4-[2-시클로펜틸-1-([1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 연오렌지색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112008022686242-PCT00035
G. 3-[{4-[2-시클로펜틸-1-([1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산
표제 F의 화합물, 3-[{4-[2-시클로펜틸-1-([1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 75 mg (0.133 mmol)에 DCM 2 mL 및 트리플루오로아세트산 0.5 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 갈색빛 수지로 증발시키고, 그후 에테르 중에 용해시키고, 일부 불용성 물질로부터 따라냈다. 유기층을 연오렌지색 수지로 증발시키고, 이를 50 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에서 메탄올 2 mL 중에 용해시켰다. 수성 수산화칼륨 (0.5094 M 수산화칼륨 용액 0.265 mL)을 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 물 8 mL를 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켜 3-[{4-[2-시클로펜틸-1-([1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산을 연오렌지색-갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008022686242-PCT00036
1차적인 효소 검정에서의 EC50 50 μM.
실시예 3
3-(벤조푸란-2-일메틸-{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112008022686242-PCT00037
A. 3-시클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
-78℃에서 9:1 THF/DMPU 250 mL를 함유한 1 L 들이 둥근 바닥 플라스크에 질소하에 무수 DIEA 11 mL (78.6 mmol)를 첨가한 다음, 헥산 중 2.5 M n-BuLi 32 mL를 빠르게 첨가하였다. 10 분 후에, -78℃에서 9:1 THF/DMPU 100 mL 중 p-니트로페닐아세트산, 에틸 에스테르 15.4 g (74 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 진보라색 용액이 생성되고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 9:1 THF/DMPU 50 mL 중 시클로펜틸 메틸 요오다이드 (17.6 g, 78 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 교반하면서, 밤새 실온으로 서서히 가온시켰다. 혼합물을 1 N HCl 1 L 내로 붓고, MTBE로 2회 추출하였다. 합쳐진 MTBE 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 오렌지색 오일로 감소시켰다. 4:1 헥산/MTBE로 용출하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 3-시클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008022686242-PCT00038
B. 3-시클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산
표제 A의 화합물, 3-시클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (3.6 g, 12.3 mmol)를 메탄올 25 mL 중에 용해시키고, 수성 NaOH (0.70 g, 물 4 mL 중 17.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 잔사를 물 100 mL로 희석시키고, 에테르로 추출하였다. 이어서, 수성층을 1 N HCl로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 조 질 오렌지색 오일로 감소시켰다. 조질 오일을 헥산 100 mL/에테르 10 내지 15 mL로 연화처리하여 3-시클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산을 고체로서 제조하였다.
Figure 112008022686242-PCT00039
C. 3-시클로펜틸-N-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-2-(4-니트로-페닐)-프로피온아미드
표제 B의 화합물, 3-시클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 (7.5 g, 28.5 mmol)을 티오닐 클로라이드 25 mL와 DMF 한 방울 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5 내지 6 시간 동안 교반하였다. 잉여의 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거하였다. 이어서, 잔사를 DCM 중에 용해시키고, 피리딘 25 mL 중 실시예 1의 표제 E의 화합물, 5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아민 (5.2 g, 28.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반한 후, 증발시켜 피리딘을 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 염수에 분배하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 오렌지색-갈색 고체로 감소시켰다. 이어서, 이것을 진공 건조시켜 3-시클로펜틸-N-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-2-(4-니트로-페닐)-프로피온아미드를 발포체로서 수득하였다.
Figure 112008022686242-PCT00040
D. 2-(4-아미노-페닐)-3-시클로펜틸-N-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-프로피온아미드
표제 C의 화합물, 3-시클로펜틸-N-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-2-(4-니트로-페닐)-프로피온아미드 (12 g, 28.2 mmol)를 에탄올 160 mL와 아세트산 150 mL로 희석시켰다. 철 분말 8 g (325 mesh, 0.14 mol)을 첨가하고, 혼합물을 환류로 가열하였다. 환류가 시작되면, 혼합물을 격렬하게 교반한 다음, 가열을 중단하고, 혼합물을 서서히 냉각시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 물 250 mL로 처리하였다. 포화 중탄산나트륨을 조심스럽게 첨가하여 혼합물의 pH를 8 내지 9가 되게 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 오렌지색 고체를 수득하고, 이를 헥산으로부터 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하여 2-(4-아미노-페닐)-3-시클로펜틸-N-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-프로피온아미드를 수득하였다.
Figure 112008022686242-PCT00041
E. 4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐 클로라이드
표제 D의 화합물, 2-(4-아미노-페닐)-3-시클로펜틸-N-(5-메톡시-티아졸 로[5,4-b]피리딘-2-일)-프로피온아미드 (2.0 g, 5.1 mmol)를 아세트산 50 mL와 진한 HCl 20 mL 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 물 5 mL 중 NaNO2 0.35 g (5.1 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 황색 용액을 그린(Green) 용액 (빙초산 740 mL 내로 이산화황 기체 74 g을 버블링시킨 다음, 물 35 내지 40 mL 중 CuCb 30 g을 첨가함으로써 제조됨. 생성된 혼합물을 여과지를 통해 여과하여 투명한 녹색 용액을 얻음.) 180 mL에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다 (초기 흑-녹색 용액은 24 시간 후 연녹색 용액으로 전환됨). 생성된 혼합물을 얼음 500 g에 붓고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척한 다음, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 발포체를 수득하였다. 이 물질을 7:3 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐 클로라이드를 안정한 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112008022686242-PCT00042
F. 2-벤조푸란-2-일메틸-이소인돌-1,3-디온
벤조푸란-2-일-메탄올 (450 mg, 3.037 mmol)을 THF (100 mL) 중에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (956 mg, 3.645 mmol) 및 프탈라미드 (536 mg, 3.645 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 디-tert-부틸 아조디카르 복실레이트 (839 mg, 3.645 mmol)를 THF (10 mL) 중에 용해시키고 적가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성된 오렌지색 오일을 메탄올 중에 연화처리하고, 여과하여 2-벤조푸란-2-일메틸-이소인돌-1,3-디온을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008022686242-PCT00043
G. 벤조푸란-2-일-메틸아민
메탄올 (150 mL) 중 표제 F의 화합물, 2-벤조푸란-2-일메틸-이소인돌-1,3-디온 (1 g, 3.606 mmol)을 슬러리화시켰다. 히드라진 수화물 (271 mg, 5.410 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 용액이 가열 동안 형성되었다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시고, 농축하여 백색 발포체를 수득하였다. 이것을 1 N 수산화나트륨 용액 및 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시고, 여과하고, 농축하여 벤조푸란-2-일-메틸아민을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008022686242-PCT00044
H. 3-[(벤조푸란-2-일메틸)-아미노]-프로피온산 벤질 에스테르
표제 G의 화합물, 벤조푸란-2-일-메틸아민 (290 mg, 1.970 mmol)을 에탄올 (50 mL) 중에 용해시켰다. 여기에 벤질 아크릴레이트 (352 mg, 2.167 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축하여 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 이것을 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트를 사용 하여 크로마토그래피하여 순수한 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008022686242-PCT00045
I. 3-(벤조푸란-2-일메틸-{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산 벤질 에스테르
표제 E의 화합물, 4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐 클로라이드 (1.208 mg, 2.517 mmol)를 DCM 중 표제 H의 화합물, 3-[(벤조푸란-2-일메틸)-아미노]-프로피온산 벤질 에스테르 (856 mg, 2.768 mmol)와 TEA (388 ㎕, 2.768 mmol)의 용액에 한번에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하여 녹색 오일을 수득하였다. 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트로 용출하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 라세미 생성물을 황갈색 고체 (750 mg)로서 수득하였다. 이것을 키랄 분취용 HPLC로 정제하여 3-(벤조푸란-2-일메틸-{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산 벤질 에스테르의 목적하는 입체이성질체를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008022686242-PCT00046
J. 3-(벤조푸란-2-일메틸-{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4- bl피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산
표제 I의 화합물, 3-(벤조푸란-2-일메틸-{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산 벤질 에스테르 (280 mg, 0.372 mmol)를 THF 중에 용해시켰다. 여기에 물 중 수산화나트륨 (22 mg, 0.558 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS는 약 80％의 반응 완결을 나타냈고, 따라서 추가 수산화나트륨 (10 mg, 0.250 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 교반한지 2 시간 후에, 반응물을 진한 황산을 사용하여 pH 1로 산성화시킨 다음, 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 황색 발포체로서 수득하였다. 분취용 HPLC로 정제하여 3-(벤조푸란-2-일메틸-{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008022686242-PCT00047
1차적인 효소 검정에서의 EC50 0.22 μM.
실시예 4
하기 실시예는 상기 기재된 적절한 방법을 이용하여 당업자에 의해 제조될 수 있다.
4-1. 3-({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-피리딘-2-일메틸-아미노)-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00048
4-2. 3-({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-옥사졸-2-일메틸-아미노)-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00049
4-3. 3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00050
4-4. 3-({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-티오펜-2-일메틸-아미노)-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00051
4-5. 4-[((2-카르복시-에틸)-{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-메틸]-벤조산:
Figure 112008022686242-PCT00052
4-6. 3-(시클로헥실메틸-{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00053
4-7. 3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00054
4-8. 3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2,5-디메틸-푸란-3-일메틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00055
4-9. ({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-푸란-2-일메틸-아미노)-아세트산:
Figure 112008022686242-PCT00056
1차적인 효소 검정에서의 EC50 2.4 μM
4-10. 3-({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-이소프로필-아미노)-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00057
4-11. 3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00058
4-12. 3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00059
4-13. 3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00060
4-14. 3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00061
4-15. 3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(4-플루오로-벤질)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00062
4-16. 3-({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-시클로프로필메틸-아미노)-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00063
4-17. ({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-메틸-아미노)-아세트산:
Figure 112008022686242-PCT00064
4-18. 3-({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-메틸-아미노)-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00065
4-19. 3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(테트라히드로-피란-4-일)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00066
4-20. 3-(시클로헥실-{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00067
4-21. 3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(4-메톡시-벤질)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00068
1차적인 효소 검정에서의 EC50 0.92 μM
4-22. ({4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-메틸-아미노)-아세트산:
Figure 112008022686242-PCT00069
4-23. 3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-이소프로폭시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00070
4-24. 3-({4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-티아졸-2-일메틸-아미노)-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00071
4-25. 3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-플루오로-피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00072
4-26. 3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(피리미딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00073
4-27. 3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(4-메틸-티아졸-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산: MS MH+ 523.
4-28. 3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00074
4-29. 3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(피리미딘-4-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00075
4-30. 3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(4,5-디메틸-티아졸-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00076
4-31. 3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00077
4-32. 3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(피라진-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00078
4-33. 3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00079
4-34. 3-[{3-[(R)-1-(5-클로로-피리미딘-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00080
4-35. 3-[{4-[(R)-1-(5-클로로-피리미딘-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00081
4-36. 3-[{4-[(R)-1-(5-클로로-티아졸-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00082
4-37. 3-[{4-[(R)-1-(5-브로모-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00083
4-38. 3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메틸술파닐-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00084
4-39. 3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메탄술포닐-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00085
4-40. 3-[{4-[(R)-1-(5-클로로-퀴나졸린-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00086
4-41. 3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00087
1차적인 효소 검정에서의 EC50 1.2 μM
4-42. 3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메틸술파닐-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00088
1차적인 효소 검정에서의 EC50 0.23 μM
4-43. 3-[{4-[(R)-1-(5-클로로-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00089
4-44. 3-[(4-{(R)-2-시클로펜틸-1-[5-(2-메톡시-에틸카르바모일)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일]-에틸}-벤젠술포닐)-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00090
4-45. 3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-모르폴린-4-일-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00091
4-46. 3-[(4-{(R)-2-시클로펜틸-1-[5-(2-메톡시-에톡시)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일]-에틸}-벤젠술포닐)-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00092
1차적인 효소 검정에서의 EC50 0.22 μM
4-47. 3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-에틸-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00093
4-48. 3-{{4-[(R)-1-(5-클로로-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠술포닐}-[(R)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸]-아미노}-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00094
4-49. 3-(벤질-{4-[(R)-1-(5-클로로-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00095
4-50. 3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-플루오로-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00096
4-51. 3-[{4-[(S)-1-(5-클로로-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00097
1차적인 효소 검정에서의 EC50 44 μM
4-52. 3-{{4-[(R)-1-(5-클로로-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-2-시클로헥실-에틸]-벤젠술포닐}-[(R)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸]-아미노}-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00098
4-53. 3-(벤질-{4-[(R)-1-(5-클로로-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-2-시클로헥실-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산: MS MH+ 641
Figure 112008022686242-PCT00099
4-54. 2-[(R)-2-(4-{(2-카르복시-에틸)-[(R)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸]-술파모일}-페닐)-3-시클로펜틸-프로피오닐아미노]-벤조티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르:
Figure 112008022686242-PCT00100
4-55. 2-[(R)-2-(4-{(2-카르복시-에틸)-[(R)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸]-술파모일}-페닐)-3-시클로펜틸-프로피오닐아미노]-벤조티아졸-6-카르복실산:
Figure 112008022686242-PCT00101
4-56. 3-[{4-[(R)-1-(5-클로로-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-2-시 클로헥실-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00102
4-57. 3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-피리딘-4-일-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00103
4-58. 3-[{4-[(R)-1-(5-클로로-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르:
Figure 112008022686242-PCT00104
4-59. 3-[{4-[(R)-1-(5-클로로-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산 벤질 에스테르:
Figure 112008022686242-PCT00105
4-60. 3-[(4-{(S)-2-시클로펜틸-1-[5-(2-메톡시-에틸카르바모일)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일]-에틸}-벤젠술포닐)-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00106
1차적인 효소 검정에서의 EC50 6.0 μM
4-61. 3-(카르복시메틸-{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00107
4-62. 2-{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐아미노}-2-메틸-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00108
4-63. 숙신산 모노-[2-({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-메틸-아미노)-에틸]에스테르:
Figure 112008022686242-PCT00109
4-64. (S)-2-{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐아미노}-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00110
4-65. 3-((2-카르복시-에틸)-{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00111
4-66. {4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐아미노}-아세트산:
Figure 112008022686242-PCT00112
4-67. 4-{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐아미노}-부티르산:
Figure 112008022686242-PCT00113
4-68. (카르복시메틸-{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-아세트산:
Figure 112008022686242-PCT00114
4-69. 3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-트리플루오로메틸-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00115
4-70. 3-[{2-클로로-4-[1-(5-클로로-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00116
4-71. 3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-에틸-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-2-트리플루오로메틸-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산:
Figure 112008022686242-PCT00117

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I의 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008022686242-PCT00118
    상기 식 중,
    Q는 이것이 부착된 탄소 및 질소 원자와 함께 합쳐져 5- 또는 6-원의 모노시클릭 헤테로방향족 고리를 형성하거나; 또는
    Q는 이것이 부착된 탄소 및 질소 원자와 함께 합쳐져 9- 또는 10-원의 바이시클릭 헤테로사이클을 형성하고;
    R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬티오노, 술포닐, 유리된 또는 에스테르화된 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 임의로 치환된 아미노, 아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는
    R2는 존재하지 않고;
    R3은 (C3 -6)시클로알킬 또는 (C3 -6)헤테로시클릴이고;
    R4는 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R5는 (C1 -6)알콕시, (C1 -2)알콕시-(C1 -4)알콕시, (C1 -6)알킬티오, (C3 -7)시클로알킬, (C3 -7)시클로알콕시, (C3 -7)시클로알킬티오, (C6 -10)아릴, (C6 -10)아릴옥시, (C6 -10)아릴티오, (C3 -10)헤테로시클릴 또는 (C3 -10)헤테로시클릴옥시에 의해 임의로 치환된, (C3-12)시클로알킬, (C6 -10)아릴, (C3 -10)헤테로시클릴 또는 (C1 -6)알킬이고;
    R6은 유리된 또는 에스테르화된 카르복시, 테트라졸릴, 시아노 또는 -C(O)NR7R8이며, 여기서
    R7 및 R8은, 서로 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는
    합쳐진 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원의 고리를 형성하는 알킬렌이고;
    n은 1 내지 6의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R3이 시클로펜틸이고;
    R4가 수소이고;
    R6이 유리된 또는 에스테르화된 카르복시인 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 IA의 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IA>
    Figure 112008022686242-PCT00119
    상기 식 중,
    R9는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
    Q는 이것이 부착된 탄소 및 질소 원자와 함께 합쳐져
    Figure 112008022686242-PCT00120
    로 이루어진 군으로부터 선택된 5- 또는 6-원의 모노시클릭 헤테로방향족 고리를 형성한다.
  4. 제3항에 있어서, n이 1 내지 3의 정수인 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R9가 수소인 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제4항에 있어서,
    R1이 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알킬티오 또는 카르복시이고;
    R2가 존재하지 않는 것인 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, Q가 이것이 부착된 탄소 및 질소 원자와 함께 합쳐져
    Figure 112008022686242-PCT00121
    로 이루어진 군으로부터 선택된 5- 또는 6-원의 모노시클릭 헤테로방향족 고리를 형성하는 것인 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, R5가 (C1 -6)알콕시, (C3 -7)시클로알킬, (C6 -10)아릴 또는 (C5 -6)헤테로시클릴에 의해 치환된, (C3 -7)시클로알킬 또는 (C1 -4)알킬인 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, R9가 수소인 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서,
    (C1 -4)알킬이 메틸 또는 에틸이고;
    (C1 -6)알콕시가 메톡시 또는 에톡시이고;
    (C6 -10)아릴이 임의로 치환된 페닐인 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제2항에 있어서, 하기 화학식 IA의 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IA>
    Figure 112008022686242-PCT00122
    상기 식 중,
    R9는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
    Q는 이것이 부착된 탄소 및 질소 원자와 함께 합쳐져
    Figure 112008022686242-PCT00123
    로 이루어진 군으로부터 선택된 9- 또는 10-원의 바이시클릭 헤테로사이클을 형성한다.
  12. 제11항에 있어서, n이 1 내지 3의 정수인 화합물; 또는 그의 거울상이성질 체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, R9가 수소인 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제12항에 있어서,
    R1이 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알킬티오 또는 카르복시이고;
    R2가 존재하지 않는 것인 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서, Q가 이것이 부착된 탄소 및 질소 원자와 함께 합쳐져
    Figure 112008022686242-PCT00124
    로 이루어진 군으로부터 선택된 9- 또는 10-원의 바이시클릭 헤테로사이클을 형성하는 것인 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제15항에 있어서, R5가 (C1 -6)알콕시, (C3 -7)시클로알킬, (C6 -10)아릴 또는 (C5 - 6)헤테로시클릴에 의해 치환된, (C3 -7)시클로알킬 또는 (C1 -4)알킬인 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서, R9가 수소인 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제17항에 있어서,
    (C1 -4)알킬이 메틸 또는 에틸이고;
    (C1 -6)알콕시가 메톡시 또는 에톡시이고;
    (C6 -10)아릴이 임의로 치환된 페닐인 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 글루코키나제 활성의 활성화 방법.
  20. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 글루코키나제 활성과 연관된 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 글루코키 나제 활성과 연관된 상태의 치료 방법.
  21. 제20항에 있어서, 치료 유효량의 항당뇨제, 지질강하제, 항비만제 또는 항고혈압제와 조합된 치료 유효량의 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  22. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 내당능 손상, 2형 당뇨병 및 비만의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 내당능 손상, 2형 당뇨병 및 비만의 치료 방법.
  23. 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합된 치료 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 내당능 손상, 2형 당뇨병 및 비만의 치료를 위한 제약 조성물.
  25. 치료 유효량의 항비만제, 지질강하제, 항비만제 또는 항고혈압제와 조합된 치료 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 내당능 손상, 2형 당뇨병 및 비만의 치료를 위한 제약 조성물.
  27. 제23항 또는 제25항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 제약 조성물.
  28. 글루코키나제 활성과 연관된 상태의 치료를 위한 의약 제조에 있어서의 제23항 또는 제25항에 따른 제약 조성물의 용도.
  29. 글루코키나제 활성과 연관된 상태의 치료를 위한 제약 조성물 제조에 있어서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 글루코키나제 활성과 연관된 상태가 내당능 손상, 2형 당뇨병 및 비만으로부터 선택된 것인 용도.
  31. 제1항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  32. 하기 화학식 I의 화합물; 또는 그의 거울상이성질체; 또는 그의 거울상이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008022686242-PCT00125
    상기 식 중,
    Q는 이것이 부착된 탄소 및 질소 원자와 함께 합쳐져 5- 또는 6-원의 모노시클릭 헤테로방향족 고리를 형성하거나; 또는
    Q는 이것이 부착된 탄소 및 질소 원자와 함께 합쳐져 9- 또는 10-원의 바이시클릭 헤테로사이클을 형성하고;
    R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬티오노, 술포닐, 유리된 또는 에스테르화된 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 임의로 치환된 아미노, 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로시클릴이고;
    R3은 (C3 -6)시클로알킬 또는 (C3 -6)헤테로시클릴이고;
    R4는 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R5는 수소, 또는 카르복시, (C1 -6)알콕시, (C1 -2)알콕시-(C1 -4)알콕시, (C1 -6)알킬티오, (C3 -7)시클로알킬, (C3 -7)시클로알콕시, (C3 -7)시클로알킬티오, (C6 -10)아릴, (C6 -10)아릴옥시, (C6-10)아릴티오, (C3 -10)헤테로시클릴 또는 (C3 -10)헤테로시클릴옥시에 의해 임의로 치환된, (C3 -12)시클로알킬, (C6 -10)아릴, (C3 -10)헤테로시클릴 또는 (C1-6)알킬이고;
    R6은 유리된 또는 에스테르화된 카르복시, 테트라졸릴, 시아노 또는 -C(O)NR7R8이며, 여기서
    R7 및 R8은, 서로 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는
    합쳐진 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원의 고리를 형성하는 알킬렌이고;
    n은 1 내지 6의 정수이다.
  33. 제32항에 있어서,
    3-(벤질-{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산;
    3-[{4-[2-시클로펜틸-1-([1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-(벤조푸란-2-일메틸-{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산;
    3-({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-피리딘-2-일메틸-아미노)-프로피온산;
    3-({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-옥사졸-2-일메틸-아미노)-프로피온산;
    3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)- 에틸]-벤젠술포닐}-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-프로피온산;
    3-({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-티오펜-2-일메틸-아미노)-프로피온산;
    4-[((2-카르복시-에틸)-{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-메틸]-벤조산;
    3-(시클로헥실메틸-{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산;
    3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2,5-디메틸-푸란-3-일메틸)-아미노]-프로피온산;
    ({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-푸란-2-일메틸-아미노)-아세트산;
    3-({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-이소프로필-아미노)-프로피온산;
    3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)- 에틸]-벤젠술포닐}-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(4-플루오로-벤질)-아미노]-프로피온산;
    3-({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-시클로프로필메틸-아미노)-프로피온산;
    ({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-메틸-아미노)-아세트산;
    3-({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-메틸-아미노)-프로피온산;
    3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(테트라히드로-피란-4-일)-아미노]-프로피온산;
    3-(시클로헥실-{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산;
    3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(4-메톡시-벤질)-아미노]-프로피온산;
    ({4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-메틸-아미노)-아세트산;
    3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모 일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-이소프로폭시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-({4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-티아졸-2-일메틸-아미노)-프로피온산;
    3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-플루오로-피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(피리미딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(피리미딘-4-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(4,5-디메틸-티아졸-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(피라진-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{3-[(R)-1-(5-클로로-피리미딘-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠 술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[(R)-1-(5-클로로-피리미딘-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[(R)-1-(5-클로로-티아졸-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[(R)-1-(5-브로모-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메틸술파닐-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메탄술포닐-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[(R)-1-(5-클로로-퀴나졸린-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-메틸술파닐-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[(R)-1-(5-클로로-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[(4-{(R)-2-시클로펜틸-1-[5-(2-메톡시-에틸카르바모일)-티아졸로[5,4-b] 피리딘-2-일카르바모일]-에틸}-벤젠술포닐)-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-모르폴린-4-일-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[(4-{(R)-2-시클로펜틸-1-[5-(2-메톡시-에톡시)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일]-에틸}-벤젠술포닐)-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-에틸-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-{{4-[(R)-1-(5-클로로-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠술포닐}-[(R)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸]-아미노}-프로피온산;
    3-(벤질-{4-[(R)-1-(5-클로로-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산;
    3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-플루오로-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[(S)-1-(5-클로로-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-{{4-[(R)-1-(5-클로로-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-2-시클로헥실-에틸]-벤젠술포닐}-[(R)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸]-아미노}-프로피온산;
    3-(벤질-{4-[(R)-1-(5-클로로-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-2-시클로헥실-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산;
    2-[(R)-2-(4-{(2-카르복시-에틸)-[(R)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸]-술 파모일}-페닐)-3-시클로펜틸-프로피오닐아미노]-벤조티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르;
    2-[(R)-2-(4-{(2-카르복시-에틸)-[(R)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸]-술파모일}-페닐)-3-시클로펜틸-프로피오닐아미노]-벤조티아졸-6-카르복실산;
    3-[{4-[(R)-1-(5-클로로-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-2-시클로헥실-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[(R)-2-시클로펜틸-1-(5-피리딘-4-일-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{4-[(R)-1-(5-클로로-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르;
    3-[{4-[(R)-1-(5-클로로-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산 벤질 에스테르;
    3-[(4-{(S)-2-시클로펜틸-1-[5-(2-메톡시-에틸카르바모일)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일]-에틸}-벤젠술포닐)-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-(카르복시메틸-{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산;
    2-{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐아미노}-2-메틸-프로피온산;
    숙신산 모노-[2-({4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-메틸-아미노)-에틸] 에스테르;
    (S)-2-{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐아미노}-프로피온산;
    3-((2-카르복시-에틸)-{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-프로피온산;
    {4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐아미노}-아세트산;
    4-{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐아미노}-부티르산;
    (카르복시메틸-{4-[2-시클로펜틸-1-(5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-아미노)-아세트산;
    3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-트리플루오로메틸-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산;
    3-[{2-클로로-4-[1-(5-클로로-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-2-시클로펜틸-에틸]-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산; 및
    3-[{4-[2-시클로펜틸-1-(5-에틸-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일카르바모일)-에틸]-2-트리플루오로메틸-벤젠술포닐}-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로피온산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
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