TWI251588B - Methods for producing nateglinide crystals - Google Patents

Description

1251588 A7 B7 五、發明説明（1 ) ，， 【發明背景】 本發明係有關爲糖尿病治療藥之有用的N -（反式一 4 -異丙基環己基羰基）-0-苯基丙氨酸（一般名，那 替格利尼得。以下以那替格利尼得稱之。）之製造方法， 更詳細，係有關於工業上有利之那替格利尼得的晶析方法 〇 那替格利尼得藉由經口投與顯示有良好的降血糖作用 ，爲有效之糖尿病治療藥而被得知（特公平 4 -- 1 5 2 2 1 號公報）。 又，那替格利尼得具有多形結晶，其中被得知有用的 爲Η型結晶（參照特許第2 5 0 8 9 4 9號公報）。 另外，合成那替格利尼得爲目的，使反式- 4 —異丙 基環己基鑛基氣與D -苯基丙氨酸於酮系溶媒及水的混合 溶媒中反應，自其反應液，根據特許第2508949號 公報記載之方法，析出Η型結晶，所析出的結晶小，分離 過濾其結晶時，使用工業規模可使用之裝置，但使其分離 結束仍需要很長的時間，產生並不實際的問題。 【發明揭示】 本發明係提供由使反式- 4 -異丙基環己基羰基氯與 D -苯基丙氨酸反應取得含有那替格利尼得之反應液中， 析出於工業上，可分離之結晶的方法爲目的。 本發明者等，爲解決上述課題而進行精密硏究結果， 使用酮系溶媒與水的混合溶媒爲反應》f液，中和其反應液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規f(+210X297公釐^ -- -4- ：, 衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 經濟.部智慧財產局員工消費合作社印製 1251588 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) : 後’藉由進行選擇晶析溫度範圍及/或選擇酮系溶媒與 水的混合比，發現可析出可以工業規模過濾之結晶，進而 完成本發明。 亦即，本發明係提供那替格利尼得結晶之製造方法， 其包含具有反式-4 -異丙基環己基羰基氯與D -苯基丙 氨酸於酮系溶媒及水的混合溶媒中鹼存在下，進行反應取 得那替格利尼得之反應液中，添加酸使其成爲酸性，並調 整溫度爲5 8〜7 2 °C及酮系溶媒濃度之範圖爲超過8 t %而未滿2 2 w t % F'，進行晶析步驟者。 又，本發明係提供藉由此製造方法而取得那替格利尼 得之結晶。 【爲寶施發明之最佳形態】 爲本發明之晶析操作對象的含有那替格利尼得之反應 液爲’將D -苯基丙氨酸溶解於氫氧化鉀等的驗溶液中， 添加酮系溶媒後，慢慢地添加反式- 4 -異丙基環己基羰 基氯進行肯-鮑氏反應反應，反應終了後，添加酸使其爲 酸性之反應液。 使用於反應之D -苯基丙氨酸，以合成法取得之D L -苯基丙氨酸，例如可由乙醯化合成N -乙醯- D L -苯 基丙氨酸，於此賦予酵素的醯化酶分解取得未反應之N --乙醯- D -苯基丙氨酸，加水分解合成取得。除此之外， 也可以發酵法取得之L -苯基丙氨酸外消旋化，合成D L -苯基丙氨酸，與上述相同方法合成。 f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格(~21〇'χ 297公釐） '' -5- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1251588 Α7 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用於反應之反式- 4 -異丙基環己基羰基氯’所對 應的羧酸之反式_ - 4 -異丙基環己烷羧酸’例如可由與鱗 氯化物反應取得（參照特開平7 一 1 7 8 9 9號公報）^ 又，除此之外，使其與亞磺醯氯反應等’自羧酸合成醯氯 ，藉由使用通常的方法合成亦可。 上述肖-鮑氏反應中，爲反應的基質之D 一苯基丙氨 酸與反式- 4 -異丙基環己基羰基氯之莫耳比爲〇 · 5 : 1〜2 : 1 ，理想爲0 · 9 : 1〜1 · 5 : 1較佳。D -- 苯基丙氨酸與反式- 4 -異丙基環己基羰基氯反應中之濃 度，分別在上述比率內的情況下，換算成D -苯基丙氨酸 濃度時，以2 w t %〜1 5 w t %較理想。 反應溫度因爲抑制副反應爲目的，而以2 0 °C以下， 理想爲15°C以下較佳。 鹼以氫氧化鉀較理想，但可使用氫氧化鈉等鹼金屬及 其他鹼性物質。特別是使反應中反應液之p Η保持於1〇 〜1 3 · 9爲佳。爲使其保持於此範圍，於反應中反應液 添加鹼性劑亦可。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 前記肖-鮑氏反應時及自反應液之晶析操作時所使用 的酮系溶媒，可使用丙酮，丁酮等，但考量到晶析，分離 後進行溶媒的回收，反應時之溶媒與晶析時之溶媒爲相同 者較佳，於反應時之反應收率及處理的點看來，丙酮爲最 佳。 又’水Μ酮系溶媒的比率（重量比）爲丨〇 :]〜 〇 · 5 : 1 ，理想爲由收率的觀點來看，6 : 1〜1 : 1 本纸張尺度it财關家縣（c叫八4規格（210父7^7^7 1251588 A7 B7 五、發明説明（4) ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 拳父佳。通常，本反應中之酮系溶媒係爲使反應進行而爲必 須。惟，於反應中大量使用丙酮，將提高副生成物的比率 ’因此控制反應時所使用之酮系溶媒量較理想。 爲自目的之前記背一鮑氏反應終了後得到之反應液中 取得目的之那替格利尼結晶，於反應液中加入酸使其爲酸 性再進行晶析即可。加入反應液中之酸爲，能使反應液成 爲酸性者即可，可使用鹽酸，硫酸等，但以鹽酸較理想。 晶析液之p Η只要爲酸性即可，理想爲p Η在2以下，更 理想爲ρ Η在1 · 5以下。 爲析出本發明目的之濾過性良好的結晶，必須調整取 得之反應液中酮系溶媒的濃度。因如上述於反應液中添加 酸’爲使晶析液成爲目的之酮系溶媒濃度，通常必須於反 應液中加入酮系溶媒。又，於反應液中加入酸，或於酸中 加入反應液也無妨。又，以酸使酮系溶媒成爲酸性後加入 ’或加入酮系溶媒後再加入酸也無妨。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據上述理由，反應中相對於酮系溶媒的水之比率， 通常較本發明之晶析操作時所需要的總酮系溶媒的比率低 。因此，實施本發明時，中和反應液後，追加添加酮系溶 媒，調整酮系溶媒的濃度而較理想的情況多。 晶析操作，如上述應需要調整酮系溶媒的濃度爲超過 8 w t %，未滿2 2 w t %，理想爲調整至1 2〜1 6 w t %，設定晶析溫度之範圍爲5 8〜7 2T：，使結晶析 出。又，晶析溫度設定爲目的之溫度後，添加晶種也無妨 。晶析可爲攪拌晶析，也可爲靜置晶析，但攬拌晶析於晶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1251588 A7 B7 五、發明説明（5) ： 析後的操作較容易。 本發明中，使酮系溶媒的濃度爲8 w t %以下，未滿 2 2 w t %時，析出結晶的濾過性良好，可使過濾於工業 規模下短時間內進行。 又，晶析溫度爲5 8 t〜7 2 °C，析出結晶的濾過性 良好，可使過濾於工業規模下短時間內進行。 最理想爲，使反應液中之酮系溶媒的濃度成爲1 〇〜 2 0 w t %進行反應，緊接著中和後，於反應液中添加酮 系溶媒，使液中之酮系溶媒的濃度成爲1 2〜1 6 w t % 而進行晶析。 晶析時的晶析時間（結晶熟成時間）爲1 0分至2 4 小時，理想爲3 0分至3小時左右。 根據規定於本發明之方法的溫度及酮系溶媒的比率進 行晶析，與以往的結晶相同，析出聚集多數針狀結晶而形 成一束之結晶，相較於以往的結晶，結晶大幅成長，可取 得具有沉澱性，平均長徑爲1 m m至5 m m，平均短徑爲 〇 . 1 m m至0 . 5的滬過性良好之結晶。 析出之結晶，以離心分離器等與母液溶媒進行分離， 可使其離析。 於本發明所取得之結晶，特別是使用於工業規模被使 用之分離器分離時，於短時間內結束過濾的同時，可取得 過濾後母液附著較少之結晶，可有效率取得精製度高之結 晶。 以上述方法取得的那替格利尼得之結晶，實際以醫藥 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 8 - 1251588 Λ7 B7 五、發明説明（6) ， 品的原料使用時，例如根據特許第2 5 〇 8 9 4 9號公報 所記載的方法等，可再結晶且再精製。 以下，藉由實施例及比較例進行本發明更詳細之說明 ’本發明並不被以下的實施例所限定。 實施例1 ϋ —苯基丙氨酸2 4 . 3 6 g溶解於水5 5 g及 1 0 w t % K〇Η水溶液9 3 . 9 g中，加入丙酮 7 〇 · 4 g。此溶液中將反式- 4 -異丙基環己基羰基氯 2 2 . 7 7 g以1 · 5小時緩慢加入。其間，爲保持反應 液的p Η在1 3 · 7〜1 4 , 3而添加1 〇 w t % K〇Η水丨谷液7 1 · 8 g ’且爲保持溫度在1 5 °c以下而 --邊冷卻一邊進行’取得含有那替格利尼得之醯基化反應 液 4 3 8 , 2 g。 取得之醯基化反應液的--部分（2 0 2 · 5 g )中爲 調整濃度，加入水1 2 · 6 m 1及丙酮1 1 . 〇 g後，將 3 5 w t % H C 1水溶液1 2，〇g及水6 0 · 2 g的混 α液以1 _ 5小時添加°取得Z晶析駿料（丙嗣濃度 1 4 · 6 W t % )於6 6 t下攬拌一晚，漿料具有沉殿性 ’停止攪拌並分離沉澱之結晶，以顯微鏡觀察，取得針狀 結晶成爲束狀之結晶。此些集合晶的大小，平均寬度約 〇-2 m m，長度約2 m m。又，取得之結晶以粉末χ繞 射線分析，被確認存在8 . 1 ° 、1 3 · 1 ° 、1 9 · Θ .. 、1 9 · 9。 （ 2 Θ )的繞射峰値，被確認爲Η型結晶。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -9- 1251588 A7 B7 五、發明説明（j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 丙酮濃度 (w t %) 晶析溫度 (°C ) 沉澱性 顯微鏡觀察 比較例3 8 45 Μ 與比較例1相同 比較例4 8 5 5 無 與比較例1相同 實施例2 10 70 有 與竇施例i相同 比較例5 11.5 5 7 無 與比較例1相同 實施例3 12 65 有 與實施例1相同 實施例4 12 70 有 與實施例1相同 比較例6 13 5 5 Μ 與比較例1相同 實施例5 13 60 有 與實施例1相同 比較例7 13.5 7 3 (油狀） (油狀） ’ 比較例8 14 50 42 與比較例1相同 實施例6 14 72 有 與實施例1相同 比較例9 14.5 7 3 (油狀） (油狀） 比較例1 0 14.5 78 (油狀） (油狀） 實施例7 14.6 66 有 與實施例1相同 竇施例8 15 60 有 與實施例1相同 實施例9 16 6 5 有 與實施例1相同 實施例1 0 16 67 有 與實施例1相同 比較例1 1 20 50 Μ 與比較例1相同 實施例1 1 20 5 8 有 與實施例1相同 比較例1 2 2 2 65 (油狀）< 〔油狀） |比較例1 3 22 7 3 (油狀）< [油狀） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） !1.-----♦!. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、一# -13- 1251588 A7 A7 B7 五 '發明説明（j ， 由以上的實施例及比較例的結果明示，藉由使用本發 明之結晶製造方法中之晶析條件使結晶析出而生成濾過性 良好之結晶，於工業規模製造的情況下，也可有效率的自 反應液中離析那替格利尼得之結晶。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -14-

Claims (1)

1. Α8 Β8 C8 D8 1251588 六、申請專利範圍 第90 1 25 697號專利申請案 _ 中文申請專利範圍修正本 pi:'」·，:ν ϊ ::參 民國94年lL具：i—a;修」£二 1 · 一種那替格利尼得（Nateglinide，N -（反式—4 -異丙基環己基羰基）-D-苯基丙氨酸）結晶之製造方 法，其特徵爲包含反式- 4 -異丙基環己基羰基氯與D -苯基丙胺酸於選自丙酮及甲基乙基酮的酮系溶媒及水的混 合溶媒中鹼存在下，於PHIO〜14 · 3 ，溫度爲2〇 t以下進行反應所取得的含有那替格利尼得之反應液中， 添加酸使其成爲酸性，並調整溫度爲5 8〜7 2 °C及酮系 溶媒濃度之範圍爲超過8 w t %而未達2 2w t %下，進 行1 0分鐘至2 4小時晶析步驟者。 2 .如申請專利範圍第1項之製造方法，其中該酮系 溶媒濃度之調整，藉由於該反應液中添加酮系溶媒進行。 3 ·如申請專利範圍第1項之製造方法，其中該酮系 溶媒濃度之調整，藉由於該醯基化反應液中添加丙酮進行 〇 4 ·如申請專利範圍第1項之製造方法，其中該酮系 溶媒全爲丙酮，該晶析時的反應液中之丙酮濃度爲1 2〜 1 6 w t % 〇 5 ·如申請專利範圍第1項之製造方法，其中該結晶 爲Η型結晶。 6 · —種那替格利尼得的結晶，其爲藉由如申請專利 範圍第1項之方法所得的那替格利尼得之結晶，其特徵爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1251588 bI C8 D8 々、申請專利範圍 該結晶之平均長徑爲1 m m以上，平均短徑爲0 . 1 m m 以上。 7 .如申請專利範圍第6項之結晶，其中該結晶爲H 型結晶。 8 . —種經凝集的那替格利尼得結晶之製造方法，其 特徵爲包含將反式- 4 -異丙基環己基鑛基氯與D -苯基 丙胺酸於選自丙酮及甲基乙基酮的酮系溶媒及水的混合溶 媒中且鹼存在下，於pHIO〜14 · 3 ，溫度爲2〇°C 以下進行反應所取得的含有那替格利尼得之反應液，添加 於酸中使其成爲酸性，再加入酮系溶劑使酮系溶劑濃度爲 超過8w t%而未達2 2wt%，及溫度爲5 8〜72。〇 的範圍下進行1 0分鐘至2 4小時晶析步驟者。 9 .如申請專利範圍第8項之製造方法，其中作爲酮 系溶媒添加丙酮至1 0〜1 6%之濃度，溫度爲6 3〜 6 5 t的範圍下進行1 5〜2 0小時的攪拌熟成後凝集結 晶者。 1 0 · —種結晶，其爲如申請專利範圍第9項之製造 方法所得之那替格利尼得結晶，其特徵爲結晶之平均長徑 爲1 m m以上，平均短徑爲〇 . 1 m m以上。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 ox297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)