WO2011111818A1 - モサプリドまたはその塩を含む徐放型医薬組成物 - Google Patents

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mosapride
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sustained
tablet
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チャン・ヘチュル
カン・ボッキ
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    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the present invention relates to a sustained-release pharmaceutical composition
  • a sustained-release pharmaceutical composition comprising mosapride or a salt thereof having a controlled dissolution profile.
  • Mosaprid (mosapride, ( ⁇ ) 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-((4- (4-fluorobenzyl) -2-morpholinyl) methyl) benzamide) represented by the following chemical formula 1 is disclosed in Patent Document 1 and Patent Document 2 discloses a gastrointestinal motility promoter.
  • Mosapride is a selective serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) receptor agonist, acting on the cholinergic gut cholinergic, neuronal serotonin (5-HT) receptor, and acetylcholine By promoting release, the acetylcholine promotes gastrointestinal smooth muscle movement, thereby exerting a strong gastrointestinal motility and gastric emptying promoting action.
  • mosapride Since mosapride does not have a dopamine D2 receptor blocking action, it has no side effects on pyrethral symptoms, high prolactin plasma (lactation, gynecomastia), QT prolongation and deep veins.
  • Mosapride is generally taken three times a day and is safely absorbed regardless of diet. The medicinal effect is rapidly manifested after taking, and administration for about two weeks can bring about an excellent improvement effect on symptoms of abnormal digestive function.
  • Mosapride also has a short ecological half-life of 1.4 to 2.0 hours, C max (maximum plasma concentration after drug administration) and AUC (area under the plasma drug concentration-time curve) from 5 to 40 mg Increases in proportion to capacity.
  • Mosapride is absorbed approximately 93% in the gastrointestinal tract, but it is not highly soluble in aqueous solution, has low bioavailability, and has a short half life (eg, several times a day) Mosaprid 5mg x 3).
  • Patent Document 3 proposes a sustained-release tablet produced by using mosapride as a sustained-release matrix tablet using a water-soluble hydrogel.
  • the one-matrix tablet form has the disadvantage that it is difficult to quickly achieve an effective plasma concentration of mosapride.
  • the present inventor manufactured a mosapride-containing sustained-release pharmaceutical composition having a biphase that satisfies a unique dissolution profile, and reached the initial effective plasma concentration of mosapride and the late-stage efficacy according to the dissolution profile. It was confirmed that the plasma concentration could be maintained, and the present invention was completed.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an immediate release part and a sustained release part of mosapride comprising mosapride or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier
  • an aqueous buffer pH 1.2
  • the second release method piaddle method
  • the Korean Pharmacopoeia the following elution profile: 1) 10% to 50% of the total weight of mosapride or its salt is released within 30 minutes, 2) Provide a pharmaceutical composition characterized in that a release of 50% to 95% of the total weight of mosapride or a salt thereof is achieved between 6 and 16 hours.
  • the following elution profile 1) 20% to 40% of the total weight of mosapride or its salt is released within 30 minutes, 2)
  • the above pharmaceutical composition is provided wherein a release of 60% to 90% of the total weight of mosapride or a salt thereof can be achieved in 8-14 hours.
  • the immediate release portion comprises 20-40% of the total weight of mosapride or a salt thereof
  • the sustained release portion comprises 60-80% of the total weight of mosapride or a salt thereof
  • the sustained-release portion comprises a cellulose derivative, gums, a hydrophilic or hydrophobic (meth) acrylate copolymer, a hydrophilic or hydrophobic polyvinyl derivative, a polyethylene derivative, a carboxyvinyl compound, and a polysaccharide.
  • a pharmaceutical composition as described above comprising one or more pharmaceutically acceptable modified release agents selected from the group.
  • the above pharmaceutical composition is provided wherein the release controlling agent is contained in an amount of 5 to 80% by weight based on the total weight of the sustained release part.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition is provided, wherein the composition is a dosage form of a powder, a pellet, a capsule, a tablet, a coated tablet or a preparation thereof.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition is provided, wherein the tablet is a two-layer tablet comprising an immediate release part layer and a sustained release part layer.
  • the pharmaceutical composition is provided as described above, wherein the tablet is a tablet comprising delayed release coated pellets contained in a matrix.
  • the pharmaceutical composition according to claim 1 which is administered once a day, is provided.
  • the sustained-release part comprises one or more pharmaceuticals selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, polyethylene oxide, hydroxypropylcellulose, crosslinked sodium carboxymethylcellulose, crosslinked polyvinylpyrrolidone, xanthan gum, serfia and ethylcellulose.
  • a pharmaceutical composition as described above is provided comprising an acceptable release modifier.
  • the sustained-release portion contains hydroxypropylmethylcellulose as a release regulator, and is further selected from the group consisting of polyethylene oxide, hydroxypropylcellulose, crosslinked sodium carboxymethylcellulose, crosslinked polyvinylpyrrolidone, xanthan gum, serfia and ethylcellulose.
  • a pharmaceutical composition as described above which may comprise one or more pharmaceutically acceptable controlled release agents, wherein the controlled release agent is 10-30% by weight relative to the total weight of the sustained release part .
  • the sustained-release portion contains (A) an excipient composed of lactose and microcrystalline cellulose, and (B) at least one binder selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose. And (A) 60 to 85% by weight and (B) 1 to 7% by weight based on the total weight of the sustained release portion.
  • the immediate release part comprises (C) an excipient composed of lactose and corn starch, and (D) hydroxypropylcellulose, (E) a low-substituted hydroxypropylcellulose. Offer things.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can reach the effective plasma concentration of mosapride early in the early stage by satisfying the unique two-phase elution profile (immediate release phase and delayed release phase) and It can be maintained continuously and as a single tablet, not only can the mosapride be effective just once a day, but also improve the compliance.
  • FIG. 1 is a graph showing the dissolution rate in water of bilayer tablets produced by changing the mosapride ratio in the immediate-release part and the sustained-release part in Examples 1 to 3 of the present invention.
  • FIG. 2 is a graph showing the dissolution rates at pH 1.2 of bilayer tablets produced by changing the mosapride ratio in the immediate release part and the sustained release part in Examples 1 to 3 of the present invention. is there.
  • FIG. 3 is a graph showing the dissolution rates of bilayer tablets in water produced in Comparative Examples 1 and 2 with different mosapride ratios in the immediate-release part and the sustained-release part.
  • FIG. 1 is a graph showing the dissolution rate in water of bilayer tablets produced by changing the mosapride ratio in the immediate-release part and the sustained-release part in Examples 1 to 3 of the present invention.
  • FIG. 2 is a graph showing the dissolution rates at pH 1.2 of bilayer tablets produced by changing the mosapride ratio in the immediate release part and the sustained release part in Examples 1 to 3
  • FIG. 4 is a graph showing the dissolution rate at pH 1.2 of bilayer tablets produced in Comparative Examples 1 and 2 with different mosapride ratios in the immediate release part and the sustained release part.
  • FIG. 5 is a graph showing the dissolution rate in water of bilayer tablets produced by changing the type of controlled release polymer in Examples 4 to 8 of the present invention.
  • FIG. 6 is a graph showing the dissolution rates at pH 1.2 of bilayer tablets produced by changing the type of release controlling polymer in Examples 4 to 8 of the present invention.
  • FIG. 7 is a graph showing the dissolution rate in water of capsules containing delayed release pellets produced in Example 9 of the present invention.
  • FIG. 8 is a graph showing the dissolution rate at pH 1.2 of capsules containing delayed release pellets produced in Example 9 of the present invention.
  • FIG. 5 is a graph showing the dissolution rate in water of bilayer tablets produced by changing the type of controlled release polymer in Examples 4 to 8 of the present invention.
  • FIG. 6 is a graph showing the dissolution rates
  • FIG. 9 is a graph showing the dissolution rate in water of the bilayer tablet containing delayed release pellets produced in Example 10 of the present invention.
  • FIG. 10 is a graph showing the dissolution rate at pH 1.2 of the bilayer tablet containing delayed release pellets produced in Example 10 of the present invention.
  • FIG. 11 is a graph showing the dissolution rate in water of a tablet produced in Example 11 of the present invention and containing a drug coating layer that is an immediate release phase.
  • FIG. 12 is a graph showing the dissolution rate at pH 1.2 of the tablet produced in Example 11 of the present invention and containing a drug coating layer that is an immediate release phase.
  • FIG. 13 is a graph showing the dissolution rate in water of a tablet manufactured as a core tablet including a delayed release core layer in Example 12 of the present invention.
  • FIG. 10 is a graph showing the dissolution rate at pH 1.2 of the bilayer tablet containing delayed release pellets produced in Example 10 of the present invention.
  • FIG. 11 is a graph showing the dissolution rate in water
  • FIG. 14 is a graph showing the dissolution rate at pH 1.2 of a tablet produced as a core tablet containing a delayed release core layer in Example 12 of the present invention.
  • FIG. 15 is a graph showing the dissolution rate in water of capsules containing immediate release partial mini-tablets and sustained-release partial mini-tablets produced in Example 13 of the present invention.
  • FIG. 16 is a graph showing the dissolution rate at pH 1.2 of capsules containing immediate release partial mini-tablets and sustained-release partial mini-tablets produced in Example 13 of the present invention.
  • FIG. 17 is a graph showing changes in plasma concentration with time during administration of the bilayer tablets produced in Examples 1 to 3 of the present invention.
  • FIG. 18 is a graph showing changes in plasma concentration according to the time when bilayer tablets produced in Comparative Examples 1 and 2 were administered.
  • FIG. 19 is a graph showing changes in plasma concentration with time during administration of a bilayer tablet and a commercially available control drug (gasmotin tablet) produced according to Example 2 of the present invention.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an immediate release portion and a sustained release portion of mosapride comprising mosapride or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier,
  • the following elution profile when measured with an aqueous buffer solution (pH 1.2) at 37 ° C. by the second release method (paddle method) by the Korean Pharmacopoeia: 1) 10% -50% of the total weight of mosapride or its salt is released within 30 minutes, 2) Provide a pharmaceutical composition characterized in that a release of 50% to 95% of the total weight of mosapride or a salt thereof is achieved between 6 and 16 hours.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has the following elution profile: 1) The total weight of mosapride or a salt thereof is released within 20 minutes from 20% to 40%, 2) Release of 60% to 90% of the total weight of mosapride or its salts can be achieved within 8-14 hours.
  • the composition of the present invention elutes mosapride or a salt thereof by a biphasic profile
  • the first phase is an immediate-release (or immediate-release, immediate-release) phase with an immediate-release part
  • the second phase is controlled and released by the immediate release portion as a sustained release (or delayed release) phase. Since the mosapride-containing composition of the present invention can separate the immediate release phase and the release mode of the sustained release portion of each of the immediate release portion and the sustained release portion within one dosage form, the release from each other. Controlled release of tablets that do not affect the release and must exhibit other release modalities is possible.
  • the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention quickly reaches the initial effective plasma concentration of mosapride that is therapeutically effective by rapid dissolution by including an immediate-release part and a sustained-release part in an appropriate ratio. Thereafter, mosapride is gradually released, so that the effective plasma concentration can be maintained continuously.
  • the release pattern composed of the two phases of the present invention does not mean that the general release pattern is extended, and that the regularity of the medicinal effect appears by producing a specific range of release in a specific time interval. means.
  • the first phase or the immediate-release type phase is a portion of the dissolution profile obtained in 0 to 30 minutes in a suitable in vitro dissolution test.
  • PH 1.2 a method that is carried out with a general apparatus according to the second elution method (paddle method) by the Korean Pharmacopoeia (or US Pharmacopoeia, Japanese Pharmacopoeia), or some modifications known to those skilled in the art Is a way to give
  • the aqueous buffer (pH 1.2) used here can be prepared as 1000 mL by dissolving 2.0 g of sodium chloride in 7.0 mL of hydrochloric acid and water, for example, according to the preparation of the first solution of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test.
  • the total weight of mosapride or a salt thereof is released within 10 to 30%, desirably 20 to 40% within 30 minutes.
  • the above-mentioned second phase or sustained-release type phase is a part of the dissolution profile after 30 minutes measured by a suitable in vitro dissolution test.
  • the time required for the release of 50% to 95% of the total weight of mosapride or a salt thereof is 6 to 16 hours, preferably 60% to 90% release. The time required is 8 to 14 hours.
  • An exemplary composition of the present invention as shown in FIG. 1, has about 30% of the total weight of mosapride or salt thereof released into the immediate release phase and the second phase is the total weight of mosapride or salt thereof. Approximately 90% elutes around 12 hours in the sustained release phase. The rapid release of the first phase allows mosapride to be rapidly eluted to achieve a therapeutically effective amount of mosapride concentration initially, while the sustained release of the second phase allows this effective amount to be sustained over time. To maintain.
  • the PK profile of the sustained release type is generally used to logarithmically convert it as a perfect primary release mode rarely seen. It is characterized by maintaining almost linearity (r 2 > 0.85) after the half-life of the drug (about 3 hours) has passed after reaching C max on the graph. This means that the rate of disappearance of commercially available general immediate release dosage forms has been completely changed. By controlling the rate of disappearance in the body, which is a drug-specific feature, as a dosage form, it is possible to induce certain gastrointestinal motility. It was confirmed that it was possible.
  • the present invention not only simply maintains the effect of repeated cessation of the effect that appears repeatedly throughout the day due to the very short half-life of mosapride, but also allows the constant release of the gastrointestinal tract to be induced by constant release. It is the greatest feature. Moreover, it is very important to set the release time of the drug so that the gastrointestinal motility is not continuously activated due to the development of the drug effect until the sleep time is reached after the release is completed. This can eliminate the inconvenience of the patient who may induce sleep disturbance.
  • the composition of the present invention may contain the active ingredient of mosapride or a salt thereof in an effective amount of 0.1 to 500 mg, desirably 0.5 to 100 mg per unit dose.
  • the immediate-release part may contain 20 to 40% of the total weight of mosapride or a salt thereof
  • the sustained-release part may contain 60 to 80% of the total weight of mosapride or a salt thereof. desirable.
  • the immediate release part and the sustained release part each contain mosapride or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, so that the intended elution profile can be achieved as the carrier used in each part.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as a pharmaceutically acceptable carrier, so that the intended elution profile can be achieved as the carrier used in each part.
  • one that is normally used can be appropriately selected and an appropriate amount commonly used for tableting can be used.
  • the sustained-release part is a pharmaceutically acceptable (A) diluent (excipient) as lactose, dextrin, mannitol, sorbitol, starch, microcrystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate, anhydrous phosphoric acid
  • diluent excipient
  • lactose dextrin
  • mannitol sorbitol
  • starch microcrystalline cellulose
  • calcium hydrogen phosphate calcium hydrogen phosphate
  • anhydrous phosphoric acid anhydrous phosphoric acid
  • B polyvinylpyrrolidone, copopidone, gelatin, starch, sucrose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, Those selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose, hydroxypropylalkylcellulose and mixtures thereof can be used.
  • a lubricant stearic acid, stearate, talc, corn starch, carnauba wax, light anhydrous silicic acid, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, hydrogenated oil, white wax, titanium oxide, microcrystalline cellulose, Macrogol 4000 and 6000, isopropyl myristate, calcium hydrogen phosphate, talc and mixtures thereof can be used, and cellulose derivatives, gums as release modifiers (controlled release substrates) And a hydrophilic or hydrophobic (meth) acrylate copolymer, a hydrophilic or hydrophobic polyvinyl derivative, a polyethylene derivative, a carboxyvinyl compound, and a polysaccharide can be used.
  • Specific release modifiers include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, cellulose acetate, cellulose acetate phthalate, methylhydroxyethylcellulose, guar gum, locust bean gum, tragacanth gum, Carrageenan, acacia gum, xanthan gum, gum arabic, gellan gum, caraya gum, tara gum, tamarind gum, cutch gum, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl acetyl diethyl amino acetate, polyethylene derivatives, polyethylene glycol, polyethylene oxide, cabomo, dextrin, poly Xistrin, dextran, pectin, pectin derivatives, alginate, polygalacturonic acid, xylan, arabinoxylan, arabinogalactan, starch, hydroxypropyl star
  • a component used for the sustained release portion As a component used for the sustained release portion, more preferred specific examples are shown below.
  • A As a diluent (excipient), lactose, mannitol, starch, and microcrystalline cellulose are preferable. More preferably, lactose and microcrystalline cellulose are mentioned.
  • B As a binder, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and hydroxypropylmethylcellulose are preferable. More preferably, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose are mentioned.
  • release modifiers include hydroxypropyl methylcellulose, polyethylene oxide, hydroxypropylcellulose, crosslinked sodium carboxymethylcellulose, crosslinked polyvinylpyrrolidone, xanthan gum, serfia and ethylcellulose. Furthermore, it is preferable to contain hydroxypropylmethylcellulose as an essential component in order to produce the sustained release portion of the present invention.
  • contents of (A) diluent (excipient), (B) binder and release modifier are usually 60-85 wt%, 1-7 wt% and 10 to 30% by weight. More preferably, they are 65 to 80% by weight, 2 to 6% by weight and 10 to 25% by weight, respectively.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be manufactured as a powder, pellet, capsule, tablet, coated tablet or dosage form of these preparations. Desirably, it can be manufactured in the form of a two-layer tablet made up of a layer of immediate release part and a layer of sustained release part, or it can be configured as a tablet comprising delayed release coated pellets contained within a matrix. it can.
  • the immediate release part is not particularly limited as long as it is a combination of components satisfying the elution characteristics, but as components used in the immediate release part, (C) excipient, (D) binder and (E) disintegrant
  • the combination containing is mentioned, A preferable specific example is shown below.
  • the excipient is selected from the group consisting of lactose, dextrin, mannitol, sorbitol, starch, microcrystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, sugars and mixtures thereof. More preferred are lactose, mannitol, starch and microcrystalline cellulose. Particular preference is given to lactose and corn starch.
  • a binder selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, copopidone, gelatin, starch, sucrose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylalkylcellulose, and mixtures thereof can be used. . More preferably, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and hydroxypropylmethylcellulose are mentioned, and hydroxypropylcellulose is particularly preferred.
  • Disintegrants include croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, partially pregelatinized starch, starches, carmellose sodium, carmellose sodium, carmellose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, crospovidone, etc. Is mentioned. More preferred are corn starch, low substituted hydroxypropyl cellulose and carmellose, and particularly preferred are low substituted hydroxypropyl cellulose.
  • the immediate release portion in the pharmaceutical composition of the present invention is an immediate release in the form of a capsule or tablet as a single agent pharmaceutical immediate release unit such as an immediate release tablet or pellet as in the examples of the present invention.
  • a single agent pharmaceutical immediate release unit such as an immediate release tablet or pellet as in the examples of the present invention.
  • the sustained release portion in the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared in several capsules or tablets formulated as a pharmaceutical delayed release unit such as a delayed release tablet or pellet, as in the examples of the present invention.
  • a delayed release unit as a delayed release layer that can be incorporated into a multilayer tablet, a multilayer tablet coated with one or more layers is understood as a delayed release core or delayed release coating layer, or as an in-table delayed release pellet that disintegrates be able to.
  • the immediate-release part and the sustained-release part constitute a single dosage form at the same time, but tablets that are separated in the body and exhibit a specific release form are also included in the present invention.
  • the compositions of the present invention can be formulated by conventional mixing methods such as granulation, mixing, filling and compression.
  • tablets can be produced by a wet granulation process, where the immediate release part and the sustained release part can be produced separately.
  • the active ingredient and pharmaceutically acceptable carrier are screened for either one of the immediate release part or the sustained release part and mixed in a high shear mixing granulator or induction layer dryer. it can.
  • This mixture can be dissolved in or dispersed in a distillate (generally purified water) sprayed into a high shear mixing granulator or induction layer dryer, or in purified water or a suitable solvent. Granulated by adding dissolved / dispersed drug. If necessary, wetting agents such as surfactants can be added. The resulting (optionally pelletized) granulation can be dried to a normal residual moisture of 1-5% by tray, fluidized bed or microwave drying techniques. Grind the dried granulation to make the particle size constant, and if necessary, extragranular excipients, generally lubricants and glidants (eg magnesium stearate) , Silicon dioxide).
  • a distillate generally purified water
  • a high shear mixing granulator or induction layer dryer or in purified water or a suitable solvent.
  • Granulated by adding dissolved / dispersed drug. If necessary, wetting agents such as surfactants can be added.
  • the resulting (optionally pelletized) granulation can be
  • immediate release and sustained release granules can be compressed simultaneously using a rotary tablet press (same as a double layer tablet press), typically in the range of 100-600 mg. it can.
  • a rotary tablet press typically in the range of 100-600 mg. it can.
  • the resulting tablets can be coated in a pan coating apparatus, typically 1-5% water-soluble film coat, and then polished with wax.
  • tablets can be produced as a direct tableting process.
  • the active ingredient and pharmaceutically acceptable carrier are separately screened against the immediate release part and the sustained release part, followed by a suitable mixer such as a cone, hexahedron or V-shape. Mix in a mixer. Otherwise, otherwise, a pharmaceutically acceptable carrier is added and mixed further.
  • the separately manufactured immediate release and sustained release parts can be combined and compressed simultaneously using a rotary tablet press as described above. The resulting tablets can be coated with a pan coating apparatus.
  • a tablet can also be manufactured using a wet granulation process and a direct tableting process.
  • the sustained release portion can be produced by wet granulation as described above, while the immediate release portion can be produced by mixing directly with a tableting excipient.
  • a commercially available mixture of immediate release mosapride can also be used for direct tableting.
  • the two phases can then be combined and tableted simultaneously as described above.
  • the active ingredient and the pharmaceutically acceptable salt are screened and mixed in a suitable mixer such as a cone, regular hexahedron or V-shaped mixer to give immediate release part and sustained release type Capsules can be made by making the parts separately.
  • the mixture is typically mixed after the addition of a lubricant and other pharmaceutically acceptable carriers such as a glidant.
  • a lubricant and other pharmaceutically acceptable carriers such as a glidant.
  • the separately produced immediate release and sustained release portions can then be mixed and filled into the capsules in the appropriate amount using a standard capsule filling machine.
  • the composition of the present invention can provide an excellent therapeutic effect of mosapride as a single dosage form, unlike a conventional method of taking three times a day, and can be taken only once a day. The degree of adaptation can also be greatly improved.
  • Examples 1-3 Manufacture of bilayer tablet by ratio of mosapride content in immediate-release part and sustained-release part
  • mosapride contained in immediate-release part and sustained-release part Bilayer tablets were produced in varying amounts.
  • the mosapride content in the immediate release part was 20% with respect to the total weight of mosapride
  • Example 2 was 30%
  • Example 3 was 40%.
  • the specific manufacturing process is as follows.
  • Step 1 Production of immediate-release partial granules After dissolving hydroxypropylcellulose in purified water to obtain a binding solution, mosapride citrate, lactose hydrate and corn starch are sifted through 24 mesh and mixed. did. Thereafter, a wet granulated product was obtained using a high speed mixer (MIC Developer-5, COMASA), dried and sieved, and then passed through a 35 mesh sieve with low-substituted hydroxypropylcellulose, magnesium stearate and An immediate release part was manufactured by mixing light anhydrous silicic acid.
  • MIC Developer-5 MIC Developer-5, COMASA
  • ⁇ Step 2> Manufacture of sustained release partial granule After dissolving hydroxypropylcellulose (low substitution degree) in purified water to obtain a binding solution, mosapride citrate, lactose hydrate, microcrystalline cellulose and Then, hydroxypropylmethylcellulose (high substitution degree) as a release controlling polymer was sieved with 24 mesh and mixed. After that, wet granulated material is obtained using a high speed mixer (MIC Developer-5, COMASA), dried and sieved, and then mixed with light anhydrous silicic acid and magnesium stearate sieved with 35 mesh. Thus, a sustained release portion was obtained.
  • MIC Developer-5, COMASA high speed mixer
  • Comparative Examples 1 and 2 Manufacture of a bilayer tablet according to the immediate release part and the sustained release partial mosapride content ratio
  • Table 2 In order to compare the effects of the immediate release part and the sustained release partial mosapride content, Table 2 below and A bilayer tablet was prepared with the same composition as in the above example.
  • the mosapride content in the immediate release part was 10% with respect to the total weight of mosapride, and Comparative Example 2 was 50%.
  • Examples 4 to 8 Production of mosapride-containing bilayer tablet with controlled release polymer
  • Mosaprid-containing bilayer tablets were produced with the components and contents shown in Table 3 below, while changing the controlled release polymer.
  • a wet granulated product was obtained using a high speed mixer (MIC Developer-5, COMASA), dried and sieved, and then passed through a 24-mesh low-substituted hydroxypropyl cellulose, magnesium stearate and An immediate release part was manufactured by mixing light anhydrous silicic acid.
  • MIC Developer-5 MIC Developer-5, COMASA
  • ⁇ Step 2> Manufacture of sustained-release partial granules After dissolving hydroxypropylcellulose (low substitution degree) in purified water to obtain a binding solution, mosapride citrate, lactose hydrate, microcrystalline cellulose and release Polyethylene oxide (Example 4), hydroxypropylcellulose (high substitution degree, Example 5), crosslinked sodium carboxymethylcellulose (Example 6), crosslinked polyvinylpyrrolidone (Example 7) or xanthan gum (Example) as a regulating polymer 8) was sieved with 24 mesh and mixed.
  • Example 9 Production of Mosaprid-Containing Capsule Containing Delayed Release Pellets
  • Mosaprid-containing capsules containing delayed release pellets were produced as follows with the components and contents shown in Table 4 below.
  • ⁇ Step 1> Production of immediate-release partial granules After dissolving hydroxypropylcellulose in purified water to obtain a binding solution, mosapride citrate, lactose hydrate and corn starch are sifted through 24 mesh and mixed. did.
  • a wet granulated product was obtained using a high speed mixer (MIC Developer-5, COMASA), dried and sieved, and then passed through a 35 mesh sieve with low-substituted hydroxypropylcellulose, magnesium stearate and An immediate release part was obtained by mixing light anhydrous silicic acid.
  • MIC Developer-5 COMASA
  • An immediate release part was obtained by mixing light anhydrous silicic acid.
  • Step 2 Formation of sustained release partial drug coating layer 25-30 mesh non-pareil beads are placed in a fluidized bed coating machine, and mosapride, hydroxypropyl methylcellulose (low substitution degree) and hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps are added.
  • a coating solution obtained by dissolving in a mixed solution of water and methanol (1: 2, weight ratio) was coated to form a drug coating layer.
  • the coating conditions were spray air pressure 2.7 bar, outlet air temperature 24 ° C., inlet air temperature 34 ° C., flows 4-7 and outlet air frets 28%.
  • the coating conditions were spray air pressure 2.8 bar, outlet air temperature 24 ° C., inlet air temperature 34 ° C., flows 5-18 and outlet air frets 28%.
  • Step 4> Capsule Filling The immediate release granule part and the sustained release pellet part obtained as described above were filled into No. 1 capsules using a capsule filling machine (DMF 1500, Tesampamatech).
  • Example 10 Production of mosapride-containing bilayer tablet containing delayed release pellets
  • Mosaprid-containing bilayer tablets containing delayed release pellets were produced with the ingredients and contents shown in Table 5 below.
  • a wet granulated product was obtained using a high speed mixer (MIC Developer-5, COMASA), dried and sieved, and then passed through a 35 mesh sieve with low-substituted hydroxypropylcellulose, magnesium stearate and An immediate release part was obtained by mixing light anhydrous silicic acid.
  • MIC Developer-5 MIC Developer-5, COMASA
  • An immediate release part was obtained by mixing light anhydrous silicic acid.
  • ⁇ Step 2> Formation of sustained-release partial drug coating layer 25-30 mesh non-pareil beads are put into a fluidized bed coating machine, and mosapride and hydroxypropylmethylcellulose are mixed with water and methanol (1: 2).
  • the drug coating layer was formed by coating with a coating solution obtained by dissolution in a weight ratio.
  • the coating conditions were atomizing air 2.7 bar, outlet air temperature 24 ° C., inlet air temperature 34 ° C., flows 4-7 and outlet air frets 28%.
  • the pellets on which the drug coating layer is formed are mixed with an induction layer coating machine, and ethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose are mixed with water and methanol (1:41. 5 and a weight ratio) was coated with a coating solution obtained to form a controlled release membrane layer.
  • the coating conditions were spray air pressure 2.8 bar, outlet air temperature 24 ° C., inlet air temperature 34 ° C., flow 5-18, outlet air frets 28%.
  • hydroxypropyl methylcellulose high substitution degree
  • microcrystalline cellulose microcrystalline cellulose
  • light anhydrous silicic acid and magnesium stearate sieved with 35 mesh were mixed to obtain a sustained release portion.
  • BB-11, RIVA two-layer tablet press
  • Two-layer tablets configured as layers were produced.
  • the produced bilayer tablet was placed in a fan coating machine (LDCS, VECTOR), and then film-coated with Opadry.
  • Example 11 Production of mosapride-containing tablet containing drug coating layer
  • Mosaprid-containing coated tablets were produced with the components and contents shown in Table 6 below.
  • ⁇ Step 1> Preparation of sustained-release partial tablet hydroxypropylcellulose was dissolved in purified water to obtain a binding solution, and then mosapride citrate, lactose hydrate, microcrystalline cellulose and hydroxypropylcellulose were sieved with 24 mesh. And mixed. Thereafter, a wet granulated product was obtained using a high speed mixer, and after drying and sieving steps, light anhydrous silicic acid and magnesium stearate sieved with 24 mesh were mixed to obtain a sustained release portion. .
  • the sustained release part was tableted with a continuous tableting machine (Picola D-8, RIVA) to produce tablets.
  • Drug coating step Mosaprid, hydroxypropylmethylcellulose, propylene glycol 6000 and Eudrazi E100 are dissolved in a mixed solution of ethanol (fermented alcohol) and water (65:35, weight ratio) (immediate release part).
  • ethanol fermented alcohol
  • water 65:35, weight ratio
  • Example 12 Production of mosapride-containing tablet containing delayed release core layer
  • Mosaprid-containing tablets containing a delayed release core layer were prepared with the components and contents shown in Table 7 below.
  • ⁇ Step 1> Preparation of sustained-release partial core layer tablet hydroxypropylcellulose was dissolved in purified water to obtain a binding solution, and then mosapride citrate, lactose hydrate, microcrystalline cellulose and hydroxypropylcellulose were added thereto. Sieve through a mesh and mix. After that, a wet granulated product is obtained using a high speed mixer (MIC Developer-5, COMASA), dried and sieved, and mixed with light anhydrous silicic acid and magnesium stearate sieved with 35 mesh.
  • MIC Developer-5 MIC Developer-5, COMASA
  • a sustained release part was obtained.
  • the sustained release part was tableted with a continuous tableting machine (Picola D-8, RIVA) to produce tablets.
  • the sustained-release partial tablet produced as described above was placed in a fan coating machine (LDCS, VECTOR) and then film-coated with Opadry.
  • LDCS fan coating machine
  • Step 2> Immediate release type partial outer layer tablet production Hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water to obtain a binding solution, and then mosapride citrate, lactose hydrate and corn starch were sifted through 24 mesh and mixed. did.
  • a wet granulated product was obtained using a high speed mixer (MIC Developer-5, COMASA), dried and sieved, and then passed through a 35 mesh sieve with low-substituted hydroxypropylcellulose, magnesium stearate and A mixture of light anhydrous silicic acid and the like was mixed to produce a mixture of immediate release parts.
  • MIC Developer-5 MIC Developer-5, COMASA
  • COMASA high speed mixer
  • MIC Developer-5 MIC Developer-5, COMASA
  • a mixture of light anhydrous silicic acid and the like was mixed to produce a mixture of immediate release parts.
  • ⁇ Step 3> Manufacture of core layer composite tablet
  • the granulated product of the sustained release part of the core tablet and the immediate release part obtained as described above was tableted using a single tableting machine (EKO, Korsch). Were produced.
  • the manufactured core tablet was put into a fan coating machine (LDCS, VECTOR), and film coating was performed with Opadry.
  • Example 13 Production of a mosapride-containing capsule comprising an immediate release part and a sustained release part mini-tablet ⁇ Step 1> Production of immediate-release partial mini-tablets Immediate-release partial mini-tablets were produced with the components and contents shown in Table 8 below. Hydroxypropyl cellulose is dissolved in purified water to obtain a binding solution, then mosapride citrate and microcrystalline cellulose are passed through 35 mesh and granulated with a high speed mixer (MIC Developer-5, COMASA). After the product was obtained and dried and sieved, light anhydrous silicic acid and magnesium stearate sieved with 35 mesh were mixed to obtain an immediate release part.
  • MIC Developer-5 MIC Developer-5, COMASA
  • the immediate release part was tableted with a single tableting machine (EKO, Korsch).
  • the manufactured mini-tablets were placed in a fan coating machine (LDCS, VECTOR) and then film-coated with Opadry.
  • the diameter of the mini-tablet is in the range of 2-4 mm.
  • Hydroxypropylcellulose was dissolved in purified water to obtain a binding solution, and then mosapride citrate, microcrystalline cellulose and hydroxypropylmethylcellulose (high substitution degree) were sieved with 35 mesh, and then a high speed mixer (MIC Developer-5, COMASA) was used to obtain a wet granulated product, and after drying and sieving steps, light anhydrous silicic acid and magnesium stearate sieved with 35 mesh were mixed to obtain a sustained release part. .
  • the sustained release part was tableted with a single tableting machine (EKO, Korsch). The diameter of the mini-tablet is in the range of 4-6 mm.
  • Step 2 After putting the sustained release partial mini-tablet into a fan coating machine (LDCS, VECTOR), mix ethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose with water and methanol. The film was coated with a coating solution obtained by dissolving in a solution (1: 41.5, weight ratio) to form a controlled release membrane layer. The coating conditions were: spray air 1.7 bar, outlet air temperature 24 ° C., inlet air temperature 34 ° C., flow 5-7, fan speed 10-15 rpm. The mini-tablet on which the release controlling layer was formed was film-coated with Opadry. The immediate release partial mini-tablets and the sustained-release partial mini-tablets were filled into hard capsules.
  • LDCS fan coating machine
  • VECTOR fan coating machine
  • Test Example 1 Dissolution Test Using the dissolution tester (Vankel VK 7025 Vk 8000, USA) on the mosapride-containing dosage forms produced in Examples 1 to 13 and Comparative Examples 1 and 2 under the following conditions: The dissolution test was conducted and the results are shown in FIGS.
  • immediate release and delayed release can be easily adjusted by adjusting the ratio of the drug in the immediate release part and the sustained release part. be able to.
  • Comparative Examples 1 and 2 as shown in FIG. 3 and FIG. 4, after the release of mosapride citrate was completed within 30 minutes by rapid disintegration of the immediate release layer, although the release of the sustained release portion occurred, unlike Examples 1 to 3, the elution rate for 30 minutes was very low at about 10% and very high at 50%. This is because in the case of Examples 1 to 3, the ratio of mosapride in the immediate release layer is about 20 to 40%, whereas Comparative Example 1 is about 10% and Comparative Example 2 is about 50%. I think that the. As is apparent from FIGS.
  • the release of the sustained-release portion shows various patterns depending on the type of the controlled-release polymer. In the case of manufacturing, it can be seen that a release phase having various elution patterns can be obtained.
  • the pellets produced by coating the controlled release polymer are delayed-released to provide immediate and delayed release through the capsule or bilayer tablet. Can be adjusted.
  • FIGS. 11 and 12 Example 11
  • Example 12 the immediate release part as the outer layer is immediately eluted, and the sustained release part as the inner layer is released slowly, thereby showing a two-phase elution profile.
  • FIGS. 15 and 16 Example 13
  • the immediate-release partial mini-tablet dissolves immediately and the release of the free-release partial mini-tablet occurs.
  • Test Example 2 Evaluation of changes in blood concentration in clinical trials of bilayer tablets by the content of mosapride in immediate-release part and sustained-release part
  • the bilayer tablets of Examples 1-3 were compared with the bilayer tablets of Comparative Examples 1-2.
  • 20 healthy male subjects were administered and the mosapride-containing bilayer tablets (containing 15 mg of mosapride) of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 and 2 were administered, and the change in blood concentration was measured.
  • the bilayer tablets prepared in Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 2 were dosed at the same time as the start of the test, and 0, Blood was collected at 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 and 18 hours, using LC-MS Then, the concentration of mosapride in plasma was measured from a sample in which all blood was treated. The measurement results are shown in Table 9 below and FIGS. As shown in Table 9 above, in the bilayer tablets of Examples 1 to 3, in the case of AUC (area under the curve), no significant difference can be seen, and in the Cmax item, 3961 ng / mL, 51.
  • Comparative Example 1 28.16ng / mL
  • Comparative Example 2 was 81.25ng / mL, which C max of control drug Gasmotin Tablets 5mg currently marketed in (Co. Taewoong Pharmaceutical) Is 50 to 60 ng / mL
  • Comparative Example 1 is about 40% to 50% lower
  • Comparative Example 2 is about 30 to 60% higher.
  • the ratio of the immediate release part to the sustained release part is appropriately 20 to 40%: 60 to 80%.
  • Test Example 3 Evaluation of change in blood concentration in clinical test The absorption pattern of the mosapride-containing bilayer tablet produced in Example 2 was evaluated. Specifically, for 16 healthy men and women, the mosapride-containing bilayer tablet of Example 2 (containing 15 mg of mosapride) and a commercially available mosapride citrate rapid-release tablet (containing 5 mg of gasmotin tablet) as a control group; Taeung Pharmaceutical Co., Ltd.) was administered, and changes in blood concentration were measured. As a dosing method, one group in the first-stage dosing group administers the bilayer tablet of Example 2 at the start of the test, and two groups administer one gasmotin tablet at the start of the test, and the second dosing after 6 hours.
  • a dosing method one group in the first-stage dosing group administers the bilayer tablet of Example 2 at the start of the test, and two groups administer one gasmotin tablet at the start of the test, and the second dosing after 6 hours.
  • the third dose was administered again after 6 hours.
  • it was dosed in the same manner as the 1st-phase dosing method, except that the dosing samples of groups 1 and 2 were replaced for the 2nd-phase dosing group.
  • the dosing samples of groups 1 and 2 were replaced for the 2nd-phase dosing group.
  • plasma was obtained from samples that were fully processed using LC-MS.
  • the mosapride concentration was measured. The measurement results are shown in Table 10 below and FIG.

Abstract

　本発明はモサプリドまたはその塩を含む徐放型医薬組成物に関し、本発明の組成物は独特な２相溶出プロファイル（即時放出相および遅延放出相）を満足させることによって、初期のモサプリドの有効血中濃度に早く到達することができ、後期に有効血中濃度を持続的に維持させ、単一剤形として一日に１回の服用だけでもモサプリドの薬効を高められるだけでなく、服薬順応度も向上させることができる。

Description

モサプリドまたはその塩を含む徐放型医薬組成物
　本発明は、制御された溶出プロファイルを有する、モサプリドまたはその塩を含む徐放型医薬組成物に関する。
　下記化学式１のモサプリド（mosapride、（±）４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－（（４－（４－フルオロベンジル）－２－モルホリニル）メチル）ベンズアミド）は、特許文献１および特許文献２に、消化管運動促進剤として開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 　モサプリドは選択的セロトニン（５-ヒドロキシトリプタミン、５－ＨＴ）受容体作動剤として、消化管コリン作動性、神経上のセロトニン（５－ＨＴ）受容体に選択的に作用し、神経末端でアセチルコリンの遊離を促進し、上記アセチルコリンは消化管平滑筋運動を促進することにより、強力な消化管運動および胃の排出促進作用を行う。
　モサプリドはドーパミンＤ２受容体遮断作用がないため、錐体路症状(eatrapyramidal symptoms)、高プロラクチン血漿（乳汁分泌、女性化***）、ＱＴ延長（QT prolongation）および深部静脈などに副作用がない。
　モサプリドは、一般的に、一日に３回服用し、食事に関係なく安全に吸収される。服用後迅速に薬効が発現され、約二週間投与することで、消化機能異常症状に優れた改善効果をもたらすことができる。またモサプリドは、１.４～２.０時間の短い生態学的半減期を示し、Ｃｍａｘ（薬物投与後の最高血漿濃度）およびＡＵＣ（血漿薬物濃度－時間曲線下面積）は５～４０ｍｇまでは容量に比例して増加する。
　モサプリドは胃腸管で約９３％が吸収されるが、水溶液では溶解度が高くなく、生体利用率（バイオアベイラビリティー）が低く、また半減期（half life）が短いため一日に数回（例えば、モサプリド５ｍｇ×３回）投与している。
　これを改善するために、特許文献３では、モサプリドを、水溶性ヒドロゲルを利用し、徐放性マトリックス錠剤として製造した持続放出型錠剤を提案しているが、上記の水溶性ヒドロゲルを利用した単一層マトリックス錠形は、モサプリドの有効血漿濃度を迅速に達成することが難しいという欠点がある。
　単純な薬物の徐放型パターンでは、迅速で一定の薬効特性を満足することが難しいという点を考慮すると、投与後速い薬効を発現しながらも、徐放出が可能になるよう特殊な放出比率と様相を有する薬物をデザインすることが望ましい。
ＥＰ０２４３９５９Ａ ＵＳ４８７００７４Ａ ＷＯ ０３／１１２５６Ａ１
　これに対し本発明者は、独特な溶出プロファイルを満足させる２相（biphase）を有するモサプリド含有徐放型医薬組成物を製造し、上記溶出プロファイルによって、モサプリドの初期有効血漿濃度の到達および後期有効血漿濃度の維持が可能であることを確認し、本発明を完成させた。
　本発明の目的は、独特な２相（biphase）溶出プロファイルを示すモサプリドまたはその塩を含む医薬組成物を提供することである。
　上記目的によれば、本発明は、モサプリドまたはその塩および薬学的に許容される担体を含む、モサプリドの即放型部分および徐放型部分を備えた医薬組成物であって、
　韓国薬局方による放出第２法（パドル法）によって３７℃の水性緩衝液（ｐＨ １．２）での測定時、下記の溶出プロファイル：
　１）３０分以内にモサプリドまたはその塩の総重量の１０％～５０％が放出され、
　２）モサプリドまたはその塩の総重量の５０％～９５％の放出が６～１６時間の間に達成される
ことを特徴とする医薬組成物を提供する。
　別の態様として、下記の溶出プロファイル：
　１)３０分以内にモサプリドまたはその塩の総重量の２０％～４０％が放出し、
　２)モサプリドまたはその塩の総重量の６０％～９０％の放出が８～１４時間の間に達成できる
上記の医薬組成物を提供する。
　別の態様として、前記即放型部分が、モサプリドまたはその塩の総重量の２０～４０％を含み、前記徐放型部分がモサプリドまたはその塩の総重量の６０～８０％を含む、上記の医薬組成物を提供する。
　別の態様として、前記徐放型部分が、セルロース誘導体、ガム類、親水性または疎水性（メタ）アクリレート共重合体、親水性または疎水性ポリビニル誘導体、ポリエチレン誘導体、カルボキシビニル化合物および多糖類よりなる群から選択される一つ以上の薬学的に許容可能な放出調節剤を含む、上記の医薬組成物を提供する。
　別の態様として、前記放出調節剤が、徐放型部分の総重量に対して５～８０重量％含まれる、上記の医薬組成物を提供する。
　別の態様として、前記組成物が、散剤、ペレット剤、カプセル剤、錠剤、コーティング錠またはこれらの調合物の投与形である、上記の医薬組成物を提供する。
　別の態様として、前記錠剤が、即放型部分の層および徐放型部分の層となる２層錠剤である、上記の医薬組成物を提供する。
　別の態様として、前記錠剤が、マトリクス内に含まれた遅延放出コーティングペレットを含む錠剤である、上記の医薬組成物を提供する。
　別の態様として、一日に１回投与する、請求項１に記載の医薬組成物を提供する。
　別の態様として、前記徐放型部分に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、セルフィア及びエチルセルロースよりなる群から選択される一つ以上の薬学的に許容可能な放出調節剤を含む、上記の医薬組成物を提供する。
　別の態様として、前記徐放型部分に、放出調節剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、さらにポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、セルフィア及びエチルセルロースよりなる群から選択される一つ以上の薬学的に許容可能な放出調節剤を含んでもよく、該放出調節剤が徐放型部分の総重量に対して１０～３０重量％である、上記の医薬組成物を提供する。
　別の態様として、前記徐放型部分に、（Ａ）乳糖及び微結晶セルロースからなる賦形剤を含み、（Ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の結合剤を含み、該徐放型部分の総重量に対して（Ａ）６０～８５重量％、（Ｂ）１～７重量％である、上記の医薬組成物を提供する。
　別の態様として、前記即放型部分に、（Ｃ）乳糖及びトウモロコシデンプンからなる賦形剤を含み、（Ｄ）ヒドロキシプロピルセルロース、（Ｅ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む、上記の医薬組成物を提供する。
　本発明の医薬組成物は、独特な２相溶出プロファイル（即時放出相および遅延放出相）を満足させることによって、初期にモサプリドの有効血漿濃度に早く到達することができ、後期に有効血漿濃度を持続的に維持し、単一錠形として、一日に一回の服用だけでもモサプリドの薬効を高められるだけではなく、服薬順応度を向上させることができる。
図１は、本発明の実施例１～３で、即放型部分および徐放型部分におけるモサプリド比率を変えて製造された、２層錠剤の水でのそれぞれの溶出率を示すグラフである。 図２は、本発明の実施例１～３で、即放型部分および徐放型部分におけるモサプリド比率を変えて製造された、２層錠剤のｐＨ１.２でのそれぞれの溶出率を示すグラフである。 図３は、比較例１～２で、即放型部分および徐放型部分におけるモサプリド比率を変えて製造された、２層錠剤の水でのそれぞれの溶出率を示すグラフである。 図４は、比較例１～２で、即放型部分および徐放型部分におけるモサプリド比率を変えて製造された、２層錠剤のｐＨ１.２でのそれぞれの溶出率を示すグラフである。 図５は、本発明の実施例４～８での、放出調節性高分子の種類を変えて製造された、２層錠剤の水でのそれぞれの溶出率を示すグラフである。 図６は、本発明の実施例４～８での、放出調節性高分子の種類を変えて製造された、２層錠剤のｐＨ１.２でのそれぞれの溶出率を示すグラフである。 図７は、本発明の実施例９で製造された遅延放出ペレットを含むカプセル剤の水での溶出率を示すグラフである。 図８は、本発明の実施例９で製造された遅延放出ペレットを含むカプセル剤のｐＨ１.２での溶出率を示すグラフである。 図９は、本発明の実施例１０で製造された、遅延放出ペレットを含む２層錠剤の、水での溶出率を示すグラフである。 図１０は、本発明の実施例１０で製造された、遅延放出ペレットを含む２層錠剤の、ｐＨ１.２での溶出率を示すグラフである。 図１１は、本発明の実施例１１で製造された、即時放出相である薬物コーティング層を含む錠剤の、水での溶出率を示すグラフである。 図１２は、本発明の実施例１１で製造された、即時放出相である薬物コーティング層を含む錠剤の、ｐＨ１.２での溶出率を示すグラフである。 図１３は、本発明の実施例１２で、遅延放出核層を含む核錠として製造された錠剤の、水での溶出率を示すグラフである。 図１４は、本発明の実施例１２で、遅延放出核層を含む核錠として製造された錠剤の、ｐＨ１.２での溶出率を示すグラフである。 図１５は、本発明の実施例１３で製造された、即放型部分ミニ錠剤と、徐放型部分ミニ錠剤を含むカプセル剤の、水での溶出率を示すグラフである。 図１６は、本発明の実施例１３で製造された、即放型部分ミニ錠剤と、徐放型部分ミニ錠剤を含むカプセル剤の、ｐＨ１.２での溶出率を示すグラフである。 図１７は、本発明の実施例１～３で製造された２層錠剤投与時の時間による、血漿濃度の変化を示すグラフである。 図１８は、比較例１～２で製造された、２層錠剤投与時の時間による、血漿濃度の変化を示すグラフである。 図１９は、本発明の実施例２により製造された、２層錠剤および市販対照薬（ガスモチン錠）の投与時の時間による血漿濃度の変化を示すグラフである。
　　本発明は、モサプリドまたはその塩および薬学的に許容される担体を含む、モサプリドの即放型部分および徐放型部分を備えた医薬組成物であって、
　韓国薬局方による放出第２法（パドル法）による３７℃の水性緩衝液（ｐＨ １．２）での測定時、下記の溶出プロファイル：
　１）３０分以内にモサプリドまたはその塩の総重量が、１０％～５０％が放出され、
　２）モサプリドまたはその塩の総重量の５０％～９５％の放出が、６～１６時間の間に達成される
ことを特徴とする医薬組成物を提供する。
　本発明の望ましい一実施例において、本発明の医薬組成物は下記の溶出プロファイル：
　１）３０分以内にモサプリドまたはその塩の総重量が、２０％～４０％が放出され、
　２）モサプリドまたはその塩の総重量の６０％～９０％の放出が８～１４時間以内に達成される
ことができる。
　本発明の組成物は、モサプリドまたはその塩を２相のプロファイル（biphasic profile）によって溶出するため、第１相は即放型（または速放型、即時放出型）相として即放型部分により、そして第２相は徐放型（または遅延放出型）相として即放型部分により制御放出される。本発明のモサプリド含有組成物は、一つの剤型内で即放型部分と徐放型部分のそれぞれの即放型相と徐放型相の放出様相の分離が可能であるため、互いの放出に影響を及ぼすことがなく、また、他の放出様相を示さなければならない錠剤の制御放出が可能である。
　また本発の徐放型医薬組成物は、即放型部分と徐放型部分を適切な比率で含むことで、迅速な溶出により治療学的に有効なモサプリドの初期有効血漿濃度に早く到達することができ、その後はモサプリドが徐々に放出されるため、持続的に有効血漿濃度を維持することができる。本発明の２相で構成された放出パターンは、一般的な放出パターンを延ばすことを意味するものではなく、特定の時間区間で特定範囲の放出を生じることで、薬効の常時性が現れることを意味する。また、一日の中の活動時間を除外した夜間まで薬効が持続し、睡眠時間中にも胃腸運動が活性化しないように放出期間を具体的に設定することが必要である。
　本発明の組成物において、上記の第１相または即放型相は、好適な試験管内溶出試験で、０～３０分で得られる溶出プロファイル部分であり、好適な溶出試験は３７℃水性緩衝液（ｐＨ １．２）の中で韓国薬局方（または米国薬局方、日本薬局方）による溶出第２法（パドル法）に従って一般的な機器で実施する方法、または当業者に公知の一部変形を与える方法である。ここで用いられる水性緩衝液（ｐＨ １．２）は、例えば日本薬局方 溶出試験第１液の調製に従い、塩化ナトリウム２．０ｇを塩酸７．０ｍＬおよび水に溶かして１０００ｍＬとして調製することができる。本発明の組成物の一実施様態において、第１相で、３０分以内にモサプリドまたはその塩の総重量が１０～５０％、望ましくは２０～４０％放出される。
　本発明の組成物において、上記の第２相または徐放型相は、好適な試験管内溶出試験で測定された３０分後の溶出プロファイル部分である。
　本発明の錠剤の一実施様態において、第２相で、モサプリドまたはその塩の総重量の５０％～９５％の放出に要する時間が６～１６時間、望ましくは、６０％～９０％の放出に要する時間が８～１４時間である。
　本発明の例示的組成物は、図１に示すように、モサプリドまたはその塩の総重量の約３０％が即放型相中に放出され、第２相は上記モサプリドまたはその塩の総重量の約９０％が徐放型相中である１２時間付近で溶出される。
　第１相の迅速な放出は、モサプリドの溶出が速やかに行われて治療学的有効量のモサプリド濃度を初期に達成できるようにし、第２相の持続的な放出は、この有効量を長期間維持できるようにする。
　上記のような溶出プロファイルが革新的である理由は、モサプリド自体の薬効特徴上、一日に一般的に服用する量を摂取する場合、最大血中濃度を超えることなく迅速に薬効を発現するためである。本研究者がいくつもの臨床試験によって検証した結果、本発明に記載の即放型部分の溶出より放出が遅い場合には、迅速な薬効が発現しないため、胃腸管運動の改善が食後に迅速に現れず、またこれより速い場合には、最大血中濃度を超えて副作用を生じるという問題がある。従って、本発明に記載の最適な即放型部分と徐放型部分の比率は、上記問題点を解決することができる。また記載の即放出が生じ、本発明者が設定した徐放出が次に現れる場合には、一般的に徐放剤型のＰＫプロファイルで、まれにみる完璧な１次放出様相として、対数変換したグラフ上のＣｍａｘに到達した後に薬物の半減期（約３時間）が過ぎた後、ほとんど直線性を維持（ｒ２＞０.８５）することを特徴とする。これは市販の一般即放出剤形の消失速度を完璧に変更したことを意味し、薬物固有の特徴である体内消失率を剤形として制御することによって、一定の胃腸管運動を誘導することが可能であることを確認できた。本発明は、モサプリドの非常に短い半減期によって、一日に繰り返し現れる薬効中断効果を単純に持続するだけでなく、一定の放出により、一定の規則的な胃腸管運動を誘導することが可能であることを最大の特徴とする。また睡眠時間以前に放出が完了し、睡眠時間に入るまでの薬効発現により、持続的に胃腸管運動が活性化しないように、薬物の放出時間を設定することが非常に重要である。これにより睡眠障害が誘発されることがある患者の不便性をなくすことができる。
　本発明の組成物は、モサプリドまたはその塩の活性成分を、単位用量当り、０.１～５００ｍｇ、望ましくは０.５～１００ｍｇの有効量として含むことができる。
　また、本発明の組成物において、即放型部分がモサプリドまたはその塩の総重量の２０～４０％を含み、徐放型部分がモサプリドまたはその塩の総重量の６０～８０％を含むことが望ましい。
　上記即放型部分および徐放型部分は、それぞれ、モサプリドまたはその塩および薬学的に許容可能な担体を含むことにより、それぞれの部分に使用される担体としては、目的とする溶出プロファイルを達成できる水準で、通常的に使用されるものを適宜に選択し、錠剤化のために通常的に使用される適切な量を使用することができる。
　具体的に、徐放型部分は薬学的に許容可能な（Ａ）希釈剤（賦形剤）として、乳糖、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、澱粉、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、糖類およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものを使用することができ、（Ｂ）結合剤としてポリビニルピロリドン、コポピドン、ゼラチン、澱粉、スクロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロースおよびこれらの混合物よりなる群から選択されるものを使用することができる。滑択剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、トウモロコシ澱粉、カルナウバワックス、軽質無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、硬化油、白蝋、酸化チタン、微結晶性セルロース、マクロゴール４０００および６０００、ミリスチン酸イソプロピル、リン酸水素カルシウム、滑石およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものを使用することができ、放出調節剤（除放性基材）としてセルロース誘導体、ガム類、親水性または疎水性（メタ）アクリルレート共重合体、親水性または疎水性ポリビニル誘導体、ポリエチレン誘導体、カルボキシビニル化合物および多糖類よりなる群から選択されるものを使用することができる。具体的な放出調節剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、メチルヒドロキシエチルセルロース、グアガム、ローカストビーンガム、トラガカントゴム、カラギーナン、アカシアガム、キサンタンガム、アラビアゴム、ジェランガム、カラヤガム、タラガム、タマリンドガム、カッチガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセチルジエチルアミノアセテート、ポリエチレン誘導体、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、カボモ、デキストリン、ポリデキストリン、デキストラン、ペクチン、ペクチン誘導体、アルギン酸塩、ポリガラクツロン酸、キシラン、アラビノキシラン、アラビノガラクタン、澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ、アミルロース、アミノペクチン、フルラン、マンナン、ファーセレラン、カラギーナン、グルコサミン、キトサン、キチン、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アルブミン、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリルレート）共重合体、ポリ（メタクリル酸、エチルメタクリルレート）共重合体、ポリビニルアセテート、ポリ（エチルアクリルレート、メチルメタクリルレート）共重合体およびポリ（エチルアクリルレート、メチルメタクリルレート、トリメチルアミノエチルメタクリルレート）共重合体が含まれる。このとき、放出調節剤は、徐放型部分の総重量を基準とし５～８０重量％、より望ましくは１０～３０重量％の量を使用することが望ましい。
　徐放型部分に用いられる成分として、さらに好ましい具体例を以下に示す。
　（Ａ）希釈剤（賦形剤）としては、乳糖、マンニトール、澱粉及び微結晶セルロースが好ましい。さらに好ましくは、乳糖及び微結晶セルロースが挙げられる。
　（Ｂ）結合剤としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。さらに好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
　放出調節剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、セルフィア及びエチルセルロースが挙げられる。さらに、本願発明の徐放型部分を作成するためには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを必須成分として含有することが好ましい。
　（Ａ）希釈剤（賦形剤）、（Ｂ）結合剤及び放出調節剤の含有量は、徐放型部分の総重量に対して通常、各々６０～８５重量％、１～７重量％及び１０～３０重量％である。さらに好ましくは、各々６５～８０重量％、２～６重量％及び１０～２５重量％である。
　本発明の医薬組成物は、散剤、ペレット剤、カプセル剤、錠剤、コーティング錠またはこれらの調合物の投与形として製造することができる。望ましくは、即放型部分の層および徐放型部分の層でなされる２層錠剤の形態で製造することもでき、またはマトリクス内に含まれた遅延放出コーティングペレットを含む錠剤として構成することもできる。
　即放型部分は、前記溶出特性を満たす成分の組み合わせであれば特に限定されないが、即放型部分に用いられる成分として、（Ｃ）賦形剤、（Ｄ）結合剤及び（Ｅ）崩壊剤を含む組み合わせが挙げられ、好ましい具体例として以下に示す。
　（Ｃ）賦形剤としては、乳糖、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、澱粉、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、糖類およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものを使用することができ、より好ましくは、乳糖、マンニトール、澱粉及び微結晶セルロースが挙げられる。特に好ましくは、乳糖及びトウモロコシデンプンが挙げられる。
　（Ｄ）結合剤としてポリビニルピロリドン、コポピドン、ゼラチン、澱粉、スクロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロースおよびこれらの混合物よりなる群から選択されるものを使用することができる。より好ましくは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられ、特に好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
　（Ｅ）崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化澱粉、澱粉類、カルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスポビドン等が挙げられる。より好ましくは、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースが挙げられ、特に好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
　本発明の医薬組成物中の即放型部分は、本発明の例のように、即時放出錠剤またはペレットのような単一剤薬学的即放出性単位として、カプセル剤または錠剤の形態で即放出性錠剤化された幾つかのこのような単位として、多層錠剤に混入することができる即時放出層として、または１層以上のコーティングされた錠剤、またはペレットでの即時放出コーティング層として理解することができる。
　本発明の医薬組成物中の徐放型部分は、本発明の例のように、遅延放出錠剤またはペレットのような剤薬学的遅延放出単位として、カプセル剤または錠剤で製剤化された幾つかの遅延放出単位として、多層錠剤に混入することができる遅延放出層として、１層以上にコーティングされた多層錠剤が遅延放出コアまたは遅延放出コーティング層として、または崩解する錠剤内遅延放出ペレットとして理解することができる。
　即放型部分および徐放型部分が同時に１回の服用剤形を構成するが、体内での放出が分かれて特定の放出様相を現す錠剤も、本発明に含まれる。
　本発明の組成物は、造粒、混合、充填および圧縮のような従来の混合方法で剤形化することができる。
　例えば、錠剤は湿潤造粒工程により製造することができるが、その工程で即放型部分および徐放型部分は別々に製造できる。好適には、即放型部分または徐放型部分中どれかの一つに対して、活性成分および薬学的に許容可能な担体がスクリーニングされ、高剪断混合造粒機または誘導層乾燥機内で混合できる。この混合物は、高剪断混合造粒機または誘導層乾燥機内に噴霧された蒸留液（一般的に精製水）中に溶解させた／分散させた崩解剤、または精製水または適当な溶媒中に溶解／分散させた薬物を添加することによって造粒される。必要に応じて、湿潤剤、例えば、界面活性剤を添加することができる。生成される（任意的にペレット化された）造粒物は、トレイ、流動層またはマイクロ波乾燥技術によって通常残留水分が１～５％になるよう乾燥できる。乾燥された造粒物を粉砕し粒子の大きさが一定になるようにし、必要に応じて、顆粒外在性（extragranular）賦形剤、一般的には潤滑剤およびグリダント（例えば、マグネシウムステアレート、二酸化ケイ素)と混合させる。その後、別々に製造された即放型顆粒および徐放型顆粒を（二重層錠剤圧縮機と同じ）回転式錠剤圧縮機を使用し、典型的に１００～６００ｍｇの範囲で同時に打錠することができる。得られる錠剤をパンコーティング装置内で、典型的には、１～５％の水溶性のフィルムコート（coat）が得られるようにコーティングした後に、ワックスでポリシング（polishing）することができる。
　これとは異なり、直接的な打錠工程として錠剤を製造することもできる。好適には、即放型部分および徐放型部分に対して上記活性成分および薬学的に許容可能な担体を別々にスクリーニングした後、適当な混合機、例えば、円錐形、正六面体形またはＶ字形の混合機内で混合させる。必要に応じて、それ以外は、薬学的に許容可能な担体を添加させて追加で混合させる。上記の別々に製造された即放型部分および徐放型部分を結合し、上述のように、回転式錠剤圧縮機を使用して同時に打錠することができる。得られる錠剤は、パンコーティング装置でコーティングすることができる。
　また、湿式造粒工程および直接打錠工程を用いて錠剤を製造することもできる。例えば、徐放型部分は、上述のように、湿式造粒で製造することができる一方、即放型部分は直接打錠用賦形剤を混合させることによって製造することができる。また、即放性モサプリドの市販されている混合物を直接打錠用として使用することもできる。その後、２個の相を結合させて、上記したように同時に打錠することができる。
　好適には、活性成分および薬学的に許容可能な塩をスクリーニングし、適当な混合機、例えば、円錐形、正六面体形またはＶ字形混合機中で混合させて、即放型部分および徐放型部分を別々に製造することによってカプセル剤を製造することができる。
　必要に応じて、典型的には、潤滑剤およびグリダントのようなそれ以外の薬学的に許容可能な担体を添加した後、この混合物を混合させる。次に、別々に製造された即放型部分および徐放型部分を混合させて、これを標準形カプセル充填機を使用して、カプセル内に適切な量で充填させることができる。
　本発明の組成物は一日に３回投与する従来の服用方法とは違い、単一剤形として、一日に１回の服用だけでもすぐれたモサプリドの治療効果を提供することができ、服用順応度もまた大きく向上させることができる。
　以下、具体的な実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明の範囲がこれらの実施例によって限定されない。
実施例１～３：即放型部分および徐放型部分内モサプリド含有量比率による２層錠剤の製造
　下記表１に示す成分および含有量で、即放型部分および徐放型部分内のモサプリド含有量を変えて２層錠剤を製造した。実施例１の場合、即放型部分内のモサプリド含有量が、モサプリド全体重量に対し２０％になるようにし、実施例２は３０％、実施例３は４０％になるようにした。具体的な製造過程は以下の通りである。
＜工程１＞即放型部分顆粒剤の製造
　ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解し結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物およびトウモロコシ澱粉を２４メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー（MIC Developer-５、COMASA）を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、３５メッシュで篩過した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸などを混合して即放型部分を製造した。
＜工程２＞徐放型部分顆粒剤の製造
　ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度）を精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物、微結晶性セルロースおよび、放出調節用高分子としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース（高置換度）を２４メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー（MIC Developer-5、COMASA）を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、３５メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを混合して徐放型部分を得た。
＜工程３＞２層錠剤の製造
　上記で得た即放型部分および徐放型部分の各々を、２層錠剤打錠機（BB-11、RIVA）を用いて打錠し、各々の層として構成された２層錠剤を製造した。製造した２層錠剤をファンコーティング機（LDCS、VECTOR）に入れた後、オパドライでフィルムコーティングを行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
比較例１～２：即放型部分および徐放型部分内モサプリド含有量比率による２層錠剤の製造
　即放型部分および徐放型部分内モサプリド含有量による効果を比較するため、下記表２と同じ組成で、上記実施例と同一なるように２層錠剤を製造した。比較例１は、即放型部分内のモサプリド含有量がモサプリド全体重量に対し１０％になるようにし、比較例２は５０％になるようにした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
実施例４～８：放出調節用高分子によるモサプリド含有２層錠剤の製造
　下記表３に示す成分および含有量で、放出調節用高分子を変えてモサプリド含有２層錠剤を製造した。
＜工程１＞即放型部分顆粒剤の製造
　ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解し結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物およびトウモロコシ澱粉を２４メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー（MIC Developer-5、COMASA）を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、２４メッシュで篩過した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸などを混合して即放型部分を製造した。
＜工程２＞徐放型部分顆粒剤の製造
　ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度）を精製水に溶解し結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物、微結晶性セルロースおよび放出調節用高分子としてのポリエチレンオキサイド（実施例４）、ヒドロキシプロピルセルロース（高置換度、実施例５）、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（実施例６）、架橋ポリビニルピロリドン（実施例７）またはキサンタンガム（実施例８）を２４メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー（MIC Developer-5、COMASA）を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、３５メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合して徐放型部分を得た。
＜工程３＞２層錠剤の製造
　上記で製造された即放型部分および徐放型部分の各々を、２層錠剤打錠機（BB-１１、RIVA）を用いて打錠し、各々の層として構成された２層錠剤を製造した。製造した２層錠剤をファンコーティング機（LDCS、VECTOR）に入れた後、オパドライでフィルムコーティングを行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
実施例９：遅延放出ペレットを含むモサプリド含有カプセル剤の製造
　下記表４に示す成分および含有量で、次のように遅延放出ペレットを含むモサプリド含有カプセル剤を製造した。
＜工程１＞即放型部分顆粒剤の製造
　ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解し結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物およびトウモロコシ澱粉を２４メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー（MIC Developer-5、COMASA）を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、３５メッシュで篩過した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸などを混合して即放型部分を得た。
＜工程２＞徐放型部分薬物コーティング層形成
　２５～３０メッシュのサイズのノンパレル（non-pareil）ビーズを流動層コーティング機に入れ、モサプリド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（低置換度）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース４０００ｃｐｓを、水とメタノールの混合溶液（１：２、重量比）に溶解させて得たコーティング液とをコーティングし、薬物コーティング層を形成させた。コーティング条件は噴霧空気圧２.７ｂａｒ、出口空気温度２４℃、入口空気温度３４℃、フロー４～７および出口空気フレット２８％とした。
＜工程３＞徐放型部分溶出調節層形成
　工程２で得られた薬物コーティング層が形成されたペレットを出口空気コーティング機で、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを水とメタノールの混合溶液（１：４１.５、重量比）に溶解させて得たコーティング液でコーティングし、放出調節性膜層を形成させた。コーティング条件は、噴霧空気圧２.８ｂａｒ、出口空気温度２４℃、入口空気温度３４℃、フロー５～１８および出口空気フレット２８％とした。
＜工程４＞カプセル充填
　上記のようにして得た即放型顆粒部分および徐放型ペレット部分を、カプセル充填機（DMF 1500、テサンパマテク）を利用して１号カプセルに充填させた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
実施例１０：遅延放出ペレットを含むモサプリド含有２層錠剤の製造
　下記表５に示す成分および含有量で、遅延放出ペレットを含むモサプリド含有２層錠剤を製造した。
＜工程１＞即放型部分顆粒剤の製造
　ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物およびトウモロコシ澱粉を２４メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー（MIC Developer-5、COMASA）を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、３５メッシュで篩過した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸などを混合して即放型部分を得た。
＜工程２＞徐放型部分薬物コーティング層形成
　２５～３０メッシュのサイズのノンパレル（non-pareil）ビーズを流動層コーティング機に入れ、モサプリドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを水とメタノールの混合溶液（１：２、重量比）に溶解させて得たコーティング液でコーティングし、薬物コーティング層を形成させた。コーティング条件は噴霧空気２.７ｂａｒ、出口空気温度２４℃、入口空気温度３４℃、フロー４～７および出口空気フレット２８％とした。
＜工程３＞徐放型部分放出調節層形成
　工程２で得られた薬物コーティング層が形成されたペレットを誘導層コーティング機で、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを水とメタノールの混合溶液（１：４１.５、重量比）に溶解させて得たコーティング液でコーティングし、放出調節性膜層を形成させた。コーティング条件は噴霧空気圧２.８ｂａｒ、出口空気温度２４℃、入口空気温度３４℃、フロー５～１８、出口空気フレット２８％とした。
　その後３５メッシュで篩過したヒドロキシプロピルメチルセルロース（高置換度）、微結晶性セルロース、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合し徐放型部分を得た。
＜工程４＞２層錠剤の製造
　上記ように製造された即放型部分および徐放型部分の各々を、２層錠剤打錠機（BB-11、RIVA）を用いて打錠し、各々の層として構成された２層錠剤を製造した。製造した２層錠剤をファンコーティング機（LDCS、VECTOR）に入れた後、オパドライでフィルムコーティングを行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
実施例１１：薬物コーティング層を含むモサプリド含有錠剤の製造
　下記表６に示す成分および含有量で、モサプリド含有コーティング錠を製造した。
＜工程１＞徐放部分錠剤製造
　ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを２４メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサーを用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、２４メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合して徐放型部分を得た。上記徐放型部分を連発打錠機（Picola D-８、RIVA）で打錠し、錠剤を製造した。
＜工程２＞薬物コーティング工程
　エタノール（発酵アルコール）と水の混合溶液（６５：３５、重量比）にモサプリド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピルレングリコール６０００およびユドラジシＥ１００を溶解しコーティング溶液（即放型部分）を製造し、工程１の徐放型部分錠剤をファンコーティング機（LDCS、VECTOR）に入れた後上記コーティング溶液でコーティングを行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
実施例１２：遅延放出核層を含むモサプリド含有錠剤の製造
　下記表７に示す成分および含有量で、遅延放出核層を含むモサプリド含有錠剤を製造した。
＜工程１＞徐放型部分核層錠剤製造
　ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを２４メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー（MIC Developer-5、COMASA）を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、３５メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合し徐放型部分を得た。上記徐放型部分を連発打錠機（Picola D-8、RIVA）で打錠し、錠剤を製造した。上記ように製造した徐放型部分錠剤をファンコーティング機（LDCS、VECTOR）に入れた後オパドライでフィルムコーティングを行った。
＜工程２＞即放型部分外層錠剤製造
　ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、乳糖水和物およびトウモロコシ澱粉を２４メッシュで篩過し、混合した。その後、ハイスピードミキサー（MIC Developer-5、COMASA）を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、３５メッシュで篩過した低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸などを混合し即放型部分の混合物を製造した。
＜工程３＞核層複合錠剤製造
　上記ようにして得た徐放型部分の核錠と即放型部分の造粒物を、単発打錠機（EKO、Korsch）を用いて打錠し核層を含む錠剤を製造した。製造した核錠をファンコーティング機（LDCS、VECTOR）に入れた後、オパドライでフィルムコーティングを行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
実施例１３：即放型部分および徐放型部分ミニ錠剤を含むモサプリド含有カプセル剤の製造
＜工程１＞即放型部分ミニ錠剤の製造
　下記表８に示す成分および含有量で、即放型部分ミニ錠剤を製造した。
　ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリドおよび微結晶性セルロースを３５メッシュで篩過した後、ハイスピードミキサー（MIC Developer-5、COMASA）で造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、３５メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合して即放型部分を得た。上記即放型部分を単発打錠機（EKO、Korsch）で打錠した。製造したミニ錠剤をファンコーティング機（LDCS、VECTOR）に入れた後、オパドライでフィルムコーティングを行った。上記ミニ錠剤の直径は２～４ｍｍの範囲である。
＜工程２＞徐放型部分ミニ錠剤の製造
　下記表８に示す成分および含有量で、放型部分ミニ錠剤を製造した。ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解して結合液を得た後、これにクエン酸モサプリド、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（高置換度）を３５メッシュで篩過した後、ハイスピードミキサー（MIC Developer-５、COMASA）を用いて湿式造粒物を得、乾燥および篩過工程を実施した後、３５メッシュで篩過した軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合し徐放型部分を得た。上記徐放型部分を単発打錠機（EKO、Korsch）で打錠した。上記ミニ錠剤の直径は４～６ｍｍの範囲である。
＜工程３＞徐放型部分ミニ錠剤の放出調節層形成
　工程２で得た徐放部分ミニ錠剤をファンコーティング機（LDCS、VECTOR）に入れた後、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水とメタノールの混合溶液（１：４１.５、重量比）に溶解させて得たコーティング液でコーティングし、放出調節性膜層を形成させた。コーティング条件は噴霧空気１.７ｂａｒ、出口空気温度２４℃、入口空気温度３４℃、フロー５～７、ファンスピード１０～１５ｒｐｍとした。上記放出調節層が形成されたミニ錠剤にオパドライでフィルムコーティングを行った。上記即放型部分ミニ錠剤と徐放型部分ミニ錠剤を硬質カプセルに充填させた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
試験例１：溶出試験
　実施例１～１３および比較例１～２で製造したモサプリド含有剤形を対象とし、溶出試験器（Vankel VK 7025 Vk 8000、USA）を利用して、下記の条件下で溶出試験行い、その結果を図１～１６に示した。
[溶出試験条件]
溶出液：水およびｐＨ １.２（日本薬局方 溶出試験第１液）、９００ｍＬ
温度：３７±０.５℃
試験法：韓国薬局方溶出試験第２法（パドル法）、カプセルの場合シンカー（Sinker）を使用
パドル回転速度：５０ｒｐｍ
　実施例１～１３の場合、図１、２および５～１６に示す結果から明らかなように、即放層の迅速な崩解により３０分以内にクエン酸モサプリドの即放型部分の放出が完了した後、放出調節性高分子の役割によって徐放部分の放出が生じる。また、図１および２に示す実施例１～３の結果から明らかなように、即放型部分と徐放型部分の薬物の比率を調節することによって、即時放出と遅延放出を容易に調節することができる。
　一方比較例１～２の場合、図３および図４に示すように、即放層の迅速な崩解で３０分以内にクエン酸モサプリドの放出が完了した後、放出調節性高分子の役割で徐放部分の放出が生じるが、実施例１～３とは異なり、３０分の溶出率が約１０％で非常に低く、５０％では非常に高かった。これは実施例１～３の場合には即放層内モサプリドの比率が約２０～４０％であるのに対し、比較例１は約１０％、比較例２は約５０％であるためであると思われる。
　図５、６（実施例４～８）から明らかなように、徐放型部分の放出が制御放出用高分子に種類によって多様なパターンが現れ、これにより、制御放出用高分子の単独または複合し製造する場合、多様な溶出様相の放出相を得られることがわかる。図７～１０（実施例９～１０）から明らかなように、制御放出用高分子をコーティングして製造されたペレットが遅延放出されることで、カプセルまたは２層錠剤を通して即時放出と遅延放出を調節できる。図１１および１２（実施例１１）から明らかなように、徐放型錠剤に即放型薬物層をコーティングすることによって、即時放出相である薬物コーティング層が即時溶出た後、遅延放出相である徐放型部分が溶出する。図１３および１４（実施例１２）から明らかなように、外層である即放型部分が即時溶出し内層である徐放型部分が遅延放出することで、２相溶出プロファイルを示す。図１５および１６（実施例１３）から明らかなように、カプセルが５分以内に崩解された後、即放型部分ミニ錠剤が即時溶出すると同時に放型部分ミニ錠剤の放出が生じる。
試験例２：即放型部分および徐放型部分内モサプリド含有量による２層錠剤の臨床試験での血中濃度変化の評価
　即放型部分および徐放型部分内モサプライト含有量による２層錠剤の吸収パターンを調べるため、実施例１～３の２層錠剤を比較例１～２の２層錠剤と比較した。具体的には、健常な男性２０名を対象とし、実施例１～３および比較例１～２のモサプリド含有２層錠剤（モサプリド１５ｍｇ含有）を投与し、血中濃度の変化を測定した。
　投薬方法で男性２０名を無作為に５個の群に分けた後、実施例１～３および比較例１～２で製造した２層錠剤を、試験開始と同時に投薬を行い、服用後０、０.２５、０.５、０.７５、１、１.２５、１.５、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６および１８時間に採血し、ＬＣ－ＭＳを利用して血液を全処理したサンプルから血漿内モサプリドの濃度を測定した。測定結果を下記表９と図１７および１８に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
 　上記表９に示すように、実施例１～３の２層錠剤は、ＡＵＣ（曲線下面積）の場合、有意的な差を見ることができず、Ｃｍａｘ項目では各々３９６１ｎｇ/ｍＬ、５１.５９ｎｇ/ｍＬおよび６１.８９ｎｇ/ｍＬで現れたが、これは投薬後即放出する即放型部分の比率により生体内モサプリドの最大血中濃度が調節できることを示す。従って、即放型部分の比率を適切に調節して、即放出で有効血中濃度範囲を即時に達成した後、徐放型部分の遅延放出を調節することによって、薬物の血中濃度を望む時間まで維持できることがわかる。
　しかし、比較例１～２の２層錠剤の吸収パターンの場合、平均ＡＵＣは各々２５３.５５ｈｒ.ｎｇ/ｍＬと３２９.２２ｈｒ.ｎｇ/ｍＬで、実施例１～３に対し、比較例１の場合は約８０％水準を表し比較例２の場合は１１０％水準を示した。また、Ｃｍａｘの場合、比較例１は２８.１６ｎｇ/ｍＬ、比較例２は８１.２５ｎｇ/ｍＬであり、これは現在市販中の対照薬ガスモチン錠５ｍｇ（(株)テウン製薬）のＣｍａｘが５０～６０ｎｇ/ｍＬであることを考慮すると、比較例１は約４０％～５０％程度低い水準であり、比較例２は約３０～６０％程度高い水準である。上記のように、対照薬に対し、ＡＵＣおよびＣｍａｘ値が低いまたは高い場合、服用時に薬効を十分に示すことができずに副作用を起こすことがある。従って、対照薬との薬効同等性を考慮することで明らかなように、即放型部分と徐放型部分の比率は２０～４０％：６０～８０％が適切である。
試験例３：臨床試験での血中濃度変化の評価
　実施例２で製造したモサプリド含有２層錠剤の吸収パターンを評価した。具体的には、健常な男女１６名を対象とし、実施例２のモサプリド含有２層錠剤（モサプリド１５ｍｇ含有）および対照群としての市販のクエン酸モサプリド速放錠剤（ガスモチン錠５ｍｇ含有；(株)テウン製薬）を投与し、血中濃度の変化を測定した。
　投薬方法として、１期投薬群中の１群は、実施例２の２層錠剤を試験開始と同時に投薬し、２群はガスモチン１錠を試験開始と同時に投薬し、６時間後に２次投薬をし、再び６時間以後３次投薬を行った。一定の休薬期間を与えた後、２期投薬群に対して１群と２群の投薬サンプルを入れ換えたことを除いて、１期投薬法と同じ方法で投薬した。
　服用後、０、０.２５、０.５、０.７５、１、１.２５、１.５、２、４、６、６.２５、６.５、６.７５、７、７.５、８、１０、１２、１２.２５、１２.５、１２.７５、１３、１３.５、１４、１６および１８時間に採血し、ＬＣ－ＭＳを利用して血液を全処理したサンプルから血漿内のモサプリド濃度を測定した。測定結果を下記表１０および図１９に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
 　対照薬であるガスモチンを一日３回投与したことと、試験薬を１回/日投与したことによる体内薬物動態を比較した結果、薬物動態学的パラミドであるＡＵＣとＣｍａｘの項目で、対照薬対比試験薬が各々１０４.２％、１０２.６％の水準で現れた。これは長い期間の十分な薬効が立証された対照薬と非常に類似した水準で、試験薬服用時、対照薬との薬効の同等性を確保しながら、患者の服用順応度を向上させる効果を期待することができる。

Claims (13)

  1. 　モサプリドまたはその塩および薬学的に許容される担体を含む、モサプリドの即放型部分および徐放型部分を備えた医薬組成物であって、
    　韓国薬局方による放出第２法（パドル法）によって３７℃の水性緩衝液（ｐＨ １．２）での測定時、下記の溶出プロファイル：
    　１）３０分以内にモサプリドまたはその塩の総重量の１０％～５０％が放出され、
    　２）モサプリドまたはその塩の総重量の５０％～９５％の放出が６～１６時間の間に達成される
    ことを特徴とする医薬組成物。
  2. 　下記の溶出プロファイル：
    　１）３０分以内にモサプリドまたはその塩の総重量の２０％～４０％が放出し、
    　２）モサプリドまたはその塩の総重量の６０％～９０％の放出が８～１４時間の間に達成できる
    請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　前記即放型部分が、モサプリドまたはその塩の総重量の２０～４０％を含み、前記徐放型部分がモサプリドまたはその塩の総重量の６０～８０％を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 　前記徐放型部分が、セルロース誘導体、ガム類、親水性または疎水性（メタ）アクリレート共重合体、親水性または疎水性ポリビニル誘導体、ポリエチレン誘導体、カルボキシビニル化合物および多糖類よりなる群から選択される一つ以上の薬学的に許容可能な放出調節剤を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 　前記放出調節剤が、徐放型部分の総重量に対して５～８０重量％含まれる、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 　前記組成物が、散剤、ペレット剤、カプセル剤、錠剤、コーティング錠またはこれらの調合物の投与形である、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 　前記錠剤が、即放型部分の層および徐放型部分の層となる２層錠剤である、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 　前記錠剤が、マトリクス内に含まれた遅延放出コーティングペレットを含む錠剤である、請求項６に記載の医薬組成物。
  9. 　一日に１回投与する、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 　前記徐放型部分に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、セルフィア及びエチルセルロースよりなる群から選択される一つ以上の薬学的に許容可能な放出調節剤を含む、請求項３～７のいずれかに記載の医薬組成物。
  11. 　前記徐放型部分に、放出調節剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、さらにポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、セルフィア及びエチルセルロースよりなる群から選択される一つ以上の薬学的に許容可能な放出調節剤を含んでもよく、該放出調節剤が徐放型部分の総重量に対して１０～３０重量％である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 　前記徐放型部分に、（Ａ）乳糖及び微結晶セルロースからなる賦形剤を含み、（Ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の結合剤を含み、該徐放型部分の総重量に対して（Ａ）６０～８５重量％、（Ｂ）１～７重量％である、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 　前記即放型部分に、（Ｃ）乳糖及びトウモロコシデンプンからなる賦形剤を含み、（Ｄ）ヒドロキシプロピルセルロース、（Ｅ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
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