KR102062052B1 - 베타네콜 서방성 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 베타네콜 서방성 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 (i) 활성성분으로서 베타네콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 팽윤성 고분자와 비수용성 고분자의 혼합물을 포함하는 과립물로부터 형성된 매트릭스 제제; 및 (ii) 상기 매트릭스 제제를 코팅하는 불용성 고분자와 친수성 고분자의 혼합물을 포함하는 코팅층을 포함하는 1일 1회 경구투여용 베타네콜 서방성 제제; 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 1일 1회 경구투여용 서방성 제제는 최소량의 고분자를 사용하면서도 수화겔을 형성하여, 24시간 지속적으로 베타네콜을 제어방출시킬 수 있고, 복용하기 적당한 크기를 가져 복용의 편리성을 개선할 수 있다.

Description

베타네콜 서방성 제제 및 이의 제조방법{SUSTAINED RELEASE BETHANECHOL FORMULATION AND METHOD FOR PREPARING THE SAME}

본 발명은 베타네콜 서방성 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 (i) 활성성분으로서 베타네콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 팽윤성 고분자와 비수용성 고분자의 혼합물을 포함하는 과립물로부터 형성된 매트릭스 제제; 및 (ii) 상기 매트릭스 제제를 코팅하는 불용성 고분자와 친수성 고분자의 혼합물을 포함하는 코팅층을 포함하는 1일 1회 경구투여용 베타네콜 서방성 제제; 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

베타네콜(Bethanechol)은 부교감 신경계 신경 절후의 무스카린 수용체에 선택적으로 작용하는 콜린성 약물로서, 방광 평활근의 방광배뇨근 긴장도를 증가시켜 배뇨를 도와준다. 방광근의 수축은 신경말단에서 분비되는 아세틸콜린이 방광근육에 존재하는 무스카린 수용체에 작용할 때 일어나는데, 아세틸콜린은 모든 척추동물에서 가장 중요한 방광수축의 신경전달물질이다(과민성방광지침 참조). 베타네콜은 콜린에스테라제에 의해 분해되지 않으므로 아세틸콜린보다 작용 지속 시간이 길며, 무스카린성 효과는 탁월하지만 니코틴성 효과는 거의 없다.

또한, 베타네콜은 위장관 평활근에 작용하여, 위장관 운동성을 항진시키며 위 긴장도를 증가시키고 손상된 연동운동의 리듬을 회복시켜 연하곤란, 마비성 장폐색의 치료에도 사용된다.

베타네콜은 배뇨, 배변, 연동운동 항진 효과를 나타내는 용량에서는 신경절 및 수의근을 자극시키지 않으며, 치료 용량에서는 심박동수, 혈압, 말초 순환에 대해 거의 영향을 미치지 않는다.

베타네콜 또는 베타네콜 염화물은 물에 매우 잘 녹으며, 통상적인 투여량은 하루 최대 100mg으로서 25mg 정제를 하루에 3~4회에 걸쳐서 투여하도록 되어 있다. 경구 투여 시 최고혈중농도에 도달하는 시간은 2시간 이내로 빠른 약효 발현 시간을 보이고, 6시간의 약효 지속 시간을 나타낸다.

한편, 약물을 천천히 방출시키는 서방성 제제화를 통해 1일 1회 복용 용법을 설계하는 것은, 복용 횟수 감소를 통해 환자의 복약 순응도를 높일 수 있다. 이를 위해서는, 약물의 혈중 농도를 지속적으로 유지시켜 24시간 동안 약효를 유지시킬 필요가 있다.

1일 1회 복용 용법을 위한 종래의 서방성 제제들 중 제어방출은 달성하였으나, 사용되는 서방화 담체의 양이 너무 많거나 상업적인 측면에서 실제 생산에 적용하기 어려운 문제점들이 발견되었다.

대표적인 예로서, 메트포르민의 서방성 제제 기술인 국제공개특허 WO 99/47125에서는 반투과성 막을 이용한 삼투성 원리의 서방화 기술을 개시하였으나, 균일한 반투과성 막을 제조하기가 어렵고, 위 내 환경 변화에 따라 약물 방출에 변화가 생길 수 있다. 국제공개특허 WO 1999/47128에서는 이온성 중합체와 비이온성 중합체를 사용하여 위장내 체류시간을 연장하는 2상(biphasic) 서방성 제제화 기술을 개시하였으나, 많은 양의 서방기제가 투입되어 제형의 크기가 커짐에 따라 복용편의성이 떨어질 수 밖에 없다. 국제공개특허 WO 2002/36100에서는 서방성 필름코팅을 입힌 제형에 레이저로 천공하여 약물의 방출을 조절한 서방성 제제화 기술을 개시하였으나, 고가의 장비를 사용하여 산업적인 이용가치는 적다. 국제공개특허 WO 2003/28704에서는 제제에 일정한 수분량을 공급하여 함수량을 조절한 서방성 제제화 기술을 개시하였으나, 일정한 수분량을 공급하는 공정조건을 확립하기 어려운 단점이 있다.

베타네콜과 같이 용해도가 높은 약물은 시스템의 팽윤에 의해 위장내 체류 시간을 연장시켜주어야 하며, 상업적 규모로 생산하기에 적합한 형태의 제어방출 제제가 바람직하다.

위체류 약물전달 시스템은 제제가 위장관에서 체류하면서 약물의 방출을 지속적으로 유지하기 위한 기술로서, 위체류 시스템의 메커니즘에 따라 여러 가지 기술로 나눌 수 있다. 대표적으로 제형의 부유를 이용하는 기술(Floating system), 위 또는 소장의 점막에 제형을 부착시키는 부착형 기술(Mucoadhesive system), 제형의 침강을 유발하는 고밀도 제형 설계 기술(High density system), 위의 유문관 크기 이상으로 제형을 팽윤시키는 팽윤형 기술(Swelling system) 및 자성 시스템(Magnetic system) 등으로 구분할 수 있다.

이러한 위체류 약물전달 시스템을 이용한 다양한 약제학적 제제들이 공지되어 있다. 예를 들면, 미국등록특허 제6340475호 및 대한민국등록특허 제0545480호는 매우 가용성인 약물의 위내 체류형 제형 특허를 개시하고 있다. 그러나 단순히 친수성 폴리머인 폴리에틸렌옥사이드나 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl methylcellulose; HPMC)만을 이용하여 위내 체류형 제제를 설계하고 있기 때문에, 약물의 용해에 따른 제형의 붕괴 가능성이 높고 부유력이 결여되어 위내 체류를 달성하기 어려우며, 이로 인해 생체 내에서 약물의 방출을 조절하는 것이 매우 어렵다는 문제점이 있다.

대한민국등록특허 제0791844호, 제0858848호 및 제1043816호에서는 팽윤성 기제와 수불용성 기제를 함께 사용하여 적은 양으로도 약물의 방출을 효과적으로 조절하고자 하였다. 그러나, 두 기제를 함께 사용했을 때 약물의 방출 속도 조절은 가능하나 팽윤성 기제의 수화겔 형성 속도가 소수성의 수불용성 기제로 인해 저하되어 초기 팽윤 속도가 저하될 수 있는 단점이 있다.

대한민국공개특허 제10-2009-0088997호에서는 왁스를 사용하여 서방성 정제를 제조하는 기술을 개시하고 있다. 최근에 다양한 왁스 타입의 제약용 부형제가 개발됨에 따라 왁스를 사용하여 서방성 제제를 제조하는 기술도 다양해지고 있다. 이러한 기술의 공통적인 특징은 왁스를 쉽게 용융시킬 수 있다는 점을 이용한 것으로서, 용융압출법, 용융과립법, 왁스를 용융시키거나 적당한 용매에 녹여 입자 표면에 코팅하는 방법, 용융시킨 왁스에 약물을 분산시켜 정제로 성형하는 방법 등 다양한 방법이 있다. 그 외에 왁스를 용융시키지 않고 일반 부형제와 같이 습식과립이나 직접 타정에 사용하여 정제를 제조하고 있다.

그러나 왁스를 포함한 과립 등의 조성물을 정제로 압축성형할 때 왁스의 함량이 높은 경우 왁스의 압축성 부족, 표면 부착성 등과 같은 물성상 단점이 나타나면서, 타정시 호퍼에서 입자의 유동성이 저하되며 펀치에 대한 심한 부착성 등으로 하여 실제 생산에 있어서 큰 문제가 된다. 이러한 부착성은 활택제(lubricant)를 첨가함으로써 어느 정도 제거할 수 있지만, 활택제의 사용양은 과립 중량의 5%까지로 하는 것이 일반적이다. 활택제를 과다하게 사용하는 경우 정제 제조 시의 부서짐(capping)과 층상분리(laminating) 현상이 발생한다. 실제로 왁스 타입의 부형제로 습식과립이나 직접타정을 할 때 이러한 문제점으로 인해 일반적으로 조성물 중 왁스의 사용량을 30% 미만으로 하고 있는데, 실제 생산에서 활택제 첨가만으로 왁스를 포함한 과립 등의 조성물의 부착성을 근본적으로 해결하기는 어려우며 과립의 물성을 개선하는 방법이 필요하다.

용해도가 매우 높은 약물인 베타네콜은 체내로 투여된 후 매트릭스 자체가 쉽게 붕괴되어 제어 방출 효과를 나타내지 못하여 약물과다방출과 같은 부작용이 생길 수 있다. 위체류 약물전달 시스템을 이용한 베타네콜의 서방성 제제로서 상기의 단점을 해소하고 상업적 규모로 생산하기에 적합한 형태의 서방성 제제의 개발이 여전히 필요한 실정이다.

이에, 본 발명은 용해도가 매우 높은 약물인 베타네콜의 1일 1회 경구투여용 서방성 제제를 제공하고자 하는 것으로, 최소량의 고분자를 사용하고도 24시간 지속적으로 베타네콜을 제어방출시킬 수 있고 복용하기 적당한 크기를 가지도록 하여 복용의 편리성을 개선한 1일 1회 경구투여용 베타네콜 서방성 제제 및 이의 제조방법을 제공하고자 하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명자들은 베타네콜을 팽윤성 고분자 및 비수용성 고분자와 함께 혼합하여 과립물을 형성하고, 이를 타정하여 매트릭스 제제를 형성한 후, 불용성 고분자와 친수성 고분자의 혼합물을 포함하는 코팅층으로 상기 매트릭스 제제를 코팅시킬 경우, 수득된 제제가 24시간 지속적으로 베타네콜을 제어방출시킬 수 있고 복용하기 적당한 크기를 가지는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 매트릭스 제제 형성시 팽윤성 고분자와 비수용성 고분자를 함께 사용함으로써 최소량의 고분자를 사용하는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 또한 불용성 고분자와 친수성 고분자를 포함하는 코팅액으로 상기 매트릭스 제제를 코팅함으로써 수화겔(hydrogel)을 형성하도록 하여 겔화 속도를 조절하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 1일 1회 경구투여용 서방성 제제는 최소량의 고분자를 사용하면서도 수화겔을 형성하여, 24시간 지속적으로 베타네콜을 제어방출시킬 수 있고, 복용하기 적당한 크기를 가져 복용의 편리성을 개선할 수 있다.

구체적으로, 본 발명에 따른 서방성 제제는 팽윤성 고분자와 비수용성 고분자를 포함한 매트릭스 제제에 불용성 고분자와 친수성 고분자를 코팅함으로써 최소한의 고분자를 사용하고도 약물의 방출을 효과적으로 조절하였다.

또한 본 발명에 따른 서방성 제제는 불용성 고분자와 친수성 고분자의 비율을 조절하여 혼합한 코팅층을 형성함으로서 고분자가 수화되는 시간을 조절하여 약물과다방출 발생을 보완하였다.

따라서 본 발명에 따른 서방성 제제는 기존의 제제에 비하여 투약 횟수를 감소시키면서도 베타네콜을 제어방출시키기 위해 필요한 서방화 기제들의 함량을 줄여 복용하기 적당한 크기를 가지도록 함으로써 복용의 편의성을 증대시키고, 결과적으로 환자들의 복약 순응도를 높일 수 있으므로 매우 유용하다.

도 1은 비교예 1 내지 6에서 제조된 제제의 pH 6.8 용출액에서의 용출률을 나타낸 것이다.
도 2는 비교예 7 내지 9, 및 실시예 1 내지 4에서 제조된 제제의 pH 6.8 용출액에서 용출률을 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 5 내지 11, 및 비교예 10에서 제조된 제제의 pH 6.8 용출액에서 용출률을 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 5에서 제조된 제제와, 실시예 12 내지 15에서 제조된 제제의 pH 6.8 용출액에서 용출률을 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 16 내지 18에서 제조된 제제와 비교예 11에서 제조된 제제의 pH 6.8 용출액에서 용출률을 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 16에서 제조된 제제에 대해 pH 1.2 용출액, pH 4.0 용출액, pH 6.8 용출액 및 물에서의 용출률을 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 16에서 제조된 제제에 대해 실시한 사전 임상테스트(Pre-clinical test)의 결과를 나타낸 것이다.

본 발명은 (i) 활성성분으로서 베타네콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 팽윤성 고분자와 비수용성 고분자의 혼합물을 포함하는 과립물로부터 형성된 매트릭스 제제; 및 (ii) 상기 매트릭스 제제를 코팅하는 불용성 고분자와 친수성 고분자의 혼합물을 포함하는 코팅층을 포함하는 1일 1회 경구투여용 베타네콜 서방성 제제를 제공한다.

또한, 본 발명은 (1) 활성성분으로서 베타네콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 팽윤성 고분자 및 비수용성 고분자와 함께 혼합하여 과립물을 형성하는 단계; (2) 상기 과립물을 타정하여 매트릭스 제제를 형성하는 단계; 및 (3) 상기 매트릭스 제제를 불용성 고분자 및 친수성 고분자를 포함하는 코팅액으로 코팅하여 코팅층을 형성하는 단계를 포함하는, 상기 언급된 1일 1회 경구투여용 베타네콜 서방성 제제의 제조방법을 제공한다.

베타네콜(Bethanechol)은 하기 화학식 1을 갖는 화합물로서, 화합물명은 2-[(아미노카보닐)옥시]-N,N,N-트리메틸-1-프로판아미늄 카바밀-β-메틸콜린 (2-[(aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium Cabamyl-β-methylcholine)이다:

[화학식 1]

베타네콜은 부교감 신경계 신경 절후의 무스카린 수용체에 선택적으로 작용하는 콜린성 약물로서, 방광 평활근의 방광배뇨근 긴장도를 증가시켜 배뇨를 도와준다. 베타네콜은 콜린에스테라제에 의해 분해되지 않으므로 아세틸콜린보다 작용 지속 시간이 길며, 무스카린성 효과는 탁월하지만 니코틴성 효과는 거의 없다. 또한, 베타네콜은 위장관 평활근에 작용하여, 위장관 운동성을 항진시키며 위 긴장도를 증가시키고 손상된 연동운동의 리듬을 회복시켜 연하곤란, 마비성 장폐색의 치료에도 사용된다. 베타네콜은 배뇨, 배변, 연동운동 항진 효과를 나타내는 용량에서는 신경절 및 수의근을 자극시키지 않으며, 치료 용량에서는 심박동수, 혈압, 말초 순환에 대해 거의 영향을 미치지 않는다.

본 발명의 일 구체예에서, 베타네콜의 함량은 서방성 제제의 총 중량을 기준으로 10 내지 50 중량% 범위일 수 있다.

베타네콜의 약제학적으로 허용가능한 염은 할로겐화물 및 산부가염을 포함하며, 할로겐화물로서는 플루오르, 염화물, 브롬화물, 요오드화물을 포함한다. 상기 산부가염은 무기산염 또는 유기산염을 포함한다.

상기 무기산염은 염산염, 인산염, 황산염 또는 이황산염을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 유기산염은 지방유기산염인 아세테이트, 디클로로아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스코베이트, 캠포레이트, 카프레이트, 카프로에이트, 카프릴에이트, 시클라메이트, 갈락타레이트, 글루셉테이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 옥소글루타레이트, 락토비오네이트, 티오시안네이트, 말론네이트, 우루소네이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 말로네이트, 숙신네이트, 수베레이트, 세바케이트, 말리에이트, 오로테이트, 미리스테이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 시트레이트, 락테이트, 베타히드록시부티레이트, 글리코레이트, 말레이트, 타트레이트; 지방족설폰유기산염인 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 캠포설포네이트, 캠실레이트, 에디실에이트, 에시레이트, 이세티오네이트; 방향족 유기산염인 벤조에이트, 클로로 벤조에이트, 디니트로벤조 에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오 네이트, 페닐부티레이트, 만델레이트, 살리실네이트, 파라-아미노살리실네이트, 탄네이트, 시나메이트; 방향족 설폰유기산염인 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 크실렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 또는 나프탈렌- 2-설포네이트 등의 염을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로 본 발명에서는 베타네콜 염화물이 바람직하게 사용될 수 있다.

본 발명에서 사용된 용어 "팽윤성 고분자"란 수용액 상에서 팽윤되어 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 고분자를 의미한다.

본 발명에서 사용가능한 팽윤성 고분자는 셀룰로오스 유도체로서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스로 구성된 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 셀룰로오스 유도체일 수 있다. 구체적으로 본 발명에서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 바람직하게 사용될 수 있으나, 본 발명의 목적에 따른 방출을 제어할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 팽윤성 고분자라면 이에 제한되지 않는다. 또한 바람직하게는 상기 팽윤성 고분자는 15000 내지 100000 cps의 점도를 가진다.

본 발명의 일 구체예에서, 상기 팽윤성 고분자는 서방성 제제의 총 중량을 기준으로 8 내지 60 중량%의 범위로 서방성 제제에 포함될 수 있다. 팽윤성 고분자의 함량이 8 중량% 미만일 경우 약물의 방출 제어를 효과적으로 달성하기 어렵고, 60 중량% 초과시 약물의 방출 제어 효과가 미미하고 제제의 크기가 커져서 복용에 적합하지 않다.

본 발명에서 사용된 용어 "비수용성 고분자"란 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 고분자로서 물에 용해되지 않거나, 또는 거의 용해되지 않는 고분자를 의미한다. 또한, 본 발명에서 상기 비수용성 고분자는 베타네콜의 방출을 억제하는 목적 이외에, 큰 분자량을 갖는 팽윤성 고분자가 산화되어 분해됨으로써 점도가 떨어지는 것을 방지하는 목적이 있다.

본 발명에서 사용가능한 비수용성 고분자는 폴리비닐 유도체로서, 폴리비닐 아세테이트 폴리비닐피롤리돈 중합체(예를 들어, 상품명: 콜리돈 에스알), 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트로 구성된 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 폴리비닐 유도체일 수 있다. 구체적으로 본 발명에서는 폴리비닐 아세테이트 폴리비닐피롤리돈 중합체(예를 들어, 상품명: 콜리돈 에스알)가 바람직하게 사용될 수 있으나, 본 발명의 목적에 따른 방출을 제어할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 비수용성 고분자라면 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 일 구체예에서, 상기 비수용성 고분자는 서방성 제제의 총 중량을 기준으로 20 내지 60 중량%의 범위로 서방성 제제에 포함될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 비수용성 고분자를 30 중량% 포함하는 서방성 제제(실시예 5)는 비수용성 고분자를 22 중량% 포함하는 서방성 제제(실시예 13) 또는 비수용성 고분자를 14 중량% 포함하는 서방성 제제(실시예 15)에 비해 낮은 용출률을 나타내어 약물의 방출을 효과적으로 제어할 수 있다(표 8). 이는 실시예 13 및 실시예 15의 경우, 정제 내부로 물의 침투가 빠르게 일어나면서 비수용성 고분자의 효과가 감소하기 때문이다.

본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 서방성 제제는 추가로 충진제, 윤활제, 활택제, 감미제 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구체예에서, 적절한 충진제(filler)로서 미결정셀룰로오스, 만니톨, 락토오스, 전분, 루디프레스, 인산이수소칼슘, 설탕, 소르비톨 또는 이들의 조합을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 구체적으로 본 발명에서는 미결정셀룰로오스가 바람직하게 사용될 수 있다.

본 발명의 일 구체예에서, 적절한 윤활제(lubricant)로서 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 탈크, 왁스, 붕산, 수소화 식물성유, 소디움 클로레이트, 마스네슘 라우릴 설페이트, 소디움 올레이트, 소디움 아세테이트, 소디움 벤조에이트, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 지방산, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 소디움 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 또는 소디움 라우릴 설페이트이다.

본 발명의 일 구체예에서, 적절한 활택제(glidant)로서 실리카, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 탈크, 스테아린산 마그네슘 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 서방성 제제는 활성성분으로서 베타네콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 팽윤성 고분자와 비수용성 고분자의 혼합물을 포함하는 과립물로부터 형성된 매트릭스 제제를 코팅하는 코팅층을 포함한다. 상기 코팅층은 불용성 고분자와 친수성 고분자의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 일 구체예에서, 상기 코팅층의 함량은 서방성 제제의 총 중량을 기준으로 3 내지 10 중량% 범위이다.

본 발명의 일 구체예에서, 상기 불용성 고분자는 오파드라이에틸셀룰로오스(오파드라이 EC)일 수 있다.

본 발명의 일 구체예에서, 상기 친수성 고분자는 저점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스일 수 있다.

본 발명의 일 구체예에서, 상기 코팅층의 불용성 고분자 및 친수성 고분자는 10:1 내지 5:1의 중량비로 포함될 수 있다. 구체적으로, 불용성 고분자(오파드라이 EC) : 친수성 고분자(저점도 히드록시프로필 메틸셀룰로스)의 중량비가 10 - 5 : 1, 바람직하게는 9 : 1이다.

본 발명의 일 실시예에서, 실시예 5에서 제조된 정제를 오파드라이 EC(칼라콘사의 상품명)와 저점도 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC 2910)를 9 : 1의 중량비로 혼합하여 코팅한 서방성 제제(실시예 16)와 오파드라이 EC(칼라콘사의 상품명)와 저점도 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC 2910)의 중량비를 위와 다르게 혼합하여 코팅한 서방성 제제(실시예 17 및 18)를 비교한 결과, 초반 용출 30분부터 4시간 동안 실시예 17 및 18의 제제가 실시예 16의 제제보다 빠른 용출률을 보였다. 한편, 실시예 5에서 제조된 정제를 불용성 고분자(오파드라이 EC)만으로 코팅한 서방성 제제(비교예 11)의 경우 불용성 코팅막의 효과가 증가하여 물의 침투가 느리게 일어나면서 8시간 동안 약물을 지연 방출하였다.

따라서 본 발명의 서방성 제제는 불용성 고분자(오파드라이EC)와 친수성 고분자(저점도 히드록시프로필 메틸셀룰로스)의 비율의 조절하여 정제 내부로의 물의 침투 속도를 조절함으로써, 약물의 방출을 효과적으로 제어하는 한편, 용출 2시간 안에 발생할 수 있는 약물과다방출의 발생을 보완할 수 있다.

본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 서방성 제제는 바람직하게는 1.5시간 후 활성성분의 15 내지 35%가 용출되고, 8시간 후 활성성분의 80% 이상이 용출되는 방출특성을 나타낼 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 서방성 제제는 2시간 후 활성성분의 20 내지 40%가 용출되고, 8시간 후 활성성분의 80% 이상이 용출되는 방출특성을 나타낼 수 있다.

본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 서방성 제제는 바람직하게는 정제 형태이다.

본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 서방성 제제는 베타네콜의 공지된 의약용도에 바람직하게 사용될 수 있다. 따라서 본 발명의 서방성 제제는 수술 또는 분만 후 기능성 뇨 정체 치료, 배뇨 촉진, 배변 촉진, 연동운동 촉진, 연하곤란 치료, 마비성 장폐색 치료, 또는 방광의 신경성 근이완증 치료에 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 1일 1회 경구투여용 베타네콜 서방성 제제의 투여량은 질환의 중증도, 치료 대상의 체중 및 대사 상태에 따라 달라질 것이다. 개개의 환자에 대한 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 치료 효과를 달성하는데 충분한 양을 의미한다. 구체적으로, 베타네콜의 치료학적 유효량은 인간에게 투여시 하루 최대 100mg이며, 통상적으로 25mg 정제를 하루에 3~4회에 걸쳐서 투여할 수 있다. 본 발명의 1일 1회 경구투여용 베타네콜 서방성 제제는 1일 1회 투여가 가능하며, 경우에 따라 투여 용량 및 간격은 조절될 수 있다.

본 발명에 따른 서방성 제제의 용출 양상과 약동학(pK)을 비교함으로써 상기 제제의 인체 내(in vivo) 약리활성을 예측하기 위하여, 실시예의 제제를 비글개(Beagle dog)에 투여하여 약동학(pK)을 분석하였다. 그 결과, 인비트로(in vitro) 용출 양상에 따라 베타네콜의 약동학이 변동됨을 확인할 수 있었고, 인비트로(in vitro)에서 적절한 베타네콜의 용출 양상을 나타내는 본 발명의 서방성 제제는 인비보(in vivo)에서도 바람직한 약리활성을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

(1) 비교예 1 내지 6: 직타법에 의한 왁스 타입의 부형제와 비수용성 고분자 사용에 따른 방출 지연효과 확인

하기 표 1에 기재된 성분 함량에 따라, 제30호 메쉬체를 통과시킨 베타네콜염화물, 콜리돈 에스알(바스프사의 상품명), 고점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC 2208), 왁스 타입의 부형제 콜리왁스 S-fine(바스프사의 상품명), 포비돈 K-90을 10분 동안 혼합 후, 에어로실200을 제35호 메쉬체로 체과한 뒤 10분 동안 혼합하였다. 최종적으로 스테아린산 마그네슘을 제35호 메쉬체로 체과한 뒤 5분 동안 혼합한 후 통상적인 직타법으로 압축하여, 비교예 1 내지 6의 베타네콜염화물 정제를 제조하였다.

제제의 용출 측정

상기 비교예 1 내지 6에서 제조한 제제를 37℃의 pH 6.8 인산염완충액 900mL 용출액에서 50rpm으로 대한민국약전 일반시험법 제 2법에 따라 인비트로(In-vitro) 용출 시험을 수행하였다. 각 시간대 별로 용출액을 취해 용출률을 HPLC로 분석하였다. 사용한 HPLC 분석 조건은 다음과 같다.

- 컬럼: Waters IC-Pak C M/D (150 × 3.9 mm)

- 검출기: Conductivity detector

- 이동상: 버퍼 용액 : ACN (95:5)

- 유속: 0.9 mL/min

- 버퍼 용액: 58 mg 에데트산을 물 500mL로 녹인 후 0.3mL 질산을 넣은 후 물로 1000mL 표선을 맞춘다.

비교예 1 내지 6의 제제의 용출 결과를 표 2에 나타내고, 도 1에 도식화하였다.

그 결과, 상기 표 2에 나타난 바와 같이, 비수용성 고분자인 콜리돈 에스알만을 포함한 비교예 1과 콜리돈 에스알의 함량을 감소시킨 비교예 2의 용출률 비교 결과, 비교예 1보다 비교예 2에서 약물이 20%정도 더 빨리 방출되는 것을 확인하였다. 이로부터 비수용성 고분자 콜리돈 에스알이 약물을 지연시키는데 효과를 나타냄을 알 수 있었다.

글리세릴베헤네이트인 왁스 타입의 부형제 컴프리돌 888을 사용한 비교예 6의 용출 결과, 초반 용출이 52.7%로 서방 효과를 나타내지 못하는 것을 확인할 수 있었다.

또한 비교예 1과 왁스 타입의 부형제 콜리왁스 S-fine을 더 첨가한 비교예 3의 용출률 비교 결과, 비교예 1보다 비교예 3이 약물이 지연 방출되는 효과를 나타냄을 확인하였다. 이는 왁스 타입 부형제의 첨가로 인해 혼합물에 기름막이 형성되어 정제의 용출 양상에 영향을 미치는 것으로 판단된다.

콜리돈 에스알을 사용한 비교예 3, 고점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC 2208)를 사용한 비교예 5, 및 이들을 첨가하지 않고 포비돈 K-90을 사용한 비교예 4의 용출률을 비교한 결과, 비교예 3 및 비교예 5가 비교예 4 보다 더 큰 서방효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.

그러나 비교예 1 내지 6의 제제는 용출 개시 30분 후 약 40% 또는 그 이상의 약물을 방출함으로써 환자가 복용시 약물과다방출로 인한 부작용이 발생할 수 있기 때문에, 이들 비교예의 조성 및 직타법에 의한 서방 정제를 제조하는 것은 효과적인 제조방법이라 할 수 없었다.

상기 표 2의 용출 결과는 도 1에 도식화하였다.

(2) 비교예 7 내지 9, 및 실시예 1 내지 4: 습식과립법에 의한 왁스 타입의 부형제와 비수용성 고분자 사용에 따른 방출 지연효과 확인

하기 표 3에 기재된 성분 함량에 따라, 제30호 메쉬체를 통과시킨 베타네콜염화물, 콜리돈 에스알, 고점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC 2208), 미결정셀룰로오스 101, 포비돈 K-90, 왁스 타입의 부형제 컴프리톨 888(가테포제사의 상품명), 에틸셀룰로오스에 적당량의 증류수를 결합액으로 넣어 100 내지 3000rpm으로 5분 동안 혼합하여 과립을 생성하였다. 생성된 과립을 제16호 메쉬체로 체과한 후, 캐비닛 건조기에서 60~65℃ 온도로 건조시켰다(LOD 2.5% 이하). 과립물을 정립한 후에 에어로실200 및 왁스 타입의 부형제 콜리왁스 S-fine, 저점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC 2208)를 제35호 메쉬체로 체과한 뒤 10분 동안 혼합하였다. 최종적으로 스테아린산 마그네슘을 제35호 메쉬체로 체과한 뒤 5분 동안 혼합한 후 통상적인 방법으로 압축하여, 베타네콜염화물 서방성 정제를 제조하였다.

상기 비교예 7 내지 9, 및 실시예 1 내지 4에서 제조한 제제를 상기 비교예 1 내지 6에서 실시한 용출 시험법과 동일한 방법으로 시험 및 분석하여 얻은 용출 결과를 표 4에 나타내고, 도 2에 도식화하였다.

상기 표 4에 나타난 바와 같이, 과립물을 먼저 형성한 후 이를 이용하여 정제를 제조하였을 경우, 상기 비교예 1 내지 6의 용출 결과 보다 더 효과적인 지연 방출을 확인할 수 있었다.

실시예 1 내지 4와 비교예 7 및 8의 용출률을 비교한 결과, 실시예 1 내지 4가 더 낮은 용출율을 나타내는 것을 확인할 수는 있었지만 서방화 기제의 증량(예를 들어, 실시예 1)에 비해 서방효과가 크게 나타나지는 않았다. 이는 수용성 약물인 베타네콜 염화물의 서방을 위한 서방화 기제를 일정 수준 이상 사용시 증가량에 비해 서방 효과가 크게 차이가 없었으며 이는 결국 효과적인 처방이라고 할 수 없다. 또한 서방화 기제의 증량으로 인한 정제의 중량 및 크기 증가로 인해서 오히려 환자의 복용편의성이 낮아지는 문제점이 발생할 수 있다.

실시예 2와 실시예 4를 비교한 결과, 직타법에서 효과를 보이던 왁스 타입의 부형제 콜리왁스 S-fine이 과립제조 방법에서는 큰 효과가 없는 것으로 확인 되었다. 이는 왁스타입의 부형제 콜리왁스 S-fine이 과립물을 충분히 기름막으로 감싸주지 못해 효과가 나타나지 않은 것으로 판단되었다.

또한 에틸셀룰로오스(실시예 4), 결합제로 많이 사용되는 포비돈 K-90(실시예 2) 또는 글리세릴베헤네이트인 왁스 타입의 부형제 컴프리톨888(가테포제사의 상품명)(실시예 3)을 과립물에 첨가하였을 때에도 큰 효과가 없는 것이 확인되었다.

비수용성 고분자와 팽윤성 고분자를 사용하지 않고 글리세릴베헤네이트인 왁스타입의 부형제 컴프리톨 888(가테포제사의 상품명)만을 사용한 비교예 9의 용출 결과는 서방 효과를 확인할 수 없었으며, 최종 용출률도 나오지 않은 것으로 확인되었다.

상기 표 4의 용출 결과는 도 2에 도식화하였다.

(3) 실시예 5 내지 11, 및 비교예 10: 팽윤성 고분자에 따른 방출 지연 효과 확인

하기 표 5에 기재된 성분 함량에 따라, 제30호 메쉬체를 통과시킨 베타네콜염화물, 고점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC 2208), 미결정셀룰로오스 101, 콜리돈 에스알에 적당량의 증류수를 결합액으로 넣어 100 내지 3000rpm으로 5분 동안 혼합하여 과립을 생성하였다. 생성된 과립을 제16호 메쉬체로 체과한 후, 캐비닛 건조기에서 60~65℃ 온도로 건조시켰다(LOD 2.5% 이하). 정립한 후에 에어로실200을 제35호 메쉬체로 체과한 뒤 10분 동안 혼합하였다. 최종적으로 스테아린산 마그네슘을 제35호 메쉬체로 체과한 뒤 5분 동안 혼합한 후 통상적인 방법으로 압축하여, 베타네콜염화물 서방성 정제를 제조하였다.

상기 실시예 5 내지 11, 및 비교예 10에서 제조한 제제를 상기 비교예 1 내지 6에서 실시한 용출 시험법과 동일한 방법으로 시험 및 분석하여 얻은 용출 결과를 표 6에 나타내고, 도 3에 도식화하였다.

그 결과, 상기 표 6에 나타난 바와 같이, 고점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC 2208)를 과립층 또는 혼합부에 증량하여 제조하여도(실시예 7 내지 9 참조) 용출률의 차이를 나타내지 못하였다.

혼합층에 팽윤성 저분자인 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2208)를 추가하여 사용한 실시예 10의 경우 실시예 5와 동일한 약물 방출을 보이는바, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2208)의 약물 방출 지연 효과를 확인하지 못하였다.

또한, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨을 추가한 실시예 11의 용출 결과 뚜렷한 약물 방출 지연 효과를 확인하지 못하였다.

비교예 10은 비수용성 고분자(예를 들어, 콜리돈 에스알)를 첨가하지 않고, 고점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC 2208)와 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2208)의 양을 증가시킨 것인데, 용출 결과 뚜렷한 약물 방출 지연 효과를 확인하지 못하였다. 이로부터 고점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC 2208)와 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2208)를 추가하여도 수용성 약물인 베타네콜 염화물의 방출 양상을 2시간에 20~40%의 용출 수준으로 제어하는 것이 어렵다고 판단할 수 있었다.

상기 표 6의 용출 결과는 도 3에 도식화하였다.

(4) 실시예 12 내지 15: 팽윤성 고분자와 비수용성 고분자의 함량에 따른 방출 지연 효과 확인

하기 표 7에 기재된 성분 함량에 따라 과립을 제조한 후 타정하여 정제를 제조하였다.

구체적으로, 실시예 12에서는 과립형성시 미결정셀룰로오스 101를 사용하지 않고 유당수화물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 13에서는 과립형성시 콜리돈 에스알의 조성을 감소시켜 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 14에서는 과립형성시 고점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC 2208) 조성을 감소시켜 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 15에서는 과립형성시 팽윤성 고분자인 고점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC 2208) 조성을 5.5% 이하로 감소시키고 비수용성 고분자인 콜리돈 에스알의 조성을 20% 이하로 감소시켜 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다.

상기 실시예 12 내지 15에서 제조한 제제를 상기 비교예 1 내지 6에서 실시한 용출 시험법과 동일한 방법으로 시험 및 분석하여 얻은 용출 결과를 표 8 나타내고, 도 4에 도식화하였다.

상기 표 8에 나타난 바와 같이, 정제 중량의 충진제인 미결정셀룰로오스 101과 유당수화물을 비교하기 위하여, 실시예 5에서 과립형성부에 사용한 미결정셀룰로오스 101을 실시예 12에서 유당수화물로 변경하여 용출 시험을 수행한 결과, 실시예 12가 더 빨리 용출이 진행되는 것을 확인할 수 있었다. 이는 미결정셀룰로오스 101이 유당수화물보다 과립물 형성시 약물 방출이 더 제어되는 충진제로의 경향성을 나타냄을 알 수 있었다.

비수용성 고분자인 콜리돈 에스알의 중량을 감소시킨 실시예 13의 경우 실시예 5 보다 더 빨리 약물이 방출되었다.

팽윤성 고분자인 고점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC 2208)의 중량을 감소시킨 실시예 14 역시 실시예 5 보다 더 빨리 약물이 방출되었다.

과립물 형성시 고점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC 2208) 조성을 5.5% 이하로 감소시키고, 비수용성 고분자인 콜리돈 에스알 조성을 20%이하로 감소시킨 실시예 15 역시 실시예 5 보다 더 빨리 약물이 방출되었다.

위 결과로부터 팽윤성 고분자의 양과 비수용성 고분자의 양에 따라 서방 속도를 조절할 수 있을 것으로 판단되었다. 위 결과를 기초로, 실시예 5의 조성이 효과적인 약물 방출 제어의 가장 최적화된 제형의 크기, 중량, 용출률을 가진 처방으로 판단되었다.

상기 표 8의 용출 결과는 도 4에 도식화하였다.

(5) 실시예 16 내지 18, 및 비교예 11: 불용성 코팅에 따른 방출 지연 효과 확인

상기 실시예 5에서 제조된 정제를 하기 표 9와 같이 각각의 불용성 고분자인 오파드라이 EC(칼라콘사의 상품명) 및 친수성 고분자인 저점도 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC 2910)를 비율별로 조절하여 코팅을 실시하였다. 혼합액은 90% 에탄올을 사용하여 8% 혼합액으로 제조한 뒤, 3시간 동안 교반하였다. 코팅액의 용해상태를 확인한 뒤, 최종적으로 제100호 메쉬체를 통과시켜 코팅액을 제조하였으며 최종적으로 코팅층은 실시예 5 나정 중량의 5%를 코팅하였다.

상기 실시예 16 내지 18, 및 비교예 11에서 제조한 제제를 상기 비교예 1 내지 6에서 실시한 용출 시험법과 동일한 방법으로 시험 및 분석하여 얻은 용출 결과를 표 10 나타내고, 도 5에 도식화하였다.

상기 표 10에 나타난 바와 같이, 비교예 11은 용출 4시간 동안 용출률 6%를 보이며 불용성 피막이 약물의 방출을 제어하는 결과를 보여주었다. 반면 실시예 16 내지 18에 따라 불용성 고분자와 친수성 고분자를 혼합하여 피막을 형성할 경우에는 정제 내부로 물의 침투를 조절할 수 있어서, 통상 불용성 코팅막의 효과가 감소해서 용출 2시간 안에 발생할 수 있는 약물과다방출을 방지하고 약물방출을 제어할 수 있는 경향성을 보였다.

위 결과로부터 용출 시험 개시 2시간 후 용출률 20~40%, 8시간 후 80% 이상의 바람직한 약물 방출 양상을 나타내는 실시예 16이 적합한 서방성 제제로 판단되었다.

상기 표 10의 용출 결과는 도 5에 도식화하였다.

(6) 실시예 16의 다양한 pH 조건에서의 용출 분석

바람직한 약물 방출 양상을 나타내는 실시예 16의 제제를 pH 1.2 용출액, pH 4.0 용출액, pH 6.8 용출액 및 물에서 상기 비교예 1 내지 6에서 실시한 용출 시험법과 동일한 방법으로 용출시험을 수행하였다.

그 결과를 표 11 나타내고, 도 6에 도식화하였다.

상기 표 11에 나타난 바와 같이, 용출시험 개시 2시간 후 용출률 20~40%, 8시간 후 80% 이상의 바람직한 방출 제어 양상을 나타내며 18시간에서 24시간 부근에서 약물이 100% 용출되었다.

(7) 실시예 16의 사전임상테스트(Pre-clinical test) 확인

In vitro의 다양한 pH 조건에서 용출양상을 확인한 실시예 16의 베타네콜염화물 서방성 제제에 대해 약동학(PK)을 다음과 같이 사전-임상테스트(Pre-clinical test)로 확인하였다.

시험방법은 비글개(Beagle dog, n=4)를 대상으로 실시예 16의 베타네콜염화물 서방성 제제 75mg을 1일 1회 1정 투여하고, 시판 중인 마이토닌정 25mg을 1일 3회 총 3정을 경구로 각각 투여한 후, 정해진 시간에 채혈하여 혈장을 분리한 후 상기 혈장 중 베타네콜염화물의 농도를 측정하였다. 약물동태 파라미터는 투약 시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하 면적(AUC), 최고혈중농도(Cmax), 최고혈중농도 도달시간(Tmax) 및 혈중소실 반감기(T 1/2)를 산출하였다. 그 결과를 도 7 및 하기 표 12에 나타내었다.

상기 표 12에 나타난 바와 같이, 1일 3회 25mg씩 투약한 마이토닌정과 1일 1회 75mg 투약한 실시예 16의 제제의 AUC는 각각 2548.28ng/mL, 2365.09ng/mL으로 유사한 결과를 나타내었으며, Cmax도 각각 260.64ng/mL, 272.99ng/mL의 유사한 결과를 나타내었다. 베타네콜염화물 서방정 실시예와 대조약인 마이토닌정의 비율 값에 의해 동등 수준의 AUC 0.93, Cmax 1.05을 확보하였다.

따라서 베타네콜염화물 75mg을 함유한 서방성 정제가 1일 1회 복용 가능한 제제로서 효과가 있음을 확인하였다.

Claims (20)

1. (i) 활성성분으로서 베타네콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 팽윤성 고분자와 비수용성 고분자의 혼합물을 포함하는 과립물로부터 형성된 매트릭스 제제로서,
   상기 팽윤성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스로 구성된 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 셀룰로오스 유도체이고,
   상기 비수용성 고분자는 폴리비닐 아세테이트 폴리비닐피롤리돈 중합체, 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트로 구성된 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 폴리비닐 유도체인, 매트릭스 제제; 및
   (ii) 상기 매트릭스 제제를 코팅하는 불용성 고분자와 친수성 고분자의 혼합물을 포함하는 코팅층으로서,
   상기 불용성 고분자는 오파드라이에틸셀룰로오스(오파드라이 EC)이고,
   상기 친수성 고분자는 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 코팅층
   을 포함하는 1일 1회 경구투여용 베타네콜 서방성 제제.
2. 제1항에 있어서, 베타네콜의 함량이 서방성 제제의 총 중량을 기준으로 10 내지 50 중량% 범위인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
3. 제1항에 있어서, 베타네콜의 약제학적으로 허용가능한 염이 베타네콜 염화물인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
4. 제1항에 있어서, 팽윤성 고분자가 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
5. 제1항에 있어서, 팽윤성 고분자가 15000 내지 100000 cps의 점도를 가지는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
6. 제1항에 있어서, 매트릭스 제제 중의 팽윤성 고분자의 함량이 서방성 제제의 총 중량을 기준으로 8 내지 60 중량% 범위인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
7. 제1항에 있어서, 비수용성 고분자가 폴리비닐 아세테이트 폴리비닐피롤리돈 중합체(상품명: 콜리돈 에스알)인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
8. 제1항에 있어서, 매트릭스 제제 중의 비수용성 고분자의 함량이 서방성 제제의 총 중량을 기준으로 20 내지 60 중량% 범위인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
9. 제1항에 있어서, 매트릭스 제제가 충진제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
10. 제9항에 있어서, 충진제가 미결정셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
11. 제1항에 있어서, 코팅층의 불용성 고분자 및 친수성 고분자가 10:1 내지 5:1의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
12. 제1항에 있어서, 코팅층의 함량이 서방성 제제의 총 중량을 기준으로 3 내지 10 중량% 범위인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 1.5시간 후 활성성분의 15 내지 35%가 용출되고, 8시간 후 활성성분의 80% 이상이 용출되는 방출특성을 나타내는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 형태인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 수술 또는 분만 후 기능성 뇨 정체 치료, 배뇨 촉진, 배변 촉진, 연동운동 촉진, 연하곤란 치료, 마비성 장폐색 치료, 또는 방광의 신경성 근이완증 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
16. (1) 활성성분으로서 베타네콜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 팽윤성 고분자 및 비수용성 고분자와 함께 혼합하여 과립물을 형성하는 단계로서,
    상기 팽윤성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스로 구성된 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 셀룰로오스 유도체이고,
    상기 비수용성 고분자는 폴리비닐 아세테이트 폴리비닐피롤리돈 중합체, 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트로 구성된 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 폴리비닐 유도체인 단계;
    (2) 상기 과립물을 타정하여 매트릭스 제제를 형성하는 단계; 및
    (3) 상기 매트릭스 제제를 불용성 고분자 및 친수성 고분자를 포함하는 코팅액으로 코팅하여 코팅층을 형성하는 단계로서,
    상기 불용성 고분자는 오파드라이 EC이고,
    상기 친수성 고분자는 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 단계를 포함하는,
    제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 1일 1회 경구투여용 베타네콜 서방성 제제의 제조방법.
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