JP2001158777A - ２−シアノピペラジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ２−ハロゲノアクリロニトリル又は２，３−
ジハロゲノプロピオニトリルとエチレンジアミンとを反
応させ、２−シアノピペラジン及びエチレンジアミンを
含む反応溶液を得、次いでこの反応溶液に酸を添加し
て、２−シアノピペラジンをその酸付加塩として得る際
に、その酸付加塩を高純度で且つ効率よく得ることがで
きる方法の提供。 【解決手段】 ２−ハロゲノアクリロニトリル又は
２，３−ジハロゲノプロピオニトリルとエチレンジアミ
ンとを反応させ、２−シアノピペラジン及びエチレンジ
アミンを含む反応溶液を得、次いで この反応溶液に酸を添加して２−シアノピペラジン
の酸付加塩を得る、２−シアノピペラジンをその酸付加
塩として製造する方法において、の反応をエチレンジ
アミンの酸付加塩が析出しない条件下で行う。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、２−シアノピペラ
ジンの製造方法に関する。詳しくは、２−ハロゲノアク
リロニトリル又は２，３−ジハロゲノプロピオニトリル
とエチレンジアミンとを反応させ、２−シアノピペラジ
ン及びエチレンジアミンを含む反応溶液を得、次いでこ
の反応溶液に酸を添加して２−シアノピペラジンをその
酸付加塩として得る方法の改良に関する。２−シアノピ
ペラジンは医薬、農薬等の合成原料として有用であり、
例えばメルク社の抗エイズ剤用原料の中間体（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３６，６４１９（１
９９５））として用いられる。

【０００２】

【従来の技術】２−シアノピペラジンの製造方法として
は、例えば２−ハロゲノアクリロニトリルとエチレンジ
アミンとを反応させる方法（特開平９−８７２５４号公
報）や２，３−ジハロゲノプロピオニトリルとエチレン
ジアミンとを反応させる方法（特開平９−１６５３８１
号公報）が提案されている。これらの方法においては、
２−シアノピペラジン又はその酸付加塩の分離・精製を
次のような手順で行っている。

【０００３】２−シアノピペラジンについては、 ２−ハロゲノアクリロニトリル、又は２，３−ジハ
ロゲノプロピオニトリルとエチレンジアミンとを反応す
る。 で発生するハロゲン化水素酸とエチレンジアミン
が反応して析出除去して濾別して除去する。 濾液に酸を加えて酸付加塩を作り析出する。 析出物を濾別する。 析出物を水に溶解し、アルカリで中和して２−シア
ノピペラジンを遊離する。 遊離した２−シアノピペラジンを溶媒で抽出する。 抽出中の溶媒を蒸発除去する。

【０００４】また、その酸付加塩については、上記の
後、 析出物を酸で溶解。 溶解した液を溶媒中に滴下して、析出物を生成す
る。 析出物を濾別。 固体側に付着した溶媒を乾燥する。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の方法では、２−シアノピペラジンの酸付加塩の分離・
精製に多くの工程が必要であり、しかも精製品中にエチ
レンジアミンの酸付加塩等の不純物が多く含まれている
という問題点がある。本発明は、２−シアノピペラジン
の酸付加塩、特にその硫酸塩の製造において、その品質
を向上させ、且つその分離・精製工程を短縮することが
できる方法を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる事
情に鑑み鋭意検討した結果、２−シアノピペラジン及び
エチレンジアミンを含む反応溶液に硫酸を加えて、２−
シアノピペラジンの硫酸塩とする反応をエチレンジアミ
ンの硫酸塩が析出しない条件下で行うことにより、該硫
酸塩の品質が向上し、しかも塩の粒径を大きくすること
により濾過性が向上し、分離・精製工程が短縮できるこ
とを見い出し、本発明を完成するに至った。

【０００７】即ち、本発明の要旨は、 ２−ハロゲノ
アクリロニトリル又は２，３−ジハロゲノプロピオニト
リルとエチレンジアミンとを反応させ、２−シアノピペ
ラジン及びエチレンジアミンを含む反応溶液を得、次い
で、 この反応溶液に酸を添加して２−シアノピペラ
ジンの酸付加塩を得る、２−シアノピペラジンをその酸
付加塩として製造する方法において、の反応をエチレ
ンジアミンの酸付加塩が析出しない条件下で行うことを
特徴とする２−シアノピペラジンの製造方法、にある。

【０００８】２−シアノピペラジンの硫酸付加反応にお
いて、エチレンジアミンが共存すると、最初にエチレン
ジアミンが選択的に付加反応し、その後、２−シアノピ
ペラジンの付加反応が起こること、更に、２−シアノピ
ペラジンの硫酸塩の析出速度は、割合と緩やかである
が、種晶の存在下だと非常に早いことが判明した。２−
シアノピペラジンの付加反応時、エチレンジアミンの硫
酸塩が水への溶解度以上存在し固体として析出している
と、それを種晶として２−シアノピペラジンの硫酸塩が
析出する。その為、２−シアノピペラジンの析出物の内
部に取り込まれたエチレンジアミンの硫酸塩は懸洗等で
も取り除くことが難しく、製品中の不純物として残存す
る。しかも、２−シアノピペラジンの硫酸付加反応時
の、エチレンジアミンの硫酸塩粒子の数や大きさを制御
することは難しいので、これを種晶として析出する２−
シアノピペラジン硫酸塩の粒径や粒子数にバラツキが生
じ、制御することができなかった。エチレンジアミン硫
酸塩が溶解していると、種晶となるべき粒子が存在しな
い。その為、種晶の量を調節するか或いは、種晶なしで
緩やかに２−シアノピペラジン硫酸塩を析出させること
により不純物の少ない２−シアノピペラジン硫酸塩を得
ることができ、前記公報で述べられたような複雑な精製
操作を必要としない。更に、本発明の方法により得られ
た２−シアノピペラジン硫酸塩の凝集粒子は、前記公報
に記載の硫酸塩の粒子や、エチレンジアミン硫酸塩の存
在下で酸付加反応したものと比べて非常に大きく、形も
球形に近い。その為、取り出した２−シアノピペラジン
の濾過性も非常に優れている。

【０００９】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。 ２−シアノピペラジンンの製造 本発明方法においては、先ず２−ハロゲノアクリロニト
リル又は２，３−ジハロゲノプロピオニトリルとエチレ
ンジアミンとを反応させて、２−シアノピペラジンを製
造する。収率は、通常６０〜８５％である。反応は無溶
媒でも行うことができるが、不活性溶媒中で行うことが
望ましい。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ジブチルエーテル等のエーテル類、
メチルアルコール、エチルアルコール、ブチルアルコー
ル等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素
類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族な
いし脂環式炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、アセトニトリル、水等が用いられる。これらの中、
好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム等が用いられ
る。溶媒は、２−ハロゲノアクリロニトリル、又は、
２，３−ジハロゲノプロピオニトリルに対し、通常、１
〜２０容量倍、好ましくは２〜１０容量倍用いる。

【００１０】この反応では、ハロゲン化水素が生成する
ので、反応系に酸結合剤を存在させてこれを補捉する。
酸結合剤としては、トリエチルアミン、ピリジン等のア
ミン類や水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム等が用いられ、その使用量は２−ハロゲノアクリ
ロニトリル、又は、２，３−ジハロゲノプロピオニトリ
ル１モルに対し、２〜４等量、好ましくは２〜３等量で
ある。或いは、より好ましい一態様としては、反応原料
のエチレンジアミンを酸結合剤を兼ねて過剰に使用す
る。通常は、２−ハロゲノアクリロニトリル、又は、
２，３−ジハロゲノプロピオニトリル１モルに対して２
〜２０モル、好ましくは２〜５モルの範囲で使用する。
エチレンジアミンの使用量が多すぎると、次の工程でエ
チレンジアミン硫酸塩が析出し好ましくない。

【００１１】２−ハロゲノアクリロニトリル、又は、
２，３−ジハロゲノプロピオニトリルとエチレンジアミ
ンとの反応は通常−２０〜１００℃で行われる。反応速
度及び収率から１５〜６０℃で反応させるのが好まし
い。反応圧力は反応系が液相を維持する圧力であればよ
く、通常は常圧で反応させるが、所望により、減圧又は
加圧下で反応させてもよい。この反応は発熱反応なの
で、所望により適宜冷却を行う。

【００１２】 ２−シアノピペラジンの酸付加塩の製
造 得られた２−シアノピペラジンを単離することは非常に
難しいので、通常は酸付加塩として分離する。先ず、上
記反応で生成した２−シアノピペラジンを水で抽出す
る。トルエンを溶媒として反応した場合、抽出水層側に
は大部分の２−シアノピペラジンとエチレンジアミンの
両方が抽出される。抽出に使用する水の量は、２−ハロ
ゲノアクリロニトリル、又は、２，３−ジハロゲノプロ
ピオニトリルに対し２〜３０重量倍、好ましくは４〜２
０重量倍である。抽出は一度に実施してもよいし、二回
以上に分けて実施してもよい。収率面からは二回以上に
分けて実施することが望ましい。

【００１３】本反応の特徴は次の工程にある。抽出した
水層に硫酸を添加して２−シアノピペラジンの酸付加塩
を生成する際、エチレンジアミンと２−シアノピペラジ
ンが共存するとエチレンジアミンと硫酸が先に反応して
硫酸塩を形成する。エチレンジアミン硫酸塩の水への溶
解度は、２−シアノピペラジン硫酸塩の溶解度よりもか
なり大きいが、前反応の抽出において使用する水の量と
加えた硫酸中の水の量に対する生成するエチレンジアミ
ン硫酸塩濃度が、溶解度分より多ければ、エチレンジア
ミン硫酸塩が析出し、２−シアノピペラジンと硫酸が反
応し、２−シアノピペラジン硫酸塩の固体として析出し
てくる際、エチレンジアミン硫酸塩が固体として存在す
ることになる。本発明者らは、この両方の固体が存在す
る事が２−シアノピペラジン硫酸塩中のエチレンジアミ
ン硫酸塩の巻き込みの増大、また、粒径の微小化の原因
であることを突き止めた。そこで、２−シアノピペラジ
ンと硫酸が反応する際、エチレンジアミン硫酸塩が固体
として析出しないようにする本発明に到達した。

【００１４】そして、２−シアノピペラジン及びエチレ
ンジアミンを含む水溶液に硫酸を加えて、２−シアノピ
ペラジン硫酸塩を製造する場合、この溶液中のエチレン
ジアミンの量が少ない方が好ましい。このエチレンジア
ミンの量を減らすには、そもそも（１）の反応における
エチレンジアミンの量を減らすとか、（１）の反応終了
後、未反応のエチレンジアミンを抽出、蒸留等で分離、
除去するとか、また（２）の反応においてエチレンジア
ミン硫酸塩を析出させないために、反応温度を高くする
とか、反応途中で析出したエチレンジアミン硫酸塩を濾
過等により除くという手法も考えられる。しかしなが
ら、これらの手法は工程が増えたり、目的とする２−シ
アノピペラジン硫酸塩の収率が減少するという問題があ
る。

【００１５】そして、より好ましく、且つ実用的な態様
としては、（１）の反応後に２−シアノピペラジン及び
エチレンジアミンを抽出する水の量を増やすとか、抽出
後に更に水を添加するとか、或いは（２）の反応に使用
する硫酸の濃度を低くするとかして、（２）の反応にお
ける反応系中の水の割合を大きくして、エチレンジアミ
ン硫酸塩が析出しないようにすることが極めて有効であ
る。その際の水の量は、エチレンジアミン硫酸塩が固体
として析出しない領域であればよい。

【００１６】硫酸量は、反応前に残存するエチレンジア
ミンのモル数と、２−ハロゲノアクリロニトリル、又
は、２，３−ジハロゲノプロピオニトリルのモル数の総
和より多く添加すればよい。反応温度は、通常、５〜５
０℃、好ましくは、１０〜４０℃であり、添加する時間
は、通常、１５分〜２４時間、好ましくは、３０分〜１
２時間である。

【００１７】なお、酸の添加は、攪拌下、滴下により行
うことが好ましい。本反応は発熱反応であり、必要に応
じ除熱処置を施してもよい。硫酸の添加終了後、２−シ
アノピペラジンの酸付加塩は経時的に析出するが、種晶
を必要に応じ添加してもよい。圧力は、反応液が液相を
保つ圧力であればよく、通常は常圧で実施するが、必要
に応じ減圧又は加圧下で実施しても差し支えない。

【００１８】

【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はその要旨を超えない限りこれらの実施例
に限定されるものではない。 （実施例１）トルエン７５０ｇとエチレンジアミン５１
５ｇを混合した液に、２５〜３０℃に保ちながら２−ク
ロロアクリロニトリル２５０ｇを２時間で滴下する。２
時間熟成後、１０２０ｇの脱塩水で２−シアノピペラジ
ンを二回抽出する。抽出した液中の２−シアノピペラジ
ンの濃度は１５．８重量％であった。上記抽出液９９．
１ｇに、脱塩水２１７．６ｇを加え、５００ｍｌのセパ
ラブルフラスコで攪拌下、２０〜３０℃を保ちながら、
５２．３重量％の硫酸８３．３ｇを２時間で滴下した。
２０℃で１２０分保持した後、２５℃で３０分保持し
た。それまでの間、エチレンジアミン硫酸塩の析出は見
られなかった。その後、冷却して５℃で３０分保持し
た。析出したケーキをＧ４のグラスフィルターで濾過
し、３５．３ｇの脱塩水で振りかけ洗浄を実施した。そ
の後、８０℃、１０Ｔｏｒｒで４時間乾燥して２−シア
ノピペラジン硫酸塩を得た。その結果、粒径が大きく、
濾過性が良い２−シアノピペラジン硫酸塩を製造するこ
とができた。取り出したケーキ０．０５ｇを水で２５ｍ
ｌにメスアップしてＬＣにて純度を調べたところ、ケー
キ中にエチレンジアミン硫酸塩が２．６７重量％存在し
た。これは母液の付着によるものが大きい。

【００１９】（比較例１）トルエン１０５ｇとエチレン
ジアミン７２．１ｇを混合した液に、２５〜３０℃に保
ちながら２−クロロアクリロニトリル３５ｇを２時間で
滴下する。２時間熟成後、１４２．８ｇの脱塩水で２−
シアノピペラジンを二回抽出する。抽出した液中の２−
シアノピペラジンの濃度は１３．１重量％であった。上
記抽出液１７３．２ｇに、５００ｍｌのセパラブルフラ
スコで攪拌下、２０〜３０℃を保ちながら、５２．３重
量％の硫酸１５０ｇを２時間で滴下した。２２℃で１２
０分保持した後、２７℃で３０分保持し、その後、冷却
して５℃で３０分保持した。析出したケーキをＧ４のグ
ラスフィルターで濾過し、６３．５ｇの脱塩水で振りか
け洗浄を実施した。その後、８０℃、１０Ｔｏｒｒで４
時間乾燥して２−シアノピペラジン硫酸塩を得た。析出
した２−シアノピペラジン硫酸塩の粒子は、非常に小さ
く、実施例と比較すると濾過性は非常に悪かった。純度
を調べたところ、エチレンジアミン硫酸塩は３．６７重
量％であった。

【００２０】（実施例２）トルエン７５０ｇとエチレン
ジアミン５１５ｇを混合した液に、２５〜３０℃に保ち
ながら２−クロロアクリロニトリル２５０ｇを２時間で
滴下する。２時間熟成後、１０２０ｇの脱塩水で２−シ
アノピペラジンを二回抽出する。抽出した液中の２−シ
アノピペラジンの濃度は１３．７重量％であった。上記
抽出液１４９．７ｇに、脱塩水１２４．５ｇを加え、５
００ｍｌのセパラブルフラスコで攪拌下、２０〜３０℃
を保ちながら、５２．３重量％の硫酸１２５．８ｇを２
時間で滴下した。３０℃で６０分保持した後、２−シア
ノピペラジン硫酸塩０．１ｇを種晶として加え、３０℃
で更に１８０分保持した。析出したケーキをＧ４のグラ
スフィルターで濾過し、１２４．５ｇの脱塩水で振りか
け洗浄を実施した。その後、８０℃、１０Ｔｏｒｒで４
時間乾燥して２−シアノピペラジン硫酸塩を得た。その
結果、粒径が大きく、濾過性が良い２−シアノピペラジ
ン硫酸塩を製造することができた。純度を調べたとこ
ろ、エチレンジアミン硫酸塩は１．８４重量％であっ
た。

【００２１】

【発明の効果】本発明によれば、２−ハロゲノアクリロ
ニトリル又は２，３−ジハロゲノプロピオニトリルとエ
チレンジアミンとを反応させ、２−シアノピペラジン及
びエチレンジアミンを含む反応溶液を得、次いでこの反
応溶液に酸を添加して、２−シアノピペラジンをその酸
付加塩として得る際に、その酸付加塩を高純度で且つ効
率よく得ることができる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ２−ハロゲノアクリロニトリル又は
   ２，３−ジハロゲノプロピオニトリルとエチレンジアミ
   ンとを反応させ、２−シアノピペラジン及びエチレンジ
   アミンを含む反応溶液を得、次いで この反応溶液に酸を添加して２−シアノピペラジン
   の酸付加塩を得る、２−シアノピペラジンをその酸付加
   塩として製造する方法において、の反応をエチレンジ
   アミンの酸付加塩が析出しない条件下で行うことを特徴
   とする２−シアノピペラジンの製造方法。
2. 【請求項２】 の反応をエチレンジアミンの酸付加塩
   が溶解し得る水の存在下で行う請求項１に記載の２−シ
   アノピペラジンの製造方法。
3. 【請求項３】 の反応を無溶媒又は非水溶媒の存在下
   で行い、得られた２−シアノピペラジンを水で抽出し、
   次いでこの抽出液に酸を添加しての反応を行う請求項
   １又は２に記載の２−シアノピペラジンの製造方法。
4. 【請求項４】 の反応において、エチレンジアミンを
   ２−ハロゲノアクリロニトリル又は２，３−ジハロゲノ
   プロピオニトリルに対して２モル以上用いる請求項１な
   いし３のいずれかに記載の２−シアノピペラジンの製造
   方法。
5. 【請求項５】 酸が硫酸である請求項１ないし４のいず
   れかに記載の２−シアノピペラジンの製造方法。