WO2013187700A1 - 메트포르민 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제 - Google Patents

메트포르민 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제 Download PDF

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박준홍
강귀만
정윤석
조태근
김동현
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씨제이제일제당 (주)
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    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical co-formulations comprising metformin and HMG-CoA reductase inhibitors and methods for their preparation. More specifically, a first composition comprising a core layer comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a water-insoluble polymer and a hydrophobic base coating layer formed on the core; And a second composition comprising a HMG-CoA reductase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a stabilizer thereof.
  • Cardiovascular disease is a very common and serious disease in diabetic patients, with about 75% of the causes of death of diabetic patients being associated with macrovascular complications such as coronary artery disease, cerebrovascular disease and peripheral vascular disease.
  • the risk of cardiovascular disease is about 2-4 times higher than that of normal people, and it is known that the mortality rate is very high because it occurs at a relatively young age and appears throughout the body.
  • National Cholesterol (NCEP) reports that a diabetic who does not have a history of cardiovascular disease has the same risk of cardiovascular disease or death as a patient who does not have diabetes but already has a history of cardiovascular disease.
  • Education Program ATP III
  • the Adult Treatment Panel III considers diabetes disease itself as a cardiovascular disease (CVD) risk equivalent and recommends thorough precautions to be on par with those with a history of cardiovascular disease.
  • metformin an insulin-independent diabetes treatment with a hypoglycemic effect
  • the combination therapy has the inconvenience of taking two separate products, so various attempts have been made to design one single formulation.
  • Metformin is an insulin-independent diabetes treatment chemically has a biguanide structure. Metformin is useful in the prevention and treatment of diabetes because it regulates sugar production in the gastrointestinal tract and increases glucose utilization in muscle. In addition, metformin also has the advantage of not increasing the weight because it also acts to improve lipid metabolism, and has the advantage that it can be useful for the prevention and treatment of the occurrence and exacerbation of diabetes complications (for example, cardiovascular diseases).
  • metformin is very soluble in water, so when formulated as a general tablet, it can cause excessive blood sugar drop with rapid release and can cause gastrointestinal disorders.
  • metformin is typically taken in large doses, ranging from 500 mg to 850 mg, over two to three times a day (up to 2550 mg per day), rapid changes in blood levels due to rapid release are a side effect of metformin. And further deepening resistance.
  • metformin's blood half-life is short (2-6 hours)
  • designing a once-a-day regimen through slow-release formulations that release the drug slowly is considered to be desirable for both patient convenience and therapeutic effects.
  • Sustained-release preparations of metformin conventionally used for once-a-day dosing include International Publication Nos. 98/055107, 99/047125, 99/47128, 2002/36100 and 2003/028704 And Korean Patent Nos. 772980, 774774, 771844, and 1043816.
  • the amount of sustained-release carrier used is from 0.4 part by weight to 1 part by weight based on 1 part by weight of metformin. Since it requires only the amount of the sustained release carrier and the active ingredient, the size of the drug is already inconvenient to take, and thus the medication compliance is lowered.
  • the production of tablets in consideration of the productivity and the properties of the tablets are added in the manufacture, the size of the tablet at the final dose becomes larger, which is inconvenient to take.
  • HMG-CoA reductase inhibitors have the highest effect of lowering (LDL) -cholesterol, lowering triglycerides and increasing (HDL) -cholesterol, and have relatively low side effects and stability and tolerability. It is widely used.
  • LDL lowering
  • HDL high-density lipoprotein
  • HMG-CoA reductase inhibitors the half-life of the blood is 20-30 hours, but the bioavailability is not high, and the absorption is performed throughout the gastrointestinal tract, so that the active ingredient is quickly released from the formulation.
  • HMG-CoA reductase inhibitors have been reported to be susceptible to degradation and / or oxidation when exposed to adverse physical and / or chemical conditions, and studies have been focused on improving stability over a long period of time.
  • a formulation of 7-substituted-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid salt that is an inhibitor of HMG-CoA reductase is disclosed while the formulation It is stated that it requires the presence of an alkali medium (eg carbonate or bicarbonate) which can bring the pH of the dispersion of the composition to 8 or more.
  • an alkali medium eg carbonate or bicarbonate
  • International Patent Publication No. 00/35425 discloses an attempt to stabilize a statin formulation using a buffer capable of providing a pH in the range of pH7 to pH11
  • Korean Patent No. 0388713 discloses tribasic phosphate
  • Korean Patent No. 0698333 discloses a method for stabilizing rosuvastatin through a pharmaceutical composition of an inorganic salt in which the counter anion is not phosphate.
  • U.S. Pat.Nos. 5686104 and 6126971 also disclose that atorvastatin is stabilized by the addition of a pharmaceutically acceptable alkaline earth metal salt.
  • the release pattern of each active ingredient is appropriately controlled, while the co-administration of the two compounds negatively affects each other (eg, It is necessary to ensure that no deterioration in stability, etc. is caused.
  • metformin it should be designed as a combination formulation that shows a sustained release pattern of the active ingredient
  • HMG-CoA reductase inhibitors the immediate release of the active ingredient should be designed so that each drug maintains a constant blood concentration to provide an appropriate therapeutic effect. You can get it.
  • a first composition coated with a hydrophobic base on the core containing metformin and water-insoluble polymer And by preparing a pharmaceutical co-formulation comprising a second composition comprising a HMG-CoA reductase inhibitor and a stabilizer, while ensuring a stable release of each active ingredient, while being small in size, the convenience of taking is improved, the effectiveness
  • the present invention has been completed by confirming that it can provide a pharmaceutical complex preparation that effectively improves stability by blocking physical and chemical reactions in minutes.
  • the present invention comprises a first composition comprising a core layer and a hydrophobic base coating layer comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a water-insoluble polymer; And a second composition comprising a HMG-CoA reductase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a stabilizer thereof.
  • the present invention comprises the steps of (a) preparing a core layer comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a water-insoluble polymer; (b) coating the core layer with a hydrophobic base to prepare a first composition comprising a hydrophobic base coating layer; (c) preparing a second composition comprising an HMG-CoA reductase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt and stabilizer thereof; And (d) to provide a method for producing a pharmaceutical co-formulation comprising the step of preparing a tablet comprising the first composition and the second composition.
  • the present invention comprises a first composition comprising a core layer and a hydrophobic base coating layer comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a water-insoluble polymer; And a second composition comprising an HMG-CoA reductase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a stabilizer thereof.
  • the first composition according to the present invention comprises a core layer comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a water insoluble polymer and a hydrophobic base coating layer formed on the core.
  • 'methformin' is a compound used as a prophylactic or therapeutic agent for insulin-independent diabetes, and refers to a compound having the structure of Formula 1 below.
  • the metformin may be separated from a natural source, obtained from a natural source, prepared by chemical modification, or easily prepared by chemical synthesis by a person skilled in the art by a known synthesis method. Alternatively, commercially manufactured products can be purchased and used.
  • metformin or pharmaceutically acceptable salt thereof is included in the pharmaceutical combination formulation of the present invention in an amount of 250 mg to 1000 mg.
  • the term 'pharmaceutically acceptable salt' refers to a formulation that does not impair the biological activity and properties of the metformin or HMG-CoA reductase inhibitor administered.
  • the pharmaceutically acceptable salts are acids that form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions, such as inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and tartaric acid.
  • Organic carboxylic acids such as formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trichloroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfate Acid addition salts formed by sulfonic acids and the like such as phonic acid and the like.
  • carboxylic acid salts include metal salts or alkaline earth metal salts formed by lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, amino acid salts such as lysine, arginine, guanidine, dicyclohexylamine, N Organic salts such as -methyl-D-glucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, diethanolamine, choline and triethylamine and the like.
  • metformin Since metformin is very soluble in water and very poorly permeable in the lower gastrointestinal tract, most drugs must be absorbed in the upper gastrointestinal tract. In addition, since metformin has a relatively large unit dose, the volume of tablets or capsules to be produced is inevitably increased, and due to such high solubility, it is inevitable to use a relatively higher amount of polymer. In such a case, it is possible to make oral sustained release preparations of metformin, but there is a problem in that the formulation is large enough to be difficult to take.
  • the form of the core layer by mixing the metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the water-insoluble polymer, and then re-coated it with a hydrophobic base to sustain the release of the drug component with a relatively small amount of sustained release base To control.
  • water insoluble polymer' refers to a polymer that is soluble in water or hardly soluble as a pharmaceutically acceptable polymer that controls the release of a drug.
  • the water-insoluble polymer usable in the present invention is any one or more selected from the group consisting of methacrylic acid copolymer, ethyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate and cellulose acetate phthalate, preferably The methacrylic acid copolymer or ethyl cellulose may be used, but is not limited thereto as long as it is a pharmaceutically acceptable polymer capable of controlling the release according to the object of the present invention.
  • the water-insoluble polymer according to the present invention is included in 1 to 30% by weight based on the total weight of the pharmaceutical co-formulation.
  • the water-insoluble polymer according to the present invention is included in the pharmaceutical co-formulation at 10 to 20% by weight based on the total weight of the first composition.
  • the core layer comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a water-insoluble polymer according to the present invention forms a coating layer by coating an outer surface with a hydrophobic base.
  • the term 'hydrophobic base' means a pharmaceutically acceptable substance that controls the release of a drug and has a low affinity for water.
  • the hydrophobic base usable in the present invention means at least one selected from the group consisting of fatty acids and fatty acid esters, fatty alcohols, waxes and mixtures thereof.
  • the fatty acids and fatty acid esters are selected from glyceryl palmitostearate, glyceryl stearate, glyceryl distearate, glyceryl bihenate, cetyl palmitate, glyceryl monooleate, stearic acid and mixtures thereof.
  • Fatty acid alcohols are at least one selected from cetostearyl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol and mixtures thereof;
  • the waxes are at least one selected from carnauba wax, beeswax, microcrystalline wax, and mixtures thereof.
  • cetyl alcohol can be used, but is not limited to any pharmaceutically acceptable hydrophobic base which can control the release according to the purposes of the present invention.
  • the hydrophobic base according to the invention is included in the pharmaceutical co-formulation at 1 to 10% by weight relative to the total weight of the first composition.
  • a first layer is prepared by preparing a core layer comprising methacrylic acid copolymer (eudragit) or ethyl cellulose as metformin hydrochloride and a water insoluble polymer, and coating it with cetyl alcohol as a hydrophobic base on the core layer.
  • a core layer comprising methacrylic acid copolymer (eudragit) or ethyl cellulose as metformin hydrochloride and a water insoluble polymer
  • the second composition according to the invention comprises an HMG-CoA reductase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt and stabilizer thereof.
  • the term 'HMG-CoA' is an abbreviation of '3-hydroxy-methylglutaryl-coenzyme A' and means a precursor of sterol oil biosynthesis including cholesterol.
  • the term 'HMG-CoA reductase inhibitor' refers to total cholesterol in the body by inhibiting the activity of HMG-CoA reductase involved in the initial stage of HMG-CoA conversion to mevalonate during cholesterol biosynthesis. By compounds that provide the effect of lowering LDL-cholesterol.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor may be any one of rosuvastatin, atorvastatin, pitavastatin, lovastatin, simvastatin, pravastatin, or fluvastatin, but is not limited thereto.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor according to the invention is preferably rosuvastatin or atorvastatin.
  • the rosuvastatin may be included in the pharmaceutical co-formulation of the present invention in an amount of 5 mg to 40 mg, and the atorvastatin may be included in the pharmaceutical co-formulation of the present invention in an amount of 5 mg to 160 mg.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor is a drug having low stability against light, acid, high temperature, and the like, especially when physically contacted with metformin, there is a problem in that the generation amount of the flexible substance is significantly increased.
  • a stabilizer is included in the second composition together with the HMG-CoA reductase inhibitor.
  • rosuvastatin was tested for stability with a specific excipient or metformin.
  • a specific excipient or metformin As a result, in the case of containing anhydrous calcium hydrogen phosphate as a stabilizer, almost no flexible material was generated even after four weeks, a significant amount of flexible material was generated when containing metformin (Example 1).
  • atorvastatin was tested for stability with a specific excipient or metformin.
  • a specific excipient or metformin As a result, in the case of using calcium carbonate as a stabilizer, as in the case of rosuvastatin, a soft substance hardly occurred after 4 weeks, but in the case of containing metformin, a remarkably large amount of soft substance was generated (Example 2). .
  • the term 'stabilizer' is an additive used to increase the stability of the pharmaceutical co-formulation of the present invention, and is present in direct contact with an HMG-CoA reductase inhibitor, thereby preventing HMG-CoA during tablet storage.
  • the stabilizer according to the invention is an alkalizing agent.
  • the alkalizing agent is, for example, calcium salt (calcium carbonate, calcium hydroxide, anhydrous calcium phosphate, calcium dihydrogen phosphate, calcium trihydrogen phosphate), magnesium salt (magnesium carbonate, magnesium hydroxide, magnesium silicate, magnesium oxide, magnesium aluminate, Aluminum hydroxide), lithium salt (lithium hydroxide), potassium salt (potassium hydroxide), or sodium salt (sodium bicarbonate, sodium borate, sodium carbonate, sodium hydroxide) and the like, but is not limited thereto.
  • basic additives such as meglumine, arginine in addition to or in place of the stabilizer.
  • the alkalizing agent according to the present invention is sodium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, calcium dihydrogen phosphate or anhydrous calcium hydrogen phosphate, more preferably calcium carbonate or anhydrous calcium hydrogen phosphate.
  • the stabilizers according to the invention are included in the pharmaceutical co-formulation at 1 to 20% by weight relative to the total weight of the second composition.
  • the weight ratio of the water-insoluble polymer to metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 7: 1 to 3: 1 and more preferably 5: 1.
  • the weight ratio of the water-insoluble polymer and the wax base is 7: 1 to 3: 1, more preferably 5: 1.
  • the weight ratio of the HMG-CoA reductase inhibitor and the stabilizer is 1: 1 to 1: 2.
  • the weight ratio of water-insoluble polymer, wax base and stabilizer is 5: 1: 1 to 2.
  • the pharmaceutical co-formulation according to the present invention maintains stability even when the two drugs of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and HMG-CoA reductase inhibitor are prepared and stored in combination.
  • the pharmaceutical combination according to the invention may further comprise a film layer on the outer surface.
  • the film layer may be, for example, a light blocking film layer, a moisture proof film layer, or a sugar film layer.
  • the outer film layer is formed of a water-soluble material, and as the water-soluble film layer forming material, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxyethyl cellulose (HEC), cellulose acetate phthalate ( CAP), ethyl cellulose (EC), methyl cellulose (MC), polymethacrylate, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer (Kollicoat®; BASF, Germany), polyvinyl alcohol ( PVA) (Opadry®; Colorcon, USA) and mixtures thereof may be used, but is not limited thereto.
  • HPMC hydroxypropyl methyl cellulose
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • HEC hydroxyethyl cellulose
  • CAP
  • the pharmaceutical combination preparation of the present invention may further include conventionally used additives such as pharmaceutically acceptable diluents, binders, disintegrants, lubricants, pH adjusting agents, antifoaming agents, dissolution aids and the like within the scope of not impairing the effects of the present invention. It can be formulated using.
  • the pharmaceutical combinations of the present invention can be prepared in various formulations, for example, tablets, powders, granules or capsules, such as uncoated tablets, film coated tablets, single-layered tablets, double-layered tablets, multi-layered tablets or nucleated tablets, and the like. Can be mad.
  • the pharmaceutical co-formulation of the present invention may be present in one or more first compositions and one or more second compositions separated from each other.
  • the invention provides a method for preparing a core layer comprising (a) preparing a core layer comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a water-insoluble polymer; (b) coating the core layer with a hydrophobic base to prepare a first composition comprising a hydrophobic base coating layer; (c) preparing a second composition comprising an HMG-CoA reductase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt and stabilizer thereof; And (d) provides a method of producing a pharmaceutical combination comprising the step of preparing a tablet comprising the first composition and the second composition.
  • a pharmaceutically acceptable additive may be added.
  • the step of forming a film layer on the outer surface of the desired pharmaceutical combinations obtained in step (d) may be further performed.
  • the pharmaceutical combination preparation of the present invention prepared as described above sustains the release of metformin in vivo, and the HMG-CoA reductase inhibitor provides rapid release to provide a suitable release pattern for each pharmacologically active ingredient.
  • the content of the sustained release mechanisms required for sustained release of metformin was increased to increase the ease of taking, and the stabilizer was included to improve the stability of the HMG-CoA reductase inhibitor. Therefore, the pharmaceutical combination preparation of the present invention can be usefully used for the prevention and treatment of hyperlipidemia, dyslipidemia, arteriosclerosis, diabetes, diabetes complications and their complex diseases.
  • HMG-CoA reductase inhibitors have the effect of providing rapid release to each drug by optimizing the release pattern.
  • sustained release mechanisms necessary for sustained release of metformin the convenience of taking is increased, and the effect of providing a complex preparation with improved stability by blocking physical contact between the HMG-CoA reductase inhibitor and metformin There is.
  • FIG. 1 is a graph showing the dissolution test results of rosuvastatin calcium salt and Cresto tablet 10 mg in the pharmaceutical combinations prepared in Examples 3 and 4.
  • Figure 2 is a graph showing the dissolution test results of atorvastatin calcium salt and Lipitor tablet 10mg in the pharmaceutical combinations prepared in Examples 5 and 6.
  • FIG. 3 is a graph showing dissolution test results of 500 mg of metformin hydrochloride and glucophage XR tablets in the pharmaceutical combinations prepared in Examples 5 and 6.
  • FIG. 3 is a graph showing dissolution test results of 500 mg of metformin hydrochloride and glucophage XR tablets in the pharmaceutical combinations prepared in Examples 5 and 6.
  • rosuvastatin calcium salt In order to select the most suitable excipient for the stability of rosuvastatin calcium salt, chemical stability test was performed between rosuvastatin calcium salt and the excipients. Specifically, 1 g of rosuvastatin calcium salt and 5 g of each excipient were mixed at room temperature, packaged in a vial in powder form, and the vial was stored for 4 weeks in harsh conditions (60 ° C., 80% relative humidity), and then lactone. The content (%) of the analog was shown in Table 1 by HPLC.
  • HPLC analysis conditions used were as follows.
  • HPLC analysis conditions used were as follows.
  • Atorvastatin calcium salt 0.02 0.15 Atorvastatin calcium salt / calcium carbonate - - Atorvastatin Calcium Salt / Eudragit RS Pio 0.17 0.36 Atorvastatin calcium salt / cetyl alcohol 0.10 0.15 Atorvastatin calcium salt / ethyl cellulose 100cps 0.13 0.19 Atorvastatin Calcium Salt / Metformin Hydrochloride 0.27 0.47
  • the pharmaceutical combination according to the present invention prepared a tablet according to the following method to the composition shown in Table 3.
  • metformin hydrochloride drug In order to maintain a constant blood concentration by controlling the release rate of metformin hydrochloride drug, water-insoluble polymer was added to prepare granules, and waxes were coated on the granules to improve the stability of other drugs and to prevent rapid granulation. Metformin hydrochloride granules were prepared to minimize release effects.
  • metformin hydrochloride was prepared by adding polymethacrylate (Eudragit RS Pio, Eudragit RS PO) to a solvent mixed with isopropyl alcohol, acetone, and purified water at 6: 3: 1.
  • the obtained granules were sized to 20 mesh, and a binding solution dissolved in 3.5 w / v% concentration by adding cetyl alcohol to 95v / v% ethanol solvent was added to the granules prepared above to prepare metformin hydrochloride granules.
  • Anhydrous calcium hydrogen phosphate was used as a stabilizer.
  • granulated rosuvastatin calcium salt was prepared by mixing rosuvastatin calcium salt with microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, crospovidone and magnesium stearate together with anhydrous calcium hydrogen phosphate.
  • the tablet prepared in (3) was filled in a coating pan (Hi-coater, Freund), and the discharge air temperature was maintained at about 30 to 40 °C.
  • Opadry 03B64650 Hydropropylmethylcellulose 2910 62.5%, Titanium oxide 30.79%, Polyethylene glycol 400 6.25%, Yellow iron oxide 0.27%, Red iron oxide 0.18%, Indigocarmine aluminate 0.01%
  • the air supply was continuously dried for about 10 minutes to obtain 800 mg of the unit tablet of the present invention, the coating on each tablet The amount is 20 mg.
  • Example 3 (unit: mg)
  • Example 4 (unit: mg) Metformin hydrochloride granule layer Metformin hydrochloride 500.0 500.0 Silicon dioxide 10.0 10.0 Eudragit RS Pio 100.0 - Ethyl cellulose 100cps - 100.0 Cetyl alcohol 20.0 20.0 Magnesium stearate 10.0 10.0 Rosuvastatin Calcium Salt Granule Layer Rosuvastatin Calcium Salt 10.4 10.4 Anhydrous Calcium Hydrogen Phosphate (Granule Type, DCP A-Tab, Rhodia) 10.9 10.9 Microcrystalline Cellulose (Avicel PH102) 30.3 30.3 Lactose Carb 78.4 78.4 Crospovidone 8.0 8.0 Magnesium stearate 2.0 2.0 Coating layer Opadray 03B64650 20.0 20.0 Total 800 800
  • the pharmaceutical combination according to the present invention was prepared as a multilayer tablet according to the following method with a composition as shown in Table 4.
  • Metformin hydrochloride granules were prepared in the same manner as in Example 3.
  • Calcium carbonate was used as a stabilizer, and specifically, prepared by mixing atorvastatin calcium salt with microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, hydroxypropyl cellulose, polysorbate 80, croscarmellose sodium and magnesium stearate together with calcium carbonate.
  • the tablet prepared in (3) was filled in a coating pan (Hi-coater, Freund) and maintained at an exhaust air temperature of about 30 to 40 ° C.
  • Opadry 03B64650 hydroxypropylmethylcellulose 2910 62.5%, titanium oxide 30.79%, polyethylene glycol 400 6.25%, yellow iron oxide 0.27%, red iron oxide 0.018%, indigocarmine aluminate 0.01%
  • the coating amount of is 20 mg.
  • Example 5 (unit: mg)
  • Example 6 (unit: mg) Metformin hydrochloride granule layer Metformin hydrochloride 500.0 500.0 Silicon dioxide 10.0 10.0 Eudragit RS Pio 100.0 - Ethyl cellulose 100cps - 100.0 Cetyl alcohol 20.0 20.0 Magnesium stearate 10.0 10.0 Atorvastatin calcium salt granule layer Atorvastatin calcium salt 10.36 10.36 Calcium carbonate 20.0 20.0 Microcrystalline Cellulose (Avicel PH102) 58.0 58.0 Lactose Carb 33.29 33.29 Polysorbate 80 0.6 0.6 Hydroxypropyl cellulose 3.0 3.0 Croscarmellose Sodium 14.0 14.0 Magnesium stearate 0.75 0.75 Coating layer Opadray 03B64650 20.0 20.0 Total 800 800
  • a dissolution test was conducted to confirm that a constant blood concentration could be maintained through the immediate release of the HMG-CoA reductase inhibitor in the pharmaceutical combination according to the present invention.
  • HPLC analysis conditions used were as follows.
  • Example 6 In order to confirm the dissolution rate of the atorvastatin calcium salt preparation, 10 mg of Lipitor tablet, a control agent of atorvastatin calcium salt, the preparation of Example 5 and Example 6 were used in the elution method described in USP at 50 rpm in 900 mL eluate at 37 ° C (Method II). The elution was analyzed by HPLC, and the elution rate was analyzed by HPLC, and the results are shown in Table 6 below.
  • HPLC analysis conditions used were as follows.
  • the atorvastatin calcium salt in the pharmaceutical combination preparations (Examples 5 and 6) according to the present invention were confirmed to have excellent rapid release properties by eluting 95.5% and 94.1%, respectively, within 30 minutes.
  • Examples 5 and 6 the atorvastatin calcium salt in the pharmaceutical combination preparations according to the present invention were confirmed to have excellent rapid release properties by eluting 95.5% and 94.1%, respectively, within 30 minutes.
  • Example 6 Example 6
  • a dissolution test was conducted to confirm that the pharmaceutical combination according to the present invention had a dissolution rate equivalent to that of 500 mg of glucophage XR tablets.
  • HPLC analysis conditions used were as follows.
  • the metformin hydrochloride in the pharmaceutical combination preparations (Examples 5 and 6) according to the present invention was confirmed that the drug is continuously released for more than 12 hours to have excellent sustained release.

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Abstract

본 발명은 메트포르민 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 수불용성 고분자를 포함하는 코어층 및 상기 코어 상에 형성되는 소수성 기제 코팅층을 포함하는 제1 조성물; 및 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

메트포르민 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제
본 발명은 메트포르민 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 수불용성 고분자를 포함하는 코어층 및 상기 코어 상에 형성되는 소수성 기제 코팅층을 포함하는 제1 조성물; 및 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
당뇨병환자의 사망원인 중 약 75% 정도가 관상동맥질환, 뇌혈관질환 및 말초혈관질환과 같은 대혈관합병증과 관련될 정도로 심혈관질환은 당뇨병 환자에서 매우 흔하고 중대한 질환이다. 당뇨병환자의 경우 정상인에 비해 이같은 심혈관질환의 발생위험도가 약 2-4배 가량 높으며 비교적 젊은 나이에 발생하고 전신에 걸쳐 나타나기 때문에 이에 따른 사망률도 매우 높은 것으로 알려져 있다. 심지어는 심혈관 질환의 병력이 없는 당뇨병 환자의 경우 당뇨병이 없지만 이미 심혈관 질환의 과거력이 있는 환자와 같은 정도의 심혈관계 질환 발생 혹은 이에 따른 사망 위험도를 가진다는 연구결과가 발표되면서 미국의 NCEP (National Cholesterol Education Program) ATP III (Adult Treatment Panel III)에서는 당뇨병 질환 자체를 CVD (Cardiovascular disease) risk equivalent 로 간주하여 심혈관질환의 과거력이 있는 환자와 동등한 수준으로 철저한 예방지침을 따를 것을 권고하고 있다.
따라서, 혈당 강하 효과가 있는 인슐린 비의존형 당뇨병 치료제인 메트포르민과 LDL-C 저하 및 HDL-C 상승에 대한 양성 효과를 나타내는 스타틴계 고지혈증 치료제는 당뇨 환자의 이상지질혈증 치료에 가장 유효한 방법으로 처방된다. 그러나, 상기 병용 요법은 2개의 별개 제품을 복용해야 하는 불편함이 존재하므로, 하나의 단일 제형으로 설계하려는 다양한 시도가 이루어져 왔다.
메트포르민은 인슐린 비의존형 당뇨병 치료제로서, 화학적으로 비구아나이드(Biguanide) 구조를 가지고 있다. 메트포르민은 위장관에서 당 생성을 조절하고 근육에서의 당 이용률을 증가시키기 때문에 당뇨병의 예방 및 치료에 유용하게 사용되고 있다. 뿐만아니라 메트포르민은 지질 대사를 개선시키는 작용도 하기 때문에 체중이 증가하지 않는 장점이 있으며, 당뇨병 합병증(예를 들어 심혈관 질환 등)의 발생 및 악화의 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다는 장점이 있다.
그러나, 메트포르민은 물에 매우 잘 녹기 때문에 일반적인 정제로 제형화하는 경우 급격한 방출로 과도한 혈당 강하를 일으킬 수 있으며, 위장관 장애를 불러올 수 있다. 또한, 메트포르민은 통상적으로 500mg 내지 850mg이나 되는 많은 양을 속방출성 정제로 하루에 2-3회에 걸쳐서 복용하기 때문에(하루 최대 2550mg), 빠른 방출로 인한 급격한 혈중 농도의 변화는 메트포르민에 대한 부작용 및 내성을 더욱 심화시키는 문제가 있다. 더욱이 메트포르민의 혈중 반감기는 2~6시간으로 짧기 때문에 약물을 천천히 방출시키는 서방형 제제화를 통해 1일 1회 복용법을 설계하는 것은 환자의 편의뿐만 아니라 치료효과 면에서도 바람직한 용법으로 여겨지고 있다.
1일 1회 복용용법을 위해 종래에 사용된 메트포르민의 서방성 제제로는 국제공개특허 제98/055107호, 제99/047125호, 제99/47128호, 제2002/36100호 및 제2003/028704호, 대한민국 등록특허 제772980호, 제774774호, 제791844호 및 제1043816호에서 개시하고 있다. 이러한 서방성 제제들의 경우 약학적으로 많이 이용되고 있는 기술을 이용하여 균일한 제어방출을 달성하였다고 하더라도, 사용되는 서방화 담체의 양이 메트포르민 1 중량부에 대해서 최소 0.4 중량부에서 1 중량부 이상까지 필요로 하기 때문에 서방화 담체와 활성성분의 양만으로도 이미 복용이 불편할 정도의 크기가 되어 복약순응도가 낮아지는 문제가 있다. 나아가, 실제 제조 시에는 생산성과 정제의 성상을 고려하여 여러 종류의 약학적 첨가제가 첨가되는기 때문에 최종 복용시의 정제의 크기는 더 커지게 되어 복용이 불편한 단점이 있다.
한편, HMG-CoA 환원효소 억제제는 (LDL)-콜레스테롤을 낮추는 효과가 가장 뛰어나고 중성지방을 낮추며 (HDL)-콜레스테롤을 증가시키면서 부작용이 비교적 적은 안정성과 내약성을 보여 현재 이상지질혈증의 약물 치료에 가장 널리 사용되고 있다. HMG-CoA 환원효소 억제제의 경우, 혈중 반감기는 20~30시간으로 길지만 생체이용률은 높지 않고, 흡수가 위장관 전체에서 이루어지므로, 제형으로부터 유효성분이 빠르게 방출되는 것이 유리하다.
HMG-CoA 환원효소 억제제는 불리한 물리적 및/또는 화학적 조건에 노출되는 경우 분해 및/또는 산화되기 쉬운 것으로 보고됨에 따라 장기간에 걸쳐 안정성 개선에 중심을 둔 연구들이 진행되어 왔다. 예를 들어, 영국공개특허 제2262229호에따르면, HMG-CoA 환원효소의 억제제인 7-치환된-3,5-디히드록시-6-헵테노산 염의 약학 제제를 개시하면서 상기의 제제는 수용액 또는 조성물의 분산액의 pH를 8 이상으로 할 수 있는 알칼리 매질(예를 들면, 탄산염 또는 중탄산염)의 존재를 필요로 한다고 기재하고 있다.
또한, 논문(Determination of Rosuvastatin in the presence of Its Degradation Products by a Stability-Indicating LC Method (Journal of AOAC International Vol.88, No.4,2005))에서는 로수바스타틴 칼슘염이 pH5 이하의 산성 pH 조건, 산화, 빛 또는 고온에 의해서 쉽게 분해되고 제형적으로 환경에 노출면적이 넓은 과립물이 나정보다 불안정하고, 필름코팅정이 나정보다 더 안정하다고 보고한 바 있다. 또한, 논문(Stability study of cholesterol lowering statin drug in aqueous samples using HPLC and LC-MS (Environ Chem Lett (2010) 8;185))에서 심바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴의 pH, 빛 또는 용매에 따른 안정성 정도를 보고한 바 있다.
이에 따라, 국제공개특허 제00/35425에서는 pH7 내지 pH11 범위의 pH를 제공할 수 있는 완충제를 사용하여 스타틴 배합물을 안정화시키기 위한 시도를 개시하고 있고, 대한민국 등록특허 제0388713호에서는 삼염기 인산염을, 대한민국 등록특허 제0698333호에서는 카운터음이온이 포스페이트가 아닌 무기염의 약학 조성물을 통해 로수바스타틴의 안정화 방법을 개시하고 있다. 또한 미국등록특허 제5686104호와 제6126971호는 아토르바스타틴이 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속염의 첨가에 의해서 안정화된다고 개시하고 있다.
이러한 측면에서, 메트포르민과 HMG-CoA 환원효소 억제제의 복합제제를 제공하기 위해서는, 각각의 유효성분의 방출 양상이 적절하게 조절되는 동시에, 두 가지 화합물의 병용 투여로 서로 간에 부정적인 영향(예를 들어, 안정성 저하 등)을 끼지지 않을 것이 보장될 필요가 있다. 구체적으로는, 메트포르민의 경우 유효성분의 지속적인 방출양상을 나타내고, HMG-CoA 환원효소 억제제의 경우 유효성분의 즉각적인 방출양상을 나타내는 복합제제로 설계되어야 각각의 약물들이 일정한 혈중 농도를 유지하여 적절한 치료효과를 얻을 수 있다. 또한, 단일제제의 경우 적합한 부형제를 찾는 것이 비교적 용이하나, 복합제제의 경우, 서방성 기제 또는 안정화제 등이 약물 상호간의 안정성 및 용출율에 악영향을 미칠 가능성이 높으므로, 최적의 안정성 및 용출율을 확보할 수 있는 제제 설계가 용이하지 않은 실정이다.
이에, 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 메트포르민과 수불용성 고분자를 포함하는 코어에 소수성 기제를 코팅한 제1 조성물; 및 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 안정화제를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 약제학적 복합제제를 제조함으로써, 각 유효성분의 안정적인 방출을 확보하는 동시에, 크기가 작아 복용의 편리성이 개선되고, 유효성분간의 물리, 화학적인 반응을 차단시켜 안정성을 효과적으로 개선한 약제학적 복합제제를 제공할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 수불용성 고분자를 포함하는 코어층 및 소수성 기제 코팅층을 포함하는 제1 조성물; 및 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 약제학적 복합제제를 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 (a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 수불용성 고분자를 포함하는 코어층을 제조하는 단계; (b) 상기 코어층을 소수성 기제로 코팅하여 소수성 기제 코팅층을 포함하는 제1 조성물을 제조하는 단계; (c) HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 포함하는 제2 조성물을 제조하는 단계; 및 (d) 상기 제1 조성물과 제2 조성물을 포함하는 정제를 제조하는 단계를 포함하는 약제학적 복합제제의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 수불용성 고분자를 포함하는 코어층 및 소수성 기제 코팅층을 포함하는 제1 조성물; 및 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 약제학적 복합제제를 제공한다.
본 발명에 따른 제1 조성물은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수불용성 고분자를 포함하는 코어층 및 상기 코어 상에 형성되는 소수성 기제 코팅층을 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어, '메트포르민'은 인슐린 비의존성 당뇨병의 예방 또는 치료제로 사용되는 화합물로서, 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물을 의미한다.
화학식 1
Figure PCTKR2013005209-appb-C000001
상기 메트포르민은 천연 공급원으로부터 분리하거나, 천연 공급원으로부터 수득하여 화학적 개질에 의하여 제조하거나, 당업자가 공지의 합성방법에 의하여 용이하게 화학적으로 합성하여 제조하여 사용할 수 있다. 또는 상업적으로 제조된 상품을 구입하여 사용할 수 있다.
바람직하게 상기 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 250mg 내지 1000mg의 양으로 본 발명의 약제학적 복합제제에 포함된다.
본 발명에서 사용된 용어, '약학적으로 허용가능한 염'이란 투여되는 메트포르민 또는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 제형을 의미한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어,약학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다.
상기 메트포르민은 수용해성이 아주 높고 위장관 하부에서의 투과성은 매우 나쁘기 때문에 대부분의 약물이 위장관 상부에서 흡수가 되어야 한다. 또한, 메트포르민은 단위 투여량이 상대적으로 많으므로 제조되는 정제 또는 캡슐의 부피가 크게 될 수 밖에 없는데, 상기와 같은 높은 용해도 때문에 상대적으로 더 많은 양의 고분자 중합체 사용이 불가피한 실정이다. 이러한 경우, 메트포르민의 경구용 서방성 제제를 만드는 것은 가능하지만, 복용하기 힘들만큼 거대한 크기의 제형이 되는 문제가 있다. 이에, 본 발명에서는 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수불용성 고분자를 혼합하여 코어층을 형성한 후, 이를 소수성 기제로 다시 코팅함으로써 상대적으로 적은 양의 서방화 기제로 약물성분의 방출을 지속적으로 제어할 수 있도록 하였다.
본 발명에서 사용된 용어, '수불용성 고분자'란 약물의 방출을 제어하는 약학적으로 허용가능한 고분자로서 물에 용해되지 않거나, 또는 거의 용해되지 않는 고분자를 의미한다. 본 발명에서 사용가능한 수불용성 중합체는 메타크릴산 공중합체, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이며, 바람직하게는 메타크릴산 공중합체 또는 에틸셀룰로오스를 사용할 수 있으나, 본 발명의 목적에 따른 방출을 제어할 수 있는 약학적으로 허용가능한 고분자라면 이에 제한되지 않는다.
바람직하게, 본 발명에 따른 수불용성 고분자는 약제학적 복합제제 총중량에 대하여 1 내지 30 중량%으로 포함된다.
또한, 바람직하게 본 발명에 따른 수불용성 고분자는 제1 조성물 총중량에 대하여 10 내지 20 중량%로 약제학적 복합제제에 포함된다.
본 발명에 따른 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수불용성 고분자를 포함하는 코어층은 외면을 소수성 기제로 코팅하여 코팅층을 형성한다.
본 발명에서 사용된 용어, '소수성 기제'란 약물의 방출을 제어하는 약학적으로 허용가능한 물질로서, 물과 친화력이 적은 기제를 의미한다. 구체적으로 본 발명에서 사용가능한 소수성 기제는 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 의미한다. 여기서, 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스테아린산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이다. 바람직하게는 세틸 알코올을 사용할 수 있으나, 본 발명의 목적에 따른 방출을 제어할 수 있는, 약학적으로 허용가능한 소수성 기제라면 이에 제한되지 않는다.
바람직하게, 본 발명에 따른 소수성 기제는 제1 조성물 총중량에 대하여 1 내지 10 중량%으로 약제학적 복합제제에 포함된다.
구체적인 일 실시예에서, 메트포르민 염산염과 수불용성 고분자로서 메타크릴산 공중합체(유드라짓) 또는 에틸 셀룰로오스를 포함하는 코어층을 제조하고, 상기 코어층상에 소수성 기제로서 세틸 알코올로 코팅하여 제1 조성물을 제조하였다(실시예 3).
본 발명에 따른 제2 조성물은 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 안정화제를 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어, 'HMG-CoA'는 '3-하이드록시-메틸글루타릴-코엔자임 에이'의 약칭으로서, 콜레스테롤을 비롯한 스테롤유 생합성의 전구체를 의미한다. 본 발명에서 사용된 용어, 'HMG-CoA 환원효소 억제제'란 콜레스테롤 생합성 과정 중 HMG-CoA가 메발로네이트로 전환되는 초기 단계에 관여하는 HMG-CoA 환원효소의 활성을 저해함으로써, 체내 총 콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤을 저하시키는 효과를 제공하는 화합물들을 의미한다. 예컨대, 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 또는 플루바스타틴 중 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 HMG-CoA 환원효소 억제제는 바람직하게 로수바스타틴 또는 아토르바스타틴이다.
바람직하게, 상기 로수바스타틴은 5mg 내지 40mg의 양으로 본 발명의 약제학적 복합제제에 포함될 수 있으며, 상기 아토르바스타틴은 5mg 내지 160mg의 양으로 본 발명의 약제학적 복합제제에 포함될 수 있다.
HMG-CoA 환원효소 억제제는 빛, 산, 고온 등에 대해서 안정성이 낮은 약물이며, 특히 메트포르민과 물리적으로 접촉하게 되는 경우, 유연물질의 발생량이 현저하게 증가하는 문제가 있다. 이에, 본 발명에서는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정성을 확보하고, 이를 유지하기 위해서 HMG-CoA 환원효소 억제제와 함께 안정화제를 제2 조성물에 포함한다.
구체적인 일 실시예에서, 로수바스타틴을 대상으로 특정 부형제 또는 메트포르민과의 안정성 시험을 수행하였다. 그 결과, 안정화제로서 무수인산수소칼슘을 포함하는 경우에는 4주가 지나도 유연물질이 거의 발생하지 않았으나, 메트포르민을 포함하는 경우 현저하게 많은 양의 유연물질이 발생하였다(실시예 1).
또한, 구체적인 다른 실시예에서 아토르바스타틴을 대상으로 특정 부형제 또는 메트포르민과의 안정성 시험을 수행하였다. 그 결과, 상기 로수바스타틴과 마찬가지로 안정화제로서 탄산칼슘을 사용한 경우에는 4주 후 유연물질이 거의 발생하지 않았으나, 메트포르민을 포함하는 경우, 현저하게 많은 양의 유연물질이 발생하였다(실시예 2).
본 발명에서 사용된 용어, '안정화제'는 본 발명의 약제학적 복합제제의 안정성을 증가시키기 위해 사용하는 첨가제로서, HMG-CoA 환원효소 억제제와 직접적으로 접촉하여 존재함으로써, 정제 보관중에 HMG-CoA 환원효소 억제제의 물리, 화학적 안정성을 유지하도록 하는 물질을 의미한다.
바람직하게, 본 발명에 따른 안정화제는 알칼리화제이다. 상기 알칼리화제는 예를 들어 칼슘염(탄산칼슘, 수산화칼슘, 무수인산수소칼슘, 인산이수소칼슘, 인산삼수소칼슘), 마그네슘염(탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 규산마그네슘, 산화마그네슘, 알루미늄산마그네슘, 수산화알루미늄마그네슘), 리튬염(수산화리튬), 칼륨염(수산화칼륨), 또는 나트륨염(중탄산나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨) 등일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 또는, 상기 안정화제에 추가로 또는 대신하여 메글루민, 아르기닌 등의 염기성 첨가제를 사용하는 것도 가능하다.
바람직하게, 본 발명에 따른 알칼리화제는 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 인산이수소칼슘 또는 무수인산수소칼슘이며, 보다 바람직하게는 탄산칼슘 또는 무수인산수소칼슘이다.
바람직하게, 본 발명에 따른 안정화제는 제2 조성물 총중량에 대하여 1 내지 20 중량%으로 약제학적 복합제제에 포함된다.
바람직하게, 상기 수불용성 고분자와 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 7:1 내지 3:1이며 보다 바람직하게는 5:1이다.
바람직하게, 상기 수불용성 고분자와 왁스 기제의 중량비는 7:1 내지 3:1이며, 보다 바람직하게는 5:1이다.
바람직하게, 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제와 안정화제의 중량비는 1:1 내지 1:2이다.
바람직하게, 수불용성 고분자, 왁스 기제 및 안정화제의 중량비는 5:1:1 내지 2이다.
본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 HMG-CoA 환원효소 억제제의 두 가지 약물을 복합으로 제조 및 보관하는 경우에도 성상의 변화없이 안정성을 유지시킨다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 외부 표면상에 필름층을 추가로 포함할 수 있다. 상기 필름층은 예를 들어, 차광 필름층, 방습 필름층 또는 당 필름층 등일 수 있다. 상기의 외부 필름층은 수용성 물질로 형성되는 것이 바람직하며, 수용성 필름층 형성 물질로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(CAP), 에틸셀룰로오스(EC), 메틸셀룰로오스(MC), 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(콜리코트(Kollicoat(등록상표); 바스프, 독일)), 폴리비닐알코올(PVA)(오파드라이(Opadry(등록상표); 컬러콘(Colorcon), 미국) 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 약제학적 복합제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 소포제, 용해보조제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 추가로 사용하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 복합제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 필름코팅정, 단층정, 이층정, 다층정 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 복합제제는 하나 이상의 제1 조성물과, 하나 이상의 제2 조성물이 서로 분리된 상태로 존재할 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 (a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 수불용성 고분자를 포함하는 코어층을 제조하는 단계; (b) 상기 코어층을 소수성 기제로 코팅하여 소수성 기제 코팅층을 포함하는 제1 조성물을 제조하는 단계; (c) HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 포함하는 제2 조성물을 제조하는 단계; 및 (d) 상기 제1 조성물과 제2 조성물을 포함하는 정제를 제조하는 단계를 포함하는 약제학적 복합제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 복합제제의 제조에 수반되는 각종 공정은 제약 분야의 통상적인 공정에 의거하여 수행할 수 있다. 상기 단계 (a)의 코어층을 제조하는 단계, (b)의 코팅층을 형성하는 단계를 포함하여 제1 조성물을 제조하는 단계, (c) 제2 조성물을 제조하는 단계; 및 (d) 상기 제1 조성물과 제2 조성물을 포함하는 정제를 제조하는 단계 중 하나 이상의 공정에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, (d) 단계에서 얻어진 목적하는 약제학적 복합제제의 외부 표면 상에 필름층을 형성하는 공정을 추가로 수행할 수 있다.
이와 같이 제조된 본 발명의 약제학적 복합제제는 생체 투여시 메트포르민은 지속적인 방출을 하고, HMG-CoA 환원효소 억제제는 신속한 방출을 하여 각각의 약리 활성성분에 적합한 방출양상을 제공한다. 또한, 메트포르민을 서방출시키기 위해 필요한 서방화 기제들의 함량은 줄여서 복용 편의성을 증대시켰으며, 안정화제를 포함시켜 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정성을 향상시킨다. 따라서, 본 발명의 약제학적 복합제제는 고지혈증, 이상지질혈증, 동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병 합병증 및 이들의 복합질환에 대한 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 메트포르민 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제는 하나의 단일 정제에 두 가지 약물을 포함함으로써 두 개의 별개 제제를 복용해야 하는 불편함을 개선하는 동시에, 메트포르민은 서방출성, HMG-CoA 환원효소 억제제는 속방출성을 나타내어 각각의 약물에 최적화된 방출양상을 제공하는 효과가 있다. 또한, 메트포르민을 서방출시키기 위해 필요한 서방화 기제들의 함량은 줄여서 복용 편의성을 증대시켰으며, HMG-CoA 환원효소 억제제와 메트포르민과의 물리적 접촉을 차단시켜 안정성이 현저하게 개선된 복합제제를 제공하는 효과가 있다.
도 1은, 실시예 3 및 4에서 제조한 약제학적 복합제제 중 로수바스타틴 칼슘염과 크레스토정 10mg의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는, 실시예 5 및 6에서 제조한 약제학적 복합제제 중 아토르바스타틴 칼슘염과 리피토정 10mg의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은, 실시예 5 및 6에서 제조한 약제학적 복합제제 중 메트포르민 염산염 과 글루코파지XR정 500mg의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 로수바스타틴 칼슘염과 부형제들 간의 상호작용 확인
로수바스타틴 칼슘염의 안정성에 가장 적합한 부형제를 선정하기 위하여 로수바스타틴 칼슘염과 부형제들 간의 화학적 안정성 시험을 실시하였다. 구체적으로 로수바스타틴 칼슘염 1g과 각각의 부형제들을 5g씩 실온에서 혼합하여, 분말 상태로 바이알에 포장하였고, 상기 바이알을 가혹 조건(60℃, 80% 상대습도)에서 4주간 저장한 후, 락톤 유연물질의 함량(%)을 HPLC로 확인하여 표 1에 나타내었다.
사용한 HPLC 분석 조건은 다음과 같다.
컬럼: Nucleosil (C18, 250×4.0mm, 5㎛)
검출기: 흡광광도검출기(242nm)
이동상: 정제수: ACN : 1% 트리플루오로 초산용액 = 620: 370: 10
유속: 0.75mL/min
컬럼온도: 40℃
분석시간: 40분
표 1
샘플 초기 4주
로수바스타틴 칼슘염 - -
로수바스타틴 칼슘염 / 무수인산수소칼슘 - -
로수바스타틴 칼슘염 / 유드라짓 알에스 피오 - 0.05
로수바스타틴 칼슘염 / 세틸 알코올 - 0.01
로수바스타틴 칼슘염 / 에틸 셀룰로오스 100cps 0.03 0.11
로수바스타틴 칼슘염 / 메트포르민 염산염 0.23 0.57
그 결과, 상기 표 1에서 나타나듯이 로수바스타틴 칼슘염만을 4주간 가혹조건에서 보관하는 경우에는 유연물질이 거의 발생하지 않았다. 그러나, 로수바스타틴 칼슘염 및 메트포르민 염산염 혼합물은 유연물질이 현저하게 많이 발생하는 것을 확인하였다. 이는, 로수바스타틴을 메트포르민과 복합제제로 설계하는 경우, 유연물질의 발생량이 많아져, 제제 안정성이 현저하게 떨어지게 된다는 것을 의미한다. 또한, 다른 부형제들(유드라짓 알에스 피오, 세틸 알코올, 에틸셀룰로오스 100cps)을 함께 사용한 경우에도 4주 후 유연물질이 조금씩 발생하였으나, 무수인산수소칼슘을 함께 사용하는 경우에는, 4주 후 유연물질이 거의 발생하지 않는 것을 확인하였다. 이로써, 무수인산수소칼슘을 포함하는 것이 로수바스타틴을 포함하는 제제의 안정성을 유지하는 데 도움을 주는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 2: 아토르바스타틴 칼슘염과 부형제들 간의 상호작용 확인
아토르바스타틴 칼슘염의 안정성에 가장 적합한 부형제를 선정하기 위하여 아토르바스타틴 칼슘염과 부형제들 간의 화학적 안정성 시험을 실시하였다. 구체적으로 아토르바스타틴 칼슘염 1g과 각각의 부형제들을 5g씩 각각 실온에서 혼합하여, 분말상태로 바이알에 포장하였고, 상기 바이알을 가혹 조건(60℃, 80% 상대습도)에서 4주간 저장한 후, 락톤 유연물질의 함량(%)을 HPLC로 확인하여 표 2에 나타내었다.
사용한 HPLC 분석 조건은 다음과 같다.
컬럼: Gemini (C18, 250×4.6mm, 5㎛)
검출기: 흡광광도검출기(244nm)
이동상: 0.05M 구연산암모늄(pH4.0) : ACN : THF = 53: 27: 20
유속: 1.5mL/min
표 2
샘플 초기 4주
아토르바스타틴 칼슘염 0.02 0.15
아토르바스타틴 칼슘염 / 탄산칼슘 - -
아토르바스타틴 칼슘염 / 유드라짓 알에스 피오 0.17 0.36
아토르바스타틴 칼슘염 / 세틸 알코올 0.10 0.15
아토르바스타틴 칼슘염 / 에틸 셀룰로오스 100cps 0.13 0.19
아토르바스타틴 칼슘염 / 메트포르민 염산염 0.27 0.47
그 결과, 상기 표 2에서 나타나듯이 아토르바스타틴 칼슘염만을 4주간 가혹조건에서 보관하는 경우, 소량의 유연물질이 발생하였다. 그러나, 아토르바스타틴 칼슘염 및 메트포르민 염산염 혼합물은 유연물질이 현저하게 많이 발생하는 것을 확인하였다. 이는, 아토르바스타틴을 메트포르민과 복합제제로 설계하는 경우, 유연물질의 발생량이 많아져 제제 안정성이 현저하게 떨어지게 된다는 것을 의미한다. 또한, 다른 부형제들(유드라짓 알에스 피오, 세틸 알코올, 에틸셀룰로오스 100cps)을 함께 사용한 경우에도 4주 후 유연물질이 조금씩 발생하였으나, 탄산칼슘을 함께 사용하는 경우에는, 4주 후 유연물질이 거의 발생하지 않는 것을 확인하였다. 이로써, 탄산칼슘이 로수바스타틴 제제의 안정성을 효과적으로 유지시키는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 3: 본 발명에 따른 다층정제의 제조
본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 하기 표 3과 같은 조성으로 하기의 방법에 따라 정제를 제조하였다.
(1) 메트포르민 염산염 과립 제조
메트포르민 염산염 약물의 방출속도를 조절하여 일정한 혈중농도를 유지하기 위하여 수불용성 고분자를 첨가하여 과립을 제조하고, 상기 과립상에 왁스류를 추가 코팅하여 다층정 제조시 다른 약물의 안정성 향상 및 속방과립의 방출영향을 최소화하는 메트포르민 염산염 과립을 제조하였다.
구체적으로 이소프로필알코올, 아세톤, 정제수를 6:3:1로 혼합한 용매에 폴리메타크릴레이트(유드라짓 알에스 피오, Eudragit RS PO)를 가하여 10w/v% 농도로 녹인 결합액을 메트포르민 염산염과 이산화규소(Aerosil 200)의 혼합물에 가하여 과립화하였다. 획득한 과립물을 20 메시로 정립하고, 따로 95v/v% 에탄올 용매에 세틸 알코올을 가하여 3.5w/v% 농도로 녹인 결합액을 상기 제조된 과립에 가하여 메트포르민 염산염 과립을 제조하였다.
(2) 로수바스타틴 칼슘염의 과립 제조
안정화제로서 무수인산수소칼슘을 사용하였고, 구체적으로 로수바스타틴 칼슘염과 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 크로스포비돈 및 스테아르산 마그네슘을 무수인산수소칼슘과 함께 혼합하여 로수바스타틴 칼슘염의 과립을 제조하였다
(3) 타정
상기 (1) 및 (2)에서 제조된 메트포르민 염산염 과립과 로수바스타탄 칼슘염 과립을 각각 640mg과 140mg씩 이층정으로 타정하여 단위 정제당 780mg의 백색의 정제를 제조하였다.
(4) 코팅액 제조 및 코팅
코팅팬(Hi-coater, Freund)안에 상기 (3)에서 제조된 정제를 충진하고, 배출 공기온도가 약 30~40℃가 되도록 유지하였다. 오파드라이 03B64650 (히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 62.5%, 산화티탄 30.79%, 폴리에칠렌글리콜 400 6.25%, 황색산화철 0.27%, 적색산화철 0.18%, 인디고카르민 알미늄레이트 0.01%) 코팅제 10g을 90g의 물에 용해시켜 코팅액을 제조한 후 공기압에 의해 작동되는 분무장치로 상기 건조된 정제에 분무한 다음, 공기 공급을 약 10분간 더 계속하여 건조하여, 본 발명의 단위정제 800mg을 수득하였으며, 각 정제에서의 코팅량은 20mg이다.
실시예 4: 본 발명에 따른 다층정제의 제조
(1)의 메트포르민 염산염 과립을 제조할 때 폴리메타크릴레이트 대신에 에틸 셀룰로오스 100cps를 사용한 것을 제외하고 실시예 3과 동일한 방법으로 정제를 제조하였고, 그 조성은 하기 표 3과 같다.
표 3
성분명 실시예3(단위: mg) 실시예4 (단위: mg)
메트포르민 염산염 과립 층
메트포르민 염산염 500.0 500.0
이산화규소 10.0 10.0
유드라짓 알에스 피오 100.0 -
에틸 셀룰로오스 100cps - 100.0
세틸 알코올 20.0 20.0
스테아르산마그네슘 10.0 10.0
로수바스타틴 칼슘염 과립 층
로수바스타틴 칼슘염 10.4 10.4
무수인산수소칼슘(Granule Type, DCP A-Tab, Rhodia) 10.9 10.9
미결정셀룰로오스 (Avicel PH102) 30.3 30.3
유당수화물 78.4 78.4
크로스포비돈 8.0 8.0
스테아르산마그네슘 2.0 2.0
코팅 층
오파드라이 03B64650 20.0 20.0
Total 800 800
실시예 5: 본 발명에 따른 다층정제의 제조
본 발명에 따른 약제학적 복합제제를 하기 표 4와 같은 조성으로 하기의 방법에 따라 다층정제로 제조하였다.
(1) 메트포르민 염산염 과립 제조
메트포르민 염산염 과립은 실시예 3과 동일한 방법으로 제조하였다.
(2) 아토르바스타틴 칼슘염의 과립 제조
안정화제로서 탄산칼슘을 사용하였고, 구체적으로 아토르바스타틴 칼슘염과 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리소베이트80, 크로스카멜로오스소디움 및 스테아르산마그네슘을 탄산칼슘과 함께 혼합하여 제조하였다
(3) 타정
상기 (1) 및 (2)에서 제조된 메트포르민 염산염 과립과 아토르바스타틴 칼슘염 과립을 각각 640mg과 140mg씩 이층정으로 타정하여 단위 정제당 780mg의 백색의 정제를 제조하였다.
(4) 코팅액 제조 및 코팅
코팅팬(Hi-coater, Freund)안에 상기 (3)에서 제조된 정제를 충진하고, 배출 공기온도가 약 30~40℃가 되도록 유지하였다. 오파드라이 03B64650 (히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 62.5%, 산화티탄 30.79%, 폴리에칠렌글리콜400 6.25%, 황색산화철 0.27%, 적색산화철 0 .18%, 인디고카르민 알미늄레이트 0.01%) 코팅제 10g을 90g의 물에 용해시켜 코팅액을 제조한 후 공기압에 의해 작동되는 분무장치로 상기 건조된 정제에 분무한 다음, 공기 공급을 약 10분간 더 계속하여 건조하여, 본 발명의 단위정제 800mg을 수득하였으며, 각 정제에서의 코팅량은 20mg이다.
실시예 6: 본 발명에 따른 다층정제의 제조
(1)의 메트포르민 염산염 과립을 제조할 때 폴리메타크릴레이트 대신에 에틸 셀룰로오스 100cps를 사용한 것을 제외하고 실시예 5와 동일한 방법으로 정제를 제조하였고, 그 조성은 하기 표 4와 같다.
표 4
성분명 실시예5(단위: mg) 실시예6 (단위: mg)
메트포르민 염산염 과립 층
메트포르민 염산염 500.0 500.0
이산화규소 10.0 10.0
유드라짓 알에스 피오 100.0 -
에틸 셀룰로오스 100cps - 100.0
세틸 알코올 20.0 20.0
스테아르산마그네슘 10.0 10.0
아토르바스타틴 칼슘염 과립 층
아토르바스타틴 칼슘염 10.36 10.36
탄산칼슘 20.0 20.0
미결정셀룰로오스 (Avicel PH102) 58.0 58.0
유당수화물 33.29 33.29
폴리소베이트80 0.6 0.6
히드록시프로필셀룰로오스 3.0 3.0
크로스카멜로오스소디움 14.0 14.0
스테아르산마그네슘 0.75 0.75
코팅 층
오파드라이 03B64650 20.0 20.0
Total 800 800
실험예 1: HMG-CoA 환원효소 억제제의 용출시험
본 발명에 따른 약제학적 복합제제 중 HMG-CoA 환원효소 억제제의 즉각적인 방출을 통해 일정한 혈중농도를 유지할 수 있음을 확인하기 위하여 용출시험을 실시하였다.
구체적으로 로수바스타틴 칼슘염 제제에 대한 용출률을 확인하기 위해 로수바스타틴 칼슘염의 대조약인 크레스토정 10mg, 실시예 3 및 실시예 4의 제제를 37℃의 pH6.6 구연산나트륨 완충액 900mL 용출액에서 50rpm으로 USP에 기술된 용출방법(Method Ⅱ)에 따라 시험하고 각 시간대 별로 용출액을 취해 용출률을 HPLC로 분석하였고, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
사용한 HPLC 분석 조건은 다음과 같다.
컬럼: Capcellpak (C18, 75×4.6mm, 3㎛)
검출기: 흡광광도검출기(242nm)
이동상: 정제수: ACN : 인산 = 600: 400: 1
유속: 1mL/min
컬럼온도: 실온
분석시간: 5분
표 5
용출시간(분) 로수바스타틴 칼슘염의 용출 퍼센트 (%)
실시예3 실시예4 크레스토정 10mg
5 79.3±3.7 81.6±4.7 75.3±7.0
10 94.5±1.5 88.6±3.2 91.6±3.4
15 94.9±1.4 92.8±2.8 94.2±1.8
30 98.4±0.3 95.4±2.1 95.6±1.7
그 결과, 상기 표 5에 나타나듯이 본 발명에 따른 약제학적 복합제제(실시예 3 및 4) 중 로수바스타틴 칼슘염은 모두 30분 이내에 각각 98.4% 및 95.4%가 용출되어 우수한 속방출성을 가지는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 2: HMG-CoA 환원효소 억제제의 용출시험
아토르바스타틴 칼슘염 제제에 대한 용출률을 확인하기 위해 아토르바스타틴 칼슘염의 대조약인 리피토정 10mg, 실시예 5 및 실시예 6의 제제를 37℃의 정제수 900mL 용출액에서 50rpm으로 USP에 기술된 용출방법 (Method Ⅱ)에 따라 시험하고 각 시간대 별로 용출액을 취해 용출률을 HPLC로 분석하였고, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
사용한 HPLC 분석 조건은 다음과 같다.
컬럼: Phenomenex Luna (C18, 250×4.6mm, 5㎛)
검출기: 흡광광도검출기(244nm)
이동상: 0.05mol/L 구연산암모늄(pH4.0): ACN : THF = 53: 27: 20
유속: 1.5mL/min
컬럼온도: 40℃
분석시간: 30분
표 6
용출시간(분) 아토르바스타틴 칼슘염의 용출 퍼센트 (%)
실시예5 실시예6 리피토정 10mg
5 64.2±3.4 58.1±4.5 72.9±4.8
10 84.4±2.8 78.5±3.2 89.3±4.1
15 94.1±2.5 89.4±3.5 93.1±3.2
30 95.5±2.0 94.1±2.4 95.8±2.1
그 결과, 상기 표 6에 나타나듯이 본 발명에 따른 약제학적 복합제제(실시예 5 및 6) 중 아토르바스타틴 칼슘염은 모두 30분 이내에 각각 95.5% 및 94.1%가 용출되어 우수한 속방출성을 가지는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 3: 메트포르민 염산염의 용출시험
본 발명에 따른 약제학적 복합제제가 대조제제인 글루코파지XR정 500mg와 동등한 양상의 용출률을 나타낸다는 것을 확인하기 위하여 용출시험을 실시하였다.
구체적으로, 실시예 5 및 6에서 제조된 약제학적 복합제제와 대조제제로 시판 중인 제품 글루코파지XR정 500mg를 사용하여 37℃의 pH6.8 인산염완충액 900mL 용출액에서 50rpm으로 USP에 기술된 용출방법(Method Ⅱ)에 따라 시험하고 각 시간대 별로 용출액을 취해 용출률을 HPLC로 분석하였고, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
사용한 HPLC 분석 조건은 다음과 같다.
컬럼: Phenomenex Luna (C18, 250×4.6mm, 5㎛)
검출기: 흡광광도검출기(228nm)
이동상: NaH2PO4:정제수:ACN (1g:1L:1L)의 혼액을 인산으로 pH3.0으로 조절한 액
유속: 1.0mL/min
컬럼온도: 30℃
분석시간: 5분
표 7
용출시간(분) 메트포르민 염산염의 용출 퍼센트 (%)
실시예5 실시예6 글루코파지XR정 500mg
30 19.6±3.1 20.3±3.1 15.8±3.2
60 28.3±3.4 28.9±3.0 24.9±3.1
90 34.5±2.8 35.9±2.8 31.6±3.2
120 39.1±3.0 41.8±2.7 37.1±3.4
180 47.2±2.9 51.8±2.8 47.1±2.8
240 53.9±2.7 59.6±2.6 55.2±3.0
360 64.3±2.5 71.5±2.6 67.3±3.1
480 72.1±2.5 80.3±2.4 76.8±2.4
600 78.6±2.4 87.0±2.1 83.9±2.3
720 88.3±3.1 90.9±1.9 88.9±2.3
그 결과, 상기 표 7에 나타나듯이 본 발명에 따른 약제학적 복합제제(실시예 5 및 6) 중 메트포르민 염산염은 12시간 이상 지속적으로 약물이 방출되어 우수한 서방출성을 가지는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (23)

  1. 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 수불용성 고분자를 포함하는 코어층 및 소수성 기제 코팅층을 포함하는 제1 조성물; 및
    HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 약제학적 복합제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 250mg 내지 1000mg의 양으로 포함되는 것인 약제학적 복합제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 수불용성 고분자는 메타크릴산 공중합체, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인 약제학적 복합제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 수불용성 고분자는 메타크릴산 공중합체 또는 에틸셀룰로오스인 약제학적 복합제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 소수성 기제는 지방산 및 지방산 에스테르, 지방산 알코올 및 왁스로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인 약제학적 복합제제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 지방산 및 지방산 에스테르는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스테아린산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 지방산 알코올은 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 왁스는 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 복합제제.
  7. 제5항에 있어서, 상기 소수성 기제는 세틸알코올인 것인 약제학적 복합제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 및 로바스타틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 약제학적 복합제제.
  9. 제8항에 있어서, 로수바스타틴은 5mg 내지 40mg의 양으로 포함되는 것인 약제학적 복합제제.
  10. 제8항에 있어서, 아토르바스타틴은 5mg 내지 160mg의 양으로 포함되는 것인 약제학적 복합제제.
  11. 제1항에 있어서, 상기 안정화제는 알칼리화제인 것인 약제학적 복합제제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 알칼리화제는 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 인산이수소칼슘 및 무수인산수소칼슘으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인 약제학적 복합제제.
  13. 제1항에 있어서, 상기 수불용성 고분자는 약제학적 복합제제 총중량에 대하여 1 내지 30 중량%인 약제학적 복합제제.
  14. 제1항에 있어서, 상기 수불용성 고분자는 제1 조성물 총중량에 대하여 10 내지 20 중량%인 약제학적 복합제제.
  15. 제1항에 있어서, 상기 소수성 기제는 제1 조성물 총중량에 대하여 1 내지 10 중량%인 약제학적 복합제제.
  16. 제1항에 있어서, 상기 안정화제는 제2 조성물 총중량에 대하여 1 내지 20 중량%인 약제학적 복합제제.
  17. 제1항에 있어서, 상기 수불용성 고분자와 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 7:1 내지 3:1인 약제학적 복합제제.
  18. 제1항에 있어서, 상기 수불용성 고분자와 왁스 기제의 중량비는 7:1 내지 3:1인 약제학적 복합제제.
  19. 제1항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 억제제와 안정화제의 중량비는 1:1 내지 1:2인 것인 약제학적 복합제제.
  20. 제1항에 있어서, 수불용성 고분자, 왁스 기제 및 안정화제의 중량비는 5:1:1 내지 2인 것인 약제학적 복합제제.
  21. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 복합제제는 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 것인 약제학적 복합제제.
  22. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 복합제제는 나정, 필름코팅정, 단층정, 이층정, 다층정 또는 유핵정인 약제학적 복합제제.
  23. (a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 수불용성 고분자를 포함하는 코어층을 제조하는 단계;
    (b) 상기 코어층을 소수성 기제로 코팅하여 소수성 기제 코팅층을 포함하는 제1 조성물을 제조하는 단계;
    (c) HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 안정화제를 포함하는 제2 조성물을 제조하는 단계; 및
    (d) 상기 제1 조성물과 제2 조성물을 포함하는 정제를 제조하는 단계를 포함하는 약제학적 복합제제의 제조방법.
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