CN104119343A - 2-三氟甲基噻二唑类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种噻二唑类化合物的制备方法和用途，为具有通式I的2-三氟甲基噻二唑类化合物。本发明的噻二唑类化合物中通式I的化合物及其盐对人肺癌细胞、人胃癌细胞、人***癌细胞和骨髓瘤等有抑制作用，可用于制备治疗人肺癌细胞、人胃癌细胞、人***癌细胞和骨髓瘤的药物。
Description
技术领域
本发明涉及2-三氟甲基噻二唑类化合物及其用途，属于医药制备技术领域。
背景技术
全世界每年有上千万人死于肿瘤，抗癌药物的研究开发一直是科学家选择的热点课题。传统的化学药物在杀死肿瘤的同时，也破坏了人体正常细胞，研发新型、高效和低毒的抗肿瘤药物已成当务之急。
噻二唑类化合物广泛应用于生物医药领域，有良好的药理活性，可用于治疗白血病(WO2011029054)和神经性疾病(WO2006072436)。嘧啶类化合物具于抗肿瘤活性，CGP-59326用于***癌的治疗(Med Res Rev，2001，21：499-512)，BIBX-1382用于头颈癌的治疗(Europ J of Cancer2002，38：1072-1080)，但是，临床显示这类化合物有强的毒副作用和低的口服生物利用度。
因此，通过在嘧啶环上引入噻二唑类基团，提高生物利用度和降低毒副作用，显得非常必要。本发明合成的2-三氟甲基噻二唑类化合物，具有良好的生物利用途和抗肿瘤活性，有望成为新型、高效和低毒的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明目的是寻找一类新型、高效、低毒具有抗肿瘤活性的2-三氟甲基噻二唑类化合物。
本发明的噻二唑类化合物，为具有通式I的2-三氟甲基噻二唑类化合物：
通式I中，R1代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、丁基、环戊基、
R2代表如下基团：
本发明通式I的2-三氟甲基噻二唑类化合物及其盐具有用于制备治疗包含但不限于人肺癌细胞、人胃癌细胞、人***癌细胞和骨髓瘤药物的用途。
通式I的2-三氟甲基噻二唑类化合物的制备路线如下：
Scheme1
化合物4a系列的合成通式scheme1中：化合物2合成用的试剂是3-溴-4-氯吡唑并嘧啶和2-三氟甲基-5-哌嗪基-噻二唑，用的溶剂包含但不限于二氧六环、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、正丁醇和DMF等，用的碱包含但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、碳酸钾和碳酸钠等，反应温度在室温到120℃；化合物3合成用的试剂是溴代异丙烷，用的溶剂包含但不限于DMF、二氧六环、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃和乙腈等，用的碱包含但不限于碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠等，反应温度在0℃到80℃；化合物4a合成用的偶联试剂包含但不限于2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸、2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐和2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸酯，用的催化剂包含但不限于四三苯基磷钯、叔丁基磷钯、PdCl2(dppf)、醋酸钯等，用的碱包含但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等，反应溶剂包含但不限于二氧六环-水、DMF-水、乙醇-水和甲苯-水等，反应温度在80-110℃。
化合物4a系列可以成盐，成的盐包含但不限于盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐和苹果酸盐等；成盐时反应溶剂包含但不限于乙醇、异丙醇、乙腈和乙酸乙酯等，反应温度在室温至120℃。
本发明具有如下的有益效果：
1、本发明的2-三氟甲基噻二唑类化合物是一类新型、高效的靶向激酶抑制剂，对肿瘤细胞有明显的抑制作用。
2、本发明的2-三氟甲基噻二唑类化合物由于含有三氟甲基，提高了体内生物利用度和改善了口服吸收效果。
3、本发明的2-三氟甲基噻二唑类化合物由于具有靶向性，大大降低了毒副作用，对人体正常细胞的伤害较少。
具体实施方式
实施例1：合成化合物2
反应瓶中加入3-溴-4-氯吡唑并嘧啶(150mg，0.64mmol)、2-三氟甲基-5-哌嗪基-噻二唑(183mg，0.77mmol)、三乙胺(0.5mL)和二氧六环(10mL)，加热至80℃，反应3小时，冷至室温，浓缩至干，加入水(10mL)，振摇，抽滤，水洗，干燥得类白色固体化合物(2)260mg，产率：93.5％。EI-MS MS(m/z)：435.0(M+)
实施例2：合成化合物3
反应瓶中加入化合物2(240mg，0.55mmol)、无水碳酸钾(152mg，1.10mmol)和DMF(3mL)，加热至55℃搅拌半小时，加入溴代异丙烷(135mg，1.10mmol)，在此温度反应3小时，冷却，加入水(10mL)，振摇，抽滤，水洗，干燥得类白色固体化合物(3)210mg，产率：80.2％。EI-MS MS(m/z)：477.1(M+)
实施例3：合成化合物4a
反应瓶中加入化合物3(120mg，0.25mmol)、2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐(70mg，0.33mmol)、四三苯基磷钯(23mg，0.02mmol)、碳酸钠(132mg，1.25mmol)和二氧六环-水(10mL-3mL)，氮气保护下回流3小时，冷却，抽滤，乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐(30mL)水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，快速柱层析(硅胶200～300目)得类白色粉末固体化合物(4a)100mg，产率：75.8％。
EI-MS MS(m/z)：531.2(M+)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.53(s，1H)，7.89(s，1H)，7.68(d，1H)，7.52(d，1H)，5.32～5.26(m，1H)，3.75～3.73(m，4H)，3.62～3.60(m，4H)，1.63(d，6H).
实施例4：化合物4a成盐
反应瓶中加入化合物(4a)(60mg，0.11mmol)和2.8MHCl/EtOH(1mL，2.8mmol)，室温搅拌过夜，抽滤，乙酸乙酯(5mL)洗涤，干燥得类白色固体(4a)盐酸盐52mg，产率：83.2％。
按照Scheme1实施例中的方法制备通式I的化合物4a-4j，结构式如表1所示。
表1
实施例5：抑制肿瘤活性评估试验
供试靶标：
人肺癌细胞株A549、人胃癌细胞株SGC7901、人***癌细胞PC-3、和骨髓瘤细胞株RPMI8226。
细胞培养及药物处理：
将冻存细胞复苏后，加入适量RPMI-1640培养液(含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素)接种于培养瓶，放培养箱(37℃，5％CO2)中培养，每隔2～3天传代1次。将细胞接种于96孔培养板中，细胞密度为5000个/孔。细胞贴壁后加入不同浓度药物(药物用DMSO溶解，再用培养液稀释)，对照组培养液中含相同浓度的DMSO，每种剂量设四个重复。
试验方法：
1.贴壁细胞采用MTT法(人肺癌细胞、人胃癌细胞、人***癌细胞)：药物处理48h后，加入MTT(0.25mg/mL)后放入37℃，5％CO2培养箱中继续培养4h，吸除培养液，每孔加入100uL DMSO溶解颗粒，然后用酶标仪测570nm下的吸光度(OD)值，实验重复三次。
2.悬浮细胞采用CCK-8法(骨髓瘤细胞)：
药物处理48h后，加入CCK-8放入37℃，5％CO2培养箱中继续培养2h，用酶标仪测450nm下的OD值，实验重复三次。
评估对照如表2：
表2(化合物与抑制肿瘤活性表)
抑制肿瘤活性：
++++ 抗肿瘤活性强，样品浓度小于1uM
+++ 抗肿瘤活性较强，样品浓度小于10uM 大于1uM
++ 抗肿瘤活性一般，样品浓度小于50uM 大于10uM
+ 抗肿瘤活性弱，样品浓度大于50uM
如表3所述，通式I的化合物对人肺癌细胞、人胃癌细胞、人***癌细胞和骨髓瘤等有抑制作用，可用于制备治疗人肺癌细胞、人胃癌细胞、人***癌细胞和骨髓瘤的药物。
Claims (6)
1.噻二唑类化合物，其特征在于，为具有通式I的2-三氟甲基噻二唑类化合物：
其中，
R1代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、丁基、环戊基、
R2代表如下基团：
2.如权利要求1所述通式I的2-三氟甲基噻二唑类化合物及其盐具有用于制备治疗包含但不限于人肺癌细胞、人胃癌细胞、人***癌细胞和骨髓瘤药物的用途。
3.化合物4a系列的合成通式scheme1中：化合物2合成用的试剂是3-溴-4-氯吡唑并嘧啶和2-三氟甲基-5-哌嗪基-噻二唑，用的溶剂包含但不限于二氧六环、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、正丁醇和DMF等，用的碱包含但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、碳酸钾和碳酸钠等，反应温度在室温到120℃。
4.化合物4a系列的合成通式scheme1中：化合物3合成用的试剂是溴代异丙烷，用的溶剂包含但不限于DMF、二氧六环、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃和乙腈等，用的碱包含但不限于碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠等，反应温度在0℃到80℃。
5.化合物4a系列的合成通式scheme1中：化合物4a合成用的偶联试剂包含但不限于2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸、2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐和2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸酯，用的催化剂包含但不限于四三苯基磷钯、叔丁基磷钯、PdCl2(dppf)、醋酸钯等，用的碱包含但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等，反应溶剂包含但不限于二氧六环-水、DMF-水、乙醇-水和甲苯-水等，反应温度在80-110℃。
6.化合物4a系列可以成盐，这类化合物成盐后可以增加溶解度，提高人体内的生物利用度；成的盐包含但不限于盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐和苹果酸盐等；成盐时反应溶剂包含但不限于乙醇、异丙醇、乙腈和乙酸乙酯等，反应温度在室温至120℃。
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