KR100814737B1 - Ｃｏｍｔ 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 생리적인 조건하에 가수분해가능한 이들의 에스터 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염; COMT 억제와 관련된 질병의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도; 이들의 제조; 본 발명 및 상기 제조에 따른 화합물을 기본으로 한 약제; 및 우울증, 정신분열증, 파킨슨 병과 같은 질병의 억제 또는 예방 및 인지력의 향상을 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 H, CN, 할로겐, COR2, -S(O)xR2, C1-12-알킬, C2-12-알켄일, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클일 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기, C3-8-사이클로알킬(C1-3)알킬, 헤테로사이클일-(C1-3)알킬 기, 아릴(C1-3)알킬 또는 헤테로아릴(C1-3)알킬 기이고; 상기 알킬, 알켄일, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클일 기, 아릴 및 헤테로아릴 기는 모두 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 -N(R3,R3'), C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, C3-8-사이클로알킬(C1-3)알킬, 헤테로사이클일(C1-3)알킬 기, 아릴(C1-3)알킬 또는 헤테로아릴(C1-3)알킬 기이고; 상기 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴은 모두 선택적으로 치환될 수 있고;
R3 및 R3'은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)-알킬이고;
x는 0, 1 또는 2이다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 푸린 유도체 및 생리적인 조건하에 가수분해가능한 이들의 에스터, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 H, CN, 할로겐, -COR2, -S(O)xR2, C1-12-알킬, C2-12-알켄일, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클일 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기, C3-8-사이클로알킬-(C1-3)-알킬, 헤테로사이클일-(C1-3)-알킬 기, 아릴-(C1-3)-알킬 또는 헤테로아릴-(C1-3)-알킬 기이고; 상기 알킬, 알켄일, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클일 기, 아릴 및 헤테로아릴 기는 모두 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 -N(R3,R3'), C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, C3-8-사이클로알킬-(C1-3)-알킬, 헤테로사이클일-(C1-3)-알킬 기, 아릴-(C1-3)-알킬 또는 헤테로아릴-(C1-3)-알킬 기이고; 상기 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴은 모두 선택적으로 치환될 수 있고;
R3 및 R3'은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)-알킬이고;
x는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물 그 자체, COMT 억제와 관련된 질병의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 이들의 제조, 본 발명 및 상기 제조에 따른 화합물을 기본으로 한 약제, 및 우울증, 정신분열증, 파킨슨 병과 같은 질병의 억제 또는 예방 및 인지력의 향상을 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
화학식 I의 화합물은 유용한 약학 성질을 지닌다. 특히, 상기 화합물은, S-아데노실메티오닌의 메틸 기의 카테콜 기질로의 전이를 촉진시켜 상응하는 메틸 에터를 형성하는 카테콜-O-메틸트랜스페라제(COMT) 효소, 즉 마그네슘-의존 효소를 억제한다. COMT에 의해 O-메틸화될 수 있고 이에 따라 비활성화될 수 있는 적합한 기질은, 예컨대 신경세포외 카테콜아민 및 카테콜 구조를 갖는 외부로부터 투여된 치료학적 활성 물질이다.
따라서, 상기 화학식 I의 화합물은 COMT에 의한 신경세포외 카테콜아민의 비 활성화 역할을 행하는 질병의 예방 또는 억제, 예컨대 우울증의 예방 또는 억제에 사용될 수 있다. 이러한 경우, 상기 화학식 I의 화합물은 개별 화합물로서 또는 질병의 경과에 유리하게 영향을 미치는 다른 치료학적 활성 물질과 함께 사용될 수 있다. 그러나, 화학식 I의 화합물은 다른 치료학적 활성 물질과 함께 공-약물로서 또한 사용될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 나이트로카테콜 함유 화합물과 관련된 잠재성 독성이 결핍된 COMT 억제제이다(문헌[K.S.Smith, P.L.Smith, T.N.Heady, J.M.Trugman, W.D.Harman, T.L.Macdonald, Chem. Res. Toxicol. 2003, 16, 123-128]; [M.d'Ischia, C.Costantini, Bioorganic & Medicinal Chemistry 1995, 3, 923-927]).
또한, 화학식 I의 화합물은 카테콜 구조를 갖는 치료학적 활성 물질과 함께 질병을 억제하기 위해 사용될 수 있다. L-도파, 즉 카테콜 구조를 갖는 치료학적 활성 물질에 의한 파킨슨 병 및 파킨슨증의 치료가 하나의 예로서 언급될 수 있다. 이러한 경우, 화학식 I의 화합물은 공-약물 또는 조합 제제 형태로서 사용될 수 있다.
예를 들어, 하기와 같은 분야에서 수많은 문헌들이 COMT 억제에 대한 현행 지식을 기술하고 있다:
-우울증 분야
문헌[Fava, M., J.F.Rosenbaum, A.R.Kolsky, J.E.Alpert, A.A.Nierenberg, M.Spillmann, C.Moore, P.Renshaw, T.Bottiglieri, G.Moroz, and G.Magni. Open study of the catechol-O-methyltransferase inhibitor tolcapone in major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol 1999, 19, 329];
-정신분열증 분야
문헌[Weickert, C.S., and D.R.Weinberger. A candidate molecule approach to defining developmental pathology in schizophrenia. Schizophr Bull 1998, 24, 303],
문헌[Weinberger, D.R., M.F.Egan, A.Bertolino, J.H.Callicott, V.S.Mattay, B.K.Lipska, K.F.Berman, and T.E.Goldberg. Prefrontal neurons and the genetics of schizophrenia. Biol Psychiatry 2001, 50, 825],
문헌[Egan, M.F., T.E.Goldberg, B.S.Kolachana, J.H.Callicott, C.M.Mazzanti, R.E.Straub, D.Goldman, and D.R.Weinberger. Effect of COMT Val 108/158 Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA 2001, 98, 6917];
-파킨슨 병 분야
두 개의 COMT 억제제(타스말(Tasmar)/톨카폰(Tolcapone) 및 엔타카폰(Entacapone))가 레보도파(levodopa) 치료의 향상을 위해 시판되고 있다;
타스말/톨카폰:
문헌[M.C.Kurth, C.H.Adler, M.St.Hilaire, C.Singer, C.Waters, P.LeWitt, D.A.Chernik, E.E.Dorflinger, K.Yoo; Tolcapone improves motor function and reduces levodopa requirement in patients with Parkinson's disease experiencing motor fluctuations: A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Neurology, 1997, 48, 81-87],
문헌[V.V.Myllyla, M.Jackson, J.P.Larsen, H.Baas, Eur.J Neurol., 1997, 4, 333-341); Pfeiffer, Ronald F. Catechol-O-methyltransferase in Parkinson's disease. Neurological Disease and Therapy (2003), 59(Handbook of Parkinson's Disease(3rd Edition)), 437-451];
엔타카폰:
문헌[Gershanik, Oscar; Emre, Murat; Bernhard, Gudrun; Sauer, Dirk. Efficacy and safety of levodopa with entacapone in Parkinson's disease patients suboptimally controlled with levodopa alone, in daily clinical practice: an international, multicentre, open-label study. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2003, 27(6), 963-971].
-인지력 향상 분야
문헌[Lachman, H.M., D.F.Papolos, T.Saito, Y.M.Yu, C.L.Szumlanski, and R.M.Weinshilboum. Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders. Pharmacogenetics 1996, 6, 243],
문헌[Malhotra, A.K., L.J.Kestler, C.Mazzanti, J.A.Bates, T.Goldberg, and D.Goldman. A functional polymorphism in the COMT gene and performance on a test of prefrontal cognition. Am J Psychiatry 2002, 159, 652].
본 발명에 사용되는 하기 용어의 정의는 이들 용어가 단독으로 또는 조합하여 사용되는지에 관계없이 적용될 것이다.
용어 "C1-12-알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 지닌 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 1,1-다이메틸뷰틸, 2,2-다이메틸뷰틸, 3,3-다이메틸뷰틸 및 2-에틸뷰틸이고; 알킬 기는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 특히 할로겐에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 치환된 알킬 기의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 트라이클로로메틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸 등이다.
용어 "C1-12-알콕시"는 알킬-O-기를 나타내며, 여기서 알킬 부분은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "C3-8-사이클로알킬"은 포화된 사이클릭 탄화수소, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 나타내고; 사이클로알킬 기는 상기 정의된 알킬 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 치환된 기의 예는 메틸사이클로프로필, 에틸사이클로프로필, 메틸사이클로뷰틸, 메틸사이클로펜틸, 메틸-2-사이클로펜텐일, 메틸-3-사이클로펜텐일 또는 메틸사이클로헥실이다.
용어 "헤테로사이클일"은 질소, 산소, 및 황 또는 설폰 또는 설폭사이드로 산화되는 황 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7-원의 비-방향족 헤테로사이클릭 기를 나타낸다. 상기 기의 예는 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨릴, 티오란일, 피페리딜, 테트라하이드로피란일, 모르폴린일, 티오모르폴린일 및 피페라진일이다. 바람직한 헤테로사이클은 피페리딜 및 모르폴린일이다. 상기 헤테로사이클릭 기는 알킬 또는 알콕시에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 탄화수소 기를 나타내며, 상기 기의 예는 페닐 또는 나프틸이고, 바람직한 아릴 기는 페닐이다. 상기 아릴 기는 할로겐, 상기 정의된 알킬 및 알콕시 기 중에서 선택된 하나 또는 몇몇 치환기에 의해 추가로 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 치환된 아릴 기의 예는 2, 3 또는 4-플루오로페닐, 2, 3 또는 4-브로모페닐, 2, 3 또는 4-클로로페닐, 2, 3 또는 4-메틸페닐, 2,6- 또는 3,5-다이플루오로페닐, 2,6- 또는 3,5-다이클로로페닐, 2,6- 또는 3,5-다이브로모페닐, 또는 2,6- 또는 3,5-다이메틸페닐 등이다.
용어 "헤테로아릴 기"는 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원의 방향족 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기를 나타낸다. 상기 방향족 헤테로사이클릭 기의 예는 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일, 피롤일, 퓨란일, 티오페닐, 이미다졸일, 피라졸일, 아이속사졸일, 아이소티아졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 1,2,4-옥사다이아졸일, 1,2,3-옥사다이아졸일, 1,3,4-옥사다이아졸일, 1,2,3-티아다이아졸일, 1,2,4-티아다이아졸일, 1,3,4-티아다이아졸일, 1,2,4-트라이아졸일, 1,3,4-트라이아졸일, 1,2,3-트라이아졸일 및 테트라졸릴이고; 바이사이클릭 헤테로아릴 기의 예는 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 벤조[b]티에닐, 인돌일, 아이소인돌일, 1H-인다졸일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈아이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤즈아이소티아졸일, 벤조다이옥솔일, 1H-벤조트라이아졸일, 퀴놀일, 아이소퀴놀일, 신놀린일, 퀴나졸린일, 퀸옥살린일 또는 프탈라진일이다.
"헤테로아릴 기"는 할로겐 또는 상기 정의된 알킬 기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 아이오딘을 나타낸다.
화학식 I의 바람직한 화합물은
R1이 수소, 사이아노, 할로겐, -COR2, -S(O)2R2, C1-6-알킬, 할로겐으로 치환된 C1-6-알킬, COR2로 치환된 C2-6-알켄일, 페닐, C1-6-알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐, 벤질, C1-6-알킬로 치환된 벤질, 또는 피리딘일, 티아졸일 또는 벤즈티아졸일과 같은 헤테로아릴이고;
R2가 C1-6-알킬, 할로겐으로 치환된 C1-6-알킬 또는 -N(R3,R3')이고, 여기서 R3 및 R3'은 C1-3-알킬이거나, 또는 R2가 페닐, C1-6-알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐, 사이클로헥실, 또는 피리딘일, 티아졸일 또는 벤즈티아졸일과 같은 헤테로아릴인 화합물이다.
바람직한 화합물은 R1이 수소, 사이아노 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물, 예컨대
N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드(실시예 1),
N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-5-사이아노-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드(실시예 3),
N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-5-브로모-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드(실시예 2),
N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-5-클로로-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드(실시예 7)이다.
더욱 바람직한 화합물은 R1이 C1-6-알킬, 할로겐으로 치환된 C1-6-알킬, COR2로 치환된 C2-6-알켄일이고, R2가 -NR3,R3'이며, R3 및 R3'이 C1-3-알킬인 화학식 I의 화합물, 예컨대
N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-2,3-다이하이드록시-5-아이소프로필-벤즈아마이드(실시예 17),
N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-5-(2-다이메틸카바모일-비닐)-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드(실시예 15),
N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-2,3-다이하이드록시-5-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(실시예 16)이다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 추가의 군은 R1이 -COR2이고, R2가 C1-6-알킬, 할로겐으로 치환된 C1-6-알킬, -N(R3,R3')이며, R3 및 R3'이 C1-36-알킬인 화합물이며, 그러한 화합물의 예는
N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-2,3-다이하이드록시-5-트라이플루오로아세틸-벤즈아마이드(실시예 4),
N3-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-4,5-다이하이드록시-N1,N1-다이메틸-아이소프탈아마이드(실시예 14)이다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 추가의 군은 R1이 -COR2이고, R2가 페닐, C1-6-알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐, C3-8-사이클로헥실, 또는 피리딘일, 티아졸일 또는 벤즈티아졸일과 같은 헤테로아릴인 화합물, 예컨대
N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-2,3-다이하이드록시-5-(4-메틸-벤조일)-벤즈아마이드(실시예 18),
N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-5-사이클로헥세인카보닐-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드(실시예 6),
N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-2,3-다이하이드록시-5-(피리딘-4-카보닐)-벤즈아마이드(실시예 5)이다.
화합물의 추가의 바람직한 군은 R1이 -S(O)2R2이고, R2가 C1-6-알킬, 할로겐으로 치환된 C1-6-알킬, -N(R3,R3')이며, R3 및 R3'이 C1-3-알킬이거나, 또는 R2가 페닐, C1-6-알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐, 사이클로헥실, 또는 피리딘일, 티아졸일 또는 벤즈티아졸일과 같은 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물, 예컨대
N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-2,3-다이하이드록시-5-(톨루엔-4-설폰일)-벤즈아마이드(실시예 18)이다.
화합물의 추가의 바람직한 군은 R1이 페닐, C1-6-알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐, 피리딘일, 티아졸일, 벤즈티아졸일, 벤질, C1-6-알킬로 치환된 벤질인 화학식 I의 화합물, 예컨대
4'-플루오로-4,5-다이하이드록시-바이페닐-3-카복실산 {3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-아마이드(실시예 8),
N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-2,3-다이하이드록시-5-티아졸-2-일-벤즈아마이드(실시예 10),
N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-2,3-다이하이드록시-5-피리딘-4-일-벤즈아마이드(실시예 12),
4,5-다이하이드록시-4'-메틸-바이페닐-3-카복실산 {3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-아마이드(실시예 9),
N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-5-벤조티아졸-2-일-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드(실시예 11),
N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-2,3-다이하이드록시-5-(4-메틸-벤질)-벤즈아마이드(실시예 13)이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예컨대 (a) 다이클로로에틸렌과 같은 적절한 용매에서 (3-다이메틸아미노-프로필)-에틸-카보다이이미드(EDC), 트라이에틸 아민 및 N-하이드록시-석신이미드(HOSu)의 존재하에 하기 화학식 II의 9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-아미노프로프-1-엔일]-2,2-다이메틸퍼하이드로-퓨로[3,4-d][1,3]다이-옥솔-4-일}-9H-푸린-6-아민과 위치 5의 R1에 의해 치환되고 선택적으로 보호된 2,3-다이하이드록시-벤조산(하기 화학식 IIIa 및 IIIb)을 반응시키는 단계; 및 (b) 필요한 경우 수용액 중의 트라이플루오로아세트산에 의해 하이드록시 기를 탈보호한 다음, 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R1은 상기한 바와 같다.
화학식 II의 아미노-푸린 유도체는 2-(6-아미노-푸린-9-일)-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-퓨란-3,4-다이올(1)로부터 개시되고 보호된 후 (트라이페닐-포스판일리덴)-아세트산 에틸 에스터와 반응하여 에스터(4)가 되는 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 화합물(4)에서의 에스터 기는 알콜(5)로 환원되고 화학식 II의 아마이드로 변형된다:
상기 식에서,
TsOH는 토실클로라이드를 나타내고, IBX는 1-하이드록시-1,2-벤즈아이오도솔-3(1H)-1-옥사이드를 나타내고, DMSO는 다이메틸설폭사이드를 나타내고, PPh3은 트라이페닐포스핀을 나타내고, DEAD는 다이에틸 아조다이카복실레이트를 나타내고, THF는 테트라하이드로퓨란을 나타낸다(문헌[Angew. Chem. (2001) 113, 4164]).
위치 5의 R1에 의해 치환되고 선택적으로 보호된 2,3-다이하이드록시-벤조산 유도체(화학식 IIIa 및 IIIb)는 하기 반응식 2 내지 6에 따라 제조된다.
R1이 수소 또는 브롬인 화학식 IIIb의 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 2에 제시되어 있다:
단계 a)에서, 티오닐클로라이드의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올과 같은 알콜에 용해된 2,3-다이하이드록시-벤조산의 에스터화에 의해 에스터(8)가 형성되고;
단계 b)에서, 적합한 케톤, 예컨대 다이클로로다이페닐메테인을 사용한 두 개의 하이드록시 기의 케탈화에 의해 에스터(8)가 보호되고;
단계 c)에서, 강 염기, 예컨대 LiOH의 존재하에 에스터 기가 가수분해되고;
단계 d)에서, 2,3-다이하이드록시-벤조산이 아세트산에서 브롬화되고;
다음 단계 e) 내지 g)에서, 카복실 기가 에스터화되어 에스터(11)를 형성하고, 두 개의 하이드록시 기는 보호되어 케탈(12)을 형성하고, 에스터 기는 상기 단계 a) 내지 c)에 기재된 바와 같이 절단된다.
R1이 염소인 화학식 IIIb의 화합물은 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
단계 a)에서, 2-하이드록시-3-메톡시-벤조산(13)이, 예컨대 아세트산에서 N-클로로석신이미드에 의해 염소화되어 5-클로로-2-하이드록시-3-메톡시 벤조산(14)을 생성하고;
단계 b)에서, 화합물(14)의 메톡시 기가 아세트산에서 브롬화수소산과 반응하여 5-클로로-2,3-다이하이드록시 벤조산(15)을 생성하고;
그 후, 5-클로로-2,3-다이하이드록시 벤조산은 상기 기재한 바와 같이 카복실 기의 에스터화 반응, 두 개의 하이드록시 기의 케탈화 및 에스터 기의 절단(단계 c) 내지 e))에 의해 R1이 염소인 화학식 IIIb의 보호된 화합물로 변형된다.
하기 반응식 4는 R1이 -COR2이고, R2가 트라이플루오로메틸, 사이클로헥실 또는 피리딘-4-일인 화학식 IIIb의 유도체의 제조 방법이다. 보호된 5-브로모-벤조산 유도체(R1이 브롬인 화학식 IIIb의 화합물)가 그의 리튬 염으로 전환된다. 리튬 -할로겐 교환 및 에틸-트라이플루오로아세테이트, 사이클로헥세인 카복실산 메톡시메틸아마이드 또는 피리딘-4-카브알데히드와의 반응 후 IBX와의 산화에 의해 상응하는 화학식 IIIb의 유도체가 수득되었다:
하기 반응식 5에는, 보호된 5-브로모 벤조산 에스터(9)로부터 개시된 추가의 화학식 IIIb의 유도체의 제조 방법이 나타나 있다. 나이트릴은 Pd 촉매화된 시안화에 의해 제조될 수 있다. 아릴치환기는 아릴보론산과 함께 Pd 촉매화된 스즈키(Suzuki)-커플링을 사용하여 도입된다:
하기 반응식 6에는, 보호된 5-브로모 벤조산 유도체(9)로부터 개시된 화학식 IIIb의 몇몇 유도체의 제조 방법이 나타나 있다. 5-브로모 벤조산 에스터(9)는 먼저 다이옥사보로레인(10)으로 전환되고, 연이어 팔라듐 촉매화된 스즈키 반응에서 벤질브로마이드, 브로모 아릴 또는 브로모 헤테로아릴 화합물과 반응하여 상응하는 화학식 IIIb의 유도체가 수득된다.
출발 물질로서 사용되는 다양한 화합물이 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 COMT 효소를 억제한다. 억제 활성은 래트(rat)의 간으로부터 얻은 COMT를 사용하여 실험실 내에서 결정될 수 있다. 래트의 간 호모지네이트는 문헌[Zurcher et al., in J. Neurochem. 1982, 38, 191-195]에 의해 기재된 적합한 기질의 존재하에 배양되고, COMT 활성이 측정된다.
IC 50 값(효소의 50% 활성이 관찰되는 억제제의 농도)은 취르허(Zurcher) 등에 의해 기재된 방사화학 측정법(상기를 참고)으로 결정될 수 있고, 이는 하기 표 1에 나열되어 있다.
IC50 값은 다음과 같이 결정하였다: 1.2mM 원액으로서 Me2SO 중에 억제제를 용해시키고, 추가로 Me2SO로 희석하였다. 표준 폴리프로필렌 바이알에서 반응을 수행하였다. 10-4 내지 10-9molL-1로 농도를 변화시킨 억제제 25㎕를 칼륨 포스페이트 완충액 170㎕(0.1molL-1, pH 7.6), MgCl2 10㎕(0.1molL-1), 다이티오트레이톨 10㎕(0.065molL-1) 및 조직 추출물 25㎕로 이루어진 새롭게 제조된 완충액-기질 혼합물 215㎕와 함께 혼합하였다. 효소 제제를 37℃에서 15분 동안 예비배양하였다. 기질 30㎕(벤젠-1,2-다이올, 0.025molL-1), [3H]SAM 10㎕(5.5mmolL-1, 특이 활성: 13.36 Bq mol-1(3.61 Cimol-1)) 및 탈이온화된 H2O 20㎕를 첨가함으로써, 반응을 개시하고, 2.5mM의 최종 기질 농도 및 183μM의 최종 [1H]/[3H]SAM 농도에 도달하였다. 구아이아콜(0.1gL-1)을 함유한 HOAc 200㎕(5.7%)를 첨가함으로써 15분 동안 37℃에서 수욕 중에 바이알을 배양한 후 반응을 멈추었다. 반응관을 폴리에틸렌 섬광 바이알로 옮기고, 섬광 유체 3ml(n-헥세인으로 1L가 되게 만든, 톨루엔 200ml에 용해된, 뷰틸-PBD 5g)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑시키고, 형성된 98% 초과의 [3H]구아자콜을 3분 동안 격렬하게 진탕시켜 유기 상으로 추출하였다. 벡만(Beckmann) LS 6000 TA 섬광 계수기에서 샘플을 계수하였다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 비활성인 담체를 함유한 약제와, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 및 바람직하다면 하나 이상의 다른 치료학적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료학적으로 비활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 대상이다.
화학식 I의 화합물, 이들의 에스터 또는 에터 유도체, 및 이들의 염은, 예컨대 소화관내 또는 비경구적 투여용 약학 제제 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 Ia의 화합물은, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여되거나, 예컨대 좌약의 형태로 직장 투여되거나, 또는 주사 용액 형태로 비경구 투여될 수 있다.
약학 제제의 제조는 화학식 I의 화합물을, 선택적으로 다른 치료학적으로 유용한 물질과 조합하여, 적합한 비독성 비활성의 치료학적으로 융화성인 고체 또는 액체 담체 물질, 및 바람직하다면 통상의 약학 애쥬번트(adjuvant)와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 당해 분야의 숙련자에게 친숙한 방식으로 달성될 수 있다.
담체 물질로서 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질도 적합하다. 따라서 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 있어서, 담체 물질로서, 예컨대 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 있어서 적합한 담체는, 예컨대 식물유, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라서는, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 어떠한 담체도 필요하지 않다. 용액 및 시럽 제조를 위한 적합한 담체 물질은, 예컨대 물, 폴리올, 사카로스, 전화당 및 글루코스이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은, 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물유이다. 좌약에 적합한 담체 물질은, 예컨대 천연 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다.
약학 애쥬번트로서, 통상의 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 향-개선제, 예컨대 감미제 및 향료, 착색제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충액, 코팅제, 및 항산화제를 고려한다.
화학식 I의 화합물 또는 이들의 에스터 유도체 및 이들의 염의 투여량은 치료될 질병, 환자의 나이 및 개별 상태, 및 투여 방식에 따라 광범위한 범위 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에서 개별적인 요건에 맞출 것이다. 예를 들어, L-도파를 사용하거나 또는 사용하지 않으면서 파킨슨 병 및 파킨슨증의 치료 향상시, 25mg 내지 약 1000mg, 특히 약 100mg 내지 약 300mg의 일일 투여량이 고려된다. 투여량에 따라, 몇몇 투여량 단위로 일일 투여량을 투여하는 것이 편리하다.
본 발명에 따른 약학 제제는 편리하게는 약 25mg 내지 약 300mg, 바람직하게는 약 50mg 내지 약 150mg의 화학식 I의 화합물 또는 생리적인 조건하에 가수분해가능한 이들의 에스터 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시할 것이며 화학식 I의 화합물의 제조 및 사용된 출발 물질과 관련된 상세한 정보를 함유할 것이다.
실험
물질 및 방법
추출 및 크로마토그래피용 용매는 기술 등급이었고, 이를 사용 전에 증류하 였다. 플루카(Fluka) 또는 베이커(J.T.Baker)로부터 구매한 p.a. 등급의 용매 또는 필적할 만한 품질의 용매를 사용하여 반응을 수행하였다. THF(테트라하이드로퓨란)를 나트륨 벤조페논 케틸 및 CaH2로부터의 CH2Cl2로부터 증류하였다.
검출용 UV-광(254nm)을 사용하여 마슈레-나겔(Macherey-Nagel)로부터의 SiO2 60 F254로 코팅된 알루미늄 소성된 시트 상에서 박층 크로마토그래피를 수행하였다.
실온 및 1·106 내지 4·106Pa(0.1 내지 0.4바)의 압력에서 플루카 SiO2 60, 40-63 메쉬를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다.
H2O 중의 CH3CN과 0.1% TFA(트라이플루오로 아세트산)의 선형 기울기, 20분 동안의 5 →55%, 1ml/분의 유속, 및 254nm에서의 UV-검출을 사용하여 메르크(Merck) 리크로스퍼(LiChrospher, 등록상표) 100 RP-18(250×4mm, 5㎛, 100Å) 컬럼 상에서 분석 HPLC를 수행하였다.
H2O 중의 CH3CN과 0.1% TFA의 선형 기울기, 10ml/분의 유속, 및 254nm에서의 UV-검출을 사용하여 메르크 리크로소브(등록상표) RP-18(250×25mm, 7㎛) 컬럼 상에서 예비 HPLC를 수행하였다.
뷰치(Buchi)-510 장치 상에서 융점을 측정하고 이를 보정하지 않았다.
퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 1600-FT 분광계 상에서 적외선 스팩트럼을 기록하였다.
배리안-머큐리(Varian-Mercury) 300 또는 브루커(Bruker) AMX-500 기기 상에 서 실온에서 NMR 스팩트럼(1H 및 13C)을 기록하였다.
이온스팩 울티마(IonSpec Ultima)(MALDI, 매트릭스로서 2,5-다이하이드록시벤조산 또는 2,4,6-트라이하이드록시아세토페논/다이암모늄 시트레이트 2:1을 사용) 및 VG-TRIBID(EI) 분광계를 사용하여 ETH 취리히(Zurich)에서 래보르토리윰 퍼 오가니쉬 케미(Labortorium fur Organische Chemie)의 MS 서비스에 의해 질량 스팩트럼을 기록하였다.
ETH 취리히에서 래보르토리윰 퍼 오가니쉬 케미의 마이크로레이버(Microlabor)에 의해 기본 분석을 수행하였다.
일반적인 과정(GP)
상응하는 2,3-다이하이드록시벤조산으로부터 메틸 2,3-다이하이드록시벤조에이트 유도체의 합성을 위한 일반적인 과정 1(GP1)
MeOH 중의 2,3-다이하이드록시-벤조산(1당량)의 용액에 시린지를 통해 SOCl2(3당량)을 서서히 첨가한 후, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 감압하에 용매를 증발시킨 후, 회색빛 고체를 EtOAc 중에 재용해시키고 MgSO4 상에서 건조시키기 전에 포화 K2CO3 용액에 이어 포화 NaCl 용액으로 두 번 세척하고, 진공하에 용매를 증발시켰다. 고 진공하의 건조로 회색빛 고체로서 생성물을 수득하였다.
다이아릴메틸케탈로서 카테콜의 보호를 위한 일반적인 과정(GP2)
일반적인 과정 2.1(GP2.1) 다이페닐메틸케탈로서 보호
방법 A: 다이클로로다이페닐메테인(1.5당량) 중의 상응하는 메틸 2,3-다이하 이드록시벤조에이트(1당량)의 현탁액을 40분 동안 160℃에서 교반하였다. 50℃로 냉각시킨 후에, MeOH 30ml를 점성의 갈색 오일에 첨가하여 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과하고, MeOH로 세척하고(3×20ml), 고 진공하에 건조시켜 무색 고체로서 목적하는 화합물을 수득하였다.
방법 B: 다이클로로다이페닐메테인 3.7ml(1.5당량) 중의 상응하는 메틸 2,3-다이하이드록시벤조에이트(1당량)의 현탁액을 40분 동안 160℃에서 교반하였다. 냉각 후, EtOAc를 점성 혼합물에 첨가하고, 용액을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥세인/Et2O 10:1)를 사용하여 조질 생성물을 정제하여 무색 고체로서 목적하는 화합물을 수득하였다.
일반적인 과정 2.2(GP2.2) 4,4'-다이메톡시-다이페닐메틸케탈로서 보호
4,4'-다이메톡시벤조페논(1.5당량) 및 옥살릴 클로라이드(8당량)를 30분 동안 60℃에서 교반한 후, 온도를 110℃로 올려 여분의 옥살릴 클로라이드를 제거하고, 상응하는 메틸 2,3-다이하이드록시-벤조에이트(1당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 암적색 용액을 40분 동안 160℃에서 교반하였다. 냉각 후에, EtOAc를 점성 혼합물에 첨가하고, 용액을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥세인/Et2O 10:1 또는 헥세인/EtOAc 20:1)를 사용하여 조질 생성물을 정제하였다.
상응하는 에스터 전구체로부터 카테콜 카복실산의 합성을 위한 일반적인 과정 3(GP3)
THF 5ml 중의 메틸 카테콜 카복실레이트(1당량)의 용액 및 H2O 5ml 중의 LiOH·H2O(3당량)의 용액의 2상 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 10% AcOH 4ml 용액의 첨가에 의해 반응 혼합물을 산성화시키고, H2O 50ml 및 EtOAc 50ml를 함유한 분별 깔때기로 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 두 번 추출하였다. 모아진(pooled) 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시키기 전에 포화 NaCl 용액으로 두 번 세척하고, 진공하에 증발시켜 무색 고체로서 목적하는 화합물을 수득하였다.
6-브로모-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산으로부터 개시한 작용화된 카테콜 카복실산의 합성을 위한 일반적인 과정 4(GP4)
방법 A: MeOH 3ml 중의 6-브로모-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(1당량)의 현탁액에 LiOMe(2당량)를 첨가하여 맑은 용액을 형성시켰고, 이를 실온에서 20분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시킨 후, 생성된 백색 포말을 진공하에 밤새 건조시켰다. 그 후, 잔여물을 건조 THF 10ml 중에 재용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 t-BuLi(펜테인 중 1.5M 용액, 2.5당량)을 시린지를 통해 적가하고, 생성된 암황색 용액을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 목적하는 친전자체를 반응 혼합물에 첨가하고, 저온에서 30분간 계속 교반하였다. 냉각욕을 제거하고, 또다른 2시간동안 실온에서 반응을 교반한 후, 10% AcOH 용액으로 산성 화시키고 EtOAc로 추출(2×30ml)하였다. 유기 분획을 모으고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥세인/EtOAc/AcOH)를 사용하여 조질 생성물을 정제하여 황색빛 내지 무색의 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
방법 B: 건조 THF 8ml 중의 6-브로모-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(1당량)의 용액에 LiH(2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분간 실온에서 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 t-BuLi(펜테인 중 1.5M 용액, 2.5당량)을 시린지를 통해 적가하고, 생성된 황색 용액을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 목적하는 친전자체를 반응 혼합물에 첨가하고, 저온에서 30분간 계속 교반하였다. 냉각욕을 제거하고, 또다른 2시간동안 실온에서 반응을 교반한 후, 10% AcOH 용액으로 산성화시키고 EtOAc로 추출(2×30ml)하였다. 유기 분획을 모으고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥세인/EtOAc/AcOH)를 사용하여 조질 생성물을 정제하여 무색 고체로서 목적하는 화합물을 얻었다.
메틸 6-브로모-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트 및 상응하는 아릴 보론산 간의 스즈키 반응을 통한 바이아릴 카테콜 카복실산 에스터의 합성을 위한 일반적인 과정 5(GP5)
톨루엔 10ml 중의 메틸 6-브로모-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트(1당량) 및 Pd(PPh3)4(0.05당량)의 용액에 EtOH 1.5ml 중의 목적하는 아릴 보론 산(4당량)의 용액 및 H2O 1ml 중의 K2CO3(6당량)의 용액을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 2 내지 4시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이로 분배시켰다. 포화 NaCl 용액으로 유기 층을 두 번 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥세인/EtOAc 20:1 →5:1)를 사용하여 조질 생성물을 추가로 정제하여 무색 고체로서 목적하는 화합물을 수득하였다.
일반응기(one-pot) 아릴보론에이트-스즈키 바이아릴 합성을 통한 바이아릴 카테콜 카복실산 에스터의 제조를 위한 일반적인 과정 6(GP6)
건조 톨루엔 20ml 중의 메틸 6-브로모-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트(1당량)의 용액에 Pd(PP3)4(0.05당량), 비스(피나콜라토)다이보론(1.3당량) 및 KOAc(1.5당량)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 부가적으로 톨루엔 30ml로 세척하였다. 합한 톨루엔 분획을 약 10 내지 15ml로 진공하에 농축시켰다. 이러한 황색빛 용액에 Pd(PPh3)4(0.05당량), 목적하는 아릴브로마이드(예, 2-브로모-1,3-벤조티아졸) 1.2당량 및 H2O 3ml 중의 K2CO3(5당량)의 용액을 첨가하고, 16시간 동안 반응을 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 H2O와 EtOAc 사이로 분배시키고, 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조하기 전에 포화 NaCl 용액 20ml로 두 번 세척하고, 감압하에 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥세인 /EtOAc 20:1 →9:1)를 사용하여 조질 생성물을 추가로 정제하여 무색 고체로서 목적하는 화합물을 수득하였다.
카테콜 카복실산 및 9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-아미노프로프-1-엔일]-2,2-다이메틸퍼하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이-옥솔-4-일}-9H-푸린-6-아민의 아마이드 커플링을 위한 일반적인 과정 7(GP7)
CH2Cl2 5ml 중의 카테콜 카복실산(1당량)의 용액에 EDC·HCl(1-(다이메틸-아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드)(1.5당량) 및 N-하이드록시-석신이미드(1.3당량)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-아미노프로프-1-엔일]-2,2-다이메틸퍼하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이-옥솔-4-일}-9H-푸린-6-아민(0.7당량 내지 1당량) 및 Et3N(0.1ml, 0.68mmol)의 첨가 후에, 또다른 3시간 동안 계속 교반한 후, CH2Cl2 및 H2O를 함유한 분별 깔때기로 용액을 붓고 상을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출한 후(3×15ml), 합한 유기 분획을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 →CH2Cl2/MeOH = 20:1)에 의해 조질 생성물을 정제하여 무색 포말로서 목적하는 화합물을 수득하였다.
아세토나이드 및 다이아릴메틸케탈 보호기의 탈보호에 의한 타겟 분자의 합성을 위한 일반적인 과정 8(GP8)
보호된 전구체를 TFA 및 H2O(1:1)의 혼합물 3ml로 실온에서 20 내지 60분 동안 처리하였다. 그 후, 반응 혼합물을 동결 건조하였다. 조질 생성물을 DMSO 3ml 중에 재용해시키고, 예비 HPLC 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 연이어, 생성물 분획을 동결 건조하여 보풀형의 고체로서 목적하는 화합물을 수득하였다.
실시예 1: N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드의 제조
a) 2,2-다이페닐-벤조[1,3]다이옥솔-4-카복실산 {3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-2,2-다이메틸-테트라하이드로-퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일]-프로프-2-엔일}-아마이드
2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(150mg, 0.471mmol, 1당량), EDC·HCl(136mg, 0.71mmol, 1.5당량), N-하이드록시-석신이미드(65mg, 0.565mmol, 1.2당량), 9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-아미노프로프-1-엔일]-2,2-다이메틸퍼하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이-옥솔-4-일}-9H-푸린-6-아민(150mg, 0.451mmol, 1당량) 및 Et3N(0.1ml, 0.68mmol)을 GP7에 따라 반응시켰다.
수율: 189mg(67%). 무색 포말. 융점: 105℃. [α]D 20: -14.3(c=1.0, MeOH). IR(KBr): 3424m; 3175m; 2987w; 1651s; 1532s; 1455s; 1373m; 1246s; 1082s; 867m; 748m. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.37(s, 3H, CH3-엑소); 1.62(s, 3H, CH3-엔도); 4.05(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.69(m, 1H, H-C(4')); 4.95(dd; J = 6.5, 3.7, 1H, H-C(3')); 5.46(dd, J = 6.5, 2.2, 1H, H-C(2')); 5.61(bs, 2H, NH2); 5.86(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 6.08(d, J = 2.2, 1H, H-C(1')); 6.95(t, J = 8.1, 1H, H방향족, 카테콜); 7.02(dd, J = 8.1, 1.2, 1H, H방향족, 카테콜); 7.14(t, J = 5.6, 1H, NHCO); 7.35-7.39(m, 6H, H방향족, 케탈), 7.48-7.53(m, 4H, H방향족, 케탈); 7.58(dd, J = 8.7, 1.2, H방향족, 카테콜); 7.84(s, 1H, H-C(8)); 8.20(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 25.5; 27.2; 40.7; 84.0; 84.5; 87.1; 90.2; 111.8; 114.6; 115.5; 118.1; 120.1; 122.0; 122.4; 126.3; 128.2; 128.3; 129.5; 130.6; 138.8; 139.6; 144.5; 147.0; 149.3; 153.0; 155.3; 163.2. HR-MS(MALDI): C35H33N6O6([M+H]+)에 대한 계산치: 633.2461, 관측치 633.2442.
b) N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드
보호된 전구체(120mg, 0.19mmol)를 TFA 및 H2O(5:2)의 혼합물 3.5ml로 60분 동안 0℃에서 처리하였다. 용매를 감압하에 증발시킨 후, 잔여물을 H2O 중의 5% NH4OH 중에 용해시키고, CHCl3로 추출(3×15ml)하였다. 그 후, 수성 상을 감압하에 증발시키고 H2O로 공증발(3×10ml)시켰다. 조질 생성물을 DMF 8ml 중에 재용해시키고, HPLC 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 60mg(74%). 융점: 134℃(dec.). tR, 분석: 10.9분. IR(KBr): 3424br,s; 1641s; 1604s; 1460w; 1420w; 1340w; 1278m; 1129w; 1050w. 1H-NMR(500MHz, (CD3)2 SO): 3.95(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.11(t, J = 4.8, 1H, H-C(4')); 4.37(m; 1H, H-C(3')); 4.65(t, J = 5.1, 1H, H-C(2')); 5.82-5.93(m, 2H-C(5'), H-C(6')); 5.93(d, J = 5.1, 1H, H-C(1')); 6.69(t, J = 7.9, 1H, H방향족, 카테콜); 6.92(dd, J = 7.9, 1.1, 1H, H방향족, 카테콜); 7.31(dd, J = 7.9, 1H, H방향족, 카테콜); 8.23(s, 1H, H-C(8)); 8.49(s, 1H, H-C(2)); 8.97(t, J = 5.4, 1H, H-NHCO); 12.64(bs, 1H, OH). 13C-NMR(125MHz, (CD3)2SO): 40.1; 73.1; 73.9; 84.3; 87.8; 115.0; 117.2; 118.0; 118.9; 119.1; 129.2; 129.6; 141.3; 146.2; 148.9; 149.0; 149.6; 153.2; 169.5. HR-MS(MALDI): C19H21N6O6([M+H]+)에 대한 계산치: 429.1522, 관측치 429.1513.
실시예 2: N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-브로모-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드의 제조
a) 메틸 6-브로모-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트
메틸 5-브로모-2,3-다이하이드록시벤조에이트(3g, 12.87mmol, 1당량)를 GP2의 방법 A에 따라 다이클로로다이페닐메테인(3.7ml, 4.58g, 19.31mmol, 1.5당량)과 반응시켰다.
수율: 4g(76%). 무색 분말. 융점: 146-148℃. IR(KBr): 3079w; 2950w; 1718s(CO); 1467s; 1355s; 1238s; 1204s; 1043s; 1013s; 944m; 867m; 780s. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 3.94(s, 3H, CH3); 7.14(d, J = 1.9, 1H, H방향족, 카테콜); 7.38-7.41(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.55-7.59(m, 5H, H방향족, 카테콜, H방향족, 케탈). 13C- NMR(75MHz, CDCl3): 52.4; 112.6; 113.7; 115.6; 119.1; 125.0; 126.2; 128.3; 129.4; 139.0; 147.5; 149.1; 163.7. HR-MS(MALDI): C21H16BrO4([M+H]+)에 대한 계산치: 411.0231, 관측치 411.0220.
b) 6-브로모-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산
메틸 6-브로모-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트(0.5g, 1.216mmol, 1당량) 및 LiOH·H2O(204mg, 4.86mmol, 4당량)를 GP3에 따라 반응시켰다.
수율: 437mg(91%). 무색 고체. 융점: 215℃. IR(KBr): 3063m; 2873br,m; 2538m; 1695s(CO); 1598w; 1468s; 1406m; 1350m; 1287s; 1234s; 1202s; 1045s; 1023s; 949m; 858m; 784m; 698s. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 7.19(d, J = 2.1, 1H, H방향족, 카테콜); 7.40-7.42(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.58-7.62(m, 5H, H방향족, 카테콜, H방향족, 케탈). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 112.7; 112.8; 116.4; 119.5; 125.4; 126.3; 128.4; 129.5; 138.9; 148.3; 149.3; 167.9. HR-MS(MALDI): C20H14BrO4([M+H]+)에 대한 계산치: 397.0075, 관측치 397.0078. 분석: C20H13BrO4에 대한 계산치: C 60.47, H 3.30; 관측치 C 60.40, H 3.35.
c) 6-브로모-2,2-다이페닐-벤조[1,3]다이옥솔-4-카복실산 {3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-2,2-다이메틸-테트라하이드로-퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일]-프로프-2-엔일}-아마이드
6-브로모-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(200mg, 0.503mmol, 1.4당량), EDC·HCl(145mg, 0.755mmol, 2.1당량), N-하이드록시-석신이미드(76mg, 0.654mmol, 1.8당량), 9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-아미노프로프-1-엔일]-2,2-다이메틸퍼하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이-옥솔-4-일}-9H-푸린-6-아민(120mg, 0.361mmol, 1당량) 및 Et3N(0.1ml, 0.68mmol)을 GP7에 따라 반응시켰다.
수율: 166mg(65%). 무색 포말. 융점: 116℃. IR(KBr): 3424m; 3170br,w; 2985w; 1636s; 1594s; 1531m; 1495s; 1423w; 1373w; 1236s; 1207s; 1156w; 1082s; 1016m; 867w; 778w; 698m. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.38(s, 3H, CH3-엑소); 1.62(s, 3H, CH3-엔도); 4.04(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.69(m, 1H, H-C(4')); 4.95(dd; J = 6.3, 3.6, 1H, H-C(3')); 5.45(dd, J = 6.3, 2.3, 1H, H-C(2')); 5.84(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 5.96(bs, 2H, NH2); 6.09(d, J = 2.3, 1H, H-C(1')); 7.05(t, J = 5.6, 1H, NHCO); 7.15(d, J = 2.0, 1H, H방향족, 카테콜); 7.35-7.40(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.44-7.50(m, 4H, H-C(6), H방향족, 케탈); 7.72(d, J = 2.0, 1H, H방향족, 카테콜); 7.87(s, 1H, H-C(8)); 8.20(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 25.5; 27.3; 40.9; 84.1; 84.5; 87.1; 90.3; 114.0; 114.7; 115.2; 116.3; 119.5; 120.1; 125.0; 126.3; 128.4; 129.8; 130.5; 138.3; 140.1; 144.1; 148.1; 149.2; 151.7; 154.7; 162.0. HR-MS(MALDI): C35H32BrN6O6([M+H]+)에 대한 계산치: 711.1567, 관측치 711.1553. 분석: C35H31BrN6O6에 대한 계산치: C 59.08, H 4.39, N 11.81 관측치 C 59.06, H 4.54, N 11.62.
d) N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-브로모-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드
보호된 전구체(50mg, 0.07mmol)를 GP8에 따라 탈보호하였다.
수율: 18mg(52%). 무색 고체. tR, 분석: 13.4분. 융점: 123℃(dec.). IR(KBr): 3396br,m; 1699s; 1637m; 1467w; 1426w; 1325w; 1203s; 1135m; 1050w. 1H-NMR(500MHz, CD3OD): 4.03(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.23(t, J = 5.0, 1H, H-C(4')); 4.52(m; 1H, H-C(3')); 4.72(t, J = 4.8, 1H, H-C(2')); 5.92-5.94(m, 2H, H-C(5'); H-C(6')); 6.06(d, J = 4.8, H-C(1')); 7.05(d, J = 2.3, 1H, H방향족, 카테콜); 7.43(d, J = 2.3, 1H, H-C방향족, 카테콜); 8.27(s, 1H, H-C(8)); 8.39(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(125MHz, CD3OD): 41.6; 75.2; 75.6; 86.1; 90.6; 111.2; 118.2; 120.7; 121.3; 122.3; 130.3; 130.9; 143.4; 147.8; 148.8; 149.6; 150.2; 153.5; 169.9. HR-MS(MALDI): C19H20BrN6O6([M+H]+)에 대한 계산치: 507.0628, 관측치 507.0627.
실시예 3: N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-사이아노-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드의 제조
a) 메틸 6-사이아노-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트
벤젠 15ml 및 DMF 5ml의 혼합물 중의 메틸 6-브로모-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트(800mg, 1.95mmol, 1당량)의 용액에 Pd(PPh3)4(225mg, 0.195mmol, 0.1당량), KCN(127mg, 1.95mmol, 1당량) 및 18-크라운-6(415mg, 1.56mmol, 0.8당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O를 함유한 분별 깔때기로 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출(2×20ml)하였다. 합한 유기 상을 H2O에 이어, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(헥세인/EtOAc = 20:1 →9:1)로 무색 고체로서 목적하는 화합물을 제조하였다.
수율: 530mg(76%). 융점: 141℃. IR(KBr): 3051w; 2951w; 2228m(CN); 1713s(CO); 1470s; 1375m; 1264s; 1225s; 1045s; 917m; 786s. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 3.97(s, 3H, CH3); 7.20(d, J = 1.9, 1H, H방향족, 카테콜); 7.39-7.43(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.55-7.58(m, 4H, H방향족, 케탈); 7.82(d, J = 1.9, 1H, H방향족, 카테콜). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 52.67; 104.8; 113.4; 113.9; 118.0; 120.4; 126.2; 128.4; 129.2; 129.7; 138.4; 148.9; 151.5; 163.1. HR-MS(MALDI): C22H16NO4([M+H]+)에 대한 계산치: 358.1079, 관측치 358.1071.
b) 6-사이아노-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산
MeOH 3ml 및 CH2Cl2 0.5ml의 혼합물 중의 메틸 6-사이아노-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트(60mg, 0.168mmol, 1당량)의 용액에 H2O 3ml 중의 LiOH·H2O(21mg, 0.5mmol, 3당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 격렬히 교반한 후, H2O 중의 10% AcOH로 산성화하고, EtOAc로 추출(3×20ml)하였다. 합한 유기 상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 감압하에 증발시켜 무색 고체로서 목적하는 화합물을 수득하였다.
수율: 53mg(92%). 융점: 221℃. IR(KBr): 2925m; 2229m; 1696s; 1449s; 1267s; 1213s; 1048s; 949m; 922m; 756m; 694s; 641m; 617w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 7.25(d, J = 1.7, 1H, H방향족, 카테콜); 7.41(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.58(m, 4H, H방향족, 케탈); 7.87(d, J = 1.7, 1H, H방향족, 카테콜). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 105.0; 112.6; 114.4; 117.8; 120.7; 126.1; 128.5; 129.6; 129.8; 138.2; 149.0; 152.1; 167.1. HR-MS(MALDI): C21H14NO4([M+H]+)에 대한 계산치: 344.0923, 관측치 344.0910.
c) 6-사이아노-2,2-다이페닐-벤조[1,3]다이옥솔-4-카복실산 {3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-2,2-다이메틸-테트라하이드로-퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일]-프로프-2-엔일}-아마이드
6-사이아노-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(80mg, 0.23mmol, 1.5당량), EDC·HCl(73mg, 0.38mmol, 2.5당량), 9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-아미노프로프-1-엔일]-2,2-다이메틸퍼하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이-옥솔-4-일}-9H-푸린-6-아민(50mg, 0.15mmol, 1당량) 및 Et3N(0.05ml, 0.34mmol)을 GP7에 따라 반응시켰다.
수율: 67mg(68%). 무색 포말. 융점: 125℃. IR(KBr): 3428s; 3171w; 2986w; 2227w; 1635s; 1597m; 1528m; 1466s; 1374m; 1262s; 1209s; 1082m; 1017m; 867w; 762w; 699m; 641w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.38(s, 3H, CH3-엑소); 1.62(s, 3H, CH3-엔도); 4.05(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.70(m, 1H, H-C(4')); 4.96(dd; J = 6.3, 3.9, 1H, H-C(3')); 5.46(dd, J = 6.3, 2.0, 1H, H-C(2')); 5.79(bs, 2H, NH2); 5.83(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 6.08(d, J = 2.0, 1H, H-C(1')); 7.00(t, J = 5.7, 1H, NHCO); 7.22(d, J = 1.7, 1H, H방향족, 카테콜); 7.38-7.49(m, 10H, H방향족, 케탈); 7.86(s, 1H, H-C(8)); 7.99(d, J = 1.7, H방향족, 카테콜); 8.19(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 25.5; 27.3; 41.0; 84.1; 84.5; 87.2; 90.3; 105.9; 113.7; 114.7; 116.1; 118.0; 120.2; 120.7; 126.3; 128.6; 128.8; 129.1; 130.1; 130.2; 137.6; 140.0; 147.8; 148.0; 149.2; 152.3; 155.0; 161.2. HR-MS(MALDI): C36H32N7O6([M+H]+)에 대한 계산치: 658.2414, 관측치 658.2403.
d) N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-사이아노-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드
보호된 전구체(70mg, 0.11mmol)를 GP8에 따라 탈보호시켰다.
수율: 20mg(42%). tR, 분석: 9.0분. IR(KBr): 3396br,s; 2233w; 1703s; 1639s; 1477w; 1441w; 1303m; 1195s; 1137m; 1050w. 1H-NMR(500MHz, CD3OD): 4.06(d, J = 3.7, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.24(t, J = 4.9, 1H, H-C(4')); 4.51(t; J = 4.9, 1H, H-C(3')); 4.73(t, J = 4.6, 1H, H-C(2')); 5.94(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 6.04(d, J = 4.6, 1H, H-C(l')); 7.17(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜); 7.70(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜); 8.23(s, 1H, H-C(8)); 8.33(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(75MHz, (CD3OD + DMSO-d6 2방울): 41.7; 75.2; 75.4; 85.9; 90.2; 102.6; 117.3; 119.8; 120.5; 121.1; 124.2; 130.5; 130.6; 143.6; 146.3; 148.4; 149.9; 154.6; 169.3(1 피크 놓침). HR-MS(MALDI): C20H20N7O6([M+H]+)에 대한 계산치: 454.1475, 관측치 454.1466.
실시예 4: N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드의 제조
a) 2,2-다이페닐-6-(트라이플루오로아세틸)-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산
6-브로모-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(200mg, 0.503mmol, 1당량), LiOMe(40mg, 1mmol, 2당량) 및 친전자체로서 에틸 트라이플루오로아세테이트(0.6ml, 5.03mmol, 10당량)를 GP4의 방법 A에 따라 반응시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥세인/EtOAc/AcOH 77:20:3)를 사용하여 조질 생성물을 정제 하여 황색빛 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
수율: 79mg(38%). 융점: 187℃. IR(KBr): 2925m; 2555m; 1692s; 1635m; 1482s; 1254s; 1213s; 1131s; 1048m; 1013m; 987m; 945m; 802m; 760s; 699s. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 7.40-7.44(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.59-7.62(m, 4H, H방향족, 케탈); 7.74(d, J = 1.2, 1H, H방향족, 카테콜); 8.35(m, 1H, H방향족, 카테콜). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 111.7; 112.4; 116.5(q, J = 289); 121.0; 124.0; 126.2; 128.5; 128.9; 129.8; 138.3; 149.6; 154.3; 167.7; 178.1(q, J = 35.2). 19F-NMR(282MHz, CDCl3): -70.72(s). HR-MS(MALDI): C22H14F3O5([M+H]+)에 대한 계산치: 415.0793, 관측치 415.0784. 분석: C22H13F3O5에 대한 계산치: C 63.77, H 3.16; 관측치 C 63.81, H 3.29.
b) 2,2-다이페닐-6-(2,2,2-트로플루오로-아세틸)-벤조[1,3]다이옥솔-4-카복실산 {3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-2,2-다이메틸-테트라하이드로-퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일]-프로프-2-엔일}-아마이드
GP7에 따라, 2,2-다이페닐-6-(트라이플루오로아세틸)-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(250mg, 0.603mmol, 1당량), EDC·HCl(175mg, 0.91mmol, 1.5당량), N-하이드록시-석신이미드(90mg, 0.784mmol, 1.3당량) 및 9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-아미노프로프-1-엔일]-2,2-다이메틸-퍼하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이-옥솔-4-일}-9H-푸린-6-아민(120mg, 0.361mmol, 0.6당량)으로부터 개시하여 무색 포말로서 표제 화합물을 제공하였다.
수율: 174mg(66%). 융점:108-110℃. IR(KBr): 3426m; 3199m; 2986w; 2227w; 1644s; 1599m; 1534m; 1476m; 1442m; 1378w; 1253s; 1207s; 1151m; 1082m; 1017w; 866w; 761w; 699m; 642w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.38(s, 3H, CH3-엑소); 1.62(s, 3H, CH3-엔도); 4.07(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.68(m, 1H, H-C(4')); 4.97(dd; J = 6.3, 3.6, 1H, H-C(3')); 5.47(dd, J = 6.3, 2.1, 1H, H-C(2')); 5.85(m, 4H, H-C(5'), H-C(6'), NH2); 6.08(d, J = 2.1, 1H, H-C(1')); 7.03(t, J = 5.7, 1H, NHCO); 7.38-7.45(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.47-7.52(m, 4H, H방향족, 케탈); 7.69(d, J = 1.7, 1H, H방향족, 카테콜); 7.86(s, 1H, H-C(8)); 8.21(s, 1H, H-C(2)); 8.43(d, J = 1.7, H방향족, 카테콜). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 25.5; 27.3; 41.1; 84.1; 84.5; 87.1; 90.2; 111.5; 114.7; 115.5; 116.6(q, J = 281); 120.1; 120.9; 124.8; 126.3; 128.2; 128.6; 128.8; 130.2; 137.6; 137.7; 139.9; 148.4; 149.2; 150.2; 152.3; 155.0; 161.6; 178.5(q, J = 35.5). 19F-NMR(282MHz, CDCl3): -71.24(s). HR-MS(MALDI): C37H32F3N6O7([M+H]+)에 대한 계산치: 729.2285, 관측치 729.2291.
c) N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로-퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드
GP8에 따라, 보호된 전구체(100mg, 0.137mmol)로부터 개시하여 무색 고체로서 목적하는 생성물을 얻었다.
수율: 40mg(56%). tR, 분석: 11.1분. IR(KBr): 3370br,s; 1699s; 1640s; 1545w; 1439w; 1326m; 1283m; 1202s; 1142s; 1052w; 724w. 1H-NMR(500MHz, CD3OD): 4.05(d, J = 2.2, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.23(t, J = 5.0, 1H, H-C(4')); 4.52(m, 1H, H-C(3')); 4.72(t, J = 4.9, 1H, H-C(2')); 5.94(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 6.05(d, J = 4.9, 1H, H-C(1')); 7.18(s, 1H, H-C(8)); 7.57(m, 1H, H방향족, 카테콜); 8.26(d, J = 4.2, 1H, H방향족, 카테콜); 8.38(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(125MHz, (CD3OD): 41.6; 75.2; 75.6; 86.1; 90.5; 116.4; 119.2; 119.3; 120.7; 124.4(q, J = 286); 126.4; 130.2; 131.1; 143.1; 147.2; 148.6; 150.3; 151.0; 154.0; 170.9(1 피크 놓침). HR-MS(MALDI): C21H20F3N6O7([M+H]+)에 대한 계산치: 525.1346, 관측치 525.1345.
실시예 5: N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-(피리딘-4-카보닐)-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드의 제조
a) 6-(하이드록시-피리딘-4-일-메틸)-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산
6-브로모-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(1g, 2.52mmol, 1당량), LiOMe(192mg, 5.04mmol, 2당량) 및 친전자체로서 피리딘-4-카브알데히드(0.48ml, 5.03mmol, 2당량)를 GP4의 방법 A에 따라 반응시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 92:8 →80:20)를 사용하여 조질 생성물을 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
수율: 350mg(33%). 융점: 213-217℃(dec.). IR(KBr): 3381br,s; 1565s; 1473m; 1410s; 1257s; 1205s; 1047s; 1026m; 948w; 806w; 777m; 698m; 642m. 1H- NMR(300MHz, (CD3)2SO): 5.63(s, 1H, H벤질); 6.11(bs, 1H, OH); 7.04(s, 1H, H방향족, 카테콜); 7.36(d, J = 5.7, 2H, H방향족, 피리딜); 7.40-7.42(m, 7H, H방향족, 카테콜, H방향족, 케탈); 7.50-7.54(m, 4H, H방향족, 케탈); 8.46(d, J = 5.7, 1H, H방향족, 피리딜). 13C-NMR(75MHz, (CD3)2SO): 62.6; 108.2; 116.1; 120.9; 121.4; 125.7; 128.2; 129.1; 137.3; 139.5; 139.6; 145.3; 147.0; 149.2; 153.6; 189.8. HR-MS(MALDI): C26H20NO5([M+H]+)에 대한 계산치: 426.1341, 관측치 426.1332.
b) 2,2-다이페닐-6-(피리딘-4-카보닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산
아세톤 10ml 및 DMSO 3ml의 혼합물 중의 6-(하이드록시-피리딘-4-일-메틸)-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(128mg, 0.324mmol, 1당량)의 용액에 IBX(273mg, 0.973mmol, 3당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 H2O와 EtOAc 사이로 분배시키고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키기 전에 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 감압하에 증발하여 황색빛 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 130mg(95%). 융점: 256-257℃. IR(KBr): 3447br,w; 3062w; 2426w; 1709m; 1669m; 1624m; 1475m; 1440s; 1408w; 1323w; 1270s; 1211s; 1048s; 1017m; 910w; 801w; 759m; 698m; 642m. 1H-NMR(300MHz, (CD3)2SO): 7.45-7.48(m, 7H, H방향족, 카테콜, H방향족, 케탈); 7.54-7.58(m, 6H, H방향족, 케탈, H방향족, 피리딜); 7.73(s, 1H, H방향족, 카테콜); 8.77(d, J = 4.5, 2H, H방향족, 피리딜). 13C-NMR(75MHz, (CD3)2SO): 111.8; 112.9; 118.9; 122.4; 125.8; 127.9; 128.6; 129.5; 129.8; 138.2; 144.2; 148.4; 149.8; 151.1; 163.9; 192.1. HR-MS(MALDI): C26H19NO5([M+2H]+)에 대한 계산치: 425.1263, 관측치 425.1254.
c) 2,2-다이페닐-6-(피리딘-4-카보닐)-벤조[1,3]다이옥솔-4-카복실산 {3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-2,2-다이메틸-테트라하이드로-퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일]-프로프-2-엔일}-아마이드
2,2-다이페닐-6-(피리딘-4-카보닐)-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(100mg, 0.236mmol, 1당량), EDC·HCl(68mg, 0.354mmol, 1.5당량), N-하이드록시-석신이미드(36mg, 0.307mmol, 1.3당량), 9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-아미노프로프-1-엔 일]-2,2-다이메틸퍼하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이-옥솔-4-일}-9H-푸린-6-아민(72mg, 0.215mmol, 0.9당량) 및 Et3N(0.1ml, 0.68mmol)을 GP7에 따라 반응시켰다.
수율: 98mg(62%). 무색 포말. 융점: 122-126℃. IR(KBr): 3427m; 1661s; 1596m; 1528m; 1472m; 1435m; 1374w; 1266s; 1208s; 1019w; 867w; 780w; 759w; 700w; 647w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.38(s, 3H, CH3-엑소); 1.62(s, 3H, CH3-엔도); 4.07(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.72(m, 1H, H-C(4')); 4.93(dd; J = 6.3, 3.6, 1H, H-C(3')); 5.40(dd, J = 6.3, 2.0, 1H, H-C(2')); 5.83(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 6.10(d, J = 2.0, 1H, H-C(1')); 6.55(bs, 2H, NH2); 7.10(t, J = 5.4, 1H, NHCO); 7.39-7.45(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.51-7.55(m, 6H, H-C방향족, 케탈, H방향족, 피리딜); 7.65(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜); 7.92(s, 1H, H-C(8)); 8.03(d, J = 1.8, H방향족, 카테콜); 8.29(s, 1H, H-C(2)); 8.79(dd, J = 4.5, 1.8, 2H, H방향족, 피리딜). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 25.5; 27.2; 41.0; 84.2; 84.4; 87.2; 90.4; 111.8; 114.6; 114.7; 120.0; 120.4; 122.6; 126.3; 128.0; 128.6; 130.1; 130.3; 130.8; 137.9; 138.0; 140.2; 144.3; 148.4; 148.9; 149.1; 150.3; 151.0; 154.4; 162.1; 193.0. HR-MS(MALDI): C41H36N7O7([M+H]+)에 대한 계산치: 738.2676, 관측치 738.2677.
d) N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테 트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-(피리딘-4-카보닐)-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드
GP8에 따라, 보호된 전구체(50mg, 0.068mmol)로부터 개시하여 황색빛 고체로서 목적하는 생성물을 제조하였다.
수율: 18mg(50%). tR, 분석: 10.9분. IR(KBr): 3385br,s; 1678s; 1637s; 1432w; 1307m; 1201s; 1132m; 1051w; 835w; 723w. 1H-NMR(500MHz, CD3OD): 3.94(d, J = 3.7, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.13(t, J = 5.3, 1H, H-C(4')); 4.39(t, J = 5.3, 1H, H-C(3')); 4.64(t, J = 4.8, 1H, H-C(2')); 5.82(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 5.93(d, J = 4.8, 1H, H-C(1')); 7.37(d, J = 2.1, 1H, H방향족, 카테콜); 7.57(dd, J = 4.6, 1.6, 2H, H방향족, 피리딜); 7.71(d, J = 2.1, 1H, H방향족, 카테콜); 8.12(s, 1H, H-C(8)); 8.22(s, 1H, H-C(2)); 8.65(dd, J = 4.6, 1.6, 2H, H방향족, 피리딜). 13C-NMR(125MHz, CD3OD): 41.7; 75.1; 75.6; 85.9; 90.5; 116.7; 119.6; 120.7; 123.5; 124.5; 127.9; 130.5; 130.7; 142.5; 147.7; 148.1; 150.3; 150.4; 150.5; 155.1; 155.7; 170.2; 194.7. HR-MS(MALDI): C25H24N7O7([M+H]+)에 대한 계산치: 534.1737, 관측치 534.1729.
실시예 6: N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-사이클로헥세인카보닐-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드의 제조
a) 6-사이클로헥세인카보닐-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산
6-브로모-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(1.26g, 3.16mmol, 1당량), LiOMe(240mg, 6.32mmol, 2당량) 및 친전자체로서 사이클로헥세인카복실산 메톡시-메틸-아마이드(650mg, 3.8mmol, 1.2당량)를 GP4의 방법 A에 따라 반응시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥세인/Et2O/AcOH 5:1:0.1)를 사용하여 조질 생성물을 정제한 후 CH2Cl2/헥세인로부터 재결정하여 황색빛 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
수율: 338mg(25%). 융점: 212-214℃. IR(KBr): 3062w; 2932m; 2854m; 1693s; 1628w; 1448s; 1250s; 1205s; 1155m; 1042m; 1020m; 988m; 948m; 875w; 752m; 695s. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.26-1.52(m, 6H, CH2, 사이클로헥실); 1.72-1.86(m, 4H, CH2, 사이클로헥실); 3.24(m, 1H, CHCO); 7.38-7.45(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.59-7.65(m, 4H, H방향족, 케탈); 7.70(d, J = 1.7, 1H, H방향족, 카테콜); 8.16(d, J = 1.7, 1H, H방향족, 카테콜). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 25.9; 26.0; 29.7; 45.4; 110.9; 112.1; 119.8; 125.4; 126.3; 128.4; 129.6; 130.7; 138.8; 149.3; 152.4; 168.8; 201.2. HR-MS(MALDI): C27H25O5([M+H]+)에 대한 계산치: 429.1702, 관측치 429.1693.
b) 6-사이클로헥세인카보닐-2,2-다이페닐-벤조[1,3]다이옥솔-4-카복실산 {3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-2,2-다이메틸-테트라하이드로-퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일]-프로프-2-엔일}-아마이드
2,2-다이페닐-6-사이클로헥세인카보닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(197mg, 0.46mmol, 1당량), EDC·HCl(133mg, 0.69mmol, 1.5당량), N-하이드록시-석신이미드(70mg, 0.6mmol, 1.3당량), 9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-아미노프로프-1-엔일]-2,2-다이메틸퍼하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이-옥솔-4-일}-9H-푸린-6-아민(130mg, 0.391mmol, 0.85당량) 및 Et3N(0.1ml, 0.68mmol)을 GP7에 따라 반응시켰다.
수율: 145mg(50%). 무색 포말. 융점: 120-122℃. IR(KBr): 3428br,m; 2931m; 2853w; 1667s; 1636s; 1596m; 1529m; 1473m; 1433m; 1376w; 1252s; 1209s; 1154w; 1082m; 1049m; 1018w; 867w; 777w; 699w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.24-1.52(m, 9H, CH3-엑소, CH2, 사이클로헥실); 1.62(s, 3H, CH3-엔도); 1.70-1.86(m, 4H, CH2, 사이클로헥실); 3.70(m, 1H, CHCO); 4.07(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.70(m, 1H, H-C(4')); 4.96(dd; J = 6.5, 3.9, 1H, H-C(3')); 5.45(dd, J = 6.5, 2.1, 1H, H-C(2')); 5.86(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 5.92(bs, 2H, NH2); 6.09(d, J = 2.1, 1H, H-C(1')); 7.11(t, J = 5.4, 1H, NHCO); 7.36-7.41(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.48-7.52(m, 4H, H-C방향족, 케탈,); 7.65(d, J = 1.5, 1H, H-C방향족, 카테콜); 7.87(s, 1H, H-C(8)); 8.22(s, 1H, H-C(2)); 8.24(d, J = 1.5, H-C방향족, 카테콜). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 25.4; 25.8; 26.0; 27.2; 29.6; 40.9; 45.3; 84.1; 84.4; 87.1; 90.2; 110.9; 114.4; 114.7; 119.7; 120.1; 124.6; 126.3; 128.4; 129.8; 130.4; 131.5; 138.1; 138.2; 139.9; 148.0; 148.1; 149.2; 152.0; 154.8; 162.5; 201.8. HR-MS(MALDI): C42H43N6O7([M+H]+)에 대한 계산치: 743.3193, 관측치 743.3195. 분석: C42H42N6O5에 대한 계산치: C 67.91, H 5.70, N 11.31 관측치 C 67.77, H 5.85, N 11.05.
c) N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로-퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-사이클로헥세인카보닐-2,3-다이하이드록 시-벤즈아마이드
GP8에 따라, 보호된 전구체(60mg, 0.081mmol)로부터 개시하여 무색 고체로서 목적하는 생성물을 제조하였다.
수율: 25mg(59%). tR, 분석: 14.5분(H2O 중의 CH3CN과 0.1% TFA의 선형 기울기 20분 동안의 15 → 55%). IR(KBr): 3388br,s; 2933m; 1700s; 1638s; 1543w; 1430w; 1326m; 1295m; 1202s; 1130m; 1048w; 837w; 801w; 724w. 1H-NMR(500MHz, CD3OD): 1.23-1.29(m, 1H, 3.94 CH2, 사이클로헥실); 1.38-1.50(m, 4H, CH2, 사이클로헥실); 1.72-1.83(m, 5H, CH2, 사이클로헥실); 3.35(t, J = 1.6, 1H, CHCO); 4.08(d, J = 3.3, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.25(t, J = 5.0, 1H, H-C(4')); 4.52(t, J = 5.0, 1H, H-C(3')); 4.74(t, J = 4.7, 1H, H-C(2')); 5.96(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 6.04(d, J = 4.7, 1H, H-C(1')); 7.53(d, J = 2.0, 1H, H-C방향족, 카테콜); 8.02(d, J = 2.0, 1H, H방향족, 카테콜); 8.23(s, 1H, H-C(8)); 8.34(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(125MHz, CD3OD): 26.8; 27.1; 30.8; 41.7; 46.0; 75.1; 75.6; 86.0; 90.5; 116.4; 118.5; 120.7; 128.6; 130.5; 130.9; 142.8; 147.8; 149.7; 150.3; 154.7; 154.9; 170.7; 204.6. HR-MS(MALDI): C26H31N6O7([M+H]+)에 대한 계산치: 539.2254, 관측치 539.2244.
실시예 7: N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-클로로-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드의 제조
a) 메틸 5-클로로-2,3-다이하이드록시-벤조에이트
5-클로로-2,3-다이하이드록시벤조산(290mg, 1.54mmol, 1당량) 및 SOCl2(550mg, 4.61mmol, 3당량)를 GP1에 따라 반응시켰다.
수율: 250mg(80%). 회색 분말. IR(KBr): 3453s; 3096m; 2960m; 1700s; 1673s; 1471s; 1437s; 1316s; 1233s; 1202s; 1152s; 1013m; 932m; 863m; 788m; 723m. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 3.96(s, 3H, OCH3); 5.73(bs, 1H, OH); 7.10(d, J = 2.1, 1H, H방향족, 카테콜); 7.35(d, J = 2.1, 1H, H방향족, 카테콜); 10.84(s, 1H, OH). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 52.8; 112.7; 119.7; 120.0; 124.1; 145.7; 147.6; 169.7. HR- MS(EI): C8H7ClO4([M+H]+)에 대한 계산치: 202.0033, 관측치 201.9774.
b) 메틸 6-클로로-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트
메틸 5-클로로-2,3-다이하이드록시-벤조에이트(330mg, 1.63mmol, 1당량) 및 다이클로로다이페닐-메테인(470mg, 1.96mmol, 1.2당량)을 GP2의 방법 B에 따라 반응시켰다.
수율: 310mg(52%). 무색 고체. 융점: 151-152℃. IR(KBr): 3086w; 2947w; 1719s(CO); 1595w; 1468s; 1445m; 1360m; 1277m; 1245s; 1202s; 1166m; 1042m; 1014m; 905w; 866w; 806m; 781m; 762m; 696m. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 3.94(s, 3H, CH3); 7.00(d, J = 2.1, 1H, H방향족, 카테콜); 7.38-7.40(m, 6H, H방향족, 케탈, H방향족, 카테콜); 7.56-7.59(m, 4H, H방향족, 케탈). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 52.6; 111.1; 113.3; 119.4; 122.3; 126.3; 126.6; 128.6; 129.7; 139.4; 147.4; 149.3; 164.2. HR-MS(MALDI): C21H16ClO4([M+H]+)에 대한 계산치: 367.0737, 관측치 367.0731. 분석: C21H15ClO4에 대한 계산치: C 68.77, H 4.12, 관측치 C 68.64, H 4.29.
c) 6-클로로-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산
메틸 6-클로로-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트(150mg, 0.408mmol, 1당량) 및 LiOH·H2O(52mg, 1.23mmol, 3당량)을 GP3에 따라 반응시켰다.
수율: 117mg(82%). 무색 고체. 융점: 206-207℃. IR(KBr):. 3071m; 2868m; 2616w; 1704s(CO); 1599w; 1469s; 1450m; 1407w; 1350w; 1284m; 1267m; 1238s; 1200s; 1044m; 1022m; 949w; 908w; 859w; 799m; 761m; 698m; 642w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 7.05(d, J = 2.1, 1H, H방향족, 카테콜); 7.39-7.42(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.46(d, J = 2.1, 1H, H방향족, 카테콜); 7.58-7.61(m, 4H, H방향족, 케탈). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 112.3; 114.1; 119.9; 122.6; 126.5; 126.6; 128.7; 129.8; 139.2; 148.1; 149.5; 168.5. HR-MS(MALDI): C20H14ClO4([M+H]+)에 대한 계산치: 353.0581, 관측치 353.0576.
d) 6-클로로-2,2-다이페닐-벤조[1,3]다이옥솔-4-카복실산 {3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-2,2-다이메틸-테트라하이드로-퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일]-프로프-2-엔일}-아마이드
6-클로로-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(90mg, 0.255mmol, 1당량), EDC·HCl(75mg, 0.383mmol, 1.5당량), N-하이드록시-석신이미드(40mg, 0.332mmol, 1.3당량), 9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-아미노프로프-1-엔일]-2,2-다이메틸퍼하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이-옥솔-4-일}-9H-푸린-6-아민(85mg, 0.255mmol, 1당량) 및 Et3N(0.1ml, 0.68mmol)을 GP7에 따라 반응시켰다.
수율: 123mg(73%). 무색 포말. 융점: 111-113℃. IR(KBr):. 3424m; 3176m; 2986m; 1638s; 1595s; 1530m; 1462s; 1374m; 1329m; 1240s; 1208s; 1156w; 1083m; 1047m; 1017m; 971w; 867w; 778w; 698m. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.37(s, 3H, CH3-엑소); 1.61(s, 3H, CH3-엔도); 4.04(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.69(m, 1H, H-C(4')); 4.94(dd; J = 6.3, 3.6, 1H, H-C(3')); 5.44(dd, J = 6.3, 2.1, 1H, H-C(2')); 5.83(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 6.05(bs, 2H, NH2); 6.08(d, J = 2.1, 1H, H-C(1')); 7.00(d, J = 2.1, 1H, H방향족, 카테콜); 7.06(t, J = 5.7, 1H, NHCO); 7.35-7.40(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.44-7.50(m, 4H, H-C(6), H방향족, 케탈); 7.56(d, J = 2.1, 1H, H방향족, 카테콜); 7.87(s, 1H, H-C(8)); 8.19(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 25.6; 27.4; 41.0; 84.4; 84.7; 87.4; 90.5; 112.8; 115.0; 116.1; 119.8; 120.2; 122.3; 126.6; 127.6; 128.6; 128.8; 130.2; 130.8; 138.7; 140.4; 143.9; 148.3; 149.5; 152.2; 155.1; 162.5. HR-MS(MALDI): C35H32ClN6O6([M+H]+)에 대한 계산치: 667.2072, 관측치 667.2065.
e) N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-클로로-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드
GP8에 따라, 보호된 전구체(70mg, 0.105mmol)로부터 개시하여 무색 고체로서 목적하는 생성물을 제조하였다.
수율: 35mg(73%). tR, 분석: 13.1분. IR(KBr): 3396br,s; 1700s; 1636m; 1542w; 1469w; 1429w; 1326w; 1203s; 1135m; 1050w; 972w; 800w; 725w. 1H-NMR(500MHz, (CD3)2SO): 3.93(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.09(t, J = 4.9, 1H, H-C(4')); 4.35(m; 1H, H-C(3')); 4.64(t, J = 5.1, 1H, H-C(2')); 5.78-5.89(m, 2H, H- C(5'), H-C(6')); 5.91(d, J = 5.1, H-C(1')); 6.92(d, J = 2.5, 1H, H방향족, 카테콜); 7.41(d, J = 2.5, 1H, H방향족, 카테콜); 8.12(bs, 1H, OH); 8.23(s, 1H, H-C(8)); 8.46(s, 1H, H-C(2)); 9.02(t, J = 5.4, 1H, H-NHCO); 12.62(bs, 1H, OH). 13C-NMR(125MHz, CD3OD): 40.1; 73.0; 73.9; 84.3; 87.8; 115.7; 116.5; 118.3; 119.1; 121.7; 129.3; 129.4; 141.1; 147.6; 148.8; 148.9; 149.3; 153.4; 168.3. HR-MS(MALDI): C19H20ClN6O6([M+H]+)에 대한 계산치: 463.1132, 관측치 463.1133.
실시예 8: Nl-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-(4-플루오로-페닐)-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드의 제조
a) 메틸 6-(4-플루오로-페닐)-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트
메틸 6-브로모-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트(100mg, 0.243mmol, 1당량), Pd(PPh3)4(15mg, 0.012mmol, 0.05당량), 4-플루오로페닐보론산(135mg, 0.972mmol, 4당량) 및 K2CO3(202g, 1.46mmol, 6당량)을 GP5에 따라 반응시켰다.
수율: 80mg(78%). 무색 고체. 융점: 125-127℃. IR(KBr): 3061m; 2950m; 1723s(CO); 1634w; 1603m; 1517m; 1472s; 1364m; 1257s; 1215s; 1053s; 947m; 833s; 780m; 698s; 640m. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 3.97(s, 3H, CH3); 7.10(tt, J = 8.7, 2.0, 2H, H방향족, p-F-페닐); 7.20(d, J = 2.0, 1H, H방향족, 카테콜); 7.39-7.42(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.45-7.50(m, 2H, H방향족, p-F-페닐); 7.59(d, J = 2.0, 1H, H방향족, 카테콜); 7.62-7.65(m, 4H, H방향족, 케탈). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 52.2; 111.1; 112.7; 115.6(d, J = 21.2); 118. 4; 121.1; 126.3; 128.2; 128.3; 129.2; 134.0; 136.0; 139.4; 147.4; 148.8; 162.2(d, J =244.7); 164.8. 19F-NMR(282MHz, CDCl3): -115.9(tt, J = 9.6, 5.4). HR-MS(MALDI): C27H19FO4([M]+)에 대한 계산치: 426.1267, 관측치 426.1258.
b) 6-(4-플루오로-페닐)-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산
메틸 6-(4-플루오로-페닐)-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트(250mg, 0.586mmol, 1당량) 및 LiOH·H2O(74mg, 1.76mmol, 3당량)을 GP3에 따라 반응시켰다.
수율: 214mg(89%). 무색 고체. 융점: 215-217℃. IR(KBr): 3032m; 2625w; 1687s(CO); 1635w; 1604m; 1519m; 1473s; 1422m; 1355w; 1281s; 1219s; 1179m; 1055s; 1022s; 948m; 918w; 832s; 784m; 756m; 699s; 641m. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 7.10(t, J = 8.7, 2H, H방향족, p-F-페닐); 7.26(d, J = 1.0, 1H, H방향족, 카테콜); 7.39-7.43(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.46-7.51(m, 2H, H방향족, p-F-페닐); 7.63-7.66(m, 5H, H방향족, 케탈, H방향족, 카테콜). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 111.7; 112.0; 115.7(d, J = 21.2); 118.9; 121.6; 126.3; 128.3; 128.4; 129.4; 134.3; 135.9(d, J = 3.1); 139.3; 148.1; 149.0; 162.3(d, J = 245.3); 169.0. 19F-NMR(282MHz, CDCl3): -115.7(tt, J = 8.5, 5.4). HR-MS(MALDI): C27H19FO4Na([M+Na]+)에 대한 계산치: 435.1009, 관측치 435.1000.
c) 6-(4-플루오로-페닐)-2,2-다이페닐-벤조[1,3]다이옥솔-4-카복실산{3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-2,2-다이메틸-테트라하이드로-퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일]-프로프-2-엔일}-아마이드
6-(4-플루오로-페닐)-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(130mg, 0.315mmol, 1당량), EDC·HCl(91mg, 0.473mmol, 1.5당량), N-하이드록시-석신이미드(48mg, 0.409mmol, 1.3당량), 9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-아미노프로프-1-엔일]-2,2-다이메틸퍼하이드로퓨로[3,4-d][1,3]-다이-옥솔-4-일}-9H-푸린-6-아민(90mg, 0.271mmol, 0.86당량) 및 Et3N(0.1ml, 0.68mmol)을 GP7에 따라 반응시켰다.
수율: 130mg(66%). 무색 포말. 융점: 123-125℃. IR(KBr): 3425m; 3175w; 2987w; 1636s; 1598m; 1517m; 1469s; 1373w; 1274m; 1213s; 1158w; 1082m; 1052m; 1016w; 867w; 834w; 777w; 699m. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.38(s, 3H, CH3-엑소); 1.62(s, 3H, CH3-엔도); 4.08(m, 2H, H-C(7'), H-C(7'')); 4.71(m, 1H, H-C(4')); 4.95(dd; J = 6.6, 3.6, 1H, H-C(3')); 5.44(dd, J = 6.6. 2.3, 1H, H-C(2')); 5.87(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 5.93(bs, 2H, NH2); 6.09(d, J = 2.3, 1H, H-C(1')); 7.10(tt, J = 8.7, 2.1, 2H, H방향족, p-F-페닐); 7.12(t, J = 5.6, 1H, NHCO); 7.22(d, J = 1.8, 1H, H-C방향족, 카테콜); 7.37-7.41(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.47-7.56(m, 6H, H방향족, 케탈, H방향족, p-F-페닐); 7.77(d, J = 1.8, H방향족, 카테콜); 7.87(s, 1H, H-C(8)); 8.19(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 25.5; 27.3; 40.9; 84.1; 84.5; 87.1; 90.3; 110.6; 114.7; 115.3; 115.6(d, J = 21.2); 118.8; 120.1; 121.0; 126.4; 128.2; 128.4; 128.5; 129.7; 130.7; 135.0; 136.1; 138.7; 139.9; 144.1; 147.8; 149.2; 152.0; 154.8; 162.3(d, J = 244.7); 163.1. 19F-NMR(282MHz, CDCl3): -115.9(tt, J = 8.5, 5.4). HR-MR(MALDI): C41H35FN6O6Na([M+Na]+)에 대한 계산치: 749.2500, 관측치 749.2501.
d) N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-(4-플루오로-페닐)-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드
GP8에 따라, 보호된 전구체(70mg, 0.096mmol)로부터 개시하여 무색 고체로서 목적하는 생성물을 제조하였다.
수율: 28mg(56%). tR, 분석: 17.8분. IR(KBr): 3407br,s; 1700s; 1641m; 1542w; 1479w; 1314w; 1204s; 1137m; 1050w; 835w; 801w; 725w. 1H-NMR(500MHz, CD3OD): 4.07(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.24(t, J = 5.3, 1H, H-C(4')); 4.52(t, J = 5.3, 1H, H-C(3')); 4.73(t, J = 4.8, 1H, H-C(2')); 5.96(bd, J = 3.3, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 6.05(d, J = 4.8, 1H, H-C(1')); 7.13(t, J = 8.8, 2H, H방향족, p-F-페닐); 7.20(d, J = 2.0, 1H, H-C방향족, 카테콜); 7.51(d, J = 2.0, 1H, H방향족, 카테콜); 7.58(dd, J = 8.8, 5.4, 2H, H방향족, p-F-페닐); 8.23(s, 1H, H-C(8)); 8.37(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(125MHz, CD3OD): 41.7; 75.2; 75.6; 86.1; 90.5; 116.4(d, J = 21.3); 117.0; 117.1; 118.2; 129.3; 129.4; 130.3; 131.0; 132.3; 138.1; 143.0; 147.8; 149.0; 152.6; 149.8; 163.6(d, J = 242.5); 171.2. HR-MS(MALDI): C25H24FN6O6([M+H]+)에 대한 계산치: 523.1741, 관측치 523.1731.
실시예 9: N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-p-톨릴-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드의 제조
a) 메틸 2,2-다이페닐-6-p-톨릴-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트
메틸 6-브로모-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트(500mg, 1.215mmol, 1당량), Pd(PPh3)4(70mg, 0.06mmol, 0.05당량), p-톨릴보론산(330mg, 2.43mmol, 2당량) 및 K2CO3(lg, 7.29mmol, 6당량)를 GP5에 따라 반응시켰다.
수율: 403mg(79%). 무색 고체. 융점: 159-160℃. IR(KBr): 3034w; 2941w; 1719s; 1470s; 1450s; 1429m; 1363w; 1255s; 1209s; 1161m; 1053s; 1028s; 944w; 817m; 775m; 702s; 640m. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 2.38(s, 3H, CH3); 3.97(s, 3H, OCH3); 7.22(d, J = 7.8, 2H, H방향족, p-톨릴); 7.26(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜); 7.38-7.44(m, 8H, H방향족, p-톨릴, H방향족, 케탈); 7.62-7.66(m, 5H, H방향족, 카테콜, H방향족, 케탈). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 21.2; 52.2; 111.1; 112.7; 118.2; 121.0; 126.3; 126.6; 128.2; 129.2; 129.4; 135.0; 136.9; 137.0; 139.6; 147.3; 148.7; 164.9. HR-MS(MALDI): C28H22O4Na([M+Na]+)에 대한 계산치: 445.1416, 관측치 445.1406.
b) 2,2-다이페닐-6-p-톨릴-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산
메틸 2,2-다이페닐-6-p-톨릴-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트(280mg, 0.662mmol, 1당량) 및 LiOH·H2O(84mg, 2mmol, 3당량)을 GP3에 따라 반응시켰다.
수율: 251mg(93%). 무색 고체. 융점: 223-224℃. IR(KBr): 3030m; 2624m; 1684s(CO); 1634m; 1602w; 1473s; 1421m; 1355w; 1282s; 1213s; 1055s; 1023s; 947m; 918w; 871w; 814m; 784m; 758m; 699s; 640m. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 2.39(s, 3H, CH3); 7.23(d, J = 7.8, 2H, H방향족, p-톨릴); 7.31(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜); 7.39-7.45(m, 8H, H방향족, 케탈, H방향족, p-톨릴); 7.64-7.67(m, 4H, H방향족, 케탈); 7.71(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 21.1; 111.8; 112.0; 118.7; 121.5; 126.4; 126.7; 128.4; 129.4; 129.5; 135.3; 136.9; 137.2; 139.5; 148.0; 149.0; 169.4. HR-MS(MALDI): C27H20O4Na([M+Na]+)에 대한 계산치: 431.1259, 관측치 431.1259.
c) 2,2-다이페닐-6-p-톨릴-벤조[1,3]다이옥솔-4-카복실산 {3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-2,2-다이메틸-테트라하이드로-퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일]-프로프-2-엔일}-아마이드
2,2-다이페닐-6-p-톨릴-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(164mg, 0.4mmol, 1당량), EDC·HCl(115mg, 0.6mmol, 1.5당량), N-하이드록시-석신이미드(60mg, 0.52mmol, 1.3당량), 9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-아미노프로프-1-엔일]-2,2-다이메틸퍼하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이-옥솔-4-일}-9H-푸린-6-아민(90mg, 0.271mmol, 0.68당량) 및 Et3N(0.1ml, 0.68mmol)를 GP7에 따라 반응시켰다.
수율: 111mg(57%). 무색 포말. 융점: 124-126℃. IR(KBr): 3423m; 3176m; 2986w; 1638s; 1597s; 1531m; 1469s; 1434m; 1373w; 1329w; 1276s; 1207s; 1156w; 1081m; 1052s; 1016m; 970w; 867m; 818m; 777m; 699m; 641m. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.38(s, 3H, CH3-엑소); 1.62(s, 3H, CH3-엔도); 2.37(s, 3H, CH3); 4.09(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.71(m, 1H, H-C(4')); 4.94(dd; J = 6.5, 3.6, 1H, H-C(3')); 5.42(dd, J = 6.5, 2.6, 1H, H-C(2')); 5.86(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 6.06(bs, 2H, NH2); 6.09(d, J = 2.6, 1H, H-C(1')); 7.17(t, J = 5.6, 1H, NHCO); 7.21(d, J = 8.3, 2H, H방향족, p-톨릴); 7.26(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜); 7.36-7.42(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.46(d, J = 8.3, 2H, H방향족, p-톨릴); 7.51-7.56(m, 4H, H방향족, 케탈); 7.82(d, J = 1.8, H-C방향족, 카테콜); 7.88(s, 1H, H-C(8)); 8.19(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 25.2; 25.5; 27.2; 40.8; 84.1; 84.4; 87.1; 90.3; 110.5; 114.7; 115.2; 118.6; 120.0; 120.8; 126.4; 126.6; 128.0; 128.3; 129.4; 129.6; 130.8; 135.9; 136.0; 137.0; 138.8; 140.0; 143.8; 147.7; 149.1; 151.5; 154.6; 163.2. HR-MS(MALDI): C42H38N6O6Na([M+Na]+)에 대한 계산치: 745.2751, 관측치 745.2750. 분석: C42H38N6O6에 대한 계산치: C 69.79, H 5.30, N 11.63, 관측치 C 69.61, H 5.56, N 11.93.
d) N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로-퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-p-톨릴-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드
GP8에 따라, 보호된 전구체(70mg, 0.097mmol)로부터 개시하여 무색 고체로서 목적하는 생성물을 제조하였다.
수율: 28mg(56%). tR, 분석: 18.3분. IR(KBr): 3397br,s; 1700s; 1640m; 1541w; 1478w; 1430w; 1319w; 1203s; 1137m; 1050w; 973w; 799w; 725w. 1H-NMR(500MHz, (CD3)2SO): 3.97(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.10(t, J = 4.9, 1H, H-C(4')); 4.37(t; J = 4.9, 1H, H-C(3')); 4.64(t, J = 5.1, 1H, H-C(2')); 5.83-5.90(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 5.91(d, J = 5.1, H-C(1')); 7.20(d, J = 1.9, 1H, H방향족, 카테콜); 7.22(d, J = 8.0, 1H, H방향족, p-톨릴); 7.51(d, J = 8.0, 1H, H방향족, p-톨릴); 7.63(d, J = 1.9, 1H, H방향족, 카테콜); 8.12(bs, 1H, OH); 8.23(s, 1H, H-C(8)); 8.47(s, 1H, H-C(2)); 9.16(t, J = 5.5, 1H, H-NHCO); 12.79(bs, 1H, OH). 13C-NMR(125MHz, (CD3)2SO): 20.6; 40.1; 73.0; 73.9; 84.2; 87.7; 114.8; 114.9; 116.8; 119.0; 125.9; 129.3; 129.5; 130.1; 136.0; 136.7; 141.0; 146.5; 148.9; 149.2; 149.4; 153.5; 169.6. HR-MS(MALDI): C26H26N6O6Na([M+Na]+)에 대한 계산치: 541.1812, 관측치 541.1810.
실시예 10: N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-티아졸-2-일-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드의 제조
a) 메틸 2,2-다이페닐-6-티아졸-2-일-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트
메틸 6-브로모-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트(250mg, 0.608mmol, 1당량) Pd(PPh3)4(70mg, 0.06mmol, 0.1당량), 비스(피나콜라토)다이보론(200mg, 0.79mmol, 1.3당량) 및 KOAc(90mg, 0.912mmol, 1.5당량)에 이어 Pd(PPh3)4(70mg, 0.06mmol, 0.1당량), 2-브로모-티아졸(110mg, 0.67mmol, 1.1당량) 및 K2CO3(420mg, 3.04mmol, 5당량)을 GP6에 따라 사용하여 무색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다.
수율: 166mg(66%). 융점: 154-155℃. IR(KBr): 3054w; 2947w; 1712s(CO); 1627w; 1497w; 1468s; 1447s; 1359m; 1321w; 1286m; 1254s; 1212s; 1047s; 1017s; 944w; 929w; 883w; 801m; 781m; 760m; 699s; 641m. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 3.97(s, 3H, OCH3); 7.28(d, J = 3.2, 2H, H방향족, 티아졸릴); 7.37-7.42(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.60-7.63(m, 4H, H방향족, 케탈); 7.71(d, J = 2.3, 1H, H방향족, 카테콜); 7.81(d, J = 3.2, 2H, H방향족, 티아졸릴); 8.01(d, J = 2.3, 1H, H방향족, 카테콜). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 52.5; 110.4; 113.1; 118.9; 119.4; 122.2; 126.6; 127.8; 128.6; 129.7; 139.5; 143.5; 149.4; 149.9; 164.6; 167.4. HR-MS(MALDI): C24H18NO4S([M+H]+)에 대한 계산치: 416.0957, 관측치 416.0947.
b) 2,2-다이페닐-6-티아졸-2-일-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산
메틸 2,2-다이페닐-6-티아졸-2-일-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트(300mg, 0.722mmol, 1당량) 및 LiOH·H2O(91mg, 2.17mmol, 3당량)를 GP3에 따라 반응시켰다.
수율: 280mg(96%). 무색 고체. 융점: 226-227℃. IR(KBr): 3122w; 2924w; 1702m(CO); 1629w; 1477s; 1446s; 1319w; 1266s; 1235m; 1213s; 1133s; 1048m; 1018m; 948w; 909w; 851w; 792m; 762w; 720w; 699m; 641w. 1H-NMR(300MHz, (CD3)2SO): 7.46-7.50(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.34-7.57(m, 4H, H방향족, 케탈); 7.76(d, J = 3.0, 2H, H방향족, 티아졸릴); 7.78(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜); 7.89(d, J = 3.0, 2H, H방향족, 티아졸릴); 7.92(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 109.7; 113.8; 118.3; 120.4; 121.3; 125.9; 127.3; 128.7; 129.7; 138.7; 143.7; 148.4; 148.5; 164.4; 165.7. HR-MS(MALDI): C23H16NO4S([M+H]+)에 대한 계산치: 402.0800, 관측치 402.0794.
c) 2,2-다이페닐-6-티아졸-2-일-벤조[1,3]다이옥솔-4-카복실산 {3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-2,2-다이메틸-테트라하이드로-퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일]-프로프-2-엔일}-아마이드
2,2-다이페닐-6-티아졸-2-일-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(160mg, 0.4mmol, 1당량), EDC·HCl(115mg, 0.6mmol, 1.5당량), N-하이드록시-석신이미드(60mg, 0.52mmol, 1.3당량), 9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-아미노프로프-1-엔일]-2,2-다이메틸퍼하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이-옥솔-4-일}-9H-푸린-6-아민(100mg, 0.3mmol, 0.75당량) 및 Et3N(0.1ml, 0.68mmol)을 GP7에 따라 반응시켰다.
수율: 158mg(74%). 무색 포말. 융점: 132℃. IR(KBr): 3424m; 3199w; 2987w; 1639s; 1598m; 1532m; 1471m; 1440m; 1374w; 1329w; 1263m; 1212s; 1156w; 1081m; 1050m; 1015m; 867w; 779w; 700m; 643w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.39(s, 3H, CH3-엑소); 1.62(s, 3H, CH3-엔도); 4.08(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.76(m, 1H, H-C(4')); 4.93(dd; J = 6.2, 3.0, 1H, H-C(3')); 5.42(dd, J = 6.2, 2.0, 1H, H-C(2')); 5.82(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 6.10(d, J = 2.0, 1H, H-C(1')); 6.63(bs, 2H, NH2); 7.12(t, J = 5.7, 1H, NHCO); 7.30(d, J = 3.5, 2H, H방향족, 티아졸릴); 7.37-7.43(m, 6H, H-C방향족, 케탈); 7.50-7.54(m, 4H, H방향족, 케탈); 7.73(d, J = 1.7, 1H, H-C방향족, 카테콜); 7.81(d, J = 3.5, 2H, H방향족, 티아졸릴); 7.92(s, 1H, H-C(8)); 8.14(d, J = 1.7, H-C방향족, 카테콜); 8.20(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 25.4; 27.1; 40.9; 84.3; 84.4; 87.3; 90.7; 109.7; 114.6; 115.4; 119.0; 119.3; 119.9; 121.9; 126.4; 127.9; 128.4; 128.6; 129.8; 130.8; 138.4; 140.5; 143.3; 145.9; 148.0; 148.9; 149.5; 153.8; 162.6; 167.2. HR-MS(MALDI): C38H33N7O6SNa([M+Na]+)에 대한 계산치: 738.2111, 관측치 738.2095. 분석: C42H38N6O6에 대한 계산치: C 63.76, H 4.65, N 13.70, 관측치 C 63.55, H 4.70, N 13.68.
d) N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-티아졸-2-일-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드
GP8에 따라, 보호된 전구체(80mg, 0.112mmol)로부터 개시하여 무색 고체로서 목적하는 생성물을 제조하였다.
수율: 43mg(75%). tR, 분석: 13.1분. IR(KBr): 3402br,s; 1700s; 1642m; 1597m; 1552w; 1428w; 1318w; 1293w; 1200s; 1136m; 1050w; 837w; 800w; 723m. 1H-NMR(500MHz, (CD3)2SO): 3.97(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.10(t, J = 4.9, 1H, H-C(4')); 4.37(dd; J = 5.0, 4.9, 1H, H-C(3')); 4.63(t, J = 5.0, 1H, H-C(2')); 5.82-5.91(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 5.92(d, J = 5.0, H-C(1')); 7.53(d, J = 1.7, 1H, H방향족, 카테콜); 7.68(d, J = 3.3, 1H, H방향족, 티아졸릴); 7.83(d, J = 3.3, 1H, H방향족, 티아졸릴); 7.92(d, J = 1.7, 1H, H방향족, 카테콜); 8.52(s, 1H, H-C(8)); 8.56(bs, 1H, OH); 9.27(t, J = 5.7, 1H, H-NHCO); 9.71(s, 1H, H-C(2)); 12.98(bs, 1H, OH). 13C-NMR(125MHz, (CD3)2SO): 40.1; 73.2; 73.9; 84.3; 87.8; 115.5; 115.8; 115.9; 119.0; 119.6; 123.8; 129.3; 129.6; 141.4; 143.4; 146.8; 148.4; 148.8; 151.5; 152.7; 167.0; 168.9. HR-MS(MALDI): C22H21N7O6SNa([M+Na]+)에 대한 계산치: 534.1172, 관측치 534.1173.
실시예 11: N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-벤조티아졸-2-일-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드의 제조
a) 메틸 6-벤조티아졸-2-일-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트
메틸 6-브로모-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트(600mg, 1.459mmol, 1당량), Pd(PPh3)4(85mg, 0.073mmol, 0.05당량), 비스(피나콜라토)다이보론(480mg, 1.9mmol, 1.3당량) 및 KOAc(216mg, 2.2mmol, 1.5당량)에 이어 Pd(PPh3)4(85mg, 0.073mmol, 0.05당량), 2-브로모-1,3-벤조티아졸(375mg, 1.75mmol, 1.2당량) 및 K2CO3(1g, 7.3mmol, 5당량)을 GP6에 따라 사용하여 무색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다.
수율: 274mg(41%). 융점: 184-185℃. IR(KBr): 3055w; 2950w; 1718s; 1635w; 1502w; 1446s; 1368m; 1297m; 1239s; 1212s; 1163m; 1047s; 1015s; 945m; 921m; 874m; 795m; 776s; 759s; 723w; 701s; 640m. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 4.00(s, 3H, OCH3); 7.38-7.51(m, 8H, H방향족, 벤조티아졸, H방향족, 케탈); 7.62-7.64(m, 4H, H방향족, 케탈); 7.86(d, J = 1.7, 1H, H방향족, 카테콜); 7.88(d, J = 9.3, 1H, H방향족, 벤조티아졸); 8.04(d, J = 9.3, 1H, H방향족, 벤조티아졸); 8.13(d, J = 1.7, 1H, H방향족, 카테콜). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 52.4; 110.6; 112.8; 119.3; 121.5; 122.9; 123.2; 125.1; 126.3; 127.5; 128.3; 129.4; 134.8; 139.1; 149.1; 150.2; 153.7; 164.1; 166.5. HR-MS(MALDI): C28H20NO4S([M+H]+)에 대한 계산치: 466.1113, 관측치 466.1113. 분석: C28H19NO4S에 대한 계산치: C 72.24, H 4.11, N 3.01, 관측치 C 72.15, H 4.03, N 3.19.
b) 2,2-다이페닐-6-벤조티아졸-2-일-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산
메틸 2,2-다이페닐-6-벤조티아졸-2-일-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트(210mg, 0.451mmol, 1당량) 및 LiOH·H2O(57mg, 1.35mmol, 3당량)을 GP3에 따라 반응시켰다.
수율: 201mg(99%). 무색 고체. 융점: 227℃. IR(KBr): 3437w; 2965w; 2610w; 1738m; 1688s; 1634w; 1460s; 1427m; 1360w; 1256s; 1237s; 1211s; 1047s; 1048m; 1015m; 999m; 928w; 878w; 788m; 760m; 726w; 699m; 641w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 7.36-7.44(m, 7H, H방향족, 벤조티아졸, H방향족, 케탈); 7.46-7.53(m, 1H, H방향족, 벤조티아졸); 7.53-7.67(m, 4H, H방향족, 케탈); 7.88(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜); 7.89(d, J = 8.7, 1H, H방향족, 벤조티아졸); 8.15(d, J = 8.7, 1H, H방향족, 벤조티아졸); 8.28(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 111.4; 112.2; 119.7; 121.5; 123.1; 123.7; 125.2; 126.3; 126.4; 127.5; 128.3; 129.5; 134.6; 138.9; 149.3; 150.9; 153.6; 166.6; 167.8. HR-MS(MALDI): C27H18NO4S([M+H]+)에 대한 계산치: 452.0957, 관측치 452.0955.
c) 6-벤조티아졸-2-일-2,2-다이페닐-벤조[1,3]다이옥솔-4-카복실산 {3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-2,2-다이메틸-테트라하이드로-퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일]-프로프-2-엔일}-아마이드
2,2-다이페닐-6-벤조티아졸-2-일-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(170mg, 0.38mmol, 1당량), EDC·HCl(110mg, 0.565mmol, 1.5당량), N-하이드록시-석신이미드(57mg, 0.49mmol, 1.3당량), 9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-아미노프로프-1-엔일]-2,2-다이메틸퍼하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이-옥솔-4-일}-9H-푸린-6-아민(100mg, 0.3mmol, 0.8당량) 및 Et3N(0.1ml, 0.68mmol)을 GP7에 따라 반응시켰다.
수율: 151mg(66%). 무색 포말. 융점: 138-140℃. IR(KBr): 3424m; 2982w; 1635s; 1596m; 1533m; 1463m; 1436s; 1373w; 1259m; 1208s; 1155w; 1081m; 1048m; 1011m; 867w; 759w; 699w; 641w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.38(s, 3H, CH3-엑소); 1.62(s, 3H, CH3-엔도); 4.07(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.72(m, 1H, H-C(4')); 4.95(dd; J = 6.3, 3.6, 1H, H-C(3')); 5.44(dd, J = 6.3, 2.3, 1H, H-C(2')); 5.85(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 6.09(d, J = 2.3, 1H, H-C(1')); 6.17(bs, 2H, NH2); 7.13(t, J = 5.7, 1H, NHCO); 7.34-7.49(m, 8H, H방향족, 케탈, H방향족, 벤조티아졸); 7.49-7.55(m, 4H, H방향족, 케탈); 7.87(s, 1H, H-C(8)); 7.88(d, J = 7.8, 2H, H방향족, 벤조티아졸); 7.91(d, J = 1.9, 1H, H방향족, 카테콜); 7.81(d, J = 7.8, 2H, H방향족, 벤조티아졸); 8.20(s, 1H, H-C(2)); 8.22(d, J = 1.9, H방향족, 카테콜). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 25.4; 27.2; 40.9; 84.1; 84.4; 87.2; 90.3; 110.1; 114.6; 115.4; 119.5; 120.0; 121.5; 122.9; 123.2; 125.1; 126.2; 126.4; 128.3; 128.4; 128.6; 129.8; 130.5; 135.0; 138.3; 140.0; 146.7; 148.1; 149.1; 151.5; 153.7; 154.7; 162.4; 166.7. HR-MS(MALDI): C42H35N7O6SNa([M+Na]+)에 대한 계산치: 788.2267, 관측치 788.2266.
d) N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-벤조티아졸-2-일-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드
GP8에 따라, 보호된 전구체(83mg, 0.108mmol)로부터 개시하여 황색빛 고체로 서 목적하는 생성물을 제조하였다.
수율: 38mg(64%). tR, 분석: 17.7분. IR(KBr): 3377br,s; 1685s; 1645m; 1544w; 1436m; 1303m; 1202s; 1137m; 834w; 800w; 759w; 724w. 1H-NMR(500MHz, (CD3)2SO): 4.01(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.13(t, J = 4.9, 1H, H-C(4')); 4.39(dd; J = 6.7, 4.9, 1H, H-C(3')); 4.66(t, J = 5.0, 1H, H-C(2')); 5.80-5.96(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 5.93(d, J = 5.0, H-C(l')); 7.43(t, J = 8.0, 1H, H방향족, 벤조티아졸); 7.53(t, J = 8.0, 1H, H방향족, 벤조티아졸); 7.68(d, J = 2.0, 1H, H방향족, 카테콜); 8.00(d, J = 8.0, 1H, H방향족, 벤조티아졸); 8.09(d, J = 2.0, 1H, H방향족, 카테콜); 8.12(d, J = 8.0, 1H, H방향족, 벤조티아졸); 8.27(s, 1H, H-C(8)); 9.37(t, J = 5.3, 1H, H-NHCO); 9.86(s, 1H, H-C(2)); 13.19(bs, 1H, OH). 13C-NMR(125MHz, (CD3)2SO): 40.1; 73.0; 73.9; 84.2; 87.7; 115.4; 115.5; 116.4; 119.1; 122.3; 122.4; 123.3; 125.2; 126.6; 129.4; 129.5; 134.4; 141.0; 147.0; 149.0; 149.1; 152.6; 153.3; 153.5; 167.0; 168.7. HR-MS(MALDI): C26H23N7O6SNa([M+Na]+)에 대한 계산치: 584.1328, 관측치 584.1330.
실시예 12: N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-피리딘-4-일-2,3-다이하이드록시 -벤즈아마이드의 제조
a) 메틸 2,2-다이페닐-6-피리딘-4-일-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트
메틸 6-브로모-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트(400mg, 0.973mmol, 1당량), Pd(PPh3)4(100mg, 0.087mmol, 0.09당량), 비스(피나콜라토)다이보론(320mg, 1.26mmol, 1.3당량) 및 KOAc(150mg, 1.5mmol, 1.5당량)에 이어 Pd(PPh3)4(112mg, 0.097mmol, 0.1당량), 2-브로모-피리딘 하이드로클로라이드(265mg, 1.36mmol, 1.4당량) 및 K2CO3(680mg, 4.9mmol, 5당량)을 GP6에 따라 사용하여 무색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다.
수율: 264mg(67%). 융점: 151-152℃. IR(KBr): 3030w; 2954w; 1718s; 1635w; 1594m; 1475s; 1439s; 1418m; 1325m; 1291m; 1269s; 1225s; 1180m; 1054s; 1038m; 1018m; 947w; 927w; 886w; 815m; 782m; 753w; 703m; 693m; 641m. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 3.98(s, 3H, OCH3); 7.31(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜); 7.39-7.41(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.48(dd, J = 4.7, 1.8, 1H, H방향족, 피리딜); 7.61-7.64(m, 4H, H방향족, 케탈); 7.75(d, J = 1.7, 1H, H방향족, 카테콜); 8.63(dd, J = 4.7, 1.8, 1H, H방향족, 피리딜). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 52.6; 110.9; 113.4; 119.4; 121.6; 122.3; 126.6; 128.6; 129.8; 131.7; 139.5; 148.0; 149.4; 149.7; 149.8; 164.9. HR-MS(MALDI): C26H20NO4([M+H]+)에 대한 계산치: 410.1392, 관측치 410.1383.
b) 2,2-다이페닐-6-피리딘-4-일-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산
메틸 2,2-다이페닐-6-피리딘-4-일-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트(250mg, 0.61mmol, 1당량) 및 LiOH·H2O(80mg, 1.84mmol, 3당량)을 GP3에 따라 반응시켰다.
수율: 220mg(92%). 회색빛 고체. 융점: 266℃(dec.). IR(KBr): 3446br,w; 3061w; 2447br,w; 1696m; 1632w; 1603m; 1469s; 1440m; 1373w; 1326w; 1273s; 1213s; 1182m; 1054s; 1015m; 949w; 921w; 906w; 832m; 789w; 777w; 765m; 701m; 640w. 1H-NMR(300MHz, (CD3)2SO): 7.46-7.48(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.52-7.58(m, 4H, H방향족, 케탈); 7.67(d, J = 4.4, 2H, H방향족, 피리딜); 7.73(m, 2H, H방향족, 카테콜); 8.59(d, J = 4.4, 2H, H방향족, 피리딜). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 110.7; 113.9; 117.9; 120.8; 121.6; 125.8; 128.6; 129.6; 131.1; 138.7; 145.6; 147.8; 148.5; 150.0; 164.6. HR-MS(MALDI): C25H18NO4([M+H]+)에 대한 계산치: 396.1236, 관측치 396.1234.
c) 2,2-다이페닐-6-피리딘-4-일-벤조[1,3]다이옥솔-4-카복실산 {3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-2,2-다이메틸-테트라하이드로-퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일]-프로프-2-엔일}-아마이드
2,2-다이페닐-6-피리딘-4-일-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(160mg, 0.405mmol, 1당량), EDC·HCl(117mg, 0.608mmol, 1.5당량), N-하이드록시-석신이미드(61mg, 0.527mmol, 1.3당량), 9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-아미노프로프-1-엔일]-2,2-다이메틸-퍼하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이-옥솔-4-일}-9H-푸린-6-아민(100mg, 0.3mmol, 0.74당량) 및 Et3N(0.1ml, 0.68mmol)의 반응을 1:1의 CH2Cl2/DMF 중에서 GP7에 따라 수행하였다.
수율: 95mg(45%). 황색빛 포말. IR(순수, CH2Cl2로부터의 드랍캐스트(dropcast)): 3321br,w; 2963m; 1696m; 1645m; 1597m; 1530w; 1468s; 1435w; 1374w; 1261s; 1213s; 1053s; 867w; 799m; 699m; 642w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.37(s, 3H, CH3-엑 소); 1.61(s, 3H, CH3-엔도); 4.08(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.70(m, 1H, H-C(4')); 4.96(dd; J = 6.3, 3.9, 1H, H-C(3')); 5.45(dd, J = 6.3, 2.3, 1H, H-C(2')); 5.86(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 5.98(bs, 2H, NH2); 6.08(d, J = 2.3, 1H, H-C(1')); 7.16(t, J = 5.7, 1H, NHCO); 7.31(d, J = 1.7, 1H, H방향족, 카테콜); 7.36-7.42(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.47-7.55(m, 6H, H방향족, 케탈, H방향족, 피리딜); 7.86(s, 1H, H-C(8)); 7.92(d, J = 1.7, 2H, H방향족, 카테콜); 8.18(s, 1H, H-C(2)); 8.61(d, J = 6.3, H방향족, 피리딜). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 25.6; 27.4; 41.1; 84.3; 84.7; 87.4; 90.5; 110.4; 114.9; 116.0; 119.7; 120.4; 121.6; 122.0; 126.2; 126.7; 128.8; 130.2; 130.8; 132.8; 138.8; 140.1; 145.9; 147.6; 148.6; 149.6; 150.2; 153.0; 155.6; 163.1. HR-MS(MALDI): C40H35N7O6Na([M+Na]+)에 대한 계산치: 732.2547, 관측치 732.2549.
d) N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로-퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-피리딘-4-일-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드
GP8에 따라, 보호된 전구체(35mg, 0.049mmol)로부터 개시하여 황색빛 고체로서 목적하는 생성물을 제조하였다.
수율: 15mg(63%). 융점: 133-137℃(dec.). tR, 분석: 10.6분. IR(KBr): 3384br,s; 1684s; 1633m; 1474w; 1431m; 1321m; 1202s; 1134m; 832w; 723w. 1H-NMR(500MHz, (CD3)2SO): 4.02(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.11(t, J = 4.8, 1H, H-C(4')); 4.37(m; 1H, H-C(3')); 4.67(t, J = 5.1, 1H, H-C(2')); 5.82-5.94(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 5.91(d, J = 5.1, H-C(1')); 7.52(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜); 7.85(bs, 1H, OH); 8.01(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜); 8.08(d, J = 5.2, 1H, H방향족, 피리딜); 8.17(s, 1H, H-C(8)); 8.42(s, 1H, H-C(2)); 8.79(d, J = 5.2, 1H, H방향족, 피리딜); 9.23(t, J = 5.5, 1H, H-NHCO); 9.69(bs, 1H, OH); 13.35(bs, 1H, OH). 13C-NMR(125MHz, (CD3)2SO): 40.1; 72.9; 73.9; 84.1; 87.7; 115.2; 117.0; 117.2; 119.1; 121.8; 124.8; 129.1; 129.6; 140.7; 144.9; 147.3; 149.0; 150.3; 152.6; 154.2; 169.2. HR-MS(MALDI): C24H23N7O6Na([M+Na]+)에 대한 계산치: 528.1608, 관측치 528.1607.
실시예 13: N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-(4-메틸-벤질)-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드의 제조
a) 메틸 2,2-다이페닐-6-(4-메틸-벤질)-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트
메틸 6-브로모-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트(200mg, 1.486mmol, 1당량), Pd(PPh3)4(57mg, 0.049mmol, 0.1당량), 비스(피타콜라토)다이보론(160mg, 0.632mmol, 1.3당량) 및 KOAc(72mg, 0.73mmol, 1.5당량)에 이어 Pd(PPh3)4(57mg, 0.049mmol, 0.1당량), l-브로모메틸-4-메틸-벤젠(117mg, 0.63mmol, 1.3당량) 및 K2CO3(336mg, 2.43mmol, 5당량)을 GP6에 따라 반응시켜 무색으로서 표제 생성물을 수득하고, 매우 천천히 오일을 응고시켰다.
수율: 197mg(80%). IR(순수): 3030w; 2950w; 1722s; 1636w; 1603w; 1477s; 1449s; 1381w; 1251s; 1202s; 1047s; 1019m; 948w; 918w; 829w; 782m; 763m; 699m; 642m. `1H-NMR(300MHz, CDCl3): 2.32(s, 3H, CH3); 3.85(s, 2H, CH2); 3.93(s, 3H, OCH3); 6.83(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜); 7.06(d, J = 8.6, 2H, H방향족, p-톨릴); 7.10(d, J = 8.6, 1H, H방향족, p-톨릴); 7.29(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜); 7.35-7.38(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.57-7.60(m, 4H, H방향족, 케탈). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 21.0; 41.1; 52.0; 112.2; 113.1; 117.9; 122.3; 126.3; 128.2; 128.7; 129.1; 129.2; 134.9; 135.8; 137.5; 139.8; 146.6; 148.5; 165.2. HR-MS(MALDI): C29H24O4Na([M+Na]+)에 대한 계산치: 459.1572, 관측치 459.1573.
b) 2,2-다이페닐-6-(4-메틸-벤질)-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산
메틸 2,2-다이페닐-6-(4-메틸-벤질)-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트(300mg, 0.69mmol, 1당량) 및 LiOH·H2O(87mg, 2.06mmol, 3당량)을 GP3에 따라 반응시켰다.
수율: 287mg(99%). 무색 고체. 융점: 211-213℃. IR(KBr): 3434br,w; 2904w; 2571w; 1685m; 1638w; 1604w; 1479m; 1464m; 1304m; 1252m; 1209s; 1050m; 1027m; 947w; 921w; 828w; 784m; 750w; 797m; 641w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 2.32(s, 3H, CH3); 3.86(s, 2H, CH2); 6.88(d, J = 1.2, 1H, H방향족, 카테콜); 7.07(d, J = 8.4, 2H, H방향족, p-톨릴); 7.11(d, J = 8.4, 1H, H방향족, p-톨릴); 7.34-7.40(m, 7H, H방향족, 카테콜, H방향족, 케탈); 7.58-7.62(m, 4H, H방향족, 케탈). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 21.0; 41.1; 111.3; 113.9; 118.4; 122.7; 126.4; 128.3; 128.7; 129.3; 135.2; 135.9; 137.4; 139.6; 147.3; 148.6; 169.7. HR-MS(MALDI): C28H22O4Na([M+Na]+)에 대한 계산치: 445.1416, 관측치 445.1415.
c) 2,2-다이페닐-6-(4-메틸-벤질)-벤조[1,3]다이옥솔-4-카복실산 {3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-2,2-다이메틸-테트라하이드로-퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일]-프로프-2-엔일}-아마이드
2,2-다이페닐-6-(4-메틸-벤질)-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(165mg, 0.39mmol, 1당량), EDC·HCl(115mg, 0.59mmol, 1.5당량), N-하이드록시-석신이미 드(57mg, 0.49mmol, 1.3당량), 9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-아미노프로프-1-엔일]-2,2-다이메틸퍼하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이-옥솔-4-일}-9H-푸린-6-아민(100mg, 0.3mmol, 0.77당량) 및 Et3N(0.1ml, 0.68mmol)을 GP7에 따라 반응시켰다.
수율: 172mg(78%). 무색 포말. 융점: 107-110℃. IR(KBr): 3426m; 3176w; 2986w; 1636s; 1597s; 1529m; 1474s; 1440m; 1374w; 1328w; 1254s; 1207s; 1156w; 1082m; 1049m; 1020m; 868w; 776w; 699m; 642w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.38(s, 3H, CH3-엑소); 1.62(s, 3H, CH3-엔도); 2.29(s, 3H, CH3, p-톨릴); 3.87(s, 2H, CH2, 벤질); 4.05(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.71(m, 1H, H-C(4')); 4.91(dd; J = 6.4, 3.6, 1H, H-C(3')); 5.38(dd, J = 6.4, 2.4, 1H, H-C(2')); 5.83(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 6.09(d, J = 2.4, 1H, H-C(1')); 6.40(bs, 2H, NH2); 6.83(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜); 7.07(s, 4H, H방향족, p-톨릴); 7.14(t, J = 5.7, 1H, NHCO); 7.33-7.38(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.45-7.49(m, 5H, H방향족, 케탈, H방향족, 카테콜); 7.91(s, 1H, H-C(8)); 8.16(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 21.1; 25.4; 27.2; 40.7; 41.3; 84.2; 84.4; 87.1; 90.4; 112.5; 114.7; 114.8; 118.2; 119.9; 122.1; 126.3; 127.7; 128.3; 128.6; 129.1; 129.5; 131.0; 135.7; 136.0; 137.5; 138.9; 140.5; 143.0; 147.3; 148.9; 149.8; 153.8; 163.4. HR-MS(MALDI): C43H40N6O6Na([M+Na]+)에 대한 계산치: 759.2907, 관측치 759.2909. 분석: C43H40N6O6에 대한 계산치: C 70.09, H 5.47, N 11.41, 관측치 C 69.89, H 5.60, N 11.33.
d) N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-(4-메틸-벤질)-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드
GP8에 따라, 보호된 전구체(90mg, 0.122mmol)로부터 개시하여 무색 고체로서 목적하는 생성물을 제조하였다.
수율: 63mg(97%). tR, 분석: 15.8분. IR(KBr): 3384br,s; 1700s; 1640m; 1596m; 1534w; 1513w; 1484w; 1437m; 1324m; 1290w; 1205s; 1133m; 1048w; 972w; 836w; 799w; 725w. 1H-NMR(500MHz, CD3OD): 2.25(s, 3H, ArCH3); 3.79(s, 2H, CH2, 벤질); 4.03(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.22(t, J = 5.0, 1H, H-C(4')); 4.51(m, 1H, H-C(3')); 4.73(t, J = 4.9, 1H, H-C(2')); 5.93(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 6.05(d, J = 4.9, H-C(1')); 6.76(d, J = 2.1, 1H, H방향족, 카테콜); 7.04(s, 4H, H방향족, p-톨릴); 7.14(d, J = 2.1, 1H, H방향족, 카테콜); 8.17(s, 1H, H-C(8)); 8.39(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(75MHz, CD3OD): 21.1; 41.6; 41.9; 75.3; 75.7; 86.2; 90.7; 116.5; 118.8; 120.6; 120.8; 129.7; 130.1; 130.2; 131.2; 133.6; 136.7; 139.7; 143.5; 147.3; 147.6; 148.5; 150.2; 153.4; 171.3. HR-MS(MALDI): C27H28N6O6Na([M+Na]+)에 대한 계산치: 555.1968, 관측치 555.1957.
실시예 14: Nl-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-다이메틸카바모일-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드의 제조
a) 6-다이메틸카바모일-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산
6-브로모-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(200mg, 0.486mmol), LiH(10mg, 0.97mmol, 2당량) 및 친전자체로서 다이메틸카바모일클로라이드(0.18ml, 1.94mmol, 4당량)를 GP4의 방법 B에 따라 반응시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥세인/EtOAc/AcOH 67:30:3)를 사용하여 조질 생성물을 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
수율: 40mg(21%). 융점: 207-208℃. IR(KBr): 3417w; 2935w; 1718s; 1635m; 1607s; 1448s; 1415m; 1247s; 1207s; 1075w; 1041s; 1023s; 949m; 881m; 788m; 765m; 701s; 643m. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 3.06(bs, 6H, CH3); 7.20(d, J = 1.5, 1H, H방향족, 카테콜); 7.37-7.41(m, 6H, H방향족, 카테콜); 7.56(d, J = 1.5, 1H, H방향족, 카테콜); 7.58-7.62(m, 4H, H방향족, 케탈). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 35.8; 40.0; 111.2; 112.4; 119.3; 122.7; 126.4; 128.4; 129.4; 129.5; 139.1; 148.8; 149.8; 168.5; 170.1. HR-MS(MALDI): C23H20NO4([M+H]+)에 대한 계산치: 390.1341, 관측치 390.1340.
b) 6-다이메틸카바모일-2,2-다이페닐-벤조[1,3]다이옥솔-4-카복실산 {3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-2,2-다이메틸-테트라하이드로-퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일]-프로프-2-엔일}-아마이드
6-다이메틸카바몰-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(120mg, 0.31mmol, 1당량), EDC·HCl(90mg, 0.46mmol, 1.5당량), N-하이드록시-석신이미드(46mg, 0.4mmol, 1.3당량), 9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-아미노프로프-1-엔일]-2,2-다이메틸퍼하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이-옥솔-4-일}-9H-푸린-6-아민(93mg, 0.28mmol, 0.9당량) 및 Et3N(0.1ml, 0.68mmol)을 GP7에 따라 반응시켰다.
수율: 160mg(81%). 무색 포말. IR(KBr): 3425m; 3193w; 2932w; 1639s; 1528m; 1471m; 1449m; 1396w; 1329w; 1263m; 1208s; 1157w; 1082m; 1048m; 1018m; 867w; 781w; 700m; 643w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.38(s, 3H, CH3-엑소); 1.61(s, 3H, CH3-엔도); 3.02(bs, 3H, N(CH3)2); 3.07(bs, 3H, N(CH3)2); 4.05(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.74(dd, J = 7.2, 3.3, 1H, H-C(4')); 4.91(dd; J = 6.5, 3.3, 1H, H-C(3')); 5.43(dd, J = 6.5, 2.0, 1H, H-C(2')); 5.79(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 6.08(d, J = 2.0, 1H, H-C(1')); 6.18(bs, 2H, NH2); 7.08(t, J = 5.7, 1H, NHCO); 7.16(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜); 7.35-7.42(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.46-7.51(m, 4H, H방향족, 케탈); 7.69(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜); 7.82(s, 1H, H-C(8)); 8.17(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 25.3; 27.0; 35.5; 39.8; 40.6; 84.4; 84.6; 87.5; 90.7; 111.2; 114.5; 114.6; 119.3; 120.1; 122.2; 126.4; 128.0; 128.5; 129.8; 130.3; 130.8; 138.5; 139.9; 145.6; 147.5; 149.1; 151.6; 154.8; 162.7; 170.3. HR-MS(MALDI): C38H38N7O7([M+H]+)에 대한 계산치: 704.2833, 관측치 704.2834.
c) N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테 트라하이드로-퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-다이메틸카바모일-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드
GP8에 따라, 보호된 전구체(90mg, 0.128mmol)로부터 개시하여 무색 고체로서 목적하는 생성물을 제조하였다.
수율: 54mg(86%). tR, 분석: 7.3분. IR(KBr): 3385br,s; 1700s; 1605s; 1548w; 1509w; 1478w; 1416w; 1326w; 1296m; 1253w; 1202s; 1137m; 1048w; 972w; 838w; 801w; 725w. 1H-NMR(500MHz, CD3OD): 2.96(bs, 6H, N(CH3)2); 3.95(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.14(t, J = 4.9, 1H, H-C(4')); 4.42(t, J = 4.9, 1H, H-C(3')); 4.66(t, J = 4.8, 1H, H-C(2')); 5.83(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 5.96(d, J = 4.8, H-C(1')); 6.92(d, J = 2.0, 1H, H방향족, 카테콜); 7.29(d, J = 2.0, 1H, H방향족, 카테콜); 8.15(s, 1H, H-C(8)); 8.31(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(125MHz, CD3OD): 34.4; 38.8; 40.1; 73.7; 74.2; 84.8; 89.3; 115.1; 116.7; 116.8; 119.3; 126.0; 128.7; 129.4; 142.4; 145.4; 146.1; 148.6; 150.3; 151.5; 169.0; 171.8. HR-MS(MALDI): C22H26N7O7([M+H]+)에 대한 계산치: 500.1894, 관측치 500.1894.
실시예 15: N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-((E)-2-다이메틸카바모일-비닐)-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드의 제조
a) 메틸 6-((E)-2-다이메틸카바모일-비닐)-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트
다이메틸아세트아마이드 10ml 중의 메틸 6-브로모-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트(130mg, 0.32mmol), N,N-다이메틸아크릴아마이드(47mg, 0.47mmol, 1.5당량), P(OPh)3(980mg, 3.16mmol, 10당량), Bu4NBr(20mg, 0.06mmol, 0.2당량), Na2CO3(40mg, 0.38mmol, 1.2당량) 및 Pd(OAc)2(10mg, 0.03mmol, 0.1당량)의 용액을 72시간 동안 140℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이로 분배시켰다. 유기 층을 포화 NaCl 용액으로 두 번 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥세인/EtOAc 5:1 →3:2)를 사용하여 조질 생성물을 정제하여 무색으로서 목적하는 화합물을 수득하고, 점성 오일을 서서히 응고시켰다.
수율: 60mg(44%). IR(KBr): 3059w; 2927w; 1721s; 1652s; 1607m; 1481m; 1447s; 1396m; 1300m; 1256s; 1203s; 1046m; 1017m; 970w; 779w; 699m; 641w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 3.11(bs, 6H, N(CH3)2); 3.96(s, 3H, OCH3); 6.75(d, J = 15.6, 1H, C(O)CH); 7.20(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜); 7.36-7.41(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.55-7.61(m, 6H, H방향족, 케탈, H방향족, 카테콜, Ar-CH). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 36.2; 37.7; 52.5; 110.5; 113.0; 116.8; 119.1; 124.1; 126.6; 128.6; 129.6; 129.7; 139.6; 141.5; 149.2; 149.5; 164.9; 166.7. HR-MS(MALDI): C26H23NO5Na([M+Na]+)에 대한 계산치: 452.1474, 관측치 452.1473.
b) 6-((E)-2-다이메틸카바모일-비닐)-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산
메틸 6-((E)-2-다이메틸카바모일-비닐)-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트(170mg, 0.4mmol, 1당량) 및 LiOH·H2O(50mg, 1.19mmol, 3당량)을 GP3에 따라 반응시켰다.
수율: 126mg(77%). 융점: 230-231℃. IR(KBr): 3431w; 3058w; 1710s; 1653m; 1596m; 1467m; 1445m; 1404w; 1249s; 1212m; 1176m; 1050m; 1027w; 975w; 843w; 784w; 697w; 641w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 3.07(s, 3H, N(CH3)2); 3.16(s, 3H, N(CH3)2); 6.75(d, J = 15.3, 1H, C(O)CH); 7.24(d, J = 1.5, 1H, H방향족, 카테콜); 7.35-7.40(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.59-7.62(m, 5H, H방향족, 케탈, Ar-CH); 7.67(d, J = 1.5, 1H, H방향족, 카테콜). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 36.1; 37.5; 110.6; 112.3; 116.4; 119.2; 124.6; 126.3; 128.4; 129.4; 129.5; 139.2; 141.5; 149.1; 149.8; 166.8; 167.8. HR-MS(MALDI): C25H22NO5([M+H]+)에 대한 계산치: 416.1498, 관측치 416.1498.
c) 6-((E)-2-다이메틸카바모일-비닐)-2,2-다이페닐-벤조[1,3]다이옥솔-4-카복실산 {3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-2,2-다이메틸-테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일]-프로프-2-엔일}-아마이드
6-((E)-2-다이메틸카바모일-비닐)-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(90mg, 0.22mmol, 1당량), EDC·HCl(63mg, 0.33mmol, 1.5당량), N-하이드록시-석 신이미드(33mg, 0.28mmol, 1.3당량), 9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-아미노프로프-1-엔일]-2,2-다이메틸퍼하이드로-퓨로[3,4-d][1,3]다이-옥솔-4-일}-9H-푸린-6-아민(72mg, 0.22mmol, 1당량) 및 Et3N(0.1ml, 0.68mmol)을 GP7에 따라 반응시켰다.
수율: 63mg(40%). 무색 포말. IR(KBr): 3424m; 2931w; 1653s; 1598s; 1528m; 1474m; 1437m; 1374w; 1259m; 1207m; 1154w; 1081m; 1049m; 1019m; 973w; 867w; 776w; 699w; 642w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.37(s, 3H, CH3-엑소); 1.61(s, 3H, CH3-엔도); 3.05(s, 3H, N(CH3)2); 3.14(s, 3H, N(CH3)2); 4.05(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.69(m, 1H, H-C(4')); 4.96(dd; J = 6.6, 3.9, 1H, H-C(3')); 5.46(dd, J = 6.6, 2.1, 1H, H-C(2')); 5.70(bs, 2H, NH2); 5.84(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 6.08(d, J = 2.1, 1H, H-C(1')); 6.82(d, J = 15.5, 1H, C(O)CH); 7.07(t, J = 6.0, 1H, NHCO); 7.17(d, J = 1.7, 1H, H방향족, 카테콜); 7.35-7.42(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.47-7.52(m, 4H, H방향족, 케탈); 7.60(d, J = 15.5, 1H, Ar-CH); 7.80(d, J = 1.7, 1H, H방향족, 카테콜); 7.84(s, 1H, H-C(8)); 8.19(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 25.4; 27.1; 35.9; 37.4; 40.7; 84.1; 84.5; 87.2; 90.3; 110.6; 114.6; 115.4; 117.0; 119.2; 120.2; 122.8; 126.4; 128.5; 129.8; 130.3; 130.5; 138.5; 138.6; 139.8; 141.2; 145.6; 147.9; 149.4; 153.0; 155.3; 162.9; 166.5. HR- MS(MALDI): C40H40N7O7([M+H]+)에 대한 계산치: 730.2989, 관측치 730.2993.
d) N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로-퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-((E)-2-다이메틸카바모일-비닐)-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드
GP8에 따라, 보호된 전구체(35mg, 0.048mmol)로부터 개시하여 무색 고체로서 목적하는 생성물을 제조하였다.
수율: 12mg(48%). tR, 분석: 9.7분. IR(KBr): 3373br,s; 1696s; 1642s; 1591s; 1499w; 1419w; 1307w; 1264w; 1201m; 1138w; 1052w; 977w; 840w; 800w; 723w; 642w. 1H-NMR(500MHz,): 3.05(s, 3H, N(CH3)2); 3.22(s, 3H, N(CH3)2); 4.07(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.24(t, J = 5.0, 1H, H-C(4')); 4.53(m, 1H, H-C(3')); 4.74(t, J = 4.8, 1H, H-C(2')); 5.95(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 6.06(d, J = 4.8, H-C(1')); 6.96(d, J = 15.4, 1H, C(O)CH); 7.25(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜); 7.46(d, J = 15.4, 1H, Ar-CH); 7.53(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜); 8.26(s, 1H, H-C(8)); 8.40(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(125MHz,): 36.3; 37.9; 41.7; 75.3; 75.8; 86.2; 90.7; 116.5; 116.6; 117.9; 199.9; 120.8; 127.5; 130.4; 131.0; 143.5; 143.6; 147.5; 148.0; 150.2; 152.4; 153.3; 169.3; 171.0. HR-MS(MALDI): C24H27N7O7Na([M+Na]+)에 대한 계산치: 548.1864, 관측치 548.1859.
실시예 16: N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드의 제조
a) 2-메톡시메톡시-5-트라이플루오로메틸-페놀
-78℃로 냉각된 건조 THF 60ml 중의 1-메톡시메톡시-4-트라이플루오로메틸-벤젠(4.6g, 22.31mmol)의 용액에 BuLi(헥세인 중 1.6m의 용액 21ml, 1.5당량)를 시린지를 통해 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 저온에서 교반한 후, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 30분 동안 점차적으로 0℃로 가온시켰다. 다시 -78℃로 냉각시킨 후에, B(OCH3)3(3.95g, 38mmol, 1.7당량)을 반응에 첨가하고, 또다른 1.5시간 동안 -78℃에서 계속 교반한 후, 용액을 20분 동안 -10℃로 가온시켰다. -78℃로의 재냉각을 수행한 후, H2O2(H2O 중의 30%용액의 5.82ml, 2당량) 및 NaOH수용액(5m 수용액 의 5.8ml, 1.3당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 16시간 교반한 후, 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 30ml로 두 번 추출하였다. 모아진 유기 분획을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥세인/EtOAc 4:1)를 사용하여 조질 생성물을 정제하여 황색빛 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
수율: 3.5g(70%). IR(순수): 3426br,m; 2962m; 1709w; 1622m; 1516s; 1464m; 1330s; 1290s; 1162s; 1123s; 1085s; 982s; 914s; 879m; 816m; 762w; 658w; 618w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 3.52(s, 3H, OCH3); 5.26(s, 2H, OCH2O); 5.97(s, 1H, OH); 7.10-7.20(m, 3H, H방향족). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 56.6; 95.5; 112.4(d, J = 3.6); 114.7; 117.5(d, J = 3.6); 120.3(q, J = 260); 125.0(q, J = 32.8); 146.1; 146.7. 19F-NMR(282MHz, CDCl3): -62.4(s). HR-MS(EI+): C9H9F3O3([M]+)에 대한 계산치: 222.0504, 관측치 222.0501.
b) 3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤젠-1,2-다이올
CCl4 20ml 중의 4-트라이플루오로메틸-벤젠-1,2-다이올(870mg, 4.8mmol)의 용액에 Br2(770mg, 4.8mmol, 1당량)를 첨가하고, 혼합물을 10시간 동안 60℃에서 교반하였다. 그 후, 용매를 진공하에 제거하고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥세인/EtOAc 4:1 →3:2)에 의해 조질 생성물을 정제하여 황색빛 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
수율: 910mg(74%). 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 5.68(bs, 1H, OH); 5.81(bs, 1H, OH); 7.14(dd, J = 2.3, 0.6, 1H, H방향족); 7.32(dd, J = 2.3, 0.6, 1H, H방향족).
c) 1,2-비스-벤질옥시-3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤젠
아세톤 10ml 중의 3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤젠-1,2-다이올(510mg, 1.98mmol)의 용액에 K2CO3(2.74g, 19.84mmol, 10당량) 및 벤질 브로마이드(1.02g, 5.95mmol, 3당량)를 첨가하고, 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, H2O 및 EtOAc를 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 분획을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리케 겔, 헥세인/EtOAc 10:1)를 사용하여 조질 생성물을 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 750mg(87%). 융점: 79-80℃. IR(KBr): 3032w; 2935w; 2884w; 1576w; 1499w; 1485w; 1455w; 1424m; 1382w; 1335s; 1290m; 1230m; 1164s; 1120s; 1011m; 957m; 919w; 859w; 751m; 698m. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 5.09(s, 2H, OCH2Ar); 5.15(s, 2H, OCH2Ar); 5.97(s, 1H, OH); 7.18(d, J = 1.5, 1H, H방향족, 카테콜); 7.32-7.47(m, 11H, H방향족, 카테콜, H방향족, 벤질). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 71.5; 75.0; 110.3(d, J = 3.9); 118.4; 122.5(d, J = 3.9); 123.1(q, J = 271); 127.0(q, J = 33.6); 127.6; 128.2; 128.3; 128.4; 128.5; 128.6; 135.5; 136.3; 148.4; 152.8. 19F-NMR(282MHz, CDCl3): -62.6(s). HR-MS(MALDI): C21H16BrF3O2Na([M+Na]+)에 대한 계산치: 459.0183, 관측치 459.0169.
d) 메틸 2,3-비스-벤질옥시-5-트라이플루오로메틸-벤조에이트
-90℃로 냉각된 건조 THF 10ml 중의 1,2-비스-벤질옥시-3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤젠(750mg, 1.76mmol)의 용액에 BuLi(헥세인 중의 1.6m 용액의 3.3ml, 5.28mmol, 3당량)를 시린지를 통해 서서히 첨가하고, 황색 용액을 15분 동안 저온에서 교반하였다. 그 후, 메틸 클로로포르메이트(1.66g, 17.6mmol, 10당량)를 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰으며, 여기서 1시간 동안 계속 교 반하였다. 그 후, 혼합물을 H2O 및 EtOAc를 함유한 분별 깔때기로 붓고, 상을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥세인/EtOAc 10:1)를 사용하여 조질 생성물을 정제하여 무색 고체로서 목적하는 화합물을 수득하였다.
수율: 383mg(52%). 융점: 78-79℃. IR(KBr): 3033w; 2950w; 1733s; 1610w; 1486w; 1430m; 1363s; 1299m; 1250s; 1199m; 1151m; 1121s; 1045s; 956w; 935w; 909w; 867w; 750w; 698m. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 3.87(s, 3H, OCH3); 5.14(s, 2H, OCH2Ar); 5.17(s, 2H, OCH2Ar); 7.30-7.45(m, 11H, H방향족, 카테콜, H방향족, 벤질); 7.65(dd, J = 1.8, 1.2, 1H, H방향족, 카테콜). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 52.5; 71.6; 75.8; 113.9(d, J = 3.3); 118.0; 119.9(d, J = 3.3); 123.4(q, J = 270); 126.0(q, J = 33.6); 127.0; 127.6; 128.1; 128.3; 128.4; 128.5; 128.6; 135.5; 136.6; 150.7; 153.0; 165.4. 19F-NMR(282MHz, CDCl3): -62.7(s). HR-MS(MALDI): C23H19F3O2Na([M+Na]+)에 대한 계산치: 439.1133, 관측치 439.1132. 분석: C23H19O4F3에 대한 계산치: C 66.34, H 4.60 관측치 C 66.16, H 4.78.
e) 메틸 2,3-다이하이드록시-5-트라이플루오로메틸-벤조에이트
MeOH 10ml 중의 메틸 2,3-비스-벤질옥시-5-트라이플루오로메틸-벤조에이트(280mg, 0.67mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 30mg)를 첨가하고, 혼합물을 H2 대기하에 16시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 증발시켜 회색빛 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 148mg(99%). IR(KBr): 3462m; 3132w; 2961w; 1676m; 1494m; 1447m; 1338s; 1245s; 1199m; 1120s; 1014w; 936w; 887w; 793m; 679m. 1H-NMR(300MHz, CD3OD): 3.97(s, 3H, OCH3); 7.17(s, 1H, H방향족, 카테콜); 7.58(s, 1H, H방향족, 카테콜). 13C-NMR(75MHz, CD3OD): 53.2; 113.6; 116.9; 118.0; 121.8(q, J = 32.8); 125.3(q, J = 268); 148.6; 154.6; 170.9. 19F-NMR(282MHz, CD3OD): -62.0(s). HR-MS(MALDI): C8H3F3O3([M-CH3OH]+)에 대한 계산치: 204.0034, 관측치 204.0024.
f) 메틸 2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-6-트라이플루오로메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트
4,4'-다이메톡시벤조페논(213mg, 0.88mmol, 1.5당량), 옥살릴 클로라이드(900mg, 7.1mmol, 8당량) 및 메틸 2,3-다이하이드록시-5-트라이플루오로메틸-벤조에이트(130mg, 0.59mmol, 1당량)를 GP2.2에 따라 반응시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥세인/Et2O 10:1)를 사용하여 조질 생성물을 정제하여 황색빛의 매우 점성인 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 170mg(63%). IR(순수): 3003w; 2956w; 2839w; 1727s; 1642w; 1612s; 1585w; 1514s; 1486m; 1445s; 1324s; 1268s; 1234s; 1175s; 1123m; 1042s; 1005m; 935w; 832m; 783w; 674w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 3.81(s, 6H, ArOCH3); 3.95(s, 3H, C(O)OCH3); 6.90(dd, J = 6.7, 2.3, 4H, H방향족, 케탈); 7.18(d, J = 1.5, 1H, H방향족, 카테콜); 7.47(dd, J = 6.7, 2.3, 4H, H방향족, 케탈); 7.74(d, J = 1.5, 1H, H방향족, 카테콜). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 52.4; 55.4; 108.6(d, J = 3.1); 112.3; 113.7; 120.2; 120.8(d, J = 4.3); 123.5(q, J = 270); 123.6(q, J = 33.4); 128.0; 131.0; 148.9; 150.7; 160.4; 163.8. 19F-NMR(282MHz, CDCl3): -61.8(s). HR-MS(MALDI): C24H20F3O6([M+H]+)에 대한 계산치: 461.1212, 관측치 461.1202. 분석: C24H19O6F3에 대한 계산치: C 62.61, H 4.16 관측치 C 62.52, H 4.26.
g) 2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-6-트라이플루오로메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산
메틸 2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-6-트라이플루오로메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트(60mg, 0.13mmol, 1당량) 및 LiOH·H2O(28mg, 0.65mmol, 5당량)을 GP3에 따라 반응시켰다.
수율: 53mg(91%). 융점:. IR(KBr): 3441br,w; 2936w; 2837w; 1687w; 1611s; 1513s; 1442m; 1364m; 1312s; 1253s; 1175s; 1121m; 1031s; 1005m; 952w; 931w; 831m; 676w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 3.79(s, 6H, ArOCH3); 6.94(dd, J = 6.9, 2.1, 4H, H방향족, 케탈); 7.30(d, J = 1.5, 1H, H방향족, 카테콜); 7.46(dd, J = 6.9, 2.1, 4H, H방향족, 케탈); 7.70(d, J = 1.5, 1H, H방향족, 카테콜). 19F-NMR(282MHz, CDCl3): -63.7(s). HR-MS(MALDI): C24H20F3O6([M+H]+)에 대한 계산치: 447.1055, 관측치 447.1059.
h) 2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-6-트라이플루오로메틸-벤조[1,3]다이옥솔-4-카복실산 {3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-2,2-다이메틸-테트라하이드로-퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일]-프로프-2-엔일}-아마이드
2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-6-트라이플루오로메틸-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(90mg, 0.2mmol, 1당량), EDC·HCl(58mg, 0.3mmol, 1.5당량), N-하이드록시-석신이미드(31mg, 0.26mmol, 1.3당량), 9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-아미노프로프-1-엔일]-2,2-다이메틸퍼하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이-옥솔-4-일}-9H-푸린-6-아민(70mg, 0.2mmol, 1당량) 및 Et3N(0.1ml, 0.68mmol)을 GP7에 따라 반응시켰다.
수율: 119mg(77%). 무색 포말. 융점: 114-118℃. IR(KBr): 3426m; 3178w; 2935w; 2837w; 1640s; 1607s; 1514m; 1443w; 1375w; 1317s; 1254s; 1210m; 1175s; 1121m; 1025m; 1004w; 867w; 732m. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.38(s, 3H, CH3-엑소); 1.62(s, 3H, CH3-엔도); 3.81(s, 6H, OCH3); 4.04(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.68(m, 1H, H-C(4')); 4.95(dd; J = 6.6, 3.6, 1H, H-C(3')); 5.45(dd, J = 6.6, 2.1, 1H, H-C(2')); 5.81(m, 4H, H-C(5'), H-C(6'), NH2); 6.08(d, J = 2.1, 1H, H-C(1')); 6.88-6.92(m, 4H, H방향족, 케탈); 7.09(t, J = 5.7, 1H, NHCO); 7.19(d, J = 2.1, 1H, H방향족, 카테콜); 7.36-7.42(m, 4H, H방향족, 케탈); 7.85(s, 1H, H-C(8)); 7.91(d, J = 2.1, 1H, H방향족, 카테콜); 8.22(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 25.4; 27.2; 40.9; 55.4; 84.1; 84.5; 87.1; 90.2; 108.3; 113.7; 114.6; 115.1; 120.1; 120.6; 120.7; 123.54(q, J = 270); 124.6(q, J = 33.5); 128.1; 128.5; 130.1; 130.3; 139.8; 147.2; 147.9; 149.2; 152.3; 155.1; 160.7; 162.0. 19F-NMR(282MHz, CDCl3): -61.7(s). HR-MS(MALDI): C38H36F3N6O8([M+H]+)에 대한 계산치: 761.2547, 관측치 759.2535.
i) N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드
GP8에 따라, 보호된 전구체(75mg, 0.1mmol)로부터 개시하여 무색 고체로서 목적하는 생성물을 제조하였다.
수율: 48mg(99%). tR, 분석: 14.7분. IR(KBr): 3409br,s; 1670s; 1649m; 1607m; 1545w; 1398w; 1327m; 1194m; 1124m; 1049w; 801w; 725w. 1H-NMR(500MHz,): 4.06(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.24(t, J = 5.1, 1H, H-C(4')); 4.52(m, 1H, H-C(3')); 4.71(t, J = 4.8, 1H, H-C(2')); 5.95(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 6.06(d, J = 4.8, H-C(1')); 7.15(d, J = 1.2, 1H, H방향족, 카테콜); 7.64(d, J = 1.2, 1H, H방향족, 카테콜); 8.29(s, 1H, H-C(8)); 8.39(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(125MHz,): 41.8; 75.3; 75.6; 86.1; 90.6; 115.5(q, J = 2.5); 116.4(q, J = 5.0); 116.9; 120.8; 121.9(q, J = 32.5); 125.7(q, J =269); 130.5; 130.9; 143.4; 147.8; 148.3; 150.3; 153.3; 153.6; 170.1. 19F-NMR(282MHz, CDCl3): -61.6(s). HR-MS(MALDI): C20H20F3N6O6([M+H]+)에 대한 계산치: 497.1396, 관측치 497.1401.
실시예 17: N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-아이소프로필-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드의 제조
a) 4-아이소프로펜일-2-메톡시-1-메톡시메톡시-벤젠
-80℃로 냉각된 건조 THF 5ml 중의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이 드(1.1g, 3.09mmol, 1.3당량)의 현탁액을 BuLi(헥세인 중의 1.6m 용액의 1.94ml, 1.3당량)으로 서서히 처리하였다. 이러한 황색 현탁액에, 건조 THF 5ml 중의 1-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-에탄온(500mg, 2.38mmol, 1당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 여기서 12시간 동안 계속 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥세인/EtOAc 6:1)를 사용하여 조질 생성물을 정제하여 무색 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
수율: 424mg(86%). IR(순수): 3085w; 2952m; 2827w; 1627w; 1602w; 1580m; 1513s; 1463m; 1413m; 1300m; 1248s; 1224m; 1157s; 1139s; 1077s; 997s; 922m; 885m; 855m; 817w; 765w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 2.14(s, 3H, CH3); 3.52(s, 3H, Ar-OCH3); 3.91(s, 3H, OCH3); 5.03(qu, J = 1.5, 1H, CH2); 5.23(s, 2H, OCH2O); 5.29(qu, J = 1.5, 1H, CH2); 6.98-7.03(m, 2H, H방향족); 7.11(d, J = 8.4; 1H, H방향족). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 21.9; 55.8; 56.2; 95.4; 109.2; 111.4; 115.9; 118.1; 135.9; 142.9; 146.0; 149.3. HR-MS(EI+): C12H16O3([M]+)에 대한 계산치: 208.1099, 관측치 208.1097.
b) 4-아이소프로필-2-메톡시-1-메톡시메톡시-벤젠
MeOH 20ml 중의 4-아이소프로펜일-2-메톡시-1-메톡시메톡시-벤젠(3.5g, 16.81mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 350mg)를 첨가하고, 혼합물을 H2 대기하에 16시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 증발시키고, 진공하에 간단히 건조시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 3.31g(94%). IR(순수): 2959s; 2827w; 1592w; 1516s; 1464s; 1419m; 1297w; 1266s; 1228s; 1198m; 1156s; 1079s; 1037w; 1004s; 923m; 852w; 815w; 763w; 653w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.24(d, J = 7.0, 6H, CH3); 2.86(sep, J = 7.0, 1H, CH); 3.52(s, 3H, Ar-OCH3); 3.88(s, 3H, OCH3); 5.20(s, 2H, OCH2O); 6.73-6.78(m, 2H, H방향족); 7.07(d, J = 8.1; 1H, H방향족). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 24.1; 33.8; 55.8; 56.1; 95.6; 110.3; 116.5; 118.2; 143.5; 144.4; 149.5. HR-MS(EI+): C12H18O3([M]+)에 대한 계산치: 210.1256, 관측치 210.1246.
c) 메틸 5-아이소프로필-3-메톡시-2-메톡시메톡시-벤조에이트
0℃로 냉각된 건조 THF 35ml 중의 4-아이소프로필-2-메톡시-1-메톡시메톡시-벤젠(2.0g, 9.51mmol)의 용액에 BuLi(헥세인 중의 1.6m 용액 9ml, 1.5당량)을 시린지를 통해 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간 교반하였다. 그 후, 상기 용액을 0℃에서 건조 THF 10ml 중의 메틸 클로로포르메이트(9g, 95.1mmol, 10당량)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 그 후, 포화 KHCO3 용액 및 EtOAc를 용액에 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 포화 NaCl 용액으로 두 번 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥세인/EtOAc 9:1 →6:1)를 사용하여 조질 생성물을 정제하여 황색빛 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 1.3g(51%). IR(순수): 2960m; 2841w; 1769m; 1729s; 1586w; 1487m; 1464m; 1439m; 1339m; 1263s; 1207s; 1157m; 1063s; 961s; 860w; 797w; 656w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.24(d, J = 6.9, 6H, CH3); 2.88(sep, J = 6.9, 1H, CH); 3.57(s, 3H, Ar-OCH3); 3.86(s, 3H, OCH3); 3.90(s, 3H, C(O)OCH3); 5.10(s, 2H, OCH2O); 6.91(d, J = 2.1, 1H, H방향족); 7.18(d, J = 2.1; 1H, H방향족). 13C- NMR(75MHz, CDCl3): 24.0; 34.0; 52.2; 56.2; 75.4; 99.4; 114.4; 119.8; 126.0; 143.3; 144.9; 152.8; 166.8. HR-MS(EI+): C14H20O5([M]+)에 대한 계산치: 268.1311, 관측치 268. 1300.
d) 2,3-다이하이드록시-5-아이소프로필-벤조산
-80℃로 냉각된 건조 CH2Cl2 5ml 중의 메틸 5-아이소프로필-3-메톡시-2-메톡시메톡시-벤조에이트의 용액에 BBr3(CH2Cl2의 1m 용액의 3.4ml)을 시린지를 통해 적가하였다. 그 후, 혼합물을 -70℃에서 30분간 교반한 후, 냉각욕을 제거하고, 1시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. H2O를 첨가하여 반응을 급랭시키고, 생성된 혼합물을 CH2Cl2 30ml로 두 번 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 이러한 물질을 HBr 2.5ml(AcOH 중의 33%)가 첨가된 AcOH 1ml 중에 재용해시켰다. 혼합물을 5시간 동안 120℃에서 교반한 후, H2O를 서서히 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaCl 용액으로 두 번 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 갈색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
수율: 45mg(41%). 융점: 151-152℃. IR(KBr): 3311m; 2958s; 1675s; 1613w; 1483s; 1384w; 1276s; 1161s; 986w; 872w; 796w; 778w; 728w; 703w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.22(d, J = 7.1, 6H, CH3); 2.84(sep, J = 7.1, 1H, CH); 5.64(bs, 1H, OH); 7.09(d, J = 2.4, 1H, H방향족); 7.30(d, J = 2.4; 1H, H방향족); 10.29(s, 1H, OH). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 23.9; 33.5; 110.8; 118.7; 119.7; 140.5; 144.8; 147.4; 174.8. HR-MS(EI+): C10H10O3([M-H2O]+)에 대한 계산치: 278.0630, 관측치 278.0623.
e) 메틸 2,3-다이하이드록시-5-아이소프로필-벤조에이트
2,3-다이하이드록시-5-아이소프로필-벤조산(140mg, 0.71mmol, 1당량) 및 SOCl2(430mg, 3.6mmol, 5당량)을 GP1에 따라 반응시켰다.
수율: 125mg(83%). 회색빛 고체. 융점: 66-67℃. IR(KBr): 3425s; 2955m; 1688s; 1485s; 1438s; 1338s; 1276s; 1231m; 1159m; 1112w; 1018m; 964w; 893w; 785m; 693w; 641w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.21(d, J = 6.9, 6H, CH3); 2.82(sep, J = 6.9, 1H, CH); 3.95(s, 3H, OCH3); 5.61(s, 1H, OH); 7.02(d, J = 2.0, 1H, H방 향족); 7.21(d, J = 2.0, 1H, H방향족); 10.69(s, 1H, OH). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 23.9; 33.5; 52.3; 111.8; 117.7; 118.4; 140.1; 144.7; 146.9; 170.8. HR-MS(EI+): C11H14O4([M]+)에 대한 계산치: 210.0892, 관측치 210.0892.
f) 메틸 6-아이소프로필-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트
메틸 2,3-다이하이드록시-5-아이소프로필-벤조에이트(85mg, 0.4mmol, 1당량) 및 다이클로로다이페닐-메테인(125mg, 0.53mmol, 1.3당량)을 GP2의 방법 B에 따라 반응시켰다.
수율: 112mg(74%). 무색 고체. 융점: 108-110℃. IR(KBr): 2959w; 1714s; 1478s; 1447s; 1385w; 1285m; 1045m; 1017m; 915w; 868w; 807m; 782m; 701s; 641m. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.21(d, J = 6.8, 6H, CH3); 2.85(sep, J = 6.8, 1H, CH); 3.94(s, 3H, OCH3); 6.92(d, J = 1.9, 1H, H방향족, 카테콜); 7.26(d, J = 1.9, 1H, H방향족); 7.35-7.41(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.60-7.65(m, 4H, H방향족, 케탈). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 24.0; 33.9; 52.0; 111.0; 112.1; 117.7; 119.9; 126.4; 128.2; 129.2; 140.0; 142.5; 146.3; 148.3; 165.4. HR-MS(MALDI): C24H22O4Na([M+Na]+)에 대한 계산치: 397.1416, 관측치 397.1414.
g) 6-아이소프로필-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산
메틸 6-아이소프로필-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트(100mg, 0.267mmol, 1당량) 및 LiOH·H2O(45mg, 1.07mmol, 4당량)을 GP3에 따라 반응시켰다.
수율: 91mg(95%). 무색 고체. IR(KBr): 2958m; 2630w; 1683s; 1478s; 1450s; 1254s; 1207s; 1044m; 1023m; 947w; 864w; 760w; 697m; 641w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.21(d, J = 6.9, 6H, CH3); 2.86(sep, J = 6.9, 1H, CH); 6.97(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜); 7.31(d, J = 1.8, 1H, H방향족); 7.35-7.42(m, 6H, H방향족, 케탈); 7.61-7.64(m, 4H, H방향족, 케탈). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 24.0; 33.8; 111.2; 111.9; 118.2; 120.3; 126.4; 128.3; 129.3; 139.8; 142.7; 146.9; 148.4; 169.6. HR-MS(MALDI): C23H20O4Na([M+Na]+)에 대한 계산치: 383.1259, 관측치 383.1250.
h) 2,2-다이페닐-6-아이소프로필-벤조[1,3]다이옥솔-4-카복실산 {3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-2,2-다이메틸-테트라하이드로-퓨로[ 3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일]-프로프-2-엔일}-아마이드
6-아이소프로필-2,2-다이페닐-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(80mg, 0.22mmol, 1당량), EDC·HCl(64mg, 0.33mmol, 1.5당량), N-하이드록시-석신이미드(34mg, 0.29mmol, 1.3당량), 9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-아미노프로프-1-엔일]-2,2-다이메틸퍼하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이-옥솔-4-일}-9H-푸린-6-아민(81mg, 0.24mmol, 1.1당량) 및 Et3N(0.1ml, 0.68mmol)을 GP7에 따라 반응시켰다.
수율: 89mg(57%). 무색 포말. IR(KBr): 3424m; 3179w; 2960w; 1645s; 1598s; 1530m; 1475s; 1449m; 1330w; 1255s; 1208s; 1156w; 1081m; 1047m; 1018m; 949w; 867w; 779w; 699w; 642w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.21(d, J = 6.9, 6H, CH3); 1.37(s, 3H, CH3-엑소); 1.62(s, 3H, CH3-엔도); 2.88(sep, J = 6.9, 1H, CH); 4.05(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.68(m, 1H, H-C(4')); 4.93(dd; J = 6.6, 3.9, 1H, H-C(3')); 5.44(dd, J = 6.6, 2.4, 1H, H-C(2')); 5.79(bs, 2H, NH2); 5.86(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 6.08(d, J = 2.4, 1H, H-C(1')); 6.92(d, J = 1.5, 1H, H방향족, 카테 콜); 7.14(t, J = 5.4, 1H, NHCO); 7.35-7.39(m, 6H, H방향족, 케탈) 7.43(d, J = 1.5, 1H, H방향족, 카테콜); 7.48-7.53(m, 4H, H방향족, 케탈); 7.86(s, 1H, H-C(8)); 8.23(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 24.1; 25.5; 27.2; 34.1; 40.7; 84.0; 84.4; 87.0; 90.1; 110.3; 114.7; 118.0; 119.7; 120.1; 126.3; 128.0; 128.3; 128.4; 129.5; 130.8; 139.1; 139.8; 142.7; 143.4; 147.1; 149.3; 152.5; 155.0; 163.5. HR-MS(MALDI): C38H39N6O6([M+H]+)에 대한 계산치: 675.2931, 관측치 675.2947.
i) Nl-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-아이소프로필-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드
GP8에 따라, 보호된 전구체(50mg, 0.074mmol)로부터 개시하여 회색빛 고체로서 목적하는 생성물을 제조하였다.
수율: 29mg(85%). tR, 분석: 12.2분. IR(KBr): 3378br,s; 2962m; 1700s; 1641m; 1594m; 1542m; 1484w; 1430w; 1323w; 1201s; 1137m; 1049w; 970w; 836w; 800w; 724w; 642w. 1H-NMR(500MHz, CD3OD): 1.21(d, J = 6.8, 6H, CH3); 2.79(sep, J = 6.8, 1H, CH); 4.03(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.23(t, J = 4.9, 1H, H-C(4')); 4.51(m, 1H, H-C(3')); 4.73(t, J = 4.8, 1H, H-C(2')); 5.94(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 6.03(d, J =4.8, H-C(1')); 6.85(d, J = 2.0, 1H, H방향족, 카테콜); 7.12(d, J = 2.0, 1H, H방향족, 카테콜); 8.22(s, 1H, H-C(8)); 8.37(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(125MHz, CD3OD): 24.5; 35.0; 41.6; 75.2; 75.6; 86.1; 90.6; 116.2; 116.3; 118.2; 120.8; 130.2; 131.2; 140.7; 143.2; 147.1; 148.2; 148.7; 150.3; 154.1; 171.5. HR-MS(MALDI): C22H27N6O6([M+H]+)에 대한 계산치: 471.1992, 관측치 471.1981.
실시예 18: Nl-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-(톨루엔-4-설폰일)-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드의 제조
a) 메틸 2,3-다이메톡시-5-(톨루엔-4-설폰일)-벤조에이트
DMF 20ml 중의 메틸 5-아이오도-2,3-다이메톡시-벤조에이트(2.25g, 7.0mmol) 의 용액에 나트륨 p-톨루엔설피네이트 하이드레이트(2.21g, 11.26mmol, 1.6당량) 및 CuI(2.22g, 11.6mmol, 1.66당량)을 첨가하고 밝은 녹색 용액을 14시간 동안 110℃에서 교반하였다. 그 후, H2O 및 EtOAc를 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 플래쉬 클로마토그래피(실리카 겔, 헥세인/EtOAc 8:2 →3:2)를 사용하여 조질 생성물을 정제하여 무색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
수율: 1.41g(58%). 융점: 114℃. IR(KBr): 3081w; 2945w; 1731s; 1594w; 1482m; 1426w; 1317s; 1273s; 1146s; 1104m; 994w; 872w; 811w; 713w; 665m; 585m; 535w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 2.40(s, 3H, ArCH3); 3.90(s, 3H, ArOCH3); 3.92(s, 3H, ArOCH3); 3.92(s, 3H, C(O)OCH3); 7.31(d, J = 8.1, 2H, H방향족, p-톨릴); 7.54(d, J = 2.1, 1H, H방향족, 카테콜); 7.82(d, J = 8.1, 2H, H방향족, p-톨릴); 7.87(d, J = 2.1; 1H, H방향족, 카테콜). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 21.7; 52.6; 56.5; 61.7; 113.4; 122.0; 126.4; 127.5; 129.9; 136.8; 138.2; 144.2; 152.7; 153.8; 164.9. HR-MS(MALDI): C17H18O6SNa([M+Na]+)에 대한 계산치: 373.0722, 관측치 373.0714. 분석: C17H18O6S에 대한 계산치: C 58.27, H 5.18, 관측치 C 58.38, H 5.36.
b) 2,3-다이하이드록시-5-(톨루엔-4-설폰일)-벤조산
메틸 2,3-다이메톡시-5-(톨루엔-4-설폰일)-벤조에이트(1.3g, 4.036mmol)를 HBr(AcOH 중의 33% 용액의 15ml) 및 Bu4NBr(1.1g, 3.4mmol, 0.85당량)이 첨가된 AcOH 5ml 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 20시간 동안 140℃에서 교반시킨 후, H2O를 서서히 첨가하고, EtOAc로 혼합물을 추출하였다. 유기 층을 포화 NaCl 용액으로 두 번 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥세인/EtOAc/AcOH 3:2:0.2 →1:3:0.2)를 사용하여 조질 생성물을 정제하여 오렌지 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
수율: 560mg(45%). 융점: 223-225℃(dec.). IR(KBr): 3165br,m; 1692m; 1597w; 1467m; 1403w; 1282s; 1214w; 1141s; 1094m; 967w; 893w; 799w; 743w; 709m; 665m. 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 2.35(s, 3H, ArCH3); 4.42(bs, 1H, OH); 7.28(d, J = 2.1, 1H, H방향족, 카테콜); 7.39(d, J = 8.1, 2H, H방향족, p-톨릴); 7.75(m, 3H, H방향족, 카테콜, H방향족, p-톨릴); 9.86(bs, 1H, OH). 13C-NMR(75MHz, DMSO-d6): 21.0; 114.7; 115.6; 120.0; 126.8; 128.7; 130.0; 138.9; 143.6; 147.1; 156.4; 170.5. HR- MS(MALDI): C14H12O6SNa([M+Na]+)에 대한 계산치: 331.0252, 관측치 331.0246.
c) 메틸 2,3-다이하이드록시-5-(톨루엔-4-설폰일)-벤조에이트
2,3-다이하이드록시-5-(톨루엔-4-설폰일)-벤조산(410mg, 1.33mmol, 1당량) 및 SOCl2(790mg, 6.65mmol, 5당량)을 GP1에 따라 반응시켰다.
수율: 321mg(75%). 오렌지 고체. 융점: 168-170℃(dec.). IR(KBr): 3362br,m; 2956w; 1695s; 1596m; 1494m; 1447m; 1284s; 1243s; 1146s; 1094s; 1018m; 937w; 883m; 810m; 736w; 700w; 666s. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 2.39(s, 3H, ArCH3); 4.00(s, 3H, OCH3); 5.91(bs, 1H, OH); 7.29(d, J = 7.8, 2H, H방향족, p-톨릴); 7.55(d, J = 1.2, 1H, H방향족, 카테콜); 7.83(d, J = 7.8, 2H, H방향족, p-톨릴); 8.05(d, J = 1.2, 1H, H방향족, 카테콜); 11.43(bs, 1H, OH). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 21.7; 53.1; 112.2; 117.8; 120.9; 127.4; 129.8; 132.8; 138.5; 144.1; 145.6; 152.5; 169.6. HR-MS(MALDI): C15H14O6SNa([M+Na]+)에 대한 계산치: 345.0409, 관측치 345.0402.
d) 메틸 2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-6-(톨루엔-4-설폰일)-1,3-벤조다이옥솔-4-카복 실레이트
4,4'-다이메톡시벤조페논(225mg, 0.93mmol, 1.5당량), 옥살릴 클로라이드(944mg, 7.44mmol, 8당량) 및 메틸 2,3-다이하이드록시-5-(톨루엔-4-설폰일)-벤조에이트(200mg, 0.62mmol, 1당량)을 GP2.2에 따라 반응시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥세인/EtOAc 20:1 →9:1)를 사용하여 조질 생성물을 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 260mg(77%). 융점: 79-82℃. IR(KBr): 2951w; 2832w; 1727m; 1610m; 1512m; 1464s; 1320m; 1285m; 1248s; 1210m; 1175s; 1150s; 1090m; 1042m; 1004w; 885w; 832w; 739w; 663w; 616w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 2.39(s, 3H, ArCH3); 3.80(s, 6H, ArOCH3); 3.93(s, 3H, C(O)OCH3); 6.88(dt, J = 8.7, 2.5, 4H, H방향족, 케탈); 7.29(d, J = 8.1, 2H, H방향족, p-톨릴); 7.43(m, 5H, H방향족, 카테콜, H방향족, 케탈); 7.81(d, J = 8.7, 2H, H방향족, p-톨릴); 8.09(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 21.7; 52.5; 55.4; 110.1; 112.5; 113.6; 120.9; 124.0; 127.5; 127.9; 129.9; 130.7; 134.9; 138.4; 144.1; 149.2; 151.9; 160.4; 163.4. HR- MS(MALDI): C30H27O8S([M+H]+)에 대한 계산치: 547.1427, 관측치 547.1428. 분석: C30H26O8S에 대한 계산치: C 65.65, H 4.87, 관측치 C 65.92, H 4.79.
e) 2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-6-(톨루엔-4-설폰일)-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산
메틸 2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-6-(톨루엔-4-설폰일)-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실레이트(205mg, 0.375mmol, 1당량) 및 LiOH·H2O(79mg, 1.88mmol, 5당량)을 GP3에 따라 반응시켰다.
수율: 197mg(99%). 무색 고체. IR(KBr): 3423br,w; 2961w; 2837w; 1649w; 1611m; 1514m; 1443m; 1313s; 1254s; 1175s; 1119m; 1030s; 931w; 903w; 832m; 675w. 1H-NMR(300MHz, CD3OD): 2.32(s, 3H, ArCH3); 3.73(s, 6H, ArOCH3); 6.85(d, J = 8.7, 4H, H방향족, 케탈); 7.27(d, J = 8.1, 2H, H방향족, p-톨릴); 7.38(d, J = 8.7, 4H, H방향족, 케탈); 7.43(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜); 7.74(d, J = 8.1, 2H, H방향족, p-톨릴); 8.03(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜). 13C-NMR(75MHz, CD3OD): 21.5; 55.8; 110.1; 114.0; 114.5; 125.4; 128.1; 128.4; 129.1; 130.8; 131.0; 132.0; 133.2; 135.9; 139.1; 145.7; 150.5; 162.0. HR-MS(MALDI): C29H25O8S([M+H]+)에 대한 계산치: 533.1270, 관측치 533.1274.
f) 2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-6-(톨루엔-4-설폰일)-벤조[1,3]다이옥솔-4-카복실산 {3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-2,2-다이메틸-테트라하이드로-퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일]-프로프-2-엔일}-아마이드
2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-6-(톨루엔-4-설폰일)-1,3-벤조다이옥솔-4-카복실산(160mg, 0.3mmol, 1당량), EDC·HCl(86mg, 0.45mmol, 1.5당량), N-하이드록시-석신이미드(46mg, 0.39mmol, 1.3당량), 9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-아미노프로프-1-엔일]-2,2-다이메틸퍼하이드로-퓨로[3,4-d][1,3]다이-옥솔-4-일}-9H-푸린-6-아민(100mg, 0.31mmol, 1당량) 및 Et3N(0.1ml, 0.68mmol)을 GP7에 따라 반응시켰다.
수율: 146mg (62%). 무색 포말. 융점: 124-128℃. IR(KBr): 3424m; 2930w; 1640s; 1638s; 1607s; 1514s; 1458s; 1374w; 1315m; 1249s; 1209m; 1175s; 1184s; 1090s; 1004m; 833m; 664m; 616w. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.38(s, 3H, CH3-엑소); 1.61(s, 3H, CH3-엔도); 2.38(s, 3H, ArCH3); 3.80(s, 6H, OCH3); 4.01(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.69(m, 1H, H-C(4')); 4.94(dd; J = 6.5, 3.6, 1H, H-C(3')); 5.45(dd, J = 6.5, 2.1, 1H, H-C(2')); 5.77(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 5.83(bs, 2H, NH2); 6.09(d, J = 2.1, 1H, H-C(1')); 6.88(dt, J = 8.7, 1.8, 4H, H방향족, 케탈); 6.99(t, J = 5.7, 1H, NHCO); 7.27(d, J = 7.8, 2H, H방향족, p-톨릴); 7.31-7.38(m, 4H, H방향족, 케탈); 7.48(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜); 7.83(d, J = 7.8, 2H, H방향족, p-톨릴); 7.84(s, 1H, H-C(8)); 8.21(s, 1H, H-C(2)); 8.22(d, J = 1.8, 1H, H방향족, 카테콜). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 21.7; 25.4; 27.2; 40.9; 55.4; 84.2; 84.5; 87.2; 90.3; 109.8; 113.7; 114.5; 115.4; 120.1; 121.2; 124.0; 127.7; 128.1; 128.5; 129.8; 130.2; 136.1; 138.2; 139.8; 144.1; 148.1; 148.3; 149.2; 152.4; 155.0; 160.7; 161.6. HR-MS(MALDI): C44H43N6O10S([M+H]+)에 대한 계산치: 847.2761, 관측치 847.2747. 분석: C44H42N6O10S에 대한 계산치: C 62.40, H 5.00, N 9.92 관측치 C 62.16, H 5.21, N 9.81.
g) N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)3,4-다이하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-(톨루엔-4-설폰일)-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드
GP8에 따라, 보호된 전구체(90mg, 0.106mmol)로부터 개시하여 무색 고체로서 목적하는 생성물을 제조하였다.
수율: 61mg(98%). tR, 분석: 13.9분. IR(KBr): 3375br,s; 1695s; 1639m; 1597m; 1548w; 1467w; 1430w; 1286m; 1201s; 1144s; 1098w; 1051w; 973w; 799w; 723w; 666m. 1H-NMR(500MHz, CD3OD): 2.37(s, 3H, CH3); 4.05(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.23(t, J = 4.9, 1H, H-C(4')); 4.51(t, J = 4.9, 1H, H-C(3')); 4.72(t, J = 4.8, 1H, H-C(2')); 5.94(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 6.05(d, J = 4.8, H-C(1')); 7.33(d, J = 8.2, H방향족, p-톨릴); 7.35(d, J = 2.2, 1H, H방향족, 카테콜); 7.78(d, J = 8.2, H방향족, p-톨릴); 7.95(d, J = 2.2, 1H, H방향족, 카테콜); 8.25(s, 1H, H-C(8)); 8.38(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(125MHz, CD3OD): 21.51; 41.8; 75.3; 75.6; 86.1; 90.7; 117.0; 117.2; 119.5; 120.8; 128.5; 130.5; 130.8; 131.1; 133.0; 140.5; 143.5; 145.7; 147.7; 148.6; 150.2; 153.5; 154.7; 169.8. HR-MS(MALDI): C26H27N6O6S([M+H]+)에 대한 계산치: 583.1611, 관측치 583.1600.
실시예 19: N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-(4-메틸-벤조일)-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드의 제조
a) (3-[1,3]다이옥산-2-일-4,5-다이메톡시-페닐)-p-톨릴-메탄올
-78℃로 냉각된 건조 THF 13ml 중의 2-(5-브로모-2,3-다이메톡시-페닐)-[1,3]다이옥세인(2g, 6.6mmol)의 용액에 t-BuLi(펜테인 중의 1.5M 용액, 2.5당량)을 시린지를 통해 적가하고, 생성된 암적색 현탁액을 -78℃에서 30분간 교반하였다. p-톨루알데히드(1.2g, 10mmol, 1.5당량)를 혼합물에 적가하고, 생성된 맑은 용액을 -78℃에서 30분간 교반한 후, 0℃에서 30분 교반하였다. H2O(25ml)를 서서히 첨가하고, 생성된 용액을 EtOAc를 사용하여 추출(3×25ml)하였다. 모아진 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥세인/EtOAc 3:2)를 사용하여 조질 생성물을 정제하여 무색 고체로서 목적하는 화합물을 수득하였다(문헌[Takamitsu Hosoya, Eiji Takashiro, Takashi Matsumoto, Keisuke Suzuki, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1004-1015]).
수율: 2.13g(94%). 융점: 83-84℃. IR(KBr): 3464br,s; 2964m; 2851m; 1596w; 1490s; 1380s; 1317s; 1241s; 1140s; 1079s; 999s; 896m; 824w; 772m. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 1.43(bd, J = 13.8, 1H, CH2); 2.23(m, 1H, CH2); 2.32(s, 3H, Ar-CH3); 3.80(s, 3H, OCH3); 3.83(s, 3H, OCH3); 4.01(tt, J = 12.0, 2.7, 2H, OCH2); 4.24(m, 2H, OCH2); 5.76(bs, 1H, O-CH(Ar)-O); 5.83(s, 1H, Ar-CH(OH)-Ar); 6.91(d, J = 1.8, 2H, H방향족); 7.12(d, J = 8.1; 1H, H방향족, p-톨릴); 7.25(m, 3H, H방향족, H방향족, p-톨릴). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 21.2; 25.9; 55.9; 61.4; 67.5; 75.9; 97.2; 110.8; 116.6; 126.4; 129.0; 132.1; 136.9; 140.1; 140.5; 145.8; 152.4. HR-MS(MALDI): C20H24O5Na([M+Na]+)에 대한 계산치: 367.1521, 관측치 367.1513. 분석: C20H24O5에 대한 계산치: C 69.75, H 7.02, 관측치 C 69.81, H 7.15.
b) 2,3-다이메톡시-5-(4-메틸-벤조일)-벤조산
THF 75ml 중의 (3-[1,3]다이옥산-2-일-4,5-다이메톡시-페닐)-p-톨릴-메탄올(2.13g, 6.18mmol)의 용액에 8N H2SO4 56ml를 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 2시간 교반하였다. 포화 NaCl 용액 50ml의 첨가 후에, 혼합물을 EtOAc로 추출(3×50ml)하였다. 모아진 유기 분획을 포화 NaHCO3 용액(50ml)으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키기 전에 포화 NaCl 용액(50ml)으로 세척하고, 감압하에 증발시켜 무색 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다. 이러한 조질 생성물(2g)을 t-BuOH 45ml, 1.25M K2HPO4 용액 24ml 및 1M KMnO4 용액 37ml의 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 45분 교반하였다. 혼합물을 포화 NaCl 용액 100ml 및 CHCl3 100ml 사이로 분배시키고, 수성 상을 CHCl3로 추출(3×100ml)하였다. 모아진 유기 분획을 2N NaOH 용액으로 추출(3×100ml)한 후, 합한 수성 분획을 진한 HCl로 산성화시키고 CHCl3로 추출(4×100ml)하였다. 유기 부획을 모으고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 1.54g(83%). 융점: 135-136℃. IR(KBr): 2945br,s; 2620m; 1684s; 1598s; 1487s; 1442s; 1405s; 1339s; 1277s; 1129s; 1069s; 995s; 909m; 847m; 753s. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): 2.45(s, 3H, Ar-CH3); 4.01(s, 3H, OCH3); 4.19(s, 3H, OCH3); 7.30(d, J = 8.1, 2H, H방향족, p-톨릴); 7.69(d, J = 8.1; 1H, H방향족, p-톨릴); 7.72(d, J = 2.1; 1H, H방향족); 8.06(d, J = 2.1; 1H, H방향족). 13C-NMR(75MHz, CDCl3): 21.8; 56.4; 62.4; 117.4; 121.7; 126.3; 129.1; 130.0; 133.9; 134.0; 143.6; 151.5; 152.5; 165.6; 194.3. HR-MS(MALDI): C17H17O5([M+H]+)에 대한 계산치: 301.1076, 관측치 301.1072.
c) 2,3-다이하이드록시-5-(4-메틸-벤조일)-벤조산
2,3-다이메톡시-5-(4-메틸-벤조일)-벤조산(300mg, 1mmol)을 48% HBr 6ml 및 AcOH 3ml의 혼합물로 처리하고, 혼합물을 140℃에서 14시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, H2O(60ml)를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 모으고, H2O 60ml로 세척하고, 감압하에 건조시켰다.
수율: 264mg(97%). 융점: 95-97℃(dec.). IR(KBr): 3417br,s; 2566m; 1680s; 1609s; 1566w; 1432s; 1295s; 1253s; 1179s; 1123m; 862m; 801m; 753s. 1H-NMR(300MHz, CD3OD): 2.44(s, 3H, Ar-CH3); 7.33(d, J = 8.1, 2H, H방향족, p-톨릴); 7.47(d, J = 2.2; 1H, H방향족); 7.62(d, J = 8.1; 1H, H방향족, p-톨릴); 7.79(d, J = 2.2; 1H, H방향족). 13C-NMR(75MHz, CD3OD): 21.6; 113.4; 121.5; 125.5; 129.4; 129.9; 130.7; 136.1; 144.3; 147.2; 155.8; 173.1; 196.5. HR-MS(MALDI): C15H11O5([M+H]+)에 대한 계산치: 271.0607, 관측치 271.0610.
d) 2,3-다이하이드록시-5-(4-메틸-벤조일)-벤조산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터
0℃로 냉각된 건조 THF 10ml 중의 2,3-다이하이드록시-5-(4-메틸-벤조일)-벤조산(214mg, 0.79mmol)의 용액에 N-하이드록시석신이미드(136mg, 1.18mmol, 1.5당량) 및 N-사이클로헥실카보다이이미드, N'-메틸 폴리스타이렌 HL(노바바이오캠(Novabiochem))(1.9당량/g, 832mg, 2당량)을 첨가하고, 냉각욕을 서서히 실온으로 가온시키면서 용액을 14시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. H2O로부터 조질 생성물을 재결정하여 갈색빛 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
수율: 233mg(80%). 융점: 93-95℃(dec.). IR(KBr): 3341br,s; 2949m; 1738s; 1653m; 1606m; 1482w; 1368m; 1323m; 1203s; 1068s; 914w; 755w; 645w. 1H-NMR(300MHz, CD3OD): 2.42(s, 3H, Ar-CH3); 2.87(s, 4H, CH2-CH2); 7.33(d, J = 8.0, 2H, H방향족, p-톨릴); 7.57(d, J = 1.7; 1H, H방향족); 7.65(d, J = 8.0; 1H, H방향족, p-톨릴 ); 7.87(d, J = 1.7; 1H, H방향족). 13C-NMR(75MHz, CD3OD): 21.4; 26.4; 110.3; 121.9; 125.2; 129.8; 130.0; 130.6; 135.7; 144.3; 147.6; 154.6; 163.6; 171.2; 195.6. HR-MS(MALDI): C19H16NO7([M+H]+)에 대한 계산치: 370.0927, 관측치 370.0918.
e) N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시테트라-하이드로퓨란-2-일]프로프-2-엔일}-5-(4-메틸-벤조일)-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드
DMF(4ml) 중의 2,3-다이하이드록시-5-(4-메틸-벤조일)-벤조산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터(100mg, 0.27mmol)의 용액에 (2R,3S,4R,5R)-2-((E)-3-아미노-프로펜일)-5-(6-아미노-푸린-9-일)-테트라하이드로-퓨란-3,4-다이올(79mg, 0.27mmol, 1당량) 및 Et3N(113㎕, 0.81mmol, 3당량)을 첨가하고, 용액을 실온에서 18시간 교반하였다. HPLC(RP C18, H2O 중의 CH3CN과 0.1% TFA의 선형 기울기, 20분 동안의 5 →100%, 1ml/분의 유속(분석적), 254nm에서의 UV-검출)를 사용하여 조질 생성물을 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 54mg(37%). tR, 분석: 13.6분. IR(KBr): 3378br,s; 1642s; 1604s; 1427m; 1296s; 1120m; 1043w; 753w. 1H-NMR(500MHz, CD3OD): 2.32(s, 3H, CH3), 3.94(m, 2H, H-C(7'), H-C(7")); 4.13(t, J = 5.0, 1H, H-C(4')); 4.41(m, 1H, H-C(3')); 4.63(t, J = 4.8, 1H, H-C(2')); 5.83(m, 2H, H-C(5'), H-C(6')); 5.95(d, J = 4.8, 1H, H-C(1')); 7.22(d, J = 8.2, 1H, H방향족, 카테콜, p-톨릴); 7.28(d, J = 2, 1H, H방향족, 카테콜); 7.54(d, J = 8.2, 1H, H방향족, 카테콜, p-톨릴); 7.70(d, J = 2, 1H, H방향족, 카테콜); 8.18(s, 1H, H-C(8)); 8.28(s, 1H, H-C(2)). 13C-NMR(125MHz, (CD3OD): 21.6; 41.6; 75.2; 75.6; 86.1; 90.6; 116.4; 120.3; 120.7; 122.7; 129.7; 130.1; 130.3; 130.9; 131.1; 136.4; 143.3; 144.5; 147.5; 148.0; 150.2; 153.6; 154.4; 170.4; 197.1 HR-MS(MALDI): C27H27N6O7([M+H]+)에 대한 계산치: 547.1941, 관측치 547.1934.
정제 제형(습식
그래뉼화
)
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 그래뉼화한다.
2. 그래뉼을 50℃에서 건조시킨다.
3. 그래뉼을 적합한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분간 혼합한 다음; 적합한 프레스에서 압착시킨다.
캡슐 제형
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4와 5를 첨가하고 3분간 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전시킨다.
Claims (20)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 생리적인 조건하에 가수분해가능한 이들의 에스터, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:화학식 I
상기 식에서,R1은 수소, 사이아노, 할로겐, -COR2, -S(O)2R2, C1-6-알킬, 할로겐으로 치환된 C1-6-알킬, COR2로 치환된 C2-6-알켄일, 페닐, C1-6-알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐, 벤질, C1-6-알킬로 치환된 벤질, 피리딘일, 티아졸일, 또는 벤즈티아졸일이고;R2는 -N(R3,R3'), C1-6-알킬, 할로겐으로 치환된 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 페닐, C1-6-알킬로 치환된 페닐, 또는 피리딘일이고;R3 및 R3'은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)-알킬이다. - 제 1 항에 있어서,R1이 수소, 사이아노, 할로겐, -COR2, -S(O)2R2, C1-6-알킬, 할로겐으로 치환된 C1-6-알킬, COR2로 치환된 C2-6-알켄일, 페닐, C1-6-알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐, 벤질, C1-6-알킬로 치환된 벤질, 피리딘일, 티아졸일 또는 벤즈티아졸일이고;R2가 C1-6-알킬, 할로겐으로 치환된 C1-6-알킬, 또는 -N(R3,R3')이고, 여기서 R3 및 R3'은 C1-3-알킬이거나, 또는 R2가 페닐, C1-6-알킬로 치환된 페닐, 사이클로헥실 또는 피리딘일인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R1이 수소, 사이아노 또는 할로겐인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R1이 C1-6-알킬, 할로겐으로 치환된 C1-6-알킬, COR2로 치환된 C2-6-알켄일이고, R2가 -NR3,R3'이며, R3 및 R3'이 C1-3-알킬인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-2,3-다이하이드록시-5-아이소프로필-벤즈아마이드,N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-5-(2-다이메틸카바모일-비닐)-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드,N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-2,3-다이하이드록시-5-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R1이 -COR2이고, R2가 C1-6-알킬, 할로겐으로 치환된 C1-6-알킬, 또는 -N(R3,R3')이며, R3 및 R3'이 C1-3-알킬인 화합물.
- 제 6 항에 있어서,N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-2,3-다이하이드록시-5-트라이플루오로아세틸-벤즈아마이드, 또는N3-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-4,5-다이하이드록시-N1,N1-다이메틸-아이소프탈아마이드인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R1이 -COR2이고, R2가 페닐, C1-6-알킬로 치환된 페닐, 사이클로헥실 또는 피리딘일인 화합물.
- 제 8 항에 있어서,N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-2,3-다이하이드록시-5-(4-메틸-벤조일)-벤즈아마이드,N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-5-사이클로헥세인카보닐-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드,N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-2,3-다이하이드록시-5-(피리딘-4-카보닐)-벤즈아마이드인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R1이 -S(O)2R2이고, R2가 C1-6-알킬, 할로겐으로 치환된 C1-6-알킬, 또는 -N(R3,R3')이며, R3 및 R3'이 C1-3-알킬이거나, 또는 R2가 페닐, C1-6-알킬로 치환된 페닐, 사이클로헥실 또는 피리딘일인 화합물.
- 제 10 항에 있어서,N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-2,3-다이하이드록시-5-(톨루엔-4-설폰일)-벤즈아마이드인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R1이 페닐, C1-6-알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐, 피리딘일, 티아졸일, 벤즈티아졸일, 벤질, C1-6-알킬로 치환된 벤질인 화합물.
- 제 12 항에 있어서,4'-플루오로-4,5-다이하이드록시-바이페닐-3-카복실산 {3-[5-(6-아미노-푸린-9- 일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-아마이드,N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-2,3-다이하이드록시-5-티아졸-2-일-벤즈아마이드,N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-2,3-다이하이드록시-5-피리딘-4-일-벤즈아마이드,4,5-다이하이드록시-4'-메틸-바이페닐-3-카복실산 {3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-아마이드,N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-5-벤조티아졸-2-일-2,3-다이하이드록시-벤즈아마이드,N-{3-[5-(6-아미노-푸린-9-일)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로-퓨란-2-일]-알릴}-2,3-다이하이드록시-5-(4-메틸-벤질)-벤즈아마이드인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 우울증, 정신분열증 및 파킨슨 병으로 구성된 군에서 선택되는 카테콜-O-메틸트랜스페라제(COMT) 억제와 관련된 질병을 치료하기 위한 약제.
- 삭제
- 제 14 항에 있어서,질병이 우울증 또는 파킨슨 병인 약제.
- 삭제
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- 삭제
- 삭제
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