KR20070102694A - 혈당 강하제를 함유하는, 내당능 이상, 경계형 당뇨병,인슐린 저항성 및 고인슐린혈증 개선 또는 치료용 의약조성물 - Google Patents
혈당 강하제를 함유하는, 내당능 이상, 경계형 당뇨병,인슐린 저항성 및 고인슐린혈증 개선 또는 치료용 의약조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20070102694A KR20070102694A KR1020077017470A KR20077017470A KR20070102694A KR 20070102694 A KR20070102694 A KR 20070102694A KR 1020077017470 A KR1020077017470 A KR 1020077017470A KR 20077017470 A KR20077017470 A KR 20077017470A KR 20070102694 A KR20070102694 A KR 20070102694A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- hyperinsulinemia
- insulin resistance
- diabetes
- insulin
- Prior art date
Links
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 title claims abstract description 27
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 48
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 48
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 28
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 28
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 22
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 22
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 claims description 14
- WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N mitiglinide Chemical group C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N 0.000 claims description 12
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 9
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 4
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N (2R)-2-[[oxo-(4-propan-2-ylcyclohexyl)methyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1CC(C(C)C)CCC1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N 0.000 claims description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 abstract 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 abstract 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 6
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 2
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- -1 traga Gantt Polymers 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- IOIFDQGQRNVROG-UHFFFAOYSA-N CCCCNC(=O)N=C Chemical compound CCCCNC(=O)N=C IOIFDQGQRNVROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000219130 Cucurbita pepo subsp. pepo Species 0.000 description 1
- 235000003954 Cucurbita pepo var melopepo Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N Glyclopyramide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCC1 HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QXDHJHQRJCJRAU-UHFFFAOYSA-N calcium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Ca].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O QXDHJHQRJCJRAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000011841 epidemiological investigation Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 유효성분으로서 혈당 강하제를 함유하는, 내당능 이상, 경계형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 고인슐린혈증 개선 또는 치료용 의약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 내당능 이상, 경계형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 고인슐린혈증으로부터 진성 당뇨병 또는 대사 증후군 또는 대혈관 장해, 심혈관계 질환 및 허혈성 심질환을 일으키기 쉬운 상태로의 진전의 예방 또는 지연용 의약 조성물을 제공한다.
혈당 강하제, 내당능 이상, 경계형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증
Description
본 발명은 경계형의 당뇨병의 치료 또는 경계형의 당뇨병으로부터 당뇨병 또는 동맥경화나 심근경색 등의 대혈관 장해의 발증 및 진전을 예방하기 위한 치료제에 관한 것이다.
2002년 11월에 후생노동성에 의해서 실시된 당뇨병 실태 조사에 의하면, 일본 국내에서 당뇨병이 강하게 의심되는 사람은 현재 치료중인 사람을 포함해서 약 740만명으로 추정되고 있지만, 이 이외에 당뇨병의 가능성을 부정할 수 없는 사람이 약 880만명 있고, 양자를 합하면 약 1620만명인 것이 보고되어 있다[참조: 후생노동부 건강국총무과 생활습관병대책실 2002년 당뇨병 실태조사, 2003]. 당뇨병의 가능성을 부정할 수 없는 사람이란 헤모글로빈 Alc가 5.6% 이상, 6.1% 미만으로 당뇨병 치료를 받고 있지 않은 사람을 나타낸다.
최근, 당뇨병 환자에서는 비당뇨병 환자와 비교하여 동맥경화에 의한 심혈관계 질환의 발생 위험이 유의적으로 높은 것이 알려지게 되어 최근의 당뇨병 치료의 최종 목적은 혈당을 저하시키는 것에 그치지 않고, 그 앞에 있는 동맥경화에 의한 심혈관계 질환의 억제에 주안점이 두어지게 되었다. 최근, 미국 당뇨병학회(ADA), 세계보건기구(WHO), 일본 당뇨병학회(JDS)에 의해 임상적, 역학적 연구의 성과를 고려한 새로운 당뇨병의 진단 기준이 발표되어, 혈당치에 관해서는 공복시 혈당이126mg/dl 이상, 수시 혈당치가 200mg/dl 이상, 75g 경구 포도당 부하 시험(OGTT)에서의 2시간 혈당치가 200mg/dl 이상 중 하나이면 당뇨병으로 진단된다[참조: Diabetes Care 20: 1183(1997), Diabet Med 15: 539(1998), 당뇨병 42: 385(1999)]. 그러나 수시 혈당치의 값이 식사의 타이밍으로 크게 변동되는 점, 75g 경구 포도당 부하 시험 실시에는 손이 많이 가는 점 등 간편성이나 경제성의 관점에서 공복시 혈당치의 측정이 우선되어 왔다. 이러한 현상 속에서, 당뇨병의 가능성을 부정할 수 없는 사람 또는 경계형의 당뇨병이라고 하는 사람의 경우는 공복시 혈당치가 정상 범위내임에도 불구하고 식후의 고혈당이 특징이기 때문에, 당뇨병으로 진단되지 않고 치료가 이루어지고 있지 않은 경우가 많다. 유럽에서의 약 25000명의 증례를 대상으로 한, 추적 평균 약 7년간의 전향 연구(DECODE 연구)에서는, 식후 2시간 혈당치의 상승이 사망 위험의 증대와 강하게 관련되는 것이 시사되었다[참조: Lancet 354: 617(1999)]. 또한, 일본에서의 야마가타현 후네가타초의 역학 조사에서도 식후의 고혈당이 심근경색이나 뇌경색을 일으킬 위험이 정상인의 2배에 이르는 것이 보고되어 있다[참조: Diabetes Care 22: 920(1999)]. 또 한, 중요한 것으로서 이들 조사에서는, 공복시 혈당이 정상 수준이고 식후 혈당이 140mg/dl 이상 200mg/dl 미만을 나타내는 소위 경계형이라고 하는 사람에서도 심혈관계 질환 발생의 위험이 상승되는 것이 나타나 당뇨병으로 진단되는 것보다도 앞의 조기 단계에서의 치료의 중요성이 보고되어 있다.
경계형 또는 당뇨병의 가능성을 부정할 수 없는 사람의 경우, 식후 혈당이 높은 값을 나타내는 것 이외에 혈장 중의 인슐린값도 높은 값을 나타내는 것이 특징이고, 이러한 고인슐린혈증이나 이에 의한 인슐린 저항성은 동맥경화를 포함하는 대사 증후군의 진전의 위험 요소인 것이 알려져 있다. 고인슐린혈증을 일으키는 요인으로서는 건강한 보통 사람에게서 볼 수 있는 인슐린의 식후 조기 분비의 감약과 소위 지연 과잉형 분비가 중요하다고 생각되고 있다. 따라서, 식후 조기 인슐린 분비를 회복시키는 것은 경계형의 단계에서부터 이루어져야 되는 중요한 치료 방법이다.
그런데, 미티글리니드, 나테글리니드, 레파글리니드로 이루어진 글리니드계의 경구 혈당 강하약은 속효형의 인슐린 분비 촉진제로서 널리 사용되고 있고, 당뇨병 환자에 있어서 감약되어 있는 식후 조기의 인슐린 분비를 회복시켜 식후 혈당의 상승을 억제하는 것을 특징으로 하는 약제이다. 그러나, 경계 영역의 사람들에게 이러한 약제의 투여가 그 후의 병태 진전에 대하여 유효한지 어떤지에 관해서는 임상적으로 확인되고 있지 않다. 당뇨병의 가능성을 부정할 수 없는 사람으로서 거론되는 약 880만명은 당뇨병 치료를 받고 있지 않음에도 불구하고 동맥경화의 위험이 높아지고 있는 것이 여러 가지 검토 결과로부터 명백해지고 있는 점에서, 이 러한 사람들에 대해서 조기 단계부터 약제에 의한 개입 치료를 실시하는 것이 고인슐린혈증이나 인슐린 저항성의 개선을 통해 대사 증후군의 진전을 저지하기 위한 매우 중요한 포인트이다.
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명은 내당능 이상(IGT), 경계형 당뇨병이라고 하는 사람들에 대해서 식후 조기의 인슐린 분비를 회복시키는 것에 의한 고인슐린혈증, 인슐린 저항성, 식후 고혈당의 개선을 통해 동맥경화를 비롯한 대사 증후군으로의 진전을 저지하기 위한 약제의 제공을 과제로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 상기 문제점을 감안하여 예의 검토를 실시한 결과, 미티글리니드를 비롯한 글리니드계의 약제가 IGT의 단계에서부터 투여함으로써 고인슐린혈증, 인슐린 저항성을 개선시키는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명자들은 글리니드계의 약제가 식후 조기 인슐린 분비를 회복시키는 것에 착안하여, IGT의 단계에서부터 투여를 개시함으로써, 식후의 지연 과잉형 인슐린 분비를 개선하여 고인슐린혈증을 시정하는 것, 또한 전신의 인슐린 감수성도 개선됨으로써 적은 인슐린량으로 혈당을 저하시킬 수 있는 것을 밝혀냈다.
구체적으로는, 본 발명자들은 글리니드계 약제로서 미티글리니드를 IGT의 모 델 동물인 주커 패티(Zucker Fatty) 래트에 투여하여 혈당, 인슐린의 일내(日內) 변동이나 전신의 인슐린 감수성을 검토하였다.
그 결과 4주간에 걸친 미티글리니드의 투여가 식후의 인슐린의 과잉 분비를 억제하는 것과 전신의 인슐린 감수성을 개선시키는 것을 밝혀냈다.
그래서, 본 발명자들은 이러한 지견에 근거하여, 경계형 당뇨병의 진전 예방 또는 치료제에 관련된 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 유효성분으로서 혈당 강하제를 함유하는, 내당능 이상, 경계형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 고인슐린혈증 개선 또는 치료용 의약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 유효성분으로서 혈당 강하제를 함유하는, 내당능 이상, 경계형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 고인슐린혈증으로부터 진성 당뇨병(DM) 또는 대사 증후군으로의 진전 예방 또는 지연용 의약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 유효성분으로서 혈당 강하제를 함유하는, 내당능 이상, 경계형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 고인슐린혈증으로부터 대혈관 장해, 심혈관계 질환 및 허혈성 심질환을 일으키기 쉬운 상태로의 진전의 예방 또는 지연용 의약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 내당능 이상, 경계형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 고인슐린혈증을 개선 또는 치료하기 위한 의약 조성물을 제조하기 위한 혈당 강하제의 사용을 제공한다.
본 발명은 또한, 내당능 이상, 경계형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 고인슐린혈 증으로부터 진성 당뇨병 또는 대사 증후군으로의 진전 예방 또는 지연용 의약 조성물을 제조하기 위한, 혈당 강하제의 사용을 제공한다.
본 발명은 또한, 내당능 이상, 경계형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 고인슐린혈증으로부터 대혈관 장해, 심혈관계 질환 및 허혈성 심질환을 일으키기 쉬운 상태로의 진전 예방 또는 지연용 의약 조성물을 제조하기 위한, 혈당 강하제의 사용을 제공한다.
발명의 효과
본 발명에 의해, 현재 동맥경화 등의 혈관 합병증의 발증 위험을 높은 비율로 가지고 있음에도 불구하고 치료가 이루어지고 있지 않았던 경계형의 당뇨병 환자에 대하여 이 병태의 진전을 예방 또는 치료하기 위한 약제를 제공할 수 있게 되었다.
혈당 강하제로서는, 투여후 1시간의 혈장 중 인슐린값을 본 발명의 의약 조성물을 투여하지 않은 경우와 비교하여 15ng/mL 이상 저하시키는 혈당 강하제인 것이 바람직하다. 투여후 1시간의 혈장 중 인슐린값을 45ng/mL 이하로 하는 혈당 강하제인 것도 또한 바람직하다.
구체적으로는, α-글루코시다제 저해제(α-GI), 속효성 인슐린 분비 촉진제(글리니드 제제), 설포닐우레아 제제(SU 제), 비구아나이드(BG) 제제 등을 사용할 수 있다.
α-글루코시다제 저해제로서는, 보글리보스나 아카르보스 등을 들 수 있다.
속효성 인슐린 분비 촉진제로서는, (2S)-2-벤질-4-[(3aR, 7aS)-옥타하이드로-2H-이소인돌-2-일]-4-옥소부탄산(일반명: 미티글리니드), N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐)-D-페닐알라닌(일반명: 나테글리니드), (S)-2-에톡시-4-{2-[[3-메틸-1-[2-(1-피페리디닐)페닐]부틸]아미노]-2-옥소에틸}벤조산(일반명: 레파글리니드) 등을 들 수 있다.
설포닐우레아 제제(SU 제제)로서는, 톨부타미드; 클로르프로파미드; 토라자미드; 아세토헥사미드; 글리클라지드; 4-클로로-N-[(1-피롤리디닐아미노)카보닐]-벤젠설폰아미드(글리코-파라미드); 1-부틸-3-메타닐릴우레아; 글리피지드; 글리퀴돈 등을 들 수 있다.
티아졸리딘계 약제로서는 피오글리타존이나 로지글리타존 등의 글리타존계 약제를 들 수 있다.
비구아나이드제로서는 메트포르민이나 부포르민 등을 들 수 있다.
상기 혈당 강하제의 결정형, 용매화물, 의약적으로 허용되는 염 등도 또한 사용할 수 있다. 이 중, 속효성 인슐린 분비 촉진제가 바람직하고, 특히 미티글리니드 또는 이의 의약적으로 허용되는 염이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 내당능 이상(IGT), 경계형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 고인슐린혈증의 개선 또는 치료; 이러한 상태 내지 질환으로부터 진성 당뇨병 또는 대사 증후군으로의 진전의 예방 또는 지연; 특히, 이러한 상태 내지 질환에 의해 서, 이 중에서도 인슐린 저항성 및 고인슐린혈증에 의해서 야기되는 협심증, 심근경색 및 동맥경화와 같은 대혈관 장해, 심혈관계 질환 및 허혈성 심질환을 일으키기 쉬운 상태로의 진전의 예방 또는 지연 및 치료에 유효하다. 또한 특히, IGT, 인슐린 저항성 및 고인슐린혈증의 개선 또는 치료, IGT로부터 당뇨병 또는 대사 증후군으로의 진전의 예방 또는 지연에 유효하다. 이 중에서도 특히, IGT 및 고인슐린혈증의 개선 또는 치료에 유효하다.
또한, 본 명세서에 있어서, 대사 증후군이란 말은 당업계에서 알려져 있는 바와 같은 의의를 가지며, 구체적으로는, 2001년에 문헌[참조: National Cholesterol Education Program of Adult Treatment Panel III]에 의해 제언된 인슐린 저항성에 기초하는 심혈관계 질환의 위험 인자(인슐린 저항성, 비만, 높은 트리글리세라이드값, 낮은 HDL 콜레스테롤값, 고혈압)가 3항목 이상 집적된 상태를 말한다.
본 발명의 조성물은 단회 투여량이 20mg 미만, 바람직하게는 10mg 이하가 되는 양의 혈당 강하제를 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여(근육내, 피하, 정맥내 등)에 의해 투여된다. 경구 투여가 바람직하다. 상기 목적을 위해 사용하는 투여량은 목적으로 하는 치료 효과, 투여 방법, 치료 기간, 연령, 체중 등에 의해 결정되지만, 경구 또는 비경구 경로에 의해, 통상 성인 1일당 투여량으로서 경구 투여의 경우에 바람직하게는 30 내지 60mg, 보다 바람직하게는 15 내지 30mg, 더욱 바람직하게는 7.5 내지 15mg을, 비경구 투여의 경우에 바람직하게는 100㎍ 내지 60mg 이 하를 사용한다. 매식 직전에 투여하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 조성물을 경구용 제제로서 제조하는 경우에는 부형제, 또한 필요에 따라서, 결합제, 붕해제, 활탁제, 착색제, 교미교취제 등을 가한 후, 통상적인 방법에 의해, 예를 들면, 정제, 산제, 환제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 용액제, 당의제, 데포(Depot)제 또는 시럽제 등으로 한다. 부형제로서는, 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분, 백당, 포도당, 소르비트, 결정 셀룰로스 등이, 결합제로서는, 예를 들면, 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 아라비아 고무, 트라가간트, 젤라틴, 쉘락, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필 전분, 폴리비닐피롤리돈 등이, 붕해제로서는, 예를 들면, 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트란, 펙틴 등이, 활탁제로서는, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화식물유 등이, 착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이, 교미교취제로서는, 코코아 분말, 멘톨, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피 분말 등이 사용된다. 이러한 정제 또는 과립제에는, 당의, 젤라틴의, 기타 필요에 따라 적절하게 코팅하는 것은 물론 지장이 없다.
주사제를 조정하는 경우에는, 필요에 따라, pH 조정제, 완충제, 안정화제, 보존제 등을 첨가하여 통상적인 방법에 의해 피하, 근육내, 정맥내 주사제로 할 수 있다.
실시예
이하, 실시예를 게시하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 실시예는 본 발명의 설명을 위해 기재하는 것이며, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
<주커 패티 래트의 병태 진전에 대한 영향>
비만·인슐린 저항성의 특징을 갖는 주커 패티(ZF) 래트를 사용하여 미티글리니드의 유효성을 검토하였다. ZF 래트는 고인슐린혈증, 내당능 이상을 나타내는 것의 공복시 혈당은 정상 범위이고, 사람에게 있어서 정의되는 IGT와 유사한 병태를 나타내는 것이 알려져 있다[참조: Br J Pharmacol 125, 1708-14, 1998].
6주령의 웅성 주커 패티 래트를 도입하여, 1일 2회, 각 1시간(오전 9:00-10:00, 오후 15:00-16:00)의 제한 급이로 순화시켰다. 1주간의 순화 기간후 래트를 무작위로 2군으로 나누고, 4주간에 걸쳐 약물의 투여를 실시하였다. 한쪽 군에는 약물로서 0.5% 메틸셀룰로스에 현탁시킨 미티글리니드를 3mg/kg의 용량이 되도록, 다른 한쪽 군에는 투여 매체인 0.5% 메틸셀룰로스 용액만을 1일 2회의 매식 직전에 강제 경구 투여하였다. 투여 개시시와 개시후 4주째에 1일 2회의 제한 급이를 기초로 발생하는 혈당 및 인슐린의 일내 변동을 측정하였다. 측정일에는 약물의 투여는 실시하지 않고, 오전의 급이전(9:00), 급이후 1시간(10:00), 급이후 2시간(11:00), 오후의 급이전(15:00), 급이후 1시간(16:00), 급이후 2시간(17:00)에 꼬리정맥으로부터 채혈하여 혈당 및 인슐린의 측정을 실시하였다. 혈당 및 인슐린 측정은 정법에 따라서 실시하였다.
또한, 4주째의 다른 날에는, 전신의 인슐린 저항성의 개선 정도를 검토할 목적으로 인슐린 내성 검사(ITT: Insulin tolerance test)를 실시하였다. 밤새 절식한 ZE 래트에, 생리식염수로 0.5U/ml로 희석시킨 시판중인 인슐린 제제(NOVORIN R, NOVO)를 0.5U/kg이 되도록 등 부위(背部) 피하에 주사하고, 투여후 15분, 30분, 60분, 120분, 180분에서 꼬리정맥으로부터 채혈하여 혈당 측정을 실시하였다. 혈당 측정은 정법에 따라서 실시하였다.
(결과)
혈당 및 인슐린의 일내 변동에 대한 미티글리니드 치료의 영향을 조사한 결과를 도 1, 도 2, 도 3, 표 1 및 표 2에 나타낸다. 도 1에는 9:00-10:00과 15:00-16:00에 급이했을 때의 혈당 변동을 나타낸다. 혈당의 일내 변동에 관해서는 양 군 모두 변화는 없으며, 표 1에 기재한 바와 같이 1일 혈당 총계 값에 관해서도 거의 동일하였다. 한편, 도 2에는 그 때의 혈장 인슐린값을 나타내었지만, 명백하게 미티글리니드 투여군에서 저하가 확인되고, 표 1에 기재한 바와 같이 1일 인슐린 총계 값에서는 미티글리니드군의 인슐린값이 유의적으로 낮아져 있었다. 이것은 미티글리니드에 의한 장기 치료가 인슐린 저항성을 개선한 결과, 보다 적은 인슐린값으로 혈당의 상승을 억제할 수 있게 된 결과임을 시사하고 있다.
그래서, 전신의 인슐린 감수성의 개선 정도를 보다 정확히 정량화하기 위해서 ITT를 실시하였다. 인슐린을 주사함으로써 혈당은 일과성으로 저하를 나타내지만, 인슐린 저항성이 강한 경우에는 인슐린을 주사하더라도 현저한 혈당 저하는 나 타내지 않는 것을 특징으로 한다. 도 3에 도시한 바와 같이, ZF 래트의 경우 인슐린을 투여하더라도 혈당은 투여 60분후에 투여전 값의 약 70% 정도까지밖에 저하되지 않았다. 그러나, 미티글리니드 치료에 의해 인슐린 투여 60분후에는 투여전의 50% 정도까지 혈당이 저하되었다. 인슐린 투여후의 혈당 총계 값을 비교해 보더라도 표 2에 기재한 바와 같이 명백하게 미티글리니드 투여군에서 낮은 값을 나타내고, 인슐린 저항성의 개선이 시사되었다.
이상의 실험 결과로부터, IGT 단계로부터의 미티글리니드 치료는 동맥경화의 진전 촉진 인자라고 생각되고 있는 인슐린 저항성, 또는 고인슐린혈증의 개선을 초래하는 것이 명백해지고, IGT로부터 DM 또는 소위 대사 증후군으로의 진전을 억제할 수 있는 것으로 생각되었다.
도 1은 혈당의 일내 변동에 대한 미티글리니드 치료의 영향을 조사한 결과를 도시한다.
도 2는 인슐린의 일내 변동에 대한 미티글리니드 치료의 영향을 조사한 결과를 도시한다.
도 3은 인슐린 내성 검사 결과를 도시한다.
Claims (12)
- 유효 성분으로서 혈당 강하제를 함유하는, 내당능 이상, 경계형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 고인슐린혈증 개선 또는 치료용 의약 조성물.
- 유효성분으로서 혈당 강하제를 함유하는, 내당능 이상, 경계형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 고인슐린혈증으로부터 진성 당뇨병 또는 대사 증후군으로의 진전의 예방 또는 지연용 의약 조성물.
- 유효성분으로서 혈당 강하제를 함유하는, 내당능 이상, 경계형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 고인슐린혈증으로부터 대혈관 장해, 심혈관계 질환 및 허혈성 심질환을 일으키기 쉬운 상태로의 진전의 예방 또는 지연용 의약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 혈당 강하제가, 투여후 1시간의 혈장 중 인슐린값을 본 발명의 의약 조성물을 투여하지 않은 경우와 비교하여 15ng/mL 이상 저하시키는 혈당 강하제인 의약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 혈당 강하제가, 투여후 1시간의 혈장 중 인슐린값을 45ng/mL 이하로 하는 혈당 강하제인 의약 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 혈당 강하제가 α-글루코시다제 저해제, 속효성 인슐린 분비 촉진제, 설포닐 우레아제, 티아졸리딘계 약제 및 비구아나이드제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의약 조성물.
- 제6항에 있어서, 혈당 강하제가 속효성 인슐린 분비 촉진제인 의약 조성물.
- 제7항에 있어서, 속효성 인슐린 분비 촉진제가 (2S)-2-벤질-4-[(3aR,7aS)-옥타하이드로-2H-이소인돌-2-일]-4-옥소부탄산, N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐)-D-페닐알라닌, (S)-2-에톡시-4-{2-[[3-메틸-1-[2-(1-피페리디닐)페닐]부틸]아미노]-2-옥소에틸}벤조산 또는 의약적으로 허용되는 이들의 염인 의약 조성물.
- 제8항에 있어서, 속효성 인슐린 분비 촉진제가 (2S)-2-벤질-4-[(3aR,7aS)-옥타하이드로-2H-이소인돌-2-일]-4-옥소부탄산 또는 의약적으로 허용되는 이의 염인 의약 조성물.
- 내당능 이상, 경계형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 고인슐린혈증을 개선 또는 치료하기 위한 의약 조성물을 제조하기 위한, 혈당 강하제의 사용.
- 내당능 이상, 경계형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 고인슐린혈증으로부터 진성 당뇨병 또는 대사 증후군으로의 진전 예방 또는 지연용 의약 조성물을 제조하기 위한, 혈당 강하제의 사용.
- 내당능 이상, 경계형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 고인슐린혈증으로부터 대혈관 장해, 심혈관계 질환 및 허혈성 심질환을 일으키기 쉬운 상태로의 진전 예방 또는 지연용 의약 조성물을 제조하기 위한, 혈당 강하제의 사용.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005023289 | 2005-01-31 | ||
| JPJP-P-2005-00023289 | 2005-01-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20070102694A true KR20070102694A (ko) | 2007-10-19 |
Family
ID=36740540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020077017470A KR20070102694A (ko) | 2005-01-31 | 2006-01-31 | 혈당 강하제를 함유하는, 내당능 이상, 경계형 당뇨병,인슐린 저항성 및 고인슐린혈증 개선 또는 치료용 의약조성물 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070275999A1 (ko) |
| EP (1) | EP1891971A4 (ko) |
| JP (1) | JP4974057B2 (ko) |
| KR (1) | KR20070102694A (ko) |
| CN (1) | CN101111266A (ko) |
| WO (1) | WO2006080524A1 (ko) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100873585B1 (ko) * | 2000-03-17 | 2008-12-11 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 당뇨병성 합병증용 약제 |
| AU2009246167B2 (en) | 2008-05-16 | 2013-08-22 | Takeda California, Inc. | Glucokinase activators |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6354321A (ja) * | 1985-03-27 | 1988-03-08 | Ajinomoto Co Inc | 血糖降下剤 |
| AU654331B2 (en) * | 1991-03-30 | 1994-11-03 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Succinic acid compounds |
| NO179246C (no) * | 1991-11-20 | 1996-09-04 | Sankyo Co | Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav |
| JP3081245B2 (ja) * | 1993-09-15 | 2000-08-28 | 三共株式会社 | Ｎｉｄｄｍの発症を阻止又は遅延するためのチアゾリジンジオン類の用途 |
| US5457109A (en) * | 1993-09-15 | 1995-10-10 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| RU2114844C1 (ru) * | 1994-04-11 | 1998-07-10 | Санкио Компани Лимитед | Производные тиозолидиндиона или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения или профилактики заболеваний |
| US6006753A (en) * | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
| ES2364145T3 (es) * | 1996-11-15 | 2011-08-25 | Ajinomoto Co., Inc. | Composición de nateglinida en comprimidos. |
| JPH11236337A (ja) * | 1997-12-10 | 1999-08-31 | Takeda Chem Ind Ltd | 耐糖能異常改善剤 |
| ID21411A (id) * | 1997-12-10 | 1999-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Agen untuk mengobati daya tahan glukosa yang berisiko tinggi rusak |
| US6100300A (en) * | 1998-04-28 | 2000-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Metformin formulations and method for treating intermittent claudication employing same |
| US6559188B1 (en) * | 1999-09-17 | 2003-05-06 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
| ATE257480T1 (de) * | 1999-09-30 | 2004-01-15 | Pfizer Prod Inc | Bicyclische pyrrolylamide als glycogenphosphorylase-inhibitoren |
| US6586438B2 (en) * | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
| AU777776B2 (en) * | 1999-12-23 | 2004-10-28 | Novartis Ag | Use of hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism |
| HUP0204109A3 (en) * | 1999-12-28 | 2004-06-28 | Ajinomoto Kk | Oral preparations for diabetes |
| KR100873585B1 (ko) * | 2000-03-17 | 2008-12-11 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 당뇨병성 합병증용 약제 |
| JP4114200B2 (ja) * | 2000-10-18 | 2008-07-09 | 味の素株式会社 | ナテグリニド結晶の製造方法 |
| DE60130575T2 (de) * | 2000-10-18 | 2008-04-30 | Ajinomoto Co., Inc. | Verfahren zur herstellung von acylphenylalaninen |
| ATE370115T1 (de) * | 2000-10-24 | 2007-09-15 | Ajinomoto Kk | Verfahren zur herstellung der b-form von nateglinid-kristallen |
| KR100869039B1 (ko) * | 2000-10-24 | 2008-11-17 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 나테글리니드 함유 제제 |
| WO2002040445A1 (en) * | 2000-11-17 | 2002-05-23 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| US6652838B2 (en) * | 2001-04-05 | 2003-11-25 | Robert E. Weinstein | Method for treating diabetes mellitus |
| FR2834214B1 (fr) * | 2001-12-28 | 2004-09-24 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur d'alpha-glucosidase et un acide 4-oxo-butanoique et son utilisation pour traiter le diabete |
| US6830759B2 (en) * | 2002-06-28 | 2004-12-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Antidiabetic preparation for oral administration |
| US7071341B2 (en) * | 2003-02-28 | 2006-07-04 | Council Of Scientific And Industrial Research | α-Glucosidase inhibitors and their synthesis from a natural source |
-
2006
- 2006-01-31 EP EP06712691A patent/EP1891971A4/en not_active Withdrawn
- 2006-01-31 WO PCT/JP2006/301548 patent/WO2006080524A1/ja active Application Filing
- 2006-01-31 KR KR1020077017470A patent/KR20070102694A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-01-31 CN CNA2006800036755A patent/CN101111266A/zh active Pending
- 2006-01-31 JP JP2007500648A patent/JP4974057B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-07-31 US US11/831,211 patent/US20070275999A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20070275999A1 (en) | 2007-11-29 |
| JPWO2006080524A1 (ja) | 2008-06-19 |
| EP1891971A4 (en) | 2010-02-03 |
| CN101111266A (zh) | 2008-01-23 |
| EP1891971A1 (en) | 2008-02-27 |
| JP4974057B2 (ja) | 2012-07-11 |
| WO2006080524A1 (ja) | 2006-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6677358B1 (en) | NIDDM regimen | |
| Culy et al. | Repaglinide: a review of its therapeutic use in type 2 diabetes mellitus | |
| KR20120016051A (ko) | 제약 조성물 | |
| KR101909433B1 (ko) | 키나제 저해제의 부작용 저감제 | |
| US7834056B2 (en) | Pharmaceutical composition for gout | |
| TW201136916A (en) | New uses | |
| US20010031790A1 (en) | Treatment for complications of type 2 diabetes | |
| EP1752146A1 (en) | Therapeutic agent for diabetes | |
| US20070287685A1 (en) | Medicinal composition containing FBPase inhibitor | |
| JP6044667B2 (ja) | 耐糖能異常用医薬組成物及び飲食品 | |
| KR20070102694A (ko) | 혈당 강하제를 함유하는, 내당능 이상, 경계형 당뇨병,인슐린 저항성 및 고인슐린혈증 개선 또는 치료용 의약조성물 | |
| KR20070086007A (ko) | 당뇨병의 치료를 위한 의약 조성물 | |
| US20140329844A1 (en) | Method of restoring the incretin effect | |
| JP4715423B2 (ja) | 耐糖能異常用医薬組成物及び飲食品 | |
| MX2014014317A (es) | Un metodo para mejorar la funcion hepatica. | |
| US20050222262A1 (en) | Novel NIDDM regimen | |
| US20060121034A1 (en) | Treatment for alzheimer's disease and related conditions | |
| US20130184350A1 (en) | Novel NIDDM Regimen | |
| TW201731506A (zh) | 糖尿病治療劑之倂用 | |
| WO2024055932A1 (zh) | 氮杂环化合物、其药物组合物和用于预防和/或治疗疾病的用途 | |
| CA2213507A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating transient ischemic attack | |
| JP2006193511A (ja) | 糖尿病の治療のための医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |