KR100819358B1 - 나테글리니드 결정의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드와 D-페닐알라닌을 알칼리의 존재하에 케톤계 용매와 물과의 혼합 용매 중에서 반응시켜 수득한 나테글리니드를 함유하는 반응액에 산을 첨가하여 산성으로 되도록 하며, 온도를 58 내지 72℃로 조절하고 케톤계 용매 농도를 8중량% 초과 22중량% 미만의 범위로 조절하여 결정 석출을 수행함을 포함하는, 나테글리니드 결정의 제조방법을 제공한다. 당해 제조방법은 나테글리니드의 공업적으로 유리한 결정 석출방법이다.
나테글리니드 결정, 결정 석출, 당뇨병 치료약, 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드, D-페닐알라닌, 케톤계 용매
Description
발명의 배경
본 발명은 당뇨병 치료약으로서 유용한 N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐)-D-페닐알라닌(일반명, 나테글리니드. 이하 나테글리니드라고 한다)의 제조방법에 관한 것이며, 보다 상세하게는 나테글리니드의 공업적으로 유리한 결정 석출방법에 관한 것이다.
나테글리니드는 경구 투여에 의해 우수한 혈당 강하 작용을 나타내며, 당뇨병 치료약으로서 유용한 것으로 공지되어 있다[일본 공개특허공보 제(평)4-15221호].
또한, 나테글리니드는 결정 다형을 가지며, 이 중에서 H형 결정이 유용한 것으로 공지되어 있다(일본 특허공보 제2508949호 참조).
그런데, 나테글리니드를 합성할 목적으로 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드와 D-페닐알라닌을 케톤계 용매와 물과의 혼합 용매 속에서 반응시켜 당해 반응액으로부터 일본 특허공보 제2508949호에 기재되어 있는 방법에 따라 H형 결정을 석출시킨 바, 석출되는 결정이 작으며 이러한 결정을 분리 여과하는 경우, 공업적 규모로 사용할 수 있는 장치를 사용하면 분리를 종료시키는 데 장시간을 요하며, 현실적이지 않다는 문제가 생긴다.
발명의 기재
본 발명은 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드와 D-페닐알라닌을 반응시켜 수득한 나테글리니드를 함유하는 반응액으로부터 공업적으로 분리시킬 수 있는 결정을 석출시키는 방법을 제공함을 목적으로 하는 것이다.
본 발명자 등은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 반응 용매로서 케톤계 용매와 물과의 혼합 용매를 사용하며 당해 반응액을 중화시킨 다음, 결정 석출 온도 범위 및/또는 케톤계 용매와 물과의 혼합비를 선택함으로써 공업적 규모로 여과할 수 있는 결정을 석출시킬 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드와 D-페닐알라닌을 알칼리의 존재하에 케톤계 용매와 물과의 혼합 용매 중에서 반응시켜 수득한 나테글리니드를 함유하는 반응액에 산을 첨가하여 산성으로 되도록 하는 단계 및
온도를 58 내지 72℃로 조절하고 케톤계 용매 농도를 8중량% 초과 22중량% 미만의 범위로 조절하여 결정 석출을 수행하는 단계를 포함하는, 나테글리니드 결정의 제조방법을 제공한다.
온도를 58 내지 72℃로 조절하고 케톤계 용매 농도를 8중량% 초과 22중량% 미만의 범위로 조절하여 결정 석출을 수행하는 단계를 포함하는, 나테글리니드 결정의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 이러한 제조방법에 따라 수득한 나테글리니드 결정을 제공한다.
발명을 실시하기 위한 최상의 형태
본 발명의 결정 석출조작의 대상으로 되는 나테글리니드를 함유하는 반응액은 D-페닐알라닌을 수산화칼륨 등의 알칼리 수용액에 용해시키며 케톤계 용매를 첨가한 다음，트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드를 천천히 첨가하여 쇼텐 바우만 반응(Schotten-Baumann)을 수행하며, 반응 종료 후, 산을 첨가하여 산성으로 되도록 하는 반응액이다.
반응에 사용되는 D-페닐알라닌은 합성법으로 수득한 DL-페닐알라닌을, 예를 들면, 아세틸화하여 N-아세틸-DL-페닐알라닌을 합성하며, 이를 효소적으로 아실라제 분해로 처리하여 수득된 미반응의 N-아세틸-D-페닐알라닌을 합성적으로 가수분해하여 수득할 수 있다. 이외에, 발효법으로 수득할 수 있는 L-페닐알라닌을 라세미화하여 DL-페닐알라닌을 합성하며 상기와 동일한 방법으로 합성할 수 있다.
반응에 사용되는 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드는 대응하는 카복실산인 트랜스-4-이소프로필사이클로헥산 카복실산을, 예를 들면, 염화물과 반응시켜 수득할 수 있다[일본 공개특허공보 제(평)7-17899호 참조]. 또한, 그 이외에도, 티오닐 클로라이드와 반응시키는 등, 카복실산으로부터 산 클로라이드를 합성하는 통상적인 방법을 사용함으로써 합성할 수 있다.
상기 쇼텐 바우만 반응에서, 반응의 기질로 되는 D-페닐알라닌과 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드의 몰 비는 0.5:1 내지 2:1, 바람직하게는 0.9:1 내지 1.5:1이 양호하다. D-페닐알라닌과 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드의 반응에서의 농도는 각각 상기한 비율 내에 있는 경우, D-페닐알라닌 농도로 환산하면 2 내지 15중량%가 바람직하다.
반응 온도는 부반응을 억제할 목적으로 20℃ 이하, 바람직하게는 15℃ 이하가 양호하다.
알칼리로서는 수산화칼륨이 바람직하지만, 수산화나트륨 등의 알칼리 금속이 나 다른 알칼리성 물질도 사용할 수 있다. 특히, 반응중 반응액의 pH가 10 내지 13.9로 유지되도록 하는 것이 양호하다. 이 범위로 유지되도록 반응 중의 반응액에 알칼리제를 첨가할수 있다.
상기 쇼텐 바우만 반응시 및 반응액으로부터의 결정 석출 조작시에 사용하는 케톤계 용매로는 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등을 사용할 수 있지만, 결정 석출, 분리 후에 용매의 회수를 수행한다는 점을 생각하면, 반응시의 용매와 결정 석출시의 용매가 동일한 것이 바람직하며, 반응시의 반응 수율이나 처리하는 점에서 아세톤이 가장 바람직하다.
또한 물과 케톤계 용매의 비율은(중량비) 10:1 내지 0.5:1, 바람직하게는 수율의 관점에서 6:1 내지 1:1이 양호하다. 통상적으로 본 반응에서의 케톤계 용매는 반응을 진행시킨다는 점에서 필수적이다. 그러나, 반응에 아세톤을 대량으로 사용하면 부생성물이 생길 수 있는 비율이 높으며, 따라서 반응시에 사용되는 케톤계 용매의 양을 억제하는 것이 바람직하다.
목적하는 쇼텐 바우만 반응 종료 후에 수득된 반응액으로부터 목적하는 나테글리니드 결정을 수득하기 위해서는, 반응액에 산을 가하여 산성으로 되도록 하여 결정 석출을 수행하면 양호하다. 반응액에 가하는 산으로서는, 반응액을 산성으로 되도록 할 수 있으면 양호하며, 염산, 황산 등을 사용할 수 있지만, 염산이 바람직하다. 결정 석출액의 pH는 산성이면 상관없지만, 바람직하게는 pH가 2 이하, 보다 바람직하게는 pH가 1.5 이하가 바람직하다.
본 발명의 목적하는 여과성이 양호한 결정을 석출하기 위해서는 수득된 반응액에서 케톤계 용매의 농도를 조절하는 것이 필요하다. 상기한 바와 같이 반응액에 산을 첨가하기 때문에 결정 석출액을 목적하는 케톤계 용매 농도로 되도록 하기 위해, 통상적인 케톤계 용매를 반응액에 가하는 것이 필요해진다. 또한, 반응액에 산을 가하거나 산에 반응액을 가해도 상관없다. 또한, 산을 사용하여 산성으로 되도록 한 후에 케톤계 용매를 가하거나, 또한 케톤계 용매를 가한 후에 산을 가해도 상관없다.
상기한 이유에 따라, 반응에서 케톤계 용매의 물에 대한 비율은 통상적으로 본 발명의 결정 석출 조작시에 필요한 전체 케톤계 용매의 비율과 비교해서 낮다. 따라서, 본 발명을 수행하는 경우, 반응액을 중화시킨 후에 케톤계 용매를 추가로 첨가하여 케톤계 용제의 농도를 조절하는 것이 바람직한 경우가 많다.
결정 석출조작은 상기한 바와 같이, 필요에 따라, 케톤계 용매의 농도를 8중량% 초과 22중량% 미만, 바람직하게는 12 내지 16중량%로 조절하며 결정 석출 온도를 58 내지 72℃의 범위에서 설정하여 결정을 석출시키는 것이다. 또한, 결정 석출 온도를 목적하는 온도로 설정한 다음, 씨드 결정을 첨가해도 상관없다. 결정 석출은 교반 결정 석출 또는 정치 결정 석출 어느 것이라도 상관없지만, 교반 결정 석출 쪽이 결정 석출 후의 조작이 용이해진다.
본 발명에서, 케톤계 용매의 농도가 8중량% 초과 22중량% 미만으로 되도록 하면 석출 결정의 여과성이 양호하며, 여과를 공업적 규모로 단시간에 수행할 수 있다.
또한, 결정 석출 온도가 58 내지 72℃이면 석출 결정의 여과성이 양호하며, 여과를 공업적 규모로 단시간에 수행할 수 있다.
가장 바람직하게는, 반응액 중의 케톤계 용매의 농도가 10 내지 20중량%로 되도록 하여 반응을 수행하고, 중화시킨 후에 케톤계 용매를 반응액에 첨가하여 액중의 케톤계 용매의 농도가 12 내지 16중량%로 되도록 하여 결정 석출한다.
결정 석출시의 결정 석출시간(결정 숙성 시간)은 10분 내지 24시간, 바람직하게는 30분 내지 3시간 정도이다.
본 발명의 방법에서 정해진 온도 및 케톤계 용매의 비율로 결정 석출시킴으로써, 종래의 결정과 동일하게 다수의 침상 결정이 집합하여 다발을 형성하는 결정이 석출되지만, 종래의 결정과 비교하여 결정이 크게 성장되어 있는, 평균 장직경이 1 내지 5mm이고 평균 단직경이 0.1 내지 0.5mm이고 침강성이 있으며 여과성이 양호한 결정을 수득할 수 있게 된다.
석출된 결정은 원심분리기 등으로 모액 용매와 분리를 수행하며 단리할 수 있다.
본 발명에서 수득된 결정은, 특히 공업적 규모로 사용되는 분리기를 사용하여 분리시키는 경우, 단시간에 여과가 종료되는 동시에 여과 후의 부착 모액이 적은 결정이 수득되며 효율적으로 정제도가 높은 결정을 수득할 수 있다.
상기 방법으로 수득된 나테글리니드 결정은 실제로 의약품의 원료로서 사용되는 경우에, 예를 들면, 일본 특허공보 제2508949호에 기재된 방법 등에 따라 재결정하여 다시 정제할 수 있다.
이하, 실시예 및 비교예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발 명은 하기의 실시예로 한정되는 것이 아니다.
실시예 1
D-페닐알라닌 24.36g을 물 155g 및 10중량% KOH 수용액 93.9g에 용해시키고, 아세톤 70.4g을 가하였다. 이러한 용액에 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드 22.77g을 1.5시간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 동안에 반응액의 pH가 13.7 내지 14.3으로 유지되도록 10중량% KOH 수용액 71.8g을 첨가하며, 또한 온도를 15℃ 이하로 유지되도록 냉각시키면서 수행하여, 나테글리니드를 함유하는 아실화 반응액 438.2g을 수득하였다.
수득된 아실화 반응액의 일부(202.5g)에 농도 조절을 위해 물 12.6ml와 아세톤 11.0g을 가한 다음, 35중량% HCl 수용액 12.0g과 물 60.2g의 혼합액을 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 수득된 결정 석출 슬러리(아세톤 농도 14.6중량%)를 66℃에서 밤새 교반한 바 슬러리가 침강성이 있으며, 교반을 정지하여 침강된 결정을 분리시키고, 현미경으로 관찰한 바 침상 결정이 다발로 된 상태의 결정이 수득되었다. 이들 집합 결정의 크기는 평균하여 폭이 약 0.2mm이고 길이가 약 2mm이다. 또한, 수득된 결정을 분말 X선으로 분석한 바, 8.1o, 13.1o, 19.6o, 19.9o(2θ)의 회절 피크의 존재가 확인되며, H형 결정임이 확인되었다.
비교예 1
실시예 1과 동일하게 하여 수득한 아실화 반응액을 아세톤 농도 8중량%, 온도 45℃에서 밤새 교반하여 결정 석출시켰다. 수득된 슬러리는 침강성이 없으며 현미경으로 관찰한 바, 침상 결정이 다발 모양으로 되어 있지만, 실시예 1에서 수득한 결정과 비교해서 하나 하나의 침상 결정이 소형이며 다발 모양의 정도가 낮다. 이들의 크기는 평균하여 폭이 약 0.02mm이고 길이가 약 0.1mm이다.
비교예 2
실시예 1과 동일하게 하여 수득한 아실화 반응액을 아세톤 농도 22중량%로 조절하며, 온도 73℃에서 밤새 교반하지만, 오일화되어 있으며 결정화되어 있지 않다.
실시예 2 내지 11 및 비교예 3 내지 13
이하, 실시예 1에서 아세톤 농도와 결정 석출 온도를 변경하여 실시예 1과 동일한 반응과 결정 석출 조작을 수행함으로써 수득된 실시예 2 내지 실시예 11과 비교예 3 내지 13의 각각의 슬러리에 관해서 결정의 침강 상태를 관찰한 다음, 수득된 결정을 현미경으로 관찰하였다.
실시예 12
(분리성 평가 1: 아세톤 농도 14%, 결정 석출 온도 65℃)
2KL 용량의 반응 결정 석출관을 사용하고, D-페닐알라닌 38.14kg과 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드 40.1kg, 이에 대응하는 물, 10중량% KOH 수용액 및 아세톤의 각량을 실시예 1과 동일한 비율로 사용하여 아실화 반응을 수행하여, 나테글리니드를 함유하는 아실화 반응액 728kg을 수득하였다. 물 249L와 35중량% HCl 수용액 45.1kg의 혼합액에 상기에서 수득한 반응액을 첨가하고, 다시 아세톤 62L를 첨가하여 전체 아세톤 농도를 14.4중량%로 조절하며, 온도 63 내지 65℃에서 17시간 동안 교반 숙성한 다음, 30℃로 냉각시켰다. 수득된 슬러리를 현미경으로 관찰한 바, 침상 결정이 응집된 상태이다. 슬러리 전량 약 1,200L를 약 400L씩 3회로 나누어 바스켓 직경 36인치의 원심분리기로 고액 분리하였다. 슬러리의 고액 분리 후, 분리기 내의 결정은 각각 150L의 물로 세정하였다. 세정수 주입 후, 여액이 없어질 때까지 평균 약 16분을 요하였다.
3회의 분리로 수득한 습윤 결정의 합계 용량은 104.9kg이며, 이러한 결정의 105℃에서 2시간 동안의 평균 건조 감량은 35.9%이었다.
비교예 14
(분리성 평가 2: 아세톤 농도 8중량%, 결정 석출 온도 45℃)
실시예 12와 동일한 설비를 이용하여 D-페닐알라닌을 동일한 규모로 아실화 반응을 수행하여 나테글리니드를 함유하는 아실화 반응액 727kg을 수득하며, 이것을 아세톤 농도 8중량%로 되도록 조절하며, 온도 45℃에서 17시간 동안 교반 숙성한 후, 30℃로 냉각시켰다.
수득된 슬러리를 현미경으로 관찰한 바, 결정은 침상 결정이지만 거의 응집 되어 있지 않다.
슬러리 전량 약 1,200L를 약 300L씩 4회로 나누고, 원심분리기로 고액 분리하였다. 분리시켜 수득된 결정을 각각 110L의 물로 세정하였다. 세정수 주입 후, 여액이 나오지 않게 될 때까지 평균 약 30분을 요하였다.
4회 분리시켜 수득한 습윤 결정의 합계 중량은 162.3kg이며, 당해 결정의 평균 건조 감량은 60.8%이었다.
실시예 2 내지 11 및 비교예 3 내지 13의 각각의 결과를 표 1에 정리하여 기재하였다.
| 아세톤 농도 (중량%) | 결정 석출 온도 (℃) | 침전성 | 현미경 관찰 | |
| 비교예 3 | 8 | 45 | 없음 | 비교예 1과 동일 |
| 비교예 4 | 8 | 55 | 없음 | 비교예 1과 동일 |
| 실시예 2 | 10 | 70 | 있음 | 실시예 1과 동일 |
| 비교예 5 | 11.5 | 57 | 없음 | 비교예 1과 동일 |
| 실시예 3 | 12 | 65 | 있음 | 실시예 1과 동일 |
| 실시예 4 | 12 | 70 | 있음 | 실시예 1과 동일 |
| 비교예 6 | 13 | 55 | 없음 | 비교예 1과 동일 |
| 실시예 5 | 13 | 60 | 있음 | 실시예 1과 동일 |
| 비교예 7 | 13.5 | 73 | (오일상) | (오일상) |
| 비교예 8 | 14 | 50 | 없음 | 비교예 1과 동일 |
| 실시예 6 | 14 | 72 | 있음 | 실시예 1과 동일 |
| 비교예 9 | 14.5 | 73 | (오일상) | (오일상) |
| 비교예 10 | 14.5 | 78 | (오일상) | (오일상) |
| 실시예 7 | 14.6 | 66 | 있음 | 실시예 1과 동일 |
| 실시예 8 | 15 | 60 | 있음 | 실시예 1과 동일 |
| 실시예 9 | 16 | 65 | 있음 | 실시예 1과 동일 |
| 실시예 10 | 16 | 67 | 있음 | 실시예 1과 동일 |
| 비교예 11 | 20 | 50 | 없음 | 비교예 1과 동일 |
| 실시예 11 | 20 | 58 | 있음 | 실시예 1과 동일 |
| 비교예 12 | 22 | 65 | (오일상) | (오일상) |
| 비교예 13 | 22 | 73 | (오일상) | (오일상) |
이상의 실시예 및 비교예의 결과에서 명백한 바와 같이, 본 발명의 결정 제 조방법의 결정 석출 조건을 사용하여 결정을 석출시킴으로써, 여과성이 양호한 결정이 생성되며, 공업적 규모로 제조하는 경우에도 효율적으로 반응액으로부터 나테글리니드 결정을 단리시킬 수 있다.
Claims (33)
- 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드와 D-페닐알라닌을 알칼리의 존재하에 케톤계 용매와 물과의 혼합 용매 속에서 반응시켜 수득한 나테글리니드를 함유하는 반응액에 산을 첨가하여 산성으로 되도록 하는 단계 및온도를 58 내지 72℃로 조절하고 케톤계 용매 농도를 8중량% 초과 22중량% 미만의 범위로 조절하여 결정 석출을 수행하는 단계를 포함하는, 나테글리니드 결정의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 케톤계 용매 농도의 조절이 반응액에 케톤계 용매를 첨가함으로써 수행되는, 나테글리니드 결정의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 케톤계 용매 농도의 조절이 아실화 반응액에 아세톤을 첨가함으로써 수행되는, 나테글리니드 결정의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 케톤계 용매가 전부 아세톤이며, 결정 석출시 반응액 중의 아세톤 농도가 12 내지 16중량%인, 나테글리니드 결정의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 결정이 H형 결정인, 나테글리니드 결정의 제조방법.
- 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드와 D-페닐알라닌을 알칼리의 존재하에 아세톤과 물과의 혼합 용매 속에서 반응시켜 수득한 나테글리니드를 함유하는 반응액에 산을 첨가하여 산성으로 되도록 하는 단계 및온도를 58 내지 72℃로 조절하고 아세톤 농도를 8중량% 초과 22중량% 미만의 범위로 조절하여 결정 석출을 수행하는 단계를 포함하는, 나테글리니드 H형 결정의 제조방법.
- 제6항에 있어서, 아세톤 농도의 조절이 아실화 반응액에 아세톤을 첨가함으로써 수행되는, 나테글리니드 H형 결정의 제조방법.
- 제6항에 있어서, 결정 석출시 반응액 중의 아세톤 농도가 12 내지 16중량%인, 나테글리니드 H형 결정의 제조방법.
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- 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드와 D-페닐알라닌을 알칼리의 존재하에 케톤계 용매와 물과의 혼합 용매 속에서 반응시켜 수득한 나테글리니드를 함유하는 반응액을 산에 가하여 산성으로 되도록 하는 단계 및생성된 혼합물에 케톤계 용매를 추가로 가하여 케톤계 용매 농도를 8중량% 초과 22중량% 미만의 농도로 조절하고 혼합물의 온도를 58 내지 72℃로 조절하여 나테글리니드 결정 석출을 수행하는 단계를 포함하는, 나테글리니드 결정의 제조방법.
- 제14항에 있어서, 케톤계 용매가 아세톤인, 나테글리니드 결정의 제조방법.
- 제15항에 있어서, 결정 석출시 반응액 중의 아세톤 농도가 12 내지 16중량%인, 나테글리니드 결정의 제조방법.
- 제14항에 있어서, 결정이 H형 결정인, 나테글리니드 결정의 제조방법.
- 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드와 D-페닐알라닌을 알칼리의 존재하에 아세톤과 물과의 혼합 용매 속에서 반응시켜 수득한 나테글리니드를 함유하는 반응액을 산에 가하여 산성으로 되도록 하는 단계 및생성된 혼합물에 아세톤을 추가로 가하여 아세톤 농도를 8중량% 초과 22중량% 미만의 농도로 조절하고 혼합물의 온도를 58 내지 72℃로 조절하여 나테글리니드 결정 석출을 수행하는 단계를 포함하는, 나테글리니드 H형 결정의 제조방법.
- 제18항에 있어서, 결정 석출시 반응액 중의 아세톤 농도가 12 내지 16중량%인, 나테글리니드 H형 결정의 제조방법.
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- 제1항에 있어서, 결정의 평균 장직경이 1mm 이상이고, 평균 단직경이 0.1mm 이상인 나테글리니드 결정의 제조방법.
- 제6항에 있어서, 결정의 평균 장직경이 1mm 이상이고, 평균 단직경이 0.1mm 이상인 나테글리니드 H형 결정의 제조방법.
- 제14항에 있어서, 결정의 평균 장직경이 1mm 이상이고, 평균 단직경이 0.1mm 이상인 나테글리니드 결정의 제조방법.
- 제18항에 있어서, 결정의 평균 장직경이 1mm 이상이고, 평균 단직경이 0.1mm 이상인 나테글리니드 H형 결정의 제조방법.
- 제28항에 있어서, 응집된 침상 결정인 나테글리니드 결정의 제조방법.
- 제29항에 있어서, 응집된 침상 결정인 나테글리니드 H형 결정의 제조방법.
- 제30항에 있어서, 결정의 평균 장직경이 1 내지 5mm이고, 평균 단직경이 0.1 내지 0.5mm인, 나테글리니드 결정의 제조방법.
- 제31항에 있어서, 결정의 평균 장직경이 1 내지 5mm이고, 평균 단직경이 0.1 내지 0.5mm인, 나테글리니드 H형 결정의 제조방법.
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