HU227073B1 - Eljárás királisan tiszta N-(transz-4-izopropil-ciklohexilkarbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) és kristálymódosulatainak elõállítására, valamint a G-kristálymódosulata - Google Patents
Eljárás királisan tiszta N-(transz-4-izopropil-ciklohexilkarbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) és kristálymódosulatainak elõállítására, valamint a G-kristálymódosulata Download PDFInfo
- Publication number
- HU227073B1 HU227073B1 HU0302174A HUP0302174A HU227073B1 HU 227073 B1 HU227073 B1 HU 227073B1 HU 0302174 A HU0302174 A HU 0302174A HU P0302174 A HUP0302174 A HU P0302174A HU 227073 B1 HU227073 B1 HU 227073B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- nateglinide
- preparation
- acid
- trans
- chirally pure
- Prior art date
Links
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 title claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N (2R)-2-[[oxo-(4-propan-2-ylcyclohexyl)methyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1CC(C(C)C)CCC1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N 0.000 title claims 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 14
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- LUSNEIVFFXOKHW-DAWZGUTISA-N methyl (2r)-3-phenyl-2-[(4-propan-2-ylcyclohexanecarbonyl)amino]propanoate Chemical compound C([C@H](C(=O)OC)NC(=O)C1CCC(CC1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LUSNEIVFFXOKHW-DAWZGUTISA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya „G” kristálymódosulatú, (I) képletű N-(transz-4-izopropil-ciklohexán-karbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid), továbbá eljárás annak
előállítására a (II) képletű vegyület,
ahol R jelentése rövid szénláncú (Cq-C4) alkilcsoport vagy hidrogénatom;
lúgos kezelése, majd a kapott alkálisóból sav célszerű hozzáadással történő felszabadítás útján.
Ismert, hogy a nateglinid a kettes típusú diabétesz kezelésére szolgáló készítmény hatóanyaga [J. Med. Chem. 32 1436 (1989)]. A termék és két kristálymódosulatának [instabil „B” forma (op. 127-129 °C) és a stabil „H” forma (op. 139 °C)] előállítási eljárása a szakirodalomból ismert.
A J. Med. Chem. 32 1436 (1989) szerinti leírás a 127-129 °C olvadáspontú „B” kristályforma előállítását ismerteti. A reakció során mindig ez a termék keletkezik.
Az US 5 488 150 sz. találmányi bejelentésben a szerzők ismertetik a „H” módosulat előállítását az instabil „B” módosulatból. Az átalakítást vizes szerves oldószerekben (aceton, acetonitril, alkoholok) 24 órán keresztül történő kevertetéssel végzik. Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy a kiszerelt készítményben található, stabil „H” módosulatot külön műveletben állítják elő, hosszú műveleti idő alatt, továbbá a „B” módosulat nehezen szűrhető, ami ipari eljárás esetén súlyos hátrányt jelent. Ezenfelül a vizes rendszer alkalmazása megnehezíti a szerves oldószer regenerálását.
A J. Med. Chem. 32 1436 (1989) szerint, valamint az US 4 816 484 számú szabadalmi leírás alapján a terméket nateglinid-metil-észter lúgos hidrolízisével, majd a kapott alkálisóból ásványi savval történő felszabadítással állítják elő. Az előbb ismertetett eljárások nem említik a kapott termék királis tisztaságát, mely az enantiomerek eltérő biológiai hatása miatt rendkívül lényeges lehet, és emiatt törekedni kell a végtermékben ezen szennyező minimalizálására.
A kémiai irodalomból ismert tény, hogy az a-aminosavak, illetve a dipeptidek királis szénatomja lúgos közegben kisebb-nagyobb mértékben racemizációra hajlamos. E racemizációra való hajlamuk olyan nagy, hogy még az igen gyengén bázikus bárium-hidroxiddal [Hoppe-Seyler’s Z. Physiol. Chem. 33 173 (1901)], illetve a kalcium-hidroxiddal is bekövetkezik. A fenti folyamat okozza a nateglinid végtermék enantiomerszennyeződését is.
Az US 4 816 484 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárást reprodukálva a termékben 0,2-0,3% enantiomerszennyezést mértünk, mely ma már nem felel meg a gyógyszerhatóanyagok tisztaságára vonatkozó szigorú gyógyszerkönyvi követelményeknek, illetve hatósági előírásoknak és minőségi irányelveknek, melyek szerint a királis szennyezés mennyisége maximum 0,1% lehet. Ezért a fenti eljárással előállított termék további tisztításra szorul, melyet azonban csak többszöri, nagyon híg oldatból történő átkristályosítással és igen alacsony (10-20%) hozammal tudtunk elvégezni.
Egy lehetséges másik tisztítási mód az enantiomer szennyezőre számított királis segédanyag alkalmazása. Ez utóbbi azonban jelentős költség és műveletiidőnövekedéssel járna, ezért ipari szintézis esetén nem érdemes alkalmazni.
A találmány célja tehát egy olyan eljárás kidolgozása, amely ipari méretben is alkalmas királisan tiszta nateglinid előállítására magas hozammal és rövid reakcióidő alatt, továbbá a gyógyszerkészítményhez szükséges „H” kristályforma előállítására, vagy ennek más módosulatokból történő előállítására.
Kísérleteink során meglepő módon tapasztaltuk, hogy ha a nateglinid sójából történő felszabadítását vízzel elegyedő szerves oldószerben, 20 °C alatt végezzük, akkor egy új, az irodalomból eddig nem ismert, 100-109 °C olvadáspontú kristálymódosulat („G” módosulat) keletkezik, amely az eddig ismert módosulatoknál kedvezőbb szűrési tulajdonsággal rendelkezik.
Kísérleteink során meglepő módon tapasztaltuk továbbá, hogy ha a nateglinid-alkil-észter lúgos hidrolízise végén keletkezett alkálisóból, vagy enantiomerszennyeződést tartalmazó nateglinid alkálisójából a terméket nem egy lépésben szabadítjuk fel ekvivalens mennyiségű ásványi savval, hanem a savas felszabadítást két részletben történő savhozzáadással végezzük oly módon, hogy először ekvimolárisnál kevesebb savat adagolunk, majd a keletkező nateglinid és alkálisójának keverékét izoláljuk, akkor az így kapott keverékhez további ásványi savat adva, királisan tiszta, enantiomer szennyezőt nem tartalmazó nateglinidet tudunk előállítani. A nateglinid sójából történő felszabadítása során, a hőmérséklettől függően különböző kristálymódosulatot tudunk előállítani.
Meglepő módon tehát, egy anyag alkálisójának oldatához ásványi savat adva nem azzal ekvivalens mennyiségű sav, hanem sav-só keverék válik ki. Ugyancsak meglepő az is, hogy az enantiomer szennyezőt tartalmazó nateglinidsóból akirális sav alkalmazásával, királis segédanyag hozzáadása nélkül, tiszta, enantiomer szennyezőt nem tartalmazó terméket tudunk felszabadítani. A fenti eljárással tehát elkerülhető az igen bonyolult, költséges, többször ismétlendő nagyon híg oldatból történő átkristályosítás, amely
HU 227 073 Β1 nem is minden esetben eredményezett megfelelő királis tisztaságú terméket.
A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás (I) képletű vegyület (nateglinid) kristálymódosulatainak előállítására a (II) képletű vegyület lúgos kezelése után kapott termék alkálisójából való felszabadításával oly módon, hogy a savas felszabadítást szobahőmérséklet alatt végezzük, előnyösen 0 °C-20 °C hőmérséklet-tartományban, így a nateglinid „G” kristálymódosulatát kapjuk. A találmány tárgya az irodalomból eddig nem ismert „G” kristálymódosulatú nateglinid is.
A találmány szerinti eljárásban célszerűen úgy járunk el, hogy nateglinid-metil-észtert vizes alkanolban 1-1,5 ekvivalens alkáli-hidroxiddal, előnyösen 1,2 ekvivalens nátrium-hidroxiddal 15-30 °C-on hidrolizáljuk, majd a kapott alkálisót tartalmazó oldatot először a bázisfeleslegre és 0,4-0,6 ekvivalensnyi észterre számított ásványi savval kezeljük. Az így nyert nateglinid és alkálisójának keverékét szűréssel izoláljuk, majd feloldjuk, majd ezen a hőmérsékleten végezzük a vizes ásványi savval történő savfelszabadítást. A kivált terméket szűréssel izoláljuk, és 50-60 °C-on szárítjuk.
Abban az esetben, ha az irodalomból eddig nem ismert, „G” módosulatot állítjuk elő, a savfelszabadítást 20 °C alatt végezzük, a szárítást pedig 30-35 °C-on. Az irodalomból ismert „B” módosulat előállításánál a savanyítást 30-35 °C-on végezzük, a szárítást 40-45 °C-on.
Az eljárás során alkalmazott lúg lehet alkálifém-hidroxid, előnyösen nátrium-, kálium-, vagy lítium-hidroxid, legelőnyösebben nátrium-hidroxid.
Az eljárás során alkalmazott ásványi sav lehet sósav, kénsav, előnyösen sósav.
A királisan szennyezett termék tisztítását oly módon végezzük, hogy ekvivalens mennyiségű alkáli-hidroxidot adunk hozzá, metanolban feloldjuk, majd a fent leírt szelektív kicsapást alkalmazzuk.
A találmány szerinti termék királis tisztasága nagy hatékonyságú folyadékkromatográfiás (HPLC) és NMR spektroszkópiás módszerrel gyorsan, egyszerűen és pontosan meghatározható. Az általunk kidolgozott módszer szerint a végterméket alkalmas oldószerelegyben feloldva (CCI4:CD2CI2=5:7 térfogatarányban), annak 1H-NMR-spektrumát az alábbiakban megadott módon felvéve a végtermék enantiomeraránya külső királis segédanyag hozzáadása nélkül megállapítható, a végtermék enantiomerek 1H-NMR-jeleinek enantiomer-önfelismerés okozta elkülönülése miatt.
A találmány szerinti eljárás előnye, hogy egyszerű módon, többszöri tisztítási művelet nélkül, jó hozammal királisan tiszta termék és tetszés szerinti módosulat állítható elő, továbbá a savfelszabadítás hőmérsékletének változtatásával egy új kristálymódosulat, a kedvező szűrési tulajdonságú „G” módosulat is előállítható.
A mellékelt (1-4.) ábrák a különböző kristálymódosulatok részletes bemutatására szolgálnak:
Az 1. ábrán látható a találmány szerinti nateglinid G-kristálymódosulatának Raman-spektruma.
Az alábbiakban megadjuk a módosulatok spektroszkópiai leírását, aláhúzással jelölve az intenzív sávokat (cm-1):
Nateglinid H-módosulat:
IR: 3315, 3065, 3031, 2926, 2861, 1714, 1650, 1541,
1446, 1425, 1292, 1214, 1187, 934, 756, 742, 700,
558
Rámán: 3059, 2935, 2902, 2862, 2844, 1652, 1606,
1587, 1463, 1443, 1337, 1310, 1208, 1158, 1080,
1004, 950, 884, 828, 811, 794, 748, 623, 494, 408,
263
Nateglinid B-módosulat:
IR: 3313, 3064, 3028, 2934, 2858, 1732, 1706, 1648,
1536, 1446, 1386, 1298, 1217, 1178, 1078, 934,
755, 702, 569, 498
Rámán: 3055, 3040, 2936, 2903, 2866, 1735, 1650,
1606, 1586, 1462, 1442, 1333, 1209, 1158, 1081,
1004, 911,880,832, 805, 750, 732, 623, 577, 499,
474, 268
Nateglinid G-módosulat:
IR: 3313, 3064, 3031, 2934, 2856, 1763, 1735, 1648,
1614, 1533, 1448, 1386, 1368, 1216, 1180, 1113,
1081,934, 750, 700, 574, 491 Rámán: 3057, 2938, 2868, 1762, 1710. 1651, 1606,
1586, 1462, 1442, 1339, 1207, 1182, 1158, 1085,
1004, 949, 885. 822, 793.
A királis tisztaság mérését az alábbi HPLC módszerrel végezzük:
Oszlop: CHIRALCEL OD-RH 150x4,6 mm, 5 μΙ Eluens: 0,1 M K-hexafluoro-foszfát puffer: metanol=30:70
Áramlási sebesség: 0,3 ml/perc
Hőmérséklet: 40 °C
Detektálás: 214 nm
Injektált térfogat: 20 μΙ
Mintaoldat-készítés: A vizsgálandó mintából az eluensben oldva 1 mg/5 ml koncentrációjú oldatot készítünk.
Az enantiomerarány mérését az alábbi 1H-NMR módszerrel mérjük:
Mérési frekvencia: 500 MHz Oldószer: CCI4:CD2CI2=7:5 v/v Referens: 8CD2CI2=5,32 ppm Hőmérséklet: 21,5 °C
Mérési körülmények: 22 mg végterméket 1,3 ml fenti oldószerben oldunk, ebből 0,7 ml-t kivéve szűrés nélkül mérünk. 4,8 ppm-nél 10 db-es CW lecsatolást alkalmazunk. Az enantiomerarányt a 3,08-3,17 ppm között elhelyezkedő jelcsoporton dekonvolúciós módszerrel meghatározzuk.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be:
1. példa: Királisan tiszta „G” kristálymódosulatú nateglinid előállítása
Egy 1 l-es négynyakú lombikot felszerelünk lengőlapátos keverővei, hűtővel, hőmérővel és csepegtető3
HU 227 073 Β1 tölcsérrel. Bemérünk 200 g (250 ml) metanolt és 33,1 g (0,1 mól) nateglinid-metil-észtert. A kapott szuszpenzióhoz hideg vizes hűtés alkalmazásával 20-25 °C között hozzácsepegtetjük 4,8 g (0,12 mól) nátrium-hidroxid 110 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 4 órán át kevertetjük 20-25 °C között. A szuszpenzió ez idő alatt oldattá válik. Az észter elreagálása után az oldatból a kevés szilárd maradékot kiszűrjük, majd a szűrlethez 10-15 °C-on 6,9 g (5,85 ml; 0,07 mól) cc. sósav 5,5 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük. A kapott sűrű szuszpenziót fél órán át kevertetjük 13-18 °C-on, majd szűrjük. A kiszűrt anyagot 43 g (50 ml) metanol-víz 2:1 térfogatarányú elegyével (26,3 g metanol, 16,7 g víz), majd 200 ml vízzel mossuk. A nedves anyagot 514 g (650 ml) metanolban 25-30 °C-on feloldjuk, majd 15-20 °C-ra hűtve 5,5 g, (4,7 ml; 0,056 mól) cc. sósav 5 ml vízzel készült oldatát adagoljuk hozzá oly módon, hogy adagolás után az oldat pH-ja 2-3 között legyen. Tíz perc utókeverés után 750 ml 5 °C-os vizet adunk hozzá, majd 20 percig kevertetjük a kivált szuszpenziót. A terméket kiszűrjük, majd 200 ml vízzel mossuk. Infralámpa alatt 30-35 °C-on szárítjuk.
Termelés: 26,3 g (94,4%) G-kristálymódosulatú nateglinid
Olvadáspont: 100-109 °C
Enantiomerszennyezés (az említett HPLC-s módszerrel) nem mutatható ki.
Összes egyéb szennyezés mennyisége 0,1% alatt.
Claims (5)
1. Eljárás (I) képletű N-(transz-4-izopropil-ciklohexil-karbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) „G” kristálymódosulatának előállítására (II) képletű vegyület, ahol R jelentése rövid szénláncú (C-|-C4) alkilcsoport vagy hidrogénatom, lúgos kezelése, majd a kapott alkálisóból savval való felszabadítás útján, azzal jellemezve, hogy a savas felszabadítást hűtéssel, 0 °C-20 °C hőmérséklet-tartományban végezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás során vízzel elegyedő szerves oldószert alkalmazunk, előnyösen vizes metanolt, még előnyösebben 20-50 térfogatszázalék vizet tartalmazó metanolt.
3. Nateglinid „G” kristálymódosulata, azzal jellemezve, hogy (a) olvadáspontja: 100-109 °C, (b) IR-spektrumán az intenzívebb sávok helye cm_1ben: 1763, 1735, 1614, 1533, 1180, 750, 574 és 491;
(c) Raman-spektrumán az intenzívebb sávok helye cirr1-ben: 1762, 1710,1182, 822.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás királisan tiszta (I) képletű N-(transz-4-izopropil-ciklohexil-karbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) „G” kristálymódosulatának előállítására, azzal jellemezve, hogy a savas felszabadítást két részletben történő savhozzáadással végezzük oly módon, hogy először ekvimolárisnál kevesebb savat adagolunk és a keletkező nateglinid és alkálisójának keverékét izoláljuk, majd az így kapott keverékhez további ásványi savat adunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nateglinid alkálisójából történő felszabadításához első részletként a bázisfeleslegre és 0,4-0,6 ekvivalens (II) képletű vegyületre számított savat adagolunk.
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0302174A HU227073B1 (hu) | 2003-07-10 | 2003-07-10 | Eljárás királisan tiszta N-(transz-4-izopropil-ciklohexilkarbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) és kristálymódosulatainak elõállítására, valamint a G-kristálymódosulata |
| JP2006518379A JP2007526890A (ja) | 2003-07-10 | 2004-07-08 | キラル純ｎ−（トランス−４−イソプロピル−シクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニン及びそれらの結晶構造変性体の生成方法 |
| EP10181081A EP2264002A1 (en) | 2003-07-10 | 2004-07-08 | A process for the preparation of chirally pure N-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-D-phenylalanine |
| EA200700897A EA010569B1 (ru) | 2003-07-10 | 2004-07-08 | Способ получения хирально чистой кристаллической модификации натеглинида |
| EA200700896A EA011409B1 (ru) | 2003-07-10 | 2004-07-08 | Способ получения морфологически чистой модификации "н" натеглинида |
| PCT/HU2004/000073 WO2005005373A1 (en) | 2003-07-10 | 2004-07-08 | A process for the preparation of chirally pure n-(trans-4-isopropyl-cyclohexylcarbonyl)-d-phenylalanine and crystalline modifications thereof |
| YUP-2005/0980A RS20050980A (en) | 2003-07-10 | 2004-07-08 | A process for the preparation of chirally pure n-(trans-4-isopropyl-cyclohexylcarbonil)-d-phenylalanine and crystalline modifications thereof |
| US10/564,017 US7767847B2 (en) | 2003-07-10 | 2004-07-08 | Process for the preparation of chirally pure N-(trans-4-is) |
| EP04743732A EP1651591A1 (en) | 2003-07-10 | 2004-07-08 | A process for the preparation of chirally pure n-(trans-4-isopropyl-cyclohexylcarbonyl)-d-phenylalanine and crystalline modifications thereof |
| EA200600230A EA008883B1 (ru) | 2003-07-10 | 2004-07-08 | Способ получения хирально чистого n-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-d-фенилаланина и его кристаллических модификаций |
| EP10181014A EP2264001A1 (en) | 2003-07-10 | 2004-07-08 | A process for the preparation of chirally pure n-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-d-phenylalanine and crystalline modifications thereof |
| US12/755,572 US20100256414A1 (en) | 2003-07-10 | 2010-04-07 | Process for the preparation of chirally pure nateglinide |
| JP2011006521A JP2011098975A (ja) | 2003-07-10 | 2011-01-15 | キラル純ｎ−（トランス−４−イソプロピル−シクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニン及びそれらの結晶構造変性体の生成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0302174A HU227073B1 (hu) | 2003-07-10 | 2003-07-10 | Eljárás királisan tiszta N-(transz-4-izopropil-ciklohexilkarbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) és kristálymódosulatainak elõállítására, valamint a G-kristálymódosulata |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0302174D0 HUP0302174D0 (en) | 2003-09-29 |
| HUP0302174A2 HUP0302174A2 (hu) | 2005-07-28 |
| HU227073B1 true HU227073B1 (hu) | 2010-06-28 |
Family
ID=90001695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302174A HU227073B1 (hu) | 2003-07-10 | 2003-07-10 | Eljárás királisan tiszta N-(transz-4-izopropil-ciklohexilkarbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) és kristálymódosulatainak elõállítására, valamint a G-kristálymódosulata |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7767847B2 (hu) |
| EP (3) | EP1651591A1 (hu) |
| JP (2) | JP2007526890A (hu) |
| EA (3) | EA008883B1 (hu) |
| HU (1) | HU227073B1 (hu) |
| RS (1) | RS20050980A (hu) |
| WO (1) | WO2005005373A1 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7449519B2 (en) * | 2003-02-18 | 2008-11-11 | Konishi Co., Ltd. | Curing resin, method for producing same and curing resin composition |
| HU227073B1 (hu) * | 2003-07-10 | 2010-06-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás királisan tiszta N-(transz-4-izopropil-ciklohexilkarbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) és kristálymódosulatainak elõállítására, valamint a G-kristálymódosulata |
| US9150499B2 (en) | 2010-06-14 | 2015-10-06 | Cipla Limited | Process for the preparation of nateglinide |
| CN109369443A (zh) * | 2018-11-05 | 2019-02-22 | 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 | 一种新的那格列奈h晶型的制备方法 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6354321A (ja) * | 1985-03-27 | 1988-03-08 | Ajinomoto Co Inc | 血糖降下剤 |
| JP2508949B2 (ja) * | 1991-07-30 | 1996-06-19 | 味の素株式会社 | Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニンの結晶及びその製造法 |
| CN1232502C (zh) * | 2000-10-18 | 2005-12-21 | 味之素株式会社 | 那格列胺结晶的制备方法 |
| US20050234129A1 (en) * | 2002-03-11 | 2005-10-20 | Sutton Paul A | Salts of nateglinide |
| AU2003242520A1 (en) * | 2002-04-15 | 2003-10-27 | Novartis Ag | Crystal forms of n-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-d-phenylalanine |
| US7411089B2 (en) * | 2002-04-15 | 2008-08-12 | Ajinomoto Co., Inc. | Nateglinide crystals |
| EP1499586A4 (en) * | 2002-04-29 | 2006-01-18 | Biocon Ltd | NEW FORM OF N- (TRANS-4-ISOPROPYLCYCLOHEXYLCARBONYL) -D-PHENYLALANINE |
| US6861553B2 (en) * | 2002-07-03 | 2005-03-01 | Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. | Process for preparing nateglinide and intermediates thereof |
| CA2492644A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-01-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
| US7420084B2 (en) * | 2002-07-18 | 2008-09-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
| US7534913B2 (en) * | 2002-07-18 | 2009-05-19 | Teva Pharmaceutica Industries Ltd. | Crystalline form of nateglinide |
| US7358390B2 (en) * | 2002-07-18 | 2008-04-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
| US20050075400A1 (en) * | 2002-07-18 | 2005-04-07 | Ronit Yahalomi | Polymorphic forms of nateglinide |
| US7148376B2 (en) * | 2002-07-18 | 2006-12-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
| WO2004018408A1 (en) | 2002-08-26 | 2004-03-04 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Synthesis and purification of nateglinide |
| US20040077725A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-04-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline form of N-(trans-4-isopropylcyclohexane carbonyl)-D-phenylalanine and process for preparation thereof |
| HU227073B1 (hu) | 2003-07-10 | 2010-06-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás királisan tiszta N-(transz-4-izopropil-ciklohexilkarbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) és kristálymódosulatainak elõállítására, valamint a G-kristálymódosulata |
| DE60310734T2 (de) | 2003-11-26 | 2007-10-11 | A.M.S.A. Anonima Matèrie Sintètiche e Affini S.p.A. | Verfahren zur Herstellung von Nateglinid in der B-Form |
| CA2563793A1 (en) * | 2004-05-07 | 2005-11-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
| WO2007113650A2 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Cadila Pharmaceuticals Limited | A novel and improved process fro the preparation of nateglinide and its polymorph form-h |
| WO2007135533A1 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Aurobindo Pharma Limited | Process for preparing nateglinide b-type crystals |
| WO2008096373A2 (en) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for synthesizing highly pure nateglinide polymorphs |
-
2003
- 2003-07-10 HU HU0302174A patent/HU227073B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-08 EA EA200600230A patent/EA008883B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-08 EP EP04743732A patent/EP1651591A1/en not_active Withdrawn
- 2004-07-08 US US10/564,017 patent/US7767847B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-08 EA EA200700897A patent/EA010569B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-08 JP JP2006518379A patent/JP2007526890A/ja active Pending
- 2004-07-08 EP EP10181014A patent/EP2264001A1/en not_active Withdrawn
- 2004-07-08 EA EA200700896A patent/EA011409B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-08 EP EP10181081A patent/EP2264002A1/en not_active Withdrawn
- 2004-07-08 WO PCT/HU2004/000073 patent/WO2005005373A1/en active Search and Examination
- 2004-07-08 RS YUP-2005/0980A patent/RS20050980A/sr unknown
-
2010
- 2010-04-07 US US12/755,572 patent/US20100256414A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-01-15 JP JP2011006521A patent/JP2011098975A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RS20050980A (en) | 2008-04-04 |
| EP2264002A1 (en) | 2010-12-22 |
| EA200700897A1 (ru) | 2007-10-26 |
| WO2005005373A1 (en) | 2005-01-20 |
| EA010569B1 (ru) | 2008-10-30 |
| HUP0302174D0 (en) | 2003-09-29 |
| EA200600230A1 (ru) | 2006-06-30 |
| US20100256414A1 (en) | 2010-10-07 |
| EA011409B1 (ru) | 2009-02-27 |
| JP2007526890A (ja) | 2007-09-20 |
| EA008883B1 (ru) | 2007-08-31 |
| HUP0302174A2 (hu) | 2005-07-28 |
| EA200700896A1 (ru) | 2007-10-26 |
| JP2011098975A (ja) | 2011-05-19 |
| US20070043117A1 (en) | 2007-02-22 |
| EP2264001A1 (en) | 2010-12-22 |
| EP1651591A1 (en) | 2006-05-03 |
| US7767847B2 (en) | 2010-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100442717B1 (ko) | 세프디니르의 결정성 아민 염 | |
| CN114667284A (zh) | 通过光学拆分用非对映体酒石酸酯制备2-氰乙基(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-羟基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-羧酸酯的方法 | |
| JP2005516011A (ja) | 結晶二水化セフニディールカリウム | |
| US20100256414A1 (en) | Process for the preparation of chirally pure nateglinide | |
| US4003896A (en) | Method of preparing a sparingly soluble complex of cephalexin | |
| HU196212B (en) | Process of dividing of 7-/d-2-amin-2-/4-hydroxi-phenyl/-acetamid-1-/propenyl/-cef-3-em-4-carbonic acid and its /e/-izomer | |
| JP4012569B2 (ja) | ヨウ素化造影剤の製造方法 | |
| HU227071B1 (hu) | Eljárás királisan tiszta nateglinid elõállítására | |
| KR20120101553A (ko) | 갑상선 호르몬 및 그것의 염의 제조 방법 | |
| JP3716376B2 (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造法 | |
| HU227072B1 (hu) | Eljárás "H" tipusú nateglinid kristálymódosulat elõállítására egy másik kristályforma átalakításával | |
| EP3260442B1 (en) | Process for preparation of optically pure n-substituted-3-methoxypropionic acid derivatives | |
| JPH0816084B2 (ja) | 光学活性フェニルエチルアミン誘導体の製造法 | |
| JPH1036326A (ja) | ３−エチニルアニリン化合物の酸付加塩及び３−エチニルアニリン化合物の精製方法 | |
| JPH06340599A (ja) | 光学活性２−アミノ酪酸の製法 | |
| JPH01224370A (ja) | 光学活性α−アミノ−α−（３，４−メチレンジオキシベンジル）プロピオニトリルの製造法 | |
| JP2002193933A (ja) | 光学活性ピペリジン誘導体またはその酸塩の製造方法 | |
| CH637967A5 (fr) | Produit d'addition du n,n-dimethylacetamide et d'un derive d'un acide cephem-4-carboxylique et procede de sa preparation. | |
| EP1484314A1 (en) | Process for production of optically active beta-phenylalanine derivatives | |
| JPS58183678A (ja) | ｓｙｎ−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）（メトキシイミノ）酢酸のジメチルアセトアミド溶媒和物 | |
| JPS59231065A (ja) | プロピオン酸誘導体の光学分割方法 | |
| HU180091B (en) | Process for producing sodium salt of 6-square bracket-d-bracket-minus-aracket closed-alpha-aracket-4-hydroxy-1,5-naphtiridine-3-carboxamido-bracket closed-phenylacetamido- or -p-hydroxy-phenylacetamido-square bracket closed-pename-3-carboxylic acids | |
| RU2141472C1 (ru) | Алкиловые эфиры 5-нитро-4-оксопентановой (5-нитролевулиновой) кислоты и способ их получения | |
| JP3828197B2 (ja) | 光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ金属塩の製造法 | |
| JP2022028990A (ja) | アミドアルコール化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: RICHTER GEDEON NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |