KR20080016539A - 히스톤 탈아세틸효소 억제제 - Google Patents

히스톤 탈아세틸효소 억제제 Download PDF

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산자이 레틸알 파텔
프란세스카 안 마제이
앤드류 제임스 벨필드
메우르스 산드라 반
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Abstract

다음식(I)의 화합물과 이들의 염, N-산화물, 수화물과 용매화물은 히스톤 탈아세틸효소 억제제이고, 암을 포함한 세포증식성 질병을 치료하는데 유용하다:
Figure 112007073513684-PCT00228
상기 식에서 Q, V와 W는 각각 -N= 또는 -C=를 나타내고; B는 다음 (IIA), (IIB), IIC), (IID) 및 (IIE)에서 선택한 2가기이다.
Figure 112007073513684-PCT00229
여기서 * 표시 결합은 -[링커1]-을 통하여 Q, V와 W를 함유하는 고리에 연결되고, ** 표시 결합은 -[링커2]-를 통하여 A에 연결되고; A는 임의로 치환된 일, 이 또는 삼-고리 탄소환식 또는 이종환식 고리계를 뜻하고; -[ 링커1 ]-과 -[ 링커2 ]-는 각각 하나의 결합 또는 2가 링커기를 나타낸다.

Description

히스톤 탈아세틸효소 억제제 {HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS}
본 발명은 효소의 히스톤 탈아세틸효소계 일원들을 억제하는 화합물과, 암, 폴리글루타민 질병, 예를 들어 헌팅던 병, 신경변성 질병, 예를 들어 알츠하이머 병, 자가면역 질병, 예를 들어 류머티스성 관절염과 장기 이식 거부 반응, 당뇨병, 혈액학적 장애, 염증성 질병, 순환계 질병, 죽상동맥경화증 및 감염 염증성 후유증을 포함하는 세포 증식성 질병을 치료하는데 이들을 사용하는 용도에 관한 것이다.
진핵세포에서 DNA는 히스톤으로 패키징되어 염색질을 형성한다. 약 150개 염기 쌍의 DNA는 히스톤의 팔합체(각각 둘의 히스톤 2A, 2B, 3과 4) 주위에 두 번 겹쳐져서 뉴클레오솜, 염색질의 기본 단위를 형성한다. 염색질의 규칙 구조는 관련 유전자를 전사하기 위하여 수정할 필요가 있다. 전사 조절은 분화, 증식과 세포 자멸사에 중요하며, 따라서 엄격하게 제어되어야 한다. 염색질 구조의 변화 제어(따라서 전사)는 공유결합 변이에 의하여 N-말단 꼬리의 가장 두드러진 히스톤에 매개된다. 아미노산 측쇄의 공유결합 변이(예를 들어 메틸화, 아세틸화, 인산화 및 유비퀴틴화)는 효소로 매개된다(히스톤의 공유결합 변이와 전사조절에서의 역할에 대한 분석은 Berger SL 2001 Oncogene 20, 3007-3013; Grunstein, M 1997 Nature 389, 349-352; Wolffe AP 1996 Science 272, 371-372에서 찾아볼 수 있고, 히스톤 아세틸화와 전사에 대한 분석은 Wade PA et al 1997 Trends Biochem Sci 22, 128-132에서 찾아볼 수 있다).
히스톤의 아세틸화는 전사적으로 활성인 염색질 부분들과 관련되고, 반면에 낮은 아세틸화 수준을 갖는 뉴클레오솜은 대체로 전사적으로 불활성이다. 히스톤의 아세틸화 상태는 역활성(opposing activities)을 갖는 두 효소류, 즉 히스톤 아세틸전이 효소(histone acetyltransferases: HATs)와 히스톤 탈아세틸 효소(histone deacetylases: HDACs)에 의하여 제어된다. 형질전환세포에서 HDACs의 부적합한 발현은 종양억제 유전자의 불활성을 가져 온다(종양 형성에서 잠재적인 HDACs 역할에 대한 분석은 Gray SG and Teh BT 2001 Curr Mol Med 1, 401-429 참조). 문헌들에 있어서, HDAC 효소의 억제제는 동물에서 암세포 증식의 억제, 세포자멸사의 유도 및 종양생장의 억제를 가져오는 특정 유전자의 전사 회복을 유도한다고 기술되고 있다(Kelly, WK et al 2002 Expert Opin Investig Drugs 11, 1695-1713 참조). 이와 같은 소견은 HDAC 억제제가 암 등의 증식성 질병을 치료하는 데 있어 치료가능성을 가짐을 나타낸다(Kramer, OH et al 2001 Trends Endocrinol 12, 294-300, Vigushin DM and Coombes RC 2002 Anticancer Drugs 13, 1-13).
또한, 다른 문헌에 의하면, 이상 HDAC 활성 또는 히스톤 아세틸화가 다음 질병과 질환, 즉 폴리글루타민 질병, 예를 들어, 헌팅던 질병(Hughes RE 2002 Curr Biol 12, R141-R143; McCampbell A et al 2001 Proc Soc Natl Acad Sci 98, 15179-15184; Hockly E et al 2003 Proc Soc Natl Acad Sci 100, 2041-2046), 기타 신경 변성 질병, 예를 들어 알츠하이머 질병(Hempen B and Brion JP 1996, J Neuropathol Exp Neurol 55, 964-972), 자가면역 질병 및 장기이식 거부 반응(Skov S et al 2003 Blood 101, 14 30-1438; Mishra N et al 2003 J Clin Invest 111, 539-552), 당뇨병(Mosley AL and Ozcan S 2003 J Biol Chem 278, 19660 - 19666)과 당뇨병 합병증, 감염(원충감염 포함(Darkin-Rattray, SJ et al 1996 Proc Soc Natl Acad Sci 93, 13143-13147))과 지중해 빈혈을 포함한 혈액학적 질환(Witt O et al 2003 Blood 101, 2001-2007)에 관련된 것으로 나타났다. 이들 논문에서의 관찰에 의하면, HDAC 억제가 이들 질병과 기타 관련 질병에 치료학적으로 유익하다고 제안되고 있다.
여러 형태의 HDAC 억제제 화합물이 제안되었으며, 이들 화합물 여러 개가 현재 암치료용으로서 임상적으로 평가되고 있다. 예를 들면, 이들 화합물은 다음 특허 공보들에 개시되어 있다:
US 5,369,108 및 WO 01/18171 WO 03/092686
US 4,254,220 WO 03/066579
WO 01/70675 WO 03/011851
WO 01/38322 WO 04/013130
WO 02/30879 WO 04/110989
WO 02/26703 WO 04/092115
WO 02/069947 WO 04/0224991
WO 02/26696 WO 05/014588
WO 03/082288 WO 05/018578
WO 02/22577 WO 05/019174
WO 03/075929 WO 05/004861
WO 03/076395 WO 05/007091
WO 03/076400 WO 05/030704
WO 03/076401 WO 05/013958
WO 03/076421 WO 05/028447
WO 03/076430 WO 05/02690
WO 03/076422
WO 03/082288
WO 03/087057
본 분야에서 공지된 다수 HDAC 억제제는 식(A)와 같이 표시되는 구조 템플릿을 갖는다:
Figure 112007073513684-PCT00001
상기 식에서 고리 A는 임의의 치환기 R을 갖는 탄소환식 또는 이종환식 고리계이고, [링커]는 다양한 형태의 링커기이다. 히드록사메이트기는 접힌 효소 구조에서 포켓의 저부에 있는 HDAC 효소의 활성 부위에서 금속 이온과 상호작용하는 금속 결합기로서 작용한다. 고리 또는 고리계 A는 금속 이온을 함유하는 상기 포켓 내부 또는 입구에 위치하고, -[링커]-기로써 금속결합 히드록삼산기로의 포켓 연결 A 내부로 더 깊이 확장한다. 본 분야와, 때때로 여기서는, 고리 또는 고리계 A는 때로는 약식으로 억제제의 "헤드 기"로 언급한다.
본 발명은 HDAC의 세포내 억제에 도움을 받는 암과 같은 질병의 치료에 약학적 유용성을 갖는 새로운 류의 HDAC를 이용한다.
본 발명에 의하면, 식(I)의 화합물 또는 이의 염, N-산화물, 수화물 또는 용매화물이 제공된다:
Figure 112007073513684-PCT00002
상기 식에서
Q, V 및 W는 각각 -N= 또는 -C=를 나타내고;
B는 (IIA), (IIB), IIC), (IID) 및 (IIE)에서 선택된 2가기이다.
Figure 112007073513684-PCT00003
상기 식에서
"*"로 표시된 결합은 -[링커1]-를 통해 Q, V 및 W를 함유하는 고리에 연결되고 "**"로 표시된 결합은 -[링커2]-를 통해 A에 연결되고;
A는 임의로 치환된 일-, 이- 또는 삼고리 탄소환식 또는 이종환식 고리계이며;
-[ 링커1 ]- 및 -[ 링커2 ]-는 각각 하나의 결합 또는 2가 링커기를 나타낸다.
상기한 정의에서 고분자량의 분자를 포함하는 것이 가능할지라도, 의약화학 실무의 일반 원칙에 따라 본 발명에 관련되는 화합물은 600 이하의 분자량을 가지는 것이 바람직하다.
다른 광범위한 본 발명의 관점에 있어서, 본 발명은 히스톤 탈아세틸효소의 활성을 억제하는 조성물의 제조에서 상기 정의된 식(I)의 화합물, 또는 이의 N-산화물, 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명에 관련되는 화합물은 생체 외 또는 생체 내에서 히스톤 탈아세틸효소 활성을 억제하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 일 관점에 있어서, 본 발명의 화합물은 세포-증식 질병, 예를 들어 암 세포 증식 및 자가면역질병의 치료용 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다.
다른 관점에 있어서, 본 발명은 상기 정의된 식(I)의 화합물의 유효량을 상기 질병으로 고통받는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 상술한 종류의 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
용어
여기서 사용된 "(Ca-Cb)알킬" (여기서 a와 b는 정수이다)란 용어는 a 내지 b개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 따라서, a가 1이고 b가 6일 때, 이 용어에는 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸과 n-헥실이 포함된다.
여기서 사용된 "2가 (Ca-Cb)알킬렌기" (여기서 a와 b는 정수이다)란 용어는 a 내지 b개의 탄소원자와 2개의 불포화 원자가를 갖는 포화 탄화수소쇄를 의미한다.
여기서 사용된 "(Ca-Cb)알켄일" (여기서 a와 b는 정수이다)이란 용어는 적용가능한 곳에 E 또는 Z 입체화학의 최소한 하나의 이중결합을 갖는 a 내지 b개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 부분을 의미한다. 이 용어에는 예를 들어 비닐, 알릴, 1- 및 2-부텐일과 2-메틸-2-프로펜일이 포함된다.
여기에서 사용된 "2가 (Ca-Cb)알켄일렌기"란 용어는 a 내지 b개의 탄소원자와, 최소한 하나의 이중 결합과, 2개의 채워지지 않은 원자가를 갖는 탄화수소쇄를 의미한다.
여기에서 사용된 "Ca-Cb알킨일" (여기서 a와 b는 정수)란 용어는 2-6개의 탄소원자를 갖고 더불어 하나의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 이 용어에는 예를 들어 에틴일, 1-프로핀일, 1- 및 2-부틴일, 2-메틸-2-프로핀일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 4-펜틴일, 2-헥신일, 3-헥신일, 4-헥신일과 5-헥신일이 포함된다.
여기에서 사용된 "2가 (Ca-Cb)알킨일렌기" (여기서 a와 b는 정수)란 용어는 a개 내지 b개의 탄소원자와 최소한 하나의 삼중결합을 갖는 2가 탄화수소쇄를 의미한다.
여기에서 사용된 "탄소환식"이란 용어는 모두가 탄소인 16개 이하의 고리원자를 가지는 일-, 이- 또는 삼환식 기를 뜻하며 이에는 아릴과 시클로알킬이 포함된다.
여기에서 사용된 "시클로알킬"이란 용어는 3-8개의 탄소원자를 갖는 일고리 포화 탄소환식기를 뜻하고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸과 시클로옥틸이 포함된다.
여기에서 사용된 "아릴"이란 무제한 용어는 일-, 이- 또는 삼-고리 탄소환식 방향족기를 뜻하고, 공유결합에 의하여 직접 연결되는 2개의 일고리 탄소환식 방향족 고리를 갖는 기를 포함한다. 이와 같은 기의 예를 들면, 페닐, 비페닐과 나프틸이 있다.
여기에서 사용된 "헤테로아릴"이란 무제한 용어는 S, N과 O에서 선택한 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하는 일-, 이- 또는 삼-환식 방향족기를 뜻하고, 이들에는 2개의 이러한 일환식 고리, 또는 하나의 이러한 일환식 고리와 하나의 일환식 아릴 고리를 갖는 기를 포함하며, 이들은 공유결합에 의하여 직접 연결된다. 이러한 기의 예를 들면, 티엔일, 벤즈티엔일, 푸릴, 벤즈푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 벤즈이미다졸일, 티아졸일, 벤즈티아졸일, 이소티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 벤즈옥사졸일, 이소옥사졸일, 벤즈이소옥사졸일, 이소티아졸일, 트리아졸일, 벤즈트리아졸일, 티아디아졸일, 옥사디아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트리아진일, 인돌일 및 인다졸일이 있다.
여기에서 사용되는 "헤테로시클일" 또는 "이종환식"이란 무제한 용어에는 상기 정의된 바와 같은 "헤테로아릴"이 포함되고, 이의 비-방향족 의미는 S, N과 O에서 선택한 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하는 일-, 이- 또는 삼- 환식 비-방향족기와, 이러한 다른 기 또는 일고리 탄소환식기에 공유결합되는 하나 또는 그 이상의 이러한 헤테로원자를 함유하는 일환식 비-방향족기로 이루어지는 기에 관한 것이다. 이러한 기의 예를 들면, 피롤일, 푸란일, 티엔일, 피페리딘일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 티아디아졸일, 피라졸일, 피리딘일, 피롤리딘일, 피리미딘일, 몰포린일, 피페라진일, 인돌일, 몰포린일, 벤즈푸란일, 피란일, 이소옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐, 말레이미도 및 숙신이미도기들이 있다.
본 명세서에서 달리 특정되지 않는 한, 여기에서 모든 부분에 사용된 "치환된"이란 용어는 4개 이하의 상화성 치환기들로 치환되는 것을 의미하고, 각 치환기들의 예를 들면, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-C6)알킬, 머캅토, 머캅토(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 페닐, 할로(플루오로, 브로모 및 클로로 포함), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 니트릴(-CN), 옥소, -COOH, -C00RA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -C0NHRA, -SO2NHRA, -C0NRARB, -S02NRARB, -NH2, -NHRA, -NRARB, -OCONH2, -0C0NHRA, -0C0NRARB, -NHC0RA, -NHCOORA, -NRBCOORA, -NHSO2ORA, -NRBSO2OH, -NRBSO2ORA, -NHCONH2, -NRAC0NH2, -NHC0NHRB, -NRACONHRB, -NHC0NRARB 또는 -NRAC0NRARB (여기서 RA와 RB는 각각 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 페닐 또는 5개 또는 6개의 고리 원자를 갖는 일환식 헤테로아릴이다)이 있을 수 있다. "임의의 치환기"는 전술한 치환기 중의 하나이다.
여기에서 사용되는 "질소 치환기"란 용어는 다음에서 선택된 질소원자 상의 치환기를 의미한다:
아미노 C1 -6 알킬, 예를 들어 아미노에틸, C1 -3 알킬아미노 C1 -6 알킬, C1 -3 디알킬아미노 C1 -6 알킬, 히드록시 C1 -6 알킬, 예를 들어 히드록시에틸, C1 -3 알콕시 C 1-6 알킬, 예를 들어 메톡시에틸, 머캅토 C1 -3 알킬, C1 -3 알킬머캅토 C1 -6 알킬, 카르복스아미도 C1 -6 알킬, 예를 들어 -CH2CONH2, 아미노술폰일 C1 -6 알킬, 예를 들어 -CH2SO2NH2, C1 -3 알킬아미노술폰일 C1 -6 알킬, 예를 들어 -CH2SO2NHMe, C1 -3 디알킬아미노술폰일 C1 -6 알킬, 예를 들어 -CH2SO2NMe2, C1 -6 알카노일, C1 -6 알킬술폰일, 아미노술폰일 (-SO2NH2), C1 -6 알킬아미노술폰일, 예를 들어 - SO2NHMe, C1 -6 디알킬아미노술폰일, 예를 들어 - SO2NMe2, 임의로 치환된 페닐아미노술폰일, 카르복스아미도 (-CONH2), C1 -6 알킬아미노카르보닐, C1 -6 디알킬아미노카르보닐, 몰포린일 C1 -6 알킬, 이미다졸일 C1 -6 알킬, 트리아졸일 C1 -6 알킬, 또는 이미다졸일, 트리아졸일 또는 헤테로시클일 고리에서 임의로 치환된 일환식 헤테로시클로알킬 C1 -6 알킬, 예를 들어 피페리딘일 C1 -6 알킬, 피페라진일 C1 -6 알킬 또는 4-(C1-6 알킬)피페라진일 C1 -6 알킬.
여기에서 사용된 "염"이란 용어는 염기 부가염, 산 부가염과 4급염을 의미한다. 산성인 본 발명의 화합물은 알카리 금속 수산화물, 예를 들어 나트륨과 칼륨 수산화물과; 알카리토류 금속 수산화물, 예를 들어 칼슘, 바륨과 마그네슘 수산화물과 같은 염기와; 유기염기, 예를 들어 N-메틸-D-글루카민, 콜린 트리스(히드록시메틸)아미노-메탄, L-알기닌, L-리신, N-에틸 피페리딘, 디벤질아민 등과 함께 약학적으로 허용할 수 있는 염을 포함하는 염을 형성할 수 있다. 염기성인 이들 화합물(I)은 무기산, 예를 들어 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화 수소산, 황산, 질산 또는 인산 등과, 유기산, 예를 들어 초산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 벤젠술폰산, 글루탐산, 락트산과 만델산 등과 함께 약학적으로 허용할 수 있는 염을 포함한 염을 형성할 수 있다.
비대칭 탄소 원자의 존재로 인해 하나 또는 그 이상의 실제 또는 잠재적 키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물은 각 키랄 중심에서 R 또는 S 입체화학을 갖는 다수의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물들에 있어서, 어떠한 상화성 조합이라도 상기 화합물들은 600 이하의 분자량을 갖는 것이 바람직하다.
Q, V 및 W를 함유하는 고리
Q, V 및 W의 각각은 -C=일 수 있거나, 또는 Q, V 및 W의 적어도 하나는 -N=일 수 있거나, 또는 Q는 -C=일 수 있고 V 및 W는 각각 -N=일 수 있으며; 일반적으로 바람직한 것은 Q가 -C=이고, V 및 W가 각각 -N=이며 HONHC(=O)- 기가 생성된 피리미딘-2-일 기의 5-위치에 결합되는 경우이다.
고리 A
고리 A는 예를 들어 임의로 치환된 페닐 및 나프틸과 같은 임의 치환된 방향족 탄소환식, 또는 임의로 치환된 피롤일, 푸릴, 티엔일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피라졸일, 1,2,3-트리아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 1,3,4-트리아졸일, 1,2,5-트리아졸일, 1,2,3-옥사디아졸일, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 1,3,4-티아디아졸, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 1,3,5-트리아진일, 1,2,4-트리아진일, 1,2,3-트리아진일, 벤조푸릴, [2,3-디하이드로]벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티엔일, 벤조트리아졸일, 이소벤조티엔일, 인돌일, 이소인돌일, 인단일, 3H-인돌일, 벤즈이미다졸일, 인다졸일, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아졸일, 벤즈옥사졸일, 퀴놀리진일, 퀴나졸린일, 프탈라진일, 퀴노옥살린일, 신놀린일, 나프트리딘일, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 테트라졸일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀일, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀일, 퓨린일, 테리딘일, 카르바졸일, 크산텐일 또는 벤조퀴놀일 기들과 같은 임의 치환된 헤테로방향족일 수 있다.
또한, 고리 A는 예를 들어 임의 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 2-시클로부텐-1-일, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 3,5-시클로헥사디엔-1-일, 테트라하이드로푸란일, 피롤린, 예를 들어 2- 또는 3-피롤린일, 피롤리딘일, 디옥소란일, 예를 들어 1,3-디옥소란일, 이미다졸린일, 예를 들어 2-이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피라졸린일, 예를 들어 2-피라졸린일, 피라졸리딘일, 피란일, 예를 들어 2- 또는 4-피란일, 피페리딘일, 1,4-디옥산일, 몰포린일, 1,4-디티아닐, 티오몰포린일, 피페라진일, 1,3,5-트리티아닐, 옥사진일, 예를 들어 2H-1,3-, 6H-1,3-, H-1,2-, 2H-1,2- 또는 4H1,4- 옥사진일, 1,2,5-옥사티아진일, 이소옥사진일, 옥사티아진일, 예를 들어 1,2,5 또는 1,2,6-옥사티아진일, 또는 1,3,5-옥사디아진일 기들과 같은 임의 치환된 비방향족 탄소환식 및 이종환식일 수 있다.
특정의 고리 A기들은 임의 치환된 다음의 고리계들을 포함한다:
Figure 112007073513684-PCT00004
Figure 112007073513684-PCT00005
Figure 112007073513684-PCT00006
상기 식에서 R10은 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 파상선에 의하여 교차된 결합은 -[링커2]- 기에 연결된다.
A에서 임의의 치환기는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 플루오린, 염소, 브롬 또는 요오드원자, 또는 메틸아미노, 에틸아미노, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메틸티오, 에틸티오, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-(메틸아미노)에톡시, 2-(디메틸아미노)에톡시, 3-(디메틸아미노)프로폭시, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노(-NH2), 아미노메틸, 아미노에틸, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸(메틸)아미노, 프로필(메틸)아미노, 2-히드록시에틸아미노, 3-히드록시프로필아미노, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 2-(메틸아미노)에틸아미노, 2-(에틸아미노)에틸아미노, 2-(이소프로필아미노)에틸아미노, 3-(이소프로필아미노)프로필아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 2-(디에틸아미노)에틸아미노, 2-(메틸아미노)에틸(메틸)아미노, 3-(메틸아미노)프로필(메틸)아미노, 니트로, 시아노, 히드록실, 포르밀, 카르복실 (-CO2H), -CH2CO2H, -OCH2CO2H, - CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2Ph, t-부톡시카르보닐메톡시, 아세틸, 펜아실, 티오, 티오메틸, 티오에틸, 술폰일, 메틸술폰일, 메틸아미노술폰일, 에틸아미노술폰일, 디메틸아미노술폰일, 카르복스아미도, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐메틸, -NHC(S)NH2, 술폰일아미노 (-NHSO2H), 메틸술폰일아미노, 디메틸술폰일아미노, 아미노술폰일아미노(-NHSO2NH2), 메틸아미노술폰일아미노, 디메틸아미노술폰일아미노, 메틸아미노카르보닐아미노, 디메틸아미노카르보닐아미노, 아세틸아미노, 페닐카르보닐아미노, 아미노메틸카르보닐아미노, 아세틸아미노메틸, 메톡시카르보닐아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 4-메틸피페라진일, 호모피페라진일, 몰포린일, 이미다졸일, 1,2,4-트리아졸일, 1,2,3-트리아졸일, 1,3,4-트리아졸일, 1,2,5-트리아졸일, C1 -6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아미노 C1 -6 알킬, 예를 들어 아미노에틸, C1 -3 알킬아미노 C1 -6 알킬, C1 -3 디알킬아미노 C1 -6 알킬, C1 -3 디알킬아미노 C1 -6 알킬, 히드록실 C1 -6 알킬 예를들어 히드록시에틸, C1 -3 알콕시 C1 -6 알킬 예를들어 메톡시에틸, 티올 C1 -3 알킬 C1 -6, C1 -3 알킬티올 C1 -6 알킬, C1 -6 알카노일, C1 -6 알킬술폰일, 아미노술폰일(-SO2NH2), C1 -6 알킬아미노술폰일 예를들어 -SO2NHMe, C1 -6 디알킬아미노술폰일 예를들어 -SO2NMe2, 임의로 치환된 페닐아미노술폰일, 카르복스아미도(-CONH2), 카르복스아미도 C1 -6 알킬 예를들어 CH2CONH2, C1 -6 알킬아미노카르보닐, C1 -6 디알킬아미노카르보닐, 아미노술폰일 C1 -6 알킬 예를들어 CH2SO2NH2, C1-3 알킬아미노술폰일 C1 -6 알킬 예를들어 CH2SO2NHMe, C1 -3 디알킬아미노술폰일 C1 -6 알킬 예를들어 CH2SO2NMe2, C1 -6 몰포린일 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 이미다졸일 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 트리아졸일 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 헤테로 C3 -6 시클로알킬 C1 -6 알킬 예를들어 피페리딘일 C1 -6 알킬, 피페라진일 C1 -6 알킬과 4-(C1 -6 알킬)피페라진일 C1-6 알킬이 있다.
일반적으로 바람직한 고리 A에는 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 퀴놀린-2-일과 1,3-디하이드로-이소인돌-2-일이 있다. 이러한 바람직한 고리 A에 존재할 수 있는 치환기에는 할로겐, 특히 플루오로와 클로로가 있다.
링커 1과 2
-[링커1]-과 -[링커2]-는 고리 A와 Q, V와 W를 함유하는 고리에 2가 B기를 연결시키는 작용을 한다. 따라서, 이들은 다음 예들에서 각각 선택할 수 있다:
(i) 하나의 결합;
(ii) -0-, -S-, -C(=0)-, -S(=0)2-, -NR1-, -C(=O)NR1-, -S(=O)2NR1-, -NR1C(=O)-, -NR1S(=O)2-, -NR1(CH2)m-, -NR1C(=O)(CH2)m-, -NR1S(=O)2(CH2)m, -NR2C(=O)NR1-, -NR1C(=O)(CH2)mAr-, 또는 -NR1S(=O)2(CH2)mAr- 여기서 R1과 R2는 각각 수소, C1-C4 알킬 또는 질소치환기이고, m는 O, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, Ar은 2가 페닐기 또는 5-13개의 고리 멤버를 갖는 2가 일-, 또는 이-환식 헤테로아릴기이다;
(iii) 에테르(-O-), 티오에테르(-S-) 또는 아미노(-NRA-) 연결(여기서 RA는 수소, C1-C3 알킬, 또는 질소치환기이다)에 임의로 함유하거나 종결하는, 임의로 치환된, 직쇄 또는 분지쇄, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌 또는 C2-C6 알킨일렌기;
-Ar-이 -[링커1]-과 -[링커2]- 중 하나에 존재할 때 다음기에서 선택한 2가기일 수 있다:
Figure 112007073513684-PCT00007
상기식에서 X는 O, S 또는 NH이다. 예를들면, -Ar-은 -[링커1]-과 -[링커2]- 중 하나에 존재할 때 1,4-페닐렌과 같은 2가 페닐렌기이다.
링커기 -[링커1]-과 -[링커2]-의 예를들면 본 명세서에서 특정 실시예들의 화합물에 존재하는 것이 있다
본 발명 화합물의 몇가지 일반적으로 바람직한 구현예들에 있어 -[링커1]-은 B가 2가기 (IIA), (IIB), (IID) 또는 (IIE)일 때, 하나의 결합이고, B가 2가기(IIC)일 때는 -NH-이다.
-[링커2]-는 -NHS(=O)2-, -NHC(=O)- -NHC(=O)(CH2)m-, - NHS(=O)2(CH2)m-, 또는 -NH(CH2)m-이고, 여기서 m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 질소원자상의 수소는 질소치환기에 의하여 치환될 수 있다
일반적으로 바람직한 하위 분류의 본 발명의 화합물은 다음식(IA)의 화합물로 이루어진다:
Figure 112007073513684-PCT00008
상기식에서 T는 -S(=O)2-, -C(=O)- 또는 -CH2-이고, A는 상기에서 정의하고 설명한 바와 같다.
본 발명 화합물의 특별한 예를들면 다음과 같은 화합물과 이들의 N-산화물, 염, 수화물과 용매화물이 있다:
N-히드록시 2-(5-나프탈렌-2-일메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2[1H]-일)피리미딘-5-카르복스아미드
N-히드록시 2-{6-[(2-나프틸술폰일)아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}피리미딘-5-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
N-히드록시 2-{6-[(6-플루오로퀴놀린-2-일메틸)아미노]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일}피리미딘-5-카르복스아미드
N-히드록시 2-{6-[(2-나프틸메틸)아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}피리미딘-5-카르복스아미드
N-히드록시 2-[6-(1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]피리미딘-5-카르복스아미드 하이드로클로라이드
N-히드록시 2-{6-[(4-클로로벤질)아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}피리미딘-5-카르복스아미드 하이드로클로라이드
N-히드록시 2-{6-[(나프탈렌-2-술폰일)-(2-피페리딘-1-일에틸)-아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}피리미딘-5-카르복스아미드
N-히드록시 2-{6-[(퀴놀린-2-일메틸)아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}피리미딘-5-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
N-히드록시 2-[5-(4-클로로벤질)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-5-카르복스아미드 테트라트리플루오로아세테이트
N-히드록시 2-[5-(나프탈렌-2-카르보닐)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]피리미딘-5-카르복스아미드
상술한 바와 같이 본 발명에 관한 화합물은 HDAC 억제제로서 사람 또는 포유 동물에서 암과 같은 세포 증식 질병을 치료하는데 사용한다.
어떠한 특수한 환자에 대한 특정 투약량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투약 시간, 투약 방법, 배설율, 약제 조합과 치료를 받는 특수한 질병의 심도를 포함한 여러가지 요인에 따르게 됨을 알 것이다. 최적 투약량 수준과 투약 회수는 임상 시험에 의하여 결정될 것이다.
본 발명에 관한 화합물은 그들의 약동성과 일치하는 방법에 의하여 투여용으로 제조될 수 있다. 경구 투여 조성물은 정제, 캡슐, 분제, 입제, 함당 정제, 경구, 국소 또는 멸균 비경구 용액 또는 현탁액과 같은 액제 또는 겔제의 형태로 할 수 있다. 경구 투여용 정제와 캡슐은 단위 투약 표시 형태로 할 수 있고, 결합제 예를들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐-피롤리돈; 충전제 예를들어 락토스, 당분, 옥수수-전분, 인산 칼슘, 솔비톨 또는 글리신; 정제 윤활제 예를들어 스테아르산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제 예를들어 감자 전분, 또는 황산 라우릴 나트륨과 같은 허용할 수 있는 습윤제와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 보통 제약 업계에서 잘 알려져 있는 방법으로 피복할 수 있다. 경구 액제는 예를들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유탁액, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 하거나, 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적당한 매개체와 재구성할 수 있는 건성 제품으로 할 수 있다. 이와같은 액제는 현탁제, 예를들어, 솔비톨, 시럽, 메틸 셀루로오즈, 글루코스 시럽, 젤라틴 수소화 식용 지방; 유탁제 예를들어 레시틴, 모노올레산 솔비탄 또는 아카시아; 비-수성 매개체(이는 식용유를 포함한다), 예를들어 아몬드유, 분류된 코코넛유, 글리세린과 같은 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알코올; 방부제 예를들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 필요하면 통상의 기호제 또는 착색제와 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다.
국소 흡입용 약제는 예를들어 가압-피동 제트 분무기 또는 초음파 분무기에 의하여, 또는 바람직하기로는 분사체-주입 계량된 에어로솔 또는 미분제의 분사체 비함유 투약, 예를들어 흡입 캡슐 또는 기타 "건성 분제" 방출 시스템에 의하여 방출되는 에어로솔로 만들 수 있다. 예를들어, 분사체(예, 계량된 에어로솔의 경우에 프리겐), 계면활성제, 유화제, 안정화제, 방부제, 기호제와 충전제(예를들어, 분말 흡입기의 경우에 락토오스)와 같은 부형제를 이러한 흡입 제제에 포함시킬 수 있다. 환자에 적합한 흡입술을 사용하여 최적의 입자 크기의 에어로솔을 발생시켜서 투여할 수 있는 여러가지 기구를 흡입목적으로 이용할 수 있다. 아답터(스페이서, 익스팬더) 및 비-형 용기(예를들어, Nebulator
Figure 112007073513684-PCT00009
, Volumatic
Figure 112007073513684-PCT00010
)와 특히 분제 흡입기의 경우에 계량된 에어로솔을 위한 푸퍼 스프레이 방사 자동 장치(Autohaler
Figure 112007073513684-PCT00011
)의 사용과 더불어 여러가지 해결 기술을 이용할 수 있다(예를들어, Diskhaler
Figure 112007073513684-PCT00012
, Rotadisk
Figure 112007073513684-PCT00013
, Turbohaler
Figure 112007073513684-PCT00014
또는 유럽 특허 출원 EP 0 505 321에 기술되어 있는 흡입기).
국소 피부용 약제는 크림, 로션 또는 연고로 만들 수 있다. 약제용으로 사용될 수 있는 크림 또는 연고 제제는 예를들어 영국 약전과 같은 표준 약학 서적에 기술되어 있는 바와 같이 본 분야에 잘 알려져 있는 일반 제제이다.
국소 안과용 약제는 적당한 멸균 수성 또는 비수성 매개체에서의 용액 또는 현탁액으로 만들 수 있다. 또한 첨가제로서 예를들어 메타아황산 나트륨 또는 에데산 디나트륨과 같은 완충제; 페닐 수은 초산염 또는 질산염과 같은 살박테리아제와 살균제, 염화 벤즈 알코늄 또는 클로르헥시딘을 포함하는 방부제와 하이프로멜로스와 같은 농후제를 포함할 수 있다.
또한 유효 성분을 멸균 매채에서 비경구적으로 투여할 수 있다. 사용되는 매개체와 농도에 따라 약제를 매개체에 현탁 또는 용해시킬 수 있다. 유리하기로는 국소 마취제, 방부제와 완충제와 같은 보조제를 매개체에 용해시킬 수 있다.
합성
본 발명에 관한 화합물 (I)의 합성에는 여러가지 합성 전략이 있으나, 합성 유기 화학자에게 알려져 있는 공지의 화학에 모두 의존한다. 따라서, 식 (I)에 따른 화합물은 표준 문헌에 기술되어 있는 공정에 따라 합성할 수 있고, 이는 본 분야의 전문가에게 잘 알려져 있는 것이다. 대표적인 문헌 자료에는 "Advanced organic chemistry", 제4탄 (Wiley), J March, "Comprehensive Organic Transformation", 제2판 (Wiley), R.C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 제2판 (Pergamon), A.R. Katritzky, "Synthesis", "Acc . Chem . Res .", "Chem . ReV"에서 볼 수 있는 논문들에 의해 파악되는 1차 문헌자료, 또는 온라인 표준문헌조사나 "Chemical Abstracts" 또는 "Beilstein"과 같은 2차 자료가 있다. 하기 실시예들의 화합물의 제조에 사용되는 합성 방법은 유사한 화합물을 제조하는데 적용할 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명의 특정 화합물과 이들의 HDAC 억제 성질을 예시한 것이다:
반응식 1 : 에틸 2-( 메틸술폰일 )피리미딘-5- 카르복실레이트 - 중간체 A의 제조
Figure 112007073513684-PCT00015
반응식 2 : tert -부틸 6-아미노-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트 - 중간체 B의 제조
Figure 112007073513684-PCT00016
반응식 3 : tert -부틸 3- 아자비시클로[3.1.O]헥스 -6- 일메틸카르바메이트 - 중간체 C의 제조
Figure 112007073513684-PCT00017
반응식 4 : O-(1- 이소부톡시에틸 ) 히드록실아민 - 중간체 D의 제조
Figure 112007073513684-PCT00018
반응식 5 : N-히드록시 2-{6-[(2- 나프틸술폰일 )아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드 의 제조
Figure 112007073513684-PCT00019
반응식 6 : N-히드록시-2 {6-[(2- 나프틸카르보닐 )아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드 의 제조
Figure 112007073513684-PCT00020
반응식 7 : N-히드록시 2-{6-[(나프탈렌-2- 일메틸 )아미노]-3- 아자 - 비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}-피리미딘-5- 카르복스아미드 의 제조
Figure 112007073513684-PCT00021
반응식 8 : N-히드록시 2-{6-[ 알킬(나프탈렌-2-일술폰일)아미노 -3- 아자시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드 의 제조
Figure 112007073513684-PCT00022
반응식 9 : N-히드록시 2-{6-[(2- 디에틸아미노에틸 )나프탈렌-2- 일메틸아미노 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}-피리미딘-5- 카르복스아미드 의 제조
Figure 112007073513684-PCT00023
반응식 10 : N-히드록시 2-{6-[(3- 디에틸아미노프로피온일 )나프탈렌-2-일 메틸아미노 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}-피리미딘-5- 카르복스아미드 의 제조
Figure 112007073513684-PCT00024
반응식 11 : N-히드록시 2-(6- 몰포린 -4-일-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일)피리미딘-5- 카르복스아미드 의 제조
Figure 112007073513684-PCT00025
반응식 12 : N-히드록시 2-[6-(퀴놀린-2- 일아미노 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드 의 제조
Figure 112007073513684-PCT00026
반응식 13 : N-히드록시 2-{[3-(2- 나프틸술폰일 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -6-일]아미노}피리미딘-5- 카르복스아미드 의 제조
Figure 112007073513684-PCT00027
반응식 14 : N-히드록시 2-{[1-(2- 나프틸술폰일 ) 아제티딘 -3-일]아미노}피리미딘-5- 카르복스아미드 의 제조
Figure 112007073513684-PCT00028
반응식 15 : N-히드록시 2-{6-[(나프탈렌-2- 일메틸아미노 ) 메틸 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드 의 제조
Figure 112007073513684-PCT00029
반응식 16 : N-치환 2-( 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)-N- 히드록 시피리미딘-5- 카르복스아미드 의 제조
Figure 112007073513684-PCT00030
반응식 17 : N-치환 2-(3,9- 디아자스피로[5.5]운데크 -3-일)-N- 히드록시피리미딘 -5- 카르복스아미드 의 제조
Figure 112007073513684-PCT00031
반응식 18 : N-히드록시 6-(5-나프탈렌-2- 일메틸 - 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)- 니코틴아미드 의 제조
Figure 112007073513684-PCT00032
반응식 19 : N-히드록시-4-{6-[(나프탈렌-2- 일메틸 )-아미노]-3- 아자 - 비시클로[3.1.0]헥스 -3-일)- 벤즈아미드 의 제조
Figure 112007073513684-PCT00033
다음 실시예들은 본 발명의 몇가지 화합물의 제조를 기술하고 이들의 활성을 나타낸다:
마이크로파 조사는 CEM Discover 집중 마이크로파 반응기(CEM Discover focused microwave reactor)를 사용하여 행한다. 용매는 가열없이 GeneVac Series I을 사용하거나, 또는 30℃에서 VacRamp 또는 Buchi 회전 증발기로 Genevac Series II를 사용하여 제거한다.
플래쉬 크로마토그래피 컬럼(flash chromatography column)에 의한 화합물의 정제는 실리사이클(Silicycle)에서 얻은 실리카 겔, 입자 크기 40-63㎛(230-400 메쉬)을 사용하여 행한다. 분리용 HPLC 에 의한 화합물의 정제는 역상 ThermoHypersil-Keystone Hyperprep HS C18 컬럼(12㎛, 100 X 21.2㎜), 9.5분 이상의 기울기 20-100% B(A=물/0.1% TFA, B=아세토니트릴/ 0.1% TFA), 유속=30㎖/분, 분사 용매 2:1 DMSO:아세토니트릴(1.6㎖), 215㎚에서 UV 검출을 사용하여 Gilson 시스템으로 행한다.
1H NMR 스펙트럼은 중수소화 용매에서 Bruker 400 MHz AV 또는 Bruker 300 MHz AV 분광계로 기록한다. 화학적 이동(chemical shift: δ)은 ppm으로 표시한다. 박층 크로마토그래피(TLC) 분석은 Kieselgel 60 F254 (Merck) 플레이트로 행하고 자외선을 사용하여 시각화한다.
분석 HPLCMS는 역상 Hypersil BDS C18 컬럼(5㎛, 2.1 X 50㎜), 2.10분 이상의 기울기 0-95% B (A=물/0.1% TFA, B=아세토니트릴/0.1% TFA), 유속=1.0㎖/분을 사용하여 Agilent HP1100, Waters 600 또는 Waters 1525로 행한다. UV 스펙트럼은 Gilson G1315A 다이오드 어레이 검출기(Diode Array Detector), G1214A 단일 파장 UV 검출기(single wavelength UV detector), Waters 2487 이중 파장 UV 검출기(dual wavelength UV detector), Waters 2488 이중 파장 UV 검출기, 또는 Waters 2996 다이오드 어레이 UV 검출기를 사용하여 215㎚에서 기록한다. 질량 스펙트럼은 Z-분무 계면을 갖는 Micromass LCT 또는 Z-분무 또는 MUX 계면을 갖는 Micromass LCT를 사용하여 초당 2주사 또는 1.2초당 1주사의 샘플링 속도로 150-850 m/z 범위 이상에서 얻는다. 데이타는 OpenLynx와 OpenLynx Browser 소프트웨어를 사용하여 통합하여 기록한다.
사용한 약자의 의미는 다음과 같다:
MeOH = 메탄올
EtOH = 에탄올
EtOAc = 초산에틸
Boc = tert-부톡시카르보닐
DCM = 디클로로메탄
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
TFA = 트리플루오로초산
THF = 테트라하이드로푸란
Na2CO3 = 탄산나트륨
HCl = 염산
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
NaH = 수소화나트륨
NaOH = 수산화나트륨
NaHCO3 = 탄산수소나트륨
Pd/C = 탄소부착팔라듐
TME = tert-부틸메틸에테르
N2 = 질소
PyBop = (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Na2SO4 = 황산나트륨
Et3N = 트리에틸아민
NH3 = 암모니아
TMSCl = 트리메틸클로로실란
NH4Cl = 염화암모늄
LiAlH4 = 수소화알루미늄리튬
PyBrOP = 브로모-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
MgSO4 = 황산마그네슘
nBuLi = n-부틸리튬
CO2 = 이산화탄소
EDCl = N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드
Et2O = 디에틸에테르
LiOH = 수산화리튬
HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸
ELS = 증발광산란(evaporative light scattering)
TLC = 박층 크로마토그래피
ml = 밀리미터
g = 그람
mg = 밀리그람
mol = 몰
mmol = 밀리몰
LCMS = 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법
NMR = 핵자기공명
r.t. = 실온
aq. = 수성
sat. = 포화
h = 시간
min = 분
중간체
중간체 A: 에틸 2-( 메틸술폰일 )피리미딘-5- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00034
중간체 A는 반응식 1에 기술된 방법론에 따라 제조한다.
에틸 2-( 메틸티오 )피리미딘-5- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00035
에틸 4-클로로-2-메틸티오-5-피리미딘 카르복실레이트(12.5g, 53.88mmol)와 Zn 분말(14.1g, 215.52mmol)를 조합하고 벤젠(60ml)과 3M NH4Cl(140ml)을 가한다. 현탁액을 강하게 교반하고 30시간 동안 80℃로 가열한다. 반응혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 EtOAc(200ml)로 세척한다. 여액을 약 50ml로 진공하에 농축한 다음 H2O(400ml)과 EtOAc(400ml) 사이에 분배한다. 수성층을 EtOAc(250ml)로 더 추출하고, 조합된 유기층을 건조하고(MgSO4) 짙은 오일로 진공하에서 농축한다. 이를 정화한 헵탄으로 용리한 다음 1:1:1 헵탄/CH2Cl2/Et20로 용리하고 끝으로 2:2:0.5 헵탄/CH2Cl2/Et20로 용리하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면, 제목의 화합물을 모색 오일(13g, 61%)로서 얻는다. m/z 199 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.30 (3H, t), 2.60 (3H, s), 4.35 (2H, q), 9.0 (2H, s).
에틸 2-( 메틸술폰일 )피리미딘-5- 카르복실레이트 - 중간체 A
Figure 112007073513684-PCT00036
건성 THF(250ml)의 용해한 에틸 2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(13g, 47.59mmol)의 교반된 용액에 N2 하에 0℃에서 THF(150ml)에 용해한 mCPBA(47.59g, 275.76mmol)의 용액을 30분 이상 서서히 가한다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 약 100ml로 진공하에 농축한 다음 생성물/벤조산 혼합물을 실리카겔 상에 선-흡수시킨다. 먼저 정화한 헥산으로 용리하고 1:5:3 CH2Cl2/헵탄/Et2O로 용리한 후, 1:1:1 CH2Cl2/헵탄/Et20로 용리하여 크로마토그래피하여 정제하면 제목의 화합물을 백색 고체(10g, 66%)로서 얻는다. m/z 231 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.40 (3H, t), 3.50 (3H, s), 4.40 (2H, q), 9.50 (2H, s).
중간체 B: tert -부틸 6- 아미노아자비시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00037
중간체 B는 반응식 2에 기술된 방법론에 따라 제조한다.
3-벤질-6-니트로-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2,4- 디온
Figure 112007073513684-PCT00038
MeCN(334ml)에 용해한 N-벤질말레이미드(5.Og, 26.7mmol)의 용액에 브로모니트로메탄(1.87ml, 26.7mmol)을 가한다. K2CO3(3.69g, 26.7mmol)을 가하고 반응혼합물을 실온에서 강하게 교반하고, 4시간 후 브로모니트로메탄(0.2ml)의 부가적 부분을 가한다. 브로모니트로메탄(0.2ml)의 추가적 첨가는 다른 4시간 간격(x4)으로 가한다. 48시간 후 TLC(50% DCM/헵탄)하면 반응이 완료된다. 반응혼합물을 증발건조하고, 갈색 잔재를 컬럼 크로마토그래피(100% DCM)하여 정제하면 백색 고체(3.Og, 42%)로서 제목의 화합물을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.35 (2H, s), 4.50 (1H, s), 4.55 (2H, s), 7.2-7.4 (5H, m).
3-벤질-6-니트로-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112007073513684-PCT00039
건성 THF(30ml)에 용해한 3-벤질-6-니트로-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온(3.Og, 12.2mmol)의 용액에 NaBH4(1.15g, 30.48mmol)을 가하고, 반응물을 N2하에 실온에서 15분 동안 교반한다. BF3.THF 복합체(3.15ml, 13.4mmol)를 적가하고 반응물을 4시간 동안 40℃에서 가열한다. NaBH4(0.15g)를 더 가한 다음 BF3.THF 복합체(0.32ml)를 가한다. 30분 동안 45℃로 계속 가열하고, THF/H2O(1/1, 60ml)의 혼합물을 교반하면서 적가한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 가열한 다음 16시간 동안 실온에서 방치한다. THF를 제거하면 주로 물이 이탈한다. 이를 EtOAc로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 증발 건조하면 황색 오일(2.47g, 93%)로서 제목의 화합물을 얻는다. m/z 219 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.50 (4H, s), 3.15 (2H, d), 3.65 (1 H, s), 4.55 (1 H, s), 7.2-7.4 (5H, m).
6-니트로-3- 아자비시클로[3.1.O]헥산 하이드로클로라이드
Figure 112007073513684-PCT00040
1,2-디클로로에탄(5ml)에 용해한 3-벤질-6-니트로-3-아자비시클로[3.1.0]헥산(2.47g, 11.3mmol)의 용액에 0℃에서 클로로에틸클로로포름에이트(1.83ml, 16.9mmol)를 가한다. 반응혼합물을 4시간 동안 55℃로 가열하고, 클로로에틸클로로포름에이트(0.5ml)를 더 가하고 2시간 동안 계속 가열한다. 반응혼합물을 증발 건조한다. MeOH(15ml)를 가하고 반응혼합물을 3시간 동안 65℃에서 가열한다. 농 HCl(1ml)을 가하고 2시간 동안 실온에서 반응물을 교반한다. 형성된 회색 침전물을 여과하여 단리하고 Et2O로 세척한다. 제목의 화합물을 회색 분말(464mg, 25%)로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.90 (2H, s), 3.3-3.6 (4H, m), 4.75 (1 H, s), 9.50 (2H, br s).
tert -부틸 6-니트로-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00041
6-니트로-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드(464mg, 2.82mmol)를 건성 DCM(10ml)에 현탁시키고 0℃로 냉각시킨다. Boc2O(677mg, 3.10mmol)를 가한 다음 DMAP(1 결정)와 Et3N(0.43ml, 3.10mmol)을 가한다. 반응혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체를 얻는다. 플래시 크로마토그래피(헵탄에서 25% EtOAc)하여 정제하면 백색 고체(592mg, 92%)로서 제목의 화합물을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.65 (2H, s), 3.50 (2H, d), 3.75 (2H, q), 4.10 (1 H, t).
tert -부틸 6- 아미노아자비시클로[3.1.O]헥산 -3- 카르복실레이트 - 중간체 B
Figure 112007073513684-PCT00042
tert-부틸 6-니트로-3-아자바시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(592mg, 2.59mmol)를 18시간 동안 H2(풍선 압력) 하에 EtOH(5ml)에서 10% Pd/C(20mg)의 존재하에 환원시킨다. 촉매를 셀라이트를 통하여 여과하고 제거하고, 셀라이트를 EtOH로 세척하고 여액을 농축하여 담황색 오일(487mg, 95%)로서 제목의 화합물을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, d6 --DMSO) δ: 1.40 (9H, s), 1.7-1.9 (2H1 m), 3.2-3.4 (4H, m).
중간체 C: tert -부틸 3- 아자비시클로[3.1.O]헥스 -6- 일메틸카르바메이트
Figure 112007073513684-PCT00043
중간체 C는 반응식 3에 기술된 방법론에 따라 제조한다.
에틸 5-벤질-4,6- 디옥소 -1,3a,4,5,6,6a- 헥사하이드로피롤로[3,4c]피라졸 -3-카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00044
N-벤질말레이미드(5Og, 267.1mmol)를 Et2O(600ml)에 용해시키고 에틸디아조아세테이트(31ml, 293.8mmol)로 처리하고 36시간 동안 질소 분위기하에 실온에서 교반한다. 형성된 백색 침전물을 여과하고 단리하고, 빙냉 Et2O로 세척하고 건조하여 백색 고체(72g, 89%)로서 제목의 화합물을 얻는다. m/z 302 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.20 (3H, t), 4.15 (2H, q), 4.55 (2H, s), 4.60 (1 H, d), 5.00 (1 H, d), 7.15-7.35 (5H, m), 9.60 (1 H, s).
에틸 3-벤질-2,4- 디옥소 -3- 아자비시클로[3.1.O]헥산 -6- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00045
에틸-5-벤질-4,6-디옥소-1,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4c]피라졸-3-카르복실레이트(72g, 239.2mmol)를 황색 오일로 용융될 때까지 160℃로 가열한다. 오일을 200℃로 더 가열하고 발포를 시작한다. 현재 호박색 오일을 실온으로 냉각시키고 빙냉 Et2O로 분쇄한다. 생성된 침전물을 여과하고 빙냉 Et2O로 세척하여 크림상 고체(37.2g, 57%)로서 제목의 화합물을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.20 (3H, t), 2.80 (1H, t), 3.00 (2H, d), 4.15 (2H, q), 4.3δ (2H, s), 7.20-7.40 (5H, m).
(3-벤질-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -6-일)메탄올
Figure 112007073513684-PCT00046
에틸 3-벤질-2,4-디옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(37.2g, 136.3mmol)를 건성 THF(400ml)에 용해시키고, 이 용액에 건성 THF(200ml)에 현탁한 LiAlH4(20.7g, 545.3mmol)의 현탁액에 0℃에서 적가한다. 생성된 갈색 현탁액을 36시간 동안 질소 분위기하에 60℃로 가열한다. 혼합물을 0℃로 냉각한 다음 포화 NH4Cl로 주의하여 냉각시킨다. 형성된 회색 고체와 다른 THF를 가하여 적당히 교반한다. 30분 동안 실온에서 교반한 다음 혼합물에 고체 Na2SO4를 가하고, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하여 담황색 용액을 얻은 다음, 이를 진공하에 농축하여 오렌지색 오일(14.1g, 51%)로서 제목의 화합물을 얻는다. m/z 204 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.25 (2H, d), 2.85 (2H, d), 3.20 (2H, t), 3.55 (2H, s), 4.35 (1 H, t), 7.20-7.40 (5H, m).
3-벤질-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -6- 카르보알데히드
Figure 112007073513684-PCT00047
염화 옥살일(0.88ml, 17.73mmol)을 DCM(100ml)의 교반되는 플라스크에 N2 하에 가하고 -65℃의 내부 온도로 용액을 냉각시킨다. 모든 시간에서 -65℃ 또는 그 이하에서 내부 온도를 유지하면서 DMSO(1.26ml, 17.73mmol)을 적가한 다음, DCM(50ml)에 용해한 (3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일)메탄올(2.0Og, 9.85mmol)의 용액을 반응혼합물에 서서히 가하고, 다시 확실하게 내부 온도가 -65℃ 이상으로 올라가지 않게 한다. 이 첨가가 완료된 후 반응물에 트리에틸아민(5.90ml, 42.35mmol)을 서서히 가하고, 다시 확실하게 내부 온도가 -65℃ 이상으로 올라가지 않게 한다. 이 첨가와 완료된 후 반응물을 실온 이하로 가온하고 용매를 진공하게 제거한다. 잔재를 컬럼 크로마토그래피(헵탄에서 25% EtOAc)하여 정제하면 엷은 황색 오일(1.49g, 76%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 90%, m/z 202 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.11 (2H, m), 2.44 (1 H, m), 2.50 (2H, d, J = 9.3 Hz), 3.07 (2H, d, J = 9.3 Hz), 3.64 (2H, s), 7.21-7.35 (5H, m), 9.31 (1 H, d, J = 4.8 Hz).
3-벤질-3- 아자비시클로[3.1.O]헥산 -6- 카르브알데히드 옥심
Figure 112007073513684-PCT00048
히드록시아민 하이드로클로라이드(1.69g, 22.84mmol)와 초산 나트륨(2.45g, 29.85mmol)을 N2 하에 실온에서 EtOH(100ml)에 용해한 3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르브알데히드(1.6Og, 7.96mmol)의 교반된 용액에 가하고, 반응물을 16시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거한 다음 잔재를 DCM(100ml)과 K2CO3(100ml) 사이에 분배한다. 유기층을 분리하고 수성층을 DCM(100ml)으로 세척한다. 조합된 유기층을 건조하고(MgSO4) 진공하에서 용매를 제거하고 황색 오일(1.57g, 91% - 1:1 옥심 이성질체의 혼합물)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 85%, m/z 217 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.65 (4H, m), 1.86 (1H, m), 2.29 (4H, d, J = 9 Hz), 2.50 (1 H, m), 2.91 (4H, dd, J = 2.4, 9 Hz), 3.57 (4H, s), 6.05 (1 H, d, J = 9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.21-7.34 (10H, m), 10.28 (1 H, s), 10.59 (1 H, s).
(3-벤질-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -6-일)메틸아민
Figure 112007073513684-PCT00049
THF(75ml)에 용해한 3-벤질-3-아자비시클로[3.1.O]헥산-6-카르브알데히드 옥심(1.57g, 7.27mmol)의 용액을 N2 하에 0℃로 냉각시키고 LiAlH4(965mg, 25.44mmol)을 가한다. 반응물을 16시간 동안 60℃로 가열한 다음 0℃로 냉각한다. 반응을 H2O(3ml)와 포화 수성 타르타르산 칼륨 나트륨(1ml)의 혼합물로 억제시키고 생성된 현탁액을 30분 동안 교반한다. MgSO4를 가하고 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과한 다음, 여액을 진공하에 농축하여 밝은 황색 오일(1.35g, 93%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 80%, m/z 203 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.21 (4H, m), 1.41 (1 H, m), 2.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 2.52 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.54 (2H, s), 7.20-7.36 (5H).
tert -부틸(3-벤질-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -6-일)메틸카르바메이트
Figure 112007073513684-PCT00050
(3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일)메틸아민(1.35g, 6.68mmol)을 실온하에 디옥산/H2O(9:1, 100ml)에서 교반하고, 트리에틸아민(1.4ml, 10.02mmol)을 가한 다음 Boc2O(1.46g, 6.7mmol)를 가하고 반응물을 30분 동안 교반한다. H2O(100ml)를 가한 다음 용액을 Et2O(2 x 150ml)로 추출하고, 조합된 유기추출물을 건조하고(MgSO4) 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일(2.01g, 100%)로서 생성물을 얻는다. LCMS 순도 95%, m/z 303 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.27 (2H, m), 1.43 (1OH, s), 2.35 (2H, dm, J = 8.7 Hz), 2.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.59 (2H, s), 4.66 (1 H, br s), 7.21-7.33 (5H, m).
tert -부틸 3- 아자비시클로[3.1.O]헥스 -6- 일메틸카르바메이트 중간체 C
Figure 112007073513684-PCT00051
10% Pd/C(2.35g)와 포름산 암모늄(2.35g)을 실온에서 tert-부틸(3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일)메틸카르바메이트(2.35g, 7.78mmol)와 EtOH(90ml)의 교반된 용액에 가하고 반응물을 2시간 동안 교반한다. 현탁액을 셀라이트로 여과한 다음 여액을 진공하에 농축하고 DCM(100ml)을 생성된 흐린 백색 고체에 가하고 혼합물을 여과한다. 여액을 진공하에 농축하여 황색 오일(1.2g, 73%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 95%, m/z 213 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.89 (1H, m), 1.26 (2H, m), 1.47 (9H, s), 2.96 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.07 (4H, m), 4.62 (2H, br s).
중간체 D: O-(1- 이소부톡시에틸 ) 히드록시아민
Figure 112007073513684-PCT00052
중간체 D는 WO 01/60785에 기술되어 있는 방법론에 따라 제조한다(반응식 4 참조).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 0.85 (6H, d), 1.15 (3H, d), 1.75 (1 H, m), 3.18 (1 H1 dd), 3.42 (1 H, dd), 4.53 (1 H, q), 5.82 (2H, s).
실시예 1: N-히드록시 2-{6-[(2- 나프틸술폰일 )아미노-3- 아자비시클로[3.1.0] 헥스-3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112007073513684-PCT00053
실시예 1은 반응식 5에 기술되어 있는 방법론에 따라 제조한다.
tert -부틸 6-[(2- 나프틸술폰일 )아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00054
2-나프탈렌술폰일클로라이드(20.07g, 97.39mmol)를 N2 하에 0℃에서 무수 DCM(270ml)에 용해한 중간체 B(17.53g, 88.54mmol)과 Et3N(24.7ml, 177.07mmol)의 용액에 일부씩 가하여 밝은 갈색 용액을 얻고 이를 하룻밤 실온으로 가온한다. 반응혼합물을 DCM(200ml)과 포화 NaHCO3(200ml)로 희석한다. 유기층을 분리하고 H2O(2 x 200ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축하여 담황색 오일을 얻는다. TME와 헵탄으로 분쇄하고 고체를 얻고 이를 여과하여 단리하고 헵탄으로 세척하여 백색 고체(27.99g, 82%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 100%, m/z 389 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (9H, s), 1.82 (2H, m), 1.96 (1 H, m), 3.29-3.34 (2H, m), 3.41-3.56 (2H, m), 5.12 (1 H, br s), 7.62- 7.68 (2H, m), 7.85 (1 H, m), 7.93 (1 H, d), 7.99-8.02 (2H, m), 8.47 (1 H, m).
6-[(2- 나프틸술폰일 )아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 트리플루오로아세테이트
Figure 112007073513684-PCT00055
DCM(300ml)에서 20% TFA에 용해한 tert-부틸 6-[(2-나프틸술폰일)아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(27.5Og, 68.43mmol)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 반응혼합물을 진공에서 농축하고 DCM(100ml)을 가한 다음 진공에서 3회 제거하고 초과량의 TFA를 제거하여 트리플루오로아세테이트 염(초기 수율 = 34.Og)으로서 제목의 화합물을 얻는다. 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.86 (2H, s), 2.20 (1 H, m), 3.22 (4H, m), 7.70-7.75 (2H, m), 7.83 (1 H, dd), 8.08 (1H, d), 8.18- 8.23 (3H, m), 8.33 (1 H, br s), 8.48 (1 H, s), 9.20 (1H, br s).
에틸 2-{6-[(2- 나프틸술폰일 )아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00056
K2CO3(28.33g, 205.29mmol)를 N2 하에 실온에서 MeCN(300ml)에 현탁시킨 6-[(2-나프틸술폰일)아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 트리플루오로아세테이트(27.50g, 68.43mmol)의 교반된 현탁액에 가한다. MeCN(50ml)에 용해한 중간체 A(15.74g, 68.43mmol)의 용액을 5분 이상 적가하여 침전물을 형성시키고 이를 하룻밤 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 EtOAc(250ml)로 희석하여 현탁액을 얻고 이를 물(2 x 250ml)로 세척한다. 유기상의 침전물을 여과하여 단리하고, TME로 세척하고 공기 건조하여 백색 고체(25.4Og, 85%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 96%, m/z 439 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.26 (3H, t), 1.82 (2H, s), 1.90 (1 H, m), 3.50-3.53 (2H, m), 3.67-3.70 (2H, m), 4.23 (2H, q), 7.67-7.71 (2H, m), 7.84 (1 H, m), 8.04 (1 H, d), 8.15-8.22 (3H, m), 8.50 (1 H, m), 8.70 (2H, s).
2-{6-[(2- 나프틸술폰일 )아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5-카 르복실 산
Figure 112007073513684-PCT00057
수성 1M NaOH(500ml)을 실온에서 THF(500ml)와 MeOH(100ml)에 용해한 에틸 2-{6-[(2-나프틸술폰일)아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}피리미딘-5-카르복실레이트(25.4Og, 58.00mmol)의 용액에 가한다. 반응혼합물을 18시간 동안 교반하고, 유기 용매를 진공하에 제거하고 생성된 수용액을 1M 수성 HCl로 pH~5로 산성화하고, 형성된 무거운 백색 침전물을 여과하고 단리하고, H2O를 가한 다음 톨루엔과 함께 끓여서 건조하여 백색 고체(22.19g, 93%)로서 생성물을 얻는다. LCMS 순도 100%, m/z 411 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.97 (2H, s), 2.05 (1 H, s), 3.64-3.67 (2H, m), 3.82-3.89 (2H, m), 7.84-7.88 (2H, m), 8.01 (1 H, m), 8.21 (1 H, d), 8.31-8.36 (3H, m), 8.66 (1 H, s), 8.83 (2H, s).
N-(1- 이소부톡시에톡시 ) 2-[6-(나프탈렌-2- 술폰일아미노 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00058
EDCl(7.27g, 37.9mmol)를 N2 하에 실온에서 무수 DCM(100ml)과 무수 THF(500ml)에 현탁시킨 2-{6-[(2-나프틸술폰일)아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}피리미딘-5-카르복실산(22.19g, 54.12mmol)의 현탁액에 가한다. Et3N(22.6ml, 162.14mmol)을 가한 다음 HOBt(8.78g, 64.97mmol)와 중간체 D(8.9ml, 64.89mmol)를 가한다. 6일 동안 실온에서 교반한 후, LCMS로 요구 생성물로의 78% 변환을 나타낸다. 반응혼합물을 EDCl(10.25g, 53.47mmol), HOBt(7.22g, 53.43mmol)과 Et3N(19.4ml, 139.00mmol)으로 재처리한다. 3일 동안 더 교반한 후 LCMS로 96% 변환을 나타낸다. 반응혼합물을 증발 건조하고 EtOAc(100ml)와 물(100ml)에 현탁시킨다. 백색 고체를 여과하고 수집하고, EtOAc(50ml), 물(50ml), MeOH(50ml)로 세척하고 진공하에 건조하여 백색 고체(3Og, LCMS 순도 92%)로서 조생성물을 얻는다. 이를 1시간 동안 60℃ 하에 EtOH(1500ml)에서 교반하여 백색 현탁액을 얻고 이를 실온으로 냉각시키고 공기 건조하여 백색 고체(24.Og, 87%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 97%, m/z 511 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.60-1.75 (6H, m), 1.80 (2H, s), 1.90 (1 H, s), 4.50 (3H, m), 4.65 (2H, d), 4.00 (1 H, m), 4.95 (1 H, t), 7.60 (2H, m), 7.80-8.30 (4H, d), 8.50 (1H, s), 8.65 (2H, s).
N-히드록시 2-{6-[(2- 나프틸술폰일 )아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 - 실시예 1
Figure 112007073513684-PCT00059
디옥산(350ml)에서의 4M HCl 용액을 N2 하에 강하게 교반하면서 실온에서 N-(1-이소부톡시에폭시) 2-[6-(나프탈렌-2-술폰일아미노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]피리미딘-5-카르복스아미드(10.0g, 19.65mmol)에 5분 이상 적가한다. 2시간 후 DCM(200ml)을 가한 다음 디옥산(20ml)에서 다른 부분의 4M HCl을 가하고 2.5시간 더 교반을 계속한다. 반응혼합물을 진공하에 증발하여 약 200ml 체적으로 하고 DCM(200ml)을 적가하여 침전되게 한다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 단리하고 DCM(5ml)으로 세척하면 백색 분말(6.25g, 75%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 98%, m/z 426 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.75 (2H, s), 1.80 (1H, s), 3.20 (1H, s), 3.45 (2H, d), 3.65 (2H, d), 7.45 (2H, m), 7.65 (1 H, d), 7.95-8.15 (4H, m), 8.40 (1 H, s), 8.50 (2H, s), 11.0 (1 H, br s). Anal Calculated for C21H26ClN5O6S: C, 49.27; H, 5.12; Cl, 6.92; N, 13.68. Found: C, 49.70; H, 5.09; Cl, 7.10; N, 13.55.
실시예 2 내지 4는 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다:
실시예 2: N-히드록시 2-{6-[(티엔-2- 일술폰일 )아미노]-3- 아자비시클 로[ 3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00060
LCMS 순도 100%, m/z = 282 [M+H]+, 280 [M-H]-, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.82 (2H, s), 1.93 (1 H, m), 3.48-3.75 (4H, under solvent peak), 7.22 (1 H, t), 7.65 (1 H, dd), 7.96 (1 H, dd), 8.23 (1 H, d), 8.65 (2H, s), 10.55 (1 H, br s).
실시예 3: N-히드록시 2-(6-{[(3,5- 비스트리플루오로메틸페닐 ) 술폰일 ]아미노}- 3-아자비시클로 [3.1.0]헥스-3-일)피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00061
LCMS 순도 >95%, m/z 512 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.84 (2H, s), 2.07 (1 H, br s), 3.45-3.55 (2H, m), 3.70 (2H, d, J = 11.7 Hz), 8.38 (2H, s), 8.47-8.52 (1 H, m), 8.54-8.57 (1 H, m), 8.62 (2H, s), 9.00 (1 H, br s), 11.05 (1 H, br s).
실시예 4: N-히드록시 2-(6-{[(4- 트리플루오로메톡시페닐 ) 술폰일 ]아미노}- 3 - 아자비시클로 [ 3.1.0]헥스 -3-일)피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00062
LCMS 순도 >98%, m/z 460 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.81 (2H, m), 1.91 (1 H, s), 3.51 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.68 (2H, d, J = 11.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1 H, br s), 8.62 (2H, s), 9.01 (1 H, br s), 11.07 (1 H, br s).
실시예 5: N-히드록시 2-{6-[(나프탈렌-2-카르보닐)아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00063
실시예 5는 반응식 6에 기술되어 있는 방법론에 따라 제조한다.
tert -부틸 6-(2- 나프톨아미노 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00064
피리딘(1ml)에 용해한 중간체 B(170mg, 0.86mmol)의 냉각된(얼음-바스) 용액에 염화 2-나프톨일(180mg, 0.94mmol)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 물(8ml)을 가한다. 생성한 침전물을 여과하여 수집하고 진공하에 건조하여 제목의 화합물(314mg, 100%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.85 (2H1 s), 2.71 (1 H, d), 3.40-3.50 (2H, m), 3.82 (2H, d), 6.37 (1 H, br s), 7.54-7.60 (2H, m), 7.81 (1 H, dd), 7.88-7.95 (3H, m), 8.26 (1 H, s).
N-히드록시 2-(6-[(나프탈렌-2-카르보닐)아미노]-3- 아자 - 비시클로[3.1.0]헥 스-3-일}-피리미딘-5- 카르복스아미드 - 실시예 5
Figure 112007073513684-PCT00065
실시예 1에 기술된 것과 동일한 방법론에 따라 tert-부틸 6-(2-나프톨일아미노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트로부터 제목의 화합물을 제조한다. LCMS 순도 >98%, m/z 390 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.04 (2H, br s), 2.64-2.70 (1 H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.95 (2H, d, J = 11.6 Hz), 7.55- 7.66 (2H, m), 7.88-8.05 (4H, m), 8.43 (1H, br s), 8.69 (2H, s), 8.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 9.01 (1 H, br s), 11.05 (1 H, br s).
실시예 6 내지 19는 실시예 5와 유사한 방법으로 제조한다:
실시예 6: N-히드록시 2-(6-{2-[4-(1,1- 디옥소이소티아졸리딘 -2-일) 페닐 ] 아세틸아미노 }-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일)피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00066
LCMS 순도 >98%, m/z 473 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ:1.81 (2H, br s), 2.32-2.42 (3H, m), 3.33 (2H1 s), 3.48 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.57 (2H, m), 3.73 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.84 (2H, m), 7.14 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 5.5 Hz), 8.28 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.64 (2H, s), 11.05 (1 H, br s).
실시예 7: N-히드록시 2-[6-(5- 페닐펜타노일아미노 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일)피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00067
LCMS 순도 >98%, m/z 396 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.52, (4H, m), 1.76 (2H, br s), 2.07 (2H, m), 2.34 (1H, m), 2.58 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.84 (2H, m), 7.14-7.29 (5H, m), 8.00 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.67 (2H1 s), 11.05 (1 H, br s).
실시예 8: N-히드록시 2-[6-(6- 페닐헥사노일 )아미노-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]-피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00068
LCMS 순도 >90%, m/z 140 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.24 (2H, m), 1.52 (4H, m), 1.75 (2H, br s), 2.02 (2H, t, J = 8.6 Hz), 2.33 (1 H, m), 2.55 (2H, t, J = 9.1 Hz), 3.56 (2H, m), 3.83 (2H, m), 7.13-7.29 (5H, m), 7.97 (1 H1 d), 8.65 (2H, s), 11.03 (1 H, br s).
실시예 9: N-히드록시 2-(6-{[(1- 페닐시클로프로필 )카르보닐]아미노}-3-아 자비시클로[3.1.0]헥 스-3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00069
LCMS 순도 >99%, m/z 380 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 0.96 (2H, dd, J = 5.8, 7.2 Hz), 1.32 (2H, dd, J = 5.8, 7.2 Hz)1 1.79 (2H, br s), 2.31 (1 H, m), 3.52 (2H, dm), 3.79 (2H, d), 7.06 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 7.23-7.40 (5H, m), 8.64 (2H, s), 8.99 (1 H, br s), 11.04 (1 H, s).
실시예 10: N-히드록시 2-{6-[(2- 페닐프로파노일 )아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00070
LCMS 순도 >99%, m/z 368 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.31 (3H, d, J = 9.2 Hz), 1.76 (2H, m), 2.35 (1 H, m), 3.54 (3H, m), 3.82 (2H, dd, J = 1.9, 9.5 Hz), 7.18-7.35 (5H, m), 8.18 (1 H, d), 8.64 (2H, s), 8.99 (1 H, br s), 11.05 (1 H, s).
실시예 11: N-히드록시 2-{6-[(티엔-3- 일아세틸 )아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00071
LCMS 순도 >98%, m/z 360 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.80 (2H, br s), 2.28 (1 H, m), 3.33 (2H, s), 3.56 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.83 (2H, d), 7.01 (1 H, dd, J = 3.9, 1.2 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.45 (1 H, dd, J = 2.1, 1,2 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 3.9 Hz), 8.65 (2H, s), 8.99 (1 H, br s), 11.05 (1 H, br s).
실시예 12: N-히드록시 2-{6-[( 시클로헥실카르보닐 )아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00072
LCMS 순도 >98%, m/z 346.2 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.05-1.40 (4H, m), 1.55-1.80 (8H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.30-2.38 (1 H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.82 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 4 Hz), 8.65 (2H, s), 8.99 (1 H, br s), 11.07 (1H, br s).
실시예 13: N-히드록시 2-[6-( 벤조일아미노 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00073
LCMS 순도 >98%, m/z 339.4 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.98 (2H, br s), 2.55-2.63 (1H, m), 3.62 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.92 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.41-7.58 (3H, m), 7.83 (2H, m), 8.60 (1 H, d, J = 3.9 Hz), 8.67 (2H, s), 8.95-9.05 (1 H, br s), 11.08 (1 H, s).
실시예 14: N-히드록시 2-{6-[2-(1- 메틸 -1H-인돌-3-일) 아세틸아미노 ]-3- 아자 비시클로[ 3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00074
LCMS 순도 >98%, m/z 407 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.80 (2H, br s), 2.35-2.40 (1 H, m), 2.45 (2H, s), 3.52-3.60 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.83 (2H1 d, J = 11.7 Hz), 7.02 (1 H, m), 7.10-7.18 (2H, m), 7.37 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.19 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 8.64 (2H, s), 8.98 (1 H, br s), 11.01 (1 H, br s).
실시예 15: N-히드록시 2-[6-(4- 펜옥시부티릴아미노 )-3- 아자비시클로[3.1.0] 헥스-3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00075
LCMS 순도 >98%, m/z 398 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.76-1.81 (2H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 2.22 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.34-2.38 (1 H, m), 3,52-3.61 (2H, m), 3.83 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.88-6.95 (3H1 m), 7.28 (2H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 3.8 Hz), 8.65 (2H, s), 8.99 (1 H, br s), 11.06 (1 H, br s).
실시예 16: N-히드록시 2-{6-[(1- 벤조푸란 -5- 일카르보닐 )아미노]-3- 아자비시 클로[ 3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00076
LCMS 순도 >99%, m/z 380 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.99 (2H, br s), 2.62 (1 H, m), 3.62 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.92 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.06 (1 H, m), 7.66 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (1 H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.17 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.61 (1 H, d, J = 3.9 Hz), 8.68 (2H, s), 9.00 (1 H, br s), 11.07 (1 H, br s).
실시예 17: N-히드록시 2-{6-[(1- 벤조티엔 -5- 일카르보닐 )아미노]-3- 아자비시 클로[ 3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00077
LCMS 순도 97%, m/z 395 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.01 (2H, br s), 2.64 (1 H, m), 3.63 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.93 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 7.81 (1 H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 8.37 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 8.68 (3H, m), 8.99 (1 H, br s), 11.05 (1 H, br s).
실시예 18: N-히드록시 2-{6-[(티엔-2- 일카르보닐 )아미노]-3- 아자비시클 로[ 3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00078
LCMS 순도 >98%, m/z 346 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.97 (2H, m), 2.64 (1 H, m), 3.57-3.66 (2H, m), 3.90 (2H, d, J = 11.6 Hz), 7.12-7.18 (1 H, m), 7.72- 7.78 (2H, m), 8.63-8.65 (1 H, m), 8.67 (2H, m), 11.07 (1 H, br s).
실시예 19: N-히드록시 2-[6-(2-비페닐-4-일- 아세틸아미노 )-3- 아자비시클 로[ 3.1.0]헥스 -3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00079
LCMS 순도 97%, m/z 430 [M+H]+, 428 [M-H]-, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.82 (2H1 br s), 2.39 (1 H, br s), 3.42 (2H, s), 3.57 (2H, d, J = 9.6 Hz), 3.84 (2H, d, J = 11.6 Hz), 7.34 (3H, m), 7.46 (2H, m), 7.62 (4H, m), 8.34 (1 H, d, J = 4.1 Hz), 8.65 (2H, s), 9.00 (1 H, br s), 11.07 (1 H, br s).
실시예 20: N-히드록시 2-{6-[(2- 나프틸메틸 )아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0] 헥스-3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00080
실시예 20은 반응식 7에 기술되어 있는 방법론에 따라 제조한다.
tert -부틸 6-(나프탈렌-2- 메틸아미노 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00081
중간체 B(200mg, 1.01mml)를 N2 하에 실온으로 MeOH(10ml)에서 교반하고 2-나프트알데히드(148mg, 0.96mmol)를 가한다. 생성된 용액을 3시간 동안 교반하고, 이 시간 후 NaBH4(61mg, 1.62mmol)을 가하여 기포를 일으키게 하고, 용액을 10분 동안 교반한다. 1M NaOH(20ml)을 가하여 불투명한 백색 용액을 형성시킨 다음 이를 20분 동안 교반한다. H2O(50ml)를 가한 다음 용액을 Et2O(2 x 100ml)로 추출한다. 조합된 유기추출물을 건조하고(MgSO4) 진공에서 용매를 제거하여 무색 오일(320mg, 100%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 98%, m/z 339 [M+H]+.
N-히드록시 {6-[(2- 나프틸메틸 )아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드 - 실시예 20
Figure 112007073513684-PCT00082
제목의 화합물을 실시예 1에 기술된 것과 동일한 방법론에 따라 tert-부틸 6-(나프탈렌-2-메틸아미노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥삭-3-카르복실레이트로 제조한다. LCMS 순도 >99%, m/z 375 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.22 (2H1 br s), 2.57 (1 H1 m), 3.56 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.80 (2H1 d, J = 11.7 Hz), 4.41 (2H, s), 7.57 (2H1 m), 7.67 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.97 (3H, m), 8.07 (1 H, s), 8.66 (2H, s), 9.01 (1 H, br s), 9.61 (1 H, br s), 11.10 (1 H, br s).
실시예 21~44는 실시예 20과 유사한 방법으로 제조한다:
실시예 21 : N-히드록시 2-{6-[(4-메톡시벤질)아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00083
LCMS 순도 100%, m/z 382 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.45 (2H, m), 1.73 (4H, m), 2.25 (2H, br s), 2.59 (1 H, m), 2.66 (2H, t, J = 8.9 Hz), 3.14 (2H, t, J = 10.1 Hz), 3.68 (2H, dm, J = 10.8 Hz), 4.06 (2H, d, J = 10.8 Hz), 7.10 -7.30 (5H, m), 8.69 (2H, s).
실시예 22 : N-히드록시 2-[6-(4- 펜옥시벤질아미노 )-3- 아자비시클로[3.1.0] 헥스-3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00084
LCMS 순도 >97%, m/z 418 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.15 (2H, br s), 2.58 (1 H, m), 3.58 (2H, m), 3.83 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.26 (2H, br s), 7.02 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.18 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 7.42 (2H, td, J = 7.5, 2.1 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.48 (2H, s), 9.23 (1 H, br s), 11.05 (1 H, br s).
실시예 23 : N-히드록시 2-[6-(4- 부틸벤질아미노 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00085
LCMS 순도 97%, m/z 382 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37 (2H, m), 1.61 (2H, m), 2.19 (2H, br s), 2,58 (1 H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.65 (2H, dm, J = 12 Hz), 4.01 (2H, d, J = 12 Hz), 4.33 (2H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz)1 7.42 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.69 (2H, s).
실시예 24 : N-히드록시 2-{6-[(2- 페닐프로필 )아미노]-3- 아자비시클 로[ 3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00086
LCMS 순도 97%, m/z 354 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.36 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.23 (2H, m), 2.50 (1 H, br s), 3.14 (1 H, m), 3.41 (2H, m), 3.63 (2H, m), 3.98 (2H, dd, J = 11.7, 6.6 Hz), 7.26-7.41 (5H, m), 8.67 (2H, s).
실시예 25 : N-히드록시 2-{6-[( 시클로헥실메틸 )아미노]-3- 아자비시클 로[ 3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00087
LCMS 순도 98%, m/z 382 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 0.97-1.25 (4H, m), 1.60-1.85 (7H, m), 2.19 (2H, br s), 2.49 (1 H, br s), 2.98 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.69 (2H, dm, J = 12 Hz), 4.08 (2H, d, J = 12 Hz), 8.69 (2H, s).
실시예 26 : N-히드록시 2-{6-[(4-메톡시벤질)아미노]-3- 아자비시클 로[ 3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00088
LCMS 순도 98%, m/z 356 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.13 (2H, br s), 2.57 (1 H, br s), 3.56 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.82 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.20 (2H, br s), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz)1 8.67 (2H1 s), 9.04 (1 H, s), 9.14 (1 H, br s), 11.10 (1H, br s).
실시예 27 : N-히드록시 2-{6-[(비페닐-4- 일메틸 )-아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00089
LCMS 순도 98%, m/z 402 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.19 (2H, br s), 2.63 (1 H, br s), 3.59 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.84 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.33 (2H, br s), 7.10-7.30 (2H, m), 7.35-7.75 (8H, m), 8.67 (2H, s), 9.34 (1 H, br s), 11.05 (1 H, br s).
실시예 28 : N-히드록시 2-{6-[(3,5- 디플루오로벤질 )아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00090
LCMS 순도 98%, m/z 362 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.15 (2H, br s), 2.61 (1 H, m), 3.58 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.82 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.30 (2H, br s), 7.28 (2H, m), 7.37 (1 H, m), 8.67 (2H, m), 9.37 (1 H, br s), 10.19 (1 H, br s), 11.10 (1 H, br s).
실시예 29 : N-히드록시 2-[6-(3- 페닐부틸아미노 )-3- 아자-비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00091
LCMS 순도 99%, m/z 368 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.22 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.87 (2H, q, J = 7.8 Hz), 2.17 (2H, br s), 2.64 (1 H, br s), 2.78 (2H, m), 2.98 (1 H, m), 3.57 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.86 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.19-7.35 (5H, m), 8.66 (2H, s), 8.82 (1 H, br s), 9.01 (1 H, m), 11.08 (1 H, s).
실시예 30 : N-히드록시 2-{6-[(4- 클로로벤질 )아미노]-3- 아자비시클 로[ 3.1.0]헥스 -3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00092
LCMS 순도 >98%, m/z 362 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.13 (2H, br s), 2.57 (1 H, br s), 3.57 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.71 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.27 (2H, s), 7.54 (4H, m), 8.67 (2H1 s), 9.04 (1 H, br s), 9.26 (1 H, br s), 11.07 (1 H, br s).
실시예 31 : N-히드록시 2-{6-[(4- 시아노벤질 )아미노]-3- 아자비시클 로[ 3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00093
LCMS 순도 >98%, m/z 351 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.26 (2H, br s), 2.65 (1 H, br s), 3.67 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 4.03 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.47 (2H, br s), 7.71 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.87 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.67 (2H, s).
실시예 32 : N-히드록시 2-{6-[(1- 벤조티엔 -3- 일메틸 )아미노]-3- 아자비시클 로[ 3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00094
LCMS 순도 >98%, m/z 382 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.15 (2H, br s), 2.64 (1 H, br s), 3.54 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.81 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.57 (2H, s), 7.45 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.07 (2H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 8.67 (2H, s), 9.04 (1 H, br s), 9.32 (1 H, br s), 11.10 (1 H, br s).
실시예 33 : N-히드록시 2-{6-[( 벤질아미노 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00095
LCMS 순도 >98%, m/z 326 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.13 (2H, br s), 2.57 (1 H, br s), 3.56 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.82 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.26 (2H, s), 7.42-7.51 (5H, m), 8.67 (2H, s), 9.02 (1 H, br s), 9.20 (1 H, br s), 11.09 (1 H, br s).
실시예 34 : N-히드록시 2-{6-[(4- 트리플로오로메톡시벤질 )아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00096
LCMS 순도 >98%, m/z 410 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.15 (2H, br s), 2.60 (1 H, br s), 3.57 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.83 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.31 (2H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.67 (2H, s), 9.02 (1 H, br s), 9.28 (1H, br s), 11.07 (1 H1 br s).
실시예 35 : N-히드록시 2-{6-[(3,5- 비스트리플루오로메틸벤질 )아미노]-3- 아 자비시클로[ 3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00097
LCMS 순도 >97%, m/z 462 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.27 (2H, br s), 2.67 (1 H, br s), 3.68 (2H, dm, J = 12 Hz), 4.06 (2H, d, J = 12 Hz), 4.56 (2H, s), 8.13 (1 H, m), 8.20 (2H, m), 8.69 (2H, s).
실시예 36 : N-히드록시 2-{6-[(4- 브로모벤질 )아미노]-3- 아자비시클 로[ 3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00098
LCMS 순도 >99%, m/z 406 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.18 (2H, br s), 3.56 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.81 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 4.23 (2H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.67 (2H, s), 9.01 (1 H, br s), 9.49 (1 H1 br s), 11.10 (1 H, br s).
실시예 37 : N-히드록시 2-{6-[(비페닐-3- 일메틸 )아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00099
LCMS 순도 98%, m/z 402 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.26 (2H, br s), 2.57 (1 H, br s), 3.57 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.83 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.32 (2H, br s), 7.40 (1 H, m), 7.47-7.54 (4H, m), 7.73 (2H, m), 7.93 (1 H, s), 8.67 (2H, s), 9.75 (2H, br s), 11.10 (1H, br s).
실시예 38 : N-히드록시 2-{6-[(2- 페닐에틸 )아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0] 헥스-3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00100
LCMS 순도 99%, m/z 340 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.05 (2H, br s), 2.61 (1 H, br s), 3.03 (2H, m), 3.37 (2H, m), 3.67 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 4.03 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.27-7.38 (5H, m), 8.68 (2H, s).
실시예 39 : N-히드록시 2-{6-[(3,3- 디페닐프로필아미노 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00101
LCMS 순도 >98%, m/z 430 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.11 (2H, br s), 2.42 (3H, m), 2.99 (2H, m), 3.64 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.97 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.06 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 7.20 (2H, m), 7.31 (8H, m), 8.67 (2H, s).
실시예 40 : N-히드록시 2-{6-[(2,2,2- 트리플루오로 - 1페닐에틸 )아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00102
LCMS 순도 >98%, m/z 394 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.72 (3H, m), 3.48 (2H, m), 3.61 (2H, m), 4.23 (1H, m), 7.23-7.37 (5H, m), 8.50 (2H, s).
실시예 41 : N-히드록시 2-{6-[(4- 플루오로벤질 )아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00103
LCMS 순도 >98%, m/z 344 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.27 (2H, m), 2.57 (1 H, m), 3.58 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.84 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.30 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.68 (2H, m), 8.73 (2H, s), 9.83 (2H, m), 11.20 (1 H, m).
실시예 42 : N-히드록시 2-{6-[(4-( 트리플루오로메틸 )벤질]아미노}-3- 아자비 시클로[3.1.0]헥스 -3-일)피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00104
LCMS 순도 >98%, m/z 394 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.27 (2H, m), 2.55 (1 H, m), 3.57 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.80 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.59 (2H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.68 (2H, s), 10.01 (2H, m), 11.10 (1H, m).
실시예 43 : N-히드록시 2-{6-[(퀴놀린-2- 일메틸 )아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00105
LCMS 순도 >98%, m/z 377 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.28 (2H, br s), 2.67 (1 H, br s), 3.59 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.98 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.64 (2H, s), 7.43 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (1 H, t, J = 7.2 Hz), 7.70 (1 H, t, J = 7.2 Hz), 7.87 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8.57 (2H, s).
실시예 44 : N-히드록시 2-(6-{[(6- 플루오로퀴놀린 -2-일) 메틸 ]아미노}-3- 아 자비시클로[ 3.1.0]헥스 -3-일)피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00106
LCMS 순도 >98%, m/z 395 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.30 (2H, s), 2.75 (1 H, s), 3.60 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 3.88 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.69 (2H, br s), 7.66 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1 H, td, J = 8.7, 3.0 Hz), 7.88 (1 H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz), 8.48 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8.67 (2H, s), 9.01 (1 H, br s), 9.61 (1 H, br s), 11.09 (1 H, br s).
N- 캡화 술폰아미드의 제조
N-캡화 술폰아미드는 반응식 8에 기술되어 있는 방법론에 따라 제조한다.
실시예 45 : N-히드록시 2-{6-[ 메틸 (나프탈렌-2- 술폰일 )-아미노]-3- 아자비시 클로[ 3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00107
실시예 45는 반응식 8의 방법 A에 따라 제조한다.
N-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 2-{6-[(나프탈렌-2- 술폰일 )아미노]-3- 아자비시클로[ 3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00108
제목의 화합물은 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다.
N-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 2-{6-[메틸(나프탈렌-2- 술폰일 )아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00109
NaH(147mg, 3.75mmol)를 헵탄으로 세척하고, THF(1Oml)에 현탁시킨다. N-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시) 2-[6-(나프탈렌-2-술폰일아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]피리미딘-5-카르복스아미드(1.113g, 2.2mmol)를 가한 다음 황산 디메틸(0.22ml, 2.3mmol)을 가한다. 혼합물을 48시간 동안 교반한 다음, DCM(150ml)에 붓고, 2.4M 염화 암모늄(50ml)을 가한다. 수성층을 DCM(150ml)으로 더 추출하고, 조합된 유기층을 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하여 오렌지색 오일을 얻는다. 이를 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
N-히드록시 2-{6-[ 메틸 (나프탈렌-2- 술폰일 )-아미노]-3- 아자 - 비시클로[3.1.0] 헥스-3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드 - 실시예 45
Figure 112007073513684-PCT00110
N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시) 2-{6-[메틸(나프탈렌-2-술폰일)아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}피리미딘-5-카르복스아미드에 TFA/DCM/MeOH(5ml, 1:1:1 혼합물)을 가하고, 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축한 다음 역상 HPLC하여 정제하면 제목의 화합물(34mg, 2단계 이상 3% 수율)을 얻는다. LCMS 순도 >98%, m/z 440 [M-+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.55 (1 H, m), 2.25 (2H, m), 2.77 (3H, s), 3.58 (2H, m), 3.78 (2H, d, J = 11.8 Hz), 7.66-7.84 (2H, m), 7.82 (1 H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.06 (1 H, m), 8.18 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.22-8.28 (1 H, m), 8.49-8.52 (1 H, m), 8.61 (2H, s), 9.01 (1 H, br s), 11.05 (1 H, br s).
실시예 46: N-히드록시 2-{6-[(나프탈렌-2- 술폰일 )-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00111
실시예 46은 반응식 8의 방법 B에 따라 제조한다.
N-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 2-{6-[(나프탈렌-2- 술폰일 )-(2- 피롤리딘 -1- 일에틸 )아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00112
NaH(0.223g, 5.5mmol)를 헵탄(10ml)으로 세척한 다음, DMF(5ml)에 현탁시킨다. N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시) 2-{6-[(나프탈렌-2-술폰일)아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}피리미딘-5-카르복스아미드(0.991g, 1.95mmol)를 가하고 혼합물을 5분 동안 교반한다. DMF에서 NaH(0.172g, 4.3mmol)에 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드(0.724g, 4.2mmol)를 가한다. 반응물을 2분 동안 부드럽게 교반한 다음 N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시) 2-{6-[(나프탈렌-2-술폰일)아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}피리미딘-5-카르복스아미드의 용액에 가한다. 혼합물을 5일 동안 실온에서 교반한 다음, DCM(150ml)에 붓고 2.4M 염화 암모늄 용액(50ml)으로 억제시킨다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM(150ml)로 더 추출한다. 조합된 유기 추출물을 건조하고, 진공하에 건조하여 제목의 화합물(0.234g, 19%)을 얻는다. 이를 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
N-히드록시 2-{6-[(나프탈렌-2- 술폰일 )-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸]-3- 아자비시 클로[ 3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드 - 실시예 46
Figure 112007073513684-PCT00113
N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시) 2-{6-[(나프탈렌-2-술폰일)-(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}피리미딘-5-카르복스아미드(0.234g, 0.38mmol)에 TFA:DCM:MeOH(6ml, 1:1:1 혼합물)을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축한다. 생성물을 역상 HPLC하여 제목의 화합물(60mg, 30%)을 얻는다. LCMS 순도 >98%, m/z 523.25 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.55-1.68 (4H, m), 1.78 (1 H, m), 2.25-2.34 (2H, m), 2.35-2.45 (4H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.25-3.42 (5H, m), 3.54- 3.63 (2H, m), 3.73-3.85 (2H, m), 7.65-7.77 (2H, m), 7.86 (1 H1 d, J = 8.5 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 8.17 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 8.24 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 8.55 (1 H, s), 8.61 (2H, s), 9.00 (1 H, br s), 11.05 (1 H, br s).
실시예 47: N-히드록시 2-{6-[[2-(2- 메틸이미다졸 -1-일)에틸](나프탈렌-2- 술 폰일)아미노}-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00114
실시예 47은 반응식 8의 방법 C에 따라 제조한다.
에틸 2-[6-(나프탈렌-2- 술폰일아미노 }-3- 아자 - 비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]피리미딘-5- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00115
제목의 화합물은 실시예 1에 기술되어 있는 바와 같이 제조한다.
에틸 2-{6-[[2-(2- 메틸이미다졸 -1-일)에틸](나프탈렌-2- 술폰일 )아미노]-3- 아 자- 비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00116
DCM(1Oml)에 용해한 에틸 2-[6-(나프탈렌-2-술폰일아미노}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]피리미딘-5-카르복실레이트(0.182g, 0.47mmol)의 용액에 트리 페닐포스핀(0.26g, 1mmol)과 1-(2-히드록시에틸)-2-메틸이미다졸(0.084mg, 0.75mmol)을 가한 다음, 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.167ml, 0.85mmol)를 가하고 용액을 하룻밤 교반한다. 혼합물을 직접 실리카 겔 컬럼에 넣고 2% MeOH/DCM으로 용리하여 정제하면 제목의 화합물(0.242g, 90%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (3H, t), 1.60-1.80 (3H, m), 2.57 (3H, s), 3.43 (2H1 1), 3.48-3.62 (2H1 m), 3.70 (2H, d), 4.35 (2H, t), 4.33 (2H, q), 6.90 (1 H, d), 6.98 (1 H, d), 7.60-7.80 (2H, m) 7.82 (1 H, dd), 7.95 (1 H, dd), 8.02 (2H, d), 8.43 (1 H, s), 8.72 (2H, s).
N-히드록시 2-{6-[[2-(2- 메틸이미다졸 -1-일)에틸](나프탈렌-2- 술폰일 )아미노]-3- 아자 - 비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드 - 실시예 47
Figure 112007073513684-PCT00117
밀봉관에서 EtOH(6ml)에 용해한 2-{6-[[2-(2-메틸이미다졸-1-일)에틸](나프탈렌-2-술폰일)아미노]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일}피리미딘-5-카르복실레이트(0.211g, 0.38mmol)의 용액에 염화수소산 히드록시아민(0.46Og, 6.6mmol)과 나트륨 에톡시드(0.358g, 5.3mmol)를 가한다. 혼합물을 18시간 동안 50℃에서 가열한 다음 물(20ml)을 가하고, 생성물을 DCM(3 x 100ml)과 EtOAc(2 x 100ml)로 추출한 다. 조합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 농축하고 생성물을 재결정(MeOH)하여 정제하면 백색 고체(40mg, 20%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 >98%, m/z 534 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.71 (1H, m), 1.82 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.43-3.55 (4H, m), 3.71 (2H, d, J = 11.9 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.76 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.66-7.76 (2H, m), 7.88 (1 H1 dd, J = 1.8, 10.5 Hz), 8.06 (1 H, dd, J = 2.0, 7.1 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.25 (1 H, dd, J = 2.0, 8.9 Hz), 8.57-8.62 (3H, m), 8.98 (1 H, br s), 11.02 (1 H, br s).
실시예 48: N-히드록시 2-(6-{(나프탈렌-2- 술폰일 )-[2-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)에틸]아미노}-3- 아자 - 비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00118
실시예 48은 반응식 8의 방법 D에 따라 제조한다.
에틸 2-(6-{(나프탈렌-2- 술폰일 )-[2-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)에틸]아미노}-3-아자- 비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00119
제목의 화합물은 방법 C에 기술되어 있는 바와 같이 제조한다.
2-(6-{(나프탈렌-2- 술폰일 )-[2-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)에틸]아미노}-3- 아자 -비시클로[ 3.1.0]헥스 -3-일)피리미딘-5- 카르복실산
Figure 112007073513684-PCT00120
EtOH(8ml)에 용해한 2-(6-{(나프탈렌-2-술폰일)-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)에틸]아미노}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)피리미딘-5-카르복실산(0.749g, 1.4mmol)의 용액에 나트륨 에톡시드(1.08g, 15.8mmol)와 염화수소산 히드록실아민(1.3Og, 18.7mmol)을 가한다. 혼합물을 18시간 동안 40℃에서 교반한 다음 물(20ml)을 가한다. 생성물을 DCM(2 x 100ml)으로 추출하고 조합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 진공하에 농축한다. 기대되는 히드록사메이트 생성물이 실제 형성되는 것은 판명하지 못하였다. 반응물이 산 대신 생성되었다. 역상 HPLC하여 정제하면 제목의 화합물(232mg, 32%)을 얻는다. 이를 특성화하지 않고 다음 단계에서 직접 사용한다.
N-(1- 이소부톡시에톡시 ) 2-(6-{(나프탈렌-2- 술폰일 )-[2-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)에틸]아미노}-3- 아자 - 비시클로[3.1.0]헥스 -3-일)피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00121
DMF(2.5ml)에 용해한 2-(6-{(나프탈렌-2-술폰일)-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]아미노}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)피리미딘-5-카르복실산(0.17Og, 0.3mmol)의 용액에 HOBt(83mg, 0.54mmol)와 EDCl(133mg, 0.7mmol)를 가한다. 중간체 D(0.4ml, 3mmol)와 DIPEA(0.4ml, 2.5mmol)를 가한 다음 혼합물을 하룻밤 교반한다. DMF를 증발시킨 다음 조혼합물을 실리카 겔 컬럼에 직접 넣는다. 생성물을 2% MeOH/DCM 내지 4% MeOH/DCM으로 용리하여 회백색 고체(83mg, 43%)로서 제목의 화합물을 얻는다. 이를 특성화하지 않고 다음 단계에서 직접 사용한다.
N-히드록시 2-(6-{(나프탈렌-2- 술폰일 )-[2-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)에틸]아미노}-3- 아자 - 비시클로[3.1.0]헥스 -3-일)피리미딘-5- 카르복스아미드 - 실시예 48
Figure 112007073513684-PCT00122
N-(1-이소부톡시에톡시) 2-(6-{(나프탈렌-2-술폰일)-[2-(2-옥소피롤리딘-1- 일)에틸]아미노}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드에 TFA:DCM:MeOH(3.5ml, 1:2:2 혼합물)를 가한다. 용액을 하룻밤 교반한 다음 진공에서 농축한다. 생성물을 역상 HPLC하여 정제하면 백색 고체(18mg, 11%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 >98%, m/z 537 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 1.83-1.95 (3H, m), 2.17 (2H, t, J = 8.2 Hz), 2.22-2.26 (2H, m), 3.36-3.45 (6H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 3.79 (2H, t, J = 11.8 Hz), 7.66-7.76 (2H, m), 7.83 (1H, dd, J= 1.8, 8.7 Hz), 8.04-8.09 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.22-8.27 (1H, m), 8.53-8.56 (1H, m), 8.63 (2H, s), 8.99 (1H, brs), 11.03 (1H, brs).
실시예 49~55는 상술한 방법에 따라 제조한다:
실시예 49 (방법 B): N-히드록시 2-{6-[(2- 히드록시에틸 )(나프탈렌-2- 술폰일 )아미노}-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00123
LCMS 순도 >98%, m/z470 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.75 (1H, m), 2.30 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.50-3.65 (4H1 m), 3.78 (2H, d, J= 11.9 Hz), 7.64-7.77 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J= 1.8, 8.6 Hz), 8.05 (1H, dd, J= 2.1, 9.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1H, dd, J= 1.9, 7.1 Hz), 8.53 (1H, m), 8.61 (2H, s), 9.00 (1H, brs), 11.02(1 H, brs).
실시예 50 (방법 B): N-히드록시 2-{6-[(3-디메틸아미노프로필)(나프탈렌-2-술폰일)아미노}-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00124
LCMS 순도 >98%, m/z 511 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.55-1.68 (2H, m), 1.76-1.80 (1H, m), 2.05 (6H, s), 2.16 (2H, t, J= 6.9 Hz), 2.22-2.29 (2H, m), 3.22- 3.33 (2H, m), 3.55-3.64 (2H, m), 3.79 (2H, d, J= 11.8 Hz), 7.64-7.75 (2H, m), 7.83 (1H, dd, J= 1.8, 8.7 Hz), 8.03-8.08 (1H, m), 8.16 (1H, d, J= 8.7 Hz), 8.22-8.25 (1H, m), 8.52-8.54 (1 H, m), 8.62 (2H, s), 9.00 (1 H, br s), 11.02 (1 H, br s).
실시예 51 (방법 B): N-히드록시 2-{6-[(2- 몰포린 -4-일-에틸)(나프탈렌-2- 술 폰일)아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00125
LCMS 순도 >98%, m/z 539 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.80-1.83 (1 H, m), 2.26-2.39 (6H, m), 2.42-2.50 (2H, m), 3.33-3.42 (2H, m), 3.45-3.60 (6H, m), 3.78 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.65-7.75 (2H, m), 7.87 (1 H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.06 (1 H, dd, J = 1.9, 7.0 Hz), 8.16 (1 H1 d, J = 8.7 Hz), 8.24 (1 H, dd, J = 2.1, 6.8 Hz), 8.53-8.56 (1 H, m), 8.58 (2H, s).
실시예 52 (방법 B): N-히드록시 2-{6-[(2- 디메틸아미노에틸 )(나프탈렌-2- 술 폰일)아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00126
LCMS 순도 >98%, m/z 496.5 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.75-1.79 (1 H, m), 2.10 (6H, s), 2.25-2.30 (2H, m), 2.36-2.42 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.35 (2H, m), 3.52-3.58 (2H, m), 3.76 (2H, d, J = 11.6 Hz), 7.65-7.75 (2H, m), 7.86 (1 H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.06 (1 H, dd, J = 2.2, 6.5 Hz), 8.18 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.24 (1 H, dd, J = 2.1, 6.8 Hz), 8.52-8.57 (1 H, m), 8.56 (2H, s).
실시예 53 (방법 B): N-히드록시 2-{6-[(나프탈렌-2- 술폰일 )-(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
LCMS 순도 >98%, m/z 537 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.40-1.51 (2H, m), 1.51-1.60 (4H, m), 1.92 (1 H, t, J = 1.8 Hz), 2.30-2.35 (2H1 m), 2.38-2.50 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.46 (2H, t, J = 7 Hz), 3.59-3.69 (2H, m), 3.92 (2H, d, J = 12 Hz), 7.66-7.77 (2H, m), 7.87 (1 H, dd, J = 1.7, 8.7 Hz), 8.00 (1 H, dd, J = 2.4, 9.1 Hz), 8.07-8.15 (2H, m), 8.48-8.52 (1 H, m), 8.63 (2H, s).
실시예 54 (방법 C): N-히드록시 2-{6-[(나프탈렌-2- 술폰일 )-(2-피리딘-2-일에틸)아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00128
LCMS 순도 >98%, m/z 531 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.17-2.23 (1 H, m), 2.55-2.63 (2H, m), 3.46 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.92-4.0 (2H, m), 4.09 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.17 (2H, d, J = 11.8 Hz), 7.67-7.80 (2H, m), 8.08-8.17 (2H, m), 8.16-8.29 (2H, m), 8.48 (1 H, dd, J = 1.4, 8.8 Hz), 8.58 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.66 (1 H, dd, J = 1.4, 7.2 Hz), 8.92-8.99 (2H, m), 9.04 (2H, s), 9.40 (1 H, br s), 11.46 (1H, br s).
실시예 55 (방법 D): N-히드록시 2-{6-[[2-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)에틸]-(4-트리플루오로메톡시벤젠술폰일)아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5-카 르복스아미 드
Figure 112007073513684-PCT00129
LCMS 순도 >98%, m/z 571 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.85-1.97 (3H, m), 2.18 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.22-2.24 (2H, m), 3.34-3.44 (6H, m), 3.55-3.62 (2H, m), 3.81 (2H, d, J = 11.9 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.64 (2H, s), 8.99 (1 H, br s), 11.04 (1 H, br s).
실시예 56: N-히드록시 2-{6-[(2- 디에틸아미노에틸 )나프탈렌-2- 일메틸아미노 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00130
실시예 56은 반응식 9에 기술되어 있는 방법론에 따라 제조한다.
N-(1- 이소부톡시에톡시 ) 2-{6-[(나프탈렌-2- 일메틸 )-아미노]-3- 아자비시클 로[ 3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00131
제목의 화합물은 실시예 20에 기술되어 있는 바와 같이 제조한다.
N-(1- 이소부톡시에톡시 ) 2-{6-[(2- 디에틸아미노 -에틸)나프탈렌-2- 일메틸아미 노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00132
N-(1-이소부톡시에톡시) 2-{6-[(나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}피리미딘-5-카르복스아미드(52mg, 0.11mmol)를 무수 DMF(2ml)에 용해시키고 얼음상에서 냉각시킨다. 용액에 수소화 나트륨(13mg, 0.55mmol - 광유에서 60% 분산)을 가하고 혼합물을 15분 동안 교반한다. 교반된 혼합물에 (2-브로모에틸)-N,N-디에틸아민(22mg, 0.12mmol)을 가한다. 30분 동안 교반한 후 물을 조심스럽게 가하여 반응을 억제시킨다. 수성 혼합물을 EtOAc(3 x 20ml)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 증발건조하여 백색 고체(18mg, 29%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 100%, m/z 575 [M+H]+.
N-히드록시 2-{6-[(2- 디에틸아미노에틸 )나프탈렌-2- 일메틸아미노 ]-3- 아자비 시클로[ 3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드 - 실시예 56
Figure 112007073513684-PCT00133
N-(1-이소부톡시에톡시) 2-{6-[(2-디에틸아미노에틸)나프탈렌-2-일메틸아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}피리미딘-5-카르복스아미드(18mg, 0.03mmol) 를 건성 DCM(3ml)에 용해시키고 디옥산(0.015ml, 0.06mmol)에서 4M HCl로 처리한다. 백색 침전물이 즉시 형성하고, 이를 여과하고 DCM으로 세척하여 백색 고체(8mg, 57%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 98%, m/z 475 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.39 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.26 (2H, br s), 2.77 (1H, s), 3.37 (4H, m), 3.55 (2H, d, J = 10.5 Hz), 3.81 (4H, br s), 3.93 (2H, br d, J = 10.5 Hz), 4.71 (2H, br s), 7.61 (2H, m), 7.76 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.95-8.04 (3H, m), 8.20 (1 H, s), 8.71 (2 H, s).
실시예 57과 58은 실시예 56과 유사한 방법으로 제조한다:
실시예 57: N-히드록시 2-[6-( 비스나프탈렌 -2- 일메틸아미노 )-3- 아자비시클 로[ 3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00134
LCMS 순도 >98%, m/z 516 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.75 (2H, br s), 2.63 (1 H, br s), 3.39 (2H, m), 3.82 (2H, m, J = 11.7 Hz) 4.72 (4H, br s), 7.60-7.68 (6H, m), 7.97-8.11 (8H1 m), 8.66 (2H, s).
실시예 58: N-히드록시 2-[6-(나프탈렌-2- 일메틸피리딘 -3- 일메틸아미노 )-3- 아자- 비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00135
LCMS 순도 97%, m/z 467 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3CN/D2O) δ: 1.70 (2H, br s), 2.16 (1 H, br s), 3.38 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.63 (2H, d, J = 11.3 Hz), 4.32 (2H, br s), 4.34 (2H, br s), 7.50 (3H, m), 7.90 (5H, m), 8.45 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 8.55 (2H, s), 8.72 (1 H, br s), 8.76 (1 H, d, J = 5.0 Hz).
실시예 59: N-히드록시 2-{6-[(3- 디에틸아미노프로피온일 )나프탈렌-2- 일메틸 아미노)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}-피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00136
실시예 59는 반응식 10에 기술되어 있는 방법론에 따라 제조한다.
N-(1- 이소부톡시에톡시 ) 2-{6-[(나프탈렌-2- 일메틸 )-아미노)-3- 아자비시클 로[ 3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00137
제목의 화합물은 실시예 20에 기술되어 있는 바와 같이 제조한다.
N-(1- 이소부톡시에톡시 ) 2-{6-[(3- 디에틸아미노프로피온일 )나프탈렌-2- 일메 틸-아미노)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00138
3-N,N-디에틸아미노프로피온산(73mg, 0.5mmol)을 염화 옥살일(1ml, 11.2mmol)에 현탁시키고 DMF(1방울)를 가한다. 반응 생성 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 감압하에 증발시킨 다음 DCM과 함께 끓인다. 잔재를 DCM(1ml)에 용해시키고 DCM(3ml)과 트리에틸아민(0.3ml, 2.15mmol)에 용해한 N-(1-이소부톡시에톡시) 2-{6-[(나프탈렌-2-일메틸)아미노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}피리미딘-5-카르복스아미드(100mg, 0.21mmol)의 빙냉 용액에 가한다. 20분 동안 0℃에서 교반한 후 생성된 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 DCM(5ml)과 물(5ml) 사이에 분배한다. 수성층을 DCM(2 x 5ml)으로 두 번 더 추출하고 조합된 유기물을 염수(2 x 5ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 증발건조시킨다. 제목의 화합물은 백색 고체(199mg, 정량)로서 얻는다, m/z 603 [M+H]+.
N-히드록시 2-{6-[(3- 디에틸아미노프로피온일 )나프탈렌-2- 일메틸아미노 )-3-아자비시클로[ 3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드 - 실시예 59
Figure 112007073513684-PCT00139
N-(1-이소부톡시에톡시) 2-{6-[(3-디에틸아미노프로피온일)나프탈렌-2-일메틸-아미노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}피리미딘-5-카르복스아미드(199mg, 0.33mmol)를 DCM(3ml)에 용해시키고 디옥산(0.5ml, 2mmol)에서의 4M HCl의 용액으로 처리한다. 생성된 침전물을 여과하고 건조하여 백색 고체(94mg, 57%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 98%, m/z 475 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.39 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.26 (2H, br s), 2.77 (1 H, s), 3.37 (4H, m), 3.55 (2H, d, J = 10.5 Hz), 3.81 (4H, br s), 3.93 (2H, d, J = 10.5 Hz), 4.71 (2H, br s), 7.61 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.95-8.04 (3H, m), 8.20 (1 H, s), 8.71 (2 H, s).
실시예 60과 61은 실시예 59와 유사한 방법으로 제조한다:
실시예 60: N-히드록시 2-[6-(아세틸나프탈렌-2- 일메틸아미노 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00140
LCMS 순도 98%, m/z 418 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.32 (2H, br s), 2.37 (3H, s), 2.43 (1 H, br s), 3.64 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.84 (2H, d, J = 11.6 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 8.5, 1.3 Hz), 7.48 (2H1 m), 7.75 (1 H, s), 7.85 (3H, m), 8.60 (2H, s).
실시예 61: N-히드록시 2-[6-[나프탈렌-2- 일메틸 -(3-피리딘-3-일- 프로피온일 )아미노]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00141
LCMS 순도 98%, m/z 509 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.32 (2H, br s), 2.43 (1 H, br s), 3.24 (4H, m), 3.64 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.87 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.80 (2H, s), 7.28 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (2H, m), 7.67 (1 H, br s), 7.82 (3H, m), 7.98 (1 H, m), 8.60-8.69 (4H, m), 8.85 (1 H1 br s).
실시예 62: N-히드록시 2-(6- 몰포린 -4-일-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일) 피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00142
실시예 62는 반응식 11에 기술되어 있는 방법론에 따라 제조한다 .
tert -부틸-6- 몰포린 -4-일-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00143
무수 THF(5ml)에 용해한 중간체 B(200mg, 1.01mmol)의 용액을 무수 THF(15ml)와 트리에틸아민(323ml, 2.32mmol)에 1-브로모-2-(브로모에톡시)에탄(234mg, 1.01 mmol)의 용해한 교반된 용액을 가한다. 혼합물을 48시간 동안 환류하게 가열하고, 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 물(10ml)로 희석하고 EtOAc(3 x 5ml)로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수(2 x 5ml)로 세척한 다음, 건조하고(MgSO4) 증발건조시킨다. 잔재를 6% MeOH/DCM에 대한 100% DCM으로 용리하여 플래시 크로마토그래피하여 정제하면 투명 오일(24mg, 9%)로 제목의 화합물을 얻는다. m/z 269 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.58 (2H, br s), 2.58 (4H, m), 3.33-3.56 (5H1 m), 3.65 (4H, m).
에틸 2-(6- 몰포린 -4-일-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일)피리미딘-5- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00144
tert-부틸-6-몰포린-4-일-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(24mg, 0.07mmol)를 디옥산(1ml)에서 4M HCl에 용해시키고 1시간 동안 실온에서 교반한다. 이를 감압하에 증발건조한 다음 DCM(3x)과 함께 끓인 후 무수 MeCN(2ml)에 현탁시킨다. 현탁액을 탄산 칼륨(96mg, O.7mmol)과 교반하고 기질의 용해를 돕기 위하여 수성 DMF를 가한다. 끝으로 중간체 A(16mg, 0.07mmol)를 가하고 반응혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 6% MeOH/DCM에 대한 100% DCM으로 용리하여 플래시 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체(16mg, 57%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 100%, m/z 319 [M+H]+.
2-(6- 몰포린 -4-일-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일)피리미딘-5- 카르복실산
Figure 112007073513684-PCT00145
에틸 2-(6-몰포린-4-일-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)피리미딘-5-카르복실레이트(16mg, O.O5mmol)를 THF(1ml)에 용해시키고 물(0.5ml)에서의 6M NaOH의 용액을 가한다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 6M NaOH(0.5ml)를 더 가하고 반응물을 24시간 더 교반한다. 반응혼합물을 증발하면 수성 부분만 남으며, 이를 10% 수성 HCl을 사용하여 pH~1로 산성화한 다음 증발건조하고 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. LCMS 순도 100%, m/z 291 [M+H]+.
N-(1- 이소부톡시에톡시 ) 2-(6- 몰포린 -4-일-3- 아자 - 비시클로[3.1.0]헥스 -3-일)피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00146
조 2-(6-몰포린-4-일-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)피리미딘-5-카르복실산을 무수 DMF(3ml)와 EDCl(19mg, O.1mmol)에 현탁시키고 HOBt(11mg, 0.075mmol)를 가한다. ~5분 동안 교반한 뒤 트리에틸아민(35μl, 0.25mmol)과 중간체 D(58μl, O.5mmol)를 가하고 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(3 x 1Oml)와 DCM(2 x 1Oml)로 추출한다. 조합된 유기물을 건조하고(MgSO4) 실리카 상에서 증발시킨다. 잔재를 15% MeOH/DCM에 대한 100% DCM으로 용리하여 플래시 크로마토그래피하여 정제하면 회색 고체(10mg, 51%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 100%, m/z 406 [M+H]+.
N-히드록시 2-(6- 몰포린 -4-일-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일)피리미딘-5-카르복스아미드 - 실시예 62
Figure 112007073513684-PCT00147
N-(1-이소부톡시에톡시) 2-(6-몰포린-4-일-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드(10mg, 0.02mmol)를 DCM(2ml)에 용해시키고 디옥산(0.4ml, O.1mmol)에서 4M HCl로 처리한다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 다음 감압하에 증발시키고 MeOH(3 x 5ml)와 함께 끓여서 백색 고체(2.3mg, 40%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 90%, m/z 306 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.49 (2H, br s), 2.85 (1 H, br s), 3.55-3.87 (8H, m), 4.10 (4H, m), 8.72 (2H, s).
실시예 63~66은 실시예 62와 유사한 방법으로 제조한다:
실시예 63: N-히드록시 2-(6-피페리딘-1-일-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일)피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00148
LCMS 순도 87%, m/z 304 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.36 (1 H, m), 1.74 (5H, m), 2.42 (2H, br s), 2.71 (1 H, m), 2.99 (2H, m), 3.54 (4H, m), 3.91 (2H, d, J = 11.5 Hz), 8.68 (2H, s), 10.14 (1 H, br s), 11.11 (1 H, br s).
실시예 64: N-히드록시 2-[6-(1,3- 디하이드로 -2H- 이소인돌 -2-일)-3- 아자비시 클로[3.1.0]헥스 -3- 일]피리미딘 -5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00149
LCMS 순도 100%, m/z 338 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 3.61 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.97 (2H1 d, J = 11.6 Hz), 4.75 (4H, m), 7.39 (4H, m), 8.68 (2H, s), 11.11 (1 H, br s), 11.82 (1 H, br s), further 3H under DMSO and water peaks.
실시예 65: N-히드록시 2-[6-(3-옥소-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-3-아 자비시클로[3.1.0]헥 스-3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00150
LCMS 순도 100%, m/z 366 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.17 (2H, br s), 2.51 (1 H1 1, J = 2.1 Hz), 3.62 (2H, s), 3.71 (2H, d, J = 10.1 Hz), 4.10 (2H, d, J = 10.1 Hz), 4.60 (2H, s), 7.17-7.33 (4H, m), 8.68 (2H, s).
실시예 66: N-히드록시 2-[6-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00151
LCMS 순도 95%, m/z 352 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.54 (2H, br s), 2.88 (1 H, br s), 3.25 (2H, m), 3.75 (4H, m), 4.12 (2H, d, J = 11.8 Hz), 4.62 (2H, br s), 7.31 (4H, m), 8.70 (2H, s).
실시예 67: N-히드록시 2-[6-(퀴놀린-2- 일아미노 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00152
실시예 67은 반응식 12에 기술되어 있는 방법론에 따라 제조한다.
tert -부틸 6-(퀴놀린-2- 일아미노 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00153
중간체 B(200mg, 1.01mmol)를 2-클로로퀴놀린(328mg, 2.02mmol)과 조합하고 두 고체를 16시간 동안 100℃에서 용융시킨다. 반응물을 냉각한 다음 잔재를 DCM에서 0~3% MeOH로 용리하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 갈색 오일(320mg, 97%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 94%, m/z 326 [M+H]+.
(3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -6-일)퀴놀린-2-일-아민
Figure 112007073513684-PCT00154
tert-부틸 6-(퀴놀린-2-일아미노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(320mg, 0.98mmol)를 15분 동안 실온에서 N2 하에 디옥산 4M(2ml)에서의 4M HCl에서 교반한다. 용매를 진공에서 제거한 다음 잔재를 높은-진공하에 건조하고 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. LCMS 순도 91%, m/z 226 [M+H]+.
에틸 2-[6-(퀴놀린-2- 일아미노 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]피리미딘-5-카 르복실레이 트
Figure 112007073513684-PCT00155
(3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일)퀴놀린-2-일-아민(0.98mmol)을 N2 하에 실온으로 MeCN(10ml)과 DMF(10ml)에서 교반하고 K2CO3(1.35g, 9.8mmol)을 가한 다음 혼합물을 15분 동안 교반한다. 중간체 A(227mg, 0.98mmol)를 반응혼합물에 가한 다음 30분 동안 교반을 계속한다. 반응물을 H2O(100ml)로 희석한 다음 EtOAc(2 x 100ml)로 두 번 추출한다. 조합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 진공에서 용매를 제거하여 밝은 갈색 고체로 제목의 화합물을 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. LCMS 순도 82%, m/z 376 [M+H]+.
2-[6-(퀴놀린-2- 일아미노 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]피리미딘-5- 카르복실산
Figure 112007073513684-PCT00156
에틸 2-[6-(퀴놀린-2-일아미노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]피리미딘-5-카르복실레이트(0.98mmol)를 64시간 동안 실온하에 THF(10ml)와 H2O(10ml)에서 교반한다. 반응물을 pH~3으로 산성화한 다음 용매를 진공에서 제거하고 갈색 고체를 얻는다. 고체를 수집하고 소량의 H2O로 세척하여 갈색 고체(103mg, 3단계 이상 30%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 90%, m/z 348 [M+H]+.
N-(1- 이소부톡시에톡시 ) 2-[6-(퀴놀린-2- 일아미노 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00157
2-[6-(퀴놀린-2-일아미노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]피리미딘-5-카르 복실산(103mg, 0.29mmol)을 N2 하에 실온으로 DMF(10ml)에서 교반한다. EDCl(67mg, 0.35mmol)과 HOBt(47mg, 0.35mmol)을 가하고 혼합물을 10분 동안 교반한다. 중간체 D(200μl, 1.45mmol)과 트리에틸아민(202μl, 1.45mmol)을 가한 다음 반응물을 16시간 동안 교반한다. 반응물을 H2O(100ml)로 희석한 다음 DCM(2 x 100ml)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거한다. 잔재를 DCM에서 0~10% MeOH로 용리하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체(48mg, 36%)로서 제목의 화합물응 얻는다. LCMS 순도 85%, m/z 463 [M+H]+.
N-히드록시 2-[6-(퀴놀린-2- 일아미노 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드 - 실시예 67
Figure 112007073513684-PCT00158
N-(1-이소부톡시에톡시) 2-[6-(퀴놀린-2-일아미노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]피리미딘-5-카르복스아미드(48mg, O.1mmol)를 N2 하에 실온으로 DCM(2ml)에서 교반한다. 디옥산(20μl, 0.2mmol)에서 4M HCl을 가하면 즉시 고체가 침전을 일으킨다. 반응물을 10분 동안 교반한 다음 용매를 진공에서 제거하고, 잔재에 DCM(~10ml)을 가하고 고체를 여과하고 건조하여 백색 고체(21mg, 58%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 98%, m/z 363 [M+H]+, (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.19 (2H, br s), 2.99 (1 H, m), 3.63 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 4.27 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.15 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 7.81 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 7.94 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.09 (1 H, d, J = 8.0Hz), 8.33 (1 H, d, J = 8.8Hz), 8.28 (2H, s), 10.24 (1 H, br s), 11.12 (1H, br s), 12.96 (1 H, br s).
실시예 68은 실시예 67과 유사한 방법으로 제조한다:
실시예 68: N-히드록시 2-[6-(이소퀴놀린-1- 일아미노 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00159
LCMS 순도 99%, m/z 363 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.35 (2H, br s), 2.84 (1 H, m), 3.65 (2H, dm, J = 11.7 Hz), 4.33 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 6.9 Hz), 7.74-7.82 (2H, m), 7.95-8.02 (2H, m), 8.73 (2H, s), 8.80 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 10.12 (1 H, br s), 11.15 (1 H, br s), 12.81 (1 H, br s).
실시예 69: N-히드록시 2-{3-(2- 나프틸술폰일 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -6-일]아미노}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00160
실시예 69는 반응식 13에 기술되어 있는 방법론에 따라 제조한다.
tert -부틸 6-{[5-( 에톡스카르보닐 )피리미딘-2-일]아미노}-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00161
MeCN(0.7ml)에 용해한 중간체 B(150mg, 0.76mmol)의 용액에 K2CO3를 가하고, 이에 MeCN(0.7ml)에 용해한 중간체 A(174mg, 0.76mmol)의 용액을 적가하여 백색 현탁액을 생성시킨다. 실온에서 30분 동안 계속 교반한 후 백색 현탁액은 담황색으로 전환된다. 반응혼합물을 증발시키고, EtOAc(10ml)에 재용해시키고 물(5ml)로 세척한다. EtOAc 층을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축건조한다. 플래시 크로마토그래피(2% MeOH/DCM에 대한 100% DCM)하여 정제하면 회백색 고체(0.15g, 57%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 89%, m/z 349 [M+H]+.
에틸 2-(3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -6- 일아미노 )피리미딘-5- 카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112007073513684-PCT00162
tert-부틸 6-{[5-(에톡스카르보닐)피리미딘-2-일]아미노}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(0.15g)를 1시간 동안 실온으로 20% TFA/DCM(10ml)에서 방치한다. 반응혼합물을 농축건조하여 TFA 염(0.17g)으로 제목의 생성물을 얻는다. LCMS 순도 76%, m/z 249 [M+H]+. 생성물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
에틸 2-{[3-( 나프틸술폰일 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -6-일]아미노}피리미딘-5-카 르복실레이 트
Figure 112007073513684-PCT00163
건성 DCM(5ml)에 용해한 에틸 2-(3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(107mg, 0.4mmol)의 용액에 Et3N(0.18ml, 1.2mmol)을 가하고, DCM(5ml)에 용해한 나프탈렌-2-염화술폰일(98mg, 0.4mmol)을 N2 하에 서서히 가한다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 DCM(30ml)으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3(2 x 20ml)로 세척한 다음 물(10ml)과 염수(10ml)로 세척한다. DCM을 건조하고(Na2SO4), 여가하고 증발건조하여 담황색 고체를 얻는다. 플래시 컬럼(2% MeOH/ DCM에 대한 DCM)으로 정제하여 백색 고체(128mg, 이 단계 이상 - 73%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 100%, m/z 439 [M+H]+.
2-{[3-(2- 나프틸술폰일 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -6-일]아미노}피리미딘-5-카 르복실 산
Figure 112007073513684-PCT00164
THF(5ml)와 MeOH(1ml)에 용해한 에틸 2-{[3-(나프틸술폰일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아미노}피리미딘-5-카르복실레이트(127mg, 0.29mmol)의 용액에 1M NaOH(4ml)을 가한다. 용액을 2.5시간 동안 실온에서 교반하고, 반응혼합물을 2M HCl로 pH~5/6으로 산성하여 백색 침전물을 얻고 이를 여과하고 수집하고 물로 세척하고 진공에서 건조하여 백색 고체(105mg, 88%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 100%, m/z 411 [M+H]+.
N-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 2-{[3-(2- 나프틸술폰일 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -6-일]아미노}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00165
DCM(5ml)과 THF(5ml)에 용해한 2-{[3-(2-나프틸술폰일)-3-아자비시클 로[3.1.0]헥스-6-일]아미노}피리미딘-5-카르복실산(105mg, 0.26mmol)의 용액에 EDCl(59mg, 0.3mmol)을 가하고, Et3N(0.08ml, O.8mmol)을 가한 다음 HOBt(42mg, 0.3mmol)와 O-(테트라하이드로-피란-2-일)-히드록실아민(36mg, 0.3mmol)을 가한다. 현탁액을 3일 동안 실온에서 교반하고 EDCl(14mg), Et3N(0.02ml), HOBt(11mg)과 O-(테트라하이드로-피란-2-일)-히드록실아민(9mg)을 더 가하고 3일 동안 더 실온에서 계속 교반한다. 반응혼합물을 증발건조하고, EtOAc(20ml)에 재용해시키고 포화 수성 NaHCO3(10ml)와 물(10ml)로 세척한다. EtOAc 층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축건조하여 백색 고체(110mg, 83%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 90%, m/z 511 [M+H]+.
N-히드록시 2-{[3-(2- 나프틸술폰일 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -6-일]아미노}피리미딘-5- 카르복스아미드 - 실시예 69
Figure 112007073513684-PCT00166
MeOH(15ml)와 DCM(15ml)에 용해한 N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시) 2-{[3-(2-나프틸술폰일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아미노}피리미딘-5-카르복스아미드(110mg, 0.21 mmol)의 용액에 실온에서 TFA(1.5ml)를 가한다. 혼합물을 8시간 동안 교반한 후 진공에서 용매를 제거한다. 초과량의 TFA를 DCM(5ml x 2)에 재용해시켜서 제거하고 감압하에 농축건조한다. 분리용 HPLC하여 정제하면 백색 고 체(25.1mg, 21%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 100%, m/z 426 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.15 (2H, s), 2.55 (1 H, s), 3.20 (2H, d), 3.65 (2H, d), 7.65 (2H, m), 7.75 (1 H, d), 7.90 (1 H, m), 8.15-8.30 (3H, m), 8.50 (1H, s), 8.65 (2H, s).
실시예 70: N-히드록시 2-{3-[(2- 나프틸술폰일 )아미노] 아제티딘 -1-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00167
실시예 70은 반응식 14에 기술되어 있는 방법론에 따라 제조한다.
에틸 2-{3-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 아제티딘 -1-일}피리미딘-5- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00168
중간체 A(267mg, 1.16mmol)를 N2 하에 실온으로 MeCN(10ml)에서 tert-부틸 아제티딘-3-일-카르밤산(200mg, 1.16mmol)과 K2CO3(481 mg, 3.48mmol)에 가하고, 생성된 현탁액을 4시간 동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 물(50ml)로 희석하고 EtOAc(3 x 50ml)로 추출한다. 조합된 유기상을 물(2 x 50ml)과 염수(50ml)로 세척 하고, 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하여 백색 고체(323mg, 86%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 100%, m/z 323 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, t), 1.46 (9H, s), 4.04 (2H, m), 4.34 (2H, q), 4.53 (2H, t), 4.64 (1 H, br s), 5.02 (1 H, br s), 8.84 (2 H, s).
에틸 2-(3- 아미노아제티딘 -1-일)피리미딘-5- 카르복실레이트 하이드로클로라이드
Figure 112007073513684-PCT00169
디옥산(15ml)에서 4M HCl을 에틸 2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]아제티딘-1-일}피리미딘-5-카르복실레이트(323mg, 1mmol)에 가하고 반응물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 현탁액을 진공에서 농축하여 백색 고체(323mg, 정량)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 78%, m/z 223 [M+H]+.
에틸 2-{3-[(2- 나프틸술폰일 )아미노] 아제티딘 -1-일}피리미딘-5- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00170
Et3N(0.51ml, 3.68mmol)을 N2 하에 실온에서 DCM(15ml)에 현탁시킨 에틸 2-(3-아미노아제티딘-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 하이드로클로라이드(317mg, 1.23mmol)의 교반된 현탁액에 가한다. 염화 나프탈렌술폰일(306mg, 1.35mmol)을 실온에서 일부분 가하고 용액을 하룻밤 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 DCM(50ml)으로 희석하고 포화 NaHCO3(2 x 50ml), 물(50ml)과 염수(50ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하여 크림상 고체를 얻고, 플래시 크로마토그래피(2% MeOH/DCM)하여 정제하면 백색 고체(354mg, 70%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 97%, m/z 413 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (3H, t), 3.87 (2H, m), 4.29-4.38 (5H, m), 5.18 (1 H, d), 7.65-7.70 (2H, m), 7.83 (1 H, d), 7.93-8.02 (3H, m), 8.45 (1 H, s), 8.76 (2H, s).
2-{3-[(2- 나프틸술폰일 )아미노] 아제티딘 -1-일}피리미딘-5- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00171
1M NaOH(10ml)를 THF(10ml)와 MeOH(2ml)에 용해한 에틸 2-{3-[(2-나프틸술폰일)아미노]아제티딘-1-일}피리미딘-5-카르복실레이트(347mg, 0.84mmol)의 용액에 가하고, 반응물을 하룻밤 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 pH~2(2M HCl)로 산성화한 후 포화 NaHCO3로 pH~7로 조절하여 백색 침전물을 얻는다. 반응물을 0℃로 냉각 하고 침전물을 여과하고 단리하면 백색 고체(303mg, 94%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 97%, m/z 385 [M+H]+.
N-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 2-{3-[(2- 나프틸술폰일 )아미노] 아제티 딘-1-일}피리미딘-5- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00172
EDCl(90mg, 0.47mmol)를 N2 하에 실온에서 DCM(10ml)과 THF(10ml)에 용해한 2-{3-[(2-나프틸술폰일)아미노]아제티딘-1-일}피리미딘-5-카르복실산(150mg, 0.39mmol)의 용액에 가한다. Et3N(0.14ml, 1.02mmol), HOBt(63mg, 0.47mmol)과 O-(테트라하이드로-피란-2-일)-히드록실아민(55mg, 0.47mmol)을 가하고 반응물을 하룻밤 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 진공에서 농축하여 무색 오일을 얻고 이를 DCM(20ml)에 용해시키고, 물(3 x 20ml)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하여 백색 고체(162mg, 86%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 93%, m/z 484 [M+H]+.
N-히드록시 2-{3-[(2- 나프틸술폰일 )아미노] 아제티딘 -1-일}피리미딘-5- 카르복 실레이트 - 실시예 70
Figure 112007073513684-PCT00173
TFA(0.60ml)를 실온에서 DCM(10ml)과 MeOH(10ml)에 N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시) 2-{3-[(2-나프틸술폰일)아미노]아제티딘-1-일}피리미딘-5-카르복스아미드(156mg, 0.32mmol)의 용액에 가하고 용액을 24시간 동안 실온에서 교반한다. TFA(0.40ml)를 더 가하고 18시간 더 교반을 계속한다. 반응혼합물을 진공에서 농축하고 TFA를 DCM과 함께 끓여서 제거하여 백색 포옴을 얻는다. 가열한 DCM(15ml)과 MeOH(1ml)에서 분쇄하여 백색 침천물을 얻고 이를 실온으로 냉각시키고 여과하여 단리하면 백색 고체(82mg, 50%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 100%, m/z 400 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 3.64 (2H, m), 4.12 (2H, t), 4.31 (1 H, br s), 7.71-7.76 (2H, m), 7.84 (1 H, d), 8.09 (1 H, d), 8.18-8.22 (2H, m), 8.49 (1 H, s), 8.57 (3H, s), 9.01 (1 H, s), 11.07 (1 H, s).
실시예 71 : N-히드록시 2-{6-[(나프탈렌-2- 일메틸아미노 ) 메틸 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00174
실시예 71은 반응식 15에 기술되어 있는 방법론에 따라 제조한다.
에틸 2-(6-{[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 메틸 }-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일)피리미딘-5- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00175
중간체 C(2.27g, 10.7mmol)을 10분 동안 N2 하에 실온으로 K2CO3(4.44g, 32.1 mmol)과 MeCN/DMF(60ml, 1:1)에서 교반하고, 중간체 A(2.48g, 10.7mmol)를 가한 다음, 반응물을 30분 동안 교반한다. 반응물을 H2O(100ml)로 희석한 다음 EtOAc(2 x 100ml)로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 진공에서 용매를 제거한다. 잔재를 DCM에서 0~5% MeOH로 용리하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체(3.5g, 90%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 97%, m/z 363 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 0.70 (1 H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (9H, s), 1.61 (2H, m), 2.93 (2H, m), 3.54 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.82 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.92 (1 H, m), 8.76 (2H, s).
에틸 2-[6-( 아미노메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]피리미딘-5- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00176
에틸 2-(6-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)피리미딘-5-카르복실레이트(1.7g, 4.7mmol)를 N2 하에 실온으로 DCM(20ml)에서 교반하고, 디옥산(2.35ml, 9.4mmol)에서 4M HCl을 가하면 즉시 고체가 침전을 일으킨다. 반응물을 30분 동안 교반하기 위해 방치한 다음 진공에서 용매를 제거한다. 잔재를 DCM(100ml)에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3(100ml)로 세척한다. 유기층을 건조한 다음(Na2SO4) 진공에서 용매를 제거하여 오렌지색 고체(1.2g, 97%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 97%, m/z 263 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 0.64 (1 H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58 (2H, m), 3.33 (4H, m), 3.55 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.82 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.76 (2H, s).
에틸 2-(6-{[(나프탈렌-2- 일메틸 )아미노] 메틸 }-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일)피리미딘-5- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00177
에틸 2-[6-(아미노메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]피리미딘-5-카르복실레이트(200mg, 0.76mmol)를 16시간 동안 N2 하에 실온으로 MeOH(10ml)에서 2-나프트알데히드(119mg, 0.76mmol)과 교반하고, NaBH4(46mg, 1.22mmol)를 가한 다음 혼합 물을 10분 동안 교반한다. 포화 수성 NH4Cl(20ml)를 가하고, 혼합물을 20분 동안 교반한다. 반응물을 H2O(50ml)로 희석한 다음 Et2O(2 x 100ml)로 추출하고, 조합된 유기층을 건조하고(MgSO4) 진공에서 용매를 제거하여 황색 오일로 제목의 화합물을 얻고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. LCMS 순도 92%, m/z 403 [M+H]+.
2-(6-{[(나프탈렌-2- 일메틸 )아미노] 메틸 }-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일)피리미딘-5- 카르복실산
Figure 112007073513684-PCT00178
에틸 2-(6-{[(나프탈렌-2-일메틸)아미노]메틸}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)피리미딘-5-카르복실레이트(0.76mmol)를 16시간 동안 실온으로 THF(6ml)와 1M NaOH(6ml)에서 교반한다. 반응물을 2M HCl로 pH~3으로 산성화하면 고체가 침전을 일으킨다. 이를 수집하고 건조하여 백색 고체(72mg, 2단계 이상 25%)로서 제목의 화합물을 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. LCMS 순도 96%, m/z 375 [M+H]+.
N-(1- 이소부톡시에톡시 ) 2-(6-{[(나프탈렌-2- 일메틸 )아미노] 메틸 }-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일)피리미딘-5- 카르복실산
Figure 112007073513684-PCT00179
2-(6-{[(나프탈렌-2-일메틸)아미노]메틸}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)피리미딘-5-카르복실산(72mg, 0.19mmol)을 10분 동안 N2 하에 실온으로 DMF(10ml)에서 EDCl(44mg, 0.23mmol)과 HOBt(31mg, 0.23mmol)와 교반한다. 중간체 D(131μl, 0.95mmol)를 가한 다음 트리에틸아민(132μl, 0.95mmol)을 가하고 반응물을 64시간 동안 교반한다. 반응물을 H2O(50ml)로 희석한 다음 DCM(2 x 100ml)으로 추출한다. 조합된 유기층을 건조하고(MgSO4) 진공에서 용매를 제거한다. 잔재를 DCM에서 0-10% MeOH로 용리하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 무색 오일(43mg, 46%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 97%, m/z 490 [M+H]+.
N-히드록시 2-{6-[(나프탈렌-2- 일메틸아미노 ) 메틸 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥 스-3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드 실시예 71
Figure 112007073513684-PCT00180
N-(1-이소부톡시에톡시) 2-(6-{[(나프탈렌-2-일메틸)아미노]메틸}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)피리미딘-5-카르복실산(43mg, 0.09mmol)를 N2 하에 실온으로 DCM(2ml)에서 교반하고 디옥산(45μl, 0.18mmol)에서 4M HCl을 가한다. 이는 즉 시 고체의 침전을 일으킨다. 반응을 10분 동안 교반하고 다음 용매를 진공에서 제거하여 백색 고체(16mg, 50%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 98%, m/z 390 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.91 (2H1 m), 2.50 (1 H, m), 2.99 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.88 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.34 (2H, m), 7.58 (2H, m), 7.68 (1 H, m), 7.95 (2H, m), 8.03 (2H, m), 8.66 (2H, s), 9.11 (2H, br s), 11.07 (1 H, br s).
실시예 72~75는 실시예 71과 유사한 방법으로 제조한다:
실시예 72: N-히드록시 2-{6-[( 벤질아미노 ) 메틸 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00181
LCMS 순도 >99%, m/z 340 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 0.79 (1H, m), 1.65 (2H, br s), 2.74 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.49 (2H, dm, J = 11.4 Hz), 3.84 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.94 (2H, s), 7.24-7.35 (5H, m), 8.54 (2H, s), MeOD로 인한 NH/NHOH의 정점은 없다.
실시예 73: N-히드록시 2-(6-{[(4- 클로로벤질 )아미노] 메틸 }-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일)피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00182
LCMS 순도 99%, m/z 374 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 0.98 (1H, br s), 1.88 (2H, br d), 3.09 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.62 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.99 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.24 (2H, s), 7.50 (4H, br s), 8.66 (2H, m), MeOD로 인한 NHOH/NH의 정점 없음.
실시예 74: N-히드록시 2-(6-{[(퀴놀린-2- 일메틸 )아미노] 메틸 }-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일)피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00183
LCMS 순도 98%, m/z 391 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.09 (1 H, br s), 1.95 (2H, br s), 3.33 (2H, m), 3.64 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.01 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.64 (2H, s), 7.52 (1 H, d, J = 8.7 Hz)1 7.66 (1 H, t, J = 7.2 Hz), 7.83 (1 H, t, J = 7.2 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.41 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.67 (2H, s), MeOD로 인한 NHOH/NH의 정점 없음.
실시예 75: N-히드록시 2-(6-{[(6- 플루오로퀴놀린 -2- 일메틸 )아미노] 메틸 }-3- 아자비시클로[ 3.1.0]헥스 -3-일)피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00184
LCMS 순도 99%, m/z 409 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.09 (1 H, m), 1.95 (2H, br s), 3.25 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 3.64 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.01 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.64 (2H, s), 7.56 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (2H, m), 8.17 (1 H, dd, J = 3.6, 5.4 Hz), 8.39 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8.68 (2H1 s), MeOD로 인한 NHOH/NH의 정점 없음.
실시예 76: N-히드록시 2-[5-(나프탈렌-2- 술폰일 ) 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00185
실시예 76은 반응식 16에 기술되어 있는 방법론에 따라 제조한다.
에틸 2-[5-( tert - 부톡시카르보닐 ) 헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-5- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00186
MeCN(10ml)에 용해한 tert-부틸헥사하이드로이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실레이트(0.396g, 1.86mmol)의 용액에 K2CO3(0.377g, 2.72mmol)와 중간체 A(0.48g, 2.08mmol)를 가한 다음, 혼합물을 90분 동안 교반하고, 물(20ml)에 붓는다. 생성물을 여과하고 수집한 다음 진공하에 건조하여 회백 고체(0.437g, 58%)로서 제목의 화합물을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3H, 1), 1.47 (9H, s), 3.02 (2H, m), 3.22-3.41 (2H, m), 3.55-3.65 (4H1 m), 3.80-3.97 (2H, m), 4.36 (2H, t), 8.88 (2H, s).
에틸 2- 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)- 일피리미딘 -5- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00187
에틸 2-[5-(tert-부톡시카르보닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-5-카르복실레이트(0.345g, 0.9mmol)에 디옥산(2ml, 8mmol)에서 4M HCl을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 증발 건조한다. 잔재를 메탄올레 용해시키고 SCX-2 카트리지에 넣고, 메탄올(100ml)로 세척한 다음 메탄올에서 2M 암모니아로 용리하여 제목의 화합물(0.285g, 100%)을 얻는다. LCMS 순도 >95%, m/z 263 [M+H]+.
방법 I - 술폰아미드의 제조
에틸 2-[5-(나프탈렌-2- 술폰일 ) 헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-5- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00188
피리딘(5ml)에 현탁시킨 에틸 2-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일피리미딘-5-카르복실레이트(0.271g, 1.0mmol)의 현탁액에 2-나프탈렌 술폰일 클로라이드(0.269g, 1.18mmol)를 가한다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음 물(25ml)을 가하고 생성물을 여과하고 수집한다. 생성물을 물로 더 세척한 다음 진공하에 하룻밤 건조하여 제목의 화합물(0.231g, 51%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.92-3.07 (2H, m), 3.29 (2H1 dd, J = 3.9, 10.2 Hz), 3.45 (2H, dd, J = 3.9, 12.3 Hz), 3.59 (2H, dd, J = 7.2, 10.2 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.58-7.75 (2H, m), 7.82 (1 H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.90- 8.05 (2H, m), 8.40 (1 H, s), 8.77 (2H, s).
방법 II - 아미드 제조
에틸 2-[5-(나프탈렌-2-카르보닐) 헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-5- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00189
피리딘(2ml)에 현탁시킨 에틸 2-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일피리미딘-5-카르복실레이트(0.156g, 0.59mmol)의 현탁액에 2-나프탈렌 카르보닐 클로라이드(0.136g, 0.71mmol)를 가한다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음 물(10ml)을 가하고 생성물을 여과하고 수집한다. 생성물을 물로 더 세척한 다음 진공하에 건조하여 제목의 화합물(0.217g, 71%)을 얻는다.
방법 III - 아민 제조
에틸 2-(5-나프탈렌-2- 일메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)피리미딘-5- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00190
DCE(2ml)에 용해한 에틸 2-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일피리미딘-5-카르복실레이트(0.187g, 0.71mmol)의 용액에 2-나프트알데히드(0.205g, 1.31mmol)와 나트륨 트리아세톡시붕수소화물(0.274g, 1.25mmol)을 가한다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음 DCM(100ml)에 붓는다. 포화 NaHCO3(100ml)를 가하고 DCM(100ml)으로 더 출한다. 조합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 제목의 화합물(0.266g, 99%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.59 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.73-2.90 (2H, m), 2.94-3.10 (2H, m), 3.67 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.82 (2H, s), 3.90 (2H, dd, J = 8.1 , 12 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.41-7.43 (3H, m), 7.74 (1 H, s), 7.76-7.89 (3H, m), 8.88 (2H, s).
다음 단계는 실시예 76 ( 술폰 아미드)에 기술되어 있으나 이들은 아미드와 아민에 동일하게 적용할 수 있다.
2-[5-(나프탈렌-2- 술폰일 ) 헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-5-카 르복실 산
Figure 112007073513684-PCT00191
에탄올(2ml)에 현탁시킨 에틸 2-[5-(나프탈렌-2-술폰일)헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]피리미딘-5-카르복실레이트(0.201g, 0.44mmol)의 현탁액에 6M NaOH 용액(2ml, 12mmol)을 가한다. 반응물을 2시간 동안 80℃에서 가열한 다음 실온으로 냉각시킨다. 2M HCl를 가하여 pH를 ~5로 조절하고, 용액을 하룻밤 방치하고, 생성물을 여과하고 수집하면 제목의 화합물(0.154g, 82%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.80-2.95 (2H, m), 3.17 (2H, dd, J = 3.6, 10.2 Hz), 3.20-3.30 (2H, m), 3.46 (2H, dd J = 7.2, 10.5 Hz), 3.61 (2H, dd, J = 6.9, 11.7 Hz), 7.60-7.78 (2H, m), 7.82 (1 H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.13 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.18 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.47 (1 H, s), 8.59 (2H, s).
N-(1- 이소부톡시에톡시 ) 2-[5-(나프탈렌-2- 술폰일 ) 헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00192
DMF(2ml)에 용해한 2-[5-(나프탈렌-2-술폰일)헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]피리미딘-5-카르복실산(0.266g, 0.71mmol)의 용액에 EDCl(0.204g, 1.06mmol), HOBt(0.171g, 1.1mmol), 중간체 D(1ml, 7mmol)과 DIPEA(2ml, 11mmol)을 가한다. 반응물을 24시간 교반한 다음 실리카 겔 컬럼에 직접 넣는다. 생성물을 2% MeOH/DCM 내지 5% MeOH/DCM으로 용리하여 제목의 화합물(0.255g, 66%)을 얻는다. 이를 특성화하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
N-히드록시 2-[5-(나프탈렌-2- 술폰일 ) 헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-5- 카르복스아미드 - 실시예 76
Figure 112007073513684-PCT00193
N-(1-이소부톡시에톡시) 2-[5-(나프탈렌-2-술폰일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-5-카르복스아미드(0.255g, O.5mmol)에 TFA/DCM/MeOH(5ml, 1:2:2 혼합물)를 가한다. 용액을 2시간 교반한 다음 진공하에 농축한다. 잔재를 역상 HPLC하여 정제하면 원하는 생성물(95mg, 50%)을 얻는다. LCMS 순도 >98%, m/z 440 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, (d6-DMSO) δ: 2.90 (2H, br s), 3.24 (4H,dd, J = 3.3, 10 Hz), 3.45 (2H, dd, J = 6.8, 9.8 Hz), 3.61 (2H, dd, J = 6.7, 11.4 Hz), 7.62-7.77 (2H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1.1 , 8.5 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.13 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.17 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 8.47 (1 H, s), 8.55 (2H, s), 11.02 (1 H, s).
실시예 77~85은 실시예 76과 유사한 방법으로 제조한다:
실시예 77: N-히드록시 2-[5-(나프탈렌-2-카르보닐) 헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00194
LCMS 순도 98%, m/z 404 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.95-3.15 (2H, m), 3.25-3.63 (4H, m), 3.65-3.95 (4H, m), 7.52-7.68 (3H, m), 7.90-8.05 (3H, m), 8.13 (1 H, s), 8.68 (2H, s), 8.99 (1 H, br s), 11.07 (1 H, br s).
실시예 78: N-히드록시 2-[5-(4- 펜옥시부티릴 ) 헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00195
LCMS 순도 >98%, m/z 412 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.05-2.15 (2H, m), 2.46-2.67 (2H, m), 3.0-3.22 (2H, m), 3.38-3.58 (4H, m), 3.70-3.95 (4H, m), 3.97- 4.08 (2H, m), 6.88-6.93 (3H, m), 7.22 (2H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 8.68 (2H, s).
실시예 79: N-히드록시 2-(5-나프탈렌-2- 일메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00196
LCMS 순도 >98%, m/z 390 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 3.30-3.40 (2H, m), 3.40-3.90 (8H, m), 4.57 (2H, s), 7.61 (2H, s), 7.90-8.13 (3H, m), 8.65-8.75 (2H, m), 9.04 (1 H, br s), 10.09 (1 H, br s), 11.12 (1 H, br s).
실시예 80: N-히드록시 2-[5-(5- 메톡시인단 -1-일) 헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00197
LCMS 순도 >98%, m/z 396 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.34-2.63 (2H, m), 2.88-3.05 (1 H, m), 3.0-3.5 (9H, m), 3.53-3,80 (5H, m), 4.52-4.60 (1 H, m), 6.87 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 6.95 (1 H, s), 7.48 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 8.67 (2H, s).
실시예 81: N-히드록시 2-[5-(3,5- 비스트리플루오로메틸벤젠술폰일 ) 헥사하이드로피롤로 [ 3,4-c]피롤 -2(1H)-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00198
LCMS 순도 >98%, m/z 526 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.93-3.05 (2H, m), 3.20-3.28 (4H, m), 3.50 (2H, dd, J = 6.4, 9.8 Hz) 3.63 (2H, dd, J = 7.3, 11.9 Hz), 8.34 (2H, s), 8.52 (1 H, s), 8.63 (2H, s), 8.99 (1 H, br s), 11.06 (1 H, br s).
실시예 82: N-히드록시 2-[5-{[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ] 술폰일 } 헥사하이드로피롤로 [ 3,4-c]피롤 -2(1H)-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00199
LCMS 순도 >98%, m/z 474 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.87-3.00 (2H, m), 3.13 (2H, dd, J = 3.6, 10.1 Hz), 3.21 (2H1 dd, J = 3.5, 11.7 Hz), 3.33-3.46 (2H, dd, J = 7.0, 10.3 Hz), 3.65 (2H, dd, J = 6.9, 11.5 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.64 (2H, s), 8.97 (1 H, br s), 11.05 (1 H, br s).
실시예 83: N-히드록시 2-[5-(3,5- 디플루오로벤질 ) 헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00200
LCMS 순도 >98%, m/z 376 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 3.00-3.15 (2H, m), 3.42-3.51 (2H, m), 3.53-3.65 (2H, m), 3.65-3.88 (4H, m), 4.42 (2H1 s), 7.22-7.33 (2H, m), 7.39 (1 H, t, J = 9.3 Hz), 8.70 (2H, s), 11.21 (1 H, br s), 11.10 (1 H, br s).
실시예 84: N-히드록시 2-[5-(4-메톡시벤질) 헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00201
LCMS 순도 >98%, m/z 370 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.9-3.1 (2H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.52-3.85 (6H, m), 3.78 (3H, s), 4.28-4.35 (2H, m), 6.97-7.05 (2H, m), 7.39-7.48 (2H, m), 8.67-8.73 (2H, m), 9.88 (1 H, br s), 11.10 (1 H, br s).
실시예 85: N-히드록시 2-[5-(4- 클로로벤질 ) 헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00202
LCMS 순도 >98%, m/z 374 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2.98-3.12 (2H, m), 3.28-3.50 (2H, m), 3.52-3.71 (4H, m), 3.72-3.86 (2H, m), 4.36-4.45 (2H, m), 7.50- 7.58 (4H, m), 8.66-8.75 (2H, m), 10.08 (1 H, br s), 11.11 (1 H, br s).
실시예 86: N-히드록시 2-[9-(나프탈렌-2- 술폰일 )-3-9- 디아자 - 스피로[5,5]운데크 -3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00203
실시예 86은 반응식 17에 기술되어 있는 방법론에 따라 제조한다.
제목의 화합물은 실시예 76에 기술되어 있는 것과 동일한 방법론을 사용하여 tert-부틸 3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트로 제조한다. LCMS 순도 90%, m/z 482 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.30 (4H, m), 1.58 (4H, m), 3.03 (4H, m), 3.70 (4H, m), 7.69 (1 H, dd, J = 1.3, 6.9 Hz), 7.74 (1 H, dd, J = 1.9, 8.1 Hz), 7.78 (1 H, dd, J = 2.1 , 8.7 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.22 (2H, d, J = 5.2 Hz), 8.45 (2H, br s), 8.60 (2H, s).
실시예 87 N-히드록시 6-(5-나프탈렌-2- 일메틸 - 헥사헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)피리딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00204
실시예 87은 반응식 18에 기술되어 있는 방법론에 따라 제조한다.
에틸 2-[5-( tert - 부톡시카르보닐 ) 헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00205
디옥산에 용해한 tert-부틸헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실레이트(1.11g, 5.23mmol)의 용액에 에틸 6-클로로니코틴에이트(1.28g, 6.9mmol)과 DIPEA(2ml, 11.6mmol)를 가한다. 혼합물을 3일간 75℃에서 가열하고, 혼합물을 EtOAc(100ml)에 부은 다음 포화 염화 암모늄(50ml), 물(50ml)과 염수(50ml)로 세척한다. 유기 분획을 건조하고(MgSO4), 농축하고 플래시 크로마토그래피(5% MeOH-DCM)하여 정제하면 제목의 화합물(1.429g, 75%)을 얻는다. m/z 362.25 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.32 (1 H, dd, J = 0.6, 2.1 Hz), 8.03 (1 H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.32 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 4.34 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.24-3.85 (8H, m), 3.03 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz).
에틸 2- 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)- 일피리딘 -5- 카르복실레이트 하이드로클로라이드
Figure 112007073513684-PCT00206
에틸 2-[5-(tert-부톡시카르보닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리딘-5-카르복실레이트(1.429g, 3.92mmol)에 디옥산(10ml, 40mmol)에서 4M HCl을 가한다. 혼합물을 2시간 교반한 다음 Et2O(50ml)를 가한다. 생성물을 여과하고 수집하고 Et2O(50ml)로 더 세척하여 제목의 화합물(1.19g, 정량)을 얻는다. 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) δ: 9.95 (1 H, br s), 9.84 (1 H, br s), 8.44 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.20 (1 H, dd, J = 2.1 , 9.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.0-4.05 (1OH, m), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz).
에틸 6-(5-나프탈렌-2- 일메틸 - 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)피리딘-5-카 르복스아미 드
Figure 112007073513684-PCT00207
DCE(5ml)에 현탁시킨 에틸 2-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일피리딘-5-카르복실레이트 하이드로클로라이드(0.54g, 1.81mmol)의 현탁액에 2-나트프알데히드(0.57g, 3.64mmol)과 나트륨 트리아세톡시 붕수소화물(0.78g, 3.68mmol)을 가한다. 혼합물을 하룻밤 교반한 다음 포화 중탄산 나트륨(100ml)에 붓는다. 생성물을 DCM(2 x 100ml)으로 추출하고, 조합된 추출물을 건조하고(MgSO4), 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(4% MeOH-DCM)하여 정제하면 제목의 화합물(0.255g, 35%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 8.63 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.92 (1 H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.75-7.89 (3H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 6.53 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.65-3.74 (4H, m), 3.35-3.41 (2H, m), 2.94 (2H, m), 2.57-2.64 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz).
6-(5-나프탈렌-2- 일메틸 - 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)피리딘-5- 카르복실산
Figure 112007073513684-PCT00208
EtOH(2ml)에 현탁시킨 6-(5-나프탈렌-2-일메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c] 피롤-2-일)피리딘-5-카르복실산(0.255g, 0.63mmol)의 현탁액에 6M NaOH(2ml, 12mmol)를 가한다. 혼합물을 90분간 80℃에서 가열한 다음 실온으로 냉각한다. 농 HCl을 침전물이 형성될 때까지 가한 다음, 고체를 여과하여 수집한다(240mg, 정량). 화합성을 특성화하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
N-(1- 이소부톡시에톡시 ) 6-(5-나프탈렌-2- 일메틸 - 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)피리딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007073513684-PCT00209
DMF(5ml)에 용해한 6-(5-나프탈렌-2-일메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)피리딘-5-카르복실산(0.24g, O.6mmol)의 용액에 HOBt(0.26g, 1.7mmol), EDCl(0.303g, 1.6mmol), DIPEA(1ml, 5.8mmol)과 중간체 D(1ml, 7.4mmol)을 가한다. 혼합물을 하룻밤 교반한 다음 Et2O(250ml)에 붓는다. 이를 물(50ml), 포화중탄산나트륨(50ml), 물(50ml)과 염수(50ml)로 세척한다. 추출물을 건조한 다음(MgSO4), 농축하고 플래시 크로마토그래피(4% MeOH-DCM)하여 정제하면 제목의 화합물(0.199g, 58%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5:11.17 (1 H, br s), 8.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.81-7.90 (4H, m), 7.77 (1 H, s), 7.42-7.50 (3H, m), 6.52 (1 H1 d, J = 8.8 Hz), 4.95 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.61-3.74 (6H, m), 2.88-2.99 (2H, m), 2.60-2.69 (2H, m), 1.72-1.84 (1 H, m), 1.31 (3H, d, J = 5.1 Hz), 0.86 (6H, d, J = 6.6 Hz).
N-히드록시 6-(5-나프탈렌-2- 일메틸 - 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)피리딘-5- 카르복스아미드 - 실시예 87
Figure 112007073513684-PCT00210
N-(1-이소부톡시에톡시) 6-(5-나프탈렌-2-일메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)피리딘-5-카르복스아미드(0.199g, 0.4mmol)에 TFA:DCM:MeOH(8ml, 1:2:2)를 가하고, 용액을 6시간 교반한 다음 진공하에 농축한다. 잔재를 MeOH에 현탁시키고 EtOH(250ml)에 붓는다. 혼합물을 1:1 포화 중탄산 나트륨/1M NaOH(100ml)과 물(50ml)로 세척한다. 유기 분획을 건조하고(Na2SO4), 농축하고 역상 HPLC하여 정제하면 제목의 화합물(9mg, 5%)을 얻는다. m/z 389.25 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.64 (2H, d, J = 5.3 Hz), 2.90-3.07 (4H, m), 3.37-3.58 (4H, m), 3.89 (2H, s), 6.46 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.33-7.44 (3H1 m), 7.70-7.80 (5H, m), 8.37 (1 H, d, J = 2.2 Hz).
실시예 88: N-히드록시 4-{6-[(나프탈렌-2- 일메틸 )-아미노]-3- 아자 - 비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}- 벤즈아미드
Figure 112007073513684-PCT00211
실시예 88은 반응식 19에 기술되어 있는 방법론에 따라 제조한다.
tert -부틸 6-(나프탈렌-2- 메틸아미노 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트
Figure 112007073513684-PCT00212
제목의 화합물은 실시예 20에 기술된 바와 같이 제조한다.
6-(나프탈렌-2- 메틸아미노 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112007073513684-PCT00213
tert-부틸 6-(나프탈렌-2-메틸아미노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(8OOmg, 2.37mmol)을 1시간 동안 실온으로 디옥산(10ml)에서의 4M HCl에서 교반한 다음, 1.5시간 더 40℃에서 교반한다. 용매를 진공에서 제거한 다음 잔재를 건조 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. LCMS 순도 90%, m/z 239 [M+H]+.
에틸 4-{6-[(나프탈렌-2- 일메틸 )아미노]-3- 아자 - 비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}- 벤조에이트
Figure 112007073513684-PCT00214
6-(나프탈렌-2-메틸아미노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산(2.37mmol)을 N2 하에 실온으로 DMSO(30ml)에서 교반한다. K2CO3(3,27g, 23.70mmol)과 에틸 4-플루오로벤조에이트를 가한 다음 반응물을 3일간 100℃에서 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각한 다음 H2O(100ml)에 붓는다. 이를 DCM(2 * 100ml)으로 추출하고, 조합된 유기층을 건조하고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하여 오렌지색 오일로서 제목의 화합물을 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. LCMS 순도 70%, m/z 387 [M+H]+.
4-{6-[(나프탈렌-2- 일메틸 )아미노]-3- 아자 - 비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}-벤조산 트리에틸실라노에이트
Figure 112007073513684-PCT00215
에틸 4-{6-[(나프탈렌-2-일메틸)아미노]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-벤조에이트(500mg, 1.29mmol)를 6시간 동안 N2 하에 실온으로 칼륨 트리메틸실라노에이트(332mg, 2,58mmol)과 THF(30ml)에서 교반한다. 칼륨 트리메틸실라노에이 트(332mg, 2,58mmol)를 더 가하고 반응물을 4일간 50℃에서 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 침전물을 형성시킨다. 이를 여과하여 단리하고, 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. LCMS 순도 60%, m/z 359 [M+H]+.
N-(1- 이소부톡시에톡시 ) 4-{6-[(나프탈렌-2- 일메틸 )아미노]-3- 아자 - 비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}- 벤즈아미드
Figure 112007073513684-PCT00216
4-{6-[(나프탈렌-2-일메틸)아미노]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-벤조산 트리에틸실라노에이트(1.29mmol)를 N2 하에 실온으로 DMF(30ml)에서 교반하고, EDCl(297mg, 1.55mmol), HOBt(209mg, 1.55mol), 중간체 D(89μl, 6.45mmol)과 NEt3(899μl, 6.45mmol)를 가하고 24시간 50℃에서 교반한다. 이 시간 후 반응물을 실온으로 냉각하고, 물(100ml)로 희석한다. 다음 이를 DCM(2 * 100ml)으로 추출하고, 유기층을 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축한다. 잔재를 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 10% MeOH)하여 정제하면 오렌지색 오일(117mg, 19%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 70%, m/z 474 [M+H]+.
N-히드록시 4-{6-[(나프탈렌-2- 일메틸 )아미노]-3- 아자 - 비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}- 벤즈아미드 - 실시예 88
Figure 112007073513684-PCT00217
N-(1-이소부톡시에톡시) 4-{6-[(나프탈렌-2-일메틸)아미노]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-벤즈아미드(117mg, 0.25mmol)를 실온으로 DCM(10ml)에서 교반하고 디옥산(0.5ml)에서 4M HCl을 가한다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음 용매를 진공에서 제거한다. 잔재를 길손 HPLC하여 정제하면 핑크색 고체(13mg, 14%)로서 제목의 화합물을 얻는다. LCMS 순도 98%, m/z 374 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 2.25 (2H, br s), 2.71 (1 H, s), 3.32 (2H, m), 3.71 (2H, d, J = 9.3 Hz), 4.54 (2H, s), 6.61 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (5H, m), 7.95 (4H, m), CD3OD로 인한 NH/NHOH의 정점은 없음.
생물학적 활성의 측정
히스톤 탈아세틸 효소 활성도
히스톤 탈아세틸 효소 활성을 억제하는 화합물의 능력은 바이오몰(Biomol)로부터 통상적으로 구입할 수 있는 HDAC 형광 활성 검정(HDAC fluorescent activity assay)을 사용하여 측정한다. 주로 Fluor de LysTM 기질, 엡실론-아미노 아세틸화하는 리신은 억제제없이 또는 그의 존재하에 히스톤 탈아세틸화 효소 활성원(헬라 핵추출물)으로 배양한다. 기질의 탈아세틸화는 형광단을 발생하는 Fluor de LysTM 전 개제로 기질을 민감하게 한다. 따라서, HDAC 활성원으로 기질을 배양하는 것은 HDAC 억제제의 존재하에서 감소되는 신호의 증가를 가져온다.
데이타는 상기 제어의 퍼센트로 표시되고, 이는 억제제의 부존재하에 측정되며 배경 신호는 다음과 같이 모든 시료들에서 감해진다:-
활성도 % = ((Si - B) / (S° - B)) x 100
이 식에서 Si는 기질, 효소와 억제제의 존재하에서의 신호이고, S°는 기질, 효소와 억제제를 용해하는 매개체의 존재하에서의 신호이고, B는 효소의 부존재하에 측정된 배경 신호이다.
IC50 값은 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 가변성 경사면을 갖는 시그모이달 용량 반응(Sigmoidal dose response)에 대한 방정식(화합물의 로그 농도에 대한 활성도%)에 여덟가지 데이타 점들의 결과를 적용한 후, 비-선형 회귀 분석에 의하여 측정한다.
헬라 세포로부터 유도된 조핵추출물로부터의 히스톤 탈아세틸화 효소 활성은 선별에 사용된다. 4C(Seneffe, Belgium)에서 입수하는 제조물은 지수 성장 단계 동안 수확된 헬라 세포로부터 제조된다. 핵추출물은 Dignam JD1983 Nucl. Acid. Res. 11, 1475-1489에 따라 민첩하게 액체 질소로 냉동되어 -80℃에서 저장된다. 최종 완충제 조성물은 20 mM Hepes, 100 mM KCI, 0.2 mM EDTA, 0.5 mM DTT, 0.2 mM PMSF와 20%(v/v) 글리세롤로 된다.
IC50 결과들은 다음과 같은 3가지 범위 중 하나로 배정된다:
범위 A: IC50<100nM,
범위 B: 101nM 내지 100OnM의 IC50;
범위 C: IC50 >1001nM.
U937 과 HUT 세포 억제 검정
대수기로 생장한 암 세포주(U937과 HUT)를 채취하여 96-웰 조직 배양판에 1000 - 2000 세포/웰(100μl 최종 체적)로 접종시킨다. 세포 생장 24시간 후 화합물로 처리한다. 판을 72 - 96시간 더 배양한 다음 WST-1 세포 생존도 검정을 공급자(Roche Applied Science) 지시에 따라 행한다.
데이타는 대조물의 억제 퍼센트로 표시하고, 다음과 같이 억제제없이 측정한다:-
억제 % = 100-[(Si/So)x100]
이 식에서 Si는 억제제 존재하의 신호이고, So는 DMSO 존재하의 신호이다.
용량 반응 곡선은 6 복제물을 사용하여 8 농도(최상의 최종 농도 10μM, 3-배 희석)에서 발생된다.
IC50 값은 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 가변성 경사면을 갖는 시그모이달 용량 반응에 대한 방정식(화합물의 로그 농도에 대한 활성도 %)에 그 결과를 적용한 후 비-선형 회귀 분석에 의하여 측정한다.
IC50 결과는 다음과 같은 3가지의 범위 중 하나로 배정된다:
범위 A: IC50<330nM,
범위 B: 331nM 내지 330OnM의 IC50;
범위 C: IC50 >3300nM.
헬라 세포 억제 검정
대수기로 생장한 헬라 세포를 채취하여 96-웰 조직 배양판에 1000 세포/웰(cell/well, 200㎕ 최종 체적)로 접종된다. 세포 생장의 24시간 후 세포를 화합물(2OuM의 최종 농도)로 처리한다. 그 다음 판을 72시간 더 재배양한 후 술포로드아민(Sulphorhodamine) B(SRB) 세포 생존도 검정을 Skehan 1990 J Natl Cane Inst 82, 1107-1112에 따라서 행한다.
데이타는 상기 대조물의 억제 퍼센트로서 표시하고, 이는 억제제의 부존재하에 측정되며, 다음과 같다:-
억제 % = 100-((Si/S°)x100)
이 식에서 Si는 억제제의 존재하의 신호이고 S°는 DMSO 존재하의 신호이다.
IC50 값은 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 가변성 경사면을 갖는 시그모이달 용량 반응에 대한 방정식(화합물의 로그 농도에 대한 활성도 %)에 8개 레이타 점들의 결과들을 적용한 후, 비-선형 회귀 분석에 의하여 측정한다.
IC50 결과는 다음과 같은 3가지의 범위 중 하나로 배정된다:
범위 A: IC50<330nM,
범위 B: 33OnM 내지 330OnM의 IC50;
범위 C: IC50 >330 nM.
결과 표
Figure 112007073513684-PCT00218
Figure 112007073513684-PCT00219
Figure 112007073513684-PCT00220

Claims (21)

  1. 다음 식(I)의 화합물 또는 이의 염, N-산화물, 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112007073513684-PCT00221
    상기 식에서
    Q, V와 W는 각각 -N= 또는 -C=를 나타내고;
    B는 다음 (IIA), (IIB), IIC), (IID) 및 (IIE)에서 선택된 2가기이고,
    Figure 112007073513684-PCT00222
    상기 식에서
    * 표시 결합은 -[링커1]-을 통하여 Q, V와 W를 갖는 고리에 연결되는 것이고, ** 표시 결합은 -[링커2]-를 통하여 A에 연결되는 것이다;
    A는 임의로 치환된 일, 이 또는 삼-환식 탄소환식 또는 이종환식 고리계를 뜻하고;
    -[ 링커1 ]-과 -[ 링커2 ]-는 각각 하나의 결합 또는 2가 링커기를 나타낸다.
  2. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 -C=이고, V와 W가 각각 -N=인 화합물.
  3. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의로 치환되는 다음 고리계 중 하나인 화합물:
    Figure 112007073513684-PCT00223
    Figure 112007073513684-PCT00224
    Figure 112007073513684-PCT00225
    상기식에서 R10는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 파상선에 의하여 교차되는 결합은 -[링커2]-기에 연결된다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, A를 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 퀴놀린-2-일과 1,3-디하이드로-이소인돌-2-일에서 선택하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 고리 A에서 임의의 치환기를 플루오로와 클로로에서 선택하는 화합물.
  6. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, -[링커1]-과 -[링커2]-를 각각 다음기에서 선택하는 화합물:
    (i) 하나의 결합;
    (ii) -0-, -S-, -C(=0)-, -S(=0)2-, -NR1-, -C(=O)NR1-, -S(=O)2NR1-, -NR1C(=O)-, -NR1S(=O)2-, -NR1(CH2)m-, -NR1C(=O)(CH2)m-, -NR1S(=O)2(CH2)m, -NR2C(=O)NR1-, -NR1C(=O)(CH2)mAr-, 또는 -NR1S(=O)2(CH2)mAr- 여기서 R1과 R2는 각각 수소, C1-C4 알킬 또는 질소치환기이고, m는 O, 1, 2 또는 3이고, Ar은 2가 페닐기 또는 5-13개의 고리 멤버를 갖는 2가 일-, 또는 이-환식 헤테로아릴기이다;
    (iii) 에테르(-O-), 티오에테르(-S-) 또는 아미노(-NRA-) 연결(여기서 RA는 수소, C1-C3 알킬, 또는 질소치환기이다)에 임의로 함유하거나 종결하는, 임의로 치환된, 직쇄 또는 분지쇄, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌 또는 C2-C6 알킨일렌기.
  7. 제6항에 있어서, -Ar-이 -[링커1]-과 -[링커2]- 중 하나에 존재하고 다음에서 선택한 2가기인 화합물:
    Figure 112007073513684-PCT00226
    상기식에서 X는 O, S 또는 NH이다.
  8. 제6항에 있어서, -Ar-이 -[링커1]-과 -[링커2]- 중 하나에 존재하고 2가 페닐렌기인 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항에 있어서, -[링커1]-이 B가 2가기(IIA),(IIB),(IID) 또는 (IIE)일 때는 하나의 결합 또는 B가 2가기(IIC)일 때는 -NH-인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, -[링커2]-가 -NHS(=O)2-, -NHC(=O)- -NHC(=O)(CH2)m-, -NHS(=O)2(CH2)m-, 또는 -NH(CH2)m-이고, 이 식에서 m는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 진소 원자 상의 수소는 질소 치환기에 의하여 임의로 치환되는 화합물.
  11. 제1항에 있어, 다음식(IA)으로 표시되는 화합물:
    Figure 112007073513684-PCT00227
    상기식에서 T는 -S(=O)2-, -C(=O)- 또는 -CH2-이고, A는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  12. 제11항에 있어서, A가 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의한 바와 같은 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 다음 화합물에서 선택하는 화합물과 이들의 N-산화물, 염, 수화물 및 용매화물:
    N-히드록시 2-(5-나프탈렌-2-일메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)피리미딘-5-카르복스아미드
    N-히드록시 2-{6-[(2-나프틸술폰일)아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}피리미딘-5-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
    N-히드록시 2-{6-[(6-플루오로-퀴놀린-2-일메틸)아미노]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일}피리미딘-5-카르복스아미드
    N-히드록시 2-{6-[(2-나프틸메틸)아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}피리미딘-5-카르복스아미드
    N-히드록시 2-[6-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]피리미딘-5-카르복스아미드
    N-히드록시 2-{6-[(4-클로로벤질아미노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}피리미딘-5-카르복스아미드
    N-히드록시 2-{6-[(나프탈렌-2-술폰일)-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일}피리미딘-5-카르복스아미드
    N-히드록시 2-{6-[(퀴놀린-2-일메틸)아미노]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3- 일}피리미딘-5-카르복스아미드
    N-히드록시 2-[5-(4-클로로벤질)헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]피리미딘-5-카르복스아미드
    N-히드록시 2-[5-(나프탈렌-2-카르보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]피리미딘-5-카르복스아미드.
  14. 약학적으로 허용할 수 있는 담체와 함께 전술한 항 중 어느 한 항에 따른 화합물로 이루어지는 약학적 조성물.
  15. HDAC 효소의 활성을 억제하는 조성물의 제조에 사용하는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 식(I)의 화합물의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 생체외 또는 생체내에서 HDAC1 활성을 억제하는데 사용하는 용도.
  17. 상기 억제에 효과가 있는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 일정량의 화합물을 효소와 접촉시켜서 하는 HDAC 효소의 활성 억제 방법.
  18. 제18항에 있어서, 생체외 또는 생체내에서 HDAC1을 억제하는 방법.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 식(I)의 화합물을 하기 질병으로 고통을 받고 있는 대상물에 투여하여서 하는 세포-증식 질병, 폴리글루타민 질병, 신경변성질병, 자가면역질병, 염증성질병, 장기 이식 거부 반응, 당뇨벙, 혈액학적 장애와 감염의 치료 방법.
  20. 제20항에 있어서, 암세포증식, 헌팅던병, 또는 알츠하이머병의 치료 방법.
  21. 제20항에 있어서, 류머티스성 관절염의 치료 방법.
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