JPH04360826A - 放出制御製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な放出制御製剤に関
し、さらに詳しくは、医薬上有用な薬理活性物質を長時
間にわたり一定速度（０次）で放出することを可能にし
た３層錠製剤に関する。

【０００２】

【従来技術及び課題】医薬上有用な薬理活性物質（以下
、薬物ということがある）の有効血中濃度を長時間一定
に保って効力を持続させると共に投与回数を減らして患
者負担を軽減するか、あるいは服用後初期の急激な血中
濃度の立上りを抑えて副作用の発現を防止する等の目的
で、従来から薬物を長時間にわたり一定速度で放出する
、いわゆる０次放出制御製剤が種々開発されている。

【０００３】これらのうち今日最も広く用いられている
のは、いわゆるマトリックス型製剤と呼ばれるものであ
る。これは水に可溶性又は不溶性の製剤補助剤からなる
連続層を形成しているマトリックス中に、均一又は不均
一に薬物を溶解又は分散させた製剤であって、体液によ
るマトリックス相の侵食及び／又はマトリックス相を通
じての薬物の拡散機構により薬物の放出制御を行うもの
である。このタイプの製剤は製造が比較的容易であり、
有効成分が難溶性薬物のばあいには比較的良好な一定速
度の放出が得られるが、有効成分が水溶性薬物の場合、
薬物自体の溶解・拡散速度が大きいため、実際には放出
速度が初期に大きく後期に小さくなり（１次速度的）、
十分な放出制御効果が得られない。

【０００４】こうしたマトリックス型製剤の欠点を改善
するものとして、マトリックス相を部分的に水不溶性重
合体で被覆するなどして体液との接触面積を規定し、薬
物の放出を制御する試みがなされている。例えば特開昭
６２−１５５２１１号公報には、活性物質と水膨潤性重
合材料、ゲル性重合材料または膨潤及びゲル化特性をも
つ重合材料からなる蓄積コアに、水不溶性重合材料を塗
布して水と接触した場合に生じる蓄積コアの膨潤圧力と
その持続時間により活性物質の放出を制御する放出制御
製剤が開示されている。しかしながら、この製剤では、
塗布層が水不溶性／活性物質不透過性で有効成分の放出
が水不溶性ポリマーが塗布されていない蓄積コアの外部
露出部分からに限られるため、蓄積コアが膨潤限界に達
すると放出制御能力を失って、放出速度の低下を来す恐
れがある。

【０００５】このため、こうした放出挙動の変動の恐れ
の少なく、長時間安定した０次放出制御が可能でかつ製
造も容易で経済的な製剤の開発が強く望まれている。

【０００６】

【課題解決のための手段】本発明者等は種々の剤形の固
形製剤について薬物、特に水溶性薬物の０次放出制御の
可能性を検討したところ、意外にもマトリックス型の薬
物貯蔵中間層の上下に、水溶性高分子を主体とする放出
制御層を積層した３層錠剤が、上記のような問題を解決
し、製造も容易で経済的であることを見いだし、本発明
を完成した。

【０００７】かくして、本発明によれば、少なくとも１
種の水溶性高分子物質と少なくとも１種の薬理活性物質
を含有する薬物貯蔵中間層と、この薬物中間層の両面に
積層された少なくとも１種の水溶性高分子物質を主体と
する放出制御層とからなることを特徴とする３層錠製剤
が提供される。

【０００８】本発明の３層錠製剤における「薬物貯蔵中
間層」は、薬物を水溶性高分子物質よりなるマトリック
ス中に均一又は不均一に、好ましくは均一に微細分散さ
せ、圧縮成形された、いわゆるマトリックス型の製剤構
成部分であり、後述する放出制御層の中間にあって、外
部への露出面は放出制御層の存在により錠剤の側部面に
限定されている。しかして、この露出面は体液（例えば
消化液）を接触すると吸水ゲル化し、徐々に侵食を受け
ながら薬物を体液中に放出する作用をする。

【０００９】薬物貯蔵中間層においてマトリックスとし
て用いられる水溶性高分子物質には、水と接触するとゲ
ル化も溶解する、好ましくはそのゲル化溶解性がｐＨに
よって大きく変化しない、製薬学的に許容しうる高分子
物質が包含され、具体的には、例えば、ヒドロキシプロ
ピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ＨＰＭＣ）等の水溶性セルロースアルキル
エーテル誘導体が好適であり、これらの中でも特に２％
水溶液の２０℃での粘度が６〜１０センチポイズのＨＰ
Ｃと１５０〜４００センチポイズのＨＰＣが好適である
。これらの水溶性高分子は単独で又は複数を組み合わせ
て使用することができ、用いる薬理活性物質の種類、量
、目的とする放出速度等に応じて種類、分量及び組み合
わせる場合はそれらの混合比を調節すればよい。カルボ
キシメチルセルロースナトリウムやカルボキシビニルポ
リマー等のｐＨの影響を受けやすいもの、あるいはポリ
ビニルピロリドン等の崩壊が早いものは単独で用いるに
は適さないが、上記水溶性セルロースアルキルエーテル
誘導体のゲル化／溶解特性を修飾する目的で必要量を適
宜混合して用いることができる。水溶性高分子の使用量
は、用いる薬理活性物質の種類、量、目的とする放出速
度などにより適宜調節され得るが、通常、薬物貯蔵中間
層の重量を基準にして一般に１０〜９７重量％、好まし
くは５０〜９７重量％の範囲内とすることができる。

【００１０】薬物貯蔵中間層に含ませうる薬理活性物質
の種類には特に制約はなく、水溶性のものでも水に難溶
性のものでも使用することができるが、一般には、単純
マトリックス型製剤では十分な０次放出効果が得られな
い水溶性薬物、例えば２０℃における水に対する溶解度
が約１ｇ／１００ｍｌ以上のものに対して本発明の効果
がより顕著に現われやすい。

【００１１】本発明において用いられる薬理活性物質の
例には、各種中枢神経系薬物、循環器系薬物、消化器系
薬物、代謝系薬物、抗菌物質等、消化管から吸収される
薬物が挙げられ、中でも１回用量が７５０ｍｇ以下、好
ましくは１００ｍｇ以下のものが望ましい。

【００１２】また、薬物貯蔵中間層には、必要に応じて
、滑沢剤、賦形剤、ｐＨ調整剤などの通常の補助剤を適
宜配合してもよい。

【００１３】薬物貯蔵中間層は一般に５０〜１０００ｍ
ｇの範囲内の重量を有すことができる。

【００１４】一方、本発明の３層錠製剤における「放出
制御層」は、前記薬物貯蔵中間層の両面に積層されてお
り、薬物貯蔵中間層の該両面が体液と直接接触するのを
阻止して、錠剤が体液と接触した直後の薬物のバースト
的放出を防ぎ、続いてそれ自身ゲル化して徐々に体液に
よる侵食を受け、また、該中間層から薬物が徐々に侵透
移行して、放出制御層の侵食の進行と共に、薬物放出面
積を増加させる方向に作用し、さらに放出後期には消失
して薬物貯蔵中間層全体を体液中に解放するように作用
する。

【００１５】このような役割を果す放出制御層は、水溶
性高分子物質を主体としてなるものであり、その水溶性
高分子物質としては薬物貯蔵中間層について前述したも
のの中から同一又は相異なる種類のものを使用すること
ができるが、粘度があまりにも低いものは充分な徐放効
果を与えないので、比較的粘度の高いものを選ぶのが適
当である。放出制御層はかかる水溶性高分子物質を該層
の重量を基準にして一般に５０〜１００重量％、好まし
くは８０〜１００重量％の割合で含むことができる。

【００１６】放出制御層には、必要に応じて、滑沢剤、
ｐＨ調整剤等の補助剤を配合することができ、また、薬
物貯蔵中間層におけると同一もしくは相異なる少なくと
も１種の薬物を少量、例えば薬物貯蔵中間層に含ませる
べき量の約２０重量％以下の割合で含ませることもでき
る。

【００１７】放出制御層は片面あたり一般に１０〜２５
０ｍｇの範囲内の重量を有することができる。

【００１８】本発明の３層錠剤においてより長時間の放
出制御効果を得ようとする場合、又はより水溶性の高い
薬理活性物質に対して適用する場合には、薬物貯蔵中間
層及び放出制御層に含まれる高粘度の水溶性高分子の割
合を高めるか、又は放出制御層の分量を上記の範囲内で
多くするのが好都合である。

【００１９】本発明の３層錠剤は通常用いられる程度、
すなわち直径約２〜１５ｍｍの大きさのものとすること
ができ、好ましくは約５〜１０ｍｍ程度のものであって
、通常の３層錠剤の製法に従って製造することができる
。すなわち、薬物貯蔵中間層及び放出制御層の各原料を
それぞれ物理混合したあと、３層打錠機に導入・充填し
、任意の圧力で打錠することにより調製することができ
る。また、必要ならば前記各層の混合物を一旦造粒して
から３層打錠機に導入して製造してもよい。

【００２０】

【作用及び効果】以上に述べた本発明の３層錠製剤にお
いて、薬物貯蔵中間層は、放出初期には放出制御層によ
り限定された有効表面を有する良好な溶解制御型マトリ
ックスとして作用し体液によるゲル化と侵食を受けなが
ら徐々に一定速度で薬理活性物質を放出する。これと並
行して、放出制御層も同様にゲル化し侵食され、侵食の
進行とともに、薬理活性物質が中間層側から放出制御層
に徐々に浸透し放出制御層表面からも薬理活性物質の放
出が始まる。これは、事実上、侵食により減少する薬物
貯蔵中間層の有効表面積を補完する方向に作用して放出
速度の低下を防ぐ。この薬物貯蔵中間層及び放出制御層
両層のゲル化／侵食速度のバランスにより放出速度が一
定に保たれる。さらに侵食が進むと、放出制御層が消失
し、薬理活性物質含有層が体液中に開放され、その全表
面から薬理活性物質を放出しながら消失する。

【００２１】しかして、本発明の０次放出性の３層錠製
剤によれば、水溶性薬物を主薬として用いた場合に単純
マトリックス製剤で起こりうる初期のバースト的放出を
防止でき、血中濃度の急激な上昇による副作用の発現を
効果的に防止することができる。また、本発明の製剤は
放出後期における放出速度の低下を起こしにくく、長時
間安定な０次放出制御が可能である。

【００２２】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明する。

【００２３】実施例１ 塩酸イプサピロン　　　　　　　　　　２００ｇＨＰＣ
−Ｌ（日曹）＊　　　　　　　１２９．７ｇＨＰＣ−Ｍ
（日曹）＊＊　　　　２４６４．３ｇフマル酸　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２００ｇを均一に混合し
造粒後、整粒し、整粒末に対して０．２重量％の割合で
ステアリン酸マグネシウムを加え、均一に混合して薬物
貯蔵中間層用組成物とした。

【００２４】 ＨＰＣ−Ｌ（日曹）＊　　　　　　　２９９．４ｇＨＰ
Ｃ−Ｍ（日曹）＊＊　　　　　　１９９．６ｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　１ｇを均一に混合し放出
制御層用組成物とした。

【００２５】両組成物を多層錠用打錠機のそれぞれのホ
ツパーに充填し、直径８ｍｍの臼中で圧縮圧１トンにて
打錠して１錠中塩酸イプサピロン１０ｍｇを含有するデ
ィスク状３層錠剤を得た。

【００２６】得られた塩酸イプサピロンの３層錠の溶出
曲線を図１に示す。図１には、比較のため、上記薬物貯
蔵中間層組成物のみを上記の如くして打錠して得られる
塩酸イプサピロン単層錠の溶出曲線も併せて示す。溶出
方法は回転パドル法（溶出液：０．１Ｎ塩酸、ｐＨ１．
２、９００ｍｌ；５０回転／分）を用いた。図１によれ
ば、塩酸イプサピロンが１０時間以上に亙って一定の溶
出速度で溶出していることが明らかである。

【００２７】＊　日本曹達（株）製ヒドロキシプロピル
セルロース；粘度６．０〜１０．０ＣＰ（２％水溶液、
２０℃）、ヒドロキシプロピル基５３．４〜７７．５％
、真比重１．２２２４ ＊＊　日本曹達（株）製ヒドロキシプロピルセルロース
；粘度１５０〜４００ＣＰ（２％水溶液、２０℃）、ヒ
ドロキシプロピル基５３．４〜７７．５％、真比重１．
２２２４。

【００２８】実施例２ 実施例１と同様にして 塩酸プロプラノロール　　　　　　２００ｇＨＰＣ−Ｍ
（日曹）　　　　　　２５９４ｇおよびステアリン酸マ
グネシウムからなる薬物貯蔵中間層用組成物と ＨＰＣ−Ｍ（日曹）　　　　　　　　４９９ｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　１ｇからなる放出制御層
用組成物を調製し、打錠して１錠中塩酸プロプラノロー
ル１０ｍｇを含有するデイスク状３層錠剤を得た。

【００２９】実施例３ 実施例１と同様にして 塩酸ベラパミル　　　　　　　　　　　　８００ｇＨＰ
ＭＣ　　　　　　　　　　　　　　　　２１９４ｇおよ
びステアリン酸マグネシウムからなる薬物貯蔵中間層用
組成物と ＨＰＭＣ　　　　　　　　　　　　　　　　　　４９９
ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　１ｇからなる
放出制御層用組成物を調製し、打錠して１錠中塩酸ベラ
パミル４０ｍｇを含有するデイスク状３層錠剤を得た。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１で得られた３層錠の溶出曲線である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　少なくとも１種の水溶性高分子物質と
   少なくとも１種の薬理活性物質を含有する薬物貯蔵中間
   層と、この薬物中間層の両面に積層された少なくとも１
   種の水溶性高分子物質を主体とする放出制御層とからな
   ることを特徴とする３層錠製剤。