RU2273629C2 - Способы получения кристаллов натеглинида - Google Patents

Способы получения кристаллов натеглинида Download PDF

Info

Publication number
RU2273629C2
RU2273629C2 RU2003111021/04A RU2003111021A RU2273629C2 RU 2273629 C2 RU2273629 C2 RU 2273629C2 RU 2003111021/04 A RU2003111021/04 A RU 2003111021/04A RU 2003111021 A RU2003111021 A RU 2003111021A RU 2273629 C2 RU2273629 C2 RU 2273629C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
crystals
nateglinide
reaction mixture
ketone solvent
acetone
Prior art date
Application number
RU2003111021/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003111021A (ru
Inventor
Дайсуке ТАКАХАСИ (JP)
Дайсуке ТАКАХАСИ
Сейити НИСИ (JP)
Сейити НИСИ
Сатодзи ТАКАХАСИ (JP)
Сатодзи ТАКАХАСИ
Original Assignee
Адзиномото Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Адзиномото Ко., Инк. filed Critical Адзиномото Ко., Инк.
Publication of RU2003111021A publication Critical patent/RU2003111021A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2273629C2 publication Critical patent/RU2273629C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к получению N-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-D-фенилаланина (натеглинида). Способ получения кристаллов натеглинида Н-типа осуществляют путем добавления неорганической кислоты к реакционной смеси, содержащей натеглинид, чтобы она стала кислой, при этом реакционную смесь получают взаимодействием транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида с D-фенилаланином в смешанном растворителе, состоящем из кетонового растворителя и воды, в присутствии щелочи. Соотношение воды к кетоновому растворителю составляет от 10:1 до 0,5:1. Доводят температуру смеси до 58-72°С и концентрацию кетонового растворителя до значения более 8 мас.% и менее 22 мас.% для проведения осаждения кристаллов натеглинида. Предложен вариант - способ получения кристаллов натеглинида Н-типа. Также предложены кристаллы натеглинида Н-типа, имеющие среднюю продольную ось, равную от 1 до 5 мм, и среднюю поперечную ось, равную от 0,1 до 0,5 мм. Технический результат - повышение эффективности выделения кристаллов натеглинида. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Предпосылки изобретения
Настоящее изобретение относится к способам получения N-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-D-фенилаланина (его общепринятое название натеглинид и далее в описании он называется как натеглинид), который является пригодным в качестве терапевтического агента для диабета. Более конкретно, изобретение относится к промышленно выгодным способам кристаллизации натеглинида.
Известно, что натеглинид является пригодным в качестве терапевтического агента для диабета, потому что он эффективно снижает содержание глюкозы в крови при пероральном введении (Японская патентная публикация №Hei 4-15221).
Известно также, что натеглинид имеет полиморфные модификации кристаллов, из которых полезными являются кристаллы Н-типа (патент Японии №2508949).
С другой стороны, когда транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорид и D-фенилаланин взаимодействовали в смешанном растворителе, состоящем из кетонового растворителя и воды, для синтеза натеглинида, и при этом в соответствии со способом, описанным в патенте Японии №2508949, из реакционной смеси осаждались кристаллы натеглинида Н-типа, синтезированные кристаллы были мелкими и при использовании фильтрующего устройства, доступного для промышленного масштаба, требовалось слишком много времени для завершения отделения их фильтрацией. Поэтому было найдено, что вышеуказанный способ является не подходящим в практике.
Описание изобретения
Целью настоящего изобретения является обеспечение способов осаждения кристаллов натеглинида, которые можно выделить в промышленном масштабе из реакционной смеси, содержащей натеглинид, полученный взаимодействием транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида с D-фенилаланином.
С целью решения данных проблем заявитель провел интенсивные исследования и обнаружил, что кристаллы, которые могут быть отфильтрованы в промышленном масштабе, могут быть отделены путем использования в качестве реакционного растворителя смешанного растворителя, состоящего из кетонового растворителя и воды, нейтрализации реакционной смеси и затем выбора диапазона температуры кристаллизации и/или соотношения в смеси кетонового растворителя и воды. Настоящее изобретение было создано на основе данного обнаружения.
Таким образом, настоящее изобретение предлагает способы получения кристаллов натеглинида, включающие стадии добавления кислоты (кислот) к реакционной смеси, содержащей натеглинид, для того, чтобы она стала кислой, при этом реакционную смесь получают взаимодействием транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида с D-фенилаланином в смешанном растворителе, состоящем из кетонового растворителя и воды, в присутствии щелочи; и затем доведения температуры смеси до 58-72°С и концентрации кетонового растворителя до значения более 8 мас.% и менее 22 мас.% для проведения осаждения кристаллов натеглинида.
Настоящее изобретение также предлагает кристаллы натеглинида, полученные вышеуказанным способом.
Наилучший вариант осуществления изобретения
Реакционную смесь, содержащую натеглинид, которую используют для кристаллизации настоящего изобретения, получают следующим образом. Сначала D-фенилаланин растворяют в водном растворе щелочи, такой как гидроксид калия, и к раствору добавляют кетоновый растворитель(и). Затем для проведения реакции Шоттена-Баумана постепенно добавляют транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорид. После завершения реакции реакционную смесь подкисляют добавлением кислоты (кислот).
Используемый в реакции D-фенилаланин получают следующим способом. Сначала DL-фенилаланин, полученный методом синтеза, подвергают, например, ацетилированию для синтеза N-ацетил-DL-фенилаланина. Затем, N-ацетил-DL-фенилаланин подвергают ферментативному разложению ацилазой с получением непровзаимодействовавшего N-ацетил-D-фенилаланина. Затем непровзаимодействовавший N-ацетил-D-фенилаланин синтетически гидролизуют с получением D-фенилаланина. Он может быть также получен вышеуказанным способом, за исключением того, что полученный ферментацией L-фенилаланин подвергают рацемизации для синтеза DL-фенилаланина.
Используемый в реакции транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорид получают взаимодействием транс-4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты, которая является соответствующей карбоновой кислотой, например с хлористым фосфором (Непрошедшая экспертизу заявка на патент Японии № Hei-7-17899). Он может быть также получен обычным методом синтеза хлорангидрида кислоты из карбоновой кислоты, таким как реакция с тионилхлоридом.
Молярное отношение реагирующих веществ, т.е. D-фенилаланина к транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлориду, в вышеуказанной реакции Шоттена-Баумана предпочтительно составляет от 0,5:1 до 2:1 и более предпочтительно от 0,9:1 до 1,5:1. Концентрация D-фенилаланина и транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида в реакции предпочтительно составляет от 2 мас.% до 15 мас.% в расчете на концентрацию D-фенилаланина, если молярное отношение каждого вещества находится в данном диапазоне.
Для предотвращения побочной реакции температура реакции предпочтительно составляет 20°С или менее и более предпочтительно 15°С или менее.
Щелочь предпочтительно представляет гидроксид калия, но может быть также использован гидроксид другого щелочного металла, например гидроксид натрия, или другое щелочное вещество. В особенности предпочтительно, чтобы рН смеси в реакции поддерживался в диапазоне от 10 до 13,9. В реакционную смесь для поддержания рН в указанном диапазоне могут быть добавлены другие щелочные химические вещества.
В качестве кетонового растворителя, используемого в вышеуказанной реакции Шоттена-Баумана и в операции кристаллизации из реакционной смеси, могут быть использованы ацетон, метилэтилкетон и подобные растворители. Растворитель в реакции и при кристаллизации должен быть одним и тем же, поскольку после кристаллизации и разделения растворитель собирают. Поэтому, с точки зрения выхода реакции и обработки, наиболее предпочтительным является ацетон.
Кроме того, с точки зрения выхода реакции, отношение воды к кетоновому растворителю (массовое отношение) должно составлять от 10:1 до 0,5:1 и предпочтительно от 6:1 до 1:1. Для протекания реакции как правило важным в настоящей реакции является кетоновый(ые) растворитель(и). Однако, большое количество ацетона в реакции вызывает образование большой доли побочного продукта. Поэтому предпочтительно, чтобы количество кетонового растворителя было в реакции относительно небольшим.
Целевые кристаллы натеглинида могут быть получены кристаллизацией реакционной смеси, которую подкисляют добавлением кислот после завершения вышеуказанной реакции Шоттена-Баумана. Добавленные к реакционной смеси кислоты могут быть выбраны из любых кислот, которые делают реакционную смесь кислой. Могут быть использованы хлористоводородная кислота, серная кислота и подобные кислоты, при этом предпочтительной является хлористоводородная кислота. рН кристаллизационной смеси должен быть кислым и он предпочтительно составляет 2 или менее и более предпочтительно 1,5 или менее.
Для отделения целевых кристаллов настоящего изобретения, т.е. легкофильтруемых кристаллов, концентрацию кетонового растворителя в полученной реакционной смеси необходимо регулировать. Поскольку к указанной выше реакционной смеси добавляется кислота(ы), для доведения концентрации кетонового растворителя в кристаллизационной смеси до требуемого значения кетоновый растворитель как правило необходимо добавлять в реакционную смесь. Приемлемыми являются два пути: добавление кислоты (кислот) к реакционной смеси и добавление реакционной смеси к кислоте(ам). Кроме того, приемлемо как добавление кетонового растворителя после подкисления смеси кислотой(ами), так и добавление кислоты (кислот) после добавления кетонового растворителя.
По вышеуказанным причинам отношение кетонового растворителя к воде в реакционной смеси обычно ниже отношения всего кетонового растворителя, необходимого на операции кристаллизации настоящего изобретения. Поэтому, при осуществлении настоящего изобретения концентрацию кетонового растворителя часто предпочтительно доводят добавлением дополнительного количества кетонового растворителя после нейтрализации реакционной смеси.
Кристаллы осаждаются операцией кристаллизации, причем концентрацию кетонового растворителя при необходимости доводят до значения более 8 мас.% и менее 22 мас.% и предпочтительно от 12 мас.% до 16 мас.% и температура кристаллизации находится в диапазоне от 58°С до 72°С. После того, как температура кристаллизации установлена при требуемом значении, может быть добавлен затравочный кристалл. Кристаллизация может быть осуществлена при перемешивании или при спокойном стоянии. Кристаллизация, осуществляемая при перемешивании, обеспечивает более легкое осуществление операций, следующих после кристаллизации.
Когда в настоящем изобретении концентрация кетонового растворителя составляет более 8 мас.% и менее 22 мас.%, осажденные кристаллы легко отфильтровываются и фильтрацию можно завершить в течение короткого периода времени в промышленном масштабе.
Кроме того, когда температура кристаллизации составляет от 58°С до 72°С, отделенные кристаллы легко отфильтровываются и фильтрацию можно завершить в течение короткого периода времени в промышленном масштабе.
Наиболее предпочтительно осуществлять реакцию таким образом, чтобы концентрация кетонового растворителя в реакционной смеси составляла от 10 мас.% до 20 мас.% и затем после нейтрализации реакционной смеси добавляют кетоновый растворитель для того, чтобы концентрация кетонового растворителя в смеси находилась в диапазоне от 12 мас.% до 16 мас.%.
Время, необходимое для кристаллизации (время созревания кристаллов), составляет от 10 минут до 24 часов и предпочтительно от 30 минут до около 3 часов.
При осуществлении кристаллизации при температуре и концентрации кетонового растворителя, определенных в настоящем изобретении, осаждаются кристаллы, при этом образуются пучки из множества игольчатых кристаллов, а также обычных кристаллов. Однако, кристаллы настоящего изобретения могут быть получены в форме более выросших, осажденных и легко фильтруемых кристаллов, имеющих среднюю продольную ось (средний продольный диаметр) от 1 мм до 5 мм и среднюю поперечную ось (средний поперечный диаметр) от 0,1 до 0,5 мм.
Образованные кристаллы могут быть осаждены из маточного раствора с помощью центрифуги и подобных средств с целью их отделения.
Полученные в настоящем изобретении кристаллы могут быть отфильтрованы в течение короткого периода времени, в особенности с помощью сепаратора, используемого в промышленном масштабе. Кроме того, к кристаллам после фильтрации прилипает меньшее количество маточного раствора и поэтому могут быть эффективно получены кристаллы, имеющие высокую степень очистки.
Кристаллы натеглинида, полученные вышеуказанным способом, в случае их использования в качестве основного ингредиента в фармацевтических препаратах, могут быть перекристаллизованы для их дополнительной очистки в соответствии, например, со способами патента Японии №2508949.
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируют следующие примеры и сравнительные примеры, которые никоим образом не ограничивают изобретение.
Пример 1
24,36 г D-фенилаланина растворяли в 155 г воды и 93,9 г 10 мас.% водного раствора КОН. Добавляли 70,4 г ацетона и затем к раствору в течение 1,5 ч дополнительно добавляли 22,77 г транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида. Тем временем для поддержания рН смеси при значении от 13,7 до 14,3 к реакционной смеси добавляли 71,8 г 10 мас.% водного раствора КОН и реакционную смесь охлаждали для поддержания постоянной температуры 15°С или менее. Таким образом получали 438,2 г ацилированной реакционной смеси, содержащей натеглинид.
Для регулирования концентрации смеси к части (202,5 г) ацилированной реакционной смеси добавляли 12,6 мл воды и 11,0 г ацетона. В течение 1,5 ч к смеси добавляли смесь, состоящую из 12,0 г 35 мас.% водного раствора HCl и 60,2 г воды. Полученную кристаллизующуюся суспензию (концентрация ацетона: 14,6 мас.%) перемешивали при 66°С в течение ночи. После осаждения суспензии перемешивание прекращали, осажденные кристаллы отделяли и исследовали под микроскопом. Кристаллы получали в форме пучков из игольчатых кристаллов. Кристаллы в форме пучков имели в среднем ширину около 0,2 мм и длину около 2 мм. При анализе полученных кристаллов на порошковом рентгеновском дифрактометре было установлено наличие дифракционных пиков: 8,1°, 13,1°, 19,6° и 19,9° (2θ) и, следовательно, было подтверждено существование кристаллов в виде кристаллов Н-типа.
Сравнительный пример 1
Ацилированную реакционную смесь, полученную методикой по примеру 1, перемешивали и кристаллизовали при 45°С в 8 мас.% ацетоне в течение ночи. Полученная суспензия не имела способности к седиментации. В результате ее наблюдения под микроскопом было установлено, что игольчатые кристаллы образовывали пучки, но каждый игольчатый кристалл был при этом мельче и степень его пучкования была меньше степени пучкования кристаллов в примере 1. Полученные кристаллы в форме пучков имели в среднем ширину около 0,02 мм и длину около 0,1 мм.
Сравнительный пример 2
В ацилированной реакционной смеси, полученной методикой по примеру 1, доводили концентрацию ацетона до 22 мас.% и перемешивали при 73°С в течение ночи. Образованная смесь была в форме масла и не кристаллизовалась.
Примеры 2-11 и сравнительные примеры 3-13
Следующие суспензии примеров 2-10 и сравнительных примеров 3-12 получились реакцией и операцией кристаллизации по примеру 1, за исключением того, что концентрацию ацетона и температуру кристаллизации изменяли. Исследовали условия для осаждения кристаллов и кристаллы изучали под микроскопом.
Пример 12
(1 оценка способности к отделению: концентрация ацетона 14%, температура кристаллизации 65°С)
38,14 кг D-фенилаланина, 40,1 кг транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида, соответствующие количества воды, 10 мас.% водный раствор КОН и ацетон использовали при соотношении, указанном в примере 1, для проведения реакции ацилирования в кристаллизаторе, имеющем емкость 2 Кл. В результате получали 728 кг ацилированной реакционной смеси, содержащей натеглинид. Полученную реакционную смесь добавляли к смеси 249 л воды и 45,1 кг 35 мас.% водного раствора HCl. Затем для доведения общей концентрации ацетона до 14,4 мас.% дополнительно добавляли 62 л ацетона. Смесь перемешивали и подвергали старению при температуре от 63°С до 65°С в течение 17 часов и затем охлаждали до 30°С. В результате наблюдения полученной суспензии под микроскопом было установлено слипание игольчатых кристаллов. Общее количество суспензии, равное около 1200 л, разделяли три раза, т.е. каждый раз около 400 л, на твердое вещество и жидкость центробежным осадителем, диаметр корзины которого составлял 36 дюймов. После разделения суспензии на твердое вещество и жидкость каждый из кристаллов в осадителе промывали 150 л воды. В среднем требовалось около 16 минут до получения фильтрата после вливания промывочной воды.
В результате трех разделений получали в целом 104,9 кг влажных кристаллов. Их средняя потеря при сушке при 105°С в течение 2 часов составляла 35,9%.
Сравнительный пример 13
(2 оценка способности к разделению: концентрация ацетона 8 мас.%, температура кристаллизации 45°С)
В результате ацилирования D-фенилаланина в том же самом масштабе и с использованием оборудования по примеру 11 получали 727 кг ацилированной реакционной смеси, содержащей натеглинид. Концентрацию ацетона в смеси доводили до 8 мас.%, перемешивали и подвергали старению при 45°С в течение 17 часов и затем охлаждали до 30°С. В результате наблюдения полученной суспензии под микроскопом было установлено образование игольчатых кристаллов, которые слипались с трудом.
Общее количество суспензии, равное около 1200 л, разделяли четыре раза, т.е. каждый раз около 300 л, на твердое вещество и жидкость центробежным осадителем. Каждый из полученных разделением кристаллов промывали 110 л воды. В среднем требовалось около 30 минут до получения фильтрата после вливания промывочной воды.
В результате четырех разделений получали в целом 162,3 кг влажных кристаллов. Их средняя потеря при сушке составляла 60,8%.
Все результаты примеров 2-11 и сравнительных примеров 3-13 показаны в таблице 1.
Таблица 1
  Концентрация ацетона (мас.%) Температура кристаллизации (°С) Осаждение Наблюдение под микроскопом
Сравнительный пример 3 8 45 Нет Такие же, как в Ср.Прим.1
Сравнительный пример 4 8 55 Нет Такие же, как в Ср.Прим.1
Пример 2 10 70 Да Такие же, как в Прим.1
Сравнительный пример 5 11.5 57 Нет Такие же, как в Ср.Прим.1
Пример 3 12 65 Да Такие же, как в Прим.1
Пример 4 12 70 Да Такие же, как в Прим.1
Сравнительный пример 6 13 55 Нет Такие же, как в Ср.Прим.1
Пример 5 13 60 Да Такие же, как в Прим.1
Сравнительный пример 7 13.5 73 (в форме масла) (в форме масла)
Сравнительный пример 8 14 50 Нет Такие же, как в Ср.Прим.1
Пример 6 14 72 Да Такие же, как в Прим.1
Сравнительный пример 9 14.5 73 (в форме масла) (в форме масла)
Сравнительный пример 10 14.5 78 (в форме масла) (в форме масла)
Пример 7 14.6 66 Да Такие же, как в Прим.1
Пример 8 15 60 Да Такие же, как в Прим.1
Пример 9 16 65 Да Такие же, как в Прим.1
Пример 10 16 67 Да Такие же, как в Прим.1
Сравнительный пример 11 20 50 Нет Такие же, как в Ср.Прим.1
Пример 11 20 58 Да Такие же, как в Прим.1
Сравнительный пример 12 22 65 (в форме масла) (в форме масла)
Сравнительный пример 13 22 73 (в форме масла) (в форме масла)
  Из результатов вышепредставленных примеров и сравнительных примеров очевидно, что при условиях кристаллизации в способах получения кристаллов настоящего изобретения осаждаются легко фильтруемые кристаллы и из реакционной смеси могут быть эффективно выделены кристаллы натеглинида, когда их получают в промышленном масштабе.

Claims (10)

1. Способ получения кристаллов натеглинида Н-типа, включающий стадии добавления неорганической кислоты к реакционной смеси, содержащей натеглинид, чтобы сделать ее кислой, при этом реакционную смесь получают взаимодействием транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида с D-фенилаланином в смешанном растворителе, состоящем из кетонового растворителя и воды, имеющем соотношение воды к кетоновому растворителю от 10:1 до 0,5:1, в присутствии щелочи; затем доведения температуры смеси до 58-72°С и концентрации кетонового растворителя до значения более 8 мас.% и менее 22 мас.% для проведения осаждения кристаллов натеглинида Н-типа.
2. Способ по п.1, где концентрацию кетонового растворителя доводят добавлением кетонового растворителя к реакционной смеси.
3. Способ по п.1, где концентрацию кетонового растворителя доводят добавлением ацетона к ацилированной реакционной смеси.
4. Способ по п.1, где все из кетоновых растворителей представляют ацетон и концентрация ацетона в реакционной смеси при кристаллизации составляет от 12 мас.% до 16 мас.%.
5. Способ по п.1, где кристаллы натеглинида Н-типа имеют среднюю продольную ось, равную от 1 мм до 5 мм, и среднюю поперечную ось, равную от 0,1 мм до 0,5 мм.
6. Способ получения кристаллов натеглинида Н-типа, включающий стадии добавления неорганической кислоты к реакционной смеси, содержащей натеглинид, чтобы сделать ее кислой, при этом реакционную смесь получают взаимодействием транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида с D-фенилаланином в смешанном растворителе, состоящем из ацетона и воды, имеющем соотношение воды к ацетону от 10:1 до 0,5:1, в присутствии щелочи; затем доведения температуры смеси до 58-72°С и концентрации ацетона до значения более 8 мас.% и менее 22 мас.% для проведения осаждения кристаллов натеглинида Н-типа.
7. Способ по п.6, где концентрацию ацетона доводят добавлением ацетона к ацилированной реакционной смеси.
8. Способ по п.6, где концентрация ацетона в реакционной смеси при кристаллизации составляет от 12 мас.% до 16 мас.%.
9. Способ по п.6, где кристаллы натеглинида Н-типа имеют среднюю продольную ось, равную от 1 мм до 5 мм, и среднюю поперечную ось, равную от 0,1 мм до 0,5 мм.
10. Кристаллы натеглинида Н-типа, имеющие среднюю продольную ось, равную от 1 мм до 5 мм, и среднюю поперечную ось, равную от 0,1 мм до 0,5 мм, полученные способом по п.1.
RU2003111021/04A 2000-10-18 2001-10-16 Способы получения кристаллов натеглинида RU2273629C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000317604 2000-10-18
JP2000-317604 2000-10-18

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005137243/04A Division RU2318801C2 (ru) 2000-10-18 2001-10-16 Способы получения кристаллов натеглинида

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003111021A RU2003111021A (ru) 2004-09-20
RU2273629C2 true RU2273629C2 (ru) 2006-04-10

Family

ID=18796362

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005137243/04A RU2318801C2 (ru) 2000-10-18 2001-10-16 Способы получения кристаллов натеглинида
RU2003111021/04A RU2273629C2 (ru) 2000-10-18 2001-10-16 Способы получения кристаллов натеглинида

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005137243/04A RU2318801C2 (ru) 2000-10-18 2001-10-16 Способы получения кристаллов натеглинида

Country Status (18)

Country Link
US (3) US7208622B2 (ru)
EP (1) EP1334963B1 (ru)
JP (1) JP4114200B2 (ru)
KR (1) KR100819358B1 (ru)
CN (2) CN1232502C (ru)
AT (1) ATE368641T1 (ru)
AU (1) AU2001294265A1 (ru)
BR (1) BR0114729A (ru)
CA (1) CA2425538C (ru)
CY (1) CY1106837T1 (ru)
DE (1) DE60129728T2 (ru)
DK (1) DK1334963T3 (ru)
ES (1) ES2291356T3 (ru)
MX (1) MXPA03003484A (ru)
PT (1) PT1334963E (ru)
RU (2) RU2318801C2 (ru)
TW (1) TWI251588B (ru)
WO (1) WO2002032854A1 (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001068136A1 (fr) * 2000-03-17 2001-09-20 Ajinomoto Co., Inc. Medicaments permettant de traiter les complications du diabete et des neuropathies et utilisation de ces medicaments
PT1334963E (pt) * 2000-10-18 2007-09-20 Ajinomoto Kk Processo para a produção de cristais de nateglinida
DK1334962T3 (da) * 2000-10-18 2007-12-10 Ajinomoto Kk Fremgangsmåder til fremstilling af acylphenylalanin
CA2426764C (en) * 2000-10-24 2010-04-20 Ajinomoto Co., Inc. Nateglinide-containing hydrophilic pharmaceutical preparation
ES2288997T3 (es) * 2000-10-24 2008-02-01 Ajinomoto Co., Inc. Procedimiento para producir cristales de nateglinida de tipo b.
CA2426263C (en) * 2000-10-24 2010-05-25 Ajinomoto Co., Inc. Nateglinide-containing preparation
EP1496048A4 (en) * 2002-04-15 2006-08-02 Ajinomoto Kk NEW NATEGLINID CRYSTAL
US7411089B2 (en) 2002-04-15 2008-08-12 Ajinomoto Co., Inc. Nateglinide crystals
CN100384813C (zh) * 2002-07-03 2008-04-30 特瓦制药工业有限公司 制备那格列奈及其中间体的方法
US6861553B2 (en) 2002-07-03 2005-03-01 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Process for preparing nateglinide and intermediates thereof
US7420084B2 (en) 2002-07-18 2008-09-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide
US7534913B2 (en) 2002-07-18 2009-05-19 Teva Pharmaceutica Industries Ltd. Crystalline form of nateglinide
US7148376B2 (en) 2002-07-18 2006-12-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide
JP2006511614A (ja) * 2002-07-18 2006-04-06 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ナテグリニドの多形性形状
US7358390B2 (en) 2002-07-18 2008-04-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide
CN1318392C (zh) * 2003-01-17 2007-05-30 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 那格列奈改进的制备方法
EP1616886A4 (en) * 2003-02-18 2006-06-14 Konishi Co Ltd CURABLE RESIN, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND CURABLE RESIN COMPOSITION
HU227073B1 (hu) * 2003-07-10 2010-06-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás királisan tiszta N-(transz-4-izopropil-ciklohexilkarbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) és kristálymódosulatainak elõállítására, valamint a G-kristálymódosulata
EP1535900B1 (en) * 2003-11-26 2006-12-27 A.M.S.A. ANONIMA MATERIE SINTETICHE E AFFINI S.p.A. Process for the preparation of nateglinide, preferably in b-form
EP1656339A1 (en) * 2004-05-07 2006-05-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Polymorphic forms of nateglinide
GB0413084D0 (en) * 2004-06-11 2004-07-14 Cipla Ltd Process
US7425648B2 (en) 2005-01-03 2008-09-16 A.M.S.A. Anonima Materie Sintetiche E. Affini S.P.A. Process for the preparation of nateglinide, preferably in B-form
KR20070102694A (ko) * 2005-01-31 2007-10-19 아지노모토 가부시키가이샤 혈당 강하제를 함유하는, 내당능 이상, 경계형 당뇨병,인슐린 저항성 및 고인슐린혈증 개선 또는 치료용 의약조성물
CN101415668B (zh) * 2006-03-31 2013-06-19 味之素株式会社 羧酸酰氯化合物的制造方法
WO2007113650A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Cadila Pharmaceuticals Limited A novel and improved process fro the preparation of nateglinide and its polymorph form-h
KR100837843B1 (ko) * 2006-12-26 2008-06-13 씨제이제일제당 (주) 나테글리나이드 결정형, 그 제조방법, 및 그를 포함하는약제학적 조성물
KR101226024B1 (ko) * 2010-06-08 2013-01-24 삼성중공업 주식회사 선박
KR20130087485A (ko) 2010-06-14 2013-08-06 씨아이피엘에이 엘티디. 나테글리니드의 제조 방법
KR20150146007A (ko) 2014-06-20 2015-12-31 주식회사 씨트리 나테글리니드의 신규한 제조방법

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6354321A (ja) * 1985-03-27 1988-03-08 Ajinomoto Co Inc 血糖降下剤
US5041232A (en) * 1990-03-16 1991-08-20 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Sulfonimines as bleach catalysts
JPH0415221A (ja) 1990-05-08 1992-01-20 Daicel Chem Ind Ltd ポリカーボネートの製造法
ES2100291T3 (es) * 1991-07-30 1997-06-16 Ajinomoto Kk Cristales de n-(trans-4-isopropilciclohexilcarbonil)-d-fenilalanina y metodos para prepararlos.
US5463116A (en) * 1991-07-30 1995-10-31 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them
JPH0717899A (ja) * 1993-07-01 1995-01-20 Ajinomoto Co Inc カルボン酸クロリドの製造法
WO1998022105A1 (fr) * 1996-11-15 1998-05-28 Ajinomoto Co., Inc. Preparation en comprimes
PL356300A1 (en) * 1999-12-28 2004-06-28 Ajinomoto Co, Inc. Oral preparations for diabetes
WO2001068136A1 (fr) * 2000-03-17 2001-09-20 Ajinomoto Co., Inc. Medicaments permettant de traiter les complications du diabete et des neuropathies et utilisation de ces medicaments
PT1334963E (pt) * 2000-10-18 2007-09-20 Ajinomoto Kk Processo para a produção de cristais de nateglinida
DK1334962T3 (da) * 2000-10-18 2007-12-10 Ajinomoto Kk Fremgangsmåder til fremstilling af acylphenylalanin
ES2288997T3 (es) * 2000-10-24 2008-02-01 Ajinomoto Co., Inc. Procedimiento para producir cristales de nateglinida de tipo b.
CA2426263C (en) * 2000-10-24 2010-05-25 Ajinomoto Co., Inc. Nateglinide-containing preparation
US6842673B2 (en) 2002-06-05 2005-01-11 Visteon Global Technologies, Inc. Engine engagement control for a hybrid electric vehicle

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002032854A1 (fr) 2002-04-25
EP1334963A1 (en) 2003-08-13
JPWO2002032854A1 (ja) 2004-02-26
RU2318801C2 (ru) 2008-03-10
US20090076301A1 (en) 2009-03-19
CA2425538A1 (en) 2003-04-10
JP4114200B2 (ja) 2008-07-09
CN1481356A (zh) 2004-03-10
US7208622B2 (en) 2007-04-24
EP1334963B1 (en) 2007-08-01
DK1334963T3 (da) 2007-09-24
BR0114729A (pt) 2003-10-14
TWI251588B (en) 2006-03-21
KR20030059203A (ko) 2003-07-07
DE60129728T2 (de) 2008-04-24
KR100819358B1 (ko) 2008-04-04
US7459582B2 (en) 2008-12-02
PT1334963E (pt) 2007-09-20
DE60129728D1 (de) 2007-09-13
CN100384814C (zh) 2008-04-30
US20040030182A1 (en) 2004-02-12
CN1232502C (zh) 2005-12-21
EP1334963A4 (en) 2005-08-17
US20070167523A1 (en) 2007-07-19
CN1769263A (zh) 2006-05-10
RU2005137243A (ru) 2007-06-10
ATE368641T1 (de) 2007-08-15
MXPA03003484A (es) 2003-07-14
CA2425538C (en) 2010-10-12
CY1106837T1 (el) 2012-05-23
ES2291356T3 (es) 2008-03-01
AU2001294265A1 (en) 2002-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2273629C2 (ru) Способы получения кристаллов натеглинида
RU2287521C2 (ru) Очистка 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты
JPH0684332B2 (ja) ａ−イソプロピル−ｐ−クロルフエニル酢酸の光学分割法
JP2011098975A (ja) キラル純ｎ−（トランス−４−イソプロピル−シクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニン及びそれらの結晶構造変性体の生成方法
JP7035049B2 (ja) ダルナビルの調製のための簡易化された手順
JP2971291B2 (ja) 光学活性２−アミノ酪酸の製法
JPH04360863A (ja) Ｎ−アルキルアミノエタンスルホン酸ナトリウムの製造方法
EP1466896A1 (en) Process for producing crystal of benzenesulfonamide derivative, and novel crystal of intermediate therefor and process for producing the same
JPS6335540A (ja) 第一菊酸の光学分割法
DE19719024A1 (de) Verfahren zur Herstellung von kristallinem O-Methylisoharnstoff-acetat
JP2770512B2 (ja) アミノエチルスルホン酸アルカリ金属塩類の精製方法
JP3923121B2 (ja) ４，４′−アゾビス−４−シアノ吉草酸の製造法
JPS6122061A (ja) アミノエタンスルホン酸の製造方法
JPH11310571A (ja) １−クロロスルホニル−３，３，４，４−テトラメチルアゼチジン−２−オンの製造方法
JPH0782242A (ja) Ｎ−置換−１−メチルチオ−２−ニトロエテンアミン類の単離方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20151017