RU2318801C2 - Способы получения кристаллов натеглинида - Google Patents
Способы получения кристаллов натеглинида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2318801C2 RU2318801C2 RU2005137243/04A RU2005137243A RU2318801C2 RU 2318801 C2 RU2318801 C2 RU 2318801C2 RU 2005137243/04 A RU2005137243/04 A RU 2005137243/04A RU 2005137243 A RU2005137243 A RU 2005137243A RU 2318801 C2 RU2318801 C2 RU 2318801C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- crystals
- reaction mixture
- nateglinide
- ketone solvent
- acetone
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 64
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 39
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 claims abstract description 15
- YXGDSBSUTMGHOL-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)C1CCC(C(Cl)=O)CC1 YXGDSBSUTMGHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 25
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 25
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 4
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000012716 precipitator Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CBQJSKKFNMDLON-SNVBAGLBSA-N N-acetyl-D-phenylalanine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CBQJSKKFNMDLON-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- CBQJSKKFNMDLON-UHFFFAOYSA-N N-acetylphenylalanine Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CBQJSKKFNMDLON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N (2R)-2-[[oxo-(4-propan-2-ylcyclohexyl)methyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1CC(C(C)C)CCC1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEJGTQVBJHMDL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-[2-oxo-2-[3-(sulfamoylamino)pyrrolidin-1-yl]ethyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1CN(CC1NS(=O)(=O)N)C(=O)CC2=NN=C(O2)C3=CN=C(N=C3)NC4CC5=CC=CC=C5C4 IIEJGTQVBJHMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEZGRWSAUJTDEZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(piperidine-1-carbonyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)C(=O)N1CCCCC1 QEZGRWSAUJTDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRQKWRUZZCBSIG-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1CCC(C(O)=O)CC1 YRQKWRUZZCBSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение раскрывает способы получения кристаллов натеглинида Н-типа, которые включают стадии добавления реакционной смеси, содержащей натеглинид, к неорганической кислоте (кислотам), для того чтобы она стала кислой, при этом реакционную смесь получают взаимодействием транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида с D-фенилаланином в смешанном растворителе, состоящем из кетонового растворителя и воды, имеющем соотношение воды к кетоновому растворителю от 10:1 до 0,5:1, в присутствии щелочи; и затем доведения температуры смеси до 58-72°С и концентрации кетонового растворителя до значения более 8 мас.% и менее 22 мас.% для проведения осаждения кристаллов натеглинида. Данные способы получения являются промышленно выгодными способами кристаллизации натеглинида, 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Предпосылки изобретения
Настоящее изобретение относится к способам получения N-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-D-фенилаланина (его общепринятое название натеглинид и далее в описании он называется как натеглинид), который является пригодным в качестве терапевтического агента для диабета. Более конкретно, изобретение относится к промышленно выгодным способам кристаллизации натеглинида.
Известно, что натеглинид является пригодным в качестве терапевтического агента для диабета, потому что он эффективно снижает содержание глюкозы в крови при пероральном введении (Японская патентная публикация №Hei 4-15221).
Известно также, что натеглинид имеет полиморфные модификации кристаллов, из которых полезными являются кристаллы Н-типа (патент Японии №2508949).
С другой стороны, когда транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорид и D-фенилаланин взаимодействовали в смешанном растворителе, состоящем из кетонового растворителя и воды, для синтеза натеглинида, и при этом в соответствии со способом, описанным в патенте Японии №2508949, из реакционной смеси осаждались кристаллы натеглинида Н-типа, синтезированные кристаллы были мелкими и при использовании фильтрующего устройства, доступного для промышленного масштаба, требовалось слишком много времени для завершения отделения их фильтрацией. Поэтому было найдено, что вышеуказанный способ является не подходящим в практике.
Описание изобретения
Целью настоящего изобретения является обеспечение способов осаждения кристаллов натеглинида, которые можно выделить в промышленном масштабе из реакционной смеси, содержащей натеглинид, полученный взаимодействием транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида с D-фенилаланином.
С целью решения данных проблем заявитель провел интенсивные исследования и обнаружил, что кристаллы, которые могут быть отфильтрованы в промышленном масштабе, могут быть отделены путем использования в качестве реакционного растворителя смешанного растворителя, состоящего из кетонового растворителя и воды, нейтрализации реакционной смеси и затем выбора диапазона температуры кристаллизации и/или соотношения в смеси кетонового растворителя и воды. Настоящее изобретение было создано на основе данного обнаружения.
Таким образом, настоящее изобретение предлагает способы получения кристаллов натеглинида, включающие стадии добавления кислоты (кислот) к реакционной смеси, содержащей натеглинид, для того, чтобы она стала кислой, при этом реакционную смесь получают взаимодействием транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида с D-фенилаланином в смешанном растворителе, состоящем из кетонового растворителя и воды, в присутствии щелочи; и затем доведения температуры смеси до 58-72°С и концентрации кетонового растворителя до значения более 8 мас.% и менее 22 мас.% для проведения осаждения кристаллов натеглинида.
Настоящее изобретение также предлагает кристаллы натеглинида, полученные вышеуказанным способом.
Наилучший вариант осуществления изобретения
Реакционную смесь, содержащую натеглинид, которую используют для кристаллизации настоящего изобретения, получают следующим образом. Сначала D-фенилаланин растворяют в водном растворе щелочи, такой как гидроксид калия, и к раствору добавляют кетоновый растворитель(и). Затем для проведения реакции Шоттена-Баумана постепенно добавляют транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорид. После завершения реакции реакционную смесь подкисляют добавлением кислоты (кислот).
Используемый в реакции D-фенилаланин получают следующим способом. Сначала DL-фенилаланин, полученный методом синтеза, подвергают, например, ацетилированию для синтеза N-ацетил-DL-фенилаланина. Затем N-ацетил-DL-фенилаланин подвергают ферментативному разложению ацилазой с получением непровзаимодействовавшего N-ацетил-D-фенилаланина. Затем непровзаимодействовавший N-ацетил-D-фенилаланин синтетически гидролизуют с получением D-фенилаланина. Он может быть также получен вышеуказанным способом, за исключением того, что полученный ферментацией L-фенилаланин подвергают рацемизации для синтеза DL-фенилаланина.
Используемый в реакции транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорид получают взаимодействием транс-4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты, которая является соответствующей карбоновой кислотой, например с хлористым фосфором (Не прошедшая экспертизу заявка на патент Японии № Hei-7-17899). Он может быть также получен обычным методом синтеза хлорангидрида кислоты из карбоновой кислоты, таким как реакция с тионилхлоридом.
Молярное отношение реагирующих веществ, т.е. D-фенилаланина к транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлориду, в вышеуказанной реакции Шоттена-Баумана предпочтительно составляет от 0,5:1 до 2:1 и более предпочтительно от 0,9:1 до 1,5:1. Концентрация D-фенилаланина и транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида в реакции предпочтительно составляет от 2 мас.% до 15 мас.% в расчете на концентрацию D-фенилаланина, если молярное отношение каждого вещества находится в данном диапазоне.
Для предотвращения побочной реакции температура реакции предпочтительно составляет 20°С или менее и более предпочтительно 15°С или менее.
Щелочь предпочтительно представляет гидроксид калия, но может быть также использован гидроксид другого щелочного металла, например гидроксид натрия, или другое щелочное вещество. В особенности предпочтительно, чтобы рН смеси в реакции поддерживался в диапазоне от 10 до 13,9. В реакционную смесь для поддержания рН в указанном диапазоне могут быть добавлены другие щелочные химические вещества.
В качестве кетонового растворителя, используемого в вышеуказанной реакции Шоттена-Баумана и в операции кристаллизации из реакционной смеси, могут быть использованы ацетон, метилэтилкетон и подобные растворители. Растворитель в реакции и при кристаллизации должен быть одним и тем же, поскольку после кристаллизации и разделения растворитель собирают. Поэтому, с точки зрения выхода реакции и обработки, наиболее предпочтительным является ацетон.
Кроме того, с точки зрения выхода реакции, отношение воды к кетоновому растворителю (массовое отношение) должно составлять от 10:1 до 0,5:1 и предпочтительно от 6:1 до 1:1. Для протекания реакции, как правило, важным в настоящей реакции является кетоновый(ые) растворитель(и). Однако большое количество ацетона в реакции вызывает образование большой доли побочного продукта. Поэтому предпочтительно, чтобы количество кетонового растворителя было в реакции относительно небольшим.
Целевые кристаллы натеглинида могут быть получены кристаллизацией реакционной смеси, которую подкисляют добавлением кислот после завершения вышеуказанной реакции Шоттена-Баумана. Добавленные к реакционной смеси кислоты могут быть выбраны из любых кислот, которые делают реакционную смесь кислой. Могут быть использованы хлористоводородная кислота, серная кислота и подобные кислоты, при этом предпочтительной является хлористоводородная кислота. рН кристаллизационной смеси должен быть кислым и он предпочтительно составляет 2 или менее и более предпочтительно 1,5 или менее.
Для отделения целевых кристаллов настоящего изобретения, т.е. легкофильтруемых кристаллов, концентрацию кетонового растворителя в полученной реакционной смеси необходимо регулировать. Поскольку к указанной выше реакционной смеси добавляется кислота(ы), для доведения концентрации кетонового растворителя в кристаллизационной смеси до требуемого значения кетоновый растворитель, как правило, необходимо добавлять в реакционную смесь. Приемлемыми являются два пути: добавление кислоты (кислот) к реакционной смеси и добавление реакционной смеси к кислоте(ам). Кроме того, приемлемо как добавление кетонового растворителя после подкисления смеси кислотой(ами), так и добавление кислоты (кислот) после добавления кетонового растворителя.
По вышеуказанным причинам отношение кетонового растворителя к воде в реакционной смеси обычно ниже отношения всего кетонового растворителя, необходимого на операции кристаллизации настоящего изобретения. Поэтому при осуществлении настоящего изобретения концентрацию кетонового растворителя часто предпочтительно доводят добавлением дополнительного количества кетонового растворителя после нейтрализации реакционной смеси.
Кристаллы осаждаются операцией кристаллизации, причем концентрацию кетонового растворителя при необходимости доводят до значения более 8 мас.% и менее 22 мас.% и предпочтительно от 12 мас.% до 16 мас.% и температура кристаллизации находится в диапазоне от 58°С до 72°С. После того, как температура кристаллизации установлена при требуемом значении, может быть добавлен затравочный кристалл. Кристаллизация может быть осуществлена при перемешивании или при спокойном стоянии. Кристаллизация, осуществляемая при перемешивании, обеспечивает более легкое осуществление операций, следующих после кристаллизации.
Когда в настоящем изобретении концентрация кетонового растворителя составляет более 8 мас.% и менее 22 мас.%, осажденные кристаллы легко отфильтровываются и фильтрацию можно завершить в течение короткого периода времени в промышленном масштабе.
Кроме того, когда температура кристаллизации составляет от 58°С до 72°С, отделенные кристаллы легко отфильтровываются и фильтрацию можно завершить в течение короткого периода времени в промышленном масштабе.
Наиболее предпочтительно осуществлять реакцию таким образом, чтобы концентрация кетонового растворителя в реакционной смеси составляла от 10 мас.% до 20 мас.% и затем после нейтрализации реакционной смеси добавляют кетоновый растворитель для того, чтобы концентрация кетонового растворителя в смеси находилась в диапазоне от 12 мас.% до 16 мас.%.
Время, необходимое для кристаллизации (время созревания кристаллов), составляет от 10 минут до 24 часов и предпочтительно от 30 минут до около 3 часов.
При осуществлении кристаллизации при температуре и концентрации кетонового растворителя, определенных в настоящем изобретении, осаждаются кристаллы, при этом образуются пучки из множества игольчатых кристаллов, а также обычных кристаллов. Однако кристаллы настоящего изобретения могут быть получены в форме более выросших, осажденных и легкофильтруемых кристаллов, имеющих среднюю продольную ось (средний продольный диаметр) от 1 мм до 5 мм и среднюю поперечную ось (средний поперечный диаметр) от 0,1 до 0,5 мм.
Образованные кристаллы могут быть осаждены из маточного раствора с помощью центрифуги и подобных средств с целью их отделения.
Полученные в настоящем изобретении кристаллы могут быть отфильтрованы в течение короткого периода времени, в особенности с помощью сепаратора, используемого в промышленном масштабе. Кроме того, к кристаллам после фильтрации прилипает меньшее количество маточного раствора и поэтому могут быть эффективно получены кристаллы, имеющие высокую степень очистки.
Кристаллы натеглинида, полученные вышеуказанным способом, в случае их использования в качестве основного ингредиента в фармацевтических препаратах, могут быть перекристаллизованы для их дополнительной очистки в соответствии, например, со способами патента Японии №2508949.
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируют следующие примеры и сравнительные примеры, которые никоим образом не ограничивают изобретение.
Пример 1
24,36 г D-фенилаланина растворяли в 155 г воды и 93,9 г 10 мас.% водного раствора КОН. Добавляли 70,4 г ацетона и затем к раствору в течение 1,5 час дополнительно добавляли 22,77 г транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида. Тем временем для поддержания рН смеси при значении от 13,7 до 14,3 к реакционной смеси добавляли 71,8 г 10 мас.% водного раствора КОН и реакционную смесь охлаждали для поддержания постоянной температуры 15°С или менее. Таким образом получали 438,2 г ацилированной реакционной смеси, содержащей натеглинид.
Для регулирования концентрации смеси к части (202,5 г) ацилированной реакционной смеси добавляли 12,6 мл воды и 11,0 г ацетона. В течение 1,5 часов к смеси добавляли смесь, состоящую из 12,0 г 35 мас.% водного раствора HCl и 60,2 г воды. Полученную кристаллизующуюся суспензию (концентрация ацетона: 14,6 мас.%) перемешивали при 66°С в течение ночи. После осаждения суспензии перемешивание прекращали, осажденные кристаллы отделяли и исследовали под микроскопом. Кристаллы получали в форме пучков из игольчатых кристаллов. Кристаллы в форме пучков имели в среднем ширину около 0,2 мм и длину около 2 мм. При анализе полученных кристаллов на порошковом рентгеновском дифрактометре было установлено наличие дифракционных пиков: 8,1°, 13,1°, 19,6° и 19,9° (2θ), и следовательно, было подтверждено существование кристаллов в виде кристаллов Н-типа.
Сравнительный пример 1
Ацилированную реакционную смесь, полученную методикой по примеру 1, перемешивали и кристаллизовали при 45°С в 8 мас.% ацетоне в течение ночи. Полученная суспензия не имела способности к седиментации. В результате ее наблюдения под микроскопом было установлено, что игольчатые кристаллы образовывали пучки, но каждый игольчатый кристалл был при этом мельче и степень его пучкования была меньше степени пучкования кристаллов в примере 1. Полученные кристаллы в форме пучков имели в среднем ширину около 0,02 мм и длину около 0,1 мм.
Сравнительный пример 2
В ацилированной реакционной смеси, полученной методикой по примеру 1, доводили концентрацию ацетона до 22 мас.% и перемешивали при 73°С в течение ночи. Образованная смесь была в форме масла и не кристаллизовалась.
Примеры 2-10 и сравнительные примеры 3-12
Следующие суспензии примеров 2-10 и сравнительных примеров 3-12 получали реакцией и операцией кристаллизации по примеру 1, за исключением того, что концентрацию ацетона и температуру кристаллизации изменяли. Исследовали условия для осаждения кристаллов и кристаллы изучали под микроскопом.
Пример 11
(1 оценка способности к отделению: концентрация ацетона 14%, температура кристаллизации 65°С)
38,14 кг D-фенилаланина, 40,1 кг транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида, соответствующие количества воды, 10 мас.% водный раствор КОН и ацетон использовали при соотношении, указанном в примере 1, для проведения реакции ацилирования в кристаллизаторе, имеющем емкость 2 Кл. В результате получали 728 кг ацилированной реакционной смеси, содержащей натеглинид. Полученную реакционную смесь добавляли к смеси 249 л воды и 45,1 кг 35 мас.% водного раствора HCl. Затем для доведения общей концентрации ацетона до 14,4 мас.% дополнительно добавляли 62 л ацетона. Смесь перемешивали и подвергали старению при температуре от 63°С до 65°С в течение 17 часов и затем охлаждали до 30°С. В результате наблюдения полученной суспензии под микроскопом было установлено слипание игольчатых кристаллов. Общее количество суспензии, равное около 1200 л, разделяли три раза, т.е. каждый раз около 400 л, на твердое вещество и жидкость центробежным осадителем, диаметр корзины которого составлял 36 дюймов. После разделения суспензии на твердое вещество и жидкость каждый из кристаллов в осадителе промывали 150 л воды. В среднем требовалось около 16 минут до получения фильтрата после вливания промывочной воды.
В результате трех разделений получали в целом 104,9 кг влажных кристаллов. Их средняя потеря при сушке при 105°С в течение 2 часов составляла 35,9%.
Сравнительный пример 13
(2 оценка способности к разделению: концентрация ацетона 8 мас.%, температура кристаллизации 45°С)
В результате ацилирования D-фенилаланина в том же самом масштабе и с использованием оборудования по примеру 11 получали 727 кг ацилированной реакционной смеси, содержащей натеглинид. Концентрацию ацетона в смеси доводили до 8 мас.%, перемешивали и подвергали старению при 45°С в течение 17 часов и затем охлаждали до 30°С. В результате наблюдения полученной суспензии под микроскопом было установлено образование игольчатых кристаллов, которые слипались с трудом.
Общее количество суспензии, равное около 1200 л, разделяли четыре раза, т.е. каждый раз около 300 л, на твердое вещество и жидкость центробежным осадителем. Каждый из полученных разделением кристаллов промывали 110 л воды. В среднем требовалось около 30 минут до получения фильтрата после вливания промывочной воды.
В результате четырех разделений получали в целом 162,3 кг влажных кристаллов. Их средняя потеря при сушке составляла 60,8%.
Все результаты примеров 2-11 и сравнительных примеров 3-13 показаны в таблице.
| Концентрация ацетона (мас.%) | Температура кристаллизации (°С) | Осаждение | Наблюдение под микроскопом | |
| Сравнительный пример 3 | 8 | 45 | Нет | Такие же, как в Ср. Прим.1 |
| Сравнительный пример 4 | 8 | 55 | Нет | Такие же, как в Ср. Прим.1 |
| Пример 2 | 10 | 70 | Да | Такие же, как в Прим.1 |
| Сравнительный пример 5 | 11.5 | 57 | Нет | Такие же, как в Ср. Прим.1 |
| Пример 3 | 12 | 65 | Да | Такие же, как в Прим.1 |
| Пример 4 | 12 | 70 | Да | Такие же, как в Прим.1 |
| Сравнительный пример 6 | 13 | 55 | Нет | Такие же, как в Ср. Прим.1 |
| Пример 5 | 13 | 60 | Да | Такие же, как в Прим.1 |
| Сравнительный пример 7 | 13.5 | 73 | (в форме масла) | (в форме масла) |
| Сравнительный пример 8 | 14 | 50 | Нет | Такие же, как в Ср. Прим.1 |
| Пример 6 | 14 | 72 | Да | Такие же, как в Прим.1 |
| Сравнительный пример 9 | 14.5 | 73 | (в форме масла) | (в форме масла) |
| Сравнительный пример 10 | 14.5 | 78 | (в форме масла) | (в форме масла) |
| Пример 7 | 14.6 | 66 | Да | Такие же, как в Прим.1 |
| Пример 8 | 15 | 60 | Да | Такие же, как в Прим.1 |
| Пример 9 | 16 | 65 | Да | Такие же, как в Прим.1 |
| Пример 10 | 16 | 67 | Да | Такие же, как в Прим.1 |
| Сравнительный пример 11 | 20 | 50 | Нет | Такие же, как в Ср. Прим.1 |
| Пример 11 | 20 | 58 | Да | Такие же, как в Прим.1 |
| Сравнительный пример 12 | 22 | 65 | (в форме масла) | (в форме масла) |
| Сравнительный пример 13 | 22 | 73 | (в форме масла) | (в форме масла) |
Из результатов вышепредставленных примеров и сравнительных примеров очевидно, что при условиях кристаллизации в способах получения кристаллов настоящего изобретения осаждаются легкофильтруемые кристаллы и из реакционной смеси могут быть эффективно выделены кристаллы натеглинида, когда их получают в промышленном масштабе.
Claims (10)
1. Способ получения кристаллов натеглинида Н-типа, включающий стадии добавления реакционной смеси, содержащей натеглинид, к неорганической кислоте (кислотам), чтобы сделать указанную реакционную смесь кислой, при этом реакционную смесь получают взаимодействием транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида с D- фенилаланином в смешанном растворителе, состоящем из кетонового растворителя и воды, имеющем соотношение воды к кетоновому растворителю от 10:1 до 0,5:1, в присутствии щелочи; и доведения концентрации кетонового растворителя в смеси до более чем 8 мас.% и менее чем 22 мас.% и температуры смеси до 58-72°С для проведения осаждения кристаллов натеглинида Н-типа.
2. Способ по п.1, где концентрацию кетонового растворителя устанавливают добавлением кетонового растворителя.
3. Способ по п.1, где кетоновым растворителем является ацетон.
4. Способ по п.3, где концентрация ацетона в реакционной смеси при кристаллизации составляет от 12 до 16 мас.%.
5. Способ по п.1, где кристаллы представляют собой слипшиеся игольчатые кристаллы натеглинида Н-типа.
6. Способ получения кристаллов натеглинида Н-типа, включающий стадии добавления реакционной смеси, содержащей натеглинид, к неорганической кислоте (кислотам), чтобы сделать указанную реакционную смесь кислой, при этом реакционную смесь получают взаимодействием транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида с D- фенилаланином в смешанном растворителе, состоящем из ацетона и воды, имеющем соотношение воды к ацетону от 10:1 до 0,5:1, в присутствии щелочи; добавлением ацетона к полученной смеси для установления концентрации ацетона до более чем 8 мас.% и менее чем 22 мас.% и доведения температуры смеси до 58-72°С и для проведения осаждения кристаллов натеглинида Н-типа.
7. Способ по п.6, где концентрация ацетона в реакционной смеси при кристаллизации составляет от 12 до 16 мас.%.
8. Способ по п.6, где кристаллы представляют собой слипшиеся игольчатые кристаллы натеглинида Н-типа.
9. Слипшиеся игольчатые кристаллы натеглинида Н-типа, полученные способом по п.1, где кристаллы имеют среднюю продольную ось, равную от 1 до 5 мм, и среднюю поперечную ось, равную от 0,1 до 0,5 мм.
10. Слипшиеся игольчатые кристаллы натеглинида Н-типа, полученные способом по п.6, имеющие среднюю продольную ось, равную от 1 до 5 мм, и среднюю поперечную ось, равную от 0,1 до 0,5 мм.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000-317604 | 2000-10-18 | ||
| JP2000317604 | 2000-10-18 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003111021/04A Division RU2273629C2 (ru) | 2000-10-18 | 2001-10-16 | Способы получения кристаллов натеглинида |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005137243A RU2005137243A (ru) | 2007-06-10 |
| RU2318801C2 true RU2318801C2 (ru) | 2008-03-10 |
Family
ID=18796362
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003111021/04A RU2273629C2 (ru) | 2000-10-18 | 2001-10-16 | Способы получения кристаллов натеглинида |
| RU2005137243/04A RU2318801C2 (ru) | 2000-10-18 | 2001-10-16 | Способы получения кристаллов натеглинида |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003111021/04A RU2273629C2 (ru) | 2000-10-18 | 2001-10-16 | Способы получения кристаллов натеглинида |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7208622B2 (ru) |
| EP (1) | EP1334963B1 (ru) |
| JP (1) | JP4114200B2 (ru) |
| KR (1) | KR100819358B1 (ru) |
| CN (2) | CN100384814C (ru) |
| AT (1) | ATE368641T1 (ru) |
| AU (1) | AU2001294265A1 (ru) |
| BR (1) | BR0114729A (ru) |
| CA (1) | CA2425538C (ru) |
| CY (1) | CY1106837T1 (ru) |
| DE (1) | DE60129728T2 (ru) |
| DK (1) | DK1334963T3 (ru) |
| ES (1) | ES2291356T3 (ru) |
| MX (1) | MXPA03003484A (ru) |
| PT (1) | PT1334963E (ru) |
| RU (2) | RU2273629C2 (ru) |
| TW (1) | TWI251588B (ru) |
| WO (1) | WO2002032854A1 (ru) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2281764C2 (ru) * | 2000-03-17 | 2006-08-20 | Адзиномото Ко., Инк. | Лекарственные средства для лечения осложнений, связанных с диабетом, и невропатии и их применения |
| ATE373635T1 (de) * | 2000-10-18 | 2007-10-15 | Ajinomoto Kk | Verfahren zur herstellung von acylphenylalaninen |
| RU2273629C2 (ru) * | 2000-10-18 | 2006-04-10 | Адзиномото Ко., Инк. | Способы получения кристаллов натеглинида |
| TWI289461B (en) * | 2000-10-24 | 2007-11-11 | Ajinomoto Kk | Nateglinide-containing hydrophilic drug preparations |
| DE60135674D1 (de) * | 2000-10-24 | 2008-10-16 | Ajinomoto Kk | Nateglinid enthaltende präparate |
| EP1334964B1 (en) * | 2000-10-24 | 2007-08-15 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing b-form nateglinide crystal |
| WO2003087039A1 (fr) * | 2002-04-15 | 2003-10-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Nouveau cristal de nateglinide |
| US7411089B2 (en) | 2002-04-15 | 2008-08-12 | Ajinomoto Co., Inc. | Nateglinide crystals |
| US6861553B2 (en) | 2002-07-03 | 2005-03-01 | Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. | Process for preparing nateglinide and intermediates thereof |
| EP1487782A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-12-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing nateglinide and intermediates thereof |
| US7148376B2 (en) | 2002-07-18 | 2006-12-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
| EP1467964A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-10-20 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Polymorphic forms of nateglinide |
| US7420084B2 (en) | 2002-07-18 | 2008-09-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
| US7534913B2 (en) * | 2002-07-18 | 2009-05-19 | Teva Pharmaceutica Industries Ltd. | Crystalline form of nateglinide |
| US7358390B2 (en) | 2002-07-18 | 2008-04-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
| CN1318392C (zh) * | 2003-01-17 | 2007-05-30 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 那格列奈改进的制备方法 |
| JPWO2004074330A1 (ja) * | 2003-02-18 | 2006-06-01 | コニシ株式会社 | 硬化性樹脂、その製造方法及び硬化性樹脂組成物 |
| HU227073B1 (hu) * | 2003-07-10 | 2010-06-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás királisan tiszta N-(transz-4-izopropil-ciklohexilkarbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) és kristálymódosulatainak elõállítására, valamint a G-kristálymódosulata |
| DE60310734T2 (de) * | 2003-11-26 | 2007-10-11 | A.M.S.A. Anonima Matèrie Sintètiche e Affini S.p.A. | Verfahren zur Herstellung von Nateglinid in der B-Form |
| US20060004102A1 (en) * | 2004-05-07 | 2006-01-05 | Shlomit Wizel | Polymorphic forms of nateglinide |
| GB0413084D0 (en) * | 2004-06-11 | 2004-07-14 | Cipla Ltd | Process |
| US7425648B2 (en) | 2005-01-03 | 2008-09-16 | A.M.S.A. Anonima Materie Sintetiche E. Affini S.P.A. | Process for the preparation of nateglinide, preferably in B-form |
| KR20070102694A (ko) * | 2005-01-31 | 2007-10-19 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 혈당 강하제를 함유하는, 내당능 이상, 경계형 당뇨병,인슐린 저항성 및 고인슐린혈증 개선 또는 치료용 의약조성물 |
| JP5152699B2 (ja) * | 2006-03-31 | 2013-02-27 | 味の素株式会社 | カルボン酸クロリド化合物の製造方法 |
| WO2007113650A2 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Cadila Pharmaceuticals Limited | A novel and improved process fro the preparation of nateglinide and its polymorph form-h |
| KR100837843B1 (ko) * | 2006-12-26 | 2008-06-13 | 씨제이제일제당 (주) | 나테글리나이드 결정형, 그 제조방법, 및 그를 포함하는약제학적 조성물 |
| KR101226024B1 (ko) * | 2010-06-08 | 2013-01-24 | 삼성중공업 주식회사 | 선박 |
| KR20130087485A (ko) | 2010-06-14 | 2013-08-06 | 씨아이피엘에이 엘티디. | 나테글리니드의 제조 방법 |
| KR20150146007A (ko) | 2014-06-20 | 2015-12-31 | 주식회사 씨트리 | 나테글리니드의 신규한 제조방법 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6354321A (ja) * | 1985-03-27 | 1988-03-08 | Ajinomoto Co Inc | 血糖降下剤 |
| US5041232A (en) * | 1990-03-16 | 1991-08-20 | Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. | Sulfonimines as bleach catalysts |
| JPH0415221A (ja) | 1990-05-08 | 1992-01-20 | Daicel Chem Ind Ltd | ポリカーボネートの製造法 |
| ES2100291T3 (es) * | 1991-07-30 | 1997-06-16 | Ajinomoto Kk | Cristales de n-(trans-4-isopropilciclohexilcarbonil)-d-fenilalanina y metodos para prepararlos. |
| US5463116A (en) * | 1991-07-30 | 1995-10-31 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them |
| JPH0717899A (ja) * | 1993-07-01 | 1995-01-20 | Ajinomoto Co Inc | カルボン酸クロリドの製造法 |
| PT965339E (pt) * | 1996-11-15 | 2006-06-30 | Ajinomoto Kk | Composicao de nateglinida em comprimidos |
| KR20020063282A (ko) * | 1999-12-28 | 2002-08-01 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 경구 투여용 당뇨병 치료제 |
| RU2281764C2 (ru) * | 2000-03-17 | 2006-08-20 | Адзиномото Ко., Инк. | Лекарственные средства для лечения осложнений, связанных с диабетом, и невропатии и их применения |
| ATE373635T1 (de) * | 2000-10-18 | 2007-10-15 | Ajinomoto Kk | Verfahren zur herstellung von acylphenylalaninen |
| RU2273629C2 (ru) * | 2000-10-18 | 2006-04-10 | Адзиномото Ко., Инк. | Способы получения кристаллов натеглинида |
| EP1334964B1 (en) * | 2000-10-24 | 2007-08-15 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing b-form nateglinide crystal |
| DE60135674D1 (de) * | 2000-10-24 | 2008-10-16 | Ajinomoto Kk | Nateglinid enthaltende präparate |
| US6842673B2 (en) | 2002-06-05 | 2005-01-11 | Visteon Global Technologies, Inc. | Engine engagement control for a hybrid electric vehicle |
-
2001
- 2001-10-16 RU RU2003111021/04A patent/RU2273629C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-16 CN CNB2005101188521A patent/CN100384814C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-16 PT PT01974875T patent/PT1334963E/pt unknown
- 2001-10-16 JP JP2002536038A patent/JP4114200B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-16 CA CA2425538A patent/CA2425538C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-16 WO PCT/JP2001/009069 patent/WO2002032854A1/ja active IP Right Grant
- 2001-10-16 RU RU2005137243/04A patent/RU2318801C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-16 EP EP01974875A patent/EP1334963B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-16 BR BR0114729-3A patent/BR0114729A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-16 ES ES01974875T patent/ES2291356T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-16 DK DK01974875T patent/DK1334963T3/da active
- 2001-10-16 CN CNB018206581A patent/CN1232502C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-16 DE DE60129728T patent/DE60129728T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-16 MX MXPA03003484A patent/MXPA03003484A/es active IP Right Grant
- 2001-10-16 AU AU2001294265A patent/AU2001294265A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-16 AT AT01974875T patent/ATE368641T1/de active
- 2001-10-16 KR KR1020037005388A patent/KR100819358B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-10-17 TW TW090125697A patent/TWI251588B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-18 US US10/418,105 patent/US7208622B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-03-14 US US11/686,073 patent/US7459582B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-08-28 CY CY20071101133T patent/CY1106837T1/el unknown
-
2008
- 2008-10-31 US US12/262,634 patent/US20090076301A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2273629C2 (ru) | 2006-04-10 |
| EP1334963A1 (en) | 2003-08-13 |
| CA2425538C (en) | 2010-10-12 |
| US20070167523A1 (en) | 2007-07-19 |
| CN1769263A (zh) | 2006-05-10 |
| KR100819358B1 (ko) | 2008-04-04 |
| US7459582B2 (en) | 2008-12-02 |
| BR0114729A (pt) | 2003-10-14 |
| DE60129728D1 (de) | 2007-09-13 |
| RU2005137243A (ru) | 2007-06-10 |
| WO2002032854A1 (fr) | 2002-04-25 |
| CN1232502C (zh) | 2005-12-21 |
| KR20030059203A (ko) | 2003-07-07 |
| PT1334963E (pt) | 2007-09-20 |
| US20040030182A1 (en) | 2004-02-12 |
| ES2291356T3 (es) | 2008-03-01 |
| ATE368641T1 (de) | 2007-08-15 |
| CY1106837T1 (el) | 2012-05-23 |
| CN100384814C (zh) | 2008-04-30 |
| EP1334963A4 (en) | 2005-08-17 |
| JP4114200B2 (ja) | 2008-07-09 |
| US20090076301A1 (en) | 2009-03-19 |
| TWI251588B (en) | 2006-03-21 |
| MXPA03003484A (es) | 2003-07-14 |
| US7208622B2 (en) | 2007-04-24 |
| EP1334963B1 (en) | 2007-08-01 |
| CN1481356A (zh) | 2004-03-10 |
| DE60129728T2 (de) | 2008-04-24 |
| CA2425538A1 (en) | 2003-04-10 |
| AU2001294265A1 (en) | 2002-04-29 |
| DK1334963T3 (da) | 2007-09-24 |
| JPWO2002032854A1 (ja) | 2004-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2318801C2 (ru) | Способы получения кристаллов натеглинида | |
| RU2287521C2 (ru) | Очистка 2-нитро-4-метилсульфонилбензойной кислоты | |
| JP2011098975A (ja) | キラル純ｎ−（トランス−４−イソプロピル−シクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニン及びそれらの結晶構造変性体の生成方法 | |
| JP7035049B2 (ja) | ダルナビルの調製のための簡易化された手順 | |
| JP2971291B2 (ja) | 光学活性２−アミノ酪酸の製法 | |
| JPH06116217A (ja) | （±）−シス−４−アミノシクロペント−２−エンカルボン酸誘導体の光学分割法 | |
| JPH04360863A (ja) | Ｎ−アルキルアミノエタンスルホン酸ナトリウムの製造方法 | |
| JPH08268995A (ja) | アミノアルキルスルホン酸類の製造方法 | |
| JPS6335540A (ja) | 第一菊酸の光学分割法 | |
| JPH10316646A (ja) | 高純度の結晶質ｏ−メチルイソ尿素酢酸塩の製造方法及び該方法で得られた結晶質ｏ−メチルイソ尿素酢酸塩 | |
| JP3259196B2 (ja) | ２−ヒドラジノ−４，６−ジメトキシピリミジンの製造法 | |
| JP2770512B2 (ja) | アミノエチルスルホン酸アルカリ金属塩類の精製方法 | |
| JP3923121B2 (ja) | ４，４′−アゾビス−４−シアノ吉草酸の製造法 | |
| JPH11310571A (ja) | １−クロロスルホニル−３，３，４，４−テトラメチルアゼチジン−２−オンの製造方法 | |
| JPS6122061A (ja) | アミノエタンスルホン酸の製造方法 | |
| HU227072B1 (hu) | Eljárás "H" tipusú nateglinid kristálymódosulat elõállítására egy másik kristályforma átalakításával |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20151017 |