MXPA06005894A - Inhibidores de comt. - Google Patents
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Abstract
La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I) en donde R1 es H, CN, halogeno, -COR2, -S(O)xR2, C1-12-alquilo, C2-12-alquenilo, C3-8-cicloalquilo, un grupo heterociclilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, C3-8-cicloalquil-(C1-3)-alquilo, un grupo heterociclil-(C1-3)-alquilo; un grupo aril-(C1-3)-alquilo o heteroaril-(C1-3)-alquilo; el grupo alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, y grupos arilo y heteroarilo todos pueden ser opcionalmente sustituidos; R2 es -N(R3,R3'), C1-6-alquilo, C3-8-cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, C3-8-cicloalquil-(C1-3)-alquilo, un grupo heterociclil-(C1-3)-alquilo, un grupo aril-(C1-3)-alquilo o heteroaril-(C1-3)-alquilo, los C1-6-alquilo, C3-8-cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo todos pueden ser opcionalmente sustituidos; R3 y R3' son independientemente hidrogeno o (C1-3)-alquilo: x es 0, 1 o 2; y el ester de los mismos los cuales son hidrolizables bajo condiciones fisiologicas y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, el uso de compuestos de la formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de enfermedades, relacionadas con la inhibicion de COMT, su manufactura, medicamentos basados en un compuesto de conformidad con la invencion y su produccion asi como el uso de compuestos de la formula (I) en el control o prevencion de enfermedades tales como depresion, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, y para mejorar la cognicion.
Description
INHIBIDORES DE COMT
DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere a derivados de purina de la fórmula
es H, CN, halógeno, -COR2, -S(0)xR2, Ci-i2-alquilo, C2-i2-a-lquenilo, C3_8-cicloalquilo, un grupo heterociclilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, C3-8-cicloalquil- (C1-.3) -alquilo, un grupo heterociclil- (C1-3) -alquilo, un grupo aril- (Cx- 3) -alquilo o heteroaril- (C1-3) -alquilo; el grupo alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, ? grupos arilo y heteroarilo todos pueden ser opcxonalmente sustituidos; es -N (R3,R3' ) , Ca_6-alquilo, C3_8-cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, C3-8-cicloalquil- (C1-3) -alquilo, un grupo heterociclil- (C3.-3) -alquilo, un grupo aril- (C1-3) -alquilo o heteroaril- (C1-3) - alquilo, los Ci_s-alquilo, C3_8-cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo todos pueden ser opcio alme te sustituidos;
Ref. 173083 R3 y R3' son independientemente hidrógeno o (C1-3) - alquilo; X es 0, 1 ó 2; y al éster de los mismos los cuales son hidrolizables bajo condiciones fisiológicas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los objetos de la presente invención son los compuestos de la fórmula I per se, el uso de compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de enfermedades, relacionadas con la inhibición de COMT, su manufactura, medicamentos basados en un compuesto de conformidad con la invención y su producción asi como el uso de compuestos de la fórmula I en el control o prevención de enfermedades tales como depresión, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, y para mejorar la cognición. Los compuestos de la fórmula I poseen propiedades farmacológicas valiosas. En particular, estos compuestos inhiben la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT) , una enzima dependiente de magnesio la cual cataliza la transferencia del grupo metilo de S-adenosilmetionina a un sustrato de catecol, por lo cual los éteres de metilo correspondientes se forman. Los sustratos adecuados los cuales pueden ser O-metilados por COMT y los cuales por consiguiente pueden ser desactivados son, por ejemplo, catecolaminas extraneuronales y sustancias terapéuticamente activas exógenamente administradas que tienen una estructura de catecol. Los compuestos de la fórmula I anterior por consiguiente se pueden usar en la prevención o control de afecciones en las cuales una desactivación de catecolaminas extraneuronales por COMT juega un papel, por ejemplo, en la prevención o control de depresiones . En este caso los compuestos de la fórmula I anterior se pueden usar como compuestos individuales o en combinación con otras sustancias terapéuticamente activa las cuales influyen favorablemente en el transcurso de la afección. Los compuestos de la fórmula I, sin embargo, también se pueden usar como co-medicaciones con otras sustancias terapéuticamente activas . Además los compuestos de la fórmula I son inhibidores de COMT que carecen de la toxicidad potencial asociadas con compuestos que contienen nitrocatecol (K. S. Smith, T. N. Heady, J. M. Trugman, W. D. Harman, T. L. Macdonald, Chem. Res. Toxicol. 2003, 16, 123-128; M. d'Ischia, C. Costantini, Bioorganic & Medicinal Chemistry 1995, 3, 923-927) . Los compuestos de la fórmula I también se pueden usar para el control de afecciones con sustancias terapéuticamente activas las cuales tienen una estructura de catecol. El tratamiento de enfermedad de Parkinson y de parquinsonismo con L-dopa, una sustancia terapéuticamente activa que tiene la estructura de catecol, se puede mencionar como un ejemplo. En tales casos, los compuestos de la fórmula I se pueden usar en la forma de · una co-medicación o como preparaciones de combinación. Los numerosos documentos describen el conocimiento actual sobre COMT -inhibición, por ejemplo - en el campo de la depresión Fava, M. , J. F. Rosenbaum, A. R. Kolsky, E. Alpert, A. A. Nierenberg, M. Spillmann, C. Moore, P. Renshaw, T. Bottiglieri, G. Moroz, y G. Magni . Open study of the catechol-O-methyltransferase inhibitor tolcapone in major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol 1999, 19, 329.
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- en el campo de la enfermedad de Parkinson Dos inhibidores de COMT son marcados para el mejoramiento de terapia con levodopa, Tasmar/Tolcapona M. C. Kurth, C. H. Adler, M. St. Hilaire, C. Singer, C. Waters, P. LeWitt, D. A. Chernik, E. E. Dorflinger, K. Yoo; Tolcapone improves motor function and reduces levodopa requirement in patients with Parkinson' s disease experiencing motor fluctuations : A multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology, 1997, 48_, 81-87; V. V. Myllylá, M. Jackson, J. P. Larsen, Eur. J. Neurol . , 1997, 4, 333-341) ; Pfeiffer, Ronald F. Catechol-O-methyltransferase in Parkinson's disease. Neurological Disease and Therapy (2003), 59 (Handbook of Parkinson's Disease (3a Edición)), 437-451; y Entacapona Gershanik, Oscar; Entre, Murat; Bernhard, Gudrun; Sauer, Dirk. Efficacy and safety of levodopa with entacapone in Parkinson's disease patients controlled with levodopa alone, in daily clinical practice: an international, multicentre, open-label study. Progrese in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2003, 27(6), 963-971.
- en el campo del mejoramiento de cognición Lachman, H. M., D.F. Papólos, T. Saito, Y. M-. Yu, C. L . Szumlanski y R. M. Weinshilboum. Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics : description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsyc iatric disorders. Pharmacogenetics 1996, 6, 243.
Malhotra, ?. K. , L. J. estler, C. Mazzanti, J. A. Bates, T. Goldberg, y D. Goldman. A functional polymorphism in the COMT gene and performance on a test of prefrontal cognition. Ara J Psychiatry 2002, 159, 652. Las siguientes definiciones .de los términos usados en la presente descripción deberán aplicarse sin considerar si estos términos son usados solos o en combinación. El término "Ci-i2-alquilo" denota un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada con 1 a 12 átomos de carbono, especialmente con 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, nopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo, 1, 1-dimetilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo · y 2-etilbutilo los grupos alquilo opcionalinente se pueden sustituir por halógeno, hidroxi, alcoxi, especialmente por halógeno. Los ejemplos de tales grupos alquilo sustituido son, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, triclorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, y similares. El término "Cx-^-alcoxi" representa un grupo alquilo-O-, donde la parte alquilo es como se definió anteriormente. El término "C3-8-cicloalquilo" representa un hidrocarburo cíclico saturado tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo el grupo cicloalquilo opcionalmente se puede sustituir por un grupo alquilo como se definió anteriormente. Los ejemplos de tales grupos sustituidos son metilciclopropilo, etilciclopropilo, metilciclobutilo, metilciclopentilo, metil-2-ciclopentenilo, metil-3-ciclopentenilo o metilciclohexilo . El término "heterociclilo" representa un grupo heterociclico no aromático de 3 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, o azufre oxidado a sulfonas o sulfóxidos. Los ejemplos de tales grupos son oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, tetra idropi añilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo . Los heterociclos preferidos son piperidilo y morfolinilo. Tales grupos heterocíclicos opcionalmente se pueden sustituir por alquilo o alcoxi. El término "arilo" representa un grupo hidrocarburo aromático mono o biciclico que tiene 6 a 10 átomos de carbono, los ejemplos de tales grupos son fenilo o naftilo, un grupo arilo preferido es fenilo. Estos grupos arilo opcionalmente se pueden sustituir adicionalmente por uno o varios sustituyentes elegidos de halógeno, grupos alquilo o alcoxi como se definieron anteriormente. Los ejemplos de tales grupos arilo sustituidos son,. 2, 3 ó 4-fluorofenilo, 2, 3 ;ó 4-bromofenilo, 2, 3 ó 4-clorofenilo, 2, 3 6 4-metilfenilo, 2,6 ó 3, 5-difluorofenilo, 2,6 ó 3,5-diclorofenilo, 2,6 ó 3, 5-dibromofenilo o 2,6 ó 3,5-dimetilfenilo, y similares. El término "grupo heteroarilo" -representa un grupo heterocíclico mono o biciclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos elegidos de N, 0 y S. Los ejemplos de tales grupos heterocíclicos aromáticos incluyen piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1 , 2, 3-oxadiazolilo, 1, 3, -oxadiazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 3, 4-triazolilo, 1, 2, 3-triazolilo y tetrazolilo; los ejemplos de grupos heteroarilo biciclicos son benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo [b] tienilo, indolilo, isoindolilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzodioxolilo, 1H-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o ftalazinilo. Los "grupos heteroarilo" se pueden sustituir adicionalmente por halógeno o un grupo alquilo como se definió anteriormente. "Halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo. Los compuestos preferidos de la fórmula I son los compuestos en donde B1 es un hidrógeno, ciano, halógeno, -COR2 , -S(0)2F Ci-6- lquilo, Ci_6-alquilo sustituido con halógeno, C2-6 alquenilo sustituido con COR2, fenilo o fenilo sustituido con Ci-6-alquilo o halógeno, bencilo o bencilo sustituido con Ci-6- alquilo, o heteroarilo tal como piridinilo, tiazolilo o benztiazolilo y en donde R2 es Ci-6-alquilo sustituido con halógeno o -N (R3, R3 ' ) y R3 y R3' son Ci-3-alquilo, además en donde R2 es fenilo o fenilo sustituido con Ci-6-alquilo o halógeno, ciclohexilo, o heteroarilo tal como piridinilo, tiazolilo o benztiazolilo. Los compuestos preferidos son los compuestos de la fórmula I en donde R1 es hidrógeno, ciano o halógeno, tal como por ejemplo N-{3- [5- (6-ftmino-purin-9-il) -3, 4-dihidroxi~tetrahidro-furan-2-il] -alil}-2, 3-dihidroxi-benzamida (Ejemplo 1) N-{3- [5- (6-Amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilJ -alil}-5-ciano-2, 3-dihidroxi-benzamida (Ejemplo 3) N-{3- [5- (6-¾mino-purin-9-il) -3, 4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] -alil}-5-bromo-2,3-dihidroxi-benzamida (Ejemplo 2) N-{3- [5- ( 6-7Amino-purin-9-il) -3, 4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] -alil}-5-cloro-2, 3-dihidroxi-benzamida (Ejemplo 7) Los compuestos adicionalmente preferidos son los compuestos de la fórmula I en donde R1 es Ci-6-alquilo, Ci_6_ alquilo sustituido con halógeno, C2-6~alquenilo sustituido con COR2, y en donde R2 es -NR3, R3 ' y R3 y R3' son ¾-3-alquilo, tal como por ejemplo N-{3-[5- ( 6-Amino-purin-9-il) -3, 4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] -alil }-2, 3-dihidroxi-5-isopropil-benzamida (Ejemplo 17) N-{3- [5- ( 6-Amino-purin-9-il) -3, 4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] -alil }-5- (2-dimetilcarbamoil-vinil) -2, 3-dihidroxi-benzamida (Ejemplo 15) N- {3- [5- ( 6-Anaino-purin-9-il) -3, 4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] -alil }-2, 3-dihidroxi-5-trifluorometil-benzamida (Ejemplo 16) Un grupo adicional de los compuestos preferidos de la fórmula I son los compuestos en donde R1 es COR2 y R2 es Ci-6-alquilo, Ci-6~alquilo sustituido con halógeno, -N (R3 , R3 ' ) y R3 y R3 ' son Ci_36~alquilo, tales compuestos son por ejemplo N-{3- [5- (6-Amino-purin-9-il}-3, 4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-2, 3-dihidroxi-5-trifluoroacetll-benzamida (Ejemplo 4) N-{3- [5- (6-Amino-purin-9-il) -3, 4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] -alil}-4, 5-dihidroxi-Nl,Nl-dimetil-isoftalamida (Ejemplo 14) Un grupo adicional de compuestos preferidos de la fórmula I son los compuestos en donde R1 es -COR2, y en donde R2 es fenilo, fenilo sustituido con Ci_s-alqüilo o halógeno, Ca-B-ciclohexilo, o heteroarilo tal como piridinilo, tiazolilo o benztiazolilo, por ejemplo N- { 3- [5- ( 6-i¾mino-purin-9-il) -3, 4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] -alil}-2, 3^dihidroxi-5- (4-metil-benzoil) -benzamida (Ejemplo 18) N-{3- [5- ( 6-Amino-purin-9-il) -3, 4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] -alil}-5-ciclohexancarbonil-2, 3-dihidroxi-benzamida (Ejemplo 6) N-{ 3- [5- ( 6-Amino-purin-9-il) -3, 4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] -alil}-2, 3-dihidroxi-5- (piridin-4-carbonil) -benzamida (Ejemplo 5) Un grupo, adicionalmente preferido de los compuestos son los compuestos de la fórmula I en donde R1 es -S (O) 2R2, y en donde R2 es Ci_6-alquilo, además en dónde R2 es fenilo, fenilo sustituido óon Ci_6-alquilo o halógeno, ciclohexilo o heteroarilo tal como piridinilo, tiazolilo o benztiazolilo, por ejemplo N-{3- [5- ( 6-i¾mino-purin-9-il ) -3 , 4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] -alil} -2, 3-dihidroxi-5- (toluen-4-sulfonil) -benzamida (Ejemplo 18) Un grupo adicionalmente preferido de compuestos son los compuestos de la fórmula I en donde R~ es fenilo o fenilo sustituido con Ci-6-alquilo o halógeno, piridinilo, tiazolilo, benztiazolilo, bencilo o bencilo sustituido con Ci_6-alquilo, tal como por ej emplo {3- [5- (6-amino-purin-9-il) -3, 4~dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] -alil} -amida del ácido 4 ' -fluoro-4, 5-dihidroxi-bifenil-3-carboxilico (Ejemplo 8) N-{3- [5- ( 6-amino-purin-9-il) -3, 4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] -alil} -2., 3-dihidroxi-5-tiazol-2-il-benzamida (Ejemplo 10) N- {3- [5- (6-amino-purin-9-il) -3, -dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil }-2, 3-dihidroxi-5-piridin-4-il-benzamida (Ejemplo 12) {3- [5- (6-amino-purin-9-il) -3, 4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] -alil}-amida. del ácido 4, 5-dihidroxi-4 ' -metil-bifenil-3-carboxilico (Ejemplo 9) N-{3- [5- ( 6-amino-purin-9-il) -3, 4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] -alil}-5-benzotiazol-2-il-2, 3-dihidroxi-benzamida (Ejemplo 11) N-{3- [5- ( 6-amino-purin-9-il) -3, 4-dihidroxi-tetrahidro-furan- 2-il] -alil }-2, 3-dihidroxi-5- (4-meti-bencil) -benzamida (Ejemplo 13) Los presentes compuestos de la fórmula I y ' sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por el proceso descrito posteriormente, el proceso comprende a) la reacción de 9- { (3aR, R, 6R, 6aR) -6- [ (E) -3- aminoprop-l-enil] -2, 2-dimetilperhidrofuro [3, 4-d] [1,3] di-oxol- 4-il}-9H-purin-6-amina de la fórmula II
con un derivado de ácido 2, 3-dihidro-benzoico opcionalment protegido por R1 en la posición 5
nía mb en donde R1 es como se definió anteriormente en la presencia de (3-dimetilamino-propil) -etil-carbodiimida (EDC) , trietilamina y N-hidroxi-succinimida (HOSu) en un solvente adecuado tal como dicloroetileno y b) desprotección subsiguiente de los grupos hidroxi donde sea necesario con ácido trifluoroacético y en una solución acuosa para formar los compuestos de la fórmula I. El derivado amino-purina de la fórmula II se puede preparar de acuerdo con el esquema de reacción I partiendo de 2- ( 6-amino-purin-9-il) -5-hidroximetil-tetrahidro-furan-3, 4-diol (1) el cual es protegido y posteriormente se hace reaccionar con éster etílico del ácido (trifenil-fosfaniliden) -acético al éster (4). El grupo éster en el compuesto (4) se reduce al alcohol (5) y se transforma en la amida de la fórmula II.
Esquema de reacción 1
en donde TsOH representa cloruro de tosilo, IBX para 1- hidroxi-1, 2-benziodoxol-3 (1H) -1-óxidc, DMSO para dimetilsufóxido, PPh3 para trifenilfosfina, DEAD para azodicarboxilato de dietilo y THF para tetrahidrofurano, Angew. Chem. (2001) 113, 4164. Los derivados de ácido 2, 3-dihidroxi-benzoico opcionalmente protegidos sustituidos por 1 en la posición 5 (Illa y Illb) se preparan de acuerdo con los esquemas de reacción 2 a 6. Un método"' para la preparación de compuestos de la fórmula Illb, en donde R1 es hidrógeno o bromo se da en el esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 2
en donde Ri es H etapa a) esterificación de ácido 2, 3-dihidroxi-benzoico disuelto en un solvente adecuado, por ejemplo un alcohol tal como metanol en la presencia de cloruro de tionilo para formar el éster (8) ;
etapa b) protección del éster (8) por cetalización de los dos grupos . hidroxi con una cetona adecuada, por ejemplo con diclorodifenilmetano;
etapa c) hidrolización del grupo éster en la presencia de una base fuerte tal como LiOH;
etapa d) el ácido 2 , 3-dihidroxi-benzoico es bromado en ácido acético en las siguientes etapas e) a g) el grupo carboxílico es esterificado para formar el éster (11) , los dos grupos hidroxi son protegidos para formar el cetal (12) y el grupo éster es separado como se describe para las etapas a) a c) . Los compuestos de la fórmula Illb en donde R1 es cloro se pueden preparar como se representa en el esquema de reacción 3.
((Ib, 17 16 en *">de R1 es Q etapa a) el ácido 2-hidroxi-3-metoxi-benzoico (13) es clorado, por ejemplo con N-clorosuccinimida en ácido acético para producir el ácido 5-cloro-2-hidroxi-3-metoxi-benzoico (14);
etapa b) el grupo metoxi del compuesto (14) se hace reaccionar con ácido bromhídrico en ácido acético para producir el ácido 5-cloro-2, 3-dihidroxi-benzoico (15);
el ácido 5-cloro-2, 3-dihidroxi-benzoico luego se transforma en los compuestos protegidos Illb, en donde R1 es cloro por esterificación del grupo carboxilico, cetalización de los dos grupos hidroxi y separación subsiguiente del grupo éster (etapas c) a e) ) como se describió anteriormente. En el esquema de reacción 4 se muestra la preparación de los derivados de la fórmula Illb, en donde R1 es -COR2 y R2 es trifluorometilo, ciclohexilo o piridin-4-ilo . El derivado de ácido 5-bromo-benzoico protegido (el compuesto de la fórmula Illb, en donde R1 es bromo) se convierte a su sal de litio. El intercaiabio de litio-halógeno y reacción con trifluoroacetato de etilo, metoximetilamida del ácido ciclohexan carboxilico, o piridin-4-carbaldehido seguida por oxidación con IBX produce los derivados correspondientes de la fórmula Illb.
Esquema de reacción 4
En el esquema de reacción 5 se muestra la preparación de derivados adicionales de la fórmula Illb partiendo de éster de ácido 5-bromo-benzoico protegido (9) . El nitrilo se obtiene por cianación catalizada por Pd. Los sustituyentes arilo se introdujeron usando un acoplamiento Suzuki catalizado por Pd con ácidos arilborónicos .
Esquema de reacción 5
en donde R1 es un grupo arilo En el esquema de reacción 6 se muestra la preparación de diversos derivados de la fórmula Illb partiendo del derivado de ácido 5-bromo-benzoico protegido (9) . El éster de ácido 5-bromo-benzoico (9) primero se convierte al dioxaborolano (10) el cual posteriormente se hace reaccionar con bromuros de bencilo, compuestos bromo arilo o bromo heteroarilo en una reacción de Suzuki catalizada por paladio para producir los derivados Illb correspondientes .
Esquema de reacción 6
pinacal diboro base
Los diversos compuestos los cuales se usan como materiales de partida son conocidos o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos. Como se mencionó antes, los compuestos de la fórmula I inhiben la enzima COMT. La actividad inhibidora se puede determinar in vitro con COMT obtenida de higado de rata. El homogenado de hígado de rata se incuba en la presencia .de un sustrato adecuado como se describe por Zürcher et al. en J. Neurochem. 1982, 38, 191-195 y la actividad de COMT se mide. Los valores de IC50 (concentración del inhibidor a la cual 50% de actividad de la enzima se observa) se determinaron en un ensayo radioquímico descrito por Zürcher et al. (véase anteriormente) y se listan en la tabla 1. Los valores de IC50 se determinaron como sigue: Los inhibidores se disolvieron en Me2SO como solución madre 1.2 mM y se diluyeron adicionalmente con Me2SO. Las reacciones se realizaron en viales de polipropileno estándar. 25 µ? del inhibidor en concentraciones variadas de 1CT4 a 10-9 mol L_1 se mezclaron con 215 µ? de mezcla de amortiguador-sustrato recientemente preparada que consiste de 170 µ? de amortiguador de fosfato de potasio (0.1 mol L"1, pH 7.6), ??µ? de MgCl2, (0.1 mol L_1) , 10 µ? de ditiotreitol (0.065 mol L"1) y 25 µ? de extracte de tejido. Las preparaciones enzimáticas se preincubaron por 15 min a 37°C. La reacción se inició agregando 30 µ? de sustrato (benceno-1, 2-diol, 0.025 mol L-1) , 10 µ? de [3HjS.AM (5.5 mmol L_1, actividad específica: 13.36 Bq mol-1 (3.61 Cimol-1) y 20 µ? de H20 desionizada, alcanzando una concentración de sustrato final de 2.5 mM y una concentración de l1!!] / f3H] S7AM de 183 uM. La reacción se detuvo después de la incubación de los viales en un baño de agua a 3 °C por 15 min por adición de 200 µ? de HOAc (5.7%) que contiene guaiacol (0.1 g IT1) . Los recipientes de reacción se transfirieron en viales de escintilación de polietileno y se adicionaron 3. mi de fluido de escintilación (5 g de butil-PBD, disuelto en 200 mi de tolueno, elaborado a 1 L con n-hexano) . Los viales se taparon y más de 98% de [3H]guajacol formado se extrajo en la fase orgánica por sacudida vigorosa por 3 min. Las muestras se contaron en un contador de escintilación Beckmann LS 6000 TA.
Tabla 1
Ej emplo IC50 [nM] ejemplo N-{3- [5- (6-Amino-purin-9-il) -3, 4- 9 comparativo dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] - alil }-2, 3-dihidroxi-5-nitro-benzamida 1 N-{3- [5- (6-Amino-purin-9-il) -3, 4- 2600 dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] - alil } -2, 3-dihidroxi-benzamida 2 N-{3- [5- (6-Ami o-purin-9-il) -3, 4- 28 dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] - alil }-5-bromo-2, 3-dihidroxi-benzamida 3 N-{3- [5- (6-Amino-purin-9-il) -3, 4- 29 dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] - alil }-5-ciano-2, 3-dihidroxi-benzamida 4 N-{3- [5- (6-Amino-purin-9-il) -3, 4- 39 dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] - alil} -2, 3-dihidroxi-5- trifluoroacetil-benzamida Ej emplo IC50 [nM]
5 N-{3- [5- (6--Amino-purin-9-il) -3, 4- 42 dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] - alil } -2, 3-dihidroxi-5- (piridin-4- carbonil) -benzamlda
6 N-{ 3- [5- ( 6-i¾mino-purin-9-il) -3, 4- 83 dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]- alil}-5-ciclohexancarbonil-2, 3- dihidroxi-benzamida 7 N- { 3- [5- ( 6-Amino-purin-9-il) -3, 4- 44 dihidroxi-tetra idro-f ran-2-il] - alil}-5-cloro-2, 3-diiiidroxi-benzamida 8 {3- [5- (6-¾mino-purin-9-il) -3,4- 21 dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] - alil}-amida del ácido 41 -fluoro-4, 5- dihidroxi-bifenil-3-carboxílico 9 {3- [5- (6-Amino-purin-9-il) -3, 4- 23 dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] - alil}-amida del ácido 4, 5-dihidroxi- 4 '-metil-bifenil-3-carboxilico 10 N-{3- [5- (6--¾mino-purin-9-il) -3, 4- 27 dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] - alil } -2 , 3-dihidroxi-5-tiazol-2- benzami da 11 N-{3- [5- (6-Amino-purin-9-il) -3, 4- 29 dihidroxi-tetrahidro-f-uran-2-il] - alil}-5-benzotiazol-2-il-2, 3- dihidroxi-benzamida 12 N-{3- [5- (6-Amino-purin-9-il) -3,4- 23 dih.idroxi-tetrahidro-furan-2-il] - alil}-2, 3-dihidroxi-5-piridin-4-il- benzamida 13 N-{3- [5- (6-Amino-purin-9-il) -3,4- 608 dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] - alil}-2, 3-dihidroxi-5- (4-metil- bencil) -benzamida E emplo IC50 [nM]
14 N-{3- [5- (6-7Amino-purin-9-il) -3,4- 2000 dihidroxi-tetra idro-furan-2-il] - alil }-4, 5-di idroxi-Nl,Nl-dimetil- isoftalamida 15 N-{3- [5- (6-Amino-purin-9-il) -3, - 97 dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] - alil}-5- (2-dimetil-carbamoil-vinil) - 2, 3-dihidroxi-benzamida 16 N-{3- [5- (6-Amino-purin-9-il) -3, 4- 35 dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] - alil } -2, 3-dihidroxi-5-trifluorometil- benzamida 17 N-{ 3- [5- ( 6-¾mino-purin-9-il) -3, - 1370 dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] - alil}-2, 3-dihidroxi-5-isopropil- benzamida 18 N-{3- [5- ( 6-Amino-purin-9-il) -3, 4- 213 dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] - alil}-2, 3-dihidroxi-5- (toluen-4- sulfonil) -benzamida 19 N-{3- [5- (6-Amino-purin-9-il) -3,4- 34 dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] - alil}-2, 3-dihidroxi-5- (4-metil- benzoil) -benzamida
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un portador terapéuticamente inerte también son un objeto de la presente invención, como es un proceso para su producción, el cual comprende poner una o más compuestos de la fórmula I y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más otras sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica conjuntamente con uno o más portadores terapéuticamente inertes . Los compuestos de la fórmula I, éster o derivados de éter de los mismos, y sales de los mismos se pueden usar como medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral. Los compuestos de la fórmula la se pueden administrar, por ejemplo, per-oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas revestidas, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones, o suspensiones, rectalmente, por ejemplo, en la forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones para inyección. La manufactura de las preparaciones farmacéuticas se puede efectuar de una manera la cual es familiar para cualquier persona experta en la técnica poniendo los compuestos de la fórmula I, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica conjuntamente con materiales portadores sólidos o líquidos terapéuticamente compatibles, inertes, no tóxicos, adecuados y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos usuales . Como materiales portadores son adecuados no solamente materiales portadores inorgánicos, sino también materiales portadores orgánicos. Por consiguiente, para tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura se pueden usar como materiales portadores, por ejemplo, lactosa, almidón de raaiz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales. Los portadores adecuados para cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semi-sólidos y líquidos. Dependiendo de la naturaleza de las sustancias activas, sin embargo, no se requieren portadores en el caso de cápsulas de gelatina suave. Los materiales portadores adecuados para la preparación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Los materiales portadores adecuados para soluciones para inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo aceites endurecidos o naturales, ceras, grasas y polioles semi-liquidos o líquidos. Como adyuvantes farmacéuticos llegan a estar en consideración los agentes conservadores, solubilizantes, agentes estabilizadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes que mejoran el sabor tales como agentes edulcorantes y agentes saborizantes, agentes colorantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de revestimiento y antioxidantes usuales.
La dosificación de los compuestos de la fórmula I, o derivados de éster de los mismos y sales de los mismos puede variar dentro de amplios limites dependiendo de la afección a ser tratada, la. edad y la condición individual del paciente y del modo de administración y, desde luego, se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular. Por ejemplo en el mejoramiento del tratamiento de enfermedad de Parkinson y parquinsonismo con o sin L-dopa, una dosificación diaria de 25 mg a aproximadamente 1000 mg, especialmente aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, llega a estar en consideración. Dependiendo de la dosificación es conveniente administrar la dosificación diaria en diversas unidades de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas de conformidad con la invención convenientemente contienen 25 mg a aproximadamente 300 mg, preferiblemente aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg, de un compuesto de la fórmula I o de un derivado de éster del mismo el cual es hidrolizable bajo condiciones fisiológicas o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos los cuales siguen ilustrarán adicionalmente la invención y contendrán información detallada concerniente a la preparación de compuestos de la fórmula I y los materiales de partida usados.
Experimental Materiales y Métodos Los solventes para extracciones y cromatografía fueron de grado técnico y se destilaron previo al uso. Las reacciones se realizaron usando solventes de grado p.a. comprados de Fluka o J. T. Baker o solventes de calidad comparable. El THF (tetrahidrofurano) se destiló de benzofenona cetil sódica y CH2CI2 de Ca¾. La cromatografía de capa delgada se realizó en hojas protegidas con aluminio revestidas con Si02 60 F2s4 de Macherey-Nagel usando luz UV (254 nm) para detección. La cromatografía de columna se realizó usando Fluka S±02 60, 40-63 mesh, a t.a. (temperatura ambiente) y a una presión de lxlO6 a 4x106 Pa (0.1-0.4 bar) . La CLAR se realizó en una columna Merck
LiChrospher® 100 RP-18 (250 x 4 mm, 5 um, 100Á) , usando un gradiente lineal de C¾CN en ¾0 con ATF al 0.1% (ácido trifluoroacético) , 5 ? 55% en 20 in, un flujo de 1 ml/min, y detección UV a 254 nm. La CLAR preparativa se realizó en una columna Merck
LíChrosorb® RP-18 (250 x 25 mm, 7 um, 100Á) , usando un gradiente lineal de C¾CN en ¾0 con ATF al 0.1%, un flujo de 1 ml/min, y detección UV a 254 nm. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Büchi-510 y no se corrigieron.
Los espectros infrarrojos se registraron en un espectrómetro Perkin-Elmer 1600-FT. Los espectros de RM (¾ y 13C) se registraron a t.a. en instrumentos Varian-Mercury 300 o Bruker AMX-500. Los espectros de masa se registraron por el sevicio , de EM del Labortorium für Organische Chemie en ETH Zürich usando espectrómetros IonSpec Ultima (MALDI, con ácido 2,5-di idroxibenzoico o 2, 4, 6-trihi-droxiacetofenona/citrato de diamonio 2:1 como matriz) y VG-TRIBID (El). Los análisis elementales se realizaron por el Mikrolabor del Laboratorium für Organische Chemie en ETH Zürich) .
Procedimientos Generales (PG) Procedimiento general 1 (PG1) para la síntesis de derivados de 2, 3-dihidroxibenzoato de metilo a partir de los ácidos 2, 3-dihidroxibenzoicos correspondientes. A una solución del ácido 2, 3-dihidroxi-benzoico (1 eq.) en MeOH se adicionó lentamente SOCl2 (3 eq.) vía una jeringa y la mezcla de reacción luego se sometió a reflujo durante la noche. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida el sólido grisáceo se disolvió en EtOAc y se lavó dos veces con solución de 2CO3 saturada, luego solución de NaCl saturada antes de que se seque sobre MgSÜ4 y el solvente se evaporó in vacuo. El secado bajo alto vacío produjo el producto como un sólido grisáceo.
Procedimiento general (PG2) para la protección de catecoles como diarilmetilcetales . Procedimiento General 2.1 (PG2.1) Protección como difenilmetilcetal . Método A. Una suspensión del 2 , 3-dihidroxibenzoato de metilo correspondiente (1 eq. ) en diclorodifenilmetano (1.5 eq.) se agitó a 160°C por 40 min. Después del enfriamiento a 50°C, 30 mi de MeOH se adicionaron al aceite café viscoso conduciendo a la formación de un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó con MeOH (3 x 20 mi) y se secó bajo alto vacio para producir el compuesto deseado como un sólido incoloro . Método B. Una suspensión del 2, 3-dihidroxibenzoato de metilo (1 eq.) en 3.7 mi de diclorodifenilmetano (1.5 eq) se agitó a 160°C por 40 min. Después del enfriamiento, se adicionó EtOAc a la mezcla viscosa y la solución se lavó con solución de NaCl saturada, se secó sobre MgS04 y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó usando cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/Et20 10:1) para producir el compuesto deseado como un sólido incoloro.
Procedimiento general 2.2 (PG2.2) Protección como 4,4'-dimetoxi-difenilmetilcetal . Se agitaron 4, '-dimetoxibenzofenona (1.5 eq.) y cloruro de oxalilo (8 eq.) a 60°C por 30 min, luego la temperatura se elevó a 110°C para remover el exceso de cloruro de oxalilo y el 2, 3-dihidroxi-benzoato de metilo correspondiente (1 eq.) se adicionó a la mezcla de reacción. La solución rojo oscuro se agitó a 160°C por 40 min. Después del enfriamiento, se adicionó EtOAc a la mezcla viscosa y la solución se lavó con solución de NaCl saturada, se secó sobre MgS04 y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó usando cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/Et20 10:1 o hexano/EtOAc 20:1).
Procedimiento general 3 (PG3) para la síntesis de ácidos catecol carboxílicos de precursores de éster correspondientes . La mezcla bifásica de una solución del catecol carboxilato de metilo (1 eq.) en 5 mi de THF y una solución de LiOH-H20 (3 eq.) en 5 mi de H20 se sometió a reflujo por 3 h. Después del enfriamiento a t.a. la mezcla de reacción se acidificó por adición de 4 mi de solución de AcOH al 10% y se vertió en un embudo separador que contiene 50 mi de H20 y 50 mi de EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con 20 mi de EtOAc. Las fracciones orgánicas agrupadas se lavaron dos veces con solución de NaCl saturada antes de ser secadas sobre MgSC y se evaporaron in vacuo para producir el compuesto deseado como un sólido incoloro.
Procedimiento general 4 (PG4) para la síntesis de ácidos catecol carboxilicos funcionalizados partiendo de ácido 6-bromo-2, 2-difenil-l, 3-benzodioxol-4-carboxilico . Método A. A una suspensión de ácido 6-bromo-2,2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxílico (1 eq.) en 3 mi de MeOH, se adicionó LiOMe (2 eq.) conduciendo a la formación de una solución clara, la cual se agitó 20 min, a t.a. Después de la evaporación del- solvente bajo presión reducida, la espuma blanca resultante se secó durante la noche bajo vacio. El residuo luego se^ redisolvió en 10 mi de THF seco y se enfrió a -78°C. A esta solución se adicionó por goteo t-BuLi (solución 1.5 M en pentano, 2.5 eq. ) via una jeringa y la solución amarillo oscuro resultante se agitó 30 min a -78°C. El electrófilo deseado se adicionó a la mezcla de reacción y la agitación continuó 30 min a baja temperatura. El baño de enfriamiento se removió y la reacción se agitó otras 2 h a t.a., seguido por acidificación con solución de AcOH al 10% y extracción con EtOAc (2 x 30 mi) . Las fracciones orgánicas se agruparon, se secaron sobre MgS04 y el solvente se evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó usando cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAC/AcOH) para producir el compuesto del título como un sólido amarillento a incoloro . Método B. A una solución de ácido 6-bromo-2,2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxílico (1 eq. ) en 8 mi de THF seco, se adicionó LiH (2 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó 15 min. a t.a., luego se enfrió a -78°C. A esta solución se adicionó por goteo t-BuLi (solución 1.5M en pentano, 2.5 eq.) via una jeringa y la solución amarilla resultante se agitó 30 min. a -78°C. El electrófilo deseado se adicionó a la mezcla de reacción y la agitación continuó 30 min a baja temperatura. El baño de enfriamiento se removió y la reacción se agitó otras 2 h a t.a., seguido por acidificación con solución de AcOH al 10% y extracción con EtOAc (2 x 30 mi) . Las fracciones orgánicas se agruparon, se secaron sobre MgS04 y el solvente se evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó usando cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAc/AcOH) para producir el compuesto deseado como un sólido incoloro.
Procedimiento general 5 (PG5) para la síntesis de ásteres biaril catecol carboxílicos vía reacción Suzuki entre 6-bromo-2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo y el ácido aril borónico .correspondiente. A una solución de 6-bromo-2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (1 eq.) y Pd(PPH3)4 (0.05 eq.) en 10 mi de tolueno, se adicionaron una solución del ácido aril borónico deseado. (4 eq. ) en 1.5 mi de EtOH y una solución de K2C03 (6 eq. ) en 1 mi de ¾0. Esta mezcla se sometió a reflujo 2 h - 4 h. Después del enfriamiento a t.a.
la mezcla se dividió entre EtOAc y H20. La capa orgánica se lavó dos veces con solución de NaCl saturada, se secó sobre MgSC y se evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó adicionalmente usando cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAc 20:1 ? 5:1) para producir el compuesto deseado como un sólido incoloro.
Procedimiento general 6 (PG6) para la preparación de ésteres biaril catecol carboxílicos vía una síntesis de biarilo Suzuki - arilboronato de un recipiente. A una solución de 6-bromo-2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (1 eq.) en 20 mi de tolueno seco, se adicionaron Pd(PPh3)4 (0.05 eq.), bis (pinacolato) diboro (1.3 eq. ) y KOAc (1.5 eq. ) y la mezcla se sometió a reflujo por 4 h. Después del enfriamiento a t.a. la mezcla de reacción se filtró sobre Celita, la cual se lavó con 30 mi adicionales de tolueno. Las fracciones de tolueno combinadas se concentraron in vacuo a casi 10-15 mi. A esta solución amarillenta se adicionaron Pd(PPh3)4 (0.05 eq. ) , 1.2 eq. del bromuro de arilo deseado, por ejemplo 2-bromo-l, 3-benzotiazol y una solución de 2CO3 (5 eq.) en 3 mi de H20 y la reacción se sometió a reflujo por 16 h. Después del enfriamiento a t.a., la mezcla se dividió entre H20 y EtOAc y la fracción orgánica se lavó dos veces con 20 mi de solución de NaCl saturada, antes de que se seque sobre MgS04 y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó adicionalmente usando cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAc 20:1 ? 9:1) para producir el compuesto deseado como un sólido incoloro.
Procedimiento general 7 (PG7) para el acoplamiento de amida de ácidos catecol carboxílicos y 9- { (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- [ (E) -3-aminoprop-l-enil]-2, 2-dimetilperhidrofuro [3, 4-d] [1, 3] di-oxol-4-il }- H-purin-6-amina. A una solución del ácido catecol carboxílico (1 eq.) en 5 mi de CH2C12, se adicionaron EDOHC1 (clorhidrato de 1- (dimetil-aminopropil) -3-etilcarbodiimida) (1.5 eq. ) y N-hidroxi-succinimida (1.3 eq.) y la solución se agitó 2 h a t.a. Después de la adición de 9- { (3aR, R, 6R, 6aR) -6- [ (E) -3-aminoprop-l-enil] -2, 2-dimetilperhidrofuro [3, 4-d] [1, 3] di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina (0.7 eq. - 1 eq.) y Et3N (0.1 mi, 0.68 mmol) , la agitación continuó otras 3 h, luego la solución se vertió en un embudo separador que contiene CH2C12 y H20 y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 15 mi) , luego las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaCl acuosa saturada, se secaron sobre MgS04, y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH2C12 ? CH2Cl2/MeOH = 20:1) para producir el compuesto deseado como una espuma incolora.
Procedimiento general 8 (PG8) para la síntesis de. moléculas objetivo por desprotección del acetónido y los grupos protectores diarilmetilcetales. El precursor protegido se trató con 3 mi de una mezcla de ATF y ¾0 (1:1) a t.a. por 20-60 min. La mezcla de reacción luego se liofilizó. El producto crudo se redisolvió en 3 mi de DMSO y se purificó usando cromatografía CLAR preparativa. Las fracciones de producto se liofilizaron posteriormente para producir el compuesto deseado como un sólido esponjoso.
Ejemplo 1 Preparación de NI- { (E) -3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- ( 6- amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] prop- 2-enil}-2, 3-dihidroxi-benzamida a) {3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -2, 2-dimetil~ tetrahidro-furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-il] -prop-2-enil }-amida del ácido 2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-4-carboxílico
Se hicieron reaccionar ácido 2, 2-difenil-1, 3- benzodioxol-4-carboxílico (150 mg, 0.471 mmol, 1 eq.), EDC-HC1 (136 mg, 0.71 mmol, 1.5 eq.), N-hidroxi-succinimida (65 mg, 0.565 mmol, 1.2 eq.), 9- { (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- [ (E) -3-aminoprop-l-enil] -2, 2-dimetilperhidrofuro [3, 4-d] [1,3] di-oxol-4-il}-9H~purin-6-amina (150 mg, 0.451 mmol, 1 eq.) y Et3N (0.1 ml, 0.68 mmol) de acuerdo con el PG7. Rendimiento: 189 mg (67%). Espuma incolora. Pf . :
105°C. [a]D2°: -14.3 (c-1.0, MeOH) . IR (KBr) : 3424m; 3175m; 2987w; 1651s; 1532s; 1455s; 1373m; 1246s; 1082s; 867m; 748m. XH RMN (300 MHz, CDCI3) : 1.37 (s, 3 H, CH3_exo) ; 1.62 (s, 3 H, CH3-endo ) ; 4.05 (m, 2 H, H-C(7'), H-C(7")); 4.69 (m, 1H, H-C(4')); 4.95 (dd; J = 6.5, 3.7, 1H, H-C(3*))/ 5.46 (dd, J = 6.5, 2.2, 1H, H-C(2')); 5.61 (bs, 2H, NH2) ; 5.86 (m, 2 H, H-C(5'), H-C(6')); 6.08 (d, J = 2.2, 1 H, H-C(l')); 6.95 (t, J
= 8.1, 1 H, Harora, Cat.)f 7.02 (dd, J = 8.1, 1.2, 1 Harom, Cat.) /
7.14 (t, J = 5.6, 1 H, ÑECO); 7.35-7.39 (m, 6 H, Harom, Cetai) , 7.48-7.53 (m, 4 H, Harom, Cetal) r" 7.58 (dd, J — 8.7, 1.2, Harom, cat.) 7.84 (s, 1H, H-C(8)) 8.20 (s, 1H, H~C(2)). 13C-RM (75 MHz, CDC13) : 25.5; 27.2; 40.7; 84.0; 84.5; 87.1; 90.2; 111.8; 114.6; 115.5; 118.1; 120.1; 122.0; 122.4; 126.3; 128.2; 128.3; 129.5; 130.6; 138.8; 139.6; 144.5; 147.0; 149.3; 153.0; 155.3; 163.2. HR-EM ( ALDI) : calculado para C35H33M606 ([M+H]+): 633.2461, encontrado 633.2442.
b) Nl-{ (E)-3-[ (3aR, R, 6R, 6aR) -5- (6-amino-9H-purin-9-il) -3, -dihidroxitetrahidrofuran-2-il]prop-2-enil}-2, 3-dihidroxi-benzamida El precursor protegido (120 mg, 0.19 mmol) se trató con 3.5 mi de una mezcla de ATF y ¾0 (5:2) a 0°C por 60 min. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida, luego el residuo se disolvió en NHOH al 5% en ¾0 y se extrajo con CHCI3 (3 x 15 mi) . La fase acuosa luego se evaporó bajo presión reducida y se coevaporó con H20 (3 x 10 mi) . El producto crudo se redisolvió en 8 mi de DMF y se purificó usando cromatografía CLAR para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. Rendimiento: 60 mg (74%). Pf . : 134°Cm (desc). tR, anáiitico. : 10.9 min. IR (KBr) : 3424 br, s; 1641s; 1604s; 1460w; 1420 ; 1340w 1278m; 1129w; 1050w. 1H RM (500 MHz, (CD3) 2SO) : 3.95 (m, 2 H, . H-C ( 7 '·) / H-C(7")); 4.11 (t, J = 4.8, 1 H, H-C(4')); 4.37 (m; H, H-C(3')) 4.65 (t, J = 5.1, 1 H, H-C(2T)); 5.82-5.93 (m, 2 H-C(5')f H-C (6')); 5.93 (d, J = 5.1, 1 H, H-C(l')); 6-69 (t, J - 7.9, 1 H, Harom, Cat.) ; 6.92 (dd, J = ); 7.31 (dd, J = 7.9, 1 H, Harom, cat. ) 8.23 (s, 1 H, H-C(8)); 8.49 (s, 1 H, H-C (2)); 8.97 (t, J = 5.4, 1 H, H-NHCO) ; 12.64 (bs, 1 H, OH). 13C-RMN (125 MHz, (CD3)2SO): 40.1; 73.1; 73.9; 84.3; 87.8; 115.0; 117.2; 118.0; 118.9; 119.1; 129.2; 129.6; 141.3; 146.2; 148.9; 149.0; 149.6;
153.2; 169.5. H -EM (MALDI) : calculado CigtfeiNeOe ( [M+H] ): 429.1522, encontrado 429.1513.
Ej emplo 2 Preparación de NI- { (E) -3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] prop-2-enil } -5-bromo-2 , 3-dihidroxi-benzamida a) 6-bromo-2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo
El 5-bromo-2, 3-dihidroxibenzoato de metilo (3 g,
12.87 mmol, 1 eq. ) se hizo reaccionar con diclorodifenilmetano (3.7 mi, 4.58 g, 19.31 mmo, 1.5 eq. ) de acuerdo con PG2, Método A. Rendimiento: 4 g (76%). Polvo incoloro. Pf . : 146- 148°C. IR ( Br) : 3079 ; 2950w; 1718s (CO) ; 1467s; 1355s;
1238s; 1204s; 1043s; 1013s; 944m; 867m; 780s. ½ RMN (300 MHz, CDC13) : 3.94 (s, 3 H, CH3) ; 7.14 (d, J = 1.9, 1 H, Harom, cat) ;
7.38-7.41 (m, 6 H, Harom, cetai) 7.55-7.59 (m, 5 H, Haroni, Cat.,
Harom, cetai) · ^C-RMN (75 MHz, CDCI3) : 52.4; 112.6; 113.7; 115.6;
119.1; 125.0; 126.2; 128.3; 129.4; 139.0; 147.5; 149.1;
163.7. HR-EM (M7ALDI) : calculado para C2iH16Br04 ([M+H]+): 411.0231, encontrado 411.0220.
ácido 6-bromo-2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilico
Se hicieron reaccionar el 6-bromo-2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (0.5 g, 1.216 mmol, 1 eq.) y LiOH-H20 (204 mg, 4.86 mmol, 4 eq. ) de acuerdo con el PG3. Rendimiento: 437 mg (91% %) . Sólido incoloro. Pf. :
215°C. IR (KBr) : 3063m; 2873 br, m; 2538m; 1695s (CO) ; 1598w; 1468s; 1406m; 1350m; 1287s; 1234s; 1202s; 1045s; 1023s; 949m; 858m; 784m; 698s. XH RMN (300 MHz, CDC13) : 7.19 (d, J = 2.1, 1
H/ Harorar Cat- ); 7.40-7.42 (m, 6 H, Harom Cetal) ; 7.58-7.62 (m, 5 H, Harom, cat, ¾rom, cetai ) - 13C-RMN (75 MHz, CECI3) : 112.7; 112.8; 116.4; 119.5; 125.4; 126.3; 128.4; 129.5; 138.9; 148.3; 149.3; 167.9. HR-EM (MSLDI) : calculado para C2oH1 Br04 ([M+H]+): 397.0075, encontrado 397.0078. TAnálisis calculado para: C2oHi3Br04 : C 60.47, H 3.30; encontrado C 60.40, H 3.35.
c) {3- [ (3aR, R, 6R, 6aR) -6- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [1/ 3] dioxol-4-il] -prop-2-enil}-amida del ácido 6-bromo-2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-4-carboxilico Br
Se hicieron reaccionar ácido 6-bromo-2 , 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilico (200 mg, 0.503 mmol, 1.4 eq.), EDC-HC1 (145 mg, 0.755 mmol, 2.1 eq. ) , N-hidroxi-succinimida (76 mg, 0.654 mmol, 1.8 eq. ) , 9- { (3aR, R, 6R, 6aR) -6- [ (E) -3-aminoprop-l-enil]-2,2-dimetilperhidrofuro[3, 4-d] [1, 3] di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina (120 mg, 0.361 mmol, 1 eq.) y Et3N (0.1 mi 0.68 mmol) de acuerdo con el PG7. Rendimiento: 166 mg (65%). Espuma incolora. Pf . : 116°C. IR (KBr) : 3424m 3170 br, w; 2985 ; 1636s; 1594s; 1531m; 1495s; 1423w; 1373w; 1236s; 1207s; 1156w; 1082s; 1016m; 867 778w; 698m. aH-RMN (300 MHz, CDCI3) : 1.38 (s, 3 H, CH3-exo) 1.62 (s, 3 H, CH3-endo) ; 4.04 (m, 2 H, H-C(7'), H-C(7")); 4.69 (m, 1 H, H-C(4'))/ 4.95 (dd; J = 6.3, 3.6, 1 H, H-C(3'); 5.45 (dd, J = 6.3, 2.3, 1 H, H-C(2')); 5.84 (m, 2 H, H-C(5'), H-C (6')); 5.96 (bs, 2 H, NH2) ; 6.09 (d, J = 2.3, 1 H, H-C(l')); 7.05 (t, J- = 5.6, 1 H, ÑECO) } 7.15 (d, J = 2.0, ); 7.35-7.40 (m, 6 H, Harom, cetai) 7.44-7.50 (m, 4
H, H-C (6), Harom, Cetal) / 7.72 (d, J = 2.0, 1 H, Harom, Cat.) / 7.87
(s, 1 H, H-C (8)); 8.20 (s, 1 H, H-C (2)). 13C-RM (75 MHz, CDC13) : 25.5/ 27.3; 40.9; 84.1; 84.5; 87.1; 90.3; 114.0;
114.7; 115.2; 116.3; 119.5; 120.1; 125.0; 126.3; 128.4;
129.8; 130.5; 138.3; 140.1; 144.1; 148.1; 149.2; 151.7;
154.7; 162.0. HR-EM (M7ALDI ) : calculado para C35H32BrN606
([M+H]+): 711.1567, encontrado 711.1553. Análisis calculado para CssHsiBrNsOe : C 59.08, H 4.39, N 11.81, encontrado 59.06, .54, N 11.62
d) Nl-{ (E)-3-[ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]-prop-2-enil}-5-bromo-2/ 3-dihidroxi-benzamida
El precursor protegido (50 mg, 0.07 mmol) se desprotegió de acuerdo con el PG8. Rendimiento: 18 mg (52%). Sólido incoloro. TR, anaiit. : 13.4 min. Pf. : 123°C (desc.) . IR (KBr) : 3396 br, m; 1699s; 1637m; 1467w; 1426w; 1325w; 1203s; 1135m; 1050w. """H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 4.03 (m, 2 H, H-C(7')# H-C(7")) 4.23 (t, J = 5.0, 1 H, H-C(4*)); 4.52 (m, 1 H, H-C(3')]; 4.72 (t, J = 4.8, 1 H, H-C(2')); 5.92-5.94 (m, 2 H, H-C(5') H-C('6*)); 6.06 (d, J = 4.8, H-C(l')); 7.05 (d, J = 2.3, 1 H, Harom, Cat.) ; 7.43 (d, J - 2.3, 1 H, H-Carom, cat. ) ; 8.27 (s, H, H-C(8)); 8.39 (s, 1 H, H-C(2)). 13C-RM (125 MHz, CD3OD) : 41.6; 75.2; 75.6; 86.1; 90.6; 111.2; 118.2; 120.7; 121.3; 122.3; 130.3; 130.9; 143.4; 147.8; 148.8; 149.6; 150.2; 153.5; 169.9. HR-EM (MALDI) : calculado para Ci9H2oBr 506 ([M+H]+): 507.0628, encontrado 507.0627.
E emplo 3 Preparación de Nl-{ (E) -3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- (6-amino-9H-purin-9-il) -3, -dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-2-enil } -5-ciano-2, 3-dihidroxi-benzamida a) 6-ciano-2,2-difenil-l, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo
A una solución de 6-bromo-2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (800 mg, 1.95 mmol, 1 eq.) en una emzcla de 15 mi de benceno y 5 mi de DMF, se adicionó Pd(PPh3)4 (225 mg, 0.195 mmol, 0.1 eq.), KCN (127 mg, 1.95 mmol, 1 eq.) y 18-corona-6 (415 mg, 1.56 mmol, 0.8 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche. Luego, la mezcla de reacción se vertió en un embudo separador que contiene EtOAc y H2O y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ¾0, luego solución de NaCl acuosa saturada, se secaron sobre MgS04, y_ se evaporaron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano/EtOAc = 20:1 ? 9:1) proporcionó el compuesto deseado como un sólido incoloro. Rendimiento: 530 mg (76%). Pf . : 141°C. IR (KBr) : 3051w; 2951w; 2228m (C ) ; 1713s (CO) ; 1470s; 1375m; 1264s; 1225s; 1045s; 917m; 786s. ZH RMW (300 MHz, CDCI3) : 3.97 (s, 3 H, C¾) ; 7.20 (d, J = 1.9, 1 H, Harom, cat) / 7.39-7.43 (m, 6 H,
Harom, cetal) 7.55~7.58 (itl, 4 H, Harom, cetal) ; 7.82 (d, J = 1.9, 1
H, Harom, cat) · 13C-RMN (75 MHz, CDCl3) : 52.67; 104.8; 113.4; 113.9; 118.0; 120.4; 126.2; 128.4; 129.2; 129.7; _ 138.4; 148.9; 151.5; 163.1. HR-EM (MALDI) : calculado para C22H15 O ([M+H]+): 358.1079, encontrado 358.1071.
ácido 6-ciano-2, 2-difenil-l, 3-benzodioxol-4-carboxili
A una solución de 6-ciano-2, 2-difenil-l, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (60 mg, 0.168 mmol, 1 eq.) en una mezcla de 3 mi de MeOH y 0.5 mi de CH2C12, se adicionó una solución de ????·¾0 (21 mg, 0.5 mmol, 0.5 mmol, 3 eq. ) en 3 mi. de ¾0. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente 16 h a t.a., luego se acidificó con AcOH al 10% en ¾0 y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de MaCl acuosa saturada, se secaron sobre MgSÜ4, y los solventes se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto deseado como un sólido incoloro. Rendimiento: 53 mg (92%). Pf. : 221°C. IR ( Br) : 2925m; 2229m; 1696s; 1449s; 1267s; 1213s; 1048s; 949m; 922m; 756m; 694s; 641m; 617w. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : 7.25 (d, J = 1.7, 1 H, Harom, cat.) ; 7.41 (m, 6 H, Harora, Cetai) ; 7.58 (m, 4 H, Harom, cetax) 7.87 (d, J = 1.7, 1 H, Harora, cat) · 13C-RM (75 MHz, CDC13) : 105.0; 112.6; 114.4; 117.8; 120.7; 126.1; 128.5; 129.6; 129.8; 138.2; 149.0; 152.1; 167.1. HR-EM (MALDI) : calculado para C21Hi4N04 ([M+H]+): 344.0923, encontrado 344.0910.
c) 3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo[3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-il] -prop-2-enil}-amida del ácido 6-ciano-2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-4-carboxilico
Se hicieron reaccionar el ácido 6-ciano-2,2~ difenil-1, 3-benzodioxol-4-carbpxilico (80 mg, 0.23 mmol, .1.5 eq.), EDC-HC1 (73 mg, 0.38 mmol, 2.5 eq. ) , 9-{ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- [ (E) -3-aminoprop-l-enil] -2, 2-dimetilperhidrofu.ro [3, 4-d] [1, 3] di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina (50 mg, 0.15 mmo, 1 eq. ) y Et3N (0.05 mi, 0.34 mmol) de acuerdo con el PG7. Rendimiento: 67 mg (68%). Espuma incolora. Pf . : 125°C. IR (KBr) : 3428s; 3171w; 2986 ; 2227w; 1635s; 1597m; 1528m; 1466s; 1374m; 1262s; 1209s; 1082m; 1017m; 867w; 762 ; 699m; 641w. """H-RM (300 MHz, CDCl3) : 1.38 (s, 3 H, CH3-exo) ;
1.62 (s, 3 H, CH3-endo) ; 4.05 (m, 2 H, H-C (7 ' ) , H-C(7")); 4.70 (m, 1 H, H-C(4*)); 4.96 (dd; J = 6.3, 3.9, 1 H, H-C(3') ); 5.46 (dd, J = 6.3, 2.0, H, H-C(2'))/ 5.79 (bs, 2 H, N¾) ; 5.83 2 H, H-C(5'), H-C(6')); 6.08 (d, J = 2.0, 1 H, H-C(l')); 7.00 (t, J = 5.7, 1 H, NHCO) ; 7.22 (d, J = 1.7, 1 H, Harom, cat.); 7.38-7.49 (m, 10 H, Harot«f «tai); 7.86 (s, 1 H, H~C(8)); 7.99 (d, J = 1.7, Harom, catJ 8.19 (s, 1 H, H-C(2)). 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : 25.5; 27.3; 41.0; 84.1; 84.5; 87.2; 90.3; 105.9; 113.7; 114.7; 116.1; 118.0; 120.2; 120.7; 126.3; 128.6; 128.8; 129.1; 130.1; 130.2; 137.6; 140.0; 147.8; 148.0; 149.2; 152.3; 155.0; 161.2. HR-EM (MALDI): calculado para C36H32N7Os ([M+H]+): 658. 2414, encontrado 658.2403.
d) Nl-{ (E)-3-[ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4- dihidroxitetra idrofuran-2-il] -prop-2-enil }-5-ciano-2, 3- dihidroxi-benzamida
El precursor protegido (70 mg, 0.11 inmol) se desprotegió de acuerdo con el PG8. Rendimiento: 20 mg (42%). TR, anaiít. : 9.0 min. IR (KBr) : 3396 br, s; 2233 ; 1703s; 1639s; 1477w; 1441w; 1303m; 1195s; 1137m; 1050 . ^-RMN (500 MHz, CD3OD) : 4.06 (d, J = 3.7, 2 H, H-C(7')/ H-C(7")); 4.24 (t, J = 4.9, 1 H, H-C(4'))/ 4.51 (t, J = 4.9, 1 H, H-C(3')); 4.73 (t, J = 4.6, 1 H, H-C(2')); 5.94 (m, 2 H, H-C(5f)/ H-C(6'))/ 6.04 (d, J = 4.6, 1 H, H-CU*)); 7.17 (d, J = 1.8, 1 H, Harom, cat.); 7.70 (d, J = 1.8, 1 H, Harom, cat.); 8.23 (s, 1 H, H-C(8)); 8.33 (s, 1 H, H-C(2)). I3C-RMN (75 MHz, (CD3OD + 2 gotas de DMSO-d6) : 41.7; 75.2; 75.4; 85.9; 90.2; 102.6; 117.3; 119.8; 120.5; 121.1; 124.2;- 130.5; 130.6; 143.6; 146.3; 148.4; 149.9; 154.6; 169.3 (1 pico desaparecido) . HR-EM (MALDI) : calculado para C2oH2o 706 ([M+H]+): 454.1475, encontrado 454.1466.
Ej emplo 4 Preparación de Nl-{ (E) -3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- (6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-2-enil}-5- (2,2, 2-trifluoro-acetil) -2, 3-dihidroxi-benzamida a) ácido 2, 2-difenil-6- (trifluoroacetil) -1, 3-benzodioxol-4-carboxilico
Se hicieron reaccionar el ácido 6-bromo-2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxílico (200 mg, 0.503 mmol, 1 eq.), LiOMe (40 mg, 1 mmol, 2 eq. ) y trifluoroacetato de etilo (0.6 mi, 5.03 mmol, 10 eq. ) como el electrófilo de acuerdo con el PG4, Método A. El producto crudo se purificó usando cromatografía instantánea (gel de sílice, exano/EtOAc/AcOH 77:20:3) para producir el compuesto del título como un sólido amarillento. Rendimiento: 79 mg (38%). Pf . : 187°C. IR (KBr) : 2925m; 2555m; 1692s; 1635m; 1482s; 1254s; 1213s; 1131s; 1048m; 1013m; 987m; 945m; 802m; 760s; 699s. XH RMN (300 MHz, CDC13) : 7.40-7.44 (m, 6 H, Har0m, cetai) ; 7.59-7.62 (m, 4 H, Harora, cetai) ; 7.74 (d, J = 1.2, 1 H, Harom, cat.) ; 8.35 (m, 1H, Harom, cat.) . 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) : 111.7; 112.4; 116.5 (q, J = 289); 121.0; 124.0; 126.2; 128.5; 128.9; 129.8; 138.3; 149.6; 154.3; 167.7; 178.1 (q, J = 35.2). 19F-RMN (282 MHz, CDC13) : -70.72 (s) . HR-EM (MALDI) : calculado para C22Hi4F305 ([M+H] +): 415.0793, encontrado 415.0784. Análisis calculado para C22H13F3O5: C 63.77, II 3.16; encontrado C 63.81, H 3.29.
b) {3- [ (3aR, R, 6R, 6aR) -6- (6-amino-9H-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-il] prop-2-enil} -amida del ácido -difenil-6- (2, 2, 2-trifluoro-acetil) benzo [1,3] dioxol-4-carboxílico
El PG7, partiendo del ácido 2,2-difenil-6- (trifluoroacetil) -1, 3-benzodioxol-4-carboxilico (250 mg, 0.603 mo, 1 eq.), EDC-HCl (175 mg, 0.91 mmol, 1.5 eq.), N-hidroxi-succinimida (90 mg, 0.784 mmol, 1.3 eq.) y 9- { (3aR, R, 6R, 6aR) -6- [ (E) -3-aminoprop-l-enil] -2, 2-dimetil-perhidrofuro [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-il } -9H-purin-6-amina (120 mg,- 0.361 mmol, 0.6 eq. ) proporcionó el compuesto del titulo como una espuma incolora. Rendimiento: 174 mg (66%). Pf. : 108-110°C. IR (KBr) : 3426m; 3199m; 2986w; 2227w; 1644s; 1599m; 1534m; 1476m; 1442m; 1378w; 1253s; 1207s; 1151m; 1082m; 1017w; 866w; 761w 699m; 642w. ½ RMN (300 MHz, CDC13) : 1.38 (s, 3 H, , CH3_ exo) ; 1.62 (s, 3 H, CH3-endo) 4.07 (m, 2 H, H-C(7T), H-C(7")); 4.68 (m> 1 H, H-C(4')) 4.97 (dd; J = 6.3, 3.6, 1 H, H-C(3')); 5.47 (dd, J = 6.3, 2.1, 1 H, H-C(2')); 5.85 (m, 4 H, H-C(5')/ H-C(6')/ NH2); 6.08 (d, J = 2.1, 1 H, H-C(l'); 7.03 (t, J = 5.7, 1 H, NHCO) ; 7.38-7.45 (m, 6 H, Harom, Cetal) / 7.47-7.52 (m, 4H, Harom, Cetai) ; 7.69 (d, J = 1.7, 1H, Harom, cat. ) / 7.86 (s, 1H, H-C(8)); 8.21 (s, 1H, H-C(2)); 8.43 (d, J = 1.7, Harom. cat.) . 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : 25.5; 27.3; 41.1; 84.1; 84.5; 87.1; 90.2; 111.5; 114.7; 115.5; 116.6 (q, J = 281); 120.1; 120.9; 124.8; 126.3; 128.2; 128.6; 128.8; 130.2; 137.6; 137.7; 139.9; 148.4; 149.2; 150.2; 152.3; 155.0; 161.6; 178.5 (q, J = 35.5). 19F-RM (282 MHz, CDC13) : -71.24 (s). HR-EM (MALDI) : calculado para C37H32F3N607 ([M+H]+): 729.2285, encontrado 729.2291.
c) Nl-Í (E)-3-[ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-2-eniI}-5- (2,2,2-trifluoro-acetil) -2, 3-dihidroxi-benzamida
El PG8, partiendo del precursor protegido (100 mg, 0.137 mmol) produjo el producto deseado como un sólido incoloro . Rendimiento: 40 mg (56%). TRf anaiit. : 11.1 min. IR (KBr) : 3370 br, s; 1699s, 1640s; 1545w; 1439w; 1326m; 1283m; 1202s; 1142s; 1052 ; 724w. 1H-RM {500 MHz, CD30D) : 4.05 (d, J = 2.2, 2 H, H-C(7')/ H-C(7")); 4.23 (t, J = 5.0, 1 H, H-C(4')); 4.52 (m, 1 H, H-C(3')); 4.72 (tr J = 4.9, 1 H, H-C(2')); 5.94 (m, 2 H, H-C(5')/ H-C(6')); 6-05 (d, J = 4.9, 1 H, H-C(l')); 7.18 (s, H, H-C(8)); 7.57 (m, 1 H, Harom. cat.)/ 8.26 (d, J = 4.2, 1 H, Harom, Cat.); 8.38 (s, 1 H, H-C(2)). 13-RM (125 MHz, (CD30D) ) : 41.6; 75.2; 75.6; 86.1; 90.5; 116.4; 119.2; 119.3; 120.7; 124.4 (q, J = 286); 126.4; 130.2; 131.1; 143.1; 147.2; 148.6; 150.3; 151.0; 154.0; 170.9 (1 pico desaparecido) . HR-EM (M7ALDI) : calculado para C21H20F3 6O7 ([M+HJ+): 525.1346, encontrado 525.1345.
Ej emplo 5 Preparación de Nl-{ (E) -3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- (6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-2-enil}-5- (pIridIn-4-carbonil) ~2, 3-dihidroxi-benzamida a) ácido 6- (hidroxi-piridin-4-il-metil) -2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilico
Se hicieron reaccionar el ácido 6-bromo-2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilico (1 g, 2.52 mmol, 1 eq.), LiOMe (192 mg, 5.04 mmol, 2 eq.) y piridin-4-carbaldehido (0.48 mi, 5.03 mmol, 2 eq.) como el electrófilo de acuerdo con el PG4, Método A. El producto crudo se purificó usando cromatografía instantánea (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH 92:8 ? 80:20) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo . Rendimiento: 350 mg (33%). Pf . : 213-217°C (desc). IR (KBr) : 3381 br, s; 1565s; 1473m; 1410s; 1257s; 1205s; 1047s; 1026m; 948w; 806w; 777m; 698m 642m. """H-RM (300 MHz, (CD3)2SO): 5.63 (s, H, Hbenc. ) ; 6.11 (bs, 1H, OH); 7.04 (s, 1 H, Harom, cat. ) ; 7.36 (d, J = 5.7, 2 H, Haxom, Pir.); 7.40-7.42 (m, 7 ) ; 7.50-7.54 (m, 4 H, Haron, Cetal r o . ¾D (d, J = 5.7, 1 H, Harom, Plr.). 13C-RMN (75 MHz, (CD3)2SO): 62.6; 108.2; 116.1; 120.9; 121.4; 125.7; 128.2; 129.1; 137.3;· 139.5; 139.6; 145.3; 147.0; 149.2; 153.6; 189.8. HR-EM
(MALD1) : calculado ¦ para C26H2oN05 ( [M+H] +) : 426.1341, encontrado 426.1332.
ácido 2, 2-difenil-6- (piridin-4-carbonil) -1, 3-bezodioxol carboxilico
A una solución de ácido 6- (hidroxi-piridin-4-il-metil) -2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilico (128 mg, 0.324 mmol, 1 eq.) en una mezcla de 10 mi de acetona y 3 mi de DMSO, se adicionó IBX (273 mg, 0.973 mmol, 3 eq. ) y la mezcla de reacción se agitó 3 h a 50°C. La mezcla se dividió ente H20 y EtOAc, y la capa orgánica se lavó con solución de NaCl saturada antes de que se seque sobre MgS04 y se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo como un sólido amarillento. Rendimiento: 130 mg (95%). Pf. : 256-257°C. IR (KBr) : 3447 br, w; 3062w; 2426 ; 1709m; 1669m; 1624m; 1475m; 1440s; 1408w; 1323w; 1270s; 1211s; 1048s; 1017m; 910w; 801w; 759m; 698m; 642m. "??-??? (300 MHz, (CD3)2SO): 7.45-7.48 (m, 7
H, Harom, Cat./ Har0m, Cetal) / 7.54—7.58 (m, 6H, Har0m, Cetal, ¾rom, Pir. ) f
7.73 (s, 1 H, Harom, cat.) ; 8. 77 (d, J = 4.5, 2 H, Harom, Pir. ) . 13C-RMN (75 MHz, (CD3) 2SO) : 111.8; 112.9; 118.9; 122.4; 125.8;
127.9; 128.6;. 129.5; 129.8; 138.2; 144.2; 148.4; 149.8; 151.1; 163.9; 192.1. HR-EM (MALDI) : calculado para C26Hi9NO- ([M+H]+): 425.1263, encontrado 425.1254.
c) {3-[ (3aR,4R, 6R, 6aR) -6- ( 6-amino-9H-purin-9-il ) -2 , 2-dimetil- tetrahidro-furo [3, -d] [1, 3J dioxol-4-il] -prop-2-enil } -amida del ácido 2, 2-difenil-6- (piridin-4-carbonil) -benzo [1, 3] dioxol-4-carboxílico
Se hicieron reaccionar el ácido 2 , 2-difenil-6- (piridin-4-carbonil) - 1, 3-benzodioxol-4-carboxilico (100 mg,
0.236 mmol, 1 eq. ) , EDC-HC1 (68 mg, 0.354 mmol, 1.5 eq. ) , N-hidroxi-succinimida (36 mg, 0.307 mmol, 1.3 eq.), 9-{3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- [ (E) -3-aminoprop-l-enil] -2,2-dimetilperhidrofuro [3, 4-d] [1, 3] di-oxol-4-il } -9H-purin-6-amina (72 mg, 0.215 mmol, 0.9 eq.) y Et3N (0.1 mi, 0.68 mmol) de acuerdo con el PG7. Rendimiento: 98 mg (62%). Espuma incolora. Pf . :
122-126°C. IR (KBr) : 3427m; 1661s; 1596m; 1528m; 1472m;
1435m; 1374w; 1266s; 1208s; 1019w; 867w; 780w; 759w; 700 ;
647 . Hl-RMN (300 MHz, CDCI3) : 1.38 (s, 3 H, CH3-ex0) / 1-62 .(s, 3 H, CH3-endo) ; 4.07 (m, 2 H, H-C(7«), H-C(7")); 4.72 (m, 1 H, H-C(4')); 4.93 (dd; J =* 6.3, 3.6, 1 H, H-C(3«)); 5.40 (dd, J = 6.3, 2.0, 1 H, H-C(2')); 5.83 (m, 2 H, H-C(5«), H-C(6') ); 6.10 (d, J = 2.0/1 H, H-C(l')); 6.55 (bs, 2H, NH2) ; 7.10 (t, J = 5.4, 1 H, HCO) ; 7.39-7.45 (m, 6 H, Ear0m, cetai) / 7.51-7.55
(m, 6 H, H-Carom, cetal, Harom, piridilo) ; 7.65 (d, J = 1.8, 1 H, Harom, catJ; 7.92 (s, 1 H, H-C(8)); 8.03 (d, J = 1.8, Harom, cat. ) ; 8.29 (s, 1 H, H-C(2)); 8.79 (dd, J = 4.5, 1.8, 2 H, Harom, piridiio) · 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) : 25.5; 27.2; 41.0; 84.2; 84.4; 87.2; 90.4; 111.8; 114.6; 114.7; 120.0; 120.4; 122.6; 126.3; 128.0; 128.6; 130.1; 130.3; 130,8; 137.9; 138.0; 140.2; 144.3; 148.4; 148.9; 149.1; 150.3; 151.0; 154.4; 162.1; 193.0. HR-EM (M2LDI ) : calculado para 041?36?7?7 ([M+H]+): 738.2676, encontrado 738.2677.
d) Nl-{ (E)-3-[ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- (6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-2-enll }-5- (piridin-4-carbonil) -2, 3-dihidroxi-behzamida
El PG9, partiendo del precursor protegido (50 mg,
0.068 mraol) proporcionó el producto deseado como un sólido amarillento.
Rendimiento: 18 mg (50%). TR, „aiit. : 10-9 ^in- IR (KBr) : 3385 br, s; 1678s; 1637s; 1432w; 1307m; 1201s; 1132m; 1051w; 835w; 723w. 1H-RM (500 MHz, CD3OD) : 3.94 (d, J = 3.7, 2 H, H-C(7 , H-C(7")); 4.13 (t, J = 5.3, 1 H-C<4'))/ 4.39 (t, J = 5.3, 1 H, H-C(3 ); 4.64 (t, J = 4.8, 1 H, H-C(2')); 5.82 (m, 2 H, H-C(5»), H-C ( 61 ) ) ; ' 5.93 (d, J = 4.8, 1 H, H-C(l')); 7.37 (d, J = 2.1, 1 ?, Harom, cat.) ^.57 (dd, J = 4.6, 1.6, 2 H, Harom, pir.); 7.71 (d, J = 2.1, 1 H, Harom, cat) ; 8.12 (s, 1 H, H-C(8>); 8.22 (s, 1 H, H-C(2)); 8.65 (dd, J = 4.6, 1.6, 2 H, Harom, pir.) . 13C-RMN (125 MHz, CD3OD) : 41.7; 75.1/ 75.6/ 85.9; 90.5; 116.7; 119.6; 120.7; 123.5; 124.5; 127.9; 130.5; 130.7; 142.5; 147.7;· 148.1; 150.3; 150.4; 150.5; 155.1; 155.7; 170.2; 194-.7. HR-EM (M7ALDI) : calculado para C25H24 7O7 ([M+H]+) : 534.1737, encontrado 53 .172 .
Ejemplo 6 Preparación de Nl-{ (E) -3- [ (3aR, R, 6R, 6aR) -5- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetraliidrofuran-2-il] -prop-2-enil} -5-ciano-ciclo exancarbonil-2, 3-dih.idroxi-benzamida a) ácido 6-ciclo exancarbonil-2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilico
Se hicieron reaccionar el ácido 6-bromo-2,2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilico (1.26 g, 3.16 mmol, 1 eq.), LiOMe (240 mg, 6.32 mmol, 2 eq. ) y metoxi-metil-amida del ácido ciclohexancarboxílico (650 mg, 3.8 mmo, 1.2 eq.) como el electrófilo de acuerdo con el PG4, Método A. El producto crudo se purificó usando cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/Et20/ACOH 5:1:0.1) y rescristalización subsiguiente de CH2Cl2/hexano para producir el compuesto del. titulo como un sólido amarillento. Rendimiento: 338 mg (25%). Pf . : 212-214°C. IR
(KBr) : 3062w; 2932m; 2854m; 1693s; 1628 ; 1448s; 1250s; 1205s; 1155m; 1042m; 1020m; 988m; 948m 875w 752m; 695s . aH-RM (300 MHz, CDCI3) : 1.26-1.52 (m, 6 H, CH2,clclohexiio) ; 1.72-1.86 (m, 4H, Harom, cetai) ; 3.24 (m, 1 H, CHCO) ; 7.38-7.45 (m, 6 H, Harom, Cetai) ; 7.59-7.65 (m, 4 H, Harom, cetai) / 7.70 (d, J = 1.7, 1 H, Harom, Cat); 8.16 (d, J = 1.7, 1 H, Hacom, Cat.). 13C~RMN (75 MHz, CDCI3) : 25.9; 26.0; 29.7; 45.4; 110.9; 112.1; 119.8; 125.4; 126.3; 128.4; 129.6; 130.7; 138.8; 149.3; 152.4; 168.8; 201.2. HR-EM (MALDI) : calculado para C27H25O5 ([M+H]+): 429.1702, encontrado 429.1693.
b) {3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- (6-amino-9H-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-il] -????-2-enil } -amida del ácido 6-ciclohexancarbonil-2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-4-carboxilico Se hicieron reaccionar el ácido 2, 2-difenil-6-ciclohexancarbonil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilico (197 mg, 0.46 mmol, 1 eq. ) , EDC-HCl (133 mg, 0.69 mmol, 1.5 eq.), N-hidroxi-succinimida (70 mg, 0.6 mmol, 1.3 eq. ) , 9- { (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- [ (E) -3-aminoprop-l-enil] -2,2-dimetilperhidrofuro [3, 4-d] [1, 3]di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina (130 mg, 0.391 mmol, 0.85 eq.) y Et3N (0.1 mi, 0.68 mmol) de acuerdo con el PG7. Rendimiento: 145 mg (50%). Espuma incolora. Pf.: 120-122°C. IR (KBr) : 3428 br, m; 2931m; 2853w; 1667s; 1636s; 1596m; 1529m; 1473m; 1433m; 1376w; 1252s; 1209s; 1154w; 1082m; 1049m; 1018w; 867w; 777 ; 699w. """H-RMN (300 MHz, CDC13) : 1.24-1.52 (m, 9 H, CH3_exo, CH2,ciciohexiio) ; 1-62 (s, 3 H, CH3-.endo) ; .1.70-1.86 (m, 4 H, CH2,CiCiohexiio) ; 3.70 (m, 1 H, CHCO) ; 4.07 (irt, 2 H, H-C(7'), H-C(7")); 4.70 (m, 1 H, H-C(4')); 4.96 (dd; J = 6.5, 3.9, 1 H, H-C(3')); 5.45 (dd, J = 6.5, 2.1, 1 H, H-C(2')); 5.86 (m, 2 H, H-C(5») H-C(6')); 5.92 (bs, 2 H, N¾) ; 6.09 (d, J = 2.1, 1 H, H-C(l')); 7.11 (t, J = 5.4, 1 H, HCO) ; 7.36-7.41 (m, 6 H, Har0m, cetai) / 7.48-7.52 (m, 4H, H-Caronl, cetaij ; 7.65 (d, J = 1.5, 1 H, H-Carom, cat.) 7.87 (s, 1 H, H-C(8) ) ; 8.22 (s, 1 Hp H-C(2)); 8.24 (d, J = 1.5, H-Carom, cat.) . 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : 25.4; 25.8; 26.0; 27.2; 29.6; 40..9; 45.3; 84.1; 84.4; 87.1; 90.2; 110.9; 114.4; 114.7; 119.7; 120.1; 124.6; 126.3; 128.4; 129.8; 130.4; 131.5; 138.1; 138.2; 139.9; 148.0; 148.1; 149.2; 152.0; 154.8; 162.5; 201.8. HR-EM (MALDI) : calculado para C42H43 6O7 ([M+H]+): 743.3193, encontrado 743.3195. Análisis calculado para: C42H42N6O5: C 67.91, H 5.70, N 11.31, encontrado C 67.77, H 5.85, N 11.05.
c) Nl-{ (E)-3-[ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -3 , -dihidroxitetrahidrofuran-2-il] ~prop-2-enil}-5-ciclo exancarbonil-2 , 3-dihidroxi-benzamida
El PG8, partiendo del precursor protegido (60 mg, 0.081 mmol) proporcionó el producto deseado como un sólido incoloro . Rendimiento: 25 mg (59%). tR, anaiit. : 14.5 min (gradiente lineal de CH3CN en H20 con ATF al 0.1% 15 ? 55% en 20 min). IR (KBr) : 3388 br, s; 2933m; 1700s; 1638s; 1543w; 1430w; 1326m; 1295m; 1202s; 1130m; 1048w; 837w; 801w; 724w.
1H-RMN (500 MHz, CD30D) : 1.23-1.29 (m, 1 H, 3.94 CH2rCiCiohexiio) ; 1.38-1.50 (m, 4 H, CH2rciciohexiio) 1.72-1.83- (m, 5 H, CH2rCiclohexiio) ; 3.35 (t, J = 1.6, 1 H, CHCO) ; 4.08 (d, J = 3.3, 2 H, H-C(7'), H-C(7-)); 4.25 (t, J = 5.0, 1 H, H-C(4') ) ; 4.52 (t, J = 5.0, 1 H, H-C(3')); 4.74 (t, J - 4.7, 1 H, H-C(2*)); 5.96 (m, 2 H, H-C(5'), H-C(6*)); 6.04 (d, J = 4.7, 1 H, H- C(1 ); 7.53 (d, J = 2.0, 1 H, H-Carom, cat.); 8.02 (d, J = 2.0, 1 H, Harom, cat.) ; 8.23 (s, 1 H, H-C(8) ) ; 8.34 (s, ¦ 1 H, H-C(2)). 13C-EM (125 MHz, CD3OD) : 26.8; 27.1; 30.8; 41.7; 46.0; 75.1; 75.6; 86.0; 90.5; 116.4; 118.5; 120.7; 128.6; 130.5; 130.9; 142.8; 147.8; 149.7; 150.3; 154.7; 154.9; 170.7; 204.6. HR-EM (MALDI) : calculado para C26H31 6O7 ([M+H]+): 539.2254, encontrado 539.2244.
Ej eiaplo 7 Preparación de Nl-{ (E) -3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- (6- amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop- 2-enil }-5-cloro-2, 3-dihidroxi-benzamida a) 5-cloro-2, 3-dihidroxi-benzoato de metilo
Se hicieron reaccionar el ácido 5-cloro-2,3- dihidroxibenzoico (290 mg, 1.54 mmol, 1 eq. ) y S0C12 (550 mg, 4.61 mmol, 3 eg. ) de acuerdo con el PG1. Rendimiento: 250 mg (80%). Polvo gris. IR (KBr) : 3453s; 3096m; 2960m; 1700s; 1673s; 1471s; 1437s; 1316s; 1233s; 1202s; 1152s; 1013m; 932m; 863m; 788m; 723m. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) : 3.96 (s, 3 H, 0CH3) ; 5.73 (bs, 1 H, OH) ; 7.10 (d, J - 2.1, 1 H, Harom, cat.); 7.35 (d, J = 2.1, 1 H, Harom, cat,); 10.84 (s, 1 H, OH) . 13C-RM (75 MHz, CDC13) : 52.8; 112.7; 119.7; 120.0; 124.1; 145.7; 147.6; 169.7. H -EM (IE) : calculado para C3H7C10 ([M+H]+) : 202.0033, encontrado 201.9774.
b) 6-cloro-2, 2-di'fenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo
Se hicieron reaccionar el 5~cloro-2, 3-dihidroxi-benzoato de metilo (330 mg, 1.63 itimo, 1 eq. ) y diclorodifenil-metano (470 mg, 1.96 mmol, 1.2 eq.) de acuerdo con el PG2, Método B. Rendimiento: 310 mg (52%) . Sólido incoloro. Pf . : 151-152°C. IR (KBr) : 3086w; 2947 ; 1719s (CO) ; 1595w; 1445m; 1360m; 1277m; 1245s; 1202s; 1166m; 1042m; 1014m; 905w; 866 ; 806m; 781m; 762m; 696m. 1H-RM (300 MHz, CDC13) : 3.94 (s, 3 H, CH3) ; 7.00 (d, J = 2.1, 1 H, Harom, cat.) ; 7.38-7.40 (m, 6 H,
Harom Cetal, Harom, cat.); 7.56-7.59 (m, 4 H, Harom, cetal) . 13C-RMN (75
MHz, CDC13) : 52.6; 111.1; 113.3; 119.4; 122.3; 126.3; 126.6; 128.6; 129.7; 139.4; 147.4; 149.3; 164.2. HR-EM (M7A1DI) : calculado para C21¾5C104 ([?+?]+):' 367.0737, encontrado 367.0731. Análisis calculado para: C2iH15Cl04: C 68.77, H 4.12, encontrado C 68.64, H 4.29.
c) ácido 6-cloro-2, 2-difenil-l, 3-benzodioxol-4-carboxilico
Se hicieron reaccionar el 6-cloro-2, 2-difenil-l, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (150 mg, 0.408 mmol, eq.) y LiOH-H20 (52 mg, 1.23 mmol, 3 eq.) de acuerdo con el PG3. Rendimiento: 117 mg (82%). Sólido incoloro. 206-207°C. IR (KBr) : 3071m; 2868m; 2616w; 1704s (CO) ; 1599w;
1469s; 1450m; 1407w; 1350 ; 1284m; 1267m; 1238s; 1200s; 1044m; 1022m; 949w; 908 ; 859w; 799m; 761m; 698m; 642w. """H-RMN
(300 MHz, CDCla) : 7.05 (d, J = 2.1, 1 H, Harom, Cat) ; 7.39-7.42
(m, 6H, Harom, Cetal) i 7. 46 (d, J = 2.1, 1 H, Harom, Cat) ; 7.58- 7.61 (m, 4 H, Harom, Cetal) . 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : 112.3;
114.1; 119.9; 122.6; 126.5; 126.6; 128.7; 129.8; 139.2; 148.1; 149.5; 168.5. HR-EM (MALDI) : calculado para C2oHi4C104
([M+H]+): 353.0581, encontrado 353.0576.
d) {3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- (6-amino-9H-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-il]prop-2-enil} -amida del ácido 6-cloro-2, 2-difenil-benzo [1,3] dioxol-4-carboxílico Se hicieron reaccionar el ácido 6-cloro-2,2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilico (90 mg, 0.255 mmol, 1 eq.), EDC-HCl (75 mg, 0.383 mmol, 1.5 eq.), N-hidroxi-succinimida (40 mg, 0.332 mmol, 1.3 eq.) , 9- { (3aR, 4R, 6R, 6aR) - 6- [ (E) -3-aminoprop-l-enil] -2, 2-dimetilperhidrofuro [3, 4-d] [1, 3] di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina (85 mg, 0.255 mmol,l eq.) y Et3N (0.1 mi, 0.68 mmol) de acuerdo con el PG7. Rendimiento: 123 mg (73%) . Espuma incolora. Pf . : 111-113°C. IR (KBr) : 3424m; 3176m; 2986m; ¦ 1638s; 1595s; 1530m; 1462s; 1374m; 1329m; 1240s; 1208s; 1156w; 1083m; 1047m; 1017m; 971w; 867w; 778w; 698m. ^Í-RMN (300 MHz, CDC13) : 1.37 (s, 3 H, C¾-exo ) ; 1.61 (s, 3 H, CH3-endo ) ; 4.04 (m, 2 H, H-C(7'), H-C(7")); 4.59 (m, 1 H, H-C(4')); 4.94 (dd; J = 6.3, 3.6, 1 H, H-C(3')); 5.44 (dd, J = 6.3, 2.1, 1 H, H-C(2')); 5.83 (m, 2 H, H-C(5f)# H-C(6')); 6-05 (ns, 2 H, N¾) ; 6.08 (d, J = 2.1, 1 H, H-C(l')); 7.00 (d, J = 2.1, 1 H, Haromr Cat. ) ; 7.06 (t, J - 5.7, 1 H, NHCO) ; 7.35-7.40 (m, 6 H, Harom, cetai ) 7 44-7.50 (m, 4 H, H-C(6), Harom, Cetai ) / 7.56 (d, J = 2.1, 1 H, Harora, cat) ; 7.87 (s, 1 H, H-C(8)); 8.19 (s, 1 H, H-C(2)) . 13C-RM (75 MHz, CDC13) : 25.6; 27.4; 41.0; 84.4; 84.7; 87.4; 90.5;. 112.8; 115.0; 116.1; 119.8; 120.2; 122.3; 126.6; 127.6; 128.6;
128.8; 130.2; 130.8; 138.7; 140.4; 143.9; 148.3; 149.5; 152.2; 155.1; 162.5. HR-EM (MALDI) : calculado- ara C32H32CIN6O6 ([M+H]+): 667.2072, encontrado 667.2065.
e) Nl-{ (E) -3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- (6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-2-enil}-5-cloro-2, 3-dihidroxi-benzamida
El PG8, partiendo del precursor protegido (70mg, 0.105 mmol) proporcionó el producto deseado como un sólido incoloro . Rendimiento: 35 mg (73%). TR, anaiit.: 13.1 min. IR
(KBr) : 3396 br, s; 1700s; 1636m; 1542 ; 1469w; 1429w; 1326w; 1203s; 1135m; 1050w; 972 ; 800w; 725w. 1H-RM (500 MHz, (CD3)2SO): 3.93 (m, 2 H, H-C(7'), H-C(7n)); 4.09 (t, J = 4.9, 1 H, H-C(4')); 4.35 (m; 1 H, H-C(3')); 4.64 (t, J = 5.1, 1 H, H-C(2')); 5.78-5.89 (m, 2 H, H-C(5'), H-C(6')); 5.91 (d, J = 5.1, H-C(l')); 6.92 (d, J = 2.5, 1 H, Harom, Cat.) ; 7. 41 (d, J = 2.5, 1 H, Harom, cat.) / 8.12 (bs, 1 H, OH); 8.23 (s, H, H-C(8)); 8.46 (s, 1 H, H-C(2)); 9.02 (t, J = 5.4, 1 H, H-NHCO) ; 12.62 (bs, 1 H, OH). 13C-RMM (125 MHz, CD3OD) : 40.1; 73.0; 73.9; 84.3; 87.8; 115.7; 116.5; 118.3; 119.1; 121.7; 129.3; 129.4;
141.1; 147.6; 148.8; 148.9; 149.3; 153.4; 168.3. HR-EM (MALDI) : calculado para Ci9H2oClN606 ([M+H]+): 463.1132, encontrado 463.1133.
E emplo 8 Preparación de NI- { (E) -3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetra idrofuran-2-il] -prop-2-enil}-5- (4-fluoro-fenil) -2, 3-dihidroxi-benzamida a) 6- (4-fluoro-fenil) -2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo
Se hicieron reaccionar el 6-bromo-2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (100 mg, 0.243 mmol, 1 eq.), Pd(PPh3 ) 4 (15 mg, 0.012 mmol, 0.05 eq. ) , ácido 4-fluorofenilborónico (135 mg, 0.972 mmol, 4 eq.) y K2C03 (202 g, 1.46 mmol, 6 eq.) de acuerdo con el PG5. Rendimiento: 80 mg (78%). Sólido incoloro. Pf . : 125-127°C. IR (KBr) : 3061m; 2950m; 1723s (CO) ; 1634w; 1603m; 1517m; 1472s; 1364m; 1257s; 1215s; 1053s; 947m; 833s; 780m; 698s; 640m. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 3.97 (s, 3 H, CH3) ; 7.10 (tt, J = 8.7, 2.0, 2 H, Harom, p-E-feniio ) ; 7.20 (d, J = 2.0, 1 H,
Harem, Cat . ) ; 7.39~7.42 (iTL, 6 H, Harom, cetal ) ,* 7.45-7.50 (m, 2 H, Harom, p-F-feniio) ? 7.59 (d, J = 2.0, 1 H, Harom, Cat.) ; 7.62-7.65 (m, 4 H, Harom, cetai) · 13C-RMN (75 MHz, CDC13): 52.2; 111.1; 112.7; 115.6 (d, J = 21.2); 118.4; 121.1; 126.3; 128.2; 128.3; 129.2; 134.0; 136.0; 139.4; 147.4; 148.8; 162.2 (d, J = 244.7); 164.8. 19F-RMN (282 MHz, CDC13) : -115.9 (tt, J = 9.6, 5.4). HR-EM (M7ALDI) : calculado para C27H19FO4 ( [M]+) : 426.1267, encontrado 426.1258.
b) ácido 6- (4-fluoro-fenil) -2, 2-difenil-l, 3-benzodioxol-4-carboxilico
Se hicieron reaccionar el 6- (4-fluoro-fenil) -2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (250 mg, 0.586 mmol, 1 eq. ) y LiOH-H20 (74 mg, 1.76 mmol, 3 eq. ) de acuerdo con el PG3. Rendimiento: 214 mg (89%). Sólido incoloro. Pf.: 215-217°C. IR (KBr) : 3032m; 2625w; 1687s (CO) ; 1635 ; 1604m; 1519m; 1473s; 1422m; 1355w; 1281s; 1219s; 1179m; 1055s; 1022s; 948m; 918 ; 832s; 784m; 756m; 699s; 641m. ^I-RMN (300 MHz, CDCI3) : 7.10 (t, J = 8.7, 2 H, Harom, p.F-fenii0) ; 7.26 (d, J = 1.0, 1 H, Harom, cat.) 7.39-7.43 (m, 6 H, Harora, cetai) ; 7.46-7.51 (m, 2 H, Harom, p-F-femio) ; 7.63-7.66 (m, 5 H, Harom, cetai^ Harom, cat.) . 13C~RMN (75 MHz, CDCI3) : 111.7; 112.0; 115.7 (d, J = 21.2); 118.9; 121.6; 126.3; 128.3; 128.4; 129.4; 134.3; 135.9 (d, J = 3.1); 139.3; 148.1; 149.0; 162.3 (d, J = 245.3); 169.0. 19F-RMN (282 MHz, CDCI3) : -115.7 (tt, J = 8.5, 5.4). HR-EM (MALDI) : calculado para C27Hi9F04Na (fM+Na]+): 435.1009, encontrado 435.1000.
c) {3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- ( 6-aiaino-9H-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-il]prop-2-enil }-amida del ácido 6- (4-fluoro-fenil) -2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-4-carboxilico
Se hicieron reaccionar el ácido 6- (4-fluoro-fenil) -2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilico (130 mg, 0.315 mmol, 1 eq.), EDC-HC1 (91 mg, 0.473 mmol, 1.5 eq. ) , N-hidroxi-succinimida (48 mg, 0.409 mmol, 1.3 eq.), 9-{ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- [ (E) -3-aminoprop-l-enil] -2,2-dimetilperhidrofuro [3, 4-d] [1, 3] di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina (90 mg, 0.271 mmol, 0.86 eq. ) y Et3N (0.1 mi, 0.68 mmol) de acuerdo con el PG7. Rendimiento: 130 mg (66%) . Espuma incolora. Pf . 123-125°C." IR (KBr) : 3425m; 3175w; 2987w; 1636s; 1598m 1517m; 1469s; 1373w; 1274m; 1213s; 1158w; 1082w; 1052m 1016w; 867w; 834w; 777w; 699m. ½-RMN (300 MHz, CDCI3) : 1.38 (s, 3 H, CH3-exo) ; 1-62 (s# 3 H, CH3_endo) ; 4.08 (m, 2 H, H-C(7') f H-C(7")); 4.71 (m, 1 H, H-C(4')); 4.95 (dd; J = 6.6, 3.6/ 1 H, H-C(3') ) ; 5.44 (dd, J = 6.6, 2.3, 1 H, H-C(2') ) ; 5.87 (m, 2 H, H-C(5f), H-C(6'))/ 5.93 (bs, 2 H, N¾) ; 6.09 (d, J = 2.3, 1 H, H-C!l')); 7.10 (tt, J = 8.7, 2.1, 2 H, Harom, P_F. fe„iio) ; 7.12 (t, J = 5.6, 1 H, NHCO); 7.22 (d, J = 1.8, 1 H, H-Carom, cat.) ; 7.37-7.41 (m, 6 H, Harom, cetai) / 7.47-7.56 (m, 6 H,
Harom, cetal Harom, p-F-fenilo) 7.77 (d, J — 1.8, Harom, Cat. ) 7.87 (S,
1 H, H-C(8)); 8.19 (s, 1 H, H-C(2)). 13C-RMN_ (75 MHz, CDC13) : 25.5; 27.3; 40.9; 84.1; 84.5; 87.1; 90.3; 110.6; 114.7;
115.3; 115.6 (d, J = 21.2); 118.8; 120.1; 121.0; 126.4;
128.2; 128.4; 128.5; 129.7; 130.7; 135.0; 136.1; 138.7;
139.9; 144.1; 147.8; 149.2; 152.0; 154.8; 162.3 (d, J =
244.7]; 163.1. 19F-RMN (282 MHz, CDCI3) : -115.9 (tt, J = 8.5, 5.4). HR-EM (MALDI) : calculado para C^Hss NgOe a ([M+Na]+):
749.2500, encontrado 749.2501.
d) -{ (E) -3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- (6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-2-enil}-5- (4-fluoro-fenil) -2, 3-dihidroxi-benzamida
El PG8, partiendo del precursor protegido (70 mg, 0.096 mmol) proporcionó el producto deseado como un sólido incoloro . Rendimiento: 28 mg (56%). tR, anaiit. : 17.8 min. IR (KBr) : 3407 br, s; 1700s; 1641m; 1542 ; 1479w; 1314w; 1204s; • 1137m; 1050 ; 835 ; 801w 725w. ^-RMN (500 MHz, CD30D) : 4.07 (m, 2 H, H-C(7*), H-C(7-")); 4.24 (t, J = 5.3, 1 H, H-C(4')); 4.52 (t, J = 5.3, 1 H, H-C(3»)); 4.73 (t, J = 4.8, 1 H, H- C(2')); 5.96 (bd, J = 3.3, "2 H, H-C(5')/ H-C(6')); 6.05 (d, J = 4.8, 1 H, H-C(l')); 7.13 (t, J = 8.8, 2 H, Harom, p-F-feniio) ; 7.20 (d, J = 2.0, 1 H, H-Carom, Cat.); 7.51 (d, J = 2. 0, 1 H, ); 7.58 (dd, J = 8.8, 5.4, 2 H, Harom, P-F-feniio) ; 8.23 (s, 1 H, H-C(8)); 8.37 (s, 1 H, H-C(2)). 13C-RMN (125 MHz, CD3OD) : 41.7; 75.2; 75.6; 86.1; 90.5; 116.4 (d, J = 21.3); 117.0; 117.1; 118.2; 129.3; 129.4; 130.3; 131.0; 132.3; 138.1; 143.0; 147.8; 149.0; 152.6; 149.8; 163.6 (d, J = 242.5); 171.2. HR-EM (MALDI): calculado para C25H24FN6O6 ([M+H]+): 523.1741, encontrado 523.1731.
Ejemplo 9 Preparación de Nl-{ (E) -3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- ( 6- amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2~il] -prop- 2-enil}-5-p-tolil-2, 3-dihidroxi-benzamida a) 2, 2-difenil-6-p-tolil-l, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo Se hicieron reaccionar el- 6-bromo-2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (500 mg, 1.215 mmol, 1 eq.), Pd(PPh3)4 (70 mg, 0.06 mmol, 0.05 eq.), ácido p-tolilborónico (330 mg, 2.43 mmol, 2 eq. ) y 2C03 (1 g, 7.29 mmol, 6 eq.) de acuerdo con el PG5. Rendimiento: 403 mg (79%).- Sólido incoloro. Pf.: 159-160°C. IR ( Br) : 3034 ; 2941 ; 1719s; 1470s; 1450s; 1429m; 1363w; 1255s; 1209s; 1161m; 1053s; 1028s; 944w; 817m; 775m; 702s; 640m. "??-??? (300 MHz, CDC13) : 2.38 (s, 3 H, CH3) ; 3.97 (s, 3 H, OCH3); 7.22 (d, J = 7.8, 2 H, Harom, p_toiilo ) ; 7.26 (d, J = 1.8, 1 H, Ha rom, Cat) / 7.38 7.44 (líl, 8 H Har0m, p-tolilo^ Haromf Cetal) 7.62—7.66 (m, 5 H, Harom, Cat., Harom, cetal ) . C-RMN (75
MHz, CDCI3) : 21.2; 52.2; 111.1; 112.7; 118.2; 121.0; 126.3; 126.6; 128.2; 129.2; 129.4; 135.0; 136.9; 137.0; 139.6; 147.3; 148.7; 164.9. HR-EM (M7ALDI) : calculado para C2eHzz04 a ([M+Na]+): 445.1416, encontrado 445.1406.
ácido 2, 2-difeníl-p-tolil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilico
Se hicieron reaccionar el 2, 2-difenil-6-p-tolil-l,3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (280 mg, 0.662 mmol, 1 eq.) y LiOH-H20 (84 mg, 2 mmol, 3 eq.) de acuerdo con el PG3. Rendimiento: 251 mg (93%). Sólido incoloro. Pf.: 223-224°C. IR (KBr) : 3030m; 2624m; 1684s (CO) ; 1634m; 1602w; 1473s; 1421m; 1355w; 1282s; 1213s; 1055s; 1023s; 947m; 918w; 871w; 814m; 784m; 758m; 699s; 640m. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 2.39 (S, 3 H, CH3) ; 7.23 (d, J = 7.8, 2 H, Harom, p-toiiio) ; 7.31 (d, J = 1.8, 1 H, Harom, Cat. ) r" 7.39 7.45 (lUL, 8 H, Harom, Cetal ); 7.64-7.67 (m, 4 H, Harom, Cetai) ; 7.71 (d, J = 1.8, 1 H, Harom, cat.) - 13C-R (75 MHz, CDCI3) : 21.1; 111.8; 112.0; 118.7; 121.5; 126.4; 126.7; 128.4; 129.4; 129.5; 135.3; 136.9; 137.2; 139.5; 148.0; 149.0; 169.4. HR-EM (MftLDI) : calculado para C27H2o04Na ([M+Na] +): 431.1259, encontrado 431.1259.
c) {3-[ (3aR, 4R, 6R, 6aR)-6-í6-amino-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-^ tetrahidro-furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-il] -prop-2-enil }-amida del ácido 2, 2-difenil-6-p-tolil-benzo [1, 3] dioxol-4-carboxilico
Se hicieron reaccionar el ácido 2, 2-difenil-6-?-tolil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilico (164 mg, 0.4 mmol, 1 eq.), EDC-HC1 (115 mg, 0.6 mmol, 1.5 eq. ) , N-hidroxi-succini ida (60 mg, 0.52 mmol, 1.3 eq.), 9- { (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6-[ (E)-3-aminoprop-l-enil]-2,2-dimetilperhidrofuro[3,4-d] [l,3]di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina (90 mg, 0.271 mmol, 0.68 eq.) y Et3N (0.1 mi, 0.68 mmol) de acuerdo con el PG7. Rendimiento: 111 mg (57%). Espuma incolora. Pf.: 124-126°C. IR ( Br) : 3423m; 3176m; 2986w; 1638s; 1597s; 1531m; 1469s; 1434m; 1373w; 1329w; 1276s; 1207s 1156w; 1081m; 1052s; 1016m; 970w; 867m; 818m; 777m; 699m; 641m. ¾-RM (300 MHz, CDCl3) : 1.38 (s, 3 H, CH3-exo) ; 1-62 (s, 3 H, C¾_ endo) / 2.37 (s, 3 H, C¾); 4.09 (m, 2 H, H-C(7'), H-C{7")); 4.71 (m, 1 H, H-C(4?)); 4.94 (dd; J = 6.5, 3.6, 1 H, H-C(3*)); 5.42 (dd, J = 6.5, 2.6, 1 H, H-C(2')); 5.86 (m, 2 H, H-C(5')/ H-C(6')); 6.06 (bs, 2 H, NH2) ; 6.09 (d, J = 2.6, 1 H, H-C(l')); 7.17 (t, J = 5.6, 1 H, NHCO) ; 7.21 (d, J = 8.3, 2 7.26 (d, J = 1.8, 1 H, Harom, cat.); 7.36-7.42
(m, 6 H, Harom, cetal) /" 7.46 (d, J = 8.3, 2 H, Harom, p-tolllo) i 7.51-7.56 (m, 4 H, cetal.) / 7.82 (d, J — 1.8, H Carom, Cat.) ; 7.88
(S, 1 H, H-C(8J); 8.19 (s, 1 H, H-C(2). ). 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : 25.2; 25.5; 27.2; 40.8; 84.1; 84.4; 87.1; 90.3; 110.5; 114.7; 115.2; 118.6; 120.0; 120.8; 126.4; 126.6; 128.0; 128.3; 129.4; 129.6; 130.8; 135.9; 136.0; 137.0; 138.8; 140.0; 143.8; 147.7; 149.1; 151.5; 154.6; 163.2. HR-EM (M7ALDI) : calculado para CaHssNeOeNa ([M+Na]+): 745.2751, encontrado 745.2750. 7Análisis calculado para C42H38NS06: C 69.79, H 5.30, N 11.63, encontrado C 69.61, H 5.56, N 11.93.
d) Nl-{ (E) -3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-2-enil}-5-p-tolil-2, 3-dihidroxi-benzamida
El PG8, partiendo del precursor protegido (70 mg, 0.097 mmol) proporcionó el producto deseado como un sólido incoloro. Rendimiento: 28 mg (56%). tR, anaiít. ·" 18 min. IR ¦ ( Br) : 3397 br, s; 1700s; 1640m; 1541 ; 1478 ; 1430w; 1319w; 1203s; 1050w; 973 799w; 725 . """H-RMN (500 MHz, (CD3)2SO): 3.97 (m, 2 H, H-C(7*), H-C(7")); 4.10 (t, J = 4.9, 1 H, H-C(4')); 4.37 (t; J = 4.9, 1 H, H-C(3f)); 4.64 (t, J = 5.1, 1 H, H-C(2')); 5.83-5.90 (m, 2 H, H-C(5'), H-C(6*)); 5.91 (d, J = 5.1, H-C(l')); 7.20 (d, J = 1.9, 1 H, Harom, CatJ; 7.22 (d, J = 8.0, 1 H, Haromr p-toiiio) / 7.51 (d, J = 8.0, 1 H, Haromr p-toiiio) / 7.63 (d, J.= 1.9, 1 H, Ha'rom, cat.) ; 8.12 (bs, 1 H, OH); 8.23 (s, 1 H, H-C(8)); 8.47 (s, 1 H, H-C(2)); 9.16 (t, J = 5.5, 1 H, H-NHCO) ; 12.79 (bs, 1 H, OH) . 13C-RMN (125 MHz, (CD3)2SO) : 20.6; 40.1; 73.0; 73.9; 84.2; 87.7; 114.8; 114.9; 116.8; 119.0; 125.9; 129.3; 129.5; 130.1; 136.0; 136.7; 141.0; 146.5; 148.9; 149.2; 149.4; 153.5; 169.6. HR-EM (MALDI) : calculado para C26H26N606Na ([M+Na]+) : 541.1812, encontrado 541.1810.
E e plo 10 Preparación de NI- { (E) -3- [ ( 3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-2-enil }-5-tiazol-2-il-2, 3-dihidroxi-benzamida a) 2, 2-difenil-6-tiazol-2-il-l, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo
6-bromo-2, 2-difenil-l, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (250 ittg, 0.608 mmol, 1 eq.), Pd(PPh3)4 (70 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq. ) , bis (pinacolato) diboro (200 mg, 0.79 mmol, 1.3 eq.) y KOAc (90 mg, 0.912 mmol, 1.5 eq.), luego Pd(PPh3)4 (70 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq.), 2-bromo-tiazol (110 mg, 0.67 mmol, 1.1 eq. ) y 2CO3 (420 mg, 3.04 mmol, 5 eq. ) de acuerdo con el PG6 para producir el producto del título como un sólido incoloro. Rendimiento: 166 mg (66%) . Pf . : 154-155°C. IR (KBr) : 3054w; 2947w; 1712s (CO) ; 1627w; 1497w; 1468s; 1447s;
1359m; 1321w; 1286m; 1254s; 1212s; 1047s; 1017s; 944w; 929w; 883w; 801m; 781m; 760m; 699s; 641m. ½-RM (300 MHz, CDC13) : ¦3.97 (s, 3 H, OCH3); 7.28 (d, J = 3.2, 2 H, Harom, tiazoiiio) ; 7.37-7.42 (m, 6 H, Harom, cetai) 7.60-7.63 (m, 4 H, Harom, cetai) 7.71 (d, J = 2.3, 1 H, Harom, Cat.) ; 7.81 (d, J = 3.2, 2 H, Harom, tiazoiiio) ; 8.01 (d, J = 2.3, 1 H, Harom, Cat.). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) : 52.5; 110.4; 113.1; 118.9; 119.4; 122.2; 126.6; 127.8; 128.6; 129.7; 139.5; 143.5; 149.4; 149.9;· 164.6; 167.4. HR-EM (M7ALDI) : calculado para C24H18 O4S ([M+H]+): 416.0957, encontrado 416.0947.
b) ácido 2, 2-difenil-6-tiazol-2-il-l, 3~benzodioxol-4- carboxílico
Se hicieron reaccionar el 2, 2-difenil-6-tiazol-2- il-1, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (300 mg, 0.722 mmol, 1 eq. ) y LiOH-H20 (91 mg, 2.17 mmol, 3 eq.) de acuerdo con el PG3. Rendimiento: 280 mg (96%). Sólido incoloro. Pf . :
226-227°C. IR (KBr) : 3122w; 2924w; 1702m (CO) ; 1629w; 1477s; 1446s; 1319w; 1266s; 1235m; 1213s; 1133s; 1048m; 1018m; 948w; 909w; 851w; 792m; 762w; 720w; 699m; 641w. ^-RM (300 MHz, (CD3)2SO): 7.46-7.50 (m, 6 H, Harora, oetal) ; 7.34-7.57 (m, 4 H, Harom, Cetai) 7.76 (d, J = 3.0, 2 H, Harom, tiazolilo) / 7.78 (d, J = 1.8, 1 H, Harom. cat. ) / 7-89 (d, J = 3. 0, 2 H, Harom, tiazoiiio) ; 7.92 (d, J = 1.8, 1 H, Harom, cat.) . 13C-R (75 MHz, CDC13) : 109.7; 113.8; 118.3; 120.4; 121.3; 125.9; 127.3; 128.7; 129.7; 138.7; 143.7; 148.4; 148.5; 164.4; 165.7. HR-EM (MaLDI) : calculado para C23H16N04S ([M+H]+): 402.0800, encontrado 402.0794.
c) {3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetra idro-furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-il] -prop-2-enil }-amida del ácido 2, 2-difenil-6-tiazol-2-il-benzo [1, 3] dioxol-4-carboxilico
reaccionar el ácido 2, 2-difenil-6-tiazol-2-il-l, 3-benzodioxol-4-carboxilico (160 rag, 0.4 mmol, 1 eq.), EDC-HCl (115 mg, 0.6 mmol, 1.5 eq. ) , N-hidroxi-succinimida (60 mg, 0.52 mmol, 1.3 eq.), 9-{ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- [ (E) -3-aminoprop-l-enil] -2, 2-dimetilper2iidrofuro [3, 4-d] [1,3] di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina (100 mg, 0.3 mmol, 0.75 eq.) y Et3N (0.1 mi, 0.68 mmol) de acuerdo con el PG7. Rendimiento: 158 mg (74%). Espuma incolora. 132 °C. IR (KBr) : 3424m; 3199w; 2987w; 1639s; 1598m; 1532m; 1471m; 1440m; 1374w; 1329w; 1263m; 1212s; 1156w; 1081m;
1050m; 1015m; 867w; 779w; 700m; 643w. ^-RMN (300 MHz , CDC13) : 1.39 (s, 3 H, CH3-exo); 1.62 (s, 3 H, CH3_endo) ; 4.08 (m, 2 H, H-C(7'), H-C(7")); 4.76 (m, 1 H, H-C( 4 ' ) ) ; 4.93 (dd; J = 6.2, 3.0, 1 H, H-C( 3 ' ) ) ; 5.42 (dd, J = 6.2, 2.0, 1 H, H-C(2') ); 5.82 (m, 2 H, H-C(5'), H-C(6')); 6.10 (d, J = 2.0, 1 H, H-C(l')); 6.63 (bs, 2 H, N¾); 7.12 (t, J= 5.7, 1 H, NHCO) ; 7.30 (d, 3.5, 2 H, Harom, tiazoiiio) 7.37-7.43 (m, 6 H, H-Carom, cetai) 7.50-7.54 (m, 4 H, Harom, cetai ) ; 7.73 (d, J = 1.7, 1 H, H-Carom, CatJ; 7.81 (d, J = 3.5, 2 H, Haromr tiazomo ) 7.92 (sf H, H-C(8)); 8.14 (d, J = 1.7, H-Carom, cat. ) 8.20 (s, 1 H, H-C(2)). 13C-RM (75 MHz, CDCI3) : 25.4; 27.1;. 40 . 9 ; 84.3; 84.4; 87.3; 90.7; 109.7; 114.6; 115.4; 119.0; 119.3; 119.9; 121.9; 126.4; 127.9; 128.4; 128.6; 129.8; 130.8; 138.4; 140.5; 143.3; 145.9; 148.0; 148.9; 149.5; 153.8; 162.6; 167.2. HR-EM (M7ALDI) : calculado para C38H35N?06S a ([M+Na]+): 738.2111, encontrado 738.2095. Análisis calculado para C42H38N6O6: C 63.76, H 4.65, N 13.70, encontrado C 63.55, H 4.70, N 13.68.
d) Nl-{ (E)-3-[ ( 3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- (6-amino-9H-purin-9-il) -3, -dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-2-enil }-5-tiazol-2-il-2, 3-dihidroxi-benzairiida
El PG8, partiendo del precursor protegido (80 mg, 0.112 mmo.l) proporcionó el producto deseado como un sólido incoloro. Rendimiento: 43. mg ' (75%) . TRr aaniit. = 13.1 min. IR (KBr) : 3402 br, s; 1700s; 1642m; 1597m; 1552w; 1428w; 1318w; 1293w; 1200s; 1136m; 1050w; 837w; 800 723m. XH-RMN (500 MHz, (CD3)2SO): 3.97 (m, 2 H, H-C(7'), H-C(7")); 4.10 (t, J = 4.9, 1 H, H-C(4')); 4.37 (dd; J = 5.0, 4.9, 1 H, H-C(3')); 4.63 (t, J = 5.0, 1 H, H-C(2')); 5.82-5.91 (m, 2 H, H-C(5'), H-C(6')); 5.92 (d, J = 5.0, H-C(l')); 7.53 (d, J = 1.7, 1 H, Harom, cat.) ; 7.68 (d, J = 3.3, 1 H, Harom, tiazoiiio) 7.83 (d, J = 3.3, 1 H, Harom, tiazoiiio) ; 7.92 (d, J = 1.7, 1 H, Harom, Cat. ) ; 8.52 (s, 1 H, H-C(8)); 8.56 (bs, 1 H, OH); 9.27 (t, J = 5.7, 1 H, H-NHCO) ; 9.71 (s, 1 H, H-C(2)); 12.98 (bs, 1 H, OH). 13C-RMN (125 MHz, (CD3)2SO): 40.1; 73.2; 73.9; 84.3; 87.8; 115.5; 115.8; 115.9; 119.0; 119.6; 123.8; 129.3; 129.6; 141.4; 143.4; 146.8; 148.4; 148.8; 151.5; 152.7; 167.0; 168.9. HR-EM (M .DI) : calculado para C22H2i 70sS a ([M+Na]+): 534.1172, encontrado 53 .1173.
Ejemplo 11 Preparación de Nl-{ (E) -3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-2-enil}-5-benzotiazol-2-il-2, 3-dihidroxi-benzamida a) 6-benzotiazol-2-il-2/ 2-difenil-l, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo Se utilizaron el 6-bromo-2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (600 mg, 1.459 mmol, 1 eq.), Pd(PPh3)4 (85 mg, 0.073 mmol, 0.05 eq.)7 bis (pinacolato) diboro (480 mg, 1.9 mmol, 1.3 eq.) y KOAc (216 mg, 2.2 mmol, 1.5 eq. ) , luego Pd(PPh3)4 (85 mg, 0.073 mmol, 0.05 eq.), 2-bromo-l, 3-benzotiazol (375 mg, 1.75 mmol, 1.2 eq. ) y K2CO3 (1 g, 7.3 mmol, 5 eq.) de acuerdo con el PG6 para producir el producto del titulo como un sólido incoloro. Rendimiento: 274 mg ' (41%). ?f. : 184-185°C. IR (KBr) : 3055w; 2950w; 1718s; 1635w; 1502w; 1446s; 1368m; 1297m; 1239s; 1212s; 1163m; 1047s; 1015s; 945m; 921m; 874m; 795m; 776s; 759s; 723 ; 701s; 640m. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) :
4.00 (S, 3 H, OCH3) 7.38—7.51 (m, H, Har0m, benzotiazol/ Harom, cetai) ; 7.62-7.64 (m, 4 H, Harom, Cetai) ; 7.86 (d, J = 1.7, 1 H,
Harom, Cat.) / 7.88 (d, J = 9.3, 1 H, Harom, benzotiazol) / 8.04 (d, J = 9.3, 1 H, Harom, benzotiazol) ; 8.13 (d, J = 1.7, 1 H, Harom, Cat .1 · 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : 52.4; 110.6; 112.8; 119.3; 121.5; 122.9; 123.2; 125.1; 126.3; 127.5; 128.3; 129.4; 134.8; 139.1; 149.1; 150.2; 153.7; 164.1; 166.5. HR-EM (MALDI) : calculado para C28H2oN0S ([M+H]+): 466.1113, encontrado 466.1113. Análisis calculado para: C28H19N04S: C 72.24, H 4.11, N 3.01, encontrado C 72.15, H 4.03, N 3.19.
b) ácido 2,2-difenil-6-benzotiazol-2-il-l,3-benzodioxol-4- carboxílico
reaccionar el 2, 2-difenil-6-benzotiazol- 2-il-l,3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (210 mg, 0.451 mmol, 1 eq. ) y LiOH-IÍ20 (57 ig, 1.35 itimol, 3 eq.) de acuerdo con el PG3. Rendimiento: 201 mg (99%). Sólido incoloro. Pf. : 227°C. IR (KBr) : 3437w; 2965w; 2610w; 1738m; 1688s 1634w; 1460s; 1427m; 1360 ; 1256s; 1237s; 1211s; 1047s; 1048m; 1015m; 999m; 928w; 378w; 788m; 760m; 726w; 699m; 641 . 1H-RMN (300 MHz, CDCls) : 7.36-7.44 (m, 7 H, Harom, beMOtiazoi, 7.46-7.53 (m, 1 H, Harom, benzotiazol) ; 7.53.7.67 (m, 4 H, Harom, cetai) ; 7. 88 (d, J = 1.8, 1 H, Harom, cat.); 7.89 (d, J = 8.7, 1 H, Harom, benzotiazol); 8.15 (d, J = 8.7, 1 H, Harom, benzotiazol/ o . -ío
(d, J = 1.8, 1 H, Harora, cat.) - 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : 111.4; 112.2; 119.7; 121.5; 123.1; 123.7; 125.2; 126.3; 126.4; 127.5; 128.3; 129.5; 134.6; 138.9; 149.3; 150.9; 153.6; 166.6; 167.8. HR-EM (MALDI) : calculado para C27H18N04S ([M+H]÷): 452.0957, encontrado 452.0955.
c) {3- [ (3aR, R, 6R, 6aR) -6- ( 6-amino-9H-purin~9-il) ~Z, 2-dimetil- tetrahidro-furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-il] -prop-2-enil }-amida del ácido 6-benzotiazol-2-il-2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-4- carboxilico
Se hicieron reaccionar el ácido 2, 2-difenil-6-benzotiazol-2-il-l, 3-benzodioxol-4-carboxilico (170 mg, 0.38 mmol, 1 eq.), EDC-HC1 (110 mg, 0.565 mmol, 1.5 eq.), N-hidroxi-succinimida (57 mg, 0.49 mmol, 1.3 eq. ) , 9- { (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- [ (E) -3-aminoprop-l-enil] -2,2-dimetilperhidrofuro [3, 4-d] [1,3] di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina (100 mg, 0.3 mmol, 0.8 eq. ) y Et3N (0.1 mi, 0.68 mmol) de acuerdo con el PG7. Rendimiento: 151 mg (66%). Espuma incolora. Pf . : 138-140°C. IR (KBr) : 3424m; 2982w; 1635s; 1596m; 1533m; 1463m; 1436s; 1373w; 1259m; 1208s; 1155w; 1081m; 1048m; 1011m; 867w; 759w; 699w; 641w. 1H-RMW (300 MHz, CDC13) : 1.38 (s, 3 H, CH3-exo) 1.62 (s, 3 H, CH3-endo) 4.07 (m, 2 H, H-C(7'), H-C(7")); 4.72 (m, 1 H, H-C(4')); 4.95 (dd; J = 6.3, 3.6, 1 H, H-C(3r)); 5.44 (dd, J = 6.3, 2.3, 1 H, H-C(2'))/ 5.85 (m, 2 H, H-C(5'), H-C(6*)); 6-09 (d, J = 2.3, 1 H, H-C(l')); 6.17 (bs, 2 H, NH2) ; 7.13 (t, J = 5.7, 1 H, NHCO) / 7.34-7.49 (m, 8 H, Harom, Cetai, Harom, benzot. ) ; 7.49-7.55 (m, 4 H, Harom, cetai) 7.87 (s, 1 H, H-C (8) ) ; 7.88 (d, J = 7.8, 2 H, Harom, benzot.) 7. 91 (d, J = 1.9, 1 H, Harom, CatJ ; 7.81 (d, J = 7.8, 2 H, Harom, benzot.) ; 8.20 (s, 1 H, H-C(2)); 8.22 (d, J = 1.9, Harom, oat.). 13C-RM (75 MHz, CDC13) : 25.4/ 27.2; 40.9; 84.1; 84.4; 87.2; 90.3; 110.1; 114.6; 115.4; 119.5; 120.0; 121.5; 122.9; 123.2; 125.1; 126.2; 126.4; 128.3; 128.4; 128.6; 129.8; 130.5; 135.0; 138.3; 140.0; 146.7; 148.1; 149.1; 151.5; 153.7; 154.7; 162.4; 166.7. HR-EM (MALDI) : calculado para C2H35 706S a ([M+Na]+): 788.2267, encontrado 788.2266.
d) Nl-{ (E) -3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-2-enil}-5-benzotiazol-2-il-2, 3-dihidroxi-benzamida
El PG8, partiendo del precursor protegido (83 mg, 0.108 mmol) proporcionó el producto deseado como un sólido amarillento . Rendimiento: 38 mg (64%) . tR, anaiit. : 17.7 min. IR
(KBr) : 3377 br, s; 1685s; 1645m; 1544 ; 1436m; 1303m; 1202s; 1137m; 834 ; 800w; 759w; 724 . 1H-RMN (500 MHz, (CD3)2SO): 4.01 (m, 2 H, H-C(7'), H-C(7")); 4.13 (t, J = 4.9, 1 H, H-C(4*)); 4.39 (dd; 6.7, 4.9, 1 H, H-C(3')); 4.66 (t, J = 5.0, 1 H H-C(2')); 5.80-5.96 (m, 2 H, H-C(5'), H-C(6*)); 5.93 (d, J = 5.0, H-C(l')); 7.43 (t, J = 8. 0, 1 H, Harom, benzot.) / 7.53
(t, J = 8.0, 1 H, Harom, benzot.) 7.68 (d, J = 2.0, 1 H, Harom, cat.) ; 8.00 (d, J = 8.0, 1 H, Harom benZot.) ; 8.09 (d, J = 2.0, 1 H, Harom, cat.) ; 8-12 (d, J = 8.0, 1 H, Harom, benzot. ) ; 8.27 (s, H, H-C(8) ) ; 9.37 (t, J = 5.3, 1 H, H-NHCO) 9.86 (s, 1 H H-C(2)); 13.19 (bs, 1 H, OH) . 13C~RMN (125 MHz, (CD3)2S0): 40.1; 73.0; 73.9; 84.2; 87.7; 115.4; 115.5; 116.4; 119.1; 122.3; 122.4; 123.3; 125.2; 126.6; 129.4; 129.5; 134.4; 141.0; 147.0; 149.0; 149.1; 152.6; 153.3; 153.5; 167.0; 168.7. HR-EM (MALDI) : calculado para C26H23N706S a ([M+Na]+): 584.1328, encontrado 584.1330.
Ejemplo 12 Preparación de NI- { (E) -3- [ ( 3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-2-enil } -5-piridin-4-il-2, 3-dihidroxi-benzamida a) 2, 2-difenil-6-piridin-4-il-l, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo
Se utilizaron el 6-bromo-2, 2-difenil-l, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (400 mg, 0.973 mmol, 1 eq.), Pd(PPh3)4 (100 mg, 0.087 mmol, 0.09 eq. ) , bis (pxnacolato) diboro (320 mg, 1.26 mmol, 1.3 eq.) y KOAc (150 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq.), luego Pd(PPh3) (112 mg, 0.097 mmol, 0.1 eq.), clorhdirato de 2-bromo-piridina (265 mg, 1.36 mmol, 1.4 eq. ) y 2C03 (&80 mg, 4.9 mmol, 5 eq.) de acuerdo con el PG6 para producir el producto del titulo como un sólido incoloro . Rendimiento: 264 mg (67%) . Pf . : 151-152°C. IR (KBr) : 3030w; 2954w; 1718s; 1635w; 1594m; 1475s; 1439s; 1418m; 1325m; 1291m; 1269s; 1225s; 1180m; 1054s; 1038m; 1018m; 947w; 927w; 886w; 815m; 782m; 753 ; 703m; 693m; 641m. XH-RMN (300 MHz, CDCl3) : 3.98 (s, 3 H, OCH3) ; 7.31 (d, J = 1.8, 1 H, Harom, cat.) ; 7.39-7.41 (m, 6 H, Harom, cetai) / 7.48 (dd, J = 4.7, 1.8, 1 H, Harom, piridilo ) ; 7.61-7.64 (m, 4 H, Harom, 7.75 (d, J = 1.7, 1 H, Harom, catJ; 8.63 (dd, J = 4.7, 1.8, 1 H, Harom, piridilo) . 13C-RMN (75 MHz , CDC13) : 52.6; 110.9; 113.4; 119.4; 121.6; 122.3; 126.6; 128.6; 129.8; 131.7; 139.5; 148.0; 149.4; 149.7; 149.8; 164.9. HR-EM (M&LDI) : calculado para C26H20NO4 ([M+H]+) : 410.1392, encontrado 410.1383.
-difenil-6-piridin-4-il-l, 3-benzodioxol
Se hicieron reaccionar el 2, 2-difenil-6-piridin-4-il-1, 3~benzodioxol-4-carboxilato de metilo (250 mg, 0.61 mmol, 1 eq.) y LiOH-¾0 (80 mg, 1.84 mmol, 3 eq.) de acuerdo con el PG3. Rendimiento: 220 mg (92%) . Sólido grisáceo. Pf . : 266°C (desc). IR (KBr) : 3446brf w; 3061w; 24 7br, w; 1696m; 1632w; 1603m; 1469s; 1440m; 1373w; 1326w; 1273s; 1213s; 1182m; 1054s; 1015m; 949w; 921 ; 906w; 832m; 789 ; 777w; 765m; 701m; 640 . 1H-RMN (300 MHz, (CD3)2S0) : 7.46-7.48 (m, 6 H, Harom, cetai) ; 7.52-7.58 (m, 4H, Har0m, cetai) ; 7.67 (d, J = 4.4,
2 H, Harom, piridilo) ; 7.73 (itl, 2 H, Harom, Cat. ) / 8.59 (d, J = 4.4, 2 H, Harom, piridiio) . 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : 110.7; 113.9; 117.9; 120.8; 121.6; 125.8; 128.6; 129.6; 131.1; 138.7; 145.6; 147.8; 148.5; 150.0; 164.6. HR-EM (MALDI) : calculado para C25H18N04 ([M+H]+) : 396.1236, encontrado 396.1234.
c) {3- [ (3aR, R, 6R, 6aR) -6- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -2, 2-dimetil tetrahidro-furo [3, 4-d] [1,3] dioxol-4-il] -prop-2-enil} -amida del ácido 2, 2-difenil-6-piridin-4-il-benzo [1, 3] dioxol-4 carboxilico
La reacción de ácido 2, 2-difenil-6-piridin-4-il-1, 3-benzodioxol-4-carboxilico (160 mg, 0.405 mmol, 1 eq.), EDC-HC1 (117 mg, 0.608 mmol, 1.5 eq. ) , N-hidroxi-suGcinimida (61 mg, 0.527 mmol, 1.3 eq.), 9-{ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- [ (E) -3-aminoprop-l-enil]-2,2-dimetil-perhidrofuro[3, 4-d] [1, 3]di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina (100 mg, 0.3 mmol, 0.74 eq. ) y Et3N (0.1 ml, 0.68 mmol) se realizó en CH2C12/DMF 1:1 de acuerdo con el PG7. Rendimiento: 95 mg (45%) . Espuma amarillenta. IR (pura, fundición por goteo de CH2C12) : 3321br, w; 2963m; 1696m; 1645m; 1597m; 1530w; 1468s; 1435w; 1374w; 1261s; 1213s; 1053s; 867w; 799m; 699m; 642w. """H-RMN (300 MHz, CDC13) : 1.37 (s, 3 H, CH3-exo) ; 1.61 (s, 3 H, CH3-endo) ; 4.08 (m, 2 H, H-C(7'), H-C(7")); 4.70 (m, 1 H, H-C{4*)); 4.96 (dd; J = 6.3, 3.9, 1 H, H-C(3')); 5.45 (dd, J = 6.3, 2.3, 1 H, H-C(2')); 5.86 (m, 2 H, H-C(5'), H-C(6')); 5.98 (bs, 2 H, H2) ; 6.08 (d, J = 2.3, 1 H, H-C(l')); 7.16 (t, J = 5.7, 1 H, NHCO) ; 7.31 (d, J = 1.7, 1 H, Harom, cat.) ; 7.36-7.42 (m, 6 H, Harom. cetai) ; 7.47-7.55 (m, 6 H, Harom. cetai, Harom, piridilo) / 7.86 (S, 1 H, H~ C(8)); 7.92 (d, J = 1.7, 2 H, Harom, Cat.) ; 8.18 (s, 1 H, H-C(2)) 8.61 (d, J = 6.3, Harom, piridilo) . 13C-RM (75 MHz, CDC13) : 25.6; 27.4; 41.1; 84.3; 84.7; 87.4; 90.5; 110.4; 114.9; 116.0; 119.7; 120.4; 121.6; 122.0; 126.2; 126.7; 128.8; 130.2; 130.8; 132.8; 138.8; 140.1; 145.9; 147.6; 148.6; 149.6; 150.2; 153.0; 155.6; 163.1. HR-EM (MñLDI) : calculado para C4oH3sN7OsNa ([M+Na]+): 732.2547, encontrado 732.2549.
d) Nl-{ (E) -3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4-di idroxitetrahidro-furan-2-il] -prop-2-enil }-5-piridin-4-il-2, 3-di idroxi-benzamida
El PG8, partiendo del precursor protegido (35 mg, 0.049 mmol) proporcionó el producto deseado como un sólido amarillento . Rendimiento: 15 mg (63%). Pf. : 133-137°C (desc.) . tR, anaiit.: 10.6 min. IR (Kbr): 3384 br, s; 1684s; 1633m; 1474w;
1431m; 1321m; 1202s; 1134m; 832w; 723w. """H-RMN (500 MHz, (CD3)2S0): 4.02 (m, 2 H, H-C(7'), H-C(7")); 4.11 (t, J = 4.8, 1 H, H-C(4')); 4.37 (m; 1 H, H-C(3')); 4.67 (t, J = 5.1, 1 H, H-C(2')); 5.82-5.94 (m, 2 H, H-C(5')/ H-C(6J )); 5.91 (d, J = 5.1, H-C(l')); 7.52 (d, J = 1.8, 1 H, Harom, Cat.); 7.85 (bs, 1 H, OH); 8.01 (d, J = 1.8, 1 H, Harom, cat.) ; 8.08 (d, J = 5.2, 1 H, Harom, piridiio) 8.17 (s, 1 H, H-C(8)); 8.42 (s, 1 H, H-C(2)); 8.79 (d, J = 5.2, 1 H, Harom, piridiio) 9.23 (t, J = 5.5, 1 H, H-NHCO) ; 9.69 (bs, 1 H, OH); 13.35 (bs, 1 H, OH). 13C-RMN (125 MHz, (CD3)2S0): 40.1; 72.9; 73.9; 84.1; 87.7; 115.2; 117.0; 117.2; 119.1; 121.8; 124.8; 129.1; 129.6; 140.7; 144.9; 147.3; 149.0; 150.3; 152.6; 154.2; 169.2. HR-EM (MALDI): calculado para Cz^s^OsNa ([M+Na]+): 528.1608, encontrado 528.1607.
Ejemplo 13 Preparación de NI- { (E) -3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- ( 6- amino-9H-purin-9-il) -3, -dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop- 2-enil}-5- (4-metil-bencil) -2, 3-dihidroxi-benzamida a) 2, 2-difenil-6- (4-metil-bencil) -1, 3-benzodioxol-4- carboxilato de metilo
Se hicieron reaccionar el 6-bromo-2, 2-difenil-l, 3- benzodioxol-4-carboxilato de metilo (200 mg, 1.486 mmol, 1 eq.), Pd(PPh3 ) 4 (57 mg, 0.049 mmol, 0.1 eq.), bis (pxnacolato) diboro (160 mg, 0.632 mmol, 1.3' eq. ) y KOAc (72 mg, 0.73 mmol, 1.5 eq. ) , luego Pd(PPh3)4 (57 mg, 0.049 mmol, 0.1 eq.), l-bromometil-4-metil-benceno (117 mg, 0.63 mmol, 1.3 eq. ) y K2CO3 (336 mg, 2.43 mmol, 5 eq. ) de acuerdo con el PG6 para producir el producto del titulo como un aceite incoloro, muy lentamente solidificante. Rendimiento: 197 mg (80%). IR (pura): 3030w; 2950w; 1722s; 1636 ; 1603w; 1477s; 1449s; 1381w; 1251s; 1202s; 1047s; 1019m; 948w; 918w 829 ; 782m; 763m; 699m; 642m. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : 2.32 (s, 3 H, CH3) ; 3.85 (s, 2H, CH2) ; 3.93 (s, 3?, OCH3) ; 6.83 (d, J = 1 . 8 , 1 H, Harom, Cat. ) ; 7.06 (d, J = 8.6, 2 H, Harom, p-Toi.) 7.10 (d, J = 8 . 6 , 1 H, Harom, p-toi . ) ; 7.29 (d, J = 1-8, 1 H, Harom, cat. ) / 7.35-7.38 (m, 6 H, Ha£0m, cetai ) ; 7.57-7.60 (m, 4 H, Harom, cetai ) . 1C-RMN (75 MHz, CDC13) : 21.0; 41.1; 52.0; 112.2; 113.1; 117.9; 122.3; 126.3; 128.2; 128.7; 129.1; 129.2; 134.9; 135.8; 137.5; 139.8; 146.6; 148.5; 165.2. HR-EM (M7ALDI) : calculado para C29H2404Na ([M+Na]+): 459.1572, encontrado 459.1573.
b) ácido 2, 2-difenil-6- (4-metil-bencil) -1, 3-benzodioxol-4-carboxllico
Se hicieron reaccionar el 2, 2-difenil-6- (4-metil-bencil) -1, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (300 mg, 0.69 itimol, 1 eq. ) y LiOH-H20 (87 mg, 2.06 mmol, 3 eq.) de acuerdo con el PG3. Rendimiento: 287 mg (99%). Sólido incoloro. Pf . : 211-213°C. IR ( Br) : 3434br, w; 2904w; 2571w; 1685m; 1638w; 1604 ; 1479m; 1464m; 1304m; 1252?a; 1209s; 1050m; 1027m; 947w; 921w; 828 ; 784m; 750w; 797m; 641w. """H-RM (300 MHz, CDC13) : 2.32 (s, 3 H, CH3) ; 3.86 (s, 2H, C¾) ; 6.88 (d, J = 1.2, 1 H, Harom, Cat.) / 7.07 (d, J = 8.4, 2 H, Harom, p-tol.) ; 7.11 (d, J =
8.4, 1 H, Harom, p-toi.) ; 7.34-7.40 (m, 7 H, Hai:om, cat.r Harom, cetai) 7.58-7.62 (m, 4 H, Harom, cetai) · 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : 21.0; 41.1; -111.3; 113.9; 118.4; 122.7; 126.4; 128.3; 128.7; 129.3; 135.2; 135.9; 137.4; 139.6; 147.3; 148.6; 169.7. HR-EM (MALDI ) : calculado para C^sC^ a ([M+Na]+): 445.1416, encontrado 445.1415.
c) {3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-il] -prop-2-enil }-amida del ácido 2, 2-difenil-6- (4-iaetil-bencil) - benzo [1, 3] dioxol-4-carboxilico
Se hicieron reaccionar el ácido 2, 2-difenil-6- (4-metil-bencil) -1, 3-benzodioxol-4-carboxilico (165 mg, 0.39 mmol, 1 eq. ) , EDC-HC1 (115 mg, 0.59 mmol, 1.5 eq. ) , N-hidroxi-succinimida (57 rag, 0.409 mmol, 1.3 eq.), 9-{ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- [ (E) -3-aminoprop-l-enil] -2, 2-dimetilperhidrofuro [3, 4-d] [1, 3] di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina (100 mg, 0.3 mmol, 0.77 eq.) y Et3N (0.1 mi, 0.68 mmol) de acuerdo con el PG7.
Rendimiento: 172 mg (78%). Espuma incolora. Pf.: 107-110°C. IR (KBr) : 3426m; 3176w; 2986w; 1636s; 1597s; 1529m; 1474s; 1440m; 1374 ; 1328w; 1254s; 1207s; 1156w; 1082m; 1049m; 1020m; 868w; 776w; 699m; 642w. ^-RM (300 MHz, CDC13) : 1.38 (s, 3 H, CH3-exo) ; 1-62 (s, 3 H, CH3-endo) ; 2.29 (s, 3 H, CH3r p-Toi.) ; 3.87 (s, 2H, C¾, benciio) ; 4.05 (m, 2 H, H-C(7')F H-C(7")); 4.71 (m, 1 H, H-C(4')); 4.91 (dd; J = 6.4, 3.6, 1 H, H-C(3')); 5.38 (dd, J = 6.4, 2.4, 1 H, H-C(2')); 5.83 (m, 2 H, H-C(5')/ H-C(6'))/ 6.09 (d, J = 2.4, 1 H, H-C(l')); 6- 0 (bs, 2 H, NH2) ; 6.83 (d, J = 1.8, 1 H, Harom, Cat.); 7.07 (s, 4 H, Harom, p-toiiio) ; 7.14 (t, J = 5.7, H, NHCO); 7.33-7.38 (m, 6 H, Har0m, cetai) ; 7.45-7.49 (m, 5 H, Harom, Cetai, Harom, cat.); 7.91 "(s, 1 H, H-C(8)); 8.16 (s, 1 H, H-C(2)). 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : 21.1; 25.4; 27.2; 40.7; 41.3; 84.2; 84.4; 87.1; 90.4; 112.5; 114.7; 114.8; 118.2; 119.9; 122.1; 126.3; 127.7; 128.3; 128.6; 129.1; 129.5; 131.0; 135.7; 136.0; 137.5; 138.9; 140.5; 143.0; 147.3; 148.9; 149.8; 153.8; 163.4. HR-EM (M7ALDI): calculado para CíaHío eOeNa ( [M+Na] +) : 759.2907, encontrado 759.2909. Análisis calculado para C43H4oW605: C 70.09, H 5.47, N 11.41, encontrado C 69.89, H 5.60, N 11.33.
d) Nl-{ (E)-3-[ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-2-enil}-5- (4-metil-bencil) -2 , 3-dihidroxi-benzamida
El PG8, partiendo del precursor protegido (90 mg, 0.122 mmol) proporcionó el producto deseado como un sólido incoloro . Rendimiento: 63 mg (97%) . tR, anaiit. : 15.8 min. IR (KBr) : 3384 br, s; 1700s; 1640m; 1596m; 1534w; 1513w; 1484w; 1437m; 1324m; 1290w; 1205s; 1133m; 1048w; 972w; 836w; 799w; 725w. 1H-RMM (500 MHz, CD3OD) : 2.25 (s, 3 H, ArC¾) ; 3.79 8s, 2H, C¾, tendió) ; 4.03 (m, 2 H, H-C(7'), H-C(7")); 4.22 (t, J = 5.0, 1 H, H-C(4*)); 4.51 (m, 1 H, H-C(3')); 4.73 (t, J = 4.9, 1 H, H-C(2')); 5.93 (m, 2 H, H-C(5'), H-C(6')) . 6.05 (d, J = 4.9, H-C(l')); 6.76 (d, J = 2.1, 1 H, Harom, .Cat. ) / 7.04 (s, 4 H, Harom, p-toiii) ; 7.14 (d, J = 2.1, 1 H, Harom, cat.) ; 8.17 (s, 1 H, H-C(8)); 8.39 (s, 1 H, H-C(2)). 13C-RMN (75 MHz, CD3OD) : 21.1; 41.6; 41.9; 75.3; 75.7; 86.2; 90.7; 116.5; 118.8; 120.6; 120.8; 129.7; 130.1; 130.2; 131.2; 133.6; 136.7; 139.7; 143.5; 147.3; 147.6; 148.5; 150.2; 153.4; 171.3. HR-EM (M7ALDI) : calculado para C27H28 606Na ([M+Na]+) : 555.1968, encontrado 555.1957.
I Ejemplo 14 Preparación de NI- { (E) -3- [ (3aR, R, 6R, 6a ) -5- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-2-enil}-5-dimetilcarbamoil-2, 3-di idroxi-benzamida a) ácido 6-dimetilcarbamoil-2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilico
Se hicieron reaccionar el ácido 6-bromo-2,2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilico (200 mg, 0.486 mmol), LiOH (10 mg, 0.97 mmol, 2 eq.) y dimetilcarbamoilcloruro (0.18 mi, 1.94 mmol, 4 eq.)- como el electrofilo de acuerdo con el PG4, Método B. El producto crudo se purificó usando cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAc/AcOH 67:30:3) para producir el compuesto del título como un sólido incoloro . Rendimiento: 40 mg (21%). Pf. : 207-208°C. IR (KBr) : 3417w; 2935w; 1718s; 1635m; 1607s; 1448s; 1415m; 1247s; 1207s; 1075w; 1041s; 1023s; 949m; 881m; 788m; 765m; 701s; 643m. ''"H-RMN (300 MHz, CDCI3) : 3.06 (bs, 6 H, CH3) ; 7.20 (d, J = 1.5, 1 H, Harom, Cat.); 7.37-7.41 (m, 6 H, Harom, Cat. ) ; 7.56 (d, J = 1.5, 1 H, Harom, cat.); 7.58-7.62 (m, 4 H, Harom, cetai) . 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : 35.8/ 40.0; 111.2; 112.4; 119.3; 122.7; 126.4; 128.4; 129.4; 129.5; 139.1; 148.8; 149.8; 168.5;
170.1. HR-EM (MALDI) : calculado para C23H20NO4 ( [M+H] ): 390.1341, encontrado 390.1340.
b) {3- [ (3a , 4R, 6R, 6aR) -6- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d] [1, 3] dioxol-4-il] -prop-2-enil} -amida del ácido 6-dimetilcarbamoil-2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-4-carboxilico
Se hicieron reaccionar el ácido 6-dimetilcarbamol- 2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilico (120 mg, 0.31 mmol, 1 eq.), EDC-HC1 (90 mg, 0.46 mmol, 1.5 eq.), N-hidroxi-succinimida (46 mg, 0.4 mmol, 1.3 eq.), 9- { (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6-[ (E) -3-aminoprop-l-enil] -2, 2-dimetilperhidrofuro [3,4-d] [1, 3] di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina (93 rag, 0.28 mmol, 0.9 eq.) y Et3N (0.1 ml, 0.68 mmol) de acuerdo con el PG7. Rendimiento: 160 mg (81%). Espuma incolora. IR (KBr) : 3425m; 3193w; 2932w; 1639s; 1528m; 1471m; 1449m; 1396w; 1329w; 1263m; 1208s; 1157w; 1082m; 1048m; 1018m; 867w; 781 ; 700m; 643w. """H-RMN (300 MHz, CDCI3) : 1.38 (s, 3 H, C¾-exo) ; 1.61 (s, 3 H, CH3-endo) 3.02 (bs, 3 H, N(CH3)2); 3.07 (bs, 3H, N(CH3)2); 4.05 (m, 2 H, H-C(7'), H-C(7")); 4.74 (dd, J = 7.2, 3.3, 1 H, H-C(4')); 4.91 (dd; J = 6.5, 3.3, 1 H, H-C(3')) 5.43 (dd, J = 6.5, 2.0, 1 H, H-C(2')); 5.79 (m, 2 H, H-C(5'), H-C(6')); 6.08 (d, J = 2.0, 1 H, H-C(l»)); 6-18 (bs, 2 H, NH2) ; 7.08 (t, J = 5.7, 1 H, NHCO) ; 7.16 (d, J = 1.8, 1H, Harom, cat.) ; 7.35-7.42 (itt, 6 H, Harom, Cetal ) ; 7.46-7.51 (m, 4 H, Harom, cetai) ; 7.69 (d, J = 1.8, 1 H, Harom, cat.) ; 7. 82 (s, 1 H, H-C(8)); 8.17 (s, 1 H, H-C(2)). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3) : 25.3; 27.0; 35.5; 39.8; 40.6; 84.4; 84.6; 87.5; 90.7; 111.2; 114.5; 114.6; 119.3; 120.1; 122.2; 126.4; 128.0; 128.5; 129.8; 130.3; 130.8; 138.5; 139.9; 145.6; 147.5; 149.1; 151.6; 154.8; 162.7; 170.3. HR-EM (MALDI) : calculado para C38H38 707 ([M+H]+): 704.2833, encontrado 704.2834.
c) Nl-{ (E)-3-[ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dih.idroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-2-enil}-5-dimetilcarbamoil-2, 3-di idroxi-benzamida
El PG8, partiendo del precursor protegido (90 mg, 0.128 mmol) proporcionó el producto deseado como un sólido incoloro . Rendimiento: 54 mg (86%). tR-anaiít. : 7.3 min. IR (KBr) : 3385br, s; 1700s; 1605s; 1548 ; 1509w; 1478w; 1416 ;
1326w; 1296m; 1253w; 1202s; 1137m; 1048w; 972 ; 838w; 801w; 725w. -XH-RMN (500 MHz, CD30D) : 2.96 (bs, 6 H, N(CH3)2)/ 3.95
(m, 2 H, H-C(7')/ H-C(7")); 4.14 (t, J = 4.9, 1 H, H-C(4')); 4.42 (t, J = 4.9, 1 H, H-C(3')); 4.66 (t, J = 4.8, 1 H, H-C(2')); 5.83 (m, 2 H, H-C(5<), H-C(6r)); 5.96 (d, J = 4.8, H-C(l')); 6.92 (d, J = 2.0, 1 H, Harom, cat.); 7.29 (d, J = 2.0, 1 H, Harom, Cat. ) ; 8.15 (s, 1H, H~C ( 8 ) ) ; 8.31 (s, 1 H, H-C(2)). 13C-RMN (125 MHz, CD3OD) : 34.4; 38.8; 40.1; 73.7; 74.2; 84.8; 89.3; 115.1; 116.7; 116.8; 119.3; 126.0; 128.7; 129.4; 142.4; 145.4; 146.1; 148.6; 150.3; 151.5; 169.0; 171.8. HR-EM
(MALDI) : calculado para C22H26N707 ([M+H]+): 500.1894, encontrado 500.1894.
Ejemplo 15 Preparación de Nl-{ (E) -3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- (6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-2-enil}-5- ( (E) -2-dimetilcarbamoil-vinil) -2, 3-di idroxi-benzamida a) 6- ( (E) -2-dimetilcarbamoil-vinil) -2, 2-difenil-l, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo
Una solución de 6-bromo-2 , 2-difenil-l , 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (130 mg, 0.32 mmol) , N,N-dimetilactrilamida (47 mg, 0.47 mmol, 1.5 eq. ) , P(0Ph)3 (980 mg, 3.16 mol, 10 eq. ) , BmNBr (20 mg, 0.06 mol, 0.2 eq.),' Na2C03 (40 mg, 0.38 mmol, 1.2 eq.) y Pd(OAc)2 (10 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq.) en 10 mi de dimetilacetamida se agitó a 140°C por 72 h. Después del enfriamiento a' t.a. la mezcla se dividió entre EtOAc y H20. La capa orgánica se lavó dos veces con solución de NaCl saturada, se secó sobre MgS04 y se evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó usando cromatografía instantánea (gel de sílice/ exano/EtOAc 5:1 3:2) para producir el compuesto deseado como un aceite viscoso, lentamente solidificante viscoso. Rendimiento: 60 mg (44%) . IR (KBr) : 3059w; 2927w; 1721s; 1652s; 1607m; 1481m; 1447s; 1396m; 1300m; 1256s; 1203s; 1046m; 1017m; 970w 779w 699m; 641w. ^Í-RMN (300 MHz, CDC13) : 3.11 (bs, 6 H, N(CH3)2); 3.96 (s, 3H, OCH3) ; 6.75 (d, J = 15.6, 1 H, C(O)CH); 7.20 (d, J - 1.8, 1 H, Harom, Cat. ) ; 7.36-7.41 (IU, 6 H, Harom, cetal) / 7.55-7.61 (m, 6 H, Harom, cetal/ Har0m, cat., Ar-CH) . 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : 36.2; 37.7; 52.5; 110.5; 113.0; 116.8; 119.1; 124.1; 126.6; 128.6; 129.6; 129.7; 139.6; 141.5; 149.2; 149.5; 164.9; 166.7. HR-EM (MALDI) : calculado para C2eH23N05Na ([M+Na]+): 452.1474, encontrado 452.1473.
b) ácido 6- ( (E) -2-dimetilcarbamoil-vinil) -2, 2-difenil-l, 3-benzodioxol-4-carboxilico Se hicieron reaccionar el 6- ( (E) -2-dimetilcarbamoil-vinil)-2,2-difenil-l,3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (170 mg, 0.4 mmol, 1 eq.) y LiOH-H20 (50 mg, 1.19 mmol, 3 eq.) de acuerdo con el PG3. Rendimiento: 126 mg (67%). Pf.: 230-231°C. IR (KBr) : 3431w; 3058w; 1710s; 1653m; 1596m; 1467m; 1445m; 1404w; 1249s; 1212m; 1176m; 1050m; 1027w; 975w 843 ; 784 ; 697w; 641w. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : 3.07 (s, 3 H, N(CH3)2); 3.16 (s, 3 H, N(CH3)2) 6.75 (d, J = 15.3, 1H, C(O)CH); 7.24 (d, J = 1.5, 1 H, Harom, cat.) ; 7.35-7.40 (m, 6 H, Harom, cetai) ; 7.59-7.62 (m, 5 H, Harom, Cetai. Ar-CH) ; 7.67 (d, J = 1.5, 1 H, Harom, cat.) - "C- MW (75 MHz, CDCI3) : 36.1; 37.5; 110.6; 112.3; 116.4; 119.2; 124.6; 126.3; 128.4; 129.4; 129.5; 139.2; 141.5; 149.1; 149.8; 166.8; 167.8. HR-EM (MALDI) : calculado para C25H22NO5 ( [M+H]+) : 416.1498, encontrado 416.1498.
c) {3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-il] -prop-2-enil } -amida del ácido 6- ( (E) -2-dimetilcarbamoil-vinil) -2, 2-difenil-benzo [1, 3] dioxol-4-carboxilico
Se . hicieron reaccionar el ácido 6- ( (E) -2-dimetilcarbamoil-vinil) -2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol—4-carboxilico (90 mg, 0.22 mmol, 1 eq.), EDC-HCl (63 mg, 0.33 mmol, 1.5 eq.), N-hidroxi-succinimida (33 mg, 0.28 mmol, 1.3 eq. ) , 9- { (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- [ (E) -3-aminoprop-l-enil] -2, 2-dimetilperhidro-furo [3, 4-d] [1, 3] di-oxol-4-il } -9H-purin-6-amina (72 mg, 0.22 mmol, 1 eq.) y Et3N (0.1 mi, 0.68 mmol) de acuerdo con el PG7. Rendimiento: 63 mg (.40%) . Espuma incolora. IR
(KBr) : 3424m; 2931w; 1653s; 1598s; 1528m; 1474m; 1437m; 1374w; 1259m; 1207m; 1154w; 108lm; 1049m; 1019m; 973w 867w; 776 ; 699 ; 642w. ½-RM (300 MHz, CDC13) : 1.37 (s, 3 H, CH3-exo) 1.61 (s, 3 H, CHa-endo) ; 3.05 (s, 3 H, N(CH3)2); 3.14 (s, 3 H, N(CH3)2) 4.05 (mr 2 H, H-C(7'), H-C(7")]; 4.69 (m, 1 H, H-C(4')); 4.96 (dd; J = 6.6, 3.9, 1 H, H-C(3')); 5.46 (dd, J = 6.6, 2.1, 1 H, H-C(2')); 5.70 (bs, 2 H, NH2) 5.84 (m, 2 H, H-C(5l), H-C(6*)) 6.08 (d, J = 2.1, 1 H, H-C(l')); 6.82 (d, J' = 15.5, 1 H, C(O)CH); 7.07 (t, J = 6.0, 1 H, NHCO) 7.17 (d, J = 1.7, 1 H, Harom, Cat. ) 7.35—7.42 (m, 6 H, Harom, Cetal) / 7.47- 7.52 (m, 4 H, Harom, cetai) 7.60 (d, J = 15.5, 1 H, Ar-CH) ; 7.80 (d, J = 1.7, 1 H, Harom, cat.) ; 7.84 (s, 1 H, H~C(8)); 8.19 (s, 1 H, H-C(2)). 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : 25.4; 27.1; 35.9; 37.4; 40.7; 84.1; 84.5; 87.2; 90.3; 110.6; 114.6; 115.4; 117.0; 119.2; 120.2; 122.8; 126.4; 128.5; 129.8; 130.3; 130.5; 138.5; 138.6; 139.8; 141.2; 145.6; 147.9; 149.4; 153.0; 155.3; 162.9; 166.5. HR-EM (MALDI) : calculado para C40H40N7O7 ([M+H]+): 730.2989, encontrado 730.2993.
d) Nl-{ (E) -3- [ (3aR, R, 6R, 6aR) -5- (6-amino-9H-purin-9-ll) dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-2-enil}-5- ( (E)-2-dimetilcarbamoil-vinil) -2, 3-dihidroxi-benzamida
El PG8, partiendo del precursor protegido (35 mg, 0.048 itimol) proporcionó el producto deseado como un sólido incoloro. Rendimiento: 12 mg (48%). tR, anaiít. : 9.7 min. IR (KBr) : 3373br, s; 1696s; 1642s; 1591s; 1499w; 1419w; 1307w; 1264w; 1201m; 1138w; 1052w; 977w; 840 ; 800 ; 723w; 642w. XR-RMN (500 MHz, ): 3.05 (s, 3 H, N(C¾}2); 3.22 (s, 3 H, N(CH3)2); 4.07 (m, 2 H, H-C(7'), H-C{7")); 4.24 (t, J = 5.0, 1 H, H-C(4 ); 4.53 (m, 1 H, H-C(3')); 4.74 (t, J = 4.8, 1 H, H-(2')); 5.95 (m, 2 H, H-C(5')# H-C(6')); 6.06 (d, J = 4.8, H-C(l')); 6.96 (d, J = 15.4, 1 H, C (0) CH) ; 7.25 (d, J = 1.8, 1 H, Harom, cat.) ; 7.46 (d, J = 15.4, 1 H, Ar-CH) ; 7.53 (d, J = 1.8, 1 H, Harora, cat.) ; 8.26 (s, 1 H, H-C(8)); 8.40 (s, 1 H, H-C(2)). 13C-RMN (125 MHz, ): 36.3; 37.9; 41.7; 75.3; 75.8; 86.2; 90.7; 116.5; 116.6; 117.9; 199.9; 120.8; 127.5; 130.4; 131.0; 143.5; 143.6; 147.5; 148.0; 150.2; 152.4; 153.3; 169.3; 171.0. HR-EM (MALDI) : calculado para C24H27N707Na ([M+Na]+): 548.1864, encontrado 548.1859.
Ej emplo 16 Preparación de Ni- { (E) -3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-2-enil }-5-trifluorometil-2 , 3-dihidroxi-benzaiuida a) 2-metoximetoxi-5-trifluorometil-fenol
A una solución de l-metoximetoxi-4-trifluorometil-benceno (4.6 g, 22.31 mmol) en 60 mi de THF seco enfriado a -78°C, se adicionó BuLi por goteo (21 mi de una solución 1.6 M en hexano, 1.5 eq.) via una jeringa y la mezcla se agitó a baja temperatura por 2 h, luego el baño de enfriamiento se removió y la mezcla se dejó calentar gradualmente a 0°C durante 30 min. Después del enfriamiento de nuevo a -78 °C, se adicionó B(0CH3)3 (3.95 g, 38 mmol, 1.7 eq.) a la reacción y la agitación se continuó por otras 1.5 h a -78°C, luego la solución se dejó- calentar a -10°C durante 20 min. El re-enfriamiento a -78°C se siguió por la adición de H202 (5.82 mi de una solución al 30% en H20, 2 eq. ) y NaOHac. (5.8 mi de una solución acuosa 5 M, 1.3 eq. } . Esta solución se agitó 16 h a t.a., luego se adicionó solución de NH4C1 saturada y la mezcla se extrajo dos veces con 30 mi de EtOAc. Las fracciones orgánicas agrupadas se lavaron con solución de NaCl saturada, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron in vacuo. El producto crudo se purificó usando cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAc 4:1) para producir el producto deseado como un aceite amarillento. Rendimiento: 3.5 g (70%) . IR (pura) : 3426br, m;
2962m; 1709w; 1622m; 1516s; 1464m; 1330s; 1290s; 1162s; 1123s; 1085s; 982s; 914s; 879m; 816m; 762w; 658w; 618w. 1H-RMN (300 MHz, CDCls) : 3.52 (s, 3 H, 0CH3) ; 5.26 (s, 2H, OCH20) ; 5.97 (s, 1 H, OH); 7.10-7.20 (m, 3 H, Harom) . 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) : 56.6; 95.5; 112.4 (d, J = 3.6); 114.7; 117.5 (d, J = 3.6); 120.3 (q, J = 260); 125.0 (q, J = 32.8); 146.1; 146.7. 19F-RMN (282 MHz, CDCI3) : -62.4 (s) . HR-EM (IE+) : calculado para C9H9F3O3 ( fM]+) : 222.0504, encontrado 222.0501.
b) 3-bromo-5-trifluorometil-benceno-l, 2-diol A una solución de 4-trifluorometil-benceno-l, 2-diol (870 mg, 4.8 miuol) en 20 mi de CC14, se adicionó Br2 (770 mg, 4.8 mmol, 1 eq.) y la mezcla se agitó a 60°C por 10 h. El solvente luego se removió in vacuo y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAc 4:1 ? 3:2) para producir el producto deseado como un aceite amarillento. Rendimiento: 910 mg (74%) . ^-RM (300 MHz, CDC13) : 5.68 (bs, 1H, OH); 5.81 (bs, 1H, OH); 7.14 (dd, J - 2.3, .0.6, 1 H, Harom); 7.32 (dd, J = 2.3, 0.6, 1 H, Harom) .
c) 1, 2-bis-benciloxi-3-bromo-5-trifluorometil-benceno
A una solución de 3-bromo-5-trifluorometi1-benceno-1, 2-diol (510 mg, 1.98 mmol) en 10 mi de acetona, se adicionaron K2C03 (2.74 g, 19.84 mmol, 10 eq.) y bromuro de bencilo (1.02 g, 5.95 mmol, 3 eq.) y la solución se sometió a reflujo por 4 h. Después del enfriamiento a t.a., se adicionaron ¾0 y EtOAc a la mezcla y las fases se separaron. La fracción orgánica se lavó con solución de NaCl saturada, se secó sobre MgS04 y se evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó usando cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAc 10:1) para producir el producto del título como un sólido incoloro. Rendimiento: 750 mg (87%). Pf . : 79-80°C. IR (KBr) :
3032w 2935w 2884w; 1576 ; 1499w; 1485w; 1455w; 1424m; 1382w/ 1382w; 1335s; 1290m; 1230m; 1164s; 1120s; 1011m; 957m; 919w; 859w; 751m; 698m. """H-RM (300 MHz, CDC13) : 5.09 (s, 2 H, OCH2Ar) ; 5.15 (s, 2 H, 0CH2Ar) ; 5.97 (s, 1H, OH); 7.18 (d, J = 1.5 1 H, Harom, Cat.) ' 7.32-7.47 (itl, 11 H, Har0m, Cat. Harom,
Benciio) · 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) : 71.5; 75.0; 110.3 (d, J = 3.9); 118.4; 122.5 (d, J = 3.9); 123.1 (q, J = 271); 127.0 (q, J = 33.6); 127.6; 128.2; 128.3; 128.4; 128.5; 128.6; 135.5; 136.3; 148.4; 152.8. 19F-RMN (282 MHz, CDC13) : -62.6 (s) . HR-EM (MALDI) : calculado para C2iH16BrF302Na ( [M+Na]+) : 459.0183, encontrado 459.0169.
d) 2, 3-bis-benciloxi-5-trifluorometil-benzoato de metilo
TA una solución de 1, 2-bis-benciloxi-3-bromo-5-trifluorometil-benceno (750 mg, 1.76 mmol) en 10 mi de THF seco enfriado a -90°C, se adicionó lentamente BuLi (3.3 mi de una solución 1.6 M en hexano, 5.28 mmol/ 3 eq. ) vía una jeringa y la solución amarilla se agitó a baja temperatura por 15 min. Luego se adicionó a la solución cloroformiato de metilo (1.66 g, 17.6 mmol, 10 eq. ) y la mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. donde la agitación continuó por 1 h. La mezcla luego se vertió en un embudo separador que contiene H20 y EtOAc y las fases se ..separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó usando cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAc 10:1) para producir el compuesto deseado como un sólido incoloro. Rendimiento: 383 mg (52%). Pf . : 78-79°C. IR (KBr) : 3033w; 2950w; 1733s; 1610w; 1486 ; 1430m; 1363s; 1299m; 1250s; 1199m; 1151m; 1121s; 1045s; 956 ; 935w; 909 ; 867w; 750 ; 698m. XH-RMN (300 MHz, CDC13) : 3.87 (s, 3H, OCH3) ; 5.14 (s, 2 H, OCH2Ar) ; 5.17 (s, 2 H, OC¾Ar) ; 7.30-7.45 (m, 11 H,
Harom, Cat., Haron,r Bencilo) 7.65 (dd, J = 1.8, 1.2, 1 H, Haxom(, Cat. ) ·
13C-RMN (75 MHz, CDCI3) : 52.5; 71.6; 75.8; 113.9 (d, J = 3.3); 118.0; 119.9 (d, J = 3.3); 123.4 (q, J = 270); 126.0 (q, J = 33.6); 127.0; 127.6; 128.1; 128.3; 128.4; 128.5; 128.6; 135.5; 136.6; 150.7; 153.0; 165.4. 19F-RMN (282 MHz, CDC13) : -62.7 (s) . HR-EM (MALDI) : calculado para CzaHxgFsOaNa ([M+Na]+): 439.1133, encontrado 439.1132. Análisis calculado para C23H19O4F3: C 66.34, H 4.60, encontrado C 66.16, H 4.78.
e) 2, 3-dihidroxi-5-trifluorometil-benzoato de metilo A una solución de 2, 3-bis-benciloxi-5-trifluorometil-benzoato de metilo (280 mg, 0.67 mmol) en 10 mi de MeOH, se adicionó Pd/C (10%, 30 mg) y la mezcla se agitó 16 h bajo una atmósfera de ¾. La mezcla de reacción luego se filtró a través de Celita y se evaporó in vacuo para producir el compuesto del titulo como un sólido grisáceo. Rendimiento: 148 mg (99%). IR (KBr) : 3462m; 3132w;
2961w; 1676m; 1494m; 1447m; 1338s; 1245s; 1199m; 1120s; 1014w; 936w; 887w; 793m; 679m. """H-RMN (300 MHz, CD3OD) : 3.97 (s, 3H, 0C¾); 7.17 (s, 1 H, Harom, cat.); 7.58 (s, 1 H, Harora, cat.) . 13C-RMN (75 MHz, CD3OD) : 53.2; 113.6; 116.9; 118.0; 121.8 (q, J = 32.8); 125.3 (q, J = 268); 148.6; 154.6; 170.9. 19F-RMN (282 MHz, CD3OD) : -62.0 (s). HR-EM (MALDI) : calculado para C8H3F303 ( [M-CH3OH]+) : 204.0034, encontrado 204.0024.
f) 2, 2-bis- ( 4-metoxi-fenil) -6-trifluorometil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo
Se hicieron reaccionar la 4, ' -dimetoxibenzofenona (213 mg, 0.88 mmol, 1.5 eq.), cloruro de oxalilo (900 mg, 7.1 mmol, 8 eq.) y 2 , 3-di idroxi-5-trifluorometil-benzoato de metilo (130 mg, 0.59 mmol, 1 eq.) de acuerdo con PG2.2. El producto crudo se purificó usando cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/Et20 10:1) para producir el compuesto del título como un aceite amarillento, muy viscoso. Rendimiento: 170 mg (63%). IR (pura): 3003w; 2956w; 2839 ; 1727s; 1642w 1612s; 1585w; 1514s; 1486m; 1445s; 1324s; 1268s; 1234s; 1175s; 1123m; 1042s; 1005m; 935w; 832m; 783w; 674w. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 3.81 (s, 6H, ArOCH3) ; 3.95 (s, 3H, C(0)0CH3); 6.90 (dd, J = 6.7, 2.3, 4 H, Harom, cetai) ; 7.18 (d, J = 1.5, 1 H, Harom, Cat) ; 7.47 (dd, J = 6.7, 2.3, 4 H, Harom, cetai) ; 7.74 (d, J = 1.5, 1 H, Harom, Cat.). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) : 52.4; 55.4; 108.6 (d, J = 3.1); 112.3; 113.7; 120.2; 120.8 (d, J = 4.3); 123.5 (q, J = 270); 123.6 (q, J = 33.4); 128.0; 131.0; 148.9; 150.7; 160.4; 163.8. 19F-RMN (282 MHz, CDCI3) : -61.8 (s) . HR-EM (MALDI) : calculado para C24H20F3O6 ([M+H]+): 461.1212, encontrado 461.1202. Análisis calculado para C2H19O6F3: C 62.61, H 4.16, encontrado C 62.52, H 4.26.
g) ácido 2, 2-bis- (4-metoxi-fenil) -6-trifluorometil-1, 3-benzodioxol-4-carboxílico
Se hicieron reaccionar el 2, 2-bis- (4-metoxi-fenil) -6-trifluorometil-l, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (60 mg, 0.13 mmol, 1 eq. ) y LiOH-H20 (28 mg, 0.65 mmol, 5 eq.) de acuerdo con. el PG3. Rendimiento: 53 mg (91%). Pf. : IR (KBr) : 3441br, w;
2936w; 2837 ; 1687w; 1611s; 1513s; 1442m; 1364m; 1312s; 1253s; 1175s; 1121m; 1031s; 1005m; 952w; 931 ; 831m 676w. XH-RMN (300 MHz, CDC13) : 3.79 (s, 6H, ArOCH3) ; 6.94 (dd, J = 6.9, 2.1, 4 H, Harom, cetai); 7.30 (d, J = 1.5, 1 H, Har0m, cat) 7.46 (dd, J = 6.9, 2.1, 4 H, Harom, cetai) í 7.70 (d, J = 1.5, 1 H, Harom, cat.) - 19F-RMN (282 MHz, CDCI3) : -63.7 (s) . HR-EM (MALDI): calculado para C24H2oF3Oe ( [M+H]~+) : 447.1055, encontrado 447.1059.
h) {3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -2, 2-dimetil tetrahidro-furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-il] -prop-2-enil} -amida del ácido 2, 2-bis- (4-metoxi-fenil) -6-trifluorometil benzo [1, 3] dioxol-4-carboxilico
Se hicieron reaccionar el ácido 2, 2-bis- (4-metoxi-fenil) -6-trifluorometil-1, 3-benzodioxol-4-carboxílico (90 mg, 0.2 mmol, 1 eq.), EDC-HCl (58 mg, 0.3 m ol, 1.5 eq.), N-hidroxi-succinimida (31 mg, 0.26 mmol, 1.3 eq.), 9-{ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- [ (E) -3-aminoprop-l-enil] -2, 2-dimetilper idrofuro [3, 4-d] [1, 3] di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina (70 iag, 0.2 mmol, 1 eq.) y Et3N (0.1 ml, -0.68 miaol) de acuerdo con el PG7. Rendimiento: 119 mg (77%). Espuma incolora. Pf . : 114-118°C. IR (KBr) : 3426m; 3178w; 2935w; 2837w; 1640s; 1607s; 1514m; 1443 ; 1375w; 1317s; 1210m; 1175s; 1121m; 1025m; 1004w; 867w; 732m. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 1.38 (s, 3 H, CH3-exo) 1.62 (s, .3 H, CH3-endo) 3.81 (s, 6 H, OCH3) ; 4.04 (m, 2 H, H-C(7')/ H-C(7")); 4.68 (m, 1 H, H-C(4f)); 4.95 (dd; J = 6.6, 3.6, 1 H, H-C(3'))/ 5.45 (dd, J = 6.6, 2.1, 1 H, H-C(2')); 5.81 (m, 4 H, H-C(5')/ H-C(6'), NH2) ; 6.08 (d, J = 2.1, 1 H, H-C(l')); 6.88-6.92 (m, 4 H, Harom, cetai) ; 7.09 (t, J = 5.7, 1 H, EHCO) ; 7.19 (d, J = 2.1, 1 H, Harom, cat.) ; 7.36-7.42 (m, 4 H, Harom, Cetal) / 7.85 (s, 1 H, H-C(8)); 7.91 (d, J = 2.1, 1 H, Harom, cat.) ; 8.22 (s, 1 H, H-C(2)). 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : 25.4; 27.2; 40.9; 55.4; 84.1; 84.5; 87.1; 90.2; 108.3; 113.7; 114.6; 115.1; 120.1; 120.6; 120.7; 123.54 (q, J = 270); 124.6 (q, J = 33.5); 128.1; 128.5; 130.1; 130.3; 139.8; 147.2; 147.9; 149.2; 152.3; 155.1; 160.7; 162.0. 19F-RMW (282 MHz, CDC13) : -61.7 (s) . HR-EM (MALDI) : calculado para C38H36F3N608 (tM+H]+): 761.2547, encontrado 759.2535.
i) Nl-{ (E}-3-[ (3aR,4R, 6R, 6aR) -5- ( 6-amino-9H~purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-2-enil }-5-trifluorometil-2, 3-dihidroxi-benzamida
?1 PG8, partiendo del precursor protegido (75 mg, 0.1 mmol) proporcionó el producto deseado como un sólido incoloro . Rendimiento: 48 mg (99%). tR, anaiit. : 14.7 min. IR
(KBr) : 3409 br, s; 1670s; 1649m; 1607m; 1545w; 1398w; 1327m; 1194m; 1124m; 1049w; 801w; 725w. 1H-RMN (500 MHz, ): 4.06 (m, 2 H, H-C(7')/ H-C(7")); 4.24 (t, J = 5.1, 1 H, H-C(4?)); 4.52 (m, 1 H, H-C(3')); 4.71 (t, J = 4.8, 1 H, H-C(2')); 5.95 (m, 2 H, H-C(5') H-C(6')); 6.06 (d, J = 4.8, H-C(l')); 7.15 (d, J = 1.2, 1 H, Harom, cat.) 7.64 (d, J = 1.2, 1 H, Harom, cat.); 8.29 (s, 1 ?, H-C(8)); 8.39 (s, 1 H, H-C(2)). 13C-RM (125 MHz, ): 41.8; 75.3; 75.6; 86.1; 90.6; 115.5 (q, J = 2.5); 116.4 (q, J = 5.0); 116.9; 120.8; 121.9 (q, J = 32.5); 125.7 (q, J = 269); 130.5; 130.9; 143.4; 147.8; 148.3; 150.3; 153.3; 153.6; 170.1. 19F-RMN (282 MHz, CDC13) : -61.6 (s) . HR-EM (MALDI) : calculado para C2oH2o 3N6Os ([M+H]+): 497.1396, encontrado 497.1401.
Ejemplo 17 Preparación de Nl-{ (E) -3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- (6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-2-enil}-5-isopropil-2, 3-di idroxi-benzamida a) 4-isopropenil-2-metoxi-l-metoximetoxi-benceno
Una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (1.1 g, 3.09 mmol, 1.3 eq.) en 5 mi de THF seco enfriado a -80°C se trató lentamente con BuLi (1.94 mi de una solución 1.6 M en hexano, 1.3 eq.). A esta suspensión amarilla se adicionó una solución de 1- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil ) -etanona (500 mg, 2.38 mmol, 1 eq. ) en 5 mi de THF seco y la mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. donde la agitación se continuó por 12 h. La suspensión se filtró y el solvente se evaporó in vacuo . El producto crudo se purificó usando cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAc 6:1) para producir el producto deseado como un aceite incoloro. Rendimiento: 424 mg (86%) . IR (pura) : 3085w; 2952m; 2827 1627w; 1602w; 1580m; 1513s; 1463m; 1413m; 1300m; 1248s; 1224m; 1157s; 1139s; 1077s; 997s; 922m; 885m; 855m; 817 ; 765w. 1H-RMN (300 MHzf CDCI3) : 2.14 (s, 3 H, CH3) ; 3.52 (s, 3 H, Ar-0CH3) ; 3.91 (s, 3 H, 0CH3) ; 5.03 (qu, J = 1.5, 1 H, CHZ); 5.23 (s, 2 H, OCH20) ; 5.29 (qu, J = 1.5, 1 H, CH2) ; 6.98-7.03 (m, 2 H, Harom) ; 7.11 (d, J = 8.4; 1 H, Harom) . 13C-RM (75 MHz , CDC13) : 21.9; 55.8; 56.2; 95.4; 109.2; 111.4; 115.9; 118.1; 135.9; 142.9; 146.0; 149.3. HR-EM (IE+) : calculado para Ci2Hi603 ([M]+): 208.1099, encontrado 208.1097.
b) 4-isopropil-2-metoxi-l-metoxintetoxi-benceno
? una solución de 4-isopropenil-2-metoxi-l-metoximetoxi-benceno (3.5 g, 16.81 mmol) en 20 mi de MeOH, se adicionó Pd/C (10%, 350 mg) y la mezcla se agitó 16 h bajo una atmósfera de ¾. La mezcla de reacción luego se filtró a través de Celita y se evaporó in vacuo y se secó brevemente bajo vacio para producir el compuesto del titulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 3.31 g (94%). IR (pura): 2959s; 2827w;
1592w; 1516s; 1464s; 1419m; ' 1297w; 1266s; 1228s; 1198m;
1156s; 1079s; 1037w; 1004s; 923m; 852w; 815w; 763 ; 653w. ½- RMN (300 MHz, CDC13) : 1.24 (d, J = 7.0, 6 H, CH3) ; 2.86 (sep,
J = 7.0, 1 H, CH) ; 3.52 (s, 3 H, Ar-0CH3) ; 3.88 (s, 3 H, OCH3) ; 5.20 £s, 2 H, 0CH20) ; 6..73-6.78 (m, 2 H, Harom) ; 7.07
(d, J = 8.1; 1 H, Harom) . 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : 24.1; 33.8;
55.8; 56.1; 95.6; 110.3; 116.5; 118.2; 143.5; 144.4; 149.5.
HR-EM (IE+) : calculado para Ci2Hi803 ([M] +): 210.1256, encontrado 210.1246.
-isopropil-3-metoxi-2-metoximetoxi-benzoato de metilo
A una solución de 4-isopropil-2-metoxi-l-metoximetoxi-benceno (2.0 g, 9.51 mmol) .en 35 mi de THF seco enfriado a 0°C, se adicionó BuLi por goteó (9 mi de una solución 1.6 M en hexano, 1.5 eq. ) vía una jeringa y la mezcla de reacción se agitó 2.5 h a 0°C. Esta solución luego se adicionó lentamente a una solución de cloroformiato de metilo (9g, 95.1 mmol, 10 ec.) en 10 mi de THF seco a 0°C. La mezcla se agitó 12 h a t.a. Luego se adicionaron solución de KHCO3 saturada y EtOAc a la solución y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó dos veces con solución de NaCl saturada, se secó sobre MgSC y se evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó usando cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAc 9:1 ? 6:1) para producir el compuesto del título como un aceite amarillento . Rendimiento: 1.3 g (51%) . IB. (pura) : 2960m; 2841w; 1769m; 1729s; 1586w; 1487m; 1464m; 1439m; 1339m; 1263s; 1207.s; 1157m; 1063s; 961s; 860w; 797w; 656w. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : 1.24 (d, "J = 6.9, 6 H, CH3) ; 2.88 (sep, J = 6.9, 1 H, CH) ; 3.57 (s, 3 H, Ar-OCH3) ; 3.86 (s, 3 H, 0CH3) ; 3.90 (s, 3 H, C(0)OC¾); 5.10 (s, 2 H, OC¾0) ; 6.91 (d, J = 2.1, 1 H, Harom); 7.18 (d, J = 2.1; 1 H, Harom) . 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) : 24.0; 34.0; 52.2; 56.2; 75.4; 99.4; 114.4; 119.8; 126.0; 143.3; 144.9; 152.8; 166.8. HR-EM (IE+) : calculado para C14H20O5 ([M] +): 268.1311, encontrado 268.1300.
d) ácido 2, 3-dihidroxi-5-isopropil-benzoico
A una solución de 5-isopropil~3-metoxi-2-metoximetoxi-benzoato de metilo en 5 mi de CH2CI2 seco enfriado a -80°C, se adicionó por goteo BBr3 (3.4 mi de una solución 1 M en CH2C12) vía una jeringa. La mezcla luego se agitó 30 min a -70°C, luego el baño de enfriamiento se removió y la agitación continuó a t.a. por 1 h. La reacción se apagó por adición de H20 y la mezcla resultante se extrajo dos veces con 30 mi de CH2CI2. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se evaporaron in vacuo para producir un sólido café. Este material se redisolvió en AcOH 1 mi al cual 2.5 mi de HBr (33% en AcOH) se adicionó. La mezcla se agitó a 120°C por 5 h, luego se adicionó lentamente H20 y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces con solución de NaCl saturada, se secó sobre MgS04 y se evaporó in vacuo para producir el producto deseado como un sólido café. Rendimiento: 45 mg (41%). Pf. : 151-152°C. IR (KBr) : 3311m; 2958s; 1675s; 1613 ; 1483s; 1384w; 1276s; 1161s; 986w; 872w; 796w; 778w; 728w; 703w. """H-RMN (300 MHz, CDC13) : 1.22 (d, J = 7.1, 6 H, CH3) ; 2.84 (sep, J = 7.1, 1 H, CH) ; 5..64 (bs, 1 H, OH); 7.09 (d, J = 2.4, 1 H, Haxom) ; 7.30 (d, J = 2.4; 1 H, Harom) ; 10.29 (s, 1 H, OH) . 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : 23.9; 33.5; 110.8; 118.7; 119.7; 140.5; 144.8; 147.4; 174.8. HR-EM (IE+) : calculado para CioHic s ([M-¾0]+): 278.0630, encontrado 278.0623.
e) 2, 3-dihidroxi-5-isopropil-benzoato de metilo
Se hicieron reaccionar el ácido 2, 3-dihidroxi-5-isopropil-benzoico (140 mg, 0.71 mmol, 1 eq.) y S0C12 (430 mg,
3.6 mmol, 5 eq.) de acuerdo con el PG1. Rendimiento: 125 mg (83%). Sólido grisáceo. Pf. :
66-67°C. IR ( Br) : 3425s; 2955m; 1688s; 1485s; 1438s; 1338s;
1276s; 1231m; 1159m; 1112w; 1018m; 964 ; 893w; 785m; 693w; 641w. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 1.21 (d, J = 6.9, 6 H, CH3) ;
2.82 (sep, J = 6.9, 1 H, CH) ; 3.95 (s, 3 H, OC¾) ; 5.61 (s, 1
H, OH); 7.02 (d, J = 2.0, 1 H, Harom) ; 7.21 (d, J = 2.0, 1 H,
Harom) ; 10.69 (s, 1 H, OH). 13C-RM (75 MHz, CDC13) : 23.9; 33.5;
52.3; 111.8; 117.7; 118.4; 140.1; 144.7; 146.9; 170.8. HR-EM (IE+) : calculado para CnHI404 ( [M] +) : 210.0892, encontrado 210.0892.
f) 6-isopropil~2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo
Se hicieron reaccionar el 2, 3-dihidroxi-5-isopropil-benzoato de metilo (85 mg, 0.4 mmol, 1. eq. ) y diclorodifenil-metano (125 mg, 0.53 mmol, 1.3 eq.) de acuerdo con el PG2, Método B. Rendimiento: 112 mg (74%). Sólido incoloro. Pf.: 108-110°C. IR ( Br) : 2959w; 1714s; 1478s; 1447s; 1385w; 1285m; 1045m; 1017m; 915w; 868w; 807m; 782m; 701s; 641m. ½-RM (300 MHz, CDC13) : 1.21 (d, J = 6.8, 6 H, CH3) ; 2.85 (sep, J = 6.8, 1 H, CH); 3.94 (s, 3 H, OC¾) ; 6.92 (d, J = 1.9, 1 H, Harom, cat.) ; 7.26 (d, J = 1.9, 1 H, Harom) ; 7.35-7.41 (m, 6 H,
Harom, Cetal) r .60—7.65 (itl, 4 H, Har0mr Cetal ) . X¾-RMN (75 MHz,
CDC13) : 24.0; 33.9; 52.0; 111.0; 112.1; 117.7; 119.9; 126.4; 128.2; 129.2; 140.0; 142.5; 146.3; 148.3; 165.4. HR-EM (M7ALDI) : calculado para C24H2204Na ([M+Na]+): 397.1416 encontrado 397.1414.
g) ácido 6-isopropil-2, 2-difenil-1, 3-benzodioxol carboxilico Se hicieron- reaccionar el 6-isopropil-2 , 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (100 mg, 0.267 mmol, 1 eq.) y LiOH-H20 (45 mg, 1.07 mmol, 4 eq.) de acuerdo con el PG3. Rendimiento: 91 mg (95%) . Sólido incoloro. (KBr) : 2958m; 2630 ; 1683s; 1478s; 1450s; 1254s; 1207s;
1044m; 1023m; 947 ; 864w; 760 ; 697m; 641w. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 1.21 (d, J = 6.9, 6 H, CH3) ; 2.86 (sep, J = 6.9, 1 H,
CH) ; 6.97 (d, J = 1.8, 1 H, Harom, Cat.) ; 7.31 (d, J = 1.8, 1 H,
Harom) 7.35-7.42 (m, 6H, Harom, Cetai) 7.61-7.64 (?a, 4H, Harora, cetai) - 13C-RMN (-75 MHK, CDCI3) : 24.0; 33.8; 111.2; 111.9;
118.2; 120.3; 126.4; 128.3; 129.3; 139.8; 142.7; 146.9; 148.4; 169.6. HR-EM (MALDI) : calculado para C23H2o04Na
([M+Na]+): 383.1259, encontrado 383.1250.
) {3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -2, 2-dimetil tetrahidro-furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-il] -prop-2-enil }-amida del ácido 2, 2-difenil-6-isopropil-benzo [1, 3] dioxol-4 carboxilico
Se hicieron reaccionar el ácido 6-isopropil-2 , 2-difenil-1, 3-benzodioxol-4-carboxílico (80 mg, 0.22 .mmol, 1 eq.), EDC-HC1 (64 mg, 0.33 mmol, 1.5 eq.), N-hidroxi-succinimida (34 mg, 0.29 mmol, 1.3 eq.), 9-{ (3aR, R, 6R, 6aR) -6-[ (E)-3-aminoprop-l-enil]-2,2-dimetilperhidrofuro[3,4-d] [l,3Jdi-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina (81 mg, 0.24 mmol, 1.1 eq. ) y Et3N (0.1 mi, 0.68 mmol) de acuerdo con el PG7. Rendimiento: 89 mg (57%) . Espuma incolora. IR (KBr) : 3424m; 3179w; 2960w; 1645s; 1598s; 1530m; 1475s; 1449m; 1330w; 1255s; 1208s; 1156w; 1081m; 1047m; 1018m; 949w; 867w; 779w; 699w; 642w. 1H-RM (300 MHz, CDC13) : 1.21 (d, J = 6.9, 6 H, CH3) ; 1.37 (s, 3 H, C¾-exo) ; 1.62 (s, 3 H, CH3-endo) ; 2.88 (sep, J = 6.9, 1 H, CH) ; 4.05 (m, 2 H, H-C(7'), H-C {!") ) ; 4.68 (m, 1 H, H-C(4')); 4.93 (dd; J = 6.6, 3.9, 1 H, H-C(3*)); 5.44 (d, J = 6.6, 2.4, 1 H, H-C(2')); 5.79 (bs, 2 H, NH2); 5.86 (m, 2 H, H-C(5'), H-C(6')); 6.08 (d, J = 2.4, 1
H, H-C(l')); 6.92 (d, J = 1.5, 1 H, Harom, cat.) ; 7.14 (t, J = 5.4, 1 H, NHCO) ; 7.35-7.39 (m, 6 H, Harom, Cetai) 7.43 (d, J =
I.5, 1 H, Haromr cat. ); 7.48-7.53 (m, 4 H, Harom. Cetai) ; 7.86 (s, 1 H, H-C(8)); 8.23 (s, 1 H, H-C(2)) . 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) :
24.1; 25.5; 27.2; 34.1; 40.7; 84.0; 84.4; 87.0; 90.1; 110.3;
114.7; 118.0; 119.7; 120.1; 126.3; 128.0; 128.3; 128.4;
129.5; 130.8; 139.1; 139.8; 142.7; 143.4; 147.1; 149.3;
152.5; 155.0; 163.5. HR-EM (M7ALDI) : calculado para CaaHagNeOe ([M+H]+): 675.2931, encontrado 675.2947.
i) Nl-{ (E)-3-[ (3aR,4R, 6R, 6aR) -5- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4- dihidroxitetra idrofuran-2-il] -prop-2-enil}-5-isopropil-2, 3- dihidroxi-benzamida
El PG8, partiendo del precursor protegido (50 mg,
0.074 romol) proporcionó el producto deseado como un sólido grisáceo. Rendimiento: 29 mg (85%) . tRr anaiít. : 12.2 min. IR
( Br) : 3378br, s; 2962m; 1700s; 1641m; 1594m; 1542m; 1484w; 1430w 1323w; 1201s; 1137m; 1049w; 970w; 836w; 800w; 724w; 642w. """H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 1.21 (d, J = 6.8, 6 H, CH3) ; 2.79 (sep, J = 6.8, 1 H, CE) ; 4.03 (m, 2 H, ?-C ? ' ) , H- C(7")) 4.23 (t, J = 4.9, 1 H, H-C(4')); 4.51 (m, 1 H, H- C(3')) 4.73 (t, J = 4.8, 1 H, H-C(2')); 5.94 (m, 2 H, H- C(5*)/ H-C(6')); 6.03 (d, J = 4.8, H-C(l')); 6.85 (d, J = 2.0, 1 H, Harom, Cat. ); 7.12 (d, J = 2.0, 1 H, Harom, oat.); 8.22 (s, 1 H, H-C(8)); 8.37 (s, 1 H, H-C(2)). 13C-RMN (125 MHz, CD3OD) : 24.5; 35.0; 41.6; 75.2; 75.6; 86.1; 90.6; 116.2; 116.3; 118.2; 120.8; 130.2; 131.2; 140.7; 143.2; 147.1; 148.2; 148.7; 150.3; 154.1; 171.5. HR-EM (MALDI) : calculado para 022?27?606 ([M+H]+) : 471.1992, encontrado 471.1981.
Ejemplo 18 Preparación de Nl-{ (E) -3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) aiaino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] 2-enil}-5- (toluen-4-sulfonil) -2, 3-dihidroxi-benzamida a) 2, 3-dimetoxi-5- (toluen-4-sulfonil) -benzoato de metil
A una solución .de 5-yodo-2, 3-dimetoxi-benzoato de metilo (2.25 g, 7.0 inmol) en 20 mi de DMF, se adicionaron hidrato de p-toluensulfinato de sodio (2.21 g, 11.26 mrnol, 1.6 eq. ) y Cul (2.22 g, 11.6 mmol, 1.66 eq.) y la solución verde claro se agitó a 110°C por 14 h. luego se adicionaron H20 y EtOAc a la mezcla y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con solución de NaCl saturada, se secó sobre MgSC>4 y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó usando cromtografia instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAc 8:2 ? 3:2) para producir el producto deseado como un sólido incoloro. Rendimiento: 1.41 g (58%). Pf.: 114°C. IR (KBr) :
3081w; 2945w; 1731s; 1594w; 1482m; 1426w; 1317s; 1273s; 1146s; 1104m; 994 ; 872w; 811w; 713w; 665m; 585m; 535w. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 2.40 (s, 3 H, ArCH3) ; 3.90 (s, 3 H, ArOCH3) ; 3.92 (s, 3 H, ArOCH3) ; 3.92 (s, 3 H, C (O) 0CH3) ; 7.31 (d, J = 8.1, 2 H, Harom, p-toi. ) / 7.54 (d, J = 2.1, 1 H, Harom, Cat.); 7.82 (d, J = 8.1, 2 H, Harom, p-Toi.) ; 7.87 (d, J = 2.1; 1 H, Harorn, cat.) . "C-RMM (75 MHz, CDCI3) : 21.7; 52.6; 56.5; 61.7; 113.4;
122.0; 126.4; 127.5; 129.9; 136.8; 138.2; 144.2; 152.7; 153.8; 164.9. HR-EM (MALDI) : calculado para d7Hi806SNa ([M+Na]+): 373.0722, encontrado 373.0714. Análisis calculado para Ci7Hi806S: C 58.27, H 5.18, encontrado C 58.38, H 5.36.
b) ácido 2, 3-dihidroxi-5- (toluen-4-sulfonil) -benzoico
Se disolvió 2, 3-dimetoxi-5- (toluen-4-sulfonil) - benzoato de metilo (1.3 g, 4.036 mmol) en 5 mi de AcOH al cual se adicionaron HBr (15 mi de una solución al 33% en AcOH) y Bu4NBr (1.1 g, 3.4 mmol, 0.85 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó a 140°C por 20 h, luego se adicionó lentamente ¾0 y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces con solución de NaCl saturada, se secó sobre MgS04 y se evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó usando cromtografia instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAc/AcOH 3:2:0.2 ? 1:3:0.2) para producir el producto deseado como un sólido naranja. Rendimiento: 560 mg (45%). Pf . : 223-225°C (desc).
IR (KBr) : 3165br, m; 1692m; 1597w; 1467m; 1403w; 1282s; 1214w; 1141s; 1094m; 967w; 893w; 799 ; 743w; 709m; 665m. ¾-RM (300 MHz, DMSO-d6) : 2.35 (s, 3 H, ArCH3) ; 4.42 (bs, 1 H, OH); 7.28 (d, J = 2.1, 1 H, Harom, cat.); 7.39 (d, J = 8.1, 2 H, Harom. ?-t??.)·; 7.75 (m, 3 H, Harom, cat., Harom, p-Toi . ) r 9.86 (bs, 1 H, OH). 13C-RM (75 MHz, DMSO-d6) : 21.0; 114.7; 115.6; 120.0; 126.8; 128.7;' 130.0; 138.9; 143.6; 147.1; 156.4; 170.5. HR-EM (MALDI) : calculado para C^H^S a ( [M+Na] ) : 331.0252, encontrado 331.0246.
c) 2, 3-di idroxi-5- (toluen-4-sulfonil) -benzoato de metilo
Se hicieron reaccionar el ácido 2, 3-dihidroxi-5- (toluen-4-sulfonil) -benzoico (410 mg, 1.33 mino1, 1 eq. ) y SOCI2 (790 mg, 6.65 mmol, 5 eq. ) de acuerdo con el PGl . Rendimiento: 321 mg (75%). Sólido naranja. Pf. : 168-170°C (desc.) . IR (KBr) : 3362br, m; 2956w; 1695s; 1596m; 1494m; 1447m; 1284s; 1243s; 1146s; 1094s; 1018m; 937w; 883m; 810m; 736w; 700w; 666s. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 2.39 (s, 3 H, ArCH3) ; 4.00 (s, 3 H, 0CH3) ; 5.91 (bs, 1 H, OH); 7.29 (d, J =
7.8, 2 H, HaronlF ?-???.) r 7.55 (d, J = 1.2, 1 H, Harom, Cat. ) ; 7.83 (d, J = 7.8, 2 H, Harom, p-Toi.) ; 8.05 (d, J = 1.2, 1 H, Haroin, cat.) 11.43 (bs, H, OH) . 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : 21.7; 53.1; 112.2; 117.8; 120.9; 127.4; 129.8; 132.8; 138.5; 144.1; 145.6; 152.5; 169.6. HR-EM (MALDI) : calculado para Ci5H; 06SNa ([M+Na]+): 345.0409, encontrado 345.0402.
d) 2, 2-bis- (4-metoxi-fenil) -6- (toluen-4-sulfonil) benzodioxol-4-carboxilato de metilo
Se hicieron reaccionar la 4, 4 ' -dimetoxibenzofenona (225 mg, 0.93 mrnol, 1.5 eq.), cloruro de oxalilo (944 mg, 7.44 mrnol, 8 eq. ) y 2, 3-dihidroxi-5- (toluen-4-sulfonil) -benzoato de metilo (200 mg, 0.62 mrnol, 1 eq.) de acuerdo con PG2.2. El producto crudo se purificó usando cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAc 20:1 ? 9:1) para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. Rendimiento: 260 mg (77%). Pf.: 79-82°C. IR (KBr) : 2951w; 2832w; 1727m; 1610m; 1512m; 1464s; 1320m; 1285m; 1248s; 1210m; 1175s; 1150s; 1090m; 1042m; 1004w; 885w; 832w; 739w; 663w; 616w. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 2.39 (s, 3 H, ArCH3) ; 3.80 (s, 6 H, ArOCH3) ; 3.93 (s, 3 H, C (0) 0CH3) ; 6.88 (dt, J = 8.7, 2.5, 4 H, Harom, cetai) 7.29 (d, J = 8.1, 2 H, Harom, ?-t??.) ; 7.43 (m, 5H, Haroni( cat. Harom, cetai) ; 7.81 (d, J = 8.7, 2 H, Harora, ?-t??.) 8-09 (d' J = !-8' 1 H' Harom' cat.) . 13C-R N (75 MHz, CDCI3) : 21.7; 52.5; 55.4; 110.1; 112.5; 113.6; 120.9; 124.0; 127.5; 127.9; 129.9; 130.7; 134.9; 138.4; 144.1; 149.2; 151.9; 160.4; 163.4. HR-EM (MALDI) : calculado para C30H27O8S ( [M+H] +) : 547.1427, encontrado 547.1428. Análisis calculado para CaoB^eOsS : C 65.65, H 4.87, encontrado C 65.92, H 4.79.
e) ácido 2, 2-bis- (4-metoxi-fenil) -6- (toluen-4-sulfonil) -1, 3-benzodioxol-4-carboxilico
Se hicieron reaccionar el 2, 2-bis- (4-metoxi-fenil) -6- (toluen-4-sulfonil) -1, 3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (205 mg, 0.375 mmol, 1 eq. ) y LiOH-H20 (79 mg, 1.88 mmol, 5 eq.) siguiendo el PG3. Rendimiento: 197 mg (99%) . Sólido incoloro. IR
(KBr) : 3423br, w; 2961w; 2837w; 1649w; 1611m; 151 m; 1443m; 1313s; 1254s; 1175s; 1119m; 1030s; 931w; 903w; 832m; 675w. AH-RMN (300 MHz, CD30D) : 2.32 (s, 3 H, ArCH3) ; 3.73 (s, 6 H, ArOC¾); 6.85 (d, J = 8.7, 4 H, Hacom, Cetal) ; 7.27 (d, J = 8.1, 2 H, Harom, p_ToL.) ; 7.38 (d, J = 8.7, 4 H, Harom, Cetai) 7.43 (d, J = 1.8, 1 H, Ha , Cat.) / 7.74 (d, J = 8.1, 2 H, HaEom, p-Tol.) ; 8.03
(d, J = 1.8, 1 H, Harom, cat.) . 13C-RMN (75 MHz, CD3OD) : 21.5; 55.8; 110.1; 114.0; 114.5; 125.4; 128.1; 128.4; 129.1; 130.8; · 131.0; 132.0; 133.2; 135.9; 139.1; 145.7; 150.5; 162.0. HR-EM (MALDI) : calculado para C29H2508S ([M+H]+) : 533.1270, encontrado 533.1274.
f) {3- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [ 3 , 4-d] [1,3] dioxol-4-il] -prop-2-enil } -amida del ácido 2, 2~bis- (4-metoxi-fenil) -6- (toluen-4-sulfonil) -benzo [1, 3] dioxol-4-carboxilico
Se hicieron - reaccionar el ácido 2, 2-bis- (4-metoxi-fenil) -6- (toluen-4-sulfonil) -1, 3-benzodioxol-4-carboxilico (160 mg, 0.3 mmol, 1 eq.), EDOHC1 (86 mg, 0.45 mmol, 1.5 eq.), N-hidroxi-succinimida (46 mg, 0.39 mmol, 1.3 eq.), 9-{ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- [ (E) -3-aminoprop-l-enil] -2, 2-dimetilperhidro-furo [3, -d] [1, 3] di-oxol-4-il }-9H-purin-6-amina (100 mg, 0.31 mmol, 1 eq. ) y EtsN (0.1 mi, 0.68 mmol) de acuerdo con el PG7. Rendimiento: 146 mg (62%) . Espuma incolora. Pf.: 124-128°C. IR (KBr) : 3424m; 2930w; 1640s; 1638s; 1607s; 1514s; 1458s; 1374w; 1315ra; 1249s; 1209m; 1175s; 1184s; 1090s; 1004m; 833m; 664m; 616w. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 1.38 (s, 3 H, CH3-eXo) ; 1.61 (s, 3 H, C¾-endo) ; 2.38 (s, 3 H, ArCH3) ; 3.80 (s, 6 H, OCH3); 4.01 (m, 2 H, H-C(7'), H-C(7")); 4.69 (m, 1 H, H-C(4')); 4.94 (dd, J = 6.5, 3.6, H-C(3')); 5.45 (dd, J = 6.5, 2.1, 1 H, H-C(2')); 5.77 (m, 2 H, H-C(5'), H-C(6')); 5.83 (bs, 2 H, NH2) ; 6.09 (d, J = 2.1, 1 H, H-C(l*)); 6.88 (dt, J = 8.7, 1.8, 4 H, Harom, cetai) ; 6.99 (t, J = 5.7, 1 H, NHCO) ; 7.27 (d, J = 7.8, 2 H, Harom, p_Toi.) ; 7.31-7.38 (m, 4 H, Harom, cetai) ; 7- 8 (d, J = 1.8, 1 H, Harom, Cat.) ; 7.83 (d, J = 7.8, 2 H, Harom, p-Toi.) ; 7.84 (s, 1 H, H-C(8)); 8.21 (s, 1 H, H-C(2)); 8.22 (d, J = 1.8, 1 H, Harom, cat) . 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) : 21.7; 25.4; 27.2; 40.9; 55.4; 84.2; 84.5; 87.2; 90.3; 109.8; 113.7; 114.5; 115.4; 120.1; 121.2; 124.0; 127.7; 128.1; 128.5; 129.8; .130.2; 136.1; 138.2; 139.8; 144.1; 148.1; 148.3; 149.2; 152.4; 155.0; 160.7; 161.6. HR-EM (M7A1DI) : calculado para C44H43N6Oi0S ([M+H]+): 847.2761, encontrado 847.2747. Análisis calculado para C44H42N6O10S : C 62.40f H 5.00, N 9.92, encontrado C 62.16, H 5.21, N 9.81.
g) Nl-{ (E) -3-[ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -3, 4-di idroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-2-enil}-5- (toluen-4-sulfonil) -2, 3-dihidroxi-benzamida
El PG8, partiendo del precursor protegido (90 mg, 0.106 mmol) proporcionó el producto deseado como un sólido incoloro . Rendimiento: 61 mg (98%). tR, anaiit. : 13.9 rain.
IR( Br): 3375br, s; 1695s; 1639m; 1597m; 1548w; 1467w 1430w; 1286m; 1201s; 1144s; 1098w; 1051w; 973w; 799w; 723w; 666m. ¾-RMN (500 MHz, CD3OD) : 2.37 (s, 3 H, CH3-) ; 4.05 (m, 2 H, H-C(7')/ H-C(7")); 4.23 (t, J = 4.9, 1 H, H-C(4*)); 4.51 (t, J = 4.9, 1 H, H-C(3')); 4.72 (t, J = 4.8, 1 H, H-C(2*)); 5.94 (m, 2 H, H-C(5*) H-C(6')); 6.05 (d, J = 4.8, H-C(l')); 7.33 (d, J = 8.2, Harom, p-toi. ) ; 7.35 (d, J = 2.2, 1 H, Har0m, Cat.) /
7.78 (d, J = 8.2, Harom, p-Tol.) r 7^95 (d, J = 2.2, 1 H, Harom, cat.) ; 8.25 (s, 1 H, H-C(8) ) ; 8.38 (s, 1 H, H-C(2) ) . 13C-RMN (125 MHz, CD30D) : 21.51; 41.8; 75.3; 75.6; 86.1; 90.7; 117.0; 117.2; 119.5; 120.8; 128.5; 130.5; 130.8; 131.1; 133.0; 140.5; 143.5; 145.7; 147.7; 148.6; 150.2; 153.5; 154.7;
169.8. HR-EM (MALDI): calculado para C26H27N606S ([M+H]+): 583.1611, encontrado 583.1600.
Ejemplo 19 Preparación de NI- { (E) -3- f (3aR, R, 6R, 6aR) -5- ( 6- amino-9H-purin-9-il) -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-^2-enil}-5- (4-metil-benzoil) -2, 3-dihidroxi-benzamida a) (3- [1, 3] dioxan-2-il-4, 5-dimetoxi-fenil) -p-tolil-metanol
A una solución de 2- (5-bromo-2, 3-dimetoxi-fenil) - [1 3] dioxano (2 g, 6.6 mmol) en 13 mi de THF seco enfriado a -78 °C, se adicionó por goteo t-BuLi (solución 1.5 M en pentano, 2.5 eq. ) vía una jeringa y la suspensión roja oscura resultante se agitó 30 min. a -78°C. Se adicionó por goteo p-tolualdehído (1.2 g, 10 mmol, 1.5 eq. ) a la mezcla y la solución clara resultante se agitó 30 min a -78°C, luego 30 min a 0°C. Se adicionó lentamente H20 (25 mi) y la solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 25 mi) . Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron sobre MgS04 y se evaporaron in vacuo. El producto crudo se purificó usando cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAc 3:2) para producir el compuesto deseado como un sólido incoloro. (Takamitsu Hosoya, Ei i Takashiro, Takashi Matsumoto, Keisuke Suzuki, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1004-1015) . .
Rendimiento: 2.13 g (94%). Pf . : 83-84°C. IR (KBr) : 3464br, s; 2964m; 2851m; 1596w; 1490s; 1380s; 1317s; 1241s; 1140s; 1079s; 999s; 896m; 824w; 772m. 1H-RM (300 MHz, CDC13) : 1.43 (bd, J = 13.8, 1 H, CH2) ; 2.23 (m, 1 H, CH2) ; 2.32 (s, 3 H, Ar-CH3) ; 3.80 (s, 3 H, OC¾) ; 3.83 (s, 3 H, OCH3); .4.01 (tt, J = 12.0, 2.7, 2 H, OCH2) ; 4.24 (m, 2 ?, 0CH2) ; 5.76 (bs, 1 H, O-CH(Ar)-O); 5.83 (s, 1 H, Ar-CH (OH) -Ar) ; 6.91 (d, J = 1.8, 2 H, Harom) ; 7.12 (d, J = 8.1; 1 H, Harom, ?-t??. ) 7.25 (m, 3 H, Harom, p-toi.) - 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : 21.2; 25.9; 55.9; 61.4; 67.5; 75.9; 97.2; 110.8; 116.6; 126.4; 129.0; 132.1; 136.9; 140.1; 140.5; 145.8; 152.4. HR-EM (MALDI) : calculado para C2oH2405Na ([M+Na]+): 367.1521, encontrado 367.1513. Análisis calculado para C20H2405: C 69.75, H 7.02, encontrado C 69.81, H 7.15.
b) ácido 2, 3-dimetoxi-5- (4-metil-benzoil) -benzoico
A una solución de (3- [1, 3] dioxan-2-il-4, 5-dimetoxi-fenil) -p-tolil-metanol (2.13 g, 6.18 mmol) en 75 mi de THF, se adicionaron 56 mi de H2SO4 8N y la solución resultante se agitó 2h a 50°C. Después de la adición de 50 mi de solución de NaCl saturada la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi) .
Las fracciones orgánicas agrupadas se lavaron con solución de NaHC03 saturadas (50 mi) , luego solución de NaCl saturada (50 mi) antes de que se sequen sobre MgS0 y se evaporaron bajo presión reducida para producir el producto deseado como un aceite incoloro. Este producto crudo (2 g) se adicionó a una mezcla de 45 mi de t-BuOH, 24 mi de una solución de 2HP04 1.25 M y 37 mi de una solución de KMn04 1M y se aigtó 45 rain, a 60°C. La mezcla se dividió entre 100 mi de solución de NaCl saturada ' y 100 mi de CHCI3 y la fase acuosa se extrajo con CHCI3 (3 x 100 mi) . Las fracciones orgánicas agrupadas se extrajeron con solución de NaOH 2 N (3 x 100 mi), luego las fracciones acuosas combinadas se acidificaron con HC1 concentrado y se extrajeron con CHC13 (4 x 100 ral) . Las fracciones orgánicas se agruparon, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron in vacuo para producir el compuesto del titulo como un sólido incoloro. Rendimiento: 1.54 g (83%) . Pf . : 135-136°C. IR (KBr) : 2945br, s; 2620m; 1684s; 1598s; 1487s; 1442s; 1405s; 1339s; 1277s; 1129s; 1069s; 995s; 909m; 847m; 753s. ""lí-RMN (300 MHz, CDCI3) : 2.45 (s, 3 H, Ar-C¾) ; 4.01 (s, 3 H, OC¾) ; 4.19 (s, 3 H, OCH3) ; 7.30 (d, J = 8.1, 2 H, Harom, p-toi. ) ; 7.69 (d, J = 8.1, 1 H, Harom, p-toi.); 7.72 (d, J = 2.1; 1 H, Harom) / 8.06 (d, J = 2.1; 1 H, Harom) · 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : 21.8; 56.4; 62.4; 117.4; 121.7; 126.3; 129.1; 130.0; 133.9; 134.0; 143.6; 151.5; 152.5; 165.6; 194.3. HR-EM (M .DI) : calculado para C17Hi705 ( [M+H]+) : 301.1076, encontrado 301.1072.
c) ácido 2, 3-dihidroxi-5- (4-iuetil-benzoil) -benzoico
El ácido 2, 3-dimetoxi-5- (4-metil-benzoil) -benzoico (300 mg, 1 mmol) se trató con una mezcla de 6 mi de HBr al 48% y 3 mi de AcOH y la mezcla se agitó 14 h a 140°C. Después del enfriamiento a t.a., el producto se precipitó por adición de H20 (60 mi) . El precipitado se colectó por filtración, se lavó con 60 mi de H20 y se secó bajo presión reducida. Rendimiento: 264 mg (97%). Pf. : 95-97°C (desc). IR (KBr) : 3417br, s; 2566m; 1680s; 1609s; 1566w; 1432s; 1295s; 1253s; 1179s; 1123m; 862m; 801m; 753s. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) : 2.44 (s, 3 H, Ar-CH3) ; 7.33 (d, J = 8.1, 2 H, Har0m, P-Toi.) ; 7.47 (d, J = 2.2; 1 H, Harom) ; 7.62 (d, J = 8.1; 1 H, Harom. P-toi. ) ; 7.79 (d, J = 2.2; 1 H, Harom) . 13C-RMN (75 MHz, CD3OD) : 21.6; 113.4; 121.5; 125.5; 129.4; 129.9; 130.7; 136.1; 144.3; 147.2; 155.8; 173.1; 196.5. HR-EM (MALDI) : calculado para C15H11O5 ([M+H]+): 271.0607, encontrado 271.0610.
d) éster 2, 5-dioxo-pirrolidin-l-ilico del ácido 2,3-dihidroxi-5- (4-metil-benzoil) -benzoico
A una solución de ácido 2, 3-dihidroxi-5- (4-metil-benzoil) -benzoico (214 mg, 0.79 mmol) en 10 mi de THF seco enfriado a 0°C, se adicionaron N-hidroxisuccinimida (136 mg, 1.18 mmol, 1.5 eq. ) y N-ciclohexilcarbodiimida, N'-metil poliestireno HL (Novabiochem) (1.9 eq./g, 832 mg, 2 eq. ) y la solución se agitó 14 h mientra que el baño de enfriamiento se calentó lentamente hasta t.a. La solución se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se recristalizó a partir de ¾0 para producir el producto deseado como un sólido pardusco castaño. Rendimiento: 233 mg (80%). Pf . : 93-95°C (desc). IR (KBr) : 3341br, s; 2949m; 1738s, 1653m; 1606m; 1482w; 1368m; 1323m; 1203s; 1068s; 914w 755w; 645w. """H-RM (300 MHz, CD30D) : 2.42 (s, 3 Ar-CH3) ; 2.87 (s, 4 H, CH2-CH2) ; 7.33 (d, J = 8.0, 2 H, Harom, p-Toi.) ; 7.57 (d, J = 1.7; 1 H, Harom) ; 7.65 (d, J = 8.0; 1 H, Harom, p-toi . ) / 7.87 (d, J = 1.7; 1 H, Haroin) · 13C-RMN (75 MHz, CD3OD) : 21.4; 26.4; 110.3; 121.9; 125.2; 129.8; 130.0; 130.6; 135.7; 144.3; 147.6; 154.6; 163.6; 171.2; 195.6. HR-EM (MALDI) : calculado para C19H16N07 ([M+H]+): 370.0927, encontrado 370.0918.
e) Nl-{ (E) -3-[ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -5- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -prop-2-enil }-5- (4-metil-benzoil) -2, 3-dihidroxi-benzamida
A una solución de éstex 2, 5-dioxo-pirrolidin-l-ilico del ácido 2, 3-dihidroxi-5- (4-metil-benzoil) -benzoico (100 mg, 0.27 mmol) en DMF (4 mi) , se adicionaron (2R, 3S, R, 5R) -2- ( (E) -3-amino-propenil) -5- (6-amino-purin-9-il) -tetrahidro-furan-3, -diol (79 mg, 0.27 mmol, 1 eq. ) y Et3N (113 µ?, 0.81 mmol, 3 eq.) y la solución se agitó 18 h a t.a. El producto crudo se purificó usando CIAR (RP C18, gradiente lineal de CH3CN en ¾0 con ATF al 0.1%, 5 ? 100% en 20 min, flujo de 1 ml/min (analítico) , detección UV a 254 nía) para producir el compuesto del título como un sólido -incoloro . Rendimiento: 54 mg (37%). tR, ar>aiít. : 13.6 min. IR ( Br) : 3378 br, s; 1642s; 1604s; 1427m; 1296s; 1120m; 1043w 753w. ^- MN (500 MHz, CD3OD) : 2.32 (s, 3 H, C¾) , 3.94 (m, 2 H, H-C(7')/ H-C(7")); 4.13 (t, J = 5.0, 1 H, H-C(4')); 4.41 (m, 1 H, H-C(3')); 4.63 (t, J = 4.8, 1 H, H-C(2')); 5,83 (m, 2 H, H-C(5'), H-C(6')); 5.95 (d, J = 4.8, 1 H, H-C(l')) 7.22
(d, J = 8.2, 1 H, Harom, Cat., p-Tol. ) r 7.28 (d, J = 2, 1 H, Harom, cat) ; 7.54 (d, J = 8.2, 1 H, Harom, cat., P-toi.) ; 7.70 (d, J = 2, 1 H, Harom, cat.) ; 8.18 (s, 1 H, H-C(8)); 8.28 (s, 1 H, H-C(2)). 13C-RMN (125 MHz, CD3OD) : 21.5; 41.6; 75.2; 75.6; 86.1; 90.6; 116.4; 120.3; 120.7; 122.7; 129.7; 130.1; 130.3; 130.9; 131.1; 136.4; 143.3; 144.5; 147.5; 148.0; 150.2; 153.6; 154.4; 170.4; 197.1. HR-EM (MALDI) : calculado para C27H27 607 ([M+H]+): 547.1941, encontrado 547.1934.
Formulación de Tableta (Granulación Húmeda) ítem Ingradientes mg/tableta 25 mg 100 1 mg 1. Compuesto de fórmula I 25 100 2. Lactosa Anhidra DTG 105 30 3. Sta-Rx 1500 6 6 4. Celulosa Microcristalina 30 30 5. Estearato de Magnesio 1 1 Total 167 167
Procedimiento de Manufactura 1. Mezclar ítems 1, 2, 3 y 4 y granular con purificada. 2. Secar los gránulos a 50°C. 3. Pasar los granulos a través de equipo de molienda adecuado . 4. Agregar item 5 y mezclar p'or tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
Formulación de Cápsula ítem Ingradientes mg/cápsula 25. mg 100 mg 1. Compuesto de fórmula I 25 100 2. Lactosa Anhidra 123 148 3. Almidón de Maiz 35 40 4. Talco 15 10 5. Estearato de Magnesio 2 2 Total 200 300
Procedimiento de Manufactura 1. Mezclar Items 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado por 30 minutos. 2. Agregar ítems 4 y 5 y mezclar por 3 minutos. 3. Rellenar en una cápsula adecuada. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (15)
1. Compuestos de la fórmula caracterizados, porque R1 es H, CN, halógeno, -COR2, -S(0)xR2, Ci_12-alquilo, C2-i2-a.lquenilo, C3_8-cicloalquilo, un grupo heterociclilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, C3-8-cicloalquil- (C1-3) -alquilo, un grupo heterociclil- (¾_3) -alquilo, un grupo aril- (Ci_ 3) -alquilo o heteroaril- (C1-3) -alquilo; el grupo alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, y grupos arilo y heteroarilo todos pueden ser opcionalmente sustituidos; R2 es -N(R3,R3'), Ca-s-alquilo, C3-8-cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, C3-3-cicloalqu.il- (C1-3) -alquilo, un grupo heterociclil- (Ci_3) -alquilo, un grupo aril- (Ci_3) -alquilo o heteroaril- (C1-3) - alquilo, los Cj-6-alquilo, C3-8-cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo todos pueden ser opcionalmente sustituidos; R3 y R3' son independientemente hidrógeno o (C1-3)- alquilo; X es 0, 1 ó 2; 5 y al éster de los mismos los cuales son hidrolizables bajo condiciones fisiológicas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es hidrógeno, ciano, halógeno, -0 COR2, -S(0)2R2, Ci_6-alquilo; Ci_6-alquilo sustituido con halógeno, C2-6~alquenilo sustituido con COR2, fenilo o fenilo sustituido con Ci-6-alquilo o halógeno, bencilo o bencilo sustituido con Ci_6-alquilo, o heteroarilo tal como piridinilo, tiazolilo o benztiazolilo y en donde R2 es Ci_6-5 alquilo, Ci-6-alquilo sustituido con halógeno o -N(R3,R3') y R3 y R3' son Ci_3-alquilo, además en donde R2 es fenilo o fenilo sustituido con Ci-6-alquilo o halógeno, ciclohexilo, o heteroarilo tal como piridinilo, tiazolilo o benztiazolilo.
3. Compuestos de conformidad con la reivindicación G 1 ó 2, caracterizados porque R1 es hidrógeno, ciano o halógeno .
4. Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R1 es Ci-6- alquilo, Ci_6-alquilo sustituido con halógeno, C2-6-alquenilo 5 sustituido con COR2, y en donde R2 es -NR3,R3' y R3 y R3' son Ci-3-alquilo .
5. Compuestos de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque son N-{3- [5- (6-Amino-purin-9-il) -3 , 4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] -alil } -2 , 3-dihidroxi-5-isopropil-benzamida N-{3- [5- (6-Amino-purin-9-il) -3 , 4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] -alil} -5- (2-dimetilcarbamoil-vinil) -2, 3-dihidroxi-benzamida N-{3- [5- (6-Amino-purin-9-il) -3 , 4 -dihidroxi-tetrahidro-furan2-il] -alil} -2 , 3-dihidroxi-5-trifluorometil-benzamida .
6. Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R1 es -COR2 y R2 es Ci-6-alquilo, Cx_s-alquilo sustituido con halógeno,
7. Compuestos de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque son N-{3- [5- (6-Amino-purin-9-il) -3 , 4 -dihidroxi-tetrahidro-furan- 2-il] -alil } -2 , 3-dihidroxi-5-trifluoroacetil-benzamida N3-{3- [5- (e-Amino-purin-9-il) -3 , 4 -dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] -alil} -4, 5-dihidroxi-Nl ,??-dimetil-isoftala ida .
8. Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 6 2, caracterizados porque R1 es -COR2, y en donde R2 es fenilo, fenilo sustituido con Ci_6-alquilo o halógeno, C3-.8-ciclohexilo, o heteroarilo tal como piridinilo, tiazolilo o benztiazolilo .
9. Compuestos de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque son N-{3- [5- (6-Amino-purin-9-il) -3, 4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] -alil } -2 , 3-dihidroxi-5- ( 4-metil-benzoil ) -benzamida N-{3- [5- (6-Amino-purin-9-il) -3, 4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] -alil}-5-ciclo exancarbonil-2, 3-dihidroxi-benzamida N-{3- [5- (6-Amino-purin-9-il) -3, 4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] -alil}-273-dihidroxi-5- (piridin-4-carbonil) -benzamida.
10. Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R1 es -S(0)2F y en donde R2 es Ci-6-alquilo, Ci_6- lquilo sustituido con halógeno, -N(R3,R3') y R3 y R3' son Ci-3-alquilo, además en donde R¿ es fenilo, fenilo sustituido con Ci-6-alquilo o halógeno, ciclohexilo o heteroarilo tal como piridinilo, tiazolilo o benztiazolilo.
11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque es N- {3- [5- ( 6-Amino-purin-9-il) -3, 4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il] -alil}-2, 3-dihidroxi-5- (toluen-4-sulfonil) -benzamida.
12. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 , caracterizados porque R1 es fenilo o fenilo sustituido con Ci-6-alquilo o halógeno, piridinilo, tiazolilo, benztiazolilo, bencilo o bencilo sustituido con Ci_6-alquilo .
13. Compuestos de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque son {3- [5- (6~amino-purin-9-il) -3, 4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2- il] -alil} -amida del ácido 4 ' -fluoro-4, 5-dihidroxi-bifenil-3- carboxilico N_ {3_ [5_ ( 6-amino-purin-9-il) -3, 4-dihidroxi-tetrahidro-furan- 2-il] -alil}-2, 3-dihidroxi-5-tiazol-2-il-benzamida N-{3- [5- (6-amino-purin-9-il) -3, 4-dihidroxi-tetrahidro-furan- 2-il] -alil}-2, 3-dihidroxi-5-piridin-4-il-benzamida ' {3- [5- (6-amino-purin-9-il) -3, 4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2- il] -alil}-amida del ácido 4, 5-dihidroxi-4 ' -metil-bifenil-3- carboxilico N-{3- [5- (6-amino-purin-9-il) -3, 4-dih.idroxi-tetratiidro-furan- 2-il] -alil }-5-benzotiazol-2-il-2, 3-dihidroxi-benzamida N- {3- [5- ( 6-amino-purin-9-il) -3, -dihidroxi-tetrahidro-furan- 2-il] -alil}-2, 3-dihidroxi-5- (4-itieti-bencil) -benzamida.
14. Medicamento, caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 13 y excipientes farmacéuticamente aceptables . 15. Medicamento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque es para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inhibición de COMT. 16. Medicamento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la enfermedad es depresión o enfermedad de Parkinson. 17. Medicamento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque es para mejorar la cognición. 18. Uso de compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 13, para la prevención y tratamiento de enfermedades relacionadas con la inhibición de COMT tales como depresión, enfermedad de Parkinson o para mejorar la cognición . 19. Uso de compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 13, para la manufactura de un medicamento ' ara la prevención y tratamiento de enfermedades relacionadas con la inhibición de COMT tales como depresión, enfermedad de Parkinson o para mejorar la cognición. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es H, CN, halógeno, -COR2 , - S(0) xR2 , Ci-i2-alguilo, C2-i2-alquenilo, C3-8-cicloalquilo, un grupo 5 heterociclilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, C3-8~ cicloalquil- '( Ci-3 ) -alquilo, un grupo heterociclil- ( C1-3) - alquilo, un grupo aril- ( C1-3) -alquilo o heteroaril- ( Ci_3 ) - alquilo; el grupo alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, y grupos arilo y heteroarilo todos pueden ser 10 opcionalmente sustituidos; R2 es -N (R3 , R3 ' ) , Ci_6-alquilo, C3-8- cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, C3--8- cicloalquil- ( C1-3) -alquilo, un grupo heterociclil- ( Ci_3 ) - alquilo, un grupo aril- (C1-3) -alquilo o heteroaril- ( Ci_3) - alquilo, los Ci-6-alquilo, C3_s-cicloalquilo, heterociclilo,
15. arilo, heteroarilo todos pueden ser opcionalmente sustituidos; R3 y R3 ' son independientemente hidrógeno o ( Ci_ 3) -alquilo; x es 0, 1 ó 2; y el éster de los mismos los cuales son hidrolizables bajo condiciones fisiológicas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, el uso de 0 compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de enfermedades, relacionadas con la inhibición de COMT, su manufactura, medicamentos basados en un compuesto de conformidad con la invención y su producción asi como el 5 uso de compuestos de la fórmula (I) en el control o prevención de enfermedades tales como depresión esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, y para mejorar 1 cognición.
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