CN103209963A - 作为hiv抗病毒化合物的2-喹啉基-乙酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供如本文描述的式I的化合物：

Description

作为HIV抗病毒化合物的2-喹啉基-乙酸衍生物
交叉引用相关申请 
本专利申请要求2010年7月2日提交的美国专利系列号61/361335的优先权权益。 
发明背景 
人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染和相关疾病是全世界主要的公共卫生问题。1型人类免疫缺陷性病毒(HIV-1)编码病毒复制所需要的三种酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。尽管药物靶向逆转录酶和蛋白酶被广泛使用，且显示出有效(特别是当组合使用时)，但是毒性和耐药性菌株的出现限制了它们的有效性(Palella，et al N.Engl.J.Med.(1998)338：853-860；Richman，D.D.Nature(2001)410：995-1001)。因此，需要能够抑制HIV复制的新试剂。还需要能够针对该病毒生命周期中替代位点的试剂，其包括靶向晶状体上皮源性生长因子(LEDGF/p75)和HIV-1整合酶的相互作用的试剂。 
发明简述 
在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其为式I的化合物： 
其中： 
G1为N，G2为CR8，并且虚线键是双键；或者 
G1为CR5，G2为N，并且虚线键为双键；或者 
G1为CR5，G2为NR13，虚线键为单键，并且R7为氧代(＝O)基团；或者 
G1为CR5，G2为NR13，虚线键为单键，并且R7和R13与它们连接的原子一起形成杂芳基，其中所述的杂芳基任选被一个或者多个(例如1，2，3，4或5)Z1基团取代； 
R1为R1a或R1b； 
R2为R2a或R2b； 
R3为R3a或R3b； 
R3’为R3a’或R3b’； 
R4为R4a或R4b； 
R5为R5a或R5b； 
R6为R6a或R6b； 
R7为R7a或R7b； 
R8为R8a或R8b； 
R13为R13a或R13b； 
R1a选自： 
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基； 
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基； 
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和 
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基 -O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自：H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，和每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和 
其中R1a的任何芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2或3个)Z10基团取代； 
R1b选自： 
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任一个螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个Z1基团(例如1、2、3、4或5)个取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5)个Z1基团取代； 
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意的-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z3基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，且其中任意的-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z4基团取代；且任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意的芳基、杂芳基和杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和 
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中作为基团部分的任意的(C1-C6)烷基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
R2a选自： 
a)H、(C1-C6)烷基和-O(C1-C6)烷基； 
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环、杂芳基、卤素、硝基和氰基； 
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷 基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基和杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团取代；和 
d)-OH、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O芳基、-O杂环和-O杂芳基； 
e)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，和其中每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基； 
R2b选自： 
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意的(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)卤代碳环、 (C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任何螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，并且其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z3基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，且其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z4基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环；其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基， 
其中(C1-C6)卤代烷基、(C 3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和 
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中作为基团部分的任意(C1-C6)烷基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
R3a为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基-芳基、-(C1-C6)烷基-杂环、-(C1-C6)烷基-杂芳基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C3-C7)环烷基、-O芳基、-O(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-杂环或-O(C1-C6)烷基-杂芳基，其中单独或作为基团部分的R3a的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基任选地被一个或多个(例如1、2或3个)选自-O(C1-C6)烷基、卤素、氧代和-CN的基团取代，且其中单独或作为基团部分的R3a的任意(C3-C7)环烷基、芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个选自(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、卤素、氧代和-CN的基团取代；和R3a’为H； 
R3b为-(C7-C14)烷基、-(C3-C7)碳环、芳基、杂芳基、杂环、-(C1-C6)烷基OH、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-O-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C1-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-S-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C1-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-SO2-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C1-C6)烷基-SO2-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-NRaRb、-(C1-C6)烷基OC(O)-NRcRd、-(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-ORb、-(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-NRaRb、-(C1-C6)烷基-SO2(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-SO2NRcRd、-(C1-C6)烷基-NRaSO2NRcRd、-(C1-C6)烷基-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-NRaSO2O芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)链烯基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂环、-O(C7-C14)烷基、-O(C1-C6)烷基-NRaRb、-O(C1-C6)烷基OC(O)-NRcRd、-O(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-ORb、-O(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-NRaRb、-O(C1-C6) 烷基-NRa-SO2-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)链烯基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂芳基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-NRaRb、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2NRcRd、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2杂芳基或-SO2杂环，其中单独或作为基团部分的R3b的任意(C1-C6)烷基、-(C7-C14)烷基、(C2-C6)链烯基、(C3-C7)炔基、芳基、(C3-C7)碳环、杂芳基或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，且R3b’为H、(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基；或者R3b和R3b’与它们连接的碳一起形成杂环或(C3-C7)碳环，其中R3b和R3b’的杂环或(C3-C7)碳环与它们连接的碳一起任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
R4a选自芳基、杂环和杂芳基，其中R4a的任意芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代； 
R4b选自： 
a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环； 
c)螺-杂环和桥连-杂环，其中螺-杂环和桥连-杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，并且其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环；和 
d)芳基、杂芳基、螺-杂环、稠合-杂环和桥连-杂环，其中芳基、杂芳基、螺-杂环、稠合-杂环和桥连-杂环杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z7基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；或 
R4和R3与它们连接的原子一起形成大杂环或大碳环，其中R4和R3与它们连接的原子形成的任何大杂环或大碳环可以任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和R3’为H、(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基； 
R5a选自： 
a)卤素、硝基和氰基； 
b)R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团取代；和 
c)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基； 
R5b选自： 
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基 -S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环、-(C1-C6)烷基SO2(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C 7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)卤代碳环、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任何螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z3基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，且其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z4基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4 或5个)Z1基团取代； 
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和 
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中作为基团部分的任意(C1-C6)烷基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
R6a选自： 
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基； 
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基； 
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和 
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基； 
和其中R6a的任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2或3个)Z10基团取代； 
R6b选自： 
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、卤代(C3-C7)碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任何螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成碳环或杂环，其中所述碳环或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z3基团取代，且任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，且其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z4基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团一部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、 4或5个)Z1基团取代； 
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C 3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和 
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中作为基团部分的任意(C1-C6)烷基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
R7a选自： 
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基； 
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基； 
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和 
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和 
其中R7a的任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2或3个)Z10基团取代； 
R7b选自： 
a)-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任何螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
d)-X(C1-C6)烷基、X(C1-C6)卤代烷基、X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z3基团取代，且任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，且其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个(例如1、2、3、4或 5个)Z4基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和 
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中作为基团部分的任意(C1-C6)烷基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
R8a选自： 
a)卤素、硝基和氰基； 
b)R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团取代； 
c)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6) 卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团取代； 
R8b选自： 
a)-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、卤代(C3-C7)碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任何螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被 一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z3基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，且其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z4基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代；和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和 
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中作为基团部分的任意(C1-C6)烷基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
R13a选自： 
a)R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11、独立地选自R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或者多个(例如1、2或3)Z11基团取代；和 
b)-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中各个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，并且各个R10独立地选自R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中各个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、 (C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如1、2或3)Z11基团取代； 
R13b选自： 
a)-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-卤代(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1、-卤代(C1-C6)烷基-Z3、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基，其中任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基、、单独或者作为基团的部分，任选地被一个或者多个(例如1、2、3、4或5)Z1基团取代； 
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选被一个或多个Z1基团取代(例如1、2、3、4或5)，其中两个Z1基团与它们连接的一个或者多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或者多个(例如1、2、3、4或5)Z1基团取代； 
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Z2基团取代和任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Z1基团取代； 
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯 基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基，被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Z3基团取代和任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Z1基团取代，和其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Z4基团取代和任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Z1基团取代； 
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中任意芳基、杂芳基和杂环、单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Z5基团取代和任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Z1基团取代； 
f)(C1-C6)卤代烷基基团取代、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Z6基团取代和任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Z1基团取代；和 
g)-C(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中任意(C1-C6)烷基，作为基团的一部分，任选地被一个或者多个(例如1、2、3、4或5)Z1基团取代； 
或者R5a和R6a、R6a和R7a、R7a和R8a、R1和R8、R1和R2或R1和R13的任意的与它们连接的原子一起形成5-或6-元碳环或4、5、6或7-元杂环，其中所述5-或6-元碳环或4、5、6或7-元杂环任选地被一个或多个(例如1、2或3)各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2； 
或者R5和R6、R6和R7或R7和R8中任意的与它们连接的原子一起形成5或6-元碳环或所述4、5、6或7-元杂环，其中所述5或6-元碳环或所述4、5、6或7-元杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2或3个)Z7或Z8基团取代，其中当两个Z7基团在同一原子上时，则两个Z7基团与它们连接的原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或4、5或6-元 杂环； 
或者R1和R8、R1和R2或R1和R13中的任意的与它们连接的原子一起形成5或6-元碳环或4、5、6或7-元杂环，其中所述5或6-元碳环或所述4、5、6或7-元杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2或3个)Z7或Z8基团取代；其中当两个Z7基团在同一原子上时，则两个Z7基团与它们连接的原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或4、5或6-元杂环； 
X独立地选自：O、-C(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-(C1-C6)烷基O-、-(C1-C6)烷基C(O)-、-(C1-C6)烷基C(O)O-、-(C1-C6)烷基S-、-(C1-C6)烷基S(O)-和-(C1-C6)烷基SO2-； 
每个Z1独立地选自：卤素、-NO2、-OH、＝NORa、-SH、-CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基、杂环、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)链烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)链烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)芳基、-S(O)碳环、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C2-C6)链烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中单独或作为基团部分的Z的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)卤代碳环、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基和杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环 或-S(O)2NRcRd； 
每个Z2独立地选自：-NO、-CN、螺-杂环、桥连-杂环、螺-双环-碳环、桥连-双环碳环、NRaSO2(C3-C7)碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基； 
每个Z3独立地选自：-NO2、-CN、-OH、氧代、＝NORa、硫代、-芳基、杂环、杂芳基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)碳环、-O卤代(C3-C7)碳环、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂环、-S杂芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂环、-S(O)杂芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、SO2芳基、-SO2杂环、-SO2杂芳基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基； 
每个Z4独立地选自：卤素、-(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环、-卤代(C1-C6)烷基、-NO2、-CN、-OH、氧代、＝NORa、硫代、-芳基、-杂环、-杂芳基、-(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂环、-S杂芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂环、-S(O)杂芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、SO2芳基、-SO2杂环、-SO2杂芳基、-NRaRb、-NRaC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基； 
每个Z5独立地选自：-NO2、-CN、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-NRaSO2(C1-C6)烷基、-NRaSO2(C2-C6)链烯基、-NRaSO2(C2-C6)炔基、-NRaSO2(C3-C7)碳环、-NRaSO2(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂环、-NRaC(O)烷基、-NRaC(O)链烯基、-NRaC(O)炔基、-NRaC(O)(C3-C7)碳环、-NRaC(O)(C3-C7)卤代碳环、-NRaC(O)芳基、-NRaC(O)杂芳基、-NRaC(O) 杂环、NRaC(O)NRcRd和NRaC(O)ORb； 
每个Z6独立地选自：-NO2、-CN、-NRaRa、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRcRd、(C 3-C 7)卤代碳环、-芳基、-杂芳基、-杂环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)碳环、-O卤代(C1-C6)烷基、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(C 3-C7)卤代碳环、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)卤代(C1-C6)烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2卤代(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2NRcRd、-NRaSO2(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基； 
每个Z7独立地选自：-NO2、＝NORa、-CN、-(C1-C6)烷基-Z12、-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C2-C6)链烯基OH、-(C2-C6)炔基-Z12、-(C2-C6)炔基-OH、-(C1-C6)卤代烷基-Z12、-(C1-C6)卤代烷基OH、-(C3-C7)碳环-Z12、-(C3-C7)碳环OH、-(C3-C7)卤代碳环、-(C1-C6)烷基NRcRd、-(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-芳基、-杂芳基、-杂环、-O(C1-C6)烷基-Z12、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O(C1-C6)烷基NRcRd、-O(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-O(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基-Z12、-S(C2-C6)链烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S(C1-C6)烷基NRcRd、-S(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-S(C1-C6)烷基NRaSO2Ra，-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)链烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)(C1-C6)烷基NRcRd、-S(O)(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-S(O)(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C2-C6)链烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳 基、-SO2杂环、-SO2(C1-C6)烷基NRcRd、-SO2(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-SO2(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-SO2NRcRd、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中单独或作为基团部分的Z7的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基和杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd； 
每个Z8独立地选自：-NO2和-CN； 
每个Z9独立地选自：-(C1-C6)烷基和-O(C1-C6)烷基； 
每个Z10独立地选自： 
i)卤素、氧代、硫代、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)卤代烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2； 
ii)(C1-C6)烷基，任选地被-OH、-O-(C1-C6)卤代烷基或-O-(C1-C6)烷基取代；和 
iii)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基任选地被卤素、(C1-C6)烷基或COOH取代； 
每个Z11独立地选自：Z10、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基、-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基； 
每个Z12独立地选自：-NO2、＝NORa、硫代、-芳基、-杂环、-杂芳基、-(C3-C7)卤代碳环、-(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)碳环、-O卤代(C3-C7)碳环、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S卤代(C3-C7)碳环、-S芳基、-S杂环、-S杂芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)卤代(C3-C7)碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂环、-S(O)杂芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤 代碳环、SO2芳基、-SO2杂环、-SO2杂芳基、-NRaRa、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基； 
每个Z13独立地选自：-NO2、-OH、＝NORa、-SH、-CN、-(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)链烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)链烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C2-C6)链烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中单独或作为基团部分的Z13的任意(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、-(C3-C7)卤代碳环、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基和杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、杂芳基、杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd； 
每个Z14独立地选自：-NO2、＝NORa、-CN、(C3-C7)卤代碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2O芳基和-OS(O)2Ra，其中单独或作为基团部分的Z14的任一个(C3-C7)卤代碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd； 
每个Ra独立地为H、(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、 (C3-C7)碳环、杂环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中单独或作为基团部分的Ra的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基任选地被一个或多个(例如1，2，3，4或5)卤素、OH和氰基取代； 
每个Rb独立地为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中单独或作为基团部分的Rb的任意(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基任选地被一个或多个(例如1，2，3，4或5)卤素、OH和氰基取代； 
Rc和Rd各自独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基-，其中单独或作为基团部分的Rc或Rd的任意(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基和杂芳基任选地被一个或多个(例如1，2，3，4或5)卤素、OH和氰基取代；或Rc和Rd与它们连接的氮一起形成杂环，其中Rc和Rd的任意杂环与它们连接的氮一起任选地被一个或多个(例如1，2，3，4或5)卤素、OH或氰基取代； 
每个Re独立地选自：-ORa、(C1-C6)烷基和(C3-C7)碳环(其中(C1-C6)烷基和(C3-C7)碳环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代)、-(C2-C6)卤代烷基、-(C2-C6)链烯基和-(C2-C6)炔基(其中任意-(C2-C6)卤代烷基、-(C2-C6)链烯基和-(C2-C6)炔基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1)取代、芳基、杂环和杂芳基(其中任一个芳基、杂环和杂芳基被一个或多个(例如1，2，3，4或5)Z5取代)； 
每个Rf独立地选自：-Rg、-ORa、-(C1-C6)烷基-Z6、-SO2Rg、-C(O)Rg、C(O)ORg和-C(O)NReRg；和 
每个Rg独立地选自：H、-ORa、(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基，其中Rg的任一个(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯 基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个(例如1，2，3，4或5)Z1基团取代； 
或其盐。 
本发明还提供药物组合物，其包括式I的化合物或其可药用盐与可药用载体的组合。 
本发明还提供用于治疗(例如预防、调节或抑制)哺乳动物(例如人类)中HIV病毒增殖、治疗AIDS或延迟AIDS或ARC症状发病的方法，其包括向哺乳动物给药式I的化合物或其可药用盐。 
本发明还提供用于医学治疗(例如，用于治疗(例如预防、调节或抑制)哺乳动物(例如人类)中HIV病毒增殖或AIDS或延迟AIDS或ARC症状的发病)的式I的化合物或其可药用盐。 
本发明还提供用于制备药物的式I的化合物或其可药用盐，该药物用于治疗(例如预防、调节或抑制)哺乳动物(例如人类)中HIV病毒制备或AIDS或延迟AIDS或ARC症状的发病。 
本发明还提供式I的化合物或其可药用盐，用于预防性治疗或治疗性治疗(例如，预防、调解或抑制)HIV病毒增殖或AIDS或用于治疗性治疗延迟AIDS或ARC症状发病。 
本发明还提供用于制备式I的化合物或其盐的方法和本文公开的中间体。 
发明详述 
定义
除非另有说明，下如本文使用的下述术语和词句具有下述含义： 
当本文使用商品名时，申请人意欲独立地包括商品名产品和商品名产品的活性药物组分。 
“烷基”为包含一级、二级或三级原子的烃。例如，烷基可以具有1至20个碳原子(即，(C1-C20)烷基)、1至10个碳原子(即，(C1-C10)烷基)、1至8个碳原子(即，(C1-C8)烷基)或1至6个碳原子(即(C1-C6烷基)。合适的烷基的实例包括，但不限于甲基(Me，-CH3)、乙基 (Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr， i-丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。“烷基”还指具有两个一价基团中心的饱和的支链或直链烃基，该一价基团中心衍生自除去母体烷烃的相同或两个不同碳原子的两个氢原子。例如，烷基可以具有1至10个碳原子(即，(C1-C10)烷基)，或1至6个碳原子(即，(C1-C6)烷基)或1-3个碳原子(即，(C1-C3)烷基)。典型的烷基包括，但不限于亚甲基(-CH2-)、1，1-乙基(-CH(CH3)-)、1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1，2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。 
“链烯基”为具有至少一个不饱和部位，即碳-碳sp2双键的包含一级、二级或三级碳原子的直链或支链烃。例如，链烯基可以具有2至20个碳原子(即，C2-C20链烯基)，2至8个碳原子(即，C2-C8链烯基)，或2至6个碳原子(即，C2-C6链烯基)。合适的链烯基的实例包括，但不限于亚乙基或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。 
“炔基”为具有至少一个不饱和部位，即碳-碳sp三键的包含一级、二级或三级碳原子的直链或支链烃。例如，炔基可以具有2至20 个碳原子(即，C2-C20炔基)，2至8个碳原子(即，C2-C8炔)，或2至6个碳原子(即，C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括，但不限于乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。 
如本文使用的术语“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。 
如本文使用的术语“卤代烷基”指如本文定义的烷基，其中一个或多个氢原子各自被卤素取代基取代。例如，(C1-C6)卤代烷基为其中一个或多个氢原子已经被卤素取代基取代的(C1-C6)烷基。这样的范围包括烷基上的一个卤素取代基最多至烷基完全卤化。 
如本文使用的术语“芳基”指单一芳香环或双环或多环。例如，芳基可以具有6至20个碳原子、6至14个碳原子、或6至12个碳原子。芳基包括苯基或具有约9至14个原子的单边稠合的二环或多环基团，其中至少一个环是芳香族环(例如，稠合一个或多个芳基或碳环的芳基)。这样的双环或多环环可以任选地被双环或多环环的任何碳环部分上的一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。应当理解，如上定义的双环或多环基团的连接点可以位于包括环的芳基或碳环部分的环的任何位置。典型的芳基包括，但不限于苯基、茚基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、蒽基等。 
“芳基烷基”指如本文定义的烷基，其中键合碳原子的氢原子之一被如本文描述的芳基替代(即，芳基-烷基部分)。“芳基烷基”的烷基通常为1至6个碳原子(即芳基(C1-C6)烷基)。芳基烷基包括，但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、1-苯基丙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基等。 
如本文使用的术语“杂芳基”指单一芳香环或多个稠环。该术语包括在环中约1到6个碳原子和约1-4个选自氧、氮和硫的单一芳香环。所述硫和氮原子也可以以氧化形式存在，条件是该环为芳香族环。这样的环包括，但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。该术语也包括多个稠环系(例如包括2或3个环的环系)，其中如上定义的杂芳基可以与一个或多个杂芳基(例如萘啶基)、碳环(例如5，6，7，8-四 氢喹啉基)或芳基(例如吲唑基)稠合，形成多个稠环。这样的多个稠环可以任选地被稠环的碳环部分上的一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。应当理解，如上定义的杂芳基多个稠环的连接点可以位于包括环的杂芳基、芳基或碳环部分的环的任何位置。示例性的杂芳基包括，但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基和硫茚基。 
如本文使用的术语“杂环基”或“杂环”指单一饱和的或部分不饱和的环或多个稠环***。该术语包括在环中约1至6个碳原子和约1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的单一饱和的或部分不饱和的环(例如3、4、5、6或7-元环)。该环可以被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代，并且硫和氮原子也可以以它们的氧化形式存在。这样的环包括，但不限于氮杂环丁烷基、四氢呋喃基或哌啶基。该术语也包括多个稠环***(例如包括2或3个环的环状***)，其中杂环基(如上定义的)的两个相邻原子可以与一个或多个杂环(例如十氢萘啶基)、杂芳基(例如1，2，3，4-四氢萘啶基)、碳环(例如十氢喹啉基)或芳基连接(稠合杂环)。应当理解，如上定义的杂环多个稠环的连接点可以位于包括环的杂环、杂芳基、芳基或碳环部分的环的任何位置。示例性的杂环包括，但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢噁唑基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，2，3，4-四氢喹啉基、苯丙噁嗪基、二氢噁唑基、苯并二氢吡喃基、1，2-二氢吡啶基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基和1，4-苯并二噁烷基。 
如本文使用的术语“桥连-杂环”指在4、5、6、7或8-元杂环的两个非-相邻原子与一个或多个(例如1或2个)如本文定义的3、4、5或6-元杂环或(C3-C7)碳环连接的如本文定义的4、5、6、7或8-元杂环。这样的桥连-杂环包括双环和三环环***(例如2-氮杂二环[2.2.1] 庚烷和4-氮杂三环[4.3.1.13，8]十一烷)。 
如本文使用的术语“螺-杂环”指经3、4、5、6、7或8-元杂环的一个或多个(例如1或2个)单原子与一个或多个(例如1或2个)如定义本文的3、4、5、6-元杂环或(C3-C7)碳环连接的如本文定义的3、4、5、6、7或8-元杂环。这样的螺-杂环包括双环和三环环***(例如1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯基)。 
如本文使用的术语“大杂环”指包括在环中的约5至11个碳原子和约1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的饱和的或部分不饱和的8、9、10、11或12-元环，其可以任选地在大杂环的两个相邻原子稠合一个或多个(例如1、2或3个)芳基、碳环、杂芳基或杂环。该大杂环可以被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代，并且硫和氮原子也可以以它们的氧化形式存在。 
“杂芳基烷基”指如本文定义的烷基，其中键合碳原子的氢原子之一被如本文描述的杂芳基替代(即，杂芳基-烷基部分)。“杂芳基烷基”的烷基通常为1至6个碳原子(即，杂芳基(C1-C6)烷基)。杂芳基烷基包括，但不限于杂芳基-CH2-、杂芳基-CH(CH3)-、杂芳基-CH2CH2-、2-(杂芳基)乙-1-基等，其中“杂芳基”部分包括任何上述的杂芳基。在本领域技术人员也应当理解杂芳基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂芳基烷基的烷基部分，条件是得到的基团为化学稳定的。杂芳基烷基的实例包括，例如而不限于5-元含硫、氧和/或氮杂芳基，比如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等，6-元含硫、氧和/或氮杂芳基比如吡啶基甲基、哌啶基甲基(pyridizylmethyl)、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。 
“杂环基烷基”指如本文定义的烷基，其中键合碳原子的氢原子之一被如本文描述的杂环基替代(即，杂环基-烷基部分)。“杂环基烷基”的烷基通常为1至6个碳原子(即杂环基(C1-C6)烷基)。典型的杂环基烷基包括，但不限于杂环基-CH2-、杂环基-CH(CH3)-、杂环基-CH2CH2-、2-(杂环基)乙-1-基等，其中所述“杂环基”部分包括任何上述杂环基。在本领域技术人员也应当理解杂环基可以通过碳-碳键或 碳-杂原子键连接至杂环基烷基的烷基部分，条件是得到的基团为化学稳定的。杂环基烷基的实例包括例如而不限于5-元含硫、氧和/或氮的杂环，如四氢呋喃基甲基和吡咯烷基甲基等，和6-元含硫、氧和/或氮的杂环，比如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基等。 
术语“碳环”或“碳环基”指作为单环或多环环状***的具有3至7个碳原子的饱和的(即环烷基)或部分不饱和的(例如环链烯基、环二烯基等)环。在一个实施方案中，碳环为包括3-6个环碳的单环(即(C1-C6)碳环)。碳环包括呈二环的具有7至12个碳原子的多环碳环，和呈多环的至多约20个碳原子，条件是多环碳环的最大单环为7个碳原子。术语“螺-双环碳环”指碳环双环***，其中双环***的环连接单个碳原子(例如螺戊烷、螺[4，5]癸烷、螺[4.5]癸烷等)。术语“稠合-双环碳环”指碳环双环***，其中双环***的环与两个相邻碳原子连结，比如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]***、或9或10环原子排列成二环[5，6]或[6，6]***(例如十氢萘、去桧烷(norsabinane)、去长松针烷(norcarane))。术语“桥连-双环碳环”指其中双环***的环连接两个非相邻碳原子的碳环双环***(例如降莰烷、二环[2.2.2]辛烷等)。所述“碳环”或“碳环基”可以任选地被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。 
如本文使用的术语“卤代碳环”指如本文定义的碳环，其中一个或多个氢原子各自被卤素取代基替代。例如，(C3-C7)卤代碳环为其中一个或多个氢原子已经被卤素取代基替代的(C3-C7)碳环。这样的范围包括碳环基上的一个卤素取代基至碳环基完全卤化。 
如本文使用的术语“大碳环”指包含8至12个碳原子的饱和的或部分不饱和的8、9、10、11或12-元环，且在该大碳环的两个相邻原子上任选地稠合一个或多个(1、2或3个)芳基、碳环、杂芳基或杂环。大碳环可以被一个或多个(1、2或3个)氧代基团取代。 
“碳环基烷基”指其中键合碳原子的氢原子之一被如本文描述的 碳环基替代的如本文定义的烷基(即，碳环基-烷基部分)。“碳环基烷基”的烷基通常为1至6个碳原子(即碳环基(C1-C6)烷基)。典型的碳环基烷基包括，但不限于碳环基-CH2-、碳环基-CH(CH3)-、碳环基-CH2CH2-、2-(碳环基)乙-1-基等，其中所述“碳环基”部分包括任一个上述碳环基。 
应当理解，当变量被取代时，例如如短语“单独或作为基团部分的(C1-C6)烷基任选地被取代”描述的，该短语指变量(C1-C6)烷基单独时可以被取代，并且当变量“(C1-C6)烷基”属于较大基团的部分时也可以被取代，所述较大基团比如例如芳基(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环基团。类似地，当指明时，其它变量(例如(C1-C6)链烯基、(C1-C6)炔基、芳基、杂芳基、杂环、等”)也可以“单独或作为基团部分”被取代。 
应当理解，连接两个化学基团的式I的某些变量可以呈任一位向。因而，对于式I的X基团(例如O、-C(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-(C1-C6)烷基O-、-(C1-C6)烷基C(O)-、-(C1-C6)烷基C(O)O-、-(C1-C6)烷基S-、-(C1-C6)烷基S(O)-和-(C1-C6)烷基SO2-)某些不对称的X值可以呈任一位向。例如，-C(O)O-可以相对于它连接的基团呈-C(O)O-或-OC(O)-位向。 
应该理解含在式I化合物的母核中的氮可以氧化的形式存在。例如，式I的G1或G2的喹啉氮可以为N-氧化物。因此，本发明包括式I化合物(如发明内容所定义的)或其盐或N-氧化物。 
本领域技术人员将认识到应当选择式I的化合物的取代基及其它部分，以便提供足够稳定的化合物，其提供可以配制成可接受的稳定药物组合物的药学有用的化合物。具有这种稳定性的式I的化合物预期落入本发明的范围之内。 
与量结合使用的修饰词“约”包含所述的值，且具有上下文指示的含义(例如，包括与特定数量的测量有关的误差程度)。 
术语“手性的”指具有镜像配偶体的非-可重叠性质的分子，而术语“非手性的”指可以在其镜像配偶体上可重叠的分子。 
术语“立体异构体”指具有相同化学组成、但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。 
“非对映异构体”指具有两个或多个手性中心或轴并且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体通常具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。在高分辨率的分析方法比如电泳和色谱法下，可以分离非对映异构体的混合物。 
“对映异构体”指为彼此非可重叠镜像的化合物的两个立体异构体。 
本发明的某些化合物可以呈阻转异构体存在。例如，已经发现如下式星号标记的，式I在R4位置上的某些取代基存在阻转异构体。 
由星号位置的阻转异构体产生的手性为本发明某些化合物的特征。因此，本发明包括本发明化合物的所有阻转异构体，包括阻转异构体混合物，富含一种阻转异构体的混合物以及单一阻转异构体，该混合物或化合物具有本文描述的有用性质。 
在一个实施方案中，本发明的式I的化合物的至少60％为在星号位置的R4取代基的单一阻转异构体。在另一个实施方案中，本发明的式I的化合物的至少70％为在星号位置的R4取代基的单一阻转异构体。在一个实施方案中，本发明的式I的化合物的至少80％为在星号位置的R4取代基的单一阻转异构体。在另一个实施方案中，本发明的式I的化合物的至少90％为在星号位置的R4取代基的单一阻转异构体。在另一个实施方案中，本发明的式I的化合物的至少95％为在星号位置的R4取代基的单一阻转异构体。在一个实施方案中，如上对于式I所示，用星号标记的碳的R4取代基的立体化学为(R)立体化学。在另一个实施方案中，如上对于式I所示，用星号标记的碳的R4取代基的立 体化学为(S)立体化学。 
与疾病或病症有关的术语“治疗”范围包括预防疾病或病症的发生、抑制疾病或病症、消除疾病或病症、和/或缓解疾病或病症的一个或多个症状。 
本文使用的立体化学的定义和规定通常符合S.P.Parker，Ed.， McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-HillBook Company，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry  of Organic Compounds(1994)John Wiley&Sons，Inc.，New York。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物中，字首(D和L)或(R和S)用于表示有关分子手性中心的分子绝对构型。字首的d和l、或(+)和(-)用于指示化合物旋转平面偏振光的符号，(-)或l表示化合物是左旋的。字首带(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体相同，除了它们为彼此镜像之外。特定的立体异构体也可以称为对映异构体，这样的异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可以在化学反应或制备中一直没有出现立体选择性或立体专一性。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”指两种对映异构体的等摩尔混合物，没有光学活性。 
保护基
在本发明的上下文中，保护基包括前药部分和化学保护基。 
“保护基”指掩蔽或改变官能团的性质或整体化合物的性质的化合物的基团。用于保护/脱保护的化学保护基和策略是本领域所熟知的。参见，例如Protective Groups in Organic Chemistry，Theodora W.Greene，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1991。保护基通常用于掩蔽某些官能团的反应性，以促进期望化学反应的功效，例如，以顺序和计划的方式形成和破坏化学键。保护化合物的官能团除了改变被保护官能团的反应性之外，还改变其它物理特性之外，比如极性、亲油性(疏水性)以及可以通过常见分析工具测量的其它性质。 化学保护的中间体本身可以为生物学活性的或惰性的。 
保护的化合物也可以在体外和体内显示出改变的和在某些情况下显示出最佳性质，比如穿透细胞膜和抗酶促降解或抗螯合的性质。在此作用中，具有预期治疗作用的被保护化合物可以称为前药。保护基的另一个功能是将母体药物转变成前药，由此在体内前药转化时释放出母体药物。因为活性前药可以比母体药物更有效地吸收，因此在体内前药可以具有比母体药物更的大效力。保护基在体外(在化学中间体的情形下)或体内(在前药的情形下)去除。对化学中间体而言，脱保护之后得到的产物，例如醇类，虽然该产物是药理学无害的通常是更期望的，但是否为生理学可接受的并不是特别重要。 
保护基是可获得的、通常已知且使用的，其任选地用于防止合成过程中被保护基团的副反应，所述合成过程即制备本发明的化合物的路线或方法。关于最重要的部分，至于要保护的基团和何时进行保护的确定以及化学保护基“PG”的性质将取决于针对保护的反应化学(例如，酸性、碱性、氧化、还原、或其它条件)和预期的合成方向。如果所述化合物被多个PG取代，则PG基团不需要相同，通常也不会相同。通常，使用PG保护官能团比如羧基、羟基、硫基或氨基，从而防止副反应或从另一方面提高合成效率。产生游离的脱保护基团的脱保护顺序取决于预期进行的合成的方向和反应条件，并且可以由技术人员确定的任何顺序出现。 
本发明化合物的各种官能团可以被保护。例如，-OH基团(无论是羟基、羧酸、膦酸还是其它官能团)的保护基包括“形成醚或酯的基团”。形成醚或酯的基团能够在本文列出的合成方案中起化学保护基作用。然而，如本领域技术人员应当理解的，一些羟基和硫基保护基既不是成醚基团，也不是成酯基团，且包括酰胺基，如下所述。 
非常大量的羟基保护基和形成酰胺基团和相应化学裂解反应描述在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene(John Wiley&Sons，Inc.，New York，1991，ISBN 0-471-62301-6)(“Greene”)。也参见Kocienski，Philip J.；Protecting Groups(Georg  Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，将其全部内容并入本文作为参考。特别是Chapter 1，Protecting Groups：An Overview，第1-20页，Chapter 2，Hydroxyl Protecting Groups，第21-94页，Chapter 3，Diol Protecting Groups，第95-117页，Chapter 4，Carboxyl Protecting Groups，第118-154页，Chapter 5，Carbonyl Protecting Groups，第155-184页。关于羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸的保护基以及酸的其他保护基参见下文阐述的Greene。 
立体异构体
本发明的化合物可以具有手性中心，例如手性碳或磷原子。因此，本发明的化合物包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映异构体、非对映异构体和阻转异构体。另外，本发明的化合物包括任何或所有不对称、手性原子上富集的或拆分的光学异构体。换句话说，从描述中显而易见的手性中心提供呈手性异构体或外消旋混合物。外消旋混合物和非对映体混合物、以及分离或合成的单个光学异构体(基本上不含它们的对映异构的或非对映异构体的配体)都在本发明的范围之内。可以通过熟知的技术，比如例如分离与光学活性助剂(例如酸或碱)形成的非对映异构体的盐，接着转化成光学活性物质，将外消旋混合物分离成它们的单个、基本光学纯的异构体。大多数情况上，利用立体特异性反应，从期望起始原料的合适立体异构体开始，合成期望的光学异构体。 
在某些情况下，本发明的化合物业也可以呈互变异构体存在。尽管仅仅可以描述一个不定域共振结构，但是预期所有这样的形式都在本发明的范围内。例如，对于嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑***，可以存在烯-胺互变异构体，所有它们的可能互变异构形式都在本发明的范围内。 
盐和水合物
本发明化合物的可药用盐的实例包括衍生自合适的碱比如碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵和NX4+(其中X为C1-C4烷基)的盐。氢原子或氨基的可药用盐包括例如有机羧酸、有机磺酸和无机酸的盐， 所述有机羧酸比如乙酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；所述有机磺酸，比如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；所述无机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。羟基化合物的可药用盐包括所述化合物的阴离子与合适的阳离子比如Na+和NX4 +(其中X独立地选自：H或C1-C4烷基)。 
对于治疗用途，本发明化合物的活性成分的盐通常为可药用的，即它们是衍生自生理学可接受的酸或碱的盐。然而，不是可药用的酸或碱的盐也可发现用于例如制备或纯化本发明的式I的化合物或另外的化合物。所有的盐，无论是否衍生自生理学可接受的酸或碱，都在本发明的范围之内。 
金属盐通常是通过金属氢氧化物与本发明的化合物反应来制备的。以这种方法制备的金属盐的实例为包含Li+、Na+和K+的盐。可以通过加入合适的金属化合物，由更可溶性盐的溶液沉淀出更小可溶性金属盐。 
另外，对碱性中心通常是从碱性中心，典型地胺类，或酸基团与某些有机酸和无机酸，例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有机磺酸的酸加成可以形成盐。最后，应当理解本文的组合物包括它们的非电离的以及两性离子形式及与化学计量的水组合呈水合物的本发明的化合物。 
本发明的范围内还包括母体化合物与一个或多个氨基酸的盐。任何天然的或非天然的氨基酸都是合适的，特别是作为蛋白质组分发现的天然存在的氨基酸，尽管该氨基酸通常为含有具碱性或酸性基团的侧链的，例如赖氨酸、精氨酸或谷氨酸，或含有具中性基团的，比如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸。 
在本发明的实施方案中，基团、取代基和范围的特定值仅仅作为说明；它们不排除该基团和取代基的定义范围之内的其它定义的值或其它值。 
同位素
在本领域技术人员应当理解，本发明还包括任何请求的化合物， 其可以在任一个或所有的原子上被一个或多个同位素富集于天然存在的同位素比率之上，所述同位素例如如但不限于氘(2H或D)。作为一个非限制性实例，-CH3基团可以被-CD3取代。 
式I的化合物
式I的化合物的一个特定组为式Ia的化合物。 
Figure BPA00001674097700391
式I的化合物的另一个特定组为式Ib的化合物。 
Figure BPA00001674097700392
式I的化合物的另一个特定组为式Ic的化合物。 
Figure BPA00001674097700393
式I的化合物的另一个特定组为式Id的化合物。 
Figure BPA00001674097700401
式I的化合物的另一个特定组为式Ie的化合物。 
Figure BPA00001674097700402
式I的化合物的另一个特定组为式If的化合物。 
Figure BPA00001674097700403
式I的化合物的另一个特定组为式Ig的化合物。 
Figure BPA00001674097700411
式I的化合物的另一个特定组为式Ih的化合物。 
Figure BPA00001674097700412
式I的化合物的另一个特定组为式Ii的化合物。 
式I的化合物的另一个特定组为式Ij的化合物。 
Figure BPA00001674097700421
式I的化合物的另一个特定组为式Ik的化合物。 
Figure BPA00001674097700422
式I的化合物的另一个特定组为式Im的化合物。 
Figure BPA00001674097700423
式I的化合物的另一个特定组为式In的化合物。 
Figure BPA00001674097700431
其中环W为杂芳基，任选被一个或多个(例如1，2，3，4或5)Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为式Io的化合物。 
Figure BPA00001674097700432
其中环W为杂芳基，任选被一个或多个(例如1，2，3，4或5)Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为式Ip的化合物。 
其中环W为杂芳基，任选被一个或多个(例如1，2，3，4或5)Z 1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为式Iq的化合物。 
其中环W为杂芳基，任选被一个或多个(例如1，2，3，4或5)Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为式Ir的化合物。 
Figure BPA00001674097700442
式I的化合物的另一个特定组为式Is的化合物。 
Figure BPA00001674097700443
式I的化合物的另一个特定组为式It的化合物。 
Figure BPA00001674097700451
式I的化合物的另一个特定组为式Iu的化合物。 
Figure BPA00001674097700452
其中环W为杂芳基，任选被一个或多个(例如1，2，3，4或5)Z1基团取代。 
下列特定值为式I的化合物以及式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Im、In、Io、Ip、Iq、Ir、Is、It和Iu的化合物的值。 
式I的化合物的一个特定组为其中R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、R7、R8或R13的至少一个选自R1b、R2b、R3b、R3b’、R4b、R5b、R6b、R7b、R8b和R13b的化合物。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、R7、R8或R13的至少两个选自R1b、R2b、R3b、R3b’、R4b、R5b、R6b、R7b、R8b或R13b的化合物。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、 R7、R8或R13的至少三个选自R1b、R2b、R3b、R3b’、R4b、R5b、R6b、R7b、R8b和R13b的化合物。 
式I的化合物的另一个特定组为其中的R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、R7、R8或R13至少四个选自R1b、R2b、R3b、R3b’、R4b、R5b、R6b、R7b、R8b和R13b的化合物。 
式I的化合物的另一个特定组是其中R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、R7、R8或R13的至少五个选自R1b、R2b、R3b、R3b’、R4b、R5b、R6b、R7b、R8b和R13b的化合物。 
式I的化合物的另一个特定组是其中R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、R7、R8或R13的至少六个选自R1b、R2b、R3b、R3b’、R4b、R5b、R6b、R7b、R8b和R13b的化合物。 
式I的化合物的另一个特定组是其中R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、R7、R8或R13的至少七个选自R1b、R2b、R3b、R3b’、R4b、R5b、R6b、R7b、R8b和R13b的化合物。 
式I的化合物的另一个特定组是其中R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、R7、R8或R13的至少八个选自R1b、R2b、R3b、R3b’、R4b、R5b、R6b、R7b和R8b。 
式I的化合物的另一个特定组是其中R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、R7、R8或R13的至少九个选自R1b、R2b、R3b、R3b’、R4b、R5b、R6b、R7b、R8b和R13b的化合物。 
式I的化合物的另一个特定组是其中R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、R7、R8和R13选自R1b、R2b、R3b、R3b’、R4b、R5b、R6b、R7b、R8b和R13b的化合物。 
R3的特定值为R3b。 
R3b的特定值为-OC(CH3)2CH2OH、-OC(CH3)2CH2OH、-O(C1-C6)烷基-O-C(O)-NH2、-O(C1-C6)烷基-O-C(O)-N(CH3)2或-O(C1-C6)烷基-O-C(O)-NH(苯基)。 
R3b的另一个特定值为-(C1-C6)烷基OH或-O(C1-C6)烷基-O-C(O)-NRcRd。 
R3的另一个特定值为R3a。 
R3a的一个特定值为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或-O(C1-C6)烷基，其中R3a的任意(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基任选地被一个或多个选自-O(C1-C6)烷基、卤素、氧代和-CN的基团取代。 
R3a的另一个特定值为-OC(CH3)。 
R3’的一个特定值为R3b’。 
R3b’的一个特定值为(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基。 
R3’的一个特定值为R3a’。 
R3a’的一个特定值为H。 
式I的化合物的一个特定组为其中R3b和R3b’与它们连接的碳一起形成(C3-C7)碳环或杂环的化合物，其中所述(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R3b和R3b’与它们连接的碳一起形成(C3-C7)碳环或4、5或6-元杂环的化合物，其中所述(C3-C6)碳环或4、5或6-元杂环任选地被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R3b和R3b’与它们连接的碳一起形成(C4-C6)碳环或5或6-元杂环的化合物，其中所述(C4-C6)碳环或5或6-元杂环任选地被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R3b和R3b’与它们连接的碳一起形成5或6-元杂环的化合物，其中所述5或6-元杂环任选地被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R3b和R3b’与它们连接的碳一起形成任选地被一个或多个Z1基团取代的四氢吡喃或四氢呋喃的化合物。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R3b和R3b’与它们连接的碳一起形成 
Figure BPA00001674097700481
的化合物， 
其各自任选地被一个或多个Z1基团取代和其中“*”表示与式I的化合物的碳的连接点。 
R4的一个特定值为R4b。 
R4b的一个特定值为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基各自任选地被一个或多个Z1基团取代。 
R4b的另一个特定值为 
Figure BPA00001674097700482
任选地被一个或多个Z1基团取代。 
R4b的另一个特定值为(C3-C7)碳环，其中(C3-C7)碳环任选地被一个或多个Z1基团取代，或者其中两个Z1基团与它们连接的一个或原子一起任选地形成(C3-C6)碳环或5-6-元杂环。 
R4b的另一个特定值为： 
Figure BPA00001674097700483
其各自任选地被一个或多个Z1基团取代。 
R4b的另一个特定值为芳基、杂环或杂芳基，其中芳基、杂环或杂芳基各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。 
R4b的另一个特定值为： 
R4的另一个特定值为R4a。 
R4a的一个特定值为： 
Figure BPA00001674097700492
Figure BPA00001674097700501
式I的化合物的一个特定组为其中R4和R3与它们连接的原子一起形成大杂环或大碳环的化合物，其中R4和R3的任意大杂环或大碳环与它们连接的原子一起可以任选地被一个或多个Z1基团取代；和R3’为H、(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R4和R3与它们连接的原子一起形成大杂环或大碳环的化合物，其中R4和R3与它们连接的原子一起的任意大杂环或大碳环可以任选被一个或多个Z1基团取代；和R3’为H。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R4和R3与它们连接的原子一起形成进一步稠合Z基团的大杂环或大碳环的化合物； 
Figure BPA00001674097700511
其中： 
Z为芳基、杂芳基或(C3-C6)碳环， 
n3为2、3或4； 
W1和W2各自独立地为O、NH或CH2，和 
其中“*”表示与式I的化合物连接的大杂环或大碳环的R4位点，且“**”表示与式I的化合物连接的大杂环或大碳环的R3位点，且其中所述大杂环或大碳环任选地被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R4和R3与它们连接的原子一起形成大杂环的化合物： 
Figure BPA00001674097700512
其中： 
n1为3或4；n2为2、3或4；n3为2、3或4；W为O、NH或N(C1-C4)烷基；其中“*”表示与式I的化合物连接的大杂环的R4位点，且“**”表示与式I的化合物连接的大杂环的R3位点，且其中所述大杂环或大碳环任选地被一个或多个Z1基团取代。 
R1的一个特定值为R1b。 
R1的另一个特定值为R1a。 
R1a的一个特定值为H或卤素。 
R2的一个特定值为R2b。 
R2的另一个特定值为R2a。 
R2a的另一个特定值为H、卤素或-CH3。 
R2a的另一个特定值为-Cl。 
R5的另一个特定值为R5b。 
R5的另一个特定值为R5a。 
R5a的一个特定值为H。 
R6的一个特定值为R6b。 
R6的另一个特定值为R6a。 
R6a的一个特定值为H。 
R7的一个特定值为R7b。 
R7的另一个特定值为R7a。 
R7a的一个特定值为H、-CH3、CF3或卤素。 
R8的一个特定值为R8b。 
R8的另一个特定值为R8a。 
R8a的另一个特定值为H。 
式I的化合物的一个特定组为其中R4b选自下述的化合物： 
a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
c)螺-杂环和桥连-杂环，其中螺-杂环和桥连-杂环各自任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和 
d)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R4b选自下述的化合物： 
a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环任选地被一个或多个(例如1、2、 3、4或5个)Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环；和 
c)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R4b选自下述的化合物： 
a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和 
c)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或-O(C1-C6)烷基的化合物，其中R3的任意(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基任选地被一个或多个选自-O(C1-C6)烷基、卤素、氧代和-CN的基团取代，且其中R3’为H。 
R3的另一个特定值为-O(C1-C6)烷基。 
R3的另一个特定值为-OtBu。 
R3’的另一个特定值为H。 
R2的另一个特定值为卤素，H或-CH3。 
R2的另一个特定值为氯或-CH3。 
R2的另一个特定值为-CH3。 
R1的另一个特定值为H。 
R6为H。 
R5为H或(C1-C6)烷基。 
R5的另一个特定值为H或-CH3。 
R5的另一个特定值为H。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自下述的化合物： 
a)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；并且 
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环任选地被一个或多个Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环；和 
c)芳基、杂芳基、螺-杂环、稠合-杂环和桥连-杂环，其中芳基、杂芳基、螺-杂环、稠合-杂环和桥连-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自下述的化合物： 
a)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代； 
b)芳基、杂芳基、螺-杂环、稠合-杂环和桥接-杂环，其中芳基、杂芳基和桥接-杂环稠合-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自下述的化合物： 
a)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2，-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；和 
b)芳基、杂芳基和稠合-杂环，其中芳基、杂芳基和稠合-杂环各 自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自下述的化合物： 
a)杂环，其中杂环任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；和 
b)稠合-杂环，其中稠合-杂环被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自下述的化合物： 
a)双环芳基、三环芳基、双环杂环、三环杂环、双环杂芳基和三环杂芳基，其中任一个双环芳基、三环芳基、双环杂环、三环杂环、双环杂芳基和三环杂芳基各自任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；和 
b)双环芳基、三环芳基、双环杂芳基、三环杂芳基、双环稠合-杂环和三环稠合-杂环，其中双环芳基、三环芳基、双环杂芳基、三环杂芳基双环稠合-杂环和三环稠合-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自下述的化合物： 
a)双环杂环和三环杂环，其中双环杂环和三环杂环各自任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；和 
b)双环稠合-杂环和三环稠合-杂环，其中双环稠合-杂环和三环稠 合-杂环稠合-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自下述的化合物： 
a)双环杂环、三环杂环、双环杂芳基和三环杂芳基，其中双环杂环、三环杂环、双环杂芳基和三环杂芳基各自任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；和 
b)双环稠合-杂环和三环稠合-杂环，其中双环稠合-杂环和三环稠合-杂环稠合-杂环各自被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自下述的化合物： 
a)三环杂环，其中三环杂环任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；和 
b)三环稠合-杂环，其中三环稠合-杂环被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自下述的化合物： 
a)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环任选地被一个或多个Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环；和 
b)芳基、杂芳基、螺-杂环、稠合-杂环和桥连-杂环，其中芳基、杂芳基、或螺-杂环、稠合-杂环和桥连-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自芳基、杂芳基、螺-杂环、稠合-杂环和桥连-杂环的化合物，其中螺-杂环、稠合-杂环和 桥连-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自芳基、杂芳基和稠合杂环，其中芳基、杂芳基和稠合杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自稠合-杂环的化合物，其中稠合-杂环被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自双环芳基、三环芳基、双环杂芳基、三环杂芳基双环稠合杂环和三环稠合杂环，其中双环芳基、三环芳基、双环杂芳基、三环杂芳基双环稠合杂环和三环稠合杂环稠合-杂环各自独立地被一个或者多个Z7基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R4为选自双环稠合-杂环和三环稠合-杂环的化合物，其中双环稠合-杂环和三环稠合-杂环各自被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R4为三环稠合-杂环的化合物，其中三环稠合-杂环稠合-杂环被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。 
Z10的一个特定值为： 
i)卤素、(C1-C6)卤代烷基；或 
ii)(C1-C6)烷基，任选地被-OH、-O-(C1-C6)卤代烷基取代。 
Z10的另一个特定值为卤素。 
R4的另一个特定值为： 
Figure BPA00001674097700581
R4的另一个特定值为： 
R4的另一个特定值为： 
Figure BPA00001674097700591
R4的另一个特定值为： 
Figure BPA00001674097700592
R4的另一个特定值为： 
Figure BPA00001674097700601
R4的另一个特定值为： 
Figure BPA00001674097700602
R4的另一个特定值为： 
Figure BPA00001674097700603
R4的另一个特定值为： 
R4的另一个特定值为： 
Figure BPA00001674097700612
R4的另一个特定值为： 
Figure BPA00001674097700613
R4的另一个特定值为： 
R4的另一个特定值为： 
Figure BPA00001674097700622
R4的另一个特定值为： 
R4的另一个特定值为： 
R4的另一个特定值为： 
R4的另一个特定值为： 
Figure BPA00001674097700631
R4的另一个特定值为： 
Figure BPA00001674097700632
R4的另一个特定值为： 
R4的另一个特定值为： 
Figure BPA00001674097700634
式I的化合物的另一个特定组为其中R4取代基相对于其连接的式I的碳的立体化学为(R)立体化学的化合物。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R4取代基相对于其连接的式I的碳的立体化学为(S)立体化学的化合物。 
式I的化合物的另一个特定组为其中R7选自下述的化合物： 
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基； 
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代； 
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，和其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代； 
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，和其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代； 
e)-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO 2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基，单独或者作 为基团的部分，任选地被一个或者多个Z1基团取代； 
f)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基，-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个Z3基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代，和其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个Z4基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代； 
g)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代； 
h)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中任意芳基、杂芳基和杂环，单独或者作为基团的部分，被一个或多个Z5基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代； 
i)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；和 
j)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中各个(C1-C6)烷基任选地被一个或者多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为化合物，其中R7选自： 
a)H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基； 
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或者多个Z10基团取代； 
c)-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-(C1-C6)烷基-R11和-(C1-C6)烷基-O-R11，其中各个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或者多个Z10基团取代； 
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10，其中各个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，并且各个R10独立地选自R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和 -C(＝O)N(R9)R11，其中各个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或者多个Z10基团取代； 
e)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环和-(C2-C6)炔基-芳基，其中-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环和-(C2-C6)炔基-芳基各自任选被一个或多个Z1基团取代； 
f)-X(C1-C6)烷基，其中-X(C1-C6)烷基被一个或多个Z3基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代，和其中X为O； 
g)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代； 
h)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自被一个或多个Z5基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代； 
i)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；和 
j)-NReRf、-C(O)NReRf和-(C1-C6)烷基-NReRf，其中各个(C1-C6)烷基任选地被一个或者多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为化合物，其中R7选自： 
a)H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基； 
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或者多个Z10基团取代； 
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-(C1-C6)烷基-R11和-(C1-C6)烷基-O-R11，其中各个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或者多个Z10基团取代； 
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10，其中各个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，并且各个R10独立地选自R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和 -C(＝O)N(R9)R11，其中各个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或者多个Z10基团取代； 
e)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环和-(C2-C6)炔基-芳基，其中-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环和-(C2-C6)炔基-芳基各自任选被一个或多个Z1基团取代； 
f)-X(C1-C6)烷基，其中-X(C1-C6)烷基被一个或多个Z3基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代，和其中X为O； 
g)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代； 
h)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自被一个或多个Z5基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代； 
i)(C1-C6)卤代烷基，-(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；和 
j)-NReRf、-C(O)NReRf和-(C1-C6)烷基-NReRf，其中各个(C1-C6)烷基任选地被一个或者多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为化合物，其中R7选自： 
a)H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基； 
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或者多个Z10基团取代； 
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-(C1-C6)烷基-R11和-(C1-C6)烷基-O-R11，其中各个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或者多个Z10基团取代； 
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10，其中各个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，并且各个R10独立地选自R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和 -C(＝O)N(R9)R11，其中各个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或者多个Z10基团取代； 
e)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环和-(C2-C6)炔基-芳基，其中-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环和-(C2-C6)炔基-芳基各自任选被一个或多个Z1基团取代； 
f)-X(C1-C6)烷基，其中-X(C1-C6)烷基被一个或多个Z3基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代，和其中X为O；以及 
g)-NReRf。 
式I的化合物的另一个特定组为化合物，其中R7选自： 
a)(C1-C6)卤代烷基；和 
b)(C1-C6)卤代烷基，其中(C1-C6)卤代烷基被一个或多个Z6基团取代，和任选被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为化合物，其中R7选自： 
a)(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基； 
b)(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基和芳基，其中任意芳基任选地被一个或者多个Z10基团取代； 
c)-(C1-C6)烷基-R11，其中各个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基和芳基，其中芳基任选地被一个或者多个Z10基团取代； 
d)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环和-(C2-C6)炔基-芳基，其中-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环和-(C2-C6)炔基-芳基各自任选被一个或多个Z1基团取代； 
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代； 
f)芳基，其中芳基被一个或多个Z5基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；和 
g)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和 任选被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为化合物，其中R7选自： 
a)(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基； 
b)(C2-C6)炔基和芳基，其中任意芳基任选地被一个或者多个Z10基团取代； 
c)-(C1-C6)烷基-R11，其中各个R11独立地选自(C3-C7)环烷基和芳基，其中任意芳基任选地被一个或者多个Z10基团取代； 
d)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环和-(C2-C6)炔基-芳基，其中-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环和-(C2-C6)炔基-芳基各自任选被一个或多个Z1基团取代； 
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代； 
f)芳基，其中芳基被一个或多个Z5基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；和 
g)(C1-C6)卤代烷基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为化合物，其中R7选自： 
a)(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基； 
b)(C2-C6)炔基和芳基，其中任意芳基任选地被一个或者多个Z10基团取代； 
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；和 
d)芳基，其中芳基被一个或多个Z5基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为化合物，其中R7选自： 
a)(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；和 
b)(C2-C6)炔基和芳基，其中任意芳基任选地被一个或者多个(C1-C6)烷基基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为化合物，其中R7选自(C1-C6)烷基、C1-C6)卤代烷基和(C2-C6)炔基。 
式I的化合物的另一个特定组为化合物，其中R7选自： 
a)-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO 2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基，单独或者作为基团的部分，各自任选被一个或多个Z1基团取代； 
b)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基各自被一个或多个Z3基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代，和其中-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环各自被一个或多个Z4基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代； 
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代； 
d)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中任意芳基、杂芳基和杂环，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个Z5基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代； 
e)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔 基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；和 
f)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中各个(C1-C6)烷基任选地被一个或者多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为化合物，其中R7选自： 
a)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环和-(C2-C6)炔基-芳基，其中-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环和-(C2-C6)炔基-芳基各自任选被一个或多个Z1基团取代； 
b)-X(C1-C6)烷基，其中-X(C1-C6)烷基被一个或多个Z3基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代，和其中X为O； 
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代； 
d)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自被一个或多个Z5基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代； 
e)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；和 
f)-NReRf、-C(O)NReRf和-(C1-C6)烷基-NReRf，其中(C1-C6)烷基任选地被一个或者多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为化合物，其中R7为(C1-C6)卤代烷基，其中(C1-C6)卤代烷基被一个或多个Z6基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为化合物，其中R7选自： 
a)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环和-(C2-C6)炔基-芳基，其中-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环和-(C2-C6)炔基-芳基各自任选被一个或多个Z1基团取代； 
b)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和 任选被一个或多个Z1基团取代； 
c)芳基，其中芳基被一个或多个Z5基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；和 
d)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为化合物，其中R7选自： 
a)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环和-(C2-C6)炔基-芳基，其中-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环和-(C2-C6)炔基-芳基各自任选被一个或多个Z1基团取代； 
b)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代； 
c)芳基，其中芳基被一个或多个Z5基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；和 
d)(C1-C6)卤代烷基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为化合物，其中R7选自： 
a)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；和 
b)芳基，其中芳基被一个或多个Z5基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为化合物，其中R7a选自： 
a)H、卤代、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基； 
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基； 
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基 -S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中各个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和 
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中各个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，并且各个R10独立地选自R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中各个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基， 
和其中R7a的任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或者多个(例如1、2或3)Z10基团取代，和其中R7a不是OH。 
式I的化合物的另一个特定组为化合物，其中R7具有上述R7的任意值，条件是R7不是OH。 
R7的另一个特定值为： 
Figure BPA00001674097700731
Figure BPA00001674097700741
R7的另一个特定值为： 
R7的另一个特定值为： 
Figure BPA00001674097700762
R7的另一个特定值为： 
Figure BPA00001674097700763
R7的另一个特定值为： 
Figure BPA00001674097700764
R7的另一个特定值为： 
式In，Io，Ip和Iq的化合物的另一个特定组为化合物，其中W为五-元杂芳基，任选被一个或多个(例如1，2，3，4或5)Z1基团取代。 
式In，Io，Ip和Iq的化合物的另一个特定组为化合物，其中W为咪唑基、***基或四唑基，各自任选被一个或多个(例如1，2，3，4或5)Z1基团取代。 
Z1的特定值为-(C1-C6)烷基或-芳基，其中Z1的任意(C1-C6)烷基或芳基任选地被一个或者多个(例如1，2，3，4或5)卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环，-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd取代。 
式I的化合物的另一个特定组为化合物，其中 
R13a选自： 
a)R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中各个R11独立地选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或者多个(例如1，2或3)Z11基团取代；和 
b)-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中各个R9独立地选自H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，并且各个R10独立地选自R11，-(C1-C6)烷基-R11，-SO2-R11，-C(＝O)-R11，-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中各个R11独立地选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如 1，2或3)Z11基团取代；条件为R13a不是H。 
式I的化合物的另一个特定组为化合物，其中 
R13a选自： 
a)R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中各个R11独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或者多个(例如1，2或3)Z11基团取代；和 
b)-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中各个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，并且各个R10独立地选自R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中各个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选被一个或多个基团取代(例如1，2或3)Z11基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为化合物，其中R13选自： 
a)R11和-(C1-C6)烷基-R11，其中各个R11独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如1，2或3)Z11基团取代； 
b)-(C1-C6)烷基-N(R9)R10，其中各个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，并且各个R10独立地选自R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中各个R11独立地选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如1，2或3)Z11基团取代； 
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选被一个或多个(例如1，2，3，4或5)Z1基团取代； 
d)芳基、杂芳基、杂环，其中芳基杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1，2，3，4或5)Z5基团取代和任选被一个或多个(例如1，2，3，4或5)Z1基团取代； 
e)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个(例如1，2，3，4或5)Z6基团取代和任选被一个或多个(例如1，2，3，4或5)Z1基团取代；和 
f)-(C1-C6)烷基-NReRf，其中-(C1-C6)烷基-NReRf任选地被一个或者多个(例如1，2，3，4或5)Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为化合物，其中R13选自： 
a)R11和-(C1-C6)烷基-R11，其中各个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如1，2或3)Z11基团取代； 
b)-(C1-C6)烷基-N(R9)R10，其中各个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，并且各个R10独立地选自R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中各个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基，芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如1，2或3)Z11基团取代； 
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选被一个或多个(例如1，2，3，4或5)Z1基团取代； 
d)芳基、杂芳基、杂环，其中芳基杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1，2，3，4或5)Z5基团取代和任选被一个或多个(例如1，2，3，4或5)Z1基团取代； 
e)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各 自独立地被一个或多个(例如1，2，3，4或5)Z6基团取代和任选被一个或多个(例如1，2，3，4或5)Z1基团取代；和 
f)-(C1-C6)烷基-NReRf，其中各个(C1-C6)烷基任选地被一个或者多个(例如1，2，3，4或5)Z1基团取代。 
式I的化合物的另一个特定组为化合物，其中R13选自： 
a)R11和-(C1-C6)烷基-R11，其中各个R11独立地选自(C1-C6)烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如1，2或3)Z11基团取代；和 
b)-(C1-C6)烷基-N(R9)R10，其中各个R9独立地选自H和(C1-C6)烷基，并且各个R10独立地选自R11，其中各个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基和芳基，其中芳基任选地被一个或者多个(例如1，2或3)Z11基团取代。 
R13的另一个特定值为H。 
R13的另一个特定值为： 
Figure BPA00001674097700801
式I的化合物的另一个特定组为化合物，其中Rg独立地选自-ORa、(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基、其中Rg的任意(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环-(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或者多个(例如1，2，3，4或5)Z1基团取代。 
在一个实施方案中，本发明提供为式I化合物的本发明化合物： 
其中： 
G1为N；G2为CR8；和虚线键为双键；或 
G1为CR5；G2为N；和虚线键为双键；或 
G1为CR5；G2为NR13；虚线键为单键；和R7为氧代(＝O)基团； 
R1为R1a或R1b； 
R2为R2a或R2b； 
R3为R3a或R3b； 
R3’为R3a’或R3b’； 
R4为R4a或R4b； 
R5为R5a或R5b； 
R6为R6a或R6b； 
R7为R7a或R7b； 
R8为R8a或R8b； 
R13为R13a或R13b； 
R1a选自： 
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基； 
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基； 
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和 
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10；其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11；其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和 
其中R1a的任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2或3个)Z10基团取代； 
R1b选自： 
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1或-卤代(C1-C6)烷基-Z3；其中(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环；其中螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成碳环或杂环，其中所述碳环或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
c)(C1-C6)烷基；其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环；其中(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基各自被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；且其中(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和(C3-C7)碳环各自被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z4基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代； 
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和X-杂环；其中芳基、杂芳基和杂环各自被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团 取代和任选地被一个或多个Z1基团取代； 
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和 
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf；其中每个(C1-C6)烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代； 
R2a选自： 
a)H、(C1-C6)烷基和-O(C1-C6)烷基； 
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环、杂芳基、卤素、硝基和氰基； 
c)C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11，-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11，-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11；其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基和杂环和杂芳基；其中芳基、杂环或杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团取代； 
d)-OH、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O芳基、-O杂环和-O杂芳基； 
e)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10，和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10；其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；且每个R10独立地选自：R11，-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11；其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基； 
R2b选自： 
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1或-卤代(C1-C6)烷基-Z3；其中(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环；其中螺-双环碳环、稠合-双环碳环或桥连-双环碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C6)碳环或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
c)(C1-C6)烷基；其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
d)-X(C1-C6)烷基、X(C1-C6)卤代烷基、X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环；其中(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基各自被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；且其中(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和(C3-C7)碳环各自被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z4基团取代和任选地被一个或多个 Z1基团取代； 
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环；其中芳基、杂芳基和杂环各自被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和 
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf；其中每个(C1-C6)烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
R3a为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基-芳基、-(C1-C6)烷基-杂环、-(C1-C6)烷基-杂芳基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C3-C7)环烷基、-O芳基、-O(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-杂环和-O(C1-C6)烷基-杂芳基；其中R3a的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基任选地被一个或多个(例如1、2或3个)选自-O(C1-C6)烷基、卤素、氧代和-CN的基团取代；且其中R3a的任意(C3-C7)环烷基、芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2或3)选自(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、卤素、氧代和-CN的基团取代：且R3a’为H； 
R3b为-(C3-C7)碳环、芳基、杂芳基、杂环、-(C1-C6)烷基OH、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-O-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C2-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-S-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C2-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)链烯基-Z12、 -(C2-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-SO2-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C2-C6)烷基-SO2-(C2-C6)炔基-Z12、-(C2-C6)烷基-NRaRb、-(C2-C6)烷基OC(O)-NRcRd、-(C2-C6)烷基-NRa-C(O)-ORb、-(C2-C6)烷基-NRa-C(O)-NRaRb、-(C1-C6)烷基-SO2(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-SO2NRcRd、-(C1-C6)烷基-NRaSO2NRcRd、-(C1-C6)烷基-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-NRaSO2O芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)链烯基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂环、-O(C1-C6)烷基-NRaRb、-O(C1-C6)烷基OC(O)-NRcRd、-O(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-ORb、-O(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-NRaRb、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)链烯基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂芳基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-NRaRb、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2NRcRd、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2杂芳基或-SO2杂环，其中R3b的任意(C1-C6)烷基、芳基、(C3-C7)碳环、杂芳基或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；且R3b’为H、(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基；或R3b和R3b’与它们连接的碳一起形成杂环或(C3-C7)碳环，其中R3b和R3b’与它们连接的碳一起形成的杂环或(C3-C7)碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
R4a选自芳基、杂环和杂芳基，其中R4a的任一个芳基、杂环和杂 芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代； 
R4b选自； 
a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基各自任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
b)(C3-C14)碳环；其中(C3-C14)碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环； 
c)螺-杂环或桥连-杂环；其中螺-杂环或桥连-杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；或其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环； 
d)芳基、杂芳基、螺-、稠合-或桥连-杂环；其中芳基、杂芳基、或螺-、稠合-或桥连-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；或 
R4和R3与它们连接的原子一起形成大杂环或大碳环，其中R4和R3与它们连接的原子形成的任何大杂环或大碳环可以任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和R3b’为H或(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基。 
R5a选自： 
a)卤素、硝基和氰基； 
b)R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11；其中每个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环 和杂芳基；其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团取代； 
c)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10；其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11；其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基； 
R5b选自： 
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环、-(C1-C6)烷基SO2(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1或-卤代(C1-C6)烷基-Z3；其中(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环；其中螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
c)(C1-C6)烷基；其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6) 炔基和-X(C3-C7)碳环；其中(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基各自被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；且其中(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和(C3-C7)碳环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z4基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环；其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和 
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf；其中每个(C1-C6)烷基独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
R6a选自： 
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基 
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环或杂芳基； 
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11；其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和 
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基 -O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10；其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11；其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和 
其中R6a的任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2或3个)Z10基团取代； 
R6b选自： 
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-卤代(C3-C7)碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1或-卤代(C1-C6)烷基-Z3；其中(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环；其中螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成碳环或杂环，其中所述碳环或杂环任选地被一个或多个Z1基团取代； 
c)(C1-C6)烷基；其中(C1-C6)烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环；其中(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基各自独立地 被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z3基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；且其中(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和(C3-C7)碳环各自独立地被一个或多个Z4基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和 
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf；其中每个(C1-C6)烷基独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
R7a选自： 
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基； 
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基； 
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11；其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和 
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10；其中每个R9独立地选 自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；且每个R10独立地选自：R11，-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11；其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和 
其中R1a的任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2或3)Z10基团取代； 
R7b选自： 
a)-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13，-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1或-卤代(C1-C6)烷基-Z3；其中(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环；其中螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C6)碳环或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
c)(C1-C6)烷基；其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
d)-X(C1-C6)烷基、X(C1-C6)卤代烷基、X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环；其中(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基各自被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；且其中(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和(C3-C7)碳环各自被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z4基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环；其中芳基、杂芳基和杂环各自被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和 
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf；其中每个(C1-C6)烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
R8a选自： 
a)卤素、硝基和氰基； 
b)R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11；其中每个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团取代； 
c)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基 -O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10；其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11；其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基； 
R8b选自： 
a)-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-卤代(C3-C7)碳环，-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1或-卤代(C1-C6)烷基-Z3；其中(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环；其中螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
c)(C1-C6)烷基；其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6) 炔基和-X(C3-C7)碳环；其中(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基各自独立地被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；且其中任意(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和(C3-C7)碳环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z4基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中任意芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和 
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf；其中每个(C1-C6)烷基独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代； 
R13a选自： 
a)R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11；其中各个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；其中芳基、杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如1、2或3)Z11基团取代；和 
b)-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10；其中各个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基； 并且各个R10独立地选自R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11；其中各个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基； 
R13b选自： 
a)-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-卤代(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1或-卤代(C1-C6)烷基-Z3、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基；其中(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Z1基团取代： 
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环；其中螺-双环碳环、稠合-双环碳环或桥连-双环碳环任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Z1基团取代；其中两个Z1基团与它们连接的一个或者多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环其中(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或者多个(例如1、2、3、4或5)Z1基团取代； 
c)(C1-C6)烷基；其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Z1基团取代； 
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环；其中(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基 各自独立地被一个或多个Z3基团取代和任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Z1基团取代；和其中任意(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和(C3-C7)碳环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Z4基团取代和任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Z1基团取代； 
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环其中任意芳基杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Z5基团取代和任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Z1基团取代； 
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Z6基团取代和任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Z1基团取代；和 
g)-C(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf；其中各个(C1-C6)烷基为独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Z6基团取代和任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Z1基团取代； 
或者R5a和R6a、R6a和R7a、R7a和R8a、R1和R8、R1和R2或R1和R13的任意与它们连接的原子一起形成5-或6-元碳环或4、5、6或7-元杂环；其中所述5或6-元碳环或4、5、6或7-元杂环任选地被一个或多个(例如1、2或3个)各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2； 
或者R5和R6、R6和R7或R7和R8中任意与它们连接的原子一起形成5或6-元碳环或4、5、6、7-元杂环；其中所述5-或6-元碳环或4、5、6或7-元杂环各自独立地被一个多个(例如1、2、3个)Z7或Z8基团取代；其中当两个Z7基团在同一原子上时，则两个Z7基团与它们连接的原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或4、5或6-元杂环； 
或者R1和R8、R1和R2或R1和R13中任意的与它们连接的原子一起形成5或6-元碳环或4、5、6、7-元杂环；其中所述5-或6-元碳环或4、5、6或7-元杂环各自独立地被一个多个(例如1、2、3个)Z7或 Z8基团取代；其中当两个Z7基团在同一原子上时，则两个Z7基团与它们连接的原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或4、5或6-元杂环； 
X独立地选自：O、-C(O)-，-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-(C1-C6)烷基O-、-(C1-C6)烷基C(O)-、-(C1-C6)烷基C(O)O-、-(C1-C6)烷基S-、-(C1-C6)烷基S(O)-、-(C1-C6)烷基SO2-； 
每个Z1独立地选自：卤素、-NO2，-OH、＝NORa，-SH，-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、-(C3-C7)卤代碳环、-芳基、-杂芳基、-杂环、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)链烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)链烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)芳基、-S(O)碳环、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C2-C6)链烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra，-C(O)Ra，-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z1的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、-(C3-C7)卤代碳环、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd； 
每个Z2独立地选自：-NO2、-CN、螺-杂环、桥连-杂环、螺-双环碳环、桥连-双环碳环、NRaSO2(C3-C7)碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基； 
每个Z3独立地选自：-NO2、-CN、-OH、氧代、＝NORa、硫代、-芳基、-杂环、-杂芳基、-(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7) 碳环、-O卤代(C3-C7)碳环、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂环、-S杂芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂环、-S(O)杂芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、SO2芳基、-SO2杂环、-SO2杂芳基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基； 
每个Z4独立地选自：卤素、-(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环、-卤代(C1-C6)烷基、-NO2、-CN、-OH、氧代、＝NORa、硫代、-芳基、-杂环、-杂芳基、-(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂环、-S杂芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂环、-S(O)杂芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、SO2芳基、-SO2杂环、-SO2杂芳基、-NRaRb、-NRaC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基； 
每个Z5独立地选自：-NO、-CN、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-NRaSO2(C1-C6)烷基、-NRaSO2(C2-C6)链烯基、-NRaSO2(C2-C6)炔基、-NRaSO2(C3-C7)碳环、-NRaSO2(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂环、-NRaC(O)烷基、-NRaC(O)链烯基、-NRaC(O)炔基、-NRaC(O)(C3-C7)碳环、-NRaC(O)(C3-C7)卤代碳环、-NRaC(O)芳基、-NRaC(O)杂芳基、-NRaC(O)杂环、NRaC(O)NRcRd和NRaC(O)ORb； 
每个Z6独立地选自：-NO2、-CN、-NRaRa、NRaC(O)Rb、-C(O)NRcRd、-(C3-C7)卤代碳环、-芳基、-杂芳基、-杂环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)碳环、-O卤代(C1-C6)烷基、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、 -S(O)杂环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)卤代(C1-C6)烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2卤代(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2NRcRd、-NRaSO2(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基； 
每个Z7独立地选自：-NO2、＝NORa、-CN、-(C1-C6)烷基-Z12、-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C2-C6)链烯基OH、-(C2-C6)炔基-Z12、-(C2-C6)炔基-OH、-(C1-C6)卤代烷基-Z12、-(C1-C6)卤代烷基OH、-(C3-C7)碳环-Z12、-(C3-C7)碳环OH、-(C3-C7)卤代碳环、-(C1-C6)烷基NRcRd、-(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-芳基、-杂芳基、-杂环、-O(C1-C6)烷基-Z12、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O(C1-C6)烷基NRcRd、-O(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-O(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基-Z12、-S(C2-C6)链烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S(C1-C6)烷基NRcRd、-S(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-S(C1-C6)烷基NRaSO2Ra，-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)链烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)(C1-C6)烷基NRcRd、-S(O)(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-S(O)(C1-C6)烷基NRaSO2Ra，-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C2-C6)链烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2(C1-C6)烷基NRcRd、-SO2(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-SO2(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-SO2NRcRd、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z7的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基或杂环任选地被一个或 多个(例如1、2、3、4或5个)下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd。 
每个Z8独立地选自：-NO2或-CN； 
每个Z9独立地选自：-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基； 
每个Z10独立地选自： 
i)卤素、氧代、硫代、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)卤代烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2； 
ii)(C1-C6)烷基，任选地被-OH、-O-(C1-C6)卤代烷基或-O-(C1-C6)烷基取代；和 
iii)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基任选地被卤素、(C1-C6)烷基或COOH取代； 
每个Z11独立地选自：Z10、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基、-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基； 
每个Z12独立地选自：-NO2、＝NORa、硫代、-芳基、-杂环、-杂芳基、-(C3-C7)卤代碳环、-(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)碳环、-O卤代(C3-C7)碳环、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S卤代(C3-C7)碳环、-S芳基、-S杂环、-S杂芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)卤代(C3-C7)碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂环、-S(O)杂芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、SO2芳基、-SO2杂环、-SO2杂芳基、-NRaRa、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基； 
每个Z13独立地选自：-NO2、-OH、＝NORa、-SH、-CN、-(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂芳基、 -O杂环、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)链烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)链烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C2-C6)链烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra，-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd；其中Z13的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、-(C3-C7)卤代碳环、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd； 
每个Z14独立地选自：-NO2、＝NORa、-CN、-(C3-C7)卤代碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra，其中Z14的任意-(C3-C7)卤代碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd； 
每个Ra独立地为：H、(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-；其中Ra的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基任选地被卤素、OH和氰基取代； 
每个Rb独立地为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-；其中Rb的任意(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基任选地被卤素、OH和氰基取代； 
Rc和Rd各自独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6) 炔基、(C3-C7)碳环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Rc或Rd的任意(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基、或杂芳基任选地被卤素、OH和氰基取代；或者Rc和Rd与它们连接的氮一起形成杂环；其中Rc和Rd与它们连接的氮一起形成的任意杂环任选地被卤素、OH或氰基取代； 
每个Re独立地选自：-ORa、(C1-C6)烷基或(C3-C7)碳环，其中(C1-C6)烷基或(C3-C7)碳环被一个或多个Zd取代和任选地被一个或多个Z1取代；-(C2-C6)卤代烷基、-(C2-C6)链烯基或-(C2-C6)炔基其中任意卤代烷基、链烯基或炔基任选地被一个或多个Z1取代；芳基、杂环或杂芳基，其中芳基、杂环或杂芳基被一个或多个Zc取代； 
每个Rf独立地选自：-Rg、-ORa、-(C1-C6)烷基-Z6、-SO2Rg、-C(O)Rg、C(O)ORg或-C(O)NReRg；和 
每个Rg独立地选自：-ORa、(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环或杂芳基，其中Rg的任意(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环-(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代； 
或其盐。 
在一个实施方案中，式I的化合物包括： 
Figure BPA00001674097701041
以及其盐。 
在另一个实施方式中，式I的化合物包括： 
Figure BPA00001674097701042
Figure BPA00001674097701051
Figure BPA00001674097701061
以及其盐。 
在一个实施方案中，式I的化合物包括： 
Figure BPA00001674097701081
Figure BPA00001674097701091
Figure BPA00001674097701121
Figure BPA00001674097701131
Figure BPA00001674097701141
以及其盐。 
在一个实施方案中，式I的化合物包括： 
以及其盐。 
一般合成方法 
提供方案1，2和3作为本发明的进一步实施方案，且阐述用于制 备式I的化合物及可用于制备其它式I的化合物的一般方法。方案4-11概括了用于或者可以用于制备式I的化合物的方法。 
方案1 
Figure BPA00001674097701171
取代的羟基苯胺与取代的不饱和醛的环化缩合产生喹啉醇类。采用亲电子来源的溴例如NBS可以获得溴化。通过用三氟甲烷磺酸酸酐和合适的碱比如例如2，6-二甲基吡啶处理，可以通过转化为离去基团比如例如三氟甲烷磺酸酯活化酚。位置选择性的钯催化的交叉偶联反应(例如Suzuki或Stille)可以用于采用乙烯基烷基化喹啉，其然后使用试剂混合物像AD-mix-α可以不对称地被二羟基化。采用大块保护基例如新戊酰氯可以获得伯羟基的选择性保护。采用各种方法通过烷基化仲醇可以获得R3基团的形成。钯催化的交叉偶联反应(例如Suzuki或Stille)可以用于配置R4基团。伴随保护基的水解，然后伯醇可以氧化产生期望的化合物。 
方案2 
可选择地，在R4被取代的卤代苯胺起始原料的环化缩合可以经历与取代的、不饱和醛的环化缩合，能够直接产生R4取代的、R3卤代的喹啉类。这些可以进一步类似于方案1中所述的方法详细说明以产生期望的化合物。 
方案3 
喹啉酮中间体的产生通过下述获得：用试剂例如mCPBA G N-氧化喹啉，然后通过酰化作用，热重排和选择性除去醋酸酯。根据当用合适的亲电物质处理时倾向O-烷基化的方法进行的喹啉酮的去质子化允许在R7产生取代基，其中该R7基团是醚。随后的水解和氧化能够提供具有R7醚基团的式1化合物。 
方案4 
Figure BPA00001674097701191
喹啉酮的去质子化，然后是根据当用合适的亲电物质处理时倾向N-烷基化的方法，能够产生期望的具有R13修饰的烷基化的喹啉酮类似物。随后的水解和氧化产生期望的化合物。 
方案5 
Figure BPA00001674097701192
喹啉基三氟甲磺酸酯可以从喹啉酮制备。与三氟甲磺酸酯的交叉偶联反应(例如Suzuki和Sonagashira反应)能够引入不同的R7基团。随后的水解和氧化能够产生期望的化合物。 
方案6 
通过试剂例如三氯氧磷处理可以将喹啉酮转化为2-氯喹啉。亲核芳香取代可以引入不同的R7基团，其中该R7通过杂原子键接。水解和氧化能够产生期望的类似物。 
方案7 
Figure BPA00001674097701202
2-氯喹啉的去质子化，然后与硼酸三甲酯的反应，能够产生硼酸。锌和醋酸可以用于还原取代的氯喹啉成为喹啉。交联偶联和随后的水解和氧化能够提供具有不同R6基团的类似物。 
方案8 
甲基喹啉可以用mCPBA氧化得到N-氧化物，其可以与醋酸酐反应和重排产生羟基甲基喹啉。醇的氧化可以提供羧酸。与不同胺的偶联可以提供R7酰胺类基团。随后的水解能够产生具有R7酰胺类的式I化合物。 
方案9 
Figure BPA00001674097701212
通过Curtius重排喹啉羧酸能够转化为仲胺，Curtius重排能够转化为其中R7基团是胺的另外的R7基团。随后的水解能够提供具有的R7胺基团的式1的化合物。 
方案10 
羟基甲基喹啉能够转化为甲磺酸酯，其可以与不同的亲核物质反应提供其中R7基团由通式“-CH2XR”(其中X为O，S或NR’)表示的R7基团。随后的水解能够产生式I的化合物。 
方案11 
Figure BPA00001674097701222
喹啉基三氟甲磺酸酯在催化剂例如Fe(AcAc)3的存在下可以与Grignard或烷基锂试剂反应产生相应的喹啉。随后的脱保护和氧化能够产生式I的化合物。 
前药
在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物的前药。如本文使用的术语“前药”指当向生物***给药时产生抑制HIV复制的本发明的化合物(“活性抑制化合物”)的任何化合物。所述化合物可以由前药作为下述结果形成：(i)自发化学反应，(ii)酶催化化学反应，(iii)光分解作用，和/或(iv)代谢性化学反应。 
“前药部分”指在代谢期间，***地细胞内由水解、酶催化裂解或某些其它方法与活性抑制化合物分离的不稳定的官能团 (BundgaaRd、Hans，“Design和Application of Prodrugs”in A  Textbook of Drug Design和Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Eds.Harwood AcademicPublishers，pp.113-191)。能够使本发明的前药化合物进行酶催化活化机制的酶包括，但不限于酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱酯酶和磷酸酶。前药部分可以增加溶解性、吸收性及亲油性以使药物递送、生物利用度及功效最佳化。前药部分可包括活性代谢物或药物本身。 
示例性的前药部分包括水解敏感的或不稳定的酰氧基甲基酯-CH2OC(＝O)R99和碳酸酰氧基甲酯-CH2OC(＝O)OR99，其中R99为C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。该酰氧基烷基酯首先用作羧酸类的前药策略且随后施用于磷酸盐和膦酸酯，(根据Farquhar et al.(1983)J.Pharm.Sci.72：324；及用途专利号4816570，4968788，5663159和5792756。接着，所述酰氧基烷基酯用于递送膦酸跨越细胞膜和增强口服生物利用度。所述酰氧基烷基酯的近变体烷氧基羰基氧基烷基酯(碳酸酯)也可在本发明的化合物组合中作为前药部分增强口服生物利用度。一个示例性的酰氧基甲基酯是新戊酰氧基甲氧基，(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。一种示例性的酰氧基甲基碳酸酯前药部分是碳酸新戊酰氧基甲酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。 
据报道磷基的芳基酯，特别是苯酯，能增强口服生物利用度(De Lombaert et al.(1994)J.Med.Chem.37：498)。还描述了包含与磷酸酯呈邻位的羧酸酯的苯酯(Khamnei和Torrence，(1996)J.Med.Chem.39：4109-4115)。据报道苄基酯产生母体膦酸。在某些情况下，在邻位或对位的取代基可以加速水解。具有酰化的苯酚或烷基化苯酚的苄基类似物经酶例如酯酶、氧化酶等的作用可以产生酚类化合物，其依次在苄基C-O键裂解产生磷酸和醌的甲基化物中间体。这类前药的实例为由Mitchell et al.(1992)J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 2345；Glazier WO 91/19721描述。已经描述了包括含有羧酸酯的 基团与苄基亚甲基连接的基团的又一个其它的苄基前药(Glazier WO91/19721)。据报道含硫前药用于细胞内递送膦酸酯药物。这些前酯包含乙硫基，其中该硫醇基被酰基酯化或与另一个硫醇基结合形成二硫化物。该二硫化物的脱酯或还原产生游离硫基中间体，其接着分解成磷酸和环硫化物(Puech et al.(1993)Antiviral Res.，22：155-174；Benzaria et al.(1996)J.Med.Chem.39：4958)。 
药物制剂
采用常规载体和赋形剂配制本发明的化合物，所述载体和赋形剂将根据通常习惯进行选择。片剂包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水制剂制备成无菌形式，并且当意欲以不同于口服给药的方式递送时，其通常将是等渗的。所有制剂都将任选地包含赋形剂，比如在H and book of Pharmaceutical Excipients(1986)中列出的那些。赋形剂包括抗坏血酸及其它抗氧剂，螯合剂比如EDTA，碳水化合物比如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH范围为从约3到约11，但是通常为约7到10。 
虽然可以单独给药活性成分，但是活性成分优选地呈药物制剂。用于兽医和人类使用的本发明的制剂包括至少一种如上定义的活性成分和一种或多种可接受的载体及任选的其它治疗组分。载体必须是“可接受的”，其含义是与制剂中的其它组分相容，并且对其接受者而言生理学无害。 
制剂包括适合于上述给药途径的那些。可以将制剂方便地制成单位剂型，并且可以通过制药领域众所周知的任意方法配制成制剂。技术和制剂一般可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.，Easton，PA)。这样的方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助组分的载体混合的步骤。通常，通过使活性成分均匀且直接地与液体载体或微细的固体载体或它们两者结合，然后如果必要，使产物成形来制备所述制剂。 
适于口服给药的本发明制剂可以呈分散的单元比如胶囊、扁囊剂或片剂，各自包含预定量的活性成分；呈粉剂或颗粒剂；呈含水液体 或非水液体的溶液或混悬液；或呈水包油液体乳剂或油包水型液体乳剂。活性成分也可以呈丸剂、药糖剂或糊剂给药。 
通过任选地使用一种或多种辅助组分压制或模压制备片剂。可以通过在合适的机器中压制自由流动形式比如粉末或颗粒的活性成分，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合制备压制片。可以通过在合适的机器中模压使用经惰性液体稀释剂湿润的粉末活性成分的混合物制备模压片。可以任选给片剂包衣或刻痕，并且任选地配制以提供活性成分由其中缓慢或控释释放。 
对于眼或其它外部组织例如口腔和皮肤的给药而言，优选将制剂作为局部用软膏剂或霜剂施用，其包含一定量，例如0.075至20％w/w的量的活性成分(包括0.1％至20％范围的活性成分，增量为0.1％w/w，比如0.6％w/w，0.7％w/w等)，优选地为0.2至15％w/w，最优选地为0.5至10％w/w。当配制成软膏剂时，可以使用活性成分与石蜡或与水易混溶的软膏剂基质。可选地，可以使用水包油型霜剂基质将活性成分配制成霜剂。 
如果需要，霜剂基质的水相可以包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，比如丙二醇，丁烷-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部制剂可以期望地包括促进活性成分通过皮肤或其它受影响区域吸收或渗透的化合物。这类透皮促进剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。 
本发明乳剂的油相可以由已知组分按照已知方式构成。虽然该相可以仅包含乳化剂(或者称为乳胶液)，但是期望地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油的混合物。优选地，包括亲水性乳化剂与作为稳定剂起作用的亲脂性乳化剂。还优选包括油和脂肪。乳化剂与或不与稳定剂共同构成所谓的乳化蜡，并且该蜡与油和脂肪共同构成所谓的乳化软膏剂基质，该基质形成霜剂制剂的油分散相。 
适用于本发明制剂的乳胶液和乳剂稳定剂包括
Figure BPA00001674097701253
60、
Figure BPA00001674097701254
80、十六醇十八醇混合物(cetostearyl alcohol)、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。 
用于制剂的合适的油或脂肪的选择是基于实现所需的化妆品特性。霜剂应优选为具有合适的稠度的非油腻性、非染色性和可洗涤的产品，以避免从管或其它容器中渗漏。可以使用直链或支链一元-或二元烷基酯类，比如二-异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或称作Crodamol CAP的支链酯类的掺合物，最后三种为优选的酯类。这些物质可以单独或组合使用，取决于所需的特性。可选地，使用高熔点脂质，比如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。 
根据本发明的药物制剂包含本发明的一种或多种化合物与一种或多种可药用载体或赋形剂和任选的其它治疗剂。包含活性成分的药物制剂可以是适于预期给药方法的任何形式。当用于口服应用时，例如，可以制备片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆剂或酏剂。可以根据制备药物组合物领域公知的任意方法制备预期用于口服应用的组合物，并且这样的组合物可以包含一种或多种试剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。包含与适于制备片剂的无毒药学可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，比如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，比如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，比如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或***胶；和润滑剂，比如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或可以通过已知的技术包衣，包括微囊化包衣，以便延缓在胃肠道中崩解和吸收，由此在较长期限内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，比如单独或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。 
口服使用的制剂还可以呈硬明胶胶囊，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如磷酸钙或高岭土)混合，或呈软明胶胶囊，其中将活性成分与水或油介质混合，所述油介质比如花生油，液体石蜡或橄榄油。 
本发明的水性混悬剂包含活性物质与适合于制备水性混悬剂的赋形剂的混合物。这样的赋形剂包括助悬剂，比如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和***树胶，及分散剂或湿润剂，比如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂比如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂比如蔗糖或糖精。 
油性混悬剂可通过将活性成分悬浮在植物油或矿物油中来制备，所述植物油比如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，所述矿物油比如液体石蜡。口服悬浮液可包含增稠剂，比如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，比如上述列出的那些，并且可以加入矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧剂比如抗坏血酸来防腐。 
适于通过加入水制备水性混悬剂的可分散粉剂和颗粒剂提供活性成分和分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂为上述公开那些所示例的。也可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。 
本发明的药物组合物也可以为水包油型乳剂的形式。油相可以为植物油，比如橄榄油或花生油，或者矿物油，比如液体石蜡，或其混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，比如***树胶和黄蓍树胶，天然存在的磷脂，比如大豆磷脂或衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，比如脱水山梨糖醇单油酸酯，和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，比如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可包含甜味剂和矫味剂。糖浆和酏剂可以采用甜味剂比如甘油、山梨醇或蔗糖配制。这样的制剂也可包含缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。 
本发明的药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，比如无菌可 注射的水性或油脂性悬浮液。该混悬液可以根据已知的技术，使用上述提及的适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂来制备。无菌可注射制剂也可以为溶于无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，比如呈在1，3-丁二醇中的溶液或制备为冻干粉末。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以采用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常可以使用无菌的不挥发油作作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任意温和的非挥发油，包括合成的一-或二甘油酯类。此外，脂肪酸比如油酸同样可以用于制备可注射制剂。 
可与载体物质组合生成单个剂型的活性成分的量可根据治疗的宿主和特定的给药方式改变。例如，预期用于对于向人类口服给药的延时释放制剂可以包含与合适和适宜用量的载体物质混合的约1至1000mg活性成分，所述的载体物质的合适和适宜用量可以占总组合物的约5至约95％(重量∶重量)。药物组合物可以经制备以提供用于给药容易可测量的量。例如，预期用于静脉内输注的水溶液可以包含约3至500μg的活性成分/毫升溶液，以便可以按约30mL/hr的速率输注合适的体积。 
适于向眼局部给药的制剂也包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体，尤其是活性成分的含水溶剂中。活性成分在这样的制剂中的存在浓度优选地为0.5至20％，有利的为0.5至10％，特别是约1.5％w/w。 
适于在口腔中局部给药的制剂包括锭剂，其包含在调味基质中的成分，所述基质通常为蔗糖和***胶或西黄蓍胶；含药锭剂，其包括在惰性基质中的活性成分，所述惰性基质比如明胶和甘油、或蔗糖和***胶；和漱口水，其包含在合适的液体载体中的活性成分。 
用于直肠给药的制剂可以呈具有合适基质的栓剂，所述基质包括例如可可脂或水杨酸酯。 
适于肺内给药或鼻腔给药的制剂具有的粒径范围为例如0.1至500微米(包括粒径范围介于0.1和500微米之间，增量微米，例如为0.5微米、1微米、30微米、35微米等)，其可通过鼻腔快速吸入给药 或通过口吸入给药以便到达肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。可以根据常规方法制备适合于气雾剂或干粉给药的制剂，并且可以与其它治疗剂一起递送。 
适于***给药的制剂可以呈***环、塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，所述剂型除了包含活性成分之外，还包含如本领域已知合适的这类载体。 
适于非肠道给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；和包括水性和非水性的无菌混悬剂，其可包括助悬剂和增稠剂。 
所述制剂可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以保存在冷冻干燥(冻干)的条件下，在使用前仅需要立即加入无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和混悬剂可以由之前描述类型的无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。优选的单位剂量制剂为包含活性成分的如上文所述每日剂量或每日单位亚剂量或其适当部分的那些的。 
应当理解，除上述具体提到的组分外，本发明的制剂可以包括本领域中通常的有关所讨论制剂类型的其它试剂，例如适合于口服给药的那些可以包括矫味剂。 
本发明进一步提供兽医组合物，其包括至少一种如上定义的活性成分与兽医载体一起。 
兽医载体为用于给药组合物目的的材料，且可以是固体、液体或气体材料，其在兽医领域另外是呈惰性的或可接受的，且与活性成分相容。这些兽医组合物可以口服、肠胃外或通过任何其它期望的途径给药。 
本发明的化合物也可以配制以提供活性成分的控制释放，以允许较少的剂量给药或改善活性成分的药代动力学或毒性特性。因此，本发明还提供包括配制用于缓释或控制释放的本发明的一种或多种化合物的组合物。 
活性成分的有效剂量至少取决于要治疗病症的性质、毒性，无论 化合物是否预防性使用(较低剂量)、递送方法和药物制剂，且将由临床医生使用常规剂量递增研究来确定。 
给药途径
本发明的一种或多种化合物(本文称为活性成分)是通过适合于受治疗病症的任何途径给药。合适的途径包括口服、直肠、鼻内、局部(包括口腔和舌下)、***和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解优选的途径可随着例如接受者的状况而变化。本发明化合物的优点是它们是口服生物可利用的且可以口服给药。 
可以使用如下所述试验A确定本发明的化合物的抗病毒性质。 
试验A：MT4细胞的抗病毒测定
对于使用MT-4细胞的抗病毒测定，将0.4μL 189X试验浓度的3倍系列稀释的化合物的DMSO溶液加入到384-孔测定板(10个浓度)的每孔中的40μL的细胞生长培养基(RPMI 1640，10％FBS，1％青霉素/链霉素，1％L-谷氨酰胺，1％HEPES)中，一式四份。 
将2×10e 6MT-4细胞的1mL等分试样在37℃下，分别用25μL(MT4)或细胞生长培养基(模拟感染)或新1∶250稀释的HIV-IIIb浓缩ABI原液(对于MT4细胞，0.004m.o.i.)预感染1小时和3小时。将感染的和未感染的细胞稀释在细胞生长培养基中，且将35uL的2000(MT4)细胞加入到该测定板的每孔中。 
然后，将测定板在37℃恒温箱中培养。在培养5天之后，将25μl的2X浓缩的CellTiter-GloTM试剂(编目#G7573，Promega Biosciences，Inc.，Madison，WI)加入到该测定板的每孔中。通过在室温下培养2-3分钟进行细胞溶解，然后使用Envision读数器(PerkinElmer)读取化学发光。 
如下表描述的，本发明的化合物在该测定(试验A)中证实了抗病毒活性。 
化合物编号号 EC50(nM)
1L 170
2K 55
3L 1059
4J 543
5J 19
6D 20
7J 160
8L 559
9 173
10 897
11 479
12 210
13 150
14 983
15 334
16 220
17 359
19 53000
20 1744
21 231
22 1075
23 26185
24 29783
25 346
26 45
27 23
[0837] 
28 43
29 939
30 153
31 105
32 108
33 95
34 266
35 157
36 20
37A 36
37B 46
38 68
39 11
40 51
41 26
42 46
43 27
44 18
45 29150
46 20
47 14
48 26
49 27
50 24
51 30
52 25
53 360
54 87
55 41
[0838] 
56 40
57 20
58 14
59 321
60 305
61 119
62 72
63 183
64 290
65A 85
65B 55
66 297
67 273
68 29150
69 82
70 206
71 118
72 194
73 247
74 92
75 38
76 267
77 135
78 163
79 86
80 52
81 69
82 171
83 42
[0839] 
84 330
85 131
86 78
87 175
88 514
89 42
90 67
91 73
92 300
93 94
94 149
95 54
96 37
97 898
98 251
99 12
100 75
101 367
102A 13
102B 110
103 25
104 720
105 105
106 25
107 n.d.
108 n.d.
109 n.d
110 n.d.
111 352
[0840] 
112 n.d.
n.d.(没测定) 
在某些实施方案中，化合物证实EC50＜50μM。在某些实施方案中，化合物证实EC50＜30μM。在某些实施方案中，化合物证实EC50＜10μM。在某些实施方案中，化合物证实EC50＜1μM。 
观察到的具体药理学反应可以根据下述变化且取决于下述：选择的具体活性化合物或是否存在用载体、以及制剂类型和应用的给药方式，并且根据本发明的实施，可以设想这样的预期结果的变化或差异。 
本发明将参照多个具体的和优选的实施方案和技术来进行描述，然而，应当理解保留在本发明的精神和范围内，可进行多种改变和修饰。 
在此，本发明将通过下述非限制性实施例来阐述。 
实施例1：(S)-2-叔-丁氧基-2-(7-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲基喹啉-6-基)乙酸(1L)的制备： 
Figure BPA00001674097701361
根据WO99/52850通过溶解高碘酸(11.4g，50.0mmol)和三氧化铬(23mg，1.2mol％)于湿的乙腈(0.75％H2O)到体积为114mL，制备高碘酸/三氧化铬的储备溶液。在0℃，将这个储备溶液(0.80mL)加入到在湿乙腈(3.0mL)，0.75％H2O)中的(S)-2-叔-丁氧基-2-(7-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲基喹啉-6-基)乙醇(1K)(11mg，0.027mmol)溶液中。在0℃将该反应搅拌混合物30分钟，并且用1.5M K2HPO4溶液猝灭。加入乙酸乙酯并且分离有机层并且用1∶1盐水/H2O(2x)和饱和NaHSO3/盐水洗涤。有机层被干燥(MgSO4)并且浓缩，并且通过制备-HPLC纯化得到1L作为TFA盐(8mg，57％。1H-NMR300MHz，(CD3OD)δ8.19(s，1H)，8.17(d，1H)，7.70-7.52(m，4H)，7.40-7.30(m，1H)，2.89(s，3H)，1.01(s，9H)； LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H22Cl2NO3：419.3；发现值：418.1，420.1，422.1。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(7-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲基喹啉-6-基)乙醇(1K)的制备。 
步骤1. 
7-氯-6-甲氧基-2-甲基喹啉(1B)的制备：向3-氯-4-甲氧基苯胺(1A)(5.0g，31.7mmol)加入6M HCl(100mL)，反应搅拌下加热到100℃。加入甲苯(30mL)然后在100℃缓慢加入巴豆醛(5.3mL，63.5mmol)。混合物在100℃搅拌2小时并且冷却到室温。分离水层并且用2M NaOH溶液中和到pH～8。过滤并且收集所形成的固体。粗产物通过急骤柱层析法纯化获得1B，作为白色的固体(3.3g，50％)。LCMS-ESI+(m/z)：208.2，210.2(M+H)+。 
步骤2. 
7-氯-2-甲基喹啉-6-醇(1C)的制备：在0℃向搅拌的7-氯-6-甲氧基-2-甲基喹啉(1B)(1.22g，5.9mmol)于二氯甲烷(15mL)的溶液加入BBr3(23.6mL 1M DCM溶液，23.6mmol)。混合物在0℃搅拌2小时并且通过缓慢加入NaHCO3溶液猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩。残余物通过柱色谱纯化得到纯产物1C(0.91g，80％)。LCMS-ESI+(m/z)：194.1，196.1(M+H)+。 
步骤3. 
5-溴-7-氯-2-甲基喹啉-6-醇(1D)的制备：在环境温度向搅拌的7-氯-2-甲基喹啉-6-醇(1C)(450mg，2.3mmol)于乙酸(15mL)的溶液加入Br2(0.13mL，2.4mmol)。混合物在环境温度搅拌2小时。过滤并且收集所形成的固体得到1D，作为HBr盐的灰白色固体(847mg，100％)。LCMS-ESI+(m/z)：281.1，283.1(M+H)+。 
步骤4. 
7-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲基喹啉-6-醇(1E)的制备：Pd(PPh3)4(120mg，0.1mmol)加入到5-溴-7-氯-2-甲基喹啉-6-醇 (1D)(345mg，1.04mmol)，4-氯苯基硼酸(326mg，2.09mmol)和K2CO3(2.3mL2M在水中，4.7mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(10mL)的混合物中。反应混合物用氮吹扫，在80℃加热16小时，然后在真空下除去挥发性组分。残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液，水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。所得到的残余物通过急骤层析法纯化提供1E，作为白色固体(147mg，47％)。LCMS-ESI+(m/z)：304.2，306.2(M+H)+。 
步骤5. 
7-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲基喹啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(1F)的制备：在0℃向搅拌的7-氯-5-(4-氯-苯基)-2-甲基喹啉-6-醇(1E)(138mg，0.46mmol)于二氯甲烷(4mL)和吡啶(1.5mL)的溶液中加入Tf2O(0.16mL，0.92mmol)。在室温搅拌混合物2小时并且通过缓慢加入NaHCO3溶液猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩得到褐色的固体(194mg，97％)。LCMS-ESI+(m/z)：436.0，437.9(M+H)+。粗产物1F不经过进一步纯化用于下一个步骤反应。 
步骤6. 
7-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲基-6-乙烯基喹啉(1G)的制备：Pd(PPh3)4(52mg，0.045mmol)和PdCl2(PPh3)2(32mg，0.045mmol)加入到7-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲基喹啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(1F)(194mg，0.45mmol)，三丁基(乙烯基)锡烷(0.17mL，0.58mmol)，氯化锂(57mg，1.4mmol)和2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(催化量)在1，4-二噁烷(8mL)的混合物中。反应混合物用氮吹扫，在80℃加热16小时，然后在真空下除去挥发性组分。残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液，水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。所得到的残余物通过急骤层析法纯化以提供期望的产物1G(50mg，35％)。LCMS-ESI+(m/z)：314.2，316.2(M+H)+。 
步骤7. 
(S)-1-(7-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲基喹啉-6-基)乙烷-1，2-二醇 (1H)的制备：AD-混合物-α(1g，过量)加入到叔丁醇和水(4mL/4mL)的混合溶剂中并且在室温搅拌5min并且冷却到0℃。混合物转移到含有7-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲基-6-乙烯基喹啉(1G)(30mg，0.096mmol)的另一烧瓶中并且在0℃搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。所得到的残余物通过急骤层析法纯化以提供期望的产物1H(28mg，84％)。LCMS-ESI+(m/z)：348.2，350.2(M+H)+。 
步骤8. 
(S)-2-(7-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲基喹啉-6-基)-2-羟乙基新戊酸酯(1I)的制备：在0℃向搅拌的(S)-1-(7-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲基喹啉-6-基)乙烷-1，2-二醇(1H)(28mg，0.081mmol)于二氯甲烷(2mL)和吡啶(0.5mL)的溶液中加入三甲基乙酰氯(0.020mL，0.16mmol)。混合物在室温搅拌2小时并且通过缓慢加入NaHCO3溶液猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在真空下干燥并且浓缩。所得到的残余物通过急骤层析法纯化以提供期望的产物1I(25mg，72％)。LCMS-ESI+(m/z)：432.2，434.2(M+H)+。 
步骤9. 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(7-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(1J)的制备：在0℃向搅拌的(S)-2-(7-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲基喹啉-6-基)-2-羟乙基新戊酸酯(1I)(25mg，0.058mmol)于叔丁基乙酸酯(3mL)的溶液中加入70％高氯酸(0.02mL，0.23mmol)。混合物在室温搅拌2小时并且通过缓慢加入NaHCO3溶液猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在真空下干燥并且浓缩。所得到的残余物通过急骤层析法纯化以提供期望的产物1J(22mg，78％)。LCMS-ESI+(m/z)：488.2，490.2(M+H)+。 
步骤10. 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(7-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲基喹啉-6-基)乙醇(1K)的制备：在0℃向搅拌的S)-2-叔-丁氧基-2-(7-氯-5-(4-氯苯基)-2-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(1J)(22mg，0.045mmol)于THF和甲 醇(3mL/1mL)的溶液中加入1M NaOH溶液(1mL，过量)。混合物在室温搅拌16小时并且用水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在真空下干燥并且浓缩。所得到的残余物通过急骤层析法纯化以提供期望的产物1K(11mg，61％)。LCMS-ESI+(m/z)：404.2，406.2(M+H)+。 
实施例2：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸(2K)的制备 
Figure BPA00001674097701401
根据用于制备实施例1的化合物1L的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸(2K)，除了采用(S)-2- 叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙醇(2J)替代化合物1K。1H-NMR 300MHz，(CD3OD)δ8.31(d，1H)，7.97(s，1H)，7.73(d，1H)，7.70-7.60(m，3H)，7.42-7.38(m，1H)，5.25(s，1H)，2.96(s，3H)，2.78(s，3H)，0.98(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H25ClNO3：398.9；发现值：398.2，400.1。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙醇(2J)的制备： 
步骤1. 
2，7-二甲基喹啉-6-醇(2B)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1B的程序，制备化合物2B，除了采用4-氨基-2-甲基苯酚(2A)替代化合物1A。LCMS-ESI+(m/z)：174.2(M+H)+。 
步骤2. 
5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-醇(2C)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1D的程序制备化合物2C，除了采用2，7-二甲基喹啉-6-醇(2B)替代化合物1C。LCMS-ESI+(m/z)：252.2，254.2(M+H)+。 
步骤3. 
5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-醇(2D)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1E的程序制备化合物2D，除了采用5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-醇(2C)替代化合物1D。LCMS-ESI+(m/z)：284.2，286.2(M+H)+。 
步骤4. 
5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(2E)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1F的程序制备化合物2E，除了采用5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-醇(2D)替代化合物1E。LCMS-ESI+(m/z)：416.0，418.0(M+H)+。 
步骤5. 
5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基-6-乙烯基喹啉(2F)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1G的程序制备化合物2F，除了采用5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(2E)替代化合物1F。 LCMS-ESI+(m/z)：294.3，296.3(M+H)+。 
步骤6. 
(S)-1-(5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙烷-1，2-二醇(2G)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1H的程序制备化合物2G，除了采用5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基-6-乙烯基喹啉(2F)替代化合物1G。LCMS-ESI+(m/z)：328.2，330.2(M+H)+。 
步骤7. 
(S)-2-(5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-羟乙基新戊酸酯(2H)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1I的程序制备化合物2H，除了采用(S)-1-(5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙烷-1，2-二醇(2G)替代化合物1H。LCMS-ESI+(m/z)：412.3，414.3(M+H)+。 
步骤8. 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(2I)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1J的程序制备化合物2I，除了采用(S)-2-(5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-羟乙基新戊酸酯(2H)替代化合物1I。LCMS-ESI+(m/z)：468.3，470.3(M+H)+。 
步骤9. 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙醇(2J)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1K的程序制备化合物2J，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(2I)替代化合物1J。LCMS-ESI+(m/z)：384.2，386.2(M+H)+。 
实施例3：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(3L)的制备。 
根据用于制备实施例1的化合物1L的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(3L)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇(3K)替代化合物1L。 1H-NMR300MHz，(CDCl3)δ8.89-8.86(m，1H)，7.98(s，1H)，7.75-7.65(m，2H)，7.58-7.50(m，2H)，7.30-7.20(m，2H)，5.30(s，1H)，2.66(s，3H)，1.02(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H23ClNO3：384.9；发现值：384.1，386.1。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇(3K) 的制备： 
步骤1. 
6-甲氧基-7-甲基喹啉(3B)的制备：1-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(3A)(5g，30.0mmol)，3-氨基-1-丙醇(0.57mL，7.5mmol)，异丙醇(3.43mL，4.5mmol)，三氯化钌(III)水合物(156mg，0.75mmol)，三苯基膦(588mg，2.24mmol)，和在二噁烷/H2O(67mL/7mL)中的二氯化锡(II)二水合物(1.69g，7.5mmol)放置在不锈钢压力容器中。在***用氩气吹扫后，在180℃搅拌混合物20小时。反应混合物通过短的二氧化硅凝胶柱(乙基乙酸酯/氯仿混合物)过滤后，除去无机化合物并且在减压下浓缩。有机层倾倒入饱和的盐水中，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下蒸发。残余的油状物质通过柱色谱分离得到产物3B(200mg，15％)。LCMS-ESI+(m/z)：174.2(M+H)+。 
步骤2. 
7-甲基喹啉-6-醇(3C)的制备：化合物3C根据用于制备实施例1的化合物1C的程序制备，除了采用6-甲氧基-7-甲基喹啉(3B)替代化合物1B。LCMS-ESI+(m/z)：160.2(M+H)+。 
步骤3. 
5-溴-7-甲基喹啉-6-醇(3D)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1D的程序制备化合物3D，除了采用7-甲基喹啉-6-醇(3C)替代化合物1C。LCMS-ESI+(m/z)：238.1，240.1(M+H)+。 
步骤4. 
5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-醇(3E)的制备：化合物3E根据用于制备实施例1的化合物1E的程序制备，除了采用5-溴-7-甲基喹啉-6-醇(3D)替代化合物1D。LCMS-ESI+(m/z)：270.2，272.2(M+H)+。 
步骤5. 
5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(3F)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1F的程序制备化合物3F，除了采用5-(4-氯-苯基)-7-甲基喹啉-6-醇(3E)替代化合物1E。LCMS-ESI+(m/z)：402.0，404.0(M+H)+。 
步骤6. 
5-(4-氯苯基)-7-甲基-6-乙烯基喹啉(3G)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1G的程序制备化合物3G，除了采用5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(3F)替代1F。LCMS-ESI+(m/z)：280.2，282.2(M+H)+。 
步骤7. 
(S)-1-(5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙烷-1，2-二醇(3H)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1H的程序制备化合物3H，除了采用5-(4-氯苯基)-7-甲基-6-乙烯基-喹啉(3G)替代化合物1G。LCMS-ESI+(m/z)：314.2，316.2(M+H)+。 
步骤8. 
(S)-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-羟乙基新戊酸酯(3I)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1I的程序制备化合物3I，除了采用(S)-1-(5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙烷-1，2-二醇(3H)替代化合物1H。LCMS-ESI+(m/z)：398.2，400.2(M+H)+。 
步骤9. 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(3J)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1J的程序制备化合物3J，除了采用(S)-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-羟乙基新戊酸酯(3I)替代化合物1I。LCMS-ESI+(m/z)：454.3，456.3(M+H)+。 
步骤10. 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇(3K)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1K的程序制备化合物3K，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(3J)替代化合物1J。LCMS-ESI+(m/z)：370.2，372.2(M+H)+。 
实施例4：(S)-2-叔-丁氧基-2-(8-(4-氯苯基)-6-甲基喹啉-7-基)乙酸(4J)的制备。 
根据用于制备实施例1的化合物1L的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(8-(4-氯苯基)-6-甲基喹啉-7-基)乙酸(4J)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(8-(4-氯苯基)-6-甲基喹啉-7-基)乙醇(4I)替代化合物1K。 1H-NMR300MHz，(CD3OD)δ8.97-8.91(m，1H)，8.86-8.82(m，1H)，8.11(s，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.72-7.65(m，3H)，7.50-7.45(m，1H)，5.23(s，1H)，2.73(s，3H)，0.99(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H23ClNO3：384.9；发现值：384.1，386.1。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(8-(4-氯苯基)-6-甲基喹啉-7-基)乙醇(4I)的制备： 
步骤1. 
8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-6-甲基喹啉(4B)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1E的程序制备化合物4B，除了采用8-溴-7-甲氧基 -6-甲基喹啉(4A)替代化合物1D。LCMS-ESI+(m/z)：284.2，286.2(M+H)+。 
步骤2. 
8-(4-氯苯基)-6-甲基喹啉-7-醇(4C)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1C的程序制备化合物4C，除了采用8-(4-氯苯基)-7-甲氧基-6-甲基喹啉(4B)替代化合物1B。LCMS-ESI+(m/z)：270.2，272.2(M+H)+。 
步骤3. 
8-(4-氯苯基)-6-甲基喹啉-7-基三氟甲烷磺酸酯(4D)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1F的程序制备化合物4D，除了采用8-(4-氯-苯基)-6-甲基喹啉-7-醇(4C)替代化合物1E。LCMS-ESI+(m/z)：402.0，403.9(M+H)+。 
步骤4. 
8-(4-氯苯基)-6-甲基-7-乙烯基喹啉(4E)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1G的程序制备化合物4E，除了采用8-(4-氯苯基)-6-甲基喹啉-7-基三氟甲烷磺酸酯(4D)替代化合物1F。LCMS-ESI+(m/z)：280.2，282.2(M+H)+。 
步骤5. 
(S)-1-(8-(4-氯苯基)-6-甲基喹啉-7-基)乙烷-1，2-二醇(4F)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1H的程序制备化合物4F，除了采用8-(4-氯苯基)-6-甲基-7-乙烯基-喹啉(4E)替代化合物1G。LCMS-ESI+(m/z)：314.1，316.1(M+H)+。 
步骤6. 
(S)-2-(8-(4-氯苯基)-6-甲基喹啉-7-基)-2-羟乙基新戊酸酯(4G)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1I的程序制备化合物4G，除了采用(S)-1-(8-(4-氯苯基)-6-甲基喹啉-7-基)乙烷-1，2-二醇(4F)替代化合物1H。LCMS-ESI+(m/z)：398.2，400.2(M+H)+。 
步骤7. 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(8-(4-氯苯基)-6-甲基喹啉-7-基)乙基新戊酸酯(4H)的制备：根据用于制备实施例1的化合物IJ的程序制备化合物 4H，除了采用(S)-2-(8-(4-氯苯基)-6-甲基喹啉-7-基)-2-羟乙基新戊酸酯(4G)替代化合物1I。LCMS-ESI+(m/z)：454.3，456.3(M+H)+。 
步骤8. 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(8-(4-氯苯基)-6-甲基喹啉-7-基)乙醇(4I)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1K的程序制备化合物4I，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(8-(4-氯苯基)-6-甲基喹啉-7-基)乙基新戊酸酯(4H)替代化合物1J。LCMS-ESI+(m/z)：370.2，372.1(M+H)+。 
实施例5：(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-5-(2，4-二氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸(5J)的制备。 
在0℃向搅拌的(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((S)-5-(2，4-二氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸酯(5I)(15mg作为TFA盐，0.027mmol)于THF和甲醇(3mL/1mL)中的溶液加入1M NaOH溶液(1mL，过量)。在50℃搅拌混合物4小时并且用水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在真空下干燥并且浓缩。将所得到的残余物通过制备-HPLC纯 化提供期望的异构体5J作为TFA盐(11mg，77％)。1H-NMR300MHz，(CD3OD)δ8.14(d，1H)，8.03(s，1H)，7.74(d，1H)，7.72(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.25(d，1H)，5.36(s，1H)，2.96(s，3H)，2.90(s，3H)，1.11(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H24Cl2NO3：433.3；发现值：432.1，434.1。 
使用与上述同样的程序获得5J的(S，R)异构体，除了在反应中采用5I的(S，R)异构体。1H-NMR 300MHz，(CD3OD)δ8.18(d，1H)，7.99(s，1H)，7.80(d，1H)，7.77(d，1H)，7.73(d，1H)，7.66-7.62(m1H)，5.17(s，1H)，2.95(s，3H)，2.80(s，3H)，1.05(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H24Cl2NO3：433.3；发现值：432.1，434.1 
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((S)-5-(2，4-二氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸酯(5I)的制备： 
步骤1. 
5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(5A)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1F的程序制备化合物5A，除了采用5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-醇(2C)替代化合物1E。LCMS-ESI+(m/z)：383.9，385.9(M+H)+。 
步骤2. 
5-溴-2，7-二甲基-6-乙烯基喹啉(5B)的制备：PdCl2(PPh3)2(207mg，0.30mmol)加入到5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(5A)(1.13g，2.95mmol)，三丁基(乙烯基)锡烷(0.95mL，3.25mmol)和氯化锂(375mg，8.85mmol)在DMF(30mL)的混合物中。用氩气吹扫反应混合物，在80℃加热4小时，然后在真空下除去挥发性组分。残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。所得到的残余物通过急骤层析法纯化以提供5B(678mg，88％)。LCMS-ESI+(m/z)：262.1，264.1(M+H)+。 
步骤3. 
(S)-1-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙烷-1，2-二醇(5C)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1H的程序制备化合物5C，除了采用5-溴-2，7-二甲基-6-乙烯基喹啉(5B)替代化合物1G。LCMS-ESI+(m/z)：296.1，298.1(M+H)+。 
步骤4. 
(S)-2-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-羟乙基新戊酸酯(5D)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1I的程序制备化合物5D，除了采用(S)-1-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙烷-1，2-二醇(5C)替代化合物1H。LCMS-ESI+(m/z)：380.2，382.2(M+H)+。 
步骤5. 
(S)-2-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯(5E)的制备：用于制备实施例1的化合物1J的程序制备化合物5E，除了采用(S)-2-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-羟乙基新戊酸酯(5D)替代化合物1I。LCMS-ESI+(m/z)：436.2，438.2(M+H)+。 
步骤6. 
(S)-2-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙醇(5F)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1K的程序制备化合物5F，除了采用(S)-2-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯(5E)替代化合物1J。LCMS-ESI+(m/z)：352.2，354.2(M+H)+。 
步骤7. 
(S)-2-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(5G)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1L的程序制备化合物5G，除了采用(S)-2-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙醇(5F)替代化合物1K。LCMS-ESI+(m/z)：366.1，368.1(M+H)+。 
步骤8. 
(S)-乙基2-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯(5H)的制备：在0℃向搅拌的(S)-2-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(5G)(180mg，0.49mmol)在DMF(15mL)中的溶液加入碳酸铯(321mg，0.98mmol)。在搅拌10min后加入碘乙烷(0.059mL，0.74mmol)。 混合物在室温搅拌2小时和通过缓慢加入NaHCO3溶液猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩。残余物通过柱色谱纯化得到纯产物5H(168mg，87％)。LCMS-ESI+(m/z)：394.1，396.1(M+H)+。 
步骤9. 
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((S)-5-(2，4-二氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸酯(5I)的制备：Pd2(dba)3(3.5mg，0.006mmol)加入到(S)-乙基2-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯(5H)(24mg，0.061mmol)，2，4-二氯苯基硼酸(23mg，0.12mmol)，2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯基(“Sphos”，5mg，0.012mmol)和K3PO4(39mg，0.18mmol)在甲苯(1.5mL)的混合物中。通过氩气吹扫反应混合物，在110℃加热16小时，然后在真空下除去挥发性组分。残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。得到的残余物通过制备-HPLC纯化提供两种5I的异构体，作为白色的固体。每一个作为TFA盐获得(期望的(S，R)对映体：18mg，53％)。LCMS-ESI+(m/z)：460.2，462.2(M+H)+。 
实施例6：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸(6D)的制备。 
根据用于制备实施例1的化合物1L的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸(6D)，除了采用(2S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙醇(6C)替代化合物1K。1H-NMR300MHz，(CD3OD)δ8.59(d，1H)，8.05(s，1H)，7.94(d，1H)，7.65(d，1H)，7.54(d，1H)，7.48(d，1H)，7.27(d，1H)，5.25(s，1H)，4.70-4.55(m，2H)，3.52-3.45(m，2H)，2.90(s，3H)，0.91(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H29N2O4：457.5；发现值：457.1。 
(2S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙醇(6C)的制备： 
步骤1. 
(2S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(6B)的制备：Pd(PPh3)4(4mg，0.0037mmol)加入到(S)-2-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯(5E)(16mg，0.037mmol)，2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基硼酸盐酸盐(6A)(23mg，0.073mmol)和 K2CO3(0.083mL 2M在水中，1.66mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(2mL)的混合物中。反应混合物用氮吹扫，在120℃微波照射90min并且在真空除去挥发性组分。残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。所得到的残余物通过制备-HPLC纯化提供6B，作为白色固体(4mg作为TFA盐，18％)。LCMS-ESI+(m/z)：527.3(M+H)+。 
步骤2. 
(2S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙醇(6C)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1K的程序制备化合物6C，除了采用(2S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(6B)替代化合物1J。LCMS-ESI+(m/z)：433.3(M+H)+。 
实施例7：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙酸(7J)的制备。 
Figure BPA00001674097701551
根据用于制备实施例1的化合物1L的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙酸(7J)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙醇(7I)替代化合物1K。1H-NMR300MHz，(CD3OD)δ8.01(s，1H)，7.95(d，1H)，7.71(d，1H)，7.65-7.55(m，2H)，7.35(d，1H)，5.24(s，1H)，2.71(s，3H)，0.99(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H22ClF3NO3：452.9；发现值：452.1，454.1。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙醇(7I)的制备： 
步骤1. 
5-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-醇(7B)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1C的程序制备化合物7B，除了采用5-溴-6-甲氧基 -7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉(7A)替代化合物1B。LCMS-ESI+(m/z)：306.1，308.1(M+H)+。 
步骤2. 
5-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(7C)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1F的程序制备化合物7C，除了采用5-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-醇(7B)替代化合物1E。LCMS-ESI+(m/z)：437.8，439.8(M+H)+。 
步骤3. 
5-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)-6-乙烯基喹啉(7D)的制备：根据用于制备实施例5的化合物5B的程序制备化合物7D，除了采用5-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(7C)替代化合物5A。LCMS-ESI+(m/z)：316.1，318.1(M+H)+。 
步骤4. 
(S)-1-(5-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙烷-1，2-二醇(7E)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1H的程序制备化合物7E，除了采用5-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)-6-乙烯基喹啉(7D)替代化合物1G。LCMS-ESI+(m/z)：350.1，352.1(M+H)+。 
步骤5. 
(S)-2-(5-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)-2-羟乙基新戊酸酯(7F)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1I的程序制备化合物7F，除了采用(S)-1-(5-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙烷-1，2-二醇(7E)替代化合物1H。 
步骤6. 
(S)-2-(5-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯(7G)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1J的程序制备化合物7G，除了采用(S)-2-(5-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)-2-羟乙基新戊酸酯(7F)替代化合物1I。LCMS-ESI+(m/z)：490.2，492.2(M+H)+。 
步骤7. 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(7H)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1E的程序制备化合物7H，除了采用(S)-2-(5-溴-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯(7G)替代化合物1D。LCMS-ESI+(m/z)：522.2，524.2(M+H)+。 
步骤8. 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙醇(7I)的制备：根据用于制备实施例1的化合物1K的程序，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(7H)替代化合物1J。LCMS-ESI+(m/z)：438.2，440.2(M+H)+。 
实施例8：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)乙酸(8L)的制备。 
Figure BPA00001674097701581
根据WO99/52850通过溶解高碘酸(11.4g，50.0mmol)和三氧化铬(23mg，1.2mol％)于湿乙腈(0.75％H2O)中到体积为114mL制备高碘酸/三氧化铬的储备溶液。在0℃将这个储备溶液(0.40mL)加入到(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-羟乙基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-2(1H)-酮(8K，4.4mg)于湿乙腈(1.5mL，0.75％H2O)的溶液中。在0℃搅拌60min后，将反应用1.5M K2HPO4溶液猝灭，并且用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的有机层用1∶1盐水/H2O(2x)，饱和NaHSO3/盐水洗涤，并且干燥(MgSO4)。通过制备-HPLC浓缩和纯化得到(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)乙酸(8L)(2mg)。1H-NMR 300MHz，(CD3OD)δ7.56-7.53(3H，m)，7.35(1H，d，J＝9.7Hz)，7.28(1H，d，J＝8.2Hz)， 7.22(1H，s)，6.43(1H，d，J＝9.8Hz)，5.06(1H，s)，2.55(3H，s)，0.95(9H，s)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H23ClNO4：400.9；发现值：400.2；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C22H21ClNO4：398.9；发现值：397.9。 
(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-羟乙基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-2(1H)-酮(8K)的制备： 
步骤1. 
4-甲氧基-3-甲基苯胺(8B)的制备：向1-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(10g，60mmol)在EtOH和EtOAc(250mL，3∶2)的溶液中加入10％Pd/C(2g)。混合物在1个氢气大气压力下搅拌。加入硅藻土并且搅拌混合物10min。通过硅藻土垫过滤混合物。在减压下浓缩得到4-甲氧基-3-甲基苯胺(8B)(8.2g)。LCMS-ESI+(m/z)：138.2(M+H)+。 
步骤2. 
6-甲氧基-7-甲基喹啉(3B)的制备：向4-甲氧基-3-甲基苯胺(6.7g)中加入浓缩H2SO4(12.4mL)，然后加入甘油(21.1g)，间-硝基苯磺酸(6.53g)，H3BO3(3.4g)和FeSO4·7H2O(3.2g)。将混合物在140℃搅拌1h。将反应冷却到25℃，用冰-水猝灭并且用30％KOH中和。混合物用DCM(2x)萃取，并且将合并的萃取物用Na2SO4干燥并且在真空浓缩。粗产物通过柱层析(EtOAc)纯化获得6-甲氧基-7-甲基喹啉(4.3g)LCMS-ESI+(m/z)：174.1(M+H)+。 
步骤3. 
5-溴-6-甲氧基-7-甲基喹啉(8C)的制备：在15℃，向6-甲氧基-7-甲基喹啉(4.28g，24.6mmol)于50mL浓H2SO4的溶液中加入NBS(4.41g，14.6mmol)。并且在15℃搅拌反应3.5小时。将反应混合物倾倒进入冰-水(600mL)中。水性混合物用50％KOH溶液调节至pH～10，然后用DCM(3X)萃取。合并的萃取物用硫酸钠干燥。在减压下浓缩得到5-溴-6-甲氧基-7-甲基喹啉(6.3g)。 LCMS-ESI+(m/z)：252.1，254.1(M+H)+。 
步骤4. 
5-溴-7-甲基喹啉-6-醇(3D)的制备：向5-溴-6-甲氧基-7-甲基喹啉(6.5g，25.8mmol)于DCM(150mL)的溶液中缓慢加入BBr3(77.3mL，1.0M于DCM中，77.3mmol)。搅拌混合物3小时并且冷却到0℃。缓慢加入甲醇(40mL)并且搅拌混合物20分钟。在减压下除去溶剂。固体溶解于甲醇(100mL)并且用1.0N氢氧化钠溶液(50mL)处理(pH～12)。搅拌混合物12小时并且加入乙酸调节pH到4-5之间。过滤混合物并用水洗涤。在减压下干燥灰色的固体得到5-溴-7-甲基喹啉-6-醇(5.0g)。LCMS-ESI+(m/z)：238.2，240.1(M+H)+，236.1，238.0(M-H)。 
步骤5. 
5-溴-7-甲基喹啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(8D)的制备：在-30℃，向5-溴-7-甲基喹啉-6-醇(238mg，1.0mmol)于二氯甲烷(10mL)和吡啶(2mL)的溶液中加入Tf2O(0.34mL，2.0mmol)。搅拌混合物并且经过2小时的时间段温热到0℃。反应在缓慢加入NaHCO3溶液下猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩得到5-溴-7-甲基喹啉-6-基三氟甲烷磺酸酯。LCMS-ESI+(m/z)：369.9，371.9(M+H)+。 
步骤6. 
5-溴-7-甲基-6-乙烯基喹啉(8E)的制备：将5-溴-7-甲基喹啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(230mg，0.62mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(200μL，0.68mmol)、氯化锂(78mg，1.86mmol)和PdCl2(PPh3)2(43mg)于DMF(10mL)中的混合物在80℃加热16小时，然后在真空下除去挥发性组分。残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。残余物通过急骤层析法(己烷/EtOAc)纯化提供5-溴-7-甲基-6-乙烯基喹啉(120mg)。LCMS-ESI+(m/z)：248.2，250.2(M+H)+。 
步骤7. 
(S)-1-(5-溴-7-甲基喹啉-6-基)乙烷-1，2-二醇(8F的制备)：AD-mix-α(0.7g)加入到丁醇和水(2.5mL/2.5mL)的混合溶剂中并 且在25℃搅拌5min，冷却到0℃。混合物转移到另一个含有5-溴-7-甲基-6-乙烯基喹啉(120mg)的烧瓶中并且在0℃搅拌48小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。残余物通过急骤柱层析法(EtOAc)纯化提供(S)-1-(5-溴-7-甲基喹啉-6-基)乙烷-1，2-二醇(118mg)。LCMS-ESI+(m/z)：282.1，284.1(M+H)+。 
步骤8. 
(S)-2-(5-溴-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯(8G)的制备：在0℃，向搅拌的(S)-1-(5-溴-7-甲基喹啉-6-基)乙烷-1，2-二醇(118mg，0.42mmol)于二氯甲烷(5mL)和吡啶(1mL)的溶液中加入三甲基乙酰氯(100μL，0.84mmol)。混合物在室温搅拌12小时，在缓慢加入NaHCO3溶液下猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。浓缩得到中间体(124mg)m/z366.1，368.1(M+H)+。在25℃，向上述的中间体(124mg，0.34mmol)于叔丁基乙酸酯(3mL)的溶液中加入70％高氯酸(67uL，1.1mmol)。混合物在25℃搅拌2小时，缓慢加入NaHCO3溶液猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在真空下干燥并且浓缩。残余物通过急骤层析法(己烷/EtOAc)纯化得到(S)-2-(5-溴-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯(133mg)。LCMS-ESI+(m/z)：422.1，424.2(M+H)+。 
步骤9. 
(S)-2-(2-乙酰氧基-5-溴-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯(8H)的制备：向(S)-2-(5-溴-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯(130mg，0.31mmol)于DCM(2mL)的溶液中加入mCPBA(70％，95mg，0.39mmol)。搅拌混合物12小时。混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。在减压下浓缩得到中间体N-氧化物(147mg)。LCMS-ESI+(m/z)：438.2，440.2(M+H)+.向上述中间体中加入乙酸酐(5mL)。在140℃搅拌混合物10小时。在减压下除去过量的试剂。混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，并且用硫酸钠 干燥。浓缩得到(S)-2-(2-乙酰氧基-5-溴-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯(130mg)。LCMS-ESI+(m/z)：480.0，482.0(M+H)+。 
步骤10. 
(S)-2-(5-溴-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯(8I)的制备：向(S)-2-(2-乙酰氧基-5-溴-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯(130mg)于乙醇(7.5mL)的溶液中加入水性甲基胺溶液(0.5mL，50％)。将混合物在78℃加热80min。浓缩和纯化得到(S)-2-(5-溴-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯(68mg)。LCMS-ESI+(m/z)：438.2，440.2(M+H)+。 
步骤11。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(8J)的制备：将(S)-2-(5-溴-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯(34mg，0.078mmol)、Pd(PPh3)4(9mg)、4-氯苯基硼酸(16mg，0.1mmol)、水性K2CO3溶液(0.15mL，2M，0.3mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(2mL)的混合物在100℃加热90分钟。残余物用乙酸乙酯稀释(100mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。浓缩和纯化得到(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(22mg)。LCMS-ESI+(m/z)：470.3(M+H)+。 
步骤12。 
(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-羟乙基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-2(1H)-酮(8K)的制备：向(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(5.8mg)于THF和甲醇(1.5mL/0.5mL)的溶液中加入1M NaOH溶液(0.6mL)。混合物在25℃搅拌16小时，用水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。浓缩得到(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-羟乙基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-2(1H)-酮(4.4mg)。LCMS-ESI+(m/z)：386.2(M+H)+。 
实施例9：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-((二甲基氨基)甲 基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(9)。 
Figure BPA00001674097701631
(S)-5-溴-6-(1-叔-丁氧基-2-(新戊酰氧基)乙基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物的制备：在0℃，向搅拌的(S)-2-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯(5E)(118mg，0.31mmol)于氯仿(5mL)的溶液中加入mCPBA(209mg，77％，0.93mmol)。在0℃搅拌混合物1小时，然后用NaHCO3溶液猝灭。混合物用DCM(30mL)萃取，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。所得到的残余物 通过急骤层析法纯化以提供期望的产物(52mg，37％)。LCMS-ESI+(m/z)：452.1，454.1(M+H)+。 
(S)-2-(5-溴-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯的制备：向搅拌的(S)-5-溴-6-(1-叔-丁氧基-2-(新戊酰氧基)乙基)-2，7-二甲基喹啉-1-氧化物(25mg，0.055mmol)于甲苯(3mL)的溶液中加入苯磺酰氯(0.06mL，0.24mmol)。混合物在110℃搅拌16小时，然后冷却到室温。加入二甲基胺(2mL 2M于甲醇的溶液，过量)。混合物在室温搅拌16h，然后在乙酸乙酯(30mL)中稀释，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。所获得的残余物通过HPLC纯化以提供期望的产物，作为白色固体(11mg，42％)。LCMS-ESI+(m/z)：479.3，481.3(M+H)+。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯的制备：将Pd(PPh3)4(2.5mg，0.002mmol)加入到(S)-2-(5-溴-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯(11mg，0.023mmol)、4-氯苯基硼酸(7mg，0.046mmol)、K2CO3(0.06mL 2M在水中，0.13mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(1mL)的混合物中。反应混合物用氮吹扫，在微波下在110℃加热30min，然后在真空下除去挥发性组分。残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。所获得的残余物通过HPLC纯化以提供期望的产物，作为白色的固体(5.6mg，48％)。LCMS-ESI+(m/z)：511.3，513.3(M+H)+。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇的制备：在0℃，向搅拌的(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(5.6mg，0.011mmol)于THF和甲醇(1.5mL/0.5mL)的溶液加入2M NaOH溶液(0.5mL，过量)。混合物在50℃搅拌3小时，用水稀释并且所得的混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在真空下干燥并且浓缩。所得到的残余物通过制备-HPLC纯化以提供期望的产物(3.0mg，64％)。LCMS-ESI+(m/z)：427.3，429.2(M+H)+。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(9)的制备：根据WO99/52850通过溶解高碘酸(11.4g，50.0mmol)和三氧化铬(23mg，1.2mol％)于湿乙腈(0.75％H2O)到体积为114mL制备高碘酸/三氧化铬的储备溶液。在0℃将这个储备溶液(0.50mL)加入到(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇(3mg，0.007mmol)于湿乙腈(2.0mL，0.75％H2O)的溶液中。在0℃反应搅拌混合物30分钟并且用NaHCO3溶液猝灭。加入乙酸乙酯并且分离有机层以及用1∶1盐水/H2O(2x)洗涤，然后用饱和NaHSO3/盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，浓缩并且通过反相HPLC纯化得到产物，作为TFA盐(2.5mg，81％)。 1H-NMR300MHz，(CD3OD)δ7.97(s，1H)，7.78(d，1H)，7.65-7.55(m，3H)，7.40-7.30(m，2H)，5.22(s，1H)，4.65(s，2H)，3.04(s，6H)，2.68(s，3H)，0.98(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H29ClN2O3：441.9；发现值：441.2，443.3。 
实施例10：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基氨基)甲基)喹啉-6-基)乙酸(10)。 
Figure BPA00001674097701661
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯的制备：将Pd(PPh3)4(69mg，0.06mmol)加入到(S)-2-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯(5E)(325mg，0.75mmol)、4-氯苯基硼酸(175mg，1.1mmol)、K2CO3(1.3mL2M在水中，2.6mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(10mL)的混合物中。反应混合物用氮吹扫，在微波下在110℃加热30min，然后在真空下除去挥发性组分。残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。所得到的残余物通过急骤层 析法纯化以提供期望的产物(256mg，73％)。LCMS-ESI+(m/z)：468.3，469.3(M+H)+。 
(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-(新戊酰氧基)乙基)-5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物的制备：根据用于制备实施例9的化合物(S)-5-溴-6-(1-叔-丁氧基-2-(新戊酰氧基)乙基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物的程序，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯替代(S)-2-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯。LCMS-ESI+(m/z)：484.3，486.3(M+H)+。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基氨基)甲基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯的制备：根据用于制备实施例9的化合物(S)-2-(5-溴-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯的程序，除了采用(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-(新戊酰氧基)乙基)-5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物替代(S)-5-溴-6-(1-叔-丁氧基-2-(新戊酰氧基)乙基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物，以及采用甲基胺溶液替代N，N-二甲基胺溶液。LCMS-ESI+(m/z)：497.3，499.3(M+H)+。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基氨基)甲基)喹啉-6-基)乙醇的制备：根据用于制备实施例9的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇的程序，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基氨基)甲基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯。LCMS-ESI+(m/z)：413.3，415.3(M+H)+。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基氨基)甲基)喹啉-6-基)乙酸(10)的制备：用于制备实施例9的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(9)的程序的程序，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基氨基)甲基)喹啉-6-基)乙醇替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇。 1H-NMR300MHz，(CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.74(d，1H)，7.65-7.55(m，3H)，7.35-7.28(m，2H)，5.22(s，1H)，4.51(s，2H)，2.88(s，3H)，2.67(s，3H)，0.98(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H27ClN2O3：427.9；发现值：427.2，429.2。 
实施例11：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)喹啉-6-基)乙酸：(11)。 
Figure BPA00001674097701681
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯的制备：用于制备实施例9的化合物(S)-2-(5-溴-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯，除了采用(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-(新戊酰氧基)乙基)-5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物替代(S)-5-溴-6-(1-叔-丁氧基-2-(新戊酰氧基)乙基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物，以及采用哌啶替代N，N-二甲基胺溶液。LCMS-ESI+(m/z)：551.3，553.3(M+H)+。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)喹啉-6-基)乙醇的制备：用于制备实施例9的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)喹啉-6-基)乙醇，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯。LCMS-ESI+(m/z)：467.4，469.3(M+H)+。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)喹啉-6-基)乙酸(11)的制备：根据用于制备实施例9的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(9)的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)喹啉-6-基)乙酸，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)喹啉-6-基)乙醇替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇。 1H-NMR300MHz，(CD3OD)δ7.97(s，1H)，7.77(d，1H)，7.65-7.58(m，3H)，7.40-7.30(m，2H)，5.22(s，1H)，4.61(s，2H)，3.60-3.20(m，4H)，2.69(s，3H)，2.00-1.90(m，4H)，1.80-1.65(m，2H)，0.98(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H33ClN2O3：482.0；发现值：481.3，483.3。 
实施例12：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(甲氧基羰基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸：(12)。 
Figure BPA00001674097701701
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇的制备：向搅拌的(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-(新戊酰氧基)乙基)-5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物(实施例10的化合物)(14mg，0.03mmol)于甲苯(2mL)的溶液中加入苯磺酰氯(0.04mL，0.29mmol)。混合物在110℃搅拌16小时，然后冷却到室温。加入甲醇钠(1mL 25％溶液于甲醇中，过量)。混合物在室温搅拌16小时，然后加入水(1mL)。混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物稀释于乙酸乙酯(30mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。所获得的残余物通过HPLC纯化以提供期望的产物，作为TFA盐(4.8mg，33％)。LCMS-ESI+(m/z)：414.2，416.2(M+H)+。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(甲氧基羰基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(12)的制备：根据WO99/52850通过溶解高碘酸(11.4g，50.0mmol)和三氧化铬(23mg，1.2mol％)于湿乙腈(0.75％H2O)到 体积为114mL，制备高碘酸/三氧化铬的储备溶液。在0℃将这个储备溶液(0.50mL)加入到(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇(4.8mg，0.01mmol)于湿乙腈(2.0mL，0.75％H2O)的溶液中。在0℃，将该反应搅拌混合物1小时并且用NaHCO3溶液猝灭。加入乙酸乙酯并且分离有机层并且用1∶1盐水/H2O(2x)，然后用饱和NaHSO3/盐水洗涤。有机层被干燥(MgSO4)并且浓缩以及通过反相HPLC纯化得到产物，作为TFA盐(2.7mg，61％)。 1H-NMR300MHz，(CD3OD)δ8.10-8.00(m，2H)，7.90(d，1H)，7.70-7.57(m，3H)，7.35(d，1H)，5.23(s，1H)，4.03(s，3H)，2.70(s，3H)，0.98(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H25ClNO5：442.9；发现值：442.2，444.2。 
实施例13：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(乙氧基羰基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(13)。 
Figure BPA00001674097701711
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(乙氧基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇的制备：根据用于制备实施例12的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(乙氧基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇，除了采用乙醇钠于乙醇的溶液替代甲醇钠于甲醇的溶液。LCMS-ESI+(m/z)：428.2，430.2(M+H)+。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(乙氧基羰基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(13)的制备：根据用于制备实施例12的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(甲氧基羰基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸的程序制备化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(乙氧基羰基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(乙氧基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇。 1H-NMR300MHz，(CD3OD)δ8.10-8.00(m，2H)，7.90(d，1H)，7.70-7.57(m，3H)，7.35(d，1H)，5.23(s，1H)，4.50(q，2H)，2.70(s，3H)，1.46(t，3H)0.98(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H26ClNO5：456.9；发现值：456.2，458.2。 
实施例14：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)乙酸(14)。 
Figure BPA00001674097701731
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸酯的制备：将Pd(PPh3)4(68mg，0.06mmol)加入到(S)-乙基2-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯(5H)(230mg，0.59mmol)和4-氯苯基硼酸(183mg，1.17mmol)，K2CO3(1.0mL 2M在水中，2.06mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(8mL)的混合物中。反应混合物用氮吹扫，在微波下在110℃加热30min，然后在真空下除去挥发性组分。残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。所获得的残余物通过HPLC纯化以提供期望的产物(200mg，80％)。LCMS-ESI+(m/z)：426.2，428.2(M+H)+。 
(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-(4-氯苯基)-2，7- 二甲基喹啉1-氧化物的制备：在0℃，向搅拌的(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸酯(100mg，0.25mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入mCPBA(114mg，77％，0.51mmol)于DCM(2mL)的溶液。在用NaHCO3溶液猝灭前，混合物在0℃搅拌混合物1小时。混合物用DCM(30mL)萃取，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。所得到的残余物通过急骤层析法纯化以提供期望的产物(104mg，94％)。LCMS-ESI+(m/z)：442.2，444.3(M+H)+。 
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)乙酸酯的制备：向搅拌的(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物(13mg，0.029mmol)在甲苯(2mL)中的溶液加入苯磺酰氯(0.2mL，过量)。混合物在80℃搅拌1小时，然后冷却到室温。加入N-甲基苯胺(0.2mL，过量)和K2CO3(250mg，过量)。混合物在60℃搅拌16h，然后稀释在乙酸乙酯(30mL)中，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。所得到的残余物通过急骤层析法纯化以提供期望的产物(12mg，78％)。LCMS-ESI+(m/z)：531.3，533.2(M+H)+。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)乙酸(14)的制备：在0℃，向搅拌的(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)乙酸酯(12mg，0.023mmol)在THF和甲醇(2mL/1mL)的溶液中加入2M NaOH溶液(0.5mL，过量)。混合物在50℃搅拌3小时，用水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在真空下干燥并且浓缩。所得到的残余物通过制备-HPLC纯化以提供期望的产物，作为TFA盐(9.0mg，65％)。 1H-NMR300MHz，(CD3OD)δ8.21(d，1H)，8.07(s，1H)，7.70-7.55(m，4H)，7.40-7.32(m，1H)，7.26-7.18(m，2H)，6.90-6.75(m，3H)，5.24(s，1H)，5.01(s，2H)，3.17(s，3H)，2.77(s，3H)，0.98(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H32ClN2O3：504.0；发现值：503.3，505.2。 
实施例15：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)乙酸(15)。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(乙氧基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(15)的制备：向搅拌的(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物(实施例14的化合物)(12mg，0.027mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中加入苯磺酰氯(0.2mL，过量)。将混合物在80℃下搅拌1小时，然后冷却到室温。加入乙醇钠(0.5mL 21％乙醇溶液，过量)。混合物在60℃搅拌16h。加入水(1mL)并且混合物在60℃搅拌另外的4小时。将该反应混合物稀释在乙酸乙酯(30mL)中，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。所得到的残余物通过制备-HPLC纯化以提供期望的产物，作为TFA盐(3.0mg，21％)。1H-NMR300MHz，(CD3OD)δ8.19(d，1H)，8.06(s，1H)，7.73(d，1H)，7.70-7.60(m，3H)，7.40-7.35(m，1H)，5.24(s，1H)，4.95(s，2H)，3.75(q，2H)，2.75(s，3H)，1.32(t，3H)，0.98(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H29ClNO4：442.9；发现值：442.2，444.2。 
实施例16：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(二甲基氨基甲酰基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸：(16)。 
Figure BPA00001674097701761
(S)-乙基2-(2-(乙酰氧基甲基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯的制备：乙酸酐加入到含有(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物(实施例14的化合物)(42mg，0.095mmol)的烧瓶中。混合物在80℃搅拌1小时。在真空除去乙酸酐。残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)。有机层用NaHCO3溶液和水洗涤，在真空下干燥并且浓缩。所得到的残余物无需纯化用于下一步骤反应。LCMS-ESI+(m/z)：484.2，486.2(M+H)+。 
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯的制备：在室温向搅拌的(S)-乙基2-(2-(乙酰氧基甲基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯(0.095mmol) 于甲醇(2mL)的溶液加入2M K2CO3(0.5mL，过量)。混合物在室温搅拌1小时，用水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在真空下干燥并且浓缩。所得到的残余物通过急骤层析法纯化以提供期望的产物(26mg，62％)。LCMS-ESI+(m/z)：442.2，444.2(M+H)+。 
(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-2-羧酸的制备：根据用于制备实施例9的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-2-羧酸，除了采用(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇。LCMS-ESI+(m/z)：456.2，458.2(M+H)+。 
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(二甲基氨基甲酰基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯的制备：在0℃向搅拌的(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-2-羧酸(14mg，0.032mmol)，二甲基胺HCl盐(13mg，0.16mmol)和DIPEA(0.056mL，0.32mmol)在DMF(1mL)的溶液中加入HATU(61mg，0.16mmol)。在环境温度搅拌混合物2小时。混合物用乙酸乙酯稀释(30mL)并且用水和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥。通过柱色谱法浓缩和纯化提供产物(7mg，45％)。LCMS-ESI+(m/z)：483.2，485.3(M+H)+。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(二甲基氨基甲酰基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(16)的制备：根据用于制备实施例14的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(二甲基氨基甲酰基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸，除了采用(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(二甲基氨基甲酰基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯替代(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)乙酸酯。1H-NMR300MHz，(CD3OD)δ7.91(s，1H)， 7.87(d，1H)，7.65-7.58(m，3H)，7.50(d，1H)，7.40-7.32(m，1H)，5.23(s，1H)，3.18(s，3H)，3.05(s，3H)，2.69(s，3H)，0.99(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H28ClN2O4：455.9；发现值：455.2，457.2。 
实施例17：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(甲基(苯基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)乙酸：(17)。 
Figure BPA00001674097701781
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(甲基(苯基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)乙酸酯的制备：根据用于制备实施例16的化合物(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(二甲基氨基甲酰基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯的程序制备(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯 苯基)-7-甲基-2-(甲基(苯基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)乙酸酯，除了采用N-甲基苯胺替代二甲基胺HCl盐。LCMS-ESI+(m/z)：545.2，547.2(M+H)+。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(甲基(苯基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)乙酸(17)的制备：根据用于制备实施例14的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)乙酸的方法，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(甲基(苯基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)乙酸，除了采用(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(甲基(苯基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)乙酸酯替代(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)乙酸酯。 1H-NMR300MHz，(CD3OD)δ7.80-7.50(m，6H)，7.40-7.10(m，6H)，5.16(s，1H)，3.54(s，3H)，2.62(s，3H)，0.95(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H30ClN2O4：518.0；发现值：517.2，519.2。 
实施例19：2-(5-(联苯基-4-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(19)。 
Figure BPA00001674097701801
乙基2-(5-(联苯基-4-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯的制备：根据用于制备实施例14的化合物(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸酯的程序制备乙基2-(5-(联苯基-4-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯，除了采用联苯基-4-基硼酸替代4-氯苯基硼酸。LCMS-ESI+(m/z)：468.3(M+H)+。 
2-(5-(联苯基-4-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(19)的制备：用于制备实施例14的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)乙酸的程序制备2-(5-(联苯基-4-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸，除了采用乙基2-(5-(联苯基-4-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯替代(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)乙酸酯。1H-NMR 300MHz，(CD3OD)δ8.40(d，1H)，7.96(s，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.70-7.60(m，4H)，7.55-7.40(m，4H)，5.39(s，1H)，2.96(s，3H)，2.80(s，3H)，0.98(s，9H)； LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H30NO3：440.6；发现值：440.2。 
实施例20：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(20)。 
Figure BPA00001674097701821
(S)-5-溴-6-(1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物的制备：在0℃，向搅拌的(S)-乙基2-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯(5H)(248mg，0.63mmol)于二氯甲烷(8mL)的溶液加入mCPBA(283mg，77％，1.26mmol)于DCM(5mL)的溶液。在用 NaHCO3溶液猝灭之前在0℃搅拌混合物1小时。混合物用DCM(30mL)萃取，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。所得到的残余物通过急骤层析法纯化以提供期望的产物(212mg，82％)。LCMS-ESI+(m/z)：410.2，412.2(M+H)+。 
(R)-6-((S)-1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物的制备：将Pd(PPh3)4(36mg，0.03mmol)加入到(S)-5-溴-6-(1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物(86mg，0.21mmol)、2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基硼酸盐酸盐(105mg，0.42mmol)，K2CO3(0.47mL2M在水中，0.95mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物中。将反应混合物用氮吹扫，在90℃加热16小时。混合物溶解于乙酸乙酯(50mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。所获得的残余物通过HPLC纯化以提供期望的产物(87mg，69％)。LCMS-ESI+(m/z)：501.2(M+H)+。 
(S)-乙基2-((R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯的制备：根据用于制备实施例16的化合物(S)-乙基2-(2-(乙酰氧基甲基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯的程序制备(S)-乙基2-((R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯，除了采用(R)-6-((S)-1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物替代2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物。LCMS-ESI+(m/z)：543.1(M+H)+。 
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯的制备：根据用于制备实施例16的化合物(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯的程序制备(S)-乙基2-叔-丁氧基 -2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯，除了采用(S)-乙基2-((R)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯替代(S)-乙基2-(2-(乙酰氧基甲基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯。LCMS-ESI+(m/z)：501.2(M+H)+。 
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯的制备：在0℃，向搅拌的(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯(15mg，0.03mmol)和DIPEA(0.013mL，0.075mmol)在二氯甲烷(1mL)的溶液中加入甲烷磺酰氯(6.8mg，0.06mmol)。在加入于甲醇(0.5mL 2M，过量)中的N，N-二甲基胺之前，将混合物在室温搅拌3小时。将混合物在室温搅拌另外1h，然后稀释在乙酸乙酯(30mL)中，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。所获得的残余物通过HPLC纯化以提供期望的产物，作为TFA盐(18mg，97％)。LCMS-ESI+(m/z)：528.3(M+H)+。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(20)的制备：根据用于制备实施例14的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸，除了采用(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯替代(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)乙酸酯。 1H-NMR300MHz，(CD3OD)δ8.70(d，1H)，8.20(s，1H)，7.83-7.75(m，2H)，7.51(d，1H)，7.42(d，1H)，7.29(d，1H)，5.26(s，1H)，5.75-5.68(m，2H)，4.66(s，2H)，3.64(t，2H)，3.05(s，6H)，2.85(s，3H)，0.93(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H34N3O4：500.6；发现值：500.2。 
实施例21：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(21)。 
Figure BPA00001674097701851
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(21)的制备：向搅拌的(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯(实施例20的化合物)(10mg，0.02mmol)于THF和甲醇(2mL/1mL)的溶液加入2M NaOH溶液(0.5mL，过量)。混合物在50℃搅拌3小时，用水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在真空下干燥并且浓缩。所得到的残余物通过制备-HPLC纯化以提供期望的产物，作为TFA盐(9.0mg，79％)。 1H-NMR300MHz，(CD3OD)δ8.66(d，1H)，8.27(s，1H)，7.94(d，1H)，7.67(d，1H)，7.70-7.60(m，2H)，7.37(d，1H)，5.26(s，1H)，5.06(s，2H)，4.75-4.65(m，2H)，3.57(t，2H)，2.90(s，3H)，0.93(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H29N2O4：473.5；发现值：473.1。 
实施例22：(R)-6-((S)-叔丁氧基(羧基)甲基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物(22)。 
Figure BPA00001674097701861
根据用于制备实施例21的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸的程序制备(R)-6-((S)-叔丁氧基(羧基)甲基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物(22)，除了采用(R)-6-((S)-1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物替代(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯。 1H-NMR300MHz，(CD3OD)δ8.78-8.70(m，2H)，7.85(d，1H)，7.78(d，1H)，7.44(d，1H)，7.35(d，1H)，7.11(d，1H)，5.23(s，1H)，5.75-5.65(m，2H)，3.65(t，2H)，2.88(s，3H)，2.70(s，3H)，0.93(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H29N2O5：473.5；发现值：473.2。 
实施例23：(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸(23)。 
Figure BPA00001674097701871
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((S)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸酯的制备：将Pd(PPh3)4(103mg，0.09mmol)加入到(S)-乙基2-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯(5H)(350mg，0.89mmol)、2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基硼酸盐酸盐(447mg，1.78mmol)、K2CO3(2.0mL 2M在水中，4.0mmol)于N，N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合物中。反应混合物用氮吹扫，于90℃加热16h。混合物溶解于乙酸乙酯(150mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。所获得的残余物通过HPLC纯化以提供期望的产物(407mg，43％)。LCMS-ESI+(m/z)：485.2(M+H)+。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸(23)的制备：根据用于制备实施例21的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2，7-二甲基 喹啉-6-基)乙酸，除了采用(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((S)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸酯替代(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯。1H-NMR300MHz，(CD3OD)δ8.51(d，2H)，8.02-7.95(m，3H)，7.54(d，1H)，7.36(d，1H)，7.28(d，1H)，5.28(s，1H)，4.60(t，2H)，3.43(t，2H)，2.93(s，3H)，2.83(s，3H)，0.72(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H28N2O4：457.5；发现值：457.1。 
实施例24：(S)-6-(叔丁氧基(羧基)甲基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-2-羧酸(24)。 
Figure BPA00001674097701881
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯的制备：根据用于制备实施例14的化合物(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)乙酸酯的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯 苯基)-7-甲基-2-((甲基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯，除了采用(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-(新戊酰氧基)乙基)-5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物替代(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物。LCMS-ESI+(m/z)：573.3，575.4(M+H)+。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)乙醇的制备：根据用于制备实施例21的化合物S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)乙醇，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯替代(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯。LCMS-ESI+(m/z)：489.3，491.3(M+H)+。 
(S)-6-(叔丁氧基(羧基)甲基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-2-羧酸(24)的制备：根据用于制备实施例12的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(甲氧基羰基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-6-(叔丁氧基(羧基)甲基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-2-羧酸，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)乙醇替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇。1H-NMR300MHz，(CD3OD)δ8.15-8.05(m，2H)，7.93(d，1H)，7.70-7.60(m，3H)，7.40-7.35(m，1H)，5.24(s，1H)，2.70(s，3H)，0.99(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H23ClNO5：428.9；发现值：428.1，430.1。 
实施例25：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-环己烯基-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(25)。 
(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-环己烯基-2，7-二甲基喹啉1-氧化物的制备：将Pd(PPh3)4(6mg，0.006mmol)加入到(S)-5-溴-6-(1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物(实施例20的化合物)(20mg，0.05mmol)，环己烯基硼酸(12mg，0.1mmol)，K2CO3(0.09mL 2M在水中，0.17mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(1mL)的混合物中。反应混合物用氮吹扫，在85℃加热过夜，然后在真空下除去挥发性组分。残余物溶解于乙酸乙酯(30mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。所获得的残余物通过HPLC纯化以提供期望的产物(17mg，68％)。LCMS-ESI+(m/z)：412.3(M+H)+。 
(S)-乙基2-(2-(乙酰氧基甲基)-5-环己烯基-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯的制备：根据用于制备实施例16的化合物(S)-乙基2-(2-(乙酰氧基甲基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯的程序制备(S)-乙基2-(2-(乙酰氧基甲基)-5-环己烯基-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯，除了采用(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-环己烯基-2，7-二甲基喹啉1-氧化物替代2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物。LCMS-ESI+(m/z)：454.3(M+H)+。 
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-环己烯基-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯的制备：根据用于制备实施例16的化合物(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯的程序制备(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-环己烯基-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯，除了采用(S)-乙基2-(2-(乙酰氧基甲基)-5-环己烯基-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯替代(S)-乙基2-(2-(乙酰氧基甲基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯。LCMS-ESI+(m/z)：412.3(M+H)+。 
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-环己烯基-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯的制备：根据用于制备实施例20的化合物(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯制备(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-环己烯基-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯，除了采用(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-环己烯基-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯替代(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯。LCMS-ESI+(m/z)：439.4(M+H)+。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-环己烯基-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(25)的制备：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-环己烯基-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸根据用于制备实施例14的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基(苯基)氨基) 甲基)喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-环己烯基-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸，除了采用(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-环己烯基-2-((二甲基氨基)甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯替代(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-((甲基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)乙酸酯。1H-NMR300MHz，(CD3OD)δ8.40-8.30(m，1H)，7.85-7.78(m，1H)，7.42(d，1H)，6.04，5.70(br，br，1H)，5.80，5.64(s，s，1H)，4.65(s，2H)，3.04(s，6H)，2.68-2.56(m，4H)，2.40-1.80(m，6H)，1.30-1.20(m，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H34N2O3：411.6；发现值：411.3。 
实施例26：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-乙基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(26)。 
Figure BPA00001674097701931
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯的制备：在-78℃向搅拌的(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(8J)(200mg，0.43mmol)于二氯甲烷(10mL)和吡啶(0.35mL)的溶液中加入Tf2O(0.1mL，0.87mmol)。将温度缓慢升高到0℃。在0℃搅拌混合物2小时，通过缓慢加入NaHCO3溶液猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩以提供褐色着色的固体。所得到的残余物通过急骤层析法纯化以提供期望的产物(200mg，77％)。LCMS-ESI+(m/z)：602.0，604.0(M+H)+。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-乙烯基喹啉-6-基) 乙基新戊酸酯的制备：将PdCl2(PPh3)2(3mg，0.004mmol)加入到于DMF(2mL)的(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(25mg，0.04mmol)，三丁基-乙烯基-锡烷(0.024mL，0.08mmol)和氯化锂(7mg，0.16mmol)中。反应混合物用氮吹扫，在90℃加热16小时，然后在真空下除去挥发性组分。残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。所获得的残余物通过HPLC纯化以提供期望的产物，作为TFA盐(14mg，59％)。LCMS-ESI+(m/z)：480.3，482.3(M+H)+。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-乙烯基喹啉-6-基)乙醇的制备：向搅拌(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-乙烯基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯TFA盐(14mg，0.024mmol)在THF和甲醇(3mL/1mL)的溶液中加入1M NaOH溶液(0.5mL，过量)。在0℃搅拌混合物6小时并且用水稀释。所得的混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在真空下干燥并且浓缩。所得到的残余物不经过纯化用于下一反应。LCMS-ESI+(m/z)：396.2，398.2(M+H)+。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-乙基-7-甲基喹啉-6-基)乙醇的制备：将填充有氢的气球连接于脱气了的(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-乙烯基喹啉-6-基)乙醇(9mg，0.024mmol)和在活化的氧化铝上的铑(2mg，cat.)在乙醇中的混合物。将混合物在室温搅拌2小时，过滤并且浓缩至干燥。所得到的残余物不经过纯化用于下一步骤反应。LCMS-ESI+(m/z)：398.2，400.2(M+H)+。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-乙基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(26)的制备：根据用于制备实施例1的化合物叔丁氧基-[7-氯-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-喹啉-6-基]-乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-乙基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-乙基-7-甲基喹啉-6-基)乙醇替代2-叔-丁氧基-2-[7-氯-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-喹啉-6-基]-乙醇。 1H-NMR300MHz，(CD3OD)δ8.31(d，1H)，7.98(s，1H)，7.76(d，1H)， 7.70-7.60(m，3H)，7.42-7.35(m，1H)，5.25(s，1H)，3.21(q，2H)，2.78(s，3H)，1.48(t，3H)，0.98(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H27ClNO3：412.9；发现值：412.2，414.2。 
实施例27：(S)-2-(2，5-双(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(27)。 
Figure BPA00001674097701951
(S)-2-(2，5-双(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯的制备：Pd(PPh3)4(4.6mg，0.004mmol)加入到(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(实施例26的化合物)(25mg，0.04mmol)，4-氯苯基硼酸(13mg，0.08mmol)，Na2CO3(0.14mL 1M在水中，0.14mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(2mL)的混合物中。将反应混合物用氮吹扫，在90℃加热16小时，然后在真空下除去挥发性组分。残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用 NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。所获得的残余物通过HPLC纯化以提供期望的产物作为TFA盐(15mg，55％)。LCMS-ESI+(m/z)：564.3，566.3，568.3(M+H)+。 
(S)-2-(2，5-双(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙醇的制备：根据用于制备化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-乙烯基喹啉-6-基)乙醇(实施例26的化合物)的程序制备(S)-2-(2，5-双(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙醇，除了采用(S)-2-(2，5-双(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-乙烯基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯。LCMS-ESI+(m/z)：480.2，482.2，484.2(M+H)+。 
(S)-2-(2，5-双(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(27)的制备：根据用于制备化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-乙基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(实施例26的化合物)的程序制备(S)-2-(2，5-双(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸，除了采用(S)-2-(2，5-双(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙醇替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-乙基-7-甲基喹啉-6-基)乙醇。1H-NMR300MHz，(CD3OD)δ8.15-8.02(m，4H)，7.98(d，1H)，7.70-7.60(m，5H)，7.38(d，1H)，5.24(s，1H)，2.74(s，3H)，0.98(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H25Cl2NO3：495.4；发现值：494.2，496.2，498.2。 
实施例28：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-环丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(28)。 
Figure BPA00001674097701971
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-环丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯的制备：将Pd(PPh3)4(4.7mg，0.004mmol)加入到(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(实施例26的化合物)(25mg，0.04mmol)，环丙基硼酸(7mg，0.08mmol)，KF(8mg，0.14)和NaBr(6mg，0.06mmol)在甲苯(2mL)的混合物中。加入一滴水到混合物中。将反应混合物用氮吹扫，在90℃加热16小时，然后在真空下除去挥发性组分。残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩。所获得的残余物通过HPLC纯化以提供期望的产物作为TFA盐(11mg，47％)。LCMS-ESI+(m/z)：494.3，496.3(M+H)+。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-环丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙醇的制备：根据用于制备化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-乙烯基喹啉-6-基)乙醇(实施例26的化合物)的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-环丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙 醇，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-环丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-乙烯基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯。LCMS-ESI+(m/z)：410.3，412.2(M+H)+。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-环丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(28)的制备：根据用于制备化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-乙基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(实施例26的化合物)的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-环丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-环丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙醇替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-乙基-7-甲基喹啉-6-基)乙醇。1H-NMR300MHz，(CD3OD)δ8.19(d，1H)，7.96(s，1H)，7.70-7.58(m，3H，7.40-7.30(m，2H)，5.23(s，1H)，2.77(s，3H)，2.58-2.48(m，1H)，1.65-1.55(m，2H)，1.42-1.36(m，2H)，0.98(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H26ClNO3：424.9；发现值：424.2，426.2。 
实施例29：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙酸(29)。 
Figure BPA00001674097701991
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙基新戊酸酯的制备：将(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(12mg，如在实施例26中所制备)和吗啉(0.2mL)在DME中的混合物在80℃加热12小时。在真空下浓缩获得(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(15mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H40ClN2O4：539.3；发现值：539.4。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙醇的制备：向(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(15mg)在THF/MeOH(1mL/1mL)的溶液中加入氢氧化钠溶液(1.0N，1mL)。在50℃加热混合物16小时并且用水稀释。水相用乙酸乙酯萃取，并且有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。在减压下浓缩获得(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙醇(10mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H32ClN2O3：454.2：发现值：455.3。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙酸(29)的制备：根据WO99/52850通过溶解高碘酸(11.4g，50.0mmol)和 三氧化铬(23mg，1.2mol％)于湿乙腈(0.75％H2O)中直到体积为114mL制备高碘酸/三氧化铬的储备溶液。在0℃将这个储备溶液(0.40mL)加入到(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙醇(10mg)于湿乙腈(1.5mL，0.75％H2O)的溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟。过滤并且通过反相HPLC(0.1％TFA/CH3CN-0.1％TFA/H2O)纯化得到(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙酸(7.2mg)。1H-NMR400MHz，(CD3OD)δ.7.76(m，2H)，7.62(m，3H)，7.30(m，2H)，5.14(s，1H)，3.89(m，8H)，2.66(s，3H)，0.97(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H30ClN2O4：469.2；发现值：469.3；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C26H28ClN2O4：467.2发现值：467.0。 
实施例30：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(环丙基氨基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(30)。 
Figure BPA00001674097702001
如实施例29的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(环丙基氨基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(30)，除了采用环丙基胺替代吗啉。1H-NMR400MHz，(CD3OD)δ.7.82(m，1H)，7.61(m，4H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80(m，1H)，5.12(s，1H)，2.90(m，1H)，2.67(s，3H)，1.10(m，2H)，0.97(s，9H)，0.81(m，2H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H28ClN2O3：439.2；发现值：439.2；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C25H26ClN2O3：437.2；发现值：437.0； 
实施例31：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-6-基)乙酸(31)。 
Figure DEST_PATH_GDA00003197906100011
如实施例29的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(甲基氨基)喹啉-6-基)乙酸(31)，除了采用甲基胺替代吗啉。1H-NMR400MHz，(CD3OD)δ.7.7(m，1H)，7.58(m，4H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(m，1H)，5.11(s，1H)，3.19(s，3H)，2.64(s，3H)，0.97(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H26ClN2O3：413.2；发现值：413.2。 
实施例32：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(二甲基氨基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(32)。 
Figure BPA00001674097702012
如实施例29的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(二甲基氨基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(32)，除了采用二甲基胺替代吗啉。1H-NMR400MHz，(CD3OD)δ.7.79(s，1H)， 7.71(d，J＝10Hz，1H)，7.60(m，3H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.16(d，J＝10.4Hz，1H)，5.13(s，1H)，3.42(s，6H)，2.66(s，3H)，0.97(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H28ClN2O3：427.2；发现值：427.2；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C24H26ClN2O3：425.2；发现值：425.0。 
实施例33：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(吡啶-4-基甲基氨基)喹啉-6-基)乙酸(33)。 
Figure BPA00001674097702021
如实施例29的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(吡啶-4-基甲基氨基)喹啉-6-基)乙酸(33)，除了采用吡啶-4-基甲胺替代吗啉。1H-NMR400MHz，(CD3OD)δ8.67(m，2H)，7.72(m，3H)，7.60(m，4H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(d，J＝9.2Hz，1H)，5.12(s，1H)，5.0(s，2H)，2.64(s，3H)，0.96(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H29ClN3O3：490.2；发现值：490.2；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C28H27ClN3O3：488.2；发现值：488.0。 
实施例34：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(2-吗啉代乙基氨基)喹啉-6-基)乙酸(34)。 
如实施例29的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(2-吗啉代乙基氨基)喹啉-6-基)乙酸(34)，除了采用2-吗啉代乙胺替代吗啉。1H-NMR400MHz，(CD3OD)δ7.73-7.55(m，5H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，6.90(m，1H)，5.12(s，1H)，4.05-3.81(m，6H)，3.45-3.35(m，6H)，2.65(s，3H)，0.97(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H35ClN3O4：512.2；发现值：512.2；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C28H33ClN3O4：510.2；发现值：510.1。 
实施例35：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙基氨基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(35)。 
如实施例29的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备((S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙基氨基)-7-甲基喹啉-6- 基)乙酸(35)，除了采用3-(2-甲氧基乙氧基)丙烷-1-胺替代吗啉。 1H-NMR400MHz，(CD3OD)δ7.7-7.55(m，5H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，6.85(m，1H)，5.11(s，1H)，3.7-3.5(m，8H)，3.35(s，3H)，2.65(s，3H)，2.05(m，2H)，0.97(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H36ClN2O5：515.2；发现值：515.3；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C28H34ClN2O5：513.2；发现值：513.0。 
实施例36：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-叔丁基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(36)。 
Figure BPA00001674097702041
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)乙基新戊酸酯的制备：如实施例29的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)乙基新戊酸酯类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(800mg)，除了采用2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基硼酸盐酸盐替代4-氯苯基硼酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37N2O5：529.3；发现值：529.0。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯的制备：如实施例29的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)乙基新戊酸酯替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)乙基新戊酸酯LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H36F3N2O7S：661.2；发现值：661.0。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-叔丁基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯的制备：在-40℃向氰化铜(I)(40mg，0.44mmol)在THF(1mL)的悬浮液中缓慢地加入叔丁基锂(0.48mL，1.7N，0.82mmol)。搅拌混合物5分钟，滴加(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(40mg，0.06mmol)于THF(0.5mL)的溶液。反应混合物保持在-45到-35℃4小时，缓慢温热至25℃并且搅拌12小时。反应用水猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。通过急骤柱层析法(己烷/EtOAc)浓缩 和纯化获得(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-叔丁基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(14mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C36H45N2O4：569.3；发现值：569.4。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-叔丁基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇的制备：如实施例29的化合物((S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙醇类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-叔丁基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇(13mg)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-叔丁基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙基新戊酸酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H37N2O3：485.2；发现值：485.1。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-叔丁基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(36)的制备：如实施例29的化合物((S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-叔丁基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(11.6mg)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-叔丁基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙醇。 1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.62(d，J＝4.8Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(d，J＝5.2Hz，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.66(m，2H)，3.55(m，2H)，2.89(s，3H)，1.54(s，9H)，0.92(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H35N2O4：499.2；发现值：499.2；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C31H33N2O4：497.2；发现值：497.2。 
实施例37：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(苯基乙炔基喹啉-6-基)乙酸(37A)和(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲 基-2-(苯基乙基炔喹啉-6-基)乙酸(37B)。 
Figure BPA00001674097702071
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(苯基乙炔基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯的制备：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(实施例26的化合物)(35mg，0.06mmol)，乙炔苯(8μL，0.08mmol)和三乙胺(1mL)在乙酸乙酯(0.5mL)中的溶液用氮气脱气。加入碘化铜(I)(1mg)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(7mg)，并且搅拌混合物12小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，乙酸乙酯/己烷)浓缩和纯化得到(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(苯基乙炔基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯。 LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C35H37ClNO3：554.2；发现值：554.3。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(苯基乙炔基喹啉-6-基)乙醇的制备：如实施例29的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙醇类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(苯基乙炔基喹啉-6-基)乙醇(12mg)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(苯基乙炔基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙基新戊酸酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H29ClNO2：470.2；发现值：470.2。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(苯基乙炔基喹啉-6-基)乙酸(37A)的制备：如实施例29的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(苯基乙炔基喹啉-6-基)乙酸(4.9mg)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(苯基乙炔基喹啉-6-基)乙醇替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙醇。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ7.95(m，1H)，7.90(s，1H)，7.7-7.6(m，6H)，7.50(m，3H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，5.23(s，1H)，2.72(s，3H)，0.99(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H27ClNO3：484.2；发现值：484.2. 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-苯乙基喹啉-6-基)乙醇的制备：将(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(苯基乙炔基喹啉-6-基)乙醇(6mg)和氧化铝上的铑(2mg)在乙醇(1.5mL)中的混合物在1atm氢气下搅拌3小时。加入硅藻土，并且过滤混合物和用乙酸乙酯洗涤。在减压下浓缩母液得到(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-苯乙基喹啉-6-基)乙醇(6.5mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H33ClNO2：474.2；发现值：474.3。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-苯乙基喹啉-6-基)乙酸(37B)的制备：如实施例29的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯 苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-苯乙基喹啉-6-基)乙酸(4.8mg)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-苯乙基喹啉-6-基)乙醇替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙醇。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.21(d，J＝8Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.7-7.6(m，4H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)，7.3-7.15(m，5H)，5.24(s，1H)，3.46(d，J＝7.6Hz，2H)，3.18(d，J＝7.6Hz，2H)，2.76(s，3H)，0.96(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H31ClNO3：488.2；发现值：488.2。 
实施例38：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(环丙基乙炔基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(38)。 
Figure BPA00001674097702091
如实施例37的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(苯基乙炔基喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(环丙基乙炔基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(38)(5.5mg)，除了采用使用乙炔基环丙烷替代乙炔苯。 1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.0(m，1H)，7.84(s，1H)，7.64-7.55(4H，m)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，5.21(s，1H)，2.72(s，3H)，1.65(m，1H)，1.13-1.02(m，4H)，0.98(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H27ClNO3：448.2；发现值：448.2。 
实施例39：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(2-环丙基乙基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(39)。 
Figure BPA00001674097702101
如实施例37的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-苯乙基喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(2-环丙基乙基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(39)(5.7mg)，除了采用使用乙炔基环丙烷替代乙炔苯。 1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，7.6-7.5(m，3H)，7.31(m，1H)，5.18(s，1H)，3.21(m，2H)，2.71(s，3H)，1.72(m，2H)，0.92(s，9H)，0.75(m，1H)，0.41(m，2H)，0.02(m，2H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H31ClNO3：452.2；发现值：452.2。 
实施例40：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(苯基乙炔基喹啉-6-基)乙酸：(40)。 
Figure BPA00001674097702102
如实施例37的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(苯基乙炔基喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(苯基乙炔基喹啉-6-基)乙酸(40)(4.9mg)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基 -2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.71(d，J＝5.2Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.9-7.8(m，2H)，7.65(m，2H)，7.58(m，2H)，7.45(m，4H)，5.26(s，1H)，4.75(m，2H)，3.64(m，2H)，2.85(s，3H)，0.94(s，9H)；LCMS-ES I+(m/z)：[M+H]+计算值C35H31N2O4：543.2；发现值：543.1；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C35H29N2O4：541.2；发现值：541.0。 
实施例41：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-苯乙基喹啉-6-基)乙酸：(41)。 
Figure BPA00001674097702111
如实施例37的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-苯乙基喹啉-6-基)乙酸的类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-苯乙基喹啉-6-基)乙酸(41)(5.2mg)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.51(d，J＝5.7Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.2-7.05(m，6H)，5.15(s，1H)，4.56(m，2H)，3.35(d，J＝6.8Hz，2H)，3.22(m，2H)，3.07(t，J＝7.2Hz，2H)，2.80(s，3H)，0.82(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C35H35N2O4：547.2；发现值：547.2； LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C35H33N2O4：545.2；发现值：545.1。 
实施例42：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-(环丙基乙炔基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(42)。 
Figure BPA00001674097702121
如实施例37的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(苯基乙炔基喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-(环丙基乙炔基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(42)(5.2mg)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯和乙炔基环丙烷替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯和乙炔苯。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.68(d，J＝5.6Hz，1H)，8.0(s，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝5.6Hz，1H)，7.5(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，5.23(s，1H)，4.70(m，2H)，3.62(m，2H)，2.83(s，3H)，1.60(m，1H)，1.05-0.88(m，4H)，0.93(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H31N2O4：507.2；发现值：507.1；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H29N2O4：505.2；发现值：505.1。 
实施例43：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-(2-环丙基乙基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(43)。 
如实施例37的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-苯乙基喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-(2-环丙基乙基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(43)(5.9mg)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯和乙炔基环丙烷替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯和乙炔苯。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.55(m，1H)，8.03(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62-7.45(m，3H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，5.19(s，1H)，4.78(m，2H)，3.43(m，2H)，3.20(m，2H)，2.84(s，3H)，1.65(m，2H)，0.84(s，9H)，0.7(m，1H)，0.4(m，2H)，0.02(m，2H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H35N2O4：511.2；发现值：511.2；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C32H33N2O4：509.2；发现值：509.1。 
实施例44：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(丙-1-炔基)喹啉-6-基)乙酸(44)。 
Figure BPA00001674097702141
如实施例37的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(苯基乙炔基喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(丙-1-炔基)喹啉-6-基)乙酸(44)(4.6mg)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯和丙-1-炔替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯和乙炔苯。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.67(d，J＝5.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.85-7.75(m，2H)，7.5-7.4(m，1H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，5.23(s，1H)，4.70(m，2H)，3.62(m，2H)，2.83(s，3H)，2.15(s，3H)，0.93(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H29N2O4：481.2；发现值：481.4；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H27N2O4：479.2；发现值：479.1。 
实施例45：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-乙炔基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(45)。 
Figure BPA00001674097702151
如实施例37的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(苯基乙炔基喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-乙炔基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(45)(5mg)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯和乙炔基三甲基硅烷替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯和乙炔苯。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.69(d，J＝5.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.85-7.75(m，2H)，7.5-7.4(m，3H)，5.24(s，1H)，4.75(m，2H)，3.98(s，1H)，3.65(m，2H)，2.83(s，3H)，0.93(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H27N2O4：467.2；发现值：467.1；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C29H25N2O4：465.2；发现值：465.0。 
实施例46：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(46)。 
Figure BPA00001674097702161
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯的制备：向(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(实施例36的化合物)(40mg，0.06mmol)在THF/NMP(0.75mL/75μL)的溶液中加入乙酰丙酮铁(III)(2mg)，然后缓慢加入异丙基溴化镁(1.0N，0.14mL，0.14mmol)。搅拌混合物30分钟，并且用水猝灭。加入乙酸乙酯，并且分离有机层，用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。通过急骤柱层析法(己烷/EtOAc)浓缩和纯化获得(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(11mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C35H43N2O4：555.3；发现值：555.4。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙醇的制备：如实施例29的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙醇类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并 [4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙醇(8mg)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙基新戊酸酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H35N2O3：471.3；发现值：471.3。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(46)的制备：如实施例29的化合物((S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(7mg)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙醇替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙醇。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.60(d，J＝5.2Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.98(d，J＝9.2Hz，1H)，7.7-7.6(m，2H)，7.51(d，J＝4.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.64(m，2H)，3.55-3.40(m，3H)，2.90(s，3H)，1.46(m，6H)，0.91(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H33N2O4：485.2；发现值：485.2；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C30H31N2O4：483.2；发现值：483.2。 
实施例47：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-环丁基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(47)。 
Figure BPA00001674097702171
如实施例46的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-环丁基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(47)(10mg)，除了采用环丁基溴化镁替代异丙基溴化镁。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.60(m，1H)，8.10(m，1H)，7.95(m，1H)，7.65(m，2H)，7.45(m，1H)，7.24(m，1H)，5.25(s，1H)，4.63(m，2H)，3.5(m，2H)，3.30(m，1H)，2.90(s，3H)，2.6-2.4(m，4H)，2.3(m，1H)，2.0(m，1H)，0.91(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H33N2O4：497.2；发现值：497.2；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C31H31N2O4：495.2；发现值：495.2。 
实施例48：(S)-2-((R)-2-(丁-3-烯基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(48)。 
Figure BPA00001674097702181
如实施例46的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-((R)-2-(丁-3-烯基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(48)(12mg))，除了采用丁-3-烯基溴化镁替代异丙基溴化镁。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.62(m，1H)，8.09(s，1H)，7.94(m，1H)，7.68(m，1H)，7.57(m，2H)，7.32(m，1H)，5.90(m，1H)，5.25(s，1H)，5.08(m，2H)，4.64(m，2H)，3.52(m，2H)，3.25(m，2H)，2.90(s，3H)，2.62(m，2H)，0.91(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H33N2O4：497.2；发现值：497.2； LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C31H31N2O4：495.2；发现值：495.1。 
实施例49：(2S)-2-叔-丁氧基-2-((5R)-2-仲-丁基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(49)。 
Figure BPA00001674097702191
如实施例46的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(2S)-2-叔-丁氧基-2-((5R)-2-仲-丁基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(49)(9.4mg)，除了采用仲-丁基溴化镁替代异丙基溴化镁。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.58(d，J＝4.4Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.96(m，1H)，7.67-7.58(m，2H)，7.48(m，1H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，5.25(s，1H)，4.62(m，2H)，3.48(m，2H)，3.2(m，1H)，2.90(s，3H)，1.85(m，2H)，1.44(m，3H)，0.91(m，12H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H35N2O4：499.2；发现值：499.2；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C31H33N2O4：497.2；发现值：497.2。 
实施例50：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丁基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(50)。 
Figure BPA00001674097702201
如实施例46的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丁基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(50)(10mg)，除了采用异丁基溴化镁替代异丙基溴化镁。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.65(d，J＝5.2Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.65(m，2H)，3.55(m，2H)，3.05(d，J＝7.2Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.2(m，1H)，1.02(d，J＝6.8Hz，6H)，0.92(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H35N2O4：499.2；发现值：499.2；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C31H33N2O4：497.2；发现值：497.2。 
实施例51：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-环戊基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(51)。 
Figure BPA00001674097702202
如实施例46的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-环戊基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(51)(8mg)，除了采用环戊基溴化镁替代异丙基溴化镁。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.63(m，1H)，8.12(s，1H)，8.01(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.54(m，1H)，7.32(m，1H)，5.26(s，1H)，4.65(m，2H)，3.52(m，3H)，2.91(s，3H)，2.30(m，2H)，2.0-1.8(m，6H)，0.91(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H35N2O4：511.2；发现值：511.1；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H33N2O4：509.2发现值：509.1。 
实施例52：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-环己基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(52)。 
Figure BPA00001674097702211
如实施例46的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸相类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-环己基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(52)(11mg)，除了采用环己基溴化镁替代异丙基溴化镁。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.62(m，1H)，8.13(s，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.54(m，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.65(m，2H)，3.50(m，2H)，3.15(m，1H)，2.91(s，3H)，2.1-1.35(m，10H)，0.91(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+ 计算值C33H37N2O4：525.3；发现值：525.2；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C33H35N2O4：523.3；发现值：523.2。 
实施例53：(S)-2-((R)-2-苄基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸：(53)。 
Figure BPA00001674097702221
如实施例46的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-((R)-2-苄基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(53)(8mg)，除了采用苄基溴化镁替代异丙基溴化镁。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.61(m，1H)，8.13(s，1H)，7.82-7.70(m，2H)，7.60(m，1H)，7.4-7.2(m，7H)，5.24(s，1H)，4.65(m，2H)，4.45(s，2H)，3.55(m，2H)，2.89(s，3H)，0.91(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H33N2O4：533.3；发现值：533.2；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C34H31N2O4：531.3；发现值：531.1。 
实施例54：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(2，6-二甲基苯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(54)。 
Figure BPA00001674097702231
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(2，6-二甲基苯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯的制备：如实施例8的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)乙基新戊酸酯类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(2，6-二甲基苯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(7.5mg)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯和2，6-二甲基苯基硼酸替代(S)-2-(5-溴-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯和4-氯苯基硼酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C40H45N2O4：617.3；发现值：617.5。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(2，6-二甲基苯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇的制备：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(2，6-二甲基苯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇(5.5mg)如实施例29的化合物 ((S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙醇类似的方式制备，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(2，6-二甲基苯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙基新戊酸酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C35H37N2O3：533.3；发现值：533.4。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(2，6-二甲基苯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(54)的制备：如实施例29的化合物((S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(2，6-二甲基苯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(3.5mg)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(2，6-二甲基苯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇替代((S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙醇。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.66(m，1H)，8.13(m，1H)，7.95(m，1H)，7.80(m，1H)，7.64(m，1H)，7.45(m，1H)，7.4-7.25(m，2H)，7.23(m，2H)，5.29(s，1H)，4.68(m，2H)，3.57(m，2H)，2.89(s，3H)，2.06(s，6H)，0.94(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C35H35N2O4：547.3；发现值：547.2；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C35H33N2O4：545.3；发现值：545.2。 
实施例55：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-(3-氯苯基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(55)。 
Figure BPA00001674097702251
如实施例54的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(2，6-二甲基苯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(3.5mg)类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-(3-氯苯基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(55)，除了采用3-氯苯基硼酸替代2，6-二甲基苯基硼酸。 1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.71(d，J＝5.6Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.20(s，1H)，8.04(m，1H)，7.9-7.75(m，3H)，7.6-7.4(m，4H)，5.27(s，1H)，4.74(m，2H)，3.66(m，2H)，2.86(s，3H)，0.95(s，9H)；LCMS-LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H30ClN2O4：553.2；发现值：553.1；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C33H28ClN2O4：551.2；发现值：551.1。 
实施例56：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-(4-氯苯基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(56)。 
Figure BPA00001674097702252
如实施例54的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(2，6-二甲基苯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(3.5mg)类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-(4-氯苯基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙 酸(56)，除了采用4-氯苯基硼酸替代2，6-二甲基苯基硼酸。 1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.70(d，J＝5.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.13(d，J＝8.4HZ，2H)，7.9-7.75(m，3H)，7.6-7.5(m，2H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，5.27(s，1H)，4.75(m，2H)，3.64(m，2H)，2.86(s，3H)，0.95(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H30ClN2O4：553.2；发现值：553.1；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C33H28ClN2O4：551.2；发现值：551.1。 
实施例57：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-苯基喹啉-6-基)乙酸(57)。 
Figure BPA00001674097702261
如实施例54的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(2，6-二甲基苯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(3.5mg)类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-苯基喹啉-6-基)乙酸(57)，除了采用苯基硼酸替代2，6-二甲基苯基硼酸。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.71(m，1H)，8.24(m，1H)，8.12(m，2H)，7.85(m，2H)，7.75(m，2H)，7.60(m，3H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，5.28(s，1H)，4.69(m，2H)，3.63(m，2H)，2.88(s，3H)，0.95(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H31N2O4：519.2；发现值：519.1。 
实施例58：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-环丙基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(58)。 
如实施例54的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(2，6-二甲基苯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(3.5mg)类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-环丙基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(58)，除了采用环丙基硼酸替代2，6-二甲基苯基硼酸。 1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.65(d，J＝5.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.56(d，J＝4.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，5.24(s，1H)，4.65(m，2H)，3.51(m，2H)，2.90(s，3H)，2.50(m，1H)，1.54(m，2H)，1.30(m，2H)，0.92(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H31N2O4：483.2；发现值：483.2；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C30H29N2O4：481.2；发现值：481.2。 
实施例59：(S)-2-(1，5-双(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸：(59)。 
Figure BPA00001674097702281
(S)-2-(1，5-双(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯的制备：向(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(8J)(23mg，0.05mmol)和4-氯苯基硼酸(16mg，0.10mmol)于二氯甲烷(2mL)的溶液中加入乙酸铜(II)(9mg)，然后加入分子筛
Figure BPA00001674097702282
和吡啶(82μL)。搅拌混合物5天，并且过滤和用乙酸乙酯洗涤。通过急骤柱层析法(己烷/EtOAc)浓缩和纯化获得(S)-2-(1，5-双(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯(25mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H36Cl2NO4：580.2；发现值：580.0。 
((S)-6-(1-叔-丁氧基-2-羟乙基)-1，5-双(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-2(1H)-酮的制备：如实施例29的化合物((S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙醇类似的方式制备(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-羟乙基)-1，5-双(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-2(1H)-酮，除了 采用(S)-2-(1，5-双(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙基新戊酸酯替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙基新戊酸酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H28Cl2NO3：496.1；发现值：496.3。 
((S)-2-(1，5-双(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(59)的制备：如实施例29的化合物((S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-(1，5-双(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸，除了采用(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-羟乙基)-1，5-双(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-2(1H)-酮替代((S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙醇。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ7.51(m，3H)，7.46(m，2H)，7.25(d，J＝9.6Hz，1H)，7.2-7.15(m，3H)，6.52(d，J＝9.6Hz，1H)，6.42(s，1H)，5.05(s，1H)，2.28(s，3H)，0.93(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H26Cl2NO4：510.1；发现值：510.1。 
实施例60：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-8-甲基咪唑并[1，2-a]喹啉-7-基)乙酸：(60)。 
Figure BPA00001674097702301
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-((S)-1，1-二甲氧基-3-甲基丁烷-2-基氨基)-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯的制备：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基) 乙基新戊酸酯(实施例36的化合物)(30mg)和(S)-1，1-二甲氧基-3-甲基丁烷-2-胺(70mg)于1，4-二噁烷(1mL)的混合物中在160℃加热10小时。溶液用乙酸乙酯稀释，用1.0N氢氧化钠溶液和盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。通过急骤柱层析法(己烷/EtOAc)浓缩和纯化获得(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-((S)-1，1-二甲氧基-3-甲基丁烷-2-基氨基)-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(22mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C39H52N3O6：658.4；发现值：658.3。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-8-甲基咪唑并[1，2-a]喹啉-7-基)乙基新戊酸酯的制备：向(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-((S)-1，1-二甲氧基-3-甲基丁烷-2-基氨基)-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(22mg)和乙酸(0.1mL)于二甲苯(2mL)的混合物在180℃加热90分钟。溶液用乙酸乙酯稀释，用1.0N氢氧化钠溶液和盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。通过急骤柱层析法(己烷/EtOAc)浓缩和纯化获得(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-8-甲基咪唑并[1，2-a]喹啉-7-基)乙基新戊酸酯(8.7mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C37H44N3O4：594.3；发现值：594.4。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-8-甲基咪唑并[1，2-a]喹啉-7-基)乙醇的制备：如实施例29的化合物((S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙醇类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-8-甲基咪唑并[1，2-a]喹啉-7-基)乙醇，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-8-甲基咪唑并[1，2-a]喹啉-7-基)乙基新戊酸酯替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙基新戊酸酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H36N3O3：510.3；发现值：510.3。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉 -7-基)-2-异丙基-8-甲基咪唑并[1，2-a]喹啉-7-基)乙酸(60)的制备：如实施例29的化合物((S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-8-甲基咪唑并[1，2-a]喹啉-7-基)乙酸，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-8-甲基咪唑并[1，2-a]喹啉-7-基)乙醇替代((S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙醇。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.8(s，1H)，8.65(d，J＝5.2Hz，1H)，8.58(s，1H)，7.7(m，1H)，7.6(m，1H)，7.4-7.2(m，3H)，5.23(s，1H)，4.65(m，2H)，3.55(m，2H)，3.3(m，1H)，2.93(s，3H)，1.50(d，J＝6.8Hz，6H)，0.93(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H34N3O4：524.3；发现值：524.2；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C32H32N3O4：522.3；发现值：522.1。 
实施例61：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-8-甲基-2-苯基咪唑并[1，2-a]喹啉-7-基)乙酸(61)。 
Figure BPA00001674097702321
如实施例60的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-8-甲基咪唑并[1，2-a]喹啉-7-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(2，3-二氢吡喃并 [4，3，2-de]喹啉-7-基)-8-甲基-2-苯基咪唑并[1，2-a]喹啉-7-基)乙酸(61)(2.9mg)，除了采用2，2-二甲氧基-1-苯基乙胺替代(S)-1，1-二甲氧基-3-甲基丁烷-2-胺。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ9.34(s，1H)，8.67(m，1H)，8.60(m，1H)，7.98(m，2H)，7.7(m，1H)，7.6-7.4(m，5H)，7.3(m，2H)，5.25(s，1H)，4.66(m，2H)，3.54(m，2H)，2.95(s，3H)，0.95(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C35H32N3O4：558.2；发现值：558.2；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C35H30N3O4：556.2；发现值：556.1。 
实施例62：(S)-2-叔-丁氧基-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]喹啉-7-基)乙酸(62)。 
Figure BPA00001674097702331
如实施例60的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-异丙基-8-甲基咪唑并[1，2-a]喹啉-7-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]喹啉-7-基)乙酸(62)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯和2，2-二甲氧基乙胺替代(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯和(S)-1，1-二甲氧基-3-甲基丁烷-2-胺。 1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.92(m，1H)，8.45(m，1H)，8.10(m，1H)，7.7-7.6(m，5H)，7.38(m，1H)，5.21(s，1H)，2.80(s，3H)，0.99(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H24ClN2O3：423.；发现值：423.2； LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C24H22ClN2O3：421.1；发现值：421.0。 
实施例63：(S)-2-叔-丁氧基-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲基-[1，2，4]***并[4，3-a]喹啉-7-基)乙酸(63)。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-肼基-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯的制备：将(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(实施例26的化合 物)(10mg)和肼在THF(1.0N，1mL，1mmol)中的混合物在80℃加热12小时。在减压下浓缩得到(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-肼基-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯，其不经过纯化用于下一步骤。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H35ClN3O3：484.2；发现值：484.3。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-肼基-7-甲基喹啉-6-基)乙醇的制备：如实施例29的化合物((S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙醇类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-肼基-7-甲基喹啉-6-基)乙醇，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-肼基-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙基新戊酸酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H27ClN3O2：400.2；发现值：400.2。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲基-[1，2，4]***并[4，3-a]喹啉-7-基)乙醇的制备：将(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-肼基-7-甲基喹啉-6-基)乙醇和三乙基原甲酸酯(0.5mL)在丁醇(5mL)中的混合物在100℃加热12小时。溶液用乙酸乙酯稀释，用1.0N氢氧化钠溶液和盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。通过急骤柱层析法(己烷/EtOAc)浓缩和纯化获得(S)-2-叔-丁氧基-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲基-[1，2，4]***并[4，3-a]喹啉-7-基)乙醇(3.3mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H25ClN3O2：410.2；发现值：410.2。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲基-[1，2，4]***并[4，3-a]喹啉-7-基)乙酸(63)的制备：如实施例29的化合物((S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲基-[1，2，4]***并[4，3-a]喹啉-7-基)乙酸，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲基-[1，2，4]***并[4，3-a]喹啉-7-基)乙醇替代((S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙醇。 1H-NMR400MHz(CD3OD)δ9.95(s，1H)，8.34(s，1H)，7.6(m，3H)，7.54(m，1H)，7.35(m，2H)，5.17(s，1H)，2.75(s，3H)，0.99(s，9H)； LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H23ClN3O3：424.1；发现值：424.2；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C23H21ClN3O3：422.1发现值：421.9。 
实施例64：(S)-2-叔-丁氧基-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲基四唑并[1，5-a]喹啉-7-基)乙酸(64)。 
方案9 
Figure BPA00001674097702361
(S)-2-叔-丁氧基-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲基四唑并[1，5-a]喹啉-7-基)乙基新戊酸酯的制备：将(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(实施例26的化合物)(30mg)和叠氮化钠(32mg)在DMF(1mL)中的混合物在90℃加热4小时。混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水和盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。通过急骤柱层析法(己烷/EtOAc)浓缩和纯化获得(S)-2-叔-丁氧基-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲基四唑并[1，5-a]喹啉-7-基)乙基新戊酸酯(5.9mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H32ClN4O3：495.2；发现值：495.2。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲基四唑并[1，5-a]喹啉-7-基)乙醇的制备：如实施例29的化合物((S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙醇类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲基四唑并[1，5-a]喹啉-7-基)乙醇(5mg)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲基四唑并[1，5-a]喹啉-7-基)乙基新戊酸酯替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙基新戊酸酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H24ClN4O2：411.2；发现值：411.1。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲基四唑并[1，5-a]喹啉-7-基)乙酸(64)的制备：如实施例29的化合物((S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲基四唑并[1，5-a]喹啉-7-基)乙酸(4.9mg)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲基四唑并[1，5-a]喹啉-7-基)乙醇替代((S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙醇。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.61(s，1H)，7.75(d，J＝9.6Hz，1H)，7.67-7.55(m，4H)，7.39(d，J＝9.2HZ，1H)，5.2(s，1H)，2.79(s，3H)，1.00(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H22ClN4O3：425.1；发现值：425.1。 
实施例65：(S)-2-(2-(苄氧基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(65A)和(S)-2-(1-苄基-5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(65B) 
Figure BPA00001674097702381
(S)-2-(2-(苄氧基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙醇和(S)-1-苄基-6-(1-叔-丁氧基-2-羟乙基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-2(1H)-酮的制备：向(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(8J)(16mg，0.03mmol)在DMF(1mL)的溶液中加入氢化钠(7mg，60％油，0.17mmol)。将搅拌混合物30分钟，并且加入苄基溴(6μL，0.05mmol)。将搅拌混合物另外的90分钟，用水猝灭，并且放置12小时。混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用水和盐水洗涤，以及用硫酸钠干燥。通过急骤柱层析法(己烷/EtOAc)浓 缩和纯化获得(S)-2-(2-(苄氧基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙醇(3.1mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H30ClNO3：476.2；发现值：476.1.还分离了(S)-1-苄基-6-(1-叔-丁氧基-2-羟乙基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-2(1H)-酮6.1mgLCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H31ClNO3：476.2；发现值：476.2。 
(S)-2-(2-(苄氧基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸的制备：如实施例29的化合物((S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-(2-(苄氧基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(65A)(3.3mg)，除了采用(S)-2-(2-(苄氧基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙醇替代((S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙醇。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ7.82(d，J＝9.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.80(m，3H)，7.51(m，2H)，7.41-7.10(m，4H)，7.12(d，J＝9.6Hz，1H)，5.58(s，2H)，5.18(s，1H)，2.66(s，3H)，0.97(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H29ClNO4：490.2；发现值：490.2。 
(S)-2-(1-苄基-5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸的制备：如实施例29的化合物((S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙酸类似的方式制备(S)-2-(1-苄基-5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(65B)(5.4mg)，除了采用(S)-1-苄基-6-(1-叔-丁氧基-2-羟乙基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-2(1H)-酮替代((S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-吗啉代喹啉-6-基)乙醇。 1H-NMR400MHz(CD3OD)δ7.6-7.5(m，3H)，7.4-7.2(m，8H)，6.59(d，J＝9.6Hz，1H)，5.64(s，2H)，5.02(s，1H)，2.47(s，3H)，0.94(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H29ClNO4：490.2；发现值：490.2；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H27ClNO4：488.2；发现值：488.0。 
实施例66：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸：(66)。 
Figure BPA00001674097702401
如实施例65的化合物(S)-2-(2-(苄氧基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(66)(2.3mg)，除了采用碘甲烷替代苄基溴。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ7.68(s，1H)，7.6-7.5(m，4H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，6.87(d，J＝9.6Hz，1H)，5.16(s，1H)，4.08(s，3H)，2.62(s，3H)，0.97(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H25ClNO4：414.1；发现值：414.2；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H23ClNO4：412.1；发现值：412.0。 
实施例67：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)乙酸(67)。 
Figure BPA00001674097702402
如实施例65的化合物(S)-2-(1-苄基-5-(4-氯苯基)-7-甲基-2- 氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-1，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)乙酸(67)(2.0mg)，除了采用碘甲烷替代苄基溴。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ7.6-7.5(m，4H)，7.3-7.26(m，2H)，6.49(d，J＝10Hz，1H)，5.06(s，1H)，3.78(s，3H)，2.64(s，3H)，0.97(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H25ClNO4：414.1；发现值：414.2；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C23H23ClNO4：412.1；发现值：412.0。 
实施例68：(S)-2-((R)-1-苄基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(68)。 
Figure BPA00001674097702411
如实施例65的化合物(S)-2-(1-苄基-5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸类似的方式制备(S)-2-((R)-1-苄基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(68)(1.0mg)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)乙基新戊酸酯替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)乙基新戊酸酯。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.68(m，1H)，7.9(m，1H)，7.75(m，1H)，7.6(m，3H)，7.43(m，4H)，7.06(d，J＝9.2Hz，1H)，6.37(d，J＝9.6Hz，1H)，5.49(s，2H)，5.07(s，1H)，4.83(m，2H)，3.50(m，2H)，2.72(s，3H)，0.90(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H33N2O5：549.2；发现值： 549.1；LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C34H31N2O5：547.22；发现值：547.1。 
实施例69：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(噻吩-2-基)喹啉-6-基)乙酸(69)。 
Figure BPA00001674097702421
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(噻吩-2-基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯的制备：向(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(实施例36的化合物)(50mg，0.08mmol)在1，2-二甲氧基乙烷的溶液加入噻吩-2-基硼酸(15mg，0.114mmol)，2M碳酸钾(0.15mL，0.30mmol)和Pd(PPh3)4(9mg，0.008mmol)，所得的溶液用氩气脱气5分钟。然后在110℃在微波反应器中加热混合物20分钟。粗反应吸收到二氧化硅凝胶上并且通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到褐色的膜(23.2mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C36H39N2O4S：595.26；发 现值：595.48。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(噻吩-2-基)喹啉-6-基)乙醇的制备：向(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(噻吩-2-基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(23mg，0.039mmol)于四氢呋喃和甲醇(5∶1，3mL)的溶液中加入1M氢氧化钠(2mL)，并且反应加热到45℃过夜。加入另外2mL的1M氢氧化钠并且在室温搅拌反应经过周末。反应用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤然后用硫酸钠干燥并且浓缩获得黄色的膜(14mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H31N2O3S：511.20；发现值：511.40。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(噻吩-2-基)喹啉-6-基)乙酸(69)的制备：在0℃向(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(噻吩-2-基)喹啉-6-基)乙醇于湿乙腈的溶液中加入0.4M CrO3/H5IO6(0.206mL，0.082mmol)。在0℃搅拌该溶液3小时，加入另外的0.082mmol的0.4M CrO3/H5IO6。用1M NaH2PO4·2H2O猝灭该反应，并且用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层并且通过反相HPLC(Gemini，10-55％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。冻干产品得到黄色的粉末(4mg)。 1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.62(d，J＝5.2Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.76(d，J＝3.2Hz，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝9.2Hz，1H)，7.58(d，J＝4.4Hz，1H)，7.51(d，J＝5.2Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，2H)，7.17(t，J＝3.2Hz，1H)，5.19(s，1H)，4.62(m，2H)，3.48(t，J＝6.0，2H)，2.72(s，3H)，0.92(s，9H)。 
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H29N2O4S：425.18；发现值：425.25。 
实施例70：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(1H-吡唑-5-基)喹啉-6-基)乙酸(70)。 
Figure BPA00001674097702441
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基 
-2-(1H-吡唑-5-基)喹啉-6-基)乙酸 
采用制备实施例69的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(噻吩-2-基)喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(1H-吡唑-5-基)喹啉-6-基)乙酸(70)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯替代(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯和1H-吡唑-5-基硼酸替代噻吩-2-基硼酸。另外在第二步骤中，粗提取物用乙腈共蒸发两次并且在最终步骤中一次性加入所述的CrO3/H5IO6并且搅拌2小时。 1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.06(s，1H)，7.98(ABq，J＝22.4，8.8Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20(s，1H)，5.23(s，1H)，2.64(s，3H)，097(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H25ClN3O3：450.15；发现值：450.62。 
实施例71：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(1H-吡唑-5-基)喹啉-6-基)乙酸(71)。 
Figure BPA00001674097702451
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(1H-吡唑-5-基)喹啉-6-基)乙酸 
采用制备实施例69的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(噻吩-2-基)喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(1H-吡唑-5-基)喹啉-6-基)乙酸(71)，除了采用1H-吡唑-5-基硼酸替代噻吩-2-基硼酸，在第二步骤中粗提取物用乙腈共蒸发两次并且在最终步骤中一次性加入所述的CrO3/H5IO6并且搅拌2小时。 1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.64(d，J＝4.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝2.0Hz，1H)，5.19(s，1H)，4.61(m，2H)，3.46(t，J＝6.0Hz，2H)，2.74(s，3H)，0.91(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H29N4O4：509.21；发现值：509.26。 
实施例72：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(嘧啶-5-基)喹啉-6-基)乙酸(72)。 
Figure BPA00001674097702461
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(嘧啶-5-基)喹啉-6-基)乙酸 
通过采用制备实施例71的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(1H-吡唑-5-基)喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(嘧啶-5-基)喹啉-6-基)乙酸(72)，除了采用嘧啶-5-基硼酸替代1H-吡唑-5-基硼酸并且最终反应搅拌1小时。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：9.43(s，2H)，9.19(s，1H)，8.63(d，J＝4.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(d，J＝5.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.62(m，2H)，3.48(t，J＝5.6Hz，2H)，2.75(s，3H)，094(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H29N4O4：521.21；发现值：521.18。 
实施例73：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(吡啶-4-基)喹啉-6-基)乙酸(73)。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(吡啶-4-基)喹啉-6-基)乙酸 
根据用于用于制备实施例70的(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(1H-吡唑-5-基)喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(吡啶-4-基)喹啉-6-基)乙酸(73)，除了采用吡啶-4-基硼酸替代1H-吡唑-5-基硼酸并且在最终步骤中反应搅拌3小时。 
1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.84(s，2H)，8.46(d，J＝5.6Hz，2H)，8.03(s，1H)，7.98(d，J＝9.2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(m，3H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)，5.27(s，1H)，2.66(s，3H)，0.99(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H25ClN2O3：461.16；发现值：461.64。 
实施例74：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-6-基)乙酸(74)。 
Figure BPA00001674097702471
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-6-基)乙酸 
根据用于实施例73的(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(吡啶-4-基)喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-6-基)乙酸(74)，除了采用吡啶-3-基硼酸替代吡啶-4-基硼酸。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：9.49(s，1H)，8.94(d，J＝8.4Hz，1H)，8.79(s，1H)，7.91(m，2H)，7.80(Abq，J＝26.2，8.8Hz，2H)，7.58(m，3H)，7.34(m，1H)，5.25(s，1H)，2.61(s，3H)，0.97(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值 C27H26ClN2O3：461.16；发现值：461.00。 
实施例75：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(吡啶-4-基)喹啉-6-基)乙酸(75)。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(吡啶-4-基)喹啉-6-基)乙酸 
根据用于实施例71的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(1H-吡唑-5-基)喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(吡啶-4-基)喹啉-6-基)乙酸(75)，除了采用吡啶-4-基硼酸替代1H-吡唑-5-基硼酸并且最终反应搅拌1小时。 1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.82(brs，2H)，8.63(d，J＝4.4Hz，1H)，8.48(d，J＝5.2Hz，2H)，8.10(s，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(d，J＝5.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，5.24(s，1H)，4.60(m，2H)，3.44(t，J＝6Hz，2H)，2.75(s，3H)，0.92(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H30N3O4：520.22；发现值：520.22。 
实施例76：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(噻唑-4-基)喹啉-6-基)乙酸(76)。 
Figure BPA00001674097702491
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(噻唑-4-基)喹啉-6-基)乙酸 
根据用于实施例70的(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(1H-吡唑-5-基)喹啉-6-基)乙酸的程序，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(噻唑-4-基)喹啉-6-基)乙酸(76)，除了采用噻唑-4-基硼酸替代1H-吡唑-5-基硼酸并且最终步骤中反应搅拌1.5小时。1H-NMR：400MHz，(CD 3CN)δ：9.07(d，J＝2.0Hz，1H)，8.58(d，J＝2.0Hz，1H)，8.17(d，J＝9.2Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.93(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59(m，3H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，5.25(s，1H)，2.64(s，3H)，0.98(s，9H)。 
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H24ClN2O3S：467.11；发现值：467.49。 
实施例77：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙酸(77)。 
Figure BPA00001674097702492
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基- 
2-(1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙酸 
根据用于实施例70的(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(1H-吡唑-5-基)喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙酸(77)，除了采用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替代1H-吡唑-5-基硼酸并且最终步骤中反应搅拌1小时。 1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.45(s，2H)，8.08(s，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.739(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(m，3H)，7.34(d，J＝7.2Hz，1H)，5.22(s，1H)，2.63(s，3H)，0.97(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H25ClN3O3：450.15；发现值：450.53。 
实施例78：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙酸(78)。 
Figure BPA00001674097702501
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙酸 
根据用于实施例71的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(嘧啶-5-基)喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙酸(78)，除了采用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替代1H-吡 唑-5-基硼酸。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.64(d，J＝5.2Hz，1H)，8.50(brs，2H)，8.23(s，1H)，7.61(m，3H)，7.45(d，J＝5.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，5.20(s，1H)，4.60(m，2H)，3.44(t，J＝6.0Hz，2H)，2.74(s，3H)，0.89(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H29N4O4：509.21；发现值：509.07。 
实施例79：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-6-基)乙酸(79)。 
Figure BPA00001674097702511
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉 -6-基)乙基新戊酸酯的制备：向(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(实施例26的化合物；50mg，0.08mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(1mL)的溶液中加入2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.040mL，0.125mmol)和Pd(PPh3)4并且反应混合物用氩气脱气5分钟。在微波反应器中将反应加热到110℃保持20分钟。将粗反应混合物吸收到二氧化硅凝胶上并且通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到透明的油(45.2mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H36ClN2O3：531.23；发现值：531.68。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-6-基)乙醇的制备：向(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(45.2mg，0.085mmol)于四氢呋喃和甲醇(5∶1，1mL)的溶液中加入1M氢氧化钠(2mL)，并且反应加热到45℃过夜。将该反应冷却到室温，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并且浓缩。粗提取物用乙腈共蒸发两次得到透明的油(33.8mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H28ClN2O2：447.18；发现值：447.72。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-6-基)乙酸(79)的制备：在0℃向(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-6-基)乙醇(33.8mg，0.076mmol)于湿乙腈的溶液中加入0.4M CrO3/H5IO6(1.13mL，0.454mmol)并且在0℃搅拌反应2小时。用1M NaH2PO4·2H2O猝灭反应并且用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层并且通过反相HPLC(Gemini，10-70％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化，而且所期望的产品冻干得到白色的无定形粉末(5.1mg)。 1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.77(d，J＝4.4Hz，1H)，8.62(d，J＝8.0Hz，1H)，8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，8.15(t，J＝7.0Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(m，4H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，5.26(s，1H)，2.65(s，3H)，0.98(s，9H)。 
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H26ClN2O3：461.16；发现值：461.91。 
实施例80：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-6-基)乙酸(80)。 
Figure BPA00001674097702531
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-6-基)乙酸 
根据用于实施例79的(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-6-基)乙酸(80)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯，在第一步骤中采用催化量的氯化锂，在最终步骤中搅拌1小时。 1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.72(d，J＝4.4Hz，1H)，8.63(m，2H)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.07(t，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，H＝8.0Hz，1H)，7.54(t，J＝4.8Hz，1H)，7.50(d，J＝4.8Hz，1H)，7.47(d，J＝9.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.62(m，2H)，3.47(t，J＝6.0，2H)，2.75(s，3H)，0.92(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H30N3O4：520.22；发现值：520.23。 
实施例81：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并 [4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-6-基)乙酸(81)。 
Figure BPA00001674097702541
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-6-基)乙酸 
根据用于实施例71的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(1H-吡唑-5-基)喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-6-基)乙酸(81)，除了采用吡啶-3-基硼酸替代1H-吡唑-5-基硼酸。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.73(d，J＝7.4Hz，1H)，8.60(d，J＝5.2Hz，1H)，8.58(m，1H)，8.38(br s，1H)，7.68(m，3H)，7.51(m，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，5.05(s，1H)，4.55(m，2H)，3.43(t，J＝6.0Hz，2H)，2.62(s，3H)，0.88(s，9H)。LCMS-ES I+(m/z)：[M+H]+计算值C32H30N3O4：520.22；发现值：520.22。 
实施例82：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-6-基)乙酸(82) 
Figure BPA00001674097702551
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-6-基)乙酸 
根据用于实施例79的(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-6-基)乙酸(82)，除了采用1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑替代2-(三丁基甲锡烷基)吡啶，在第一步骤中采用催化量的氯化锂，并且搅拌最终反应3小时。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.47(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(s，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(s，2H)，7.54(t，J＝8.0Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.27(s，3H)，2.61(s，3H)，0.96(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H27ClN3O3：464.17；发现值：464.51。 
实施例83：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-6-基)乙酸(83) 
Figure BPA00001674097702561
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-6-基)乙酸 
根据用于实施例80的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉-6-基)乙酸(83)，除了采用1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑替代2-(三丁基甲锡烷基)吡啶，第一反应运行25分钟并且采用催化量的氯化锂，并且在室温搅拌第二步骤经过周末以替代在45℃过夜。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.66(d，J＝4.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.02(s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.47(d，J＝5.2Hz，1H)，7.38(s，2H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，5.14(s，1H)，4.59(m，2H)，4.27(s，3H)，3.45(t，J＝5.6Hz，2H)，2.74(s，3H)，0.92(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H31N4O4：523.23；发现值：523.28。 
实施例84：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)喹啉-6-基)乙酸(84)。 
Figure BPA00001674097702571
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)喹啉-6-基)乙酸 
根据用于实施例80的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)喹啉-6-基)乙酸(84)，除了采用1-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑替代2-(三丁基甲锡烷基)吡啶，在第一步骤中采用催化量的氯化锂，并且在室温进行第二步骤经过周末以替代在45℃下过夜。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.63(d，J＝4.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(m，4H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，5.25(s，1H)，4.60(m，2H)，4.30(s，3H)，3.45(t，J＝5.6Hz，2H)，2.75(s，3H)，0.92(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H31N4O4：523.23；发现值：523.12。 
实施例85：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹啉-6-基)乙酸(85) 
Figure BPA00001674097702581
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹啉-6-基)乙酸 
根据用于实施例80的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹啉-6-基)乙酸(85)，除了采用1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑替代2-(三丁基甲锡烷基)吡啶，并且在第一步骤中采用催化量的氯化锂同时加热25分钟。在室温进行第二步骤经过周末，然后在45℃保持4小时。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.64(d，J＝4.8Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.99(s，1H)，7.90(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，5.17(s，1H)，4.61(m，2H)，3.85(s，3H)，3.46(t，J＝6.0Hz，2H)，2.67(s，3H)，0.88(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H31N4O4：523.23；发现值：523.28。 
实施例86：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹啉-6-基)乙酸(86) 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹啉-6-基)乙酸 
根据用于实施例79的(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹啉-6-基)乙酸(86)，除了采用1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑替代2-(三丁基甲锡烷基)吡啶，在第一步骤中采用催化量的氯化锂，同时加热25分钟替代20分钟。在最终步骤搅拌反应4小时。 
1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.34(s，1H)，8.04(s，1H)，7.74(s，1H)，7.55(m，5H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，5.16(s，1H)，3.87(s，3H)，2.52(s，3H)，0.93(s，9H)。 
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H27ClN3O3：464.17；发现值：464.48。 
实施例87：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(嘧啶-5-基)喹啉-6-基)乙酸：(87) 
Figure BPA00001674097702592
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(嘧啶-5-基)喹啉-6-基)乙酸 
根据用于实施例70的(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(1H-吡唑-5-基)喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(嘧啶-5-基)喹啉-6-基)乙酸(87)，除了采用嘧啶-5-基硼酸替代1H-吡唑-5-基硼酸。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：9.52(brs，2H)，9.26(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(d，J＝9.2Hz，1H)，7.60(m，3H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，5.27(s，1H)，2.659s，3H)，0.99(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H25ClN3O3：462.15；发现值：462.45。 
实施例88：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(哒嗪-4-基)喹啉-6-基)乙酸(88)。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(哒嗪-4-基)喹啉-6-基)乙酸 
根据用于实施例80的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(哒嗪-4-基)喹啉-6-基)乙酸(88)，除了采用4-(三丁基甲锡烷基)哒嗪替代2-(三丁基甲锡烷基)吡啶。采用催化量的氯化锂进行第一步骤，并且在最后步骤需要另外的1mL的0.4M CrO3/H5IO6和三 滴水来完成。 
1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：9.80(brs，1H)，9.24(brs，1H)，8.67(d，J＝4.8Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.05(s，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝4.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.64(m，2H)，3.52(t，J＝5.6Hz，2H)，2.76(s，3H)，0.94(s，9H)。 
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H29N4O4：521.21；发现值：521.18。 
实施例89：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(5-氯-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸(89) 
Figure BPA00001674097702611
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(5-氯-3，4-二氢-2H-苯并 [b][1，4]噁嗪-6-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸酯的制备：向(S)-乙基2-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯(5H)(50mg，0.126mmol)和5-氯-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(74mg，0.252mmol)于1-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)的溶液中加入2M碳酸钾(0.252mL，0.504mmol)和Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol)并且该反应用氩气脱气5分钟。将该反应在微波反应器中加热到110℃保持30分钟。将粗反应吸收到二氧化硅上并且通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到黄色的油(44mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H32ClN2O4：483.20；发现值：483.93。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(5-氯-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸(89)的制备：向(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(5-氯-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸酯(44mg，0.092mmol)于四氢呋喃∶乙醇∶水(2∶2∶1，3mL)的溶液中加入氢氧化锂(11mg，0.459mmol)并且将反应加热到45℃过夜。粗原料通过反相HPLC(Gemini，10-48％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化，并且期望的产品冻干得到黄色的粉末(3.8mg)。 1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.22(s，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.40(d，J＝8.0Hz，1H)，5.35(s，1H)，4.27(m，2H)，3.50(t，J＝4.2Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.80(s，3H)，1.10(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H28ClN2O4：455.17；发现值：455.51。 
实施例90：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-异丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(90) 
Figure BPA00001674097702631
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-异丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯的制备：在0℃向(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(实施例26的化合物)(200mg，0.33mmol)和乙酰丙酮铁(III)(6mg，0.017mmol)在无水四氢呋喃/1-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)(5mL/0.5mL)的溶液中逐滴加入2.9M四氢呋喃异丙基溴化镁(0.149mL，0.431mmol)。反应温热到室温3个小时，用水猝灭并且用乙酸乙酯萃取和浓缩。粗反应通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到黄色的油(77mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H39ClNO3：496.25；发现值：496.83。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-异丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙醇的制备：向(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-异丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(77mg，0.156mmol)在四氢呋喃/甲醇(2∶1，1mL)的溶液中加入1M氢氧化钠(2mL)，并且反应加热到45℃过夜。该反应混合物冷却到室温并且用水稀释，用乙酸乙酯萃取和用盐水洗涤。然后有机层在硫酸钠上干燥并且浓缩，然后用乙腈共蒸发得到透明的油 (62mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H31ClNO2：412.20；发现值：412.96。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-异丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(90)的制备：在0℃向(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-异丙基-7-甲基喹啉-6-基)乙醇(62mg，0.149mmol)于湿乙腈的溶液中逐滴加入0.4M CrO3/H5IO6(2.24mL，0.897mmol)并且在0℃搅拌3小时。反应用2M NaH2PO4·2H2O猝灭并且通过反相HPLC(Gemini，15-56％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化，并且期望的产品冻干获得白色的粉末(38mg)。 
1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.21(s，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，7.60(m，4H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，5.25(s，1H)，3.57(dq，J＝6.8，6.4Hz，1H)，2.68(s，3H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，0.97(s，9H)。 
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H29ClNO3：426.18；发现值：426.78。 
实施例91：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(91) 
Figure BPA00001674097702651
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯的制备：向(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(实施例26的化合物)(200mg，0.332mmol)在1，2-二甲氧基乙烷的溶液中加入咪唑(226mg，3.32mmol)，封闭反应并加热到95℃过夜。粗反应混合物吸收到二氧化硅凝胶上并且通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，乙酸乙酯/己烷)纯化获得黄色的油(33.2mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H35ClN3O3：520.23；发现值：520.35。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇的制备：向(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(39.2mg，0.075mmol)于四氢呋喃和甲醇(5∶1，1mL)的溶液中加入1M氢氧化钠(2mL)并且将反应加热到45℃过夜。该反应冷却到室温，用水稀释和用乙酸乙酯萃取。有机层 用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并且浓缩。粗提取物用乙腈共蒸发两次得到透明的白色油(32.1mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H27ClN3O2：436.17；发现值：436.86。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(91)的制备：在0℃向(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇(32.1mg，0.074mmol)于湿乙腈的溶液中加入0.4M CrO3/H5IO6(1.1mL，0.442mmol)并且反应在0℃搅拌3小时。反应用1M NaH2PO4·2H2O猝灭和用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层通过反相HPLC(Gemini，10-55％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化并且将想要的产品冻干获得白色无定形粉末(11.1mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：9.15(s，1H)，8.13(s，1H)，7.87(m，2H)，7.58(m，4H)，7.51(s，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，5.24(s，1H)，2.62(s，3H)，0.97(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H25ClN3O3：450.15；发现值：450.59。 
实施例92：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(异丁基(甲基)氨基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(92)。 
Figure BPA00001674097702661
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(异丁基(甲基)氨基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸 
根据用于实施例91的(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(异丁基(甲基) 氨基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(92)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯和N，2-二甲基丙烷-1-胺替代咪唑。 
1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.65(d，J＝4.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝4.8Hz，1H)，7.26(d，J＝10.0Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝9.6Hz，1H)，5.12(s，1H)，4.57(m，2H)，3.48(m，2H)，3.40(t，J＝5.2Hz，2H)，3.34(s，3H)，2.68(s，3H)，2.09(m，1H)，0.93(m，6H)，0.86(s，9H)。 
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H38N3O4：528.28；发现值：528.34。 
实施例93：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(乙基(甲基)氨基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(93)。 
Figure BPA00001674097702671
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(乙基(甲基)氨基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸 
根据用于实施例92的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(异丁基(甲基)氨基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(乙基(甲基)氨基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸 (93)，除了采用N-乙基-N-甲基胺替代N，2-二甲基丙烷-1-胺。 1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.64(d，J＝4.4Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(d，J＝4.8Hz，1H)，7.25(d，J＝9.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝9.6Hz，1H)，5.11(s，1H)，4.57(m，2H)，3.71(m，2H)，3.40(t，J＝5.6Hz，2H)，3.31(s，3H)，2.66(s，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，0.85(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H34N3O4：500.25；发现值：500.32。 
实施例94：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)乙酸(94)。 
Figure BPA00001674097702681
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)乙酸 
根据用于实施例92的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(异丁基(甲基)氨基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)乙酸(94)，除了采用吡咯烷替代N，2-二甲基丙烷-1-胺。 1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.64(d，4.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39(d，J＝4.4Hz，1H)，7.24(d，J＝10.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝10.0Hz，1H)，5.11(s，1H)，4.57(m，2H)，3.74(m，2H)，3.60(m，2H)，3.40(t，J＝6.0Hz，2H)，2.66(s，3H)， 2.09(m，4H)，0.85(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34N3O4：512.25；发现值：512.18。 
实施例95：(S)-2-((R)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(95)。 
Figure BPA00001674097702691
(S)-2-((R)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸 
根据用于实施例92的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(异丁基(甲基)氨基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-((R)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(95)，除了采用氮杂环丁烷替代N，2-二甲基丙烷-1-胺。 
1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.63(d，(J＝4.4Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.50(m，1H)，7.38(d，4.4Hz，1H)，7.19(d，J＝10.4Hz，1H)，7.16(d，8.0Hz，1H)，6.41(d，10.0Hz，1H)，5.10(s，1H)，4.56(m，2H)，4.40(m，4H)，3.39(t，J＝6.4Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.51(p，J＝7.6Hz，2H)，0.85(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H32N3O4：498.23；发现值：498.14。 
实施例96：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(二甲基氨基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(96) 
Figure BPA00001674097702701
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(二甲基氨基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸 
根据用于实施例92的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(异丁基(甲基)氨基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(二甲基氨基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(96)，除了采用二甲基胺替代N，2-二甲基丙烷-1-胺。 
1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.63(d，J＝4.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(d，J＝4.4Hz，1H)，7.26(d，J＝9.6Hz，1H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝10.4Hz，1H)，5.12(s，1H)，4.57(m，2H)，3.39(t，J＝6.8Hz，2H)，3.32(s，6H)，2.66(s，3H)，0.86(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H32N3O4：486.23；发现值：486.25。 
实施例97：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)乙酸(97) 
Figure BPA00001674097702702
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7- 基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)乙酸 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)乙酸(97)的制备：化合物97分离作为合成(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(实施例98的化合物98)的副产品。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.69(d，J＝5.2Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝4.8Hz，1H)，7.26(d，J＝4.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.87(d，J＝9.6Hz，1H)，6.19(J＝9.6Hz，1H)，5.03(s，1H)，4.59(m，2H)，3.47(t，J＝5.6Hz，2H)，2.59(s，3H)，0.87(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C27H27N2O5：459.51；发现值：459.20。 
实施例98：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(98)。 
Figure BPA00001674097702711
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸 
根据用于实施例92的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(异丁基(甲基)氨基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(98)，除了采用咪唑替代N，2-二甲基丙烷-1-胺以及最后的步骤有另外6当量的0.4CrO3/H5IO6加入2小时进入反应，然后搅拌另外的3小时。 1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：9.16(s，1H)，8.63(d，J＝4.4Hz，1H)， 8.12(s，1H)，7.98(s，1H)，7.59(d，J＝14.8Hz，1H)，7.53(m，3H)，7.42(d，J＝4.8Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.59(m，2H)，3.43(t，J＝6.0Hz，2H)，2.74(s，3H)，0.91(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H29N4O4：509.21；发现值：509.14。 
实施例99：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-(二氟甲基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(99)。 
Figure BPA00001674097702731
Figure BPA00001674097702741
(S)-5-溴-6-(1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物的制备：在0℃，向(S)-乙基2-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯(5H)(500mg，1.27mmol)于二氯甲烷(13mL)的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(269mg，77％，1.21mmol)并且使得反应混合物历时3小时缓慢温热到室温。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并且有机层浓缩和通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶、乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙基乙酸酯)纯化得到黄色的油(497mg，95％)。LCMS-ESI+(m/z)：[M]+计算值C19H24BrNO4：410.3；发现值：410.8。 
(S)-乙基2-(5-溴-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯的制备：将S)-5-溴-6-(1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物(497mg，1.21mmol)于乙酸(12mL)的溶液在80℃加热15分钟。向该溶液加入乙酸酐(1.37mL，14.5mmol)并且将所得的溶液在110℃加热2小时。将反应混合物冷却到50℃并且加入甲醇(6mL)和搅拌1小时。将该反应冷却到室温并且浓缩。所得到的油溶解在四氢呋喃(20mL)中，向其中加入6M氢氧化钾(20mL)并且搅拌1小时。产物用乙酸乙酯萃取并且浓缩有机层以及通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，乙酸乙酯/己烷)纯化获得黄色的油(366mg，74％)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C19H25BrNO4：411.3；发现值：410.7。 
(S)-乙基2-(5-溴-2-甲酰基-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯的制备：在0℃，向(S)-乙基2-(5-溴-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6- 基)-2-叔丁氧基乙酸酯(200mg，0.49mmol)在无水二氯甲烷(13mL)的溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(248mg，0.58mmol)并且将该反应搅拌混合物1小时。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，并且浓缩有机层以及通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶、乙酸乙酯/己烷)纯化得到白色的固体(160mg，80％)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C19H23BrNO4：408.07；发现值：408.88，410.14 
(S)-乙基2-(5-溴-2-(二氟甲基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯的制备：在0℃，向Fluolead(392mg，1.57mmol)在无水二氯甲烷(2mL)的溶液中加入作为溶液的在无水二氯甲烷(2mL)中的(S)-乙基2-(5-溴-2-甲酰基-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯(160mg，0.39mmol)，并且使得该反应混合物缓慢地温热到室温过夜。将该反应混合物用0.5M氢氧化钠(10mL)猝灭，搅拌1小时，然后在二氯甲烷和0.5M氢氧化钠中分配，并且浓缩有机层以及通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶、乙酸乙酯/己烷)纯化得到白色固体(137mg，81％)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C19H23BrNO4：430.08；发现值：430.61，431.85。 
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-2-(二氟甲基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯的制备：向(S)-乙基2-(5-溴-2-(二氟甲基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯(70mg，0.16mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(2mL)的溶液中加入2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基硼酸，盐酸盐(82mg，0.325mmol)，2M碳酸钾(0.326mL，0.65mmol)和Pd(PPh3)4(19mg，0.016mmol)。将该反应混合物用氩气鼓泡5分钟，然后在100℃在微波中加热40分钟。将该反应混合物吸收到二氧化硅上并且通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到褐色的膜(35mg，41％)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C30H31F2N2O4：521.22；发现值：521.20。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-(二氟甲基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(99)的制备：向(S)-乙 基2-叔-丁氧基-2-((R)-2-(二氟甲基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯(35mg，0.07mmol)于1∶1四氢呋喃和乙醇(2.4mL)的溶液中加入于0.6mL水中的氢氧化锂(8mg，0.34mmol)。将该反应加热到45℃过夜。反应混合物通过反相HPLC(Gemini，15到55％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化并且将想要的产品冻干获得黄色的粉末(15.9mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.63(d，J＝4.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.54(d，J＝5.2Hz，1H)，7.48(s，2H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，6.83(t，JH-F＝55.2Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.61(m，2H)，3.49(t，J＝6Hz，2H)，2.75(s，3H)，0.91(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H27F2N2O4：493.19；发现值：493.12。 
实施例100：(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(二氟甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(100) 
Figure BPA00001674097702771
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸酯的制备：向(S)-乙基2-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯(5H)(500mg，1.27mmol)和4-氯苯基硼酸(238mg，1.52mmol)于 1，2-二甲氧基乙烷(8mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(147mg，0.13mmol)和2M碳酸钾(1.91mL)。将该反应用氩气脱气15分钟然后在微波反应器中加热到110℃维持20分钟。粗反应吸收到二氧化硅上并且通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到粉色的泡沫(489mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H29ClNO3：426.18；发现值：426.75。 
(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物的制备：在0℃，向(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸酯(489mg，1.15mmol)在无水二氯甲烷的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(243mg，77％，1.09mmol)并且搅拌该反应3h。粗反应吸收到二氧化硅凝胶上并且通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，乙酸乙酯/己烷，甲醇/乙基乙酸酯)纯化得到白色的泡沫(261mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H29ClNO4：442.17；发现值：442.88。 
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯的制备：将(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-(4-氯苯基)-2，7-二甲基喹啉1-氧化物(261mg，0.59mmol)于乙酸(6mL)的溶液加热到80℃维持15分钟。向该溶液中加入乙酸酐(0.67mL，7.09mmol)并且在110℃加热所得的溶液2小时。将该反应混合物冷却到50℃加入3mL甲醇并且搅拌1小时。将该反应冷却到室温并且浓缩。所得的油溶解于四氢呋喃，加入6M氢氧化钾调节到pH12，并且搅拌3小时。然后混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取和浓缩。产物通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到透明的油(213mg)。 
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H29ClNO4：442.17；发现值：442.69。 
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-甲酰基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯的制备：在0℃，向(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯(160mg，0.36mmol)于无水二氯甲烷的溶液加入戴斯-马丁氧化剂(184mg，0.43mmol)并且在0℃搅 拌反应1小时。该反应用水猝灭，用二氯甲烷提取并且浓缩。粗产物通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到透明的油(139mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H27ClNO4：440.16；发现值：440.55。 
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(二氟甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯的制备：在0℃，向(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-甲酰基-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯(139mg，0.32mmol)于无水二氯甲烷(3mL)的溶液中加入Fluolead(174mg，0.695mmol)并且在0℃搅拌该反应1/2小时，然后使其温热到室温过夜。反应用0.5M氢氧化钠猝灭该反应并且搅拌1小时。粗产物用二氯甲烷萃取，浓缩并且通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到透明的油(111mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H27ClF2NO3：462.16；发现值：462.54。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(二氟甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(100)的制备：向(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-2-(二氟甲基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸酯(111mg，0.24mmol)于四氢呋喃∶乙醇∶水(2∶2∶1，3mL)的溶液中加入氢氧化锂(29mg，1.2mmol)并且将该反应加热到45℃过夜。粗产物通过反相HPLC(Gemini，20-29％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化并且将想要的产品冻干获得白色的粉末(77.5mg)。 
1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：7.97(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(m，4H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84(t，JH-F＝55.2Hz，1H)，5.26(s，1H)，2.64(s，3H)，0.97(s，9H)。19F-NMR：377MHz，(CD3CN)δ：-116.71(dd，J＝62.02，55.42Hz)。 
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H23ClF2NO3：434.88；发现值：434.47。 
实施例101：(S)-2-(1-(2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)乙基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(101)。 
Figure BPA00001674097702801
(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-2(1H)-酮的制备：在0℃，向(S)-6-(1-叔-丁氧基 -2-羟乙基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-2(1H)-酮(8K)(0.5175g，1.34mmol)于DMF(5.0mL)的溶液中加入咪唑(0.204g，4.02mmol)，然后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.243g，1.61mmol)。将该反应混合物温热到室温过夜。加入另外的咪唑(0.2g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.30g)并且搅拌混合物另外2小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用5％氯化锂溶液(2x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩和通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，20到60％乙酸乙酯/己烷)纯化获得黄色的泡沫(0.500g)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H39ClNO3Si：501.1；发现值：500.3，502.2。 
(S)-2-(三甲基甲硅烷基)乙基2-(6-(1-叔-丁氧基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基氨基甲酸酯的制备：向(S)-6-(1-叔-丁氧基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基喹啉-2(1H)-酮(0.4061g，0.812mmol)于DMF(8.0mL)的溶液中加入叔丁醇钾(0.137g，1.22mmol)并且搅拌混合物30分钟。加入2-(三甲基甲硅烷基)乙基2-溴乙基氨基甲酸酯(0.327g，1.22mmol)于DMF(1mL)的溶液并且使得反应混合物缓慢温热到室温过夜。将该反应混合物冷却到0℃，加入叔丁醇钾(0.200g)并且将所得的反应搅拌混合物30分钟。加入2-(三甲基甲硅烷基)乙基2-溴乙基氨基甲酸酯(0.5g)于DMF(1mL)的溶液并且将反应混合物温热到室温过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用5％氯化锂溶液(2x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩和通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，10到50％乙酸乙酯/己烷)纯化获得期望的产物黄色泡沫(0.2725g)。还发现一些O-烷基化副产物。 
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C36H56ClN2O5Si2：688.5；发现值：687.1，689.1。 
(S)-(9H-芴-9-基)甲基2-(6-(1-叔-丁氧基-2-羟乙基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基氨基甲酸酯的制备：在0℃，向 (S)-2-(三甲基甲硅烷基)乙基2-(6-(1-叔-丁氧基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基氨基甲酸酯(0.456g，0.663mmol)于THF(6.6mL)的溶液加入于THF(1.99mL，1.99mmol)中的1M TBAF，并且反应混合物温热到室温过夜。将反应混合物冷却到0℃，加入另外的于THF(1.0mL，1.0mmol)的1M TBAF并且经历8小时温热到室温。反应混合物冷却到0℃加入饱和碳酸氢钠溶液(1.0mL)和9-芴基甲氧基羰基氯(0.257g，0.995mmol)。在室温剧烈搅拌反应混合物过夜，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩和通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，30到70％乙酸乙酯/己烷)纯化获得白色泡沫(0.389g)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C39H40ClN2O5：652.2；发现值：651.2，652.2，653.2。 
(S)-2-(1-(2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)乙基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(101)的制备：向(S)-(9H-芴-9-基)甲基2-(6-(1-叔-丁氧基-2-羟乙基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基氨基甲酸酯(0.3443g，0.529mmol)于二氯甲烷(5.0mL)的溶液加入戴斯-马丁氧化剂(0.449g，1.06mmol)。使反应混合物经过1.5小时温热到室温，用硫代硫酸钠溶液猝灭并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且无需进行进一步纯化用于下一步骤。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C39H38ClN2O5：650.2；发现值：649.1，650.1。 
向上述残余物于乙腈(5.0mL)和1M NaH2PO4缓冲液(5.0mL)的溶液加入80％亚氯酸钠(0.44g，1.587mmol)。反应搅拌混合物1.5小时，用水和乙酸乙酯稀释。pH用1N HCl溶液调节至～pH5，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩和通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，0到10％甲醇/二氯甲烷)纯化获得黄色粉末(0.1943g)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(d，J＝7.6Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.63(dd，J＝6.4，6.4Hz，2H)，7.57-7.51(m，3H)，7.41-7.28(m，5H)，7.22(d，J＝7.2Hz，1H)，6.47(d，J＝10Hz，1H)，5.02(s，1H)，4.49(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)， 4.36-4.28(m，2H)，4.15(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，3.51-3.48(m，2H)，2.64(s，3H)，0.92(s，9H)。 
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C39H38ClN2O6：666.2；发现值：665.1，666.1。 
2-(三甲基甲硅烷基)乙基2-溴乙基氨基甲酸酯的制备：根据Sekineet al，Lett.Org.Chem.2004，1，179-182制备三甲基甲硅烷基乙基氯甲酸酯。向2-溴乙基胺氢溴酸盐(1.0g，4.88mmol)于THF(20mL)的混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液，然后加入粗三甲基甲硅烷基乙基氯甲酸酯(8.8g，14.64mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，浓缩并且在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。水层用乙酸乙酯(2x)萃取并且将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩和通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，0到20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到无色的油(1.321g)。 
1H-NMR：400MHz，(CD3Cl)δ：4.14(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，3.74-3.69(m，2H)，3.55(dd，J＝5.6，5.6Hz，2H)，3.44(dd，J＝5.6，5.6Hz，2H)，0.99-0.92(m，2H)，-0.008(s，9H)。 
实施例102：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢苯并[de]色烯-7-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸(102A)和(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-5-(2，3-二氢苯并[de]色烯-7-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸(102B)。 
Figure BPA00001674097702841
(2S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(2，3-二氢苯并[de]色烯-7-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸酯的制备：在5-10mL微波瓶中将(S)-乙基2-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯(5H)(82.4mg，0.21mmol)溶解于4.0mL DMA。向其中加入2-(2，3-二氢苯并[de]色烯-7-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(110mg，0.37mmol)，Pd(PPh3)4(24.2mg，0.021mmol)和225μL的2M K2CO3，密封反应容器并且在80℃热加热4小时。混合物用EtOAc稀释400％，用5％LiCl(4x8mL)、饱和NH4Cl和盐水洗涤。在用硫酸钠干燥后，萃取物在真空干燥并且使用于庚烷中的EtOAc在二氧化硅凝胶上层析，以产生期望的产物(42.4mg，0.088mmol)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H34NO4：483.6；发现值：484.47，485.49。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢苯并[de]色烯-7-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸(102A)和(S)-2-叔-丁氧基 -2-((S)-5-(2，3-二氢苯并[de]色烯-7-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸(102B)的制备：向(2S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-(2，3-二氢苯并[de]色烯-7-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸酯(42.4mg，0.088mmol)的3∶1∶1(v/v/v)THF-MeOH-H2O溶液(10mL)加入LiOH(170mg，4.05mmol)并且在23℃搅拌反应过夜。水解作用不完全，所以加入NaOH(～200mg)并且将混合物在23℃搅拌另外的90min。反应用EtOAc稀释400％，用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。在真空浓缩然后通过制备HPLC纯化产生两种阻转异构体的混合物。 
发现第一个洗脱的阻转异构体混合物是作为主要成分(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢苯并[de]色烯-7-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸(102A)和作为杂质的(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-5-(2，3-二氢苯并[de]色烯-7-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸的95∶5(由NMR确定比率)混合物。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)：δ：8.02(s，1H)；7.94(d，J＝9.2Hz，1H)；7.56(d，J＝8.8Hz，1H)；7.31(d，J＝7.6Hz，1H)；7.26-7.20(m，2H)；70.07(d，J＝8.0Hz，1H)；7.02(d，J＝7.6Hz，1H)；5.20(s，1H)；4.55-4.48(m，2H)；2.92(s，3H)；2.86(s，3H)；1.04(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H30NO4：456.5；发现值：456.44。 
另一个阻转异构体，(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-5-(2，3-二氢苯并[de]色烯-7-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸(102B)，后洗脱并且获得作为2.61∶1(由NMR确定比率)的混合物作为主要成分与(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢苯并[de]色烯-7-基)-2，7-二甲基喹啉-6-基)乙酸作为杂质。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)：δ：7.99(s，1H)；7.89(d，J＝8.4Hz，1H)；7.66(d，J＝8.0Hz，1H)；7.52(d，J＝8.8Hz，1H)；7.24-7.20(m，2H)；7.13(d，J＝8.0Hz，1H)；6.81(d，J＝8.0Hz，1H)；5.32(s，1H)；4.53-4.51(m，2H)；2.91(2，3H)；2.82(s，3H)；0.73(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H30NO4：456.5；发现值：456.44。 
实施例103：(2S)-2-叔-丁氧基-2-(2，7-二甲基-5-(3，5，6，7-四氢 -2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-8-基)喹啉-6-基)乙酸(103) 
Figure BPA00001674097702861
5-溴-1-(2-氯乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-8-醇的制备：在0℃，在圆底烧瓶中，将3-氯丙酸(8.44g，89.3mmol，20eq.)加入到于15mL THF的5-溴喹啉-8-醇(1g，4.46mmol，1eq.)中。在0℃，50分钟内逐份加入 NaBH4(759mg，20mmol，4.5eq.)。在0℃搅拌反应30分钟然后加热到80℃保持2小时。冷却反应。反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到5-溴-1-(2-氯乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-8-醇粗品。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C11H14BrClNO：291.58；发现值：292.0。 
8-溴-3，5，6，7-四氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉的制备：将上述反应粗品溶解于20mL MeOH。加入50mL 2N NaOH水溶液。反应在室温搅拌2天。过滤反应混合物。浓缩滤液并且用乙酸乙酯稀释以及用盐水洗涤，通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，0到20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到8-溴-3，5，6，7-四氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉作为灰白色固体(374mg，33％)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C11H13BrNO：255.12；发现值：255.41。 
8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，5，6，7-四氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉的制备：在圆底烧瓶中装入8-溴-3，5，6，7-四氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉(104mg，0.409mmol，1eq.)，4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(208mg，0.818mmol，2eq.)，Pd(dppf)Cl2(33mg，10％)和KOAc(201mg，5eq.)于3mL二噁烷中。在80℃在Ar下加热反应过夜。冷却该反应并用乙酸乙酯稀释以及用盐水洗涤，通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，0到20％乙酸乙酯/己烷)纯化得8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，5，6，7-四氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉作为灰白色固体(146mg，100％)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C17H25BNO3：302.19；发现值：302.2。 
(2S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(2，7-二甲基-5-(3，5，6，7-四氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-8-基)喹啉-6-基)乙酸酯的制备：将(S)-乙基2-(5-溴-2，7-二甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯(52mg，0.133mmol，1eq.)，8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，5，6，7-四氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉(48mg，0.159mmol.)，Pd(PPh3)4(15mg，10％)装于Smith工艺瓶，并用氮 气吹扫。加入二甲氧基乙烷(1.6mL)和2M K2CO3(0.24mL，0.48mmol)。将反应在80℃油浴中加热5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，0到20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到(2S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(2，7-二甲基-5-(3，5，6，7-四氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-8-基)喹啉-6-基)乙酸酯，作为阻转异构体的混合物(39mg，60％)。LCMS-ESI+：计算值C30H37N2O4：489.52(M+H+)；发现值：489.3。 
(2S)-2-叔-丁氧基-2-(2，7-二甲基-5-(3，5，6，7-四氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-i j]喹啉-8-基)喹啉-6-基)乙酸(103)的制备：将(2S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(2，7-二甲基-5-(3，5，6，7-四氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-8-基)喹啉-6-基)乙酸酯(39mg)和2M氢氧化钠(0.8mL)于四氢呋喃(0.5mL)和乙醇(2mL)的溶液在60℃加热8小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用盐水洗涤。有机层用乙酸乙酯反萃取并且合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过反相HPLC(Gemini，5到100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。产品冻干获得橙色的粉末(18mg)。 1H-NMR：400MHz，(CD3OD)：δ8.31，8.20(d，d，1H)，7.92，7.88(s，s，1H)，7.70-7.67(m，1H)，6.74(m，1H)，6.42(m，1H)，5.42，5.37(s，s，1H)，4.37(m，2H)，3.33(m，2H)，3.14(m，2H)，2.96(s，3H)，2.81，2.78(s，s，3H)，2.40(m，1H)，1.96-1.78(m，3H)，1.17，1.04(s，s，9H)。LCMS-ESI+：计算值C28H33N2O4：461.56(M+H+)；发现值：461.3。 
实施例104：化合物104和105 
化合物104和105通过如上述实施例类似的方法制备。 
Figure BPA00001674097702881
Figure BPA00001674097702891
实施例105：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉-6-基)乙酸(106) 
Figure BPA00001674097702892
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉-6-基)乙酸 
根据用于实施例80的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉-6-基)乙酸(106)，除了采用2-(二丁基(苯基)甲锡烷基)-3-甲基吡啶和催化量的碘化亚铜加入到第一反应中。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.63(d，J＝4.8Hz，1H)， 8.57(d，J＝4.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.43(m，3H)，5.25(s，1H)，4.62-4.56(m，2H)，3.44(t，J＝6.2Hz，2H)，2.74(s，3H)，2.64(s，3H)，0.93(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H32N3O4：534.23；发现值：534.27。 
实施例106：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(4-甲基吡啶-3-基)喹啉-6-基)乙酸(107) 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(4-甲基吡啶-3-基)喹啉-6-基)乙酸 
与类似于实施例105的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉-6-基)乙酸的程序制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(4-甲基吡啶-3-基)喹啉-6-基)乙酸(107)，采用3-(二丁基(苯基)甲锡烷基)-4-甲基吡啶替代2-(二丁基(苯基)甲锡烷基)-3-甲基吡啶。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.71(s，1H)，8.64-8.60(m，2H)，8.05(s，1H)，7.78(d，J＝6.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.42(m，3H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，5.25(s，1H)，4.63-4.59(m，2H)，3.46(t，J＝6.0Hz，2H)，2.74(s，3H)，2.63(s，3H)，0.94(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H32N3O4：534.23；发现值：534.34。 
实施例107：(S)-2-叔-丁氧基-2-(2-(二氟甲基)-7-甲基-5-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-6-基)乙酸(108) 
Figure BPA00001674097702911
(S)-2-(5-溴-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸 的制备：(S)-2-(5-溴-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸作为从实施例99形成(S)-乙基2-(5-溴-2-(二氟甲基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯的反应的副产物来分离LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C17H21BrNO4：382.06；发现值：382.72。 
(S)-甲基2-(5-溴-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯的制备：向(S)-2-(5-溴-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(3.6g，9.4mmol)在无水二氯甲烷和甲醇(1∶1，20mL)的溶液中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M于己烷中，5.17mL，10.34mmol)并且反应在室温搅拌3小时。加入另外的2mL的(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷并且搅拌2小时，然后加入另外的1mL的(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷搅拌1小时，然后加入1mL的(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷并且让其过夜。加入另外的3.5mL的(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷并且搅拌1小时。反应用30mL乙酸猝灭然后搅拌15分钟。在减压下浓缩反应然后吸收到二氧化硅上。粗反应通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到黄色的泡沫(2.37g)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C18H23BrNO4：396.07；发现值：396.71。 
(S)-甲基2-(5-溴-2-(二氟甲基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯的制备：与类似于实施例99的(S)-乙基2-(5-溴-2-(二氟甲基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯来制备，采用(S)-甲基2-(5-溴-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯替代(S)-乙基2-(5-溴-2-(羟基甲基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C18H21BrF2NO3：416.06；发现值：416.75。 
(S)-甲基2-叔-丁氧基-2-(2-(二氟甲基)-7-甲基-5-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-6-基)乙酸酯的制备：向(S)-甲基2-(5-溴-2-(二氟甲基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸酯(50mg，0.12mmol)于四氢呋喃和水(1mL和0.1mL)的溶液中加入4，4，5，5-四甲基-2-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(42mg，0.18mmol)，磷酸钾(84mg，0.36mmol)和(2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)甲基-叔-丁基醚加合物，(SPhos) 钯(II)苯乙基胺氯化物(8.1mg，0.012mmol)。将反应在110℃于微波反应器中加热30分钟然后吸收到二氧化硅上。粗反应通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到透明的白色油(44.7mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C26H32F2NO3：444.23；发现值：444.54。 
(s)-2-叔-丁氧基-2-(2-(二氟甲基)-7-甲基-5-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-6-基)乙酸(108)的制备：向(S)-甲基2-叔-丁氧基-2-(2-(二氟甲基)-7-甲基-5-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-6-基)乙酸酯(44.7mg，0.101mmol)于四氢呋喃∶甲醇∶水(2∶2∶1，2mL)的溶液中加入氢氧化锂(12mg，0.504mmol)并且将反应加热到50℃过夜。将该反应用乙腈稀释，通过反相HPLC(Gemini，15到95ACN/H2O+0.1％TFA)纯化并且将想要的产品冻干获得白色的粉末(29.2mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(t，JH-F＝55.2Hz，1H)，5.93(s，1H)，5.68(s，1H)，2.67(m，1H)，2.62(s，3H)，2.46(m，1H)，.2.28-2.24(m，2H)，1.66(m，2H)，1.23(s，9H)，0.54-0.40(m，4H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C25H30F2NO3：430.21；发现值：430.32。 
实施例108：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-(环丙基甲氧基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(109)。 
Figure BPA00001674097702941
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-(环丙基甲氧基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯的制备：向(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(100mg，0.189mmol)和碳酸银(156mg，0.567mmol)在苯：二氯乙烷(1∶1，1mL)的溶液中加入(溴甲基)环丙烷(0.037mL，0.38mmol)并且反应在45℃加热过夜。粗反应通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，乙酸乙酯/己烷)纯化获得褐色的油(65.8mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C36H43N2O5：583.31；发现值：583.67。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-(环丙基甲氧基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇的制备：向(S)-2-叔- 丁氧基-2-((R)-2-(环丙基甲氧基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(65.8mg，0.113mmol)于四氢呋喃∶甲醇(5∶1，3mL)的溶液中加入1M氢氧化钠(3mL)，在45℃加热反应过夜。反应用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤和用硫酸钠干燥。浓缩溶液然后用乙腈共蒸发2次得到褐色的油(55mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H35N2O4：499.25；发现值：499.54。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-(环丙基甲氧基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(109)的制备：在0℃向(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-2-(环丙基甲氧基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇(55mg，0.11mmol)于湿乙腈(2mL)的溶液中加入CrO3/H5IO6(0.4M，1.65mL，0.662mmol)。搅拌反应3小时然后用甲醇稀释。粗原料通过反相HPLC(Gemini，15到65％ACN/H2O＝0.1％TFA)纯化并且将想要的产品冻干获得黄色的粉末(18.1mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.58(d，J＝5.2Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝5.2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝9.2Hz，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，5.14(s，1H)，4.64-4.58(m，2H)，4.28(d，J＝6.8Hz，2H)，3.49(t，J＝5.6Hz，2H)，2.67(s，3H)，1.33-1.28(m，1H)，0.91(s，9H)，0.60-0.57(m，2H)，0.40-0.37(m，2H)。LCMS-EsI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H33N2O5：513.23；发现值：513.31。 
实施例109：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙酸(110) 
Figure BPA00001674097702961
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯的制备：如实施例7J的化合物(s)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(7H)类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(72mg)，除了采用2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基硼酸盐酸盐替代4-氯苯基硼酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H36F3N2O4：581.2；发现值：581.1。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉 -7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙醇的制备：如实施例7J的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙醇(7I)类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙醇(60mg)，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯替代(s)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(7H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H28F3N2O3：497.2；发现值：497.0。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙酸(110)的制备：如实施例7J的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙酸(7J)类似的方式制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙酸，除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙醇替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙醇(7I)。1H-NMR400MHz，(CD3OD)δ8.70(d，J＝5.5Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(d，J＝5.5Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，5.28(s，1H)，4.74(m，2H)，3.66(t，J＝5.5Hz，2H)，2.88(s，3H)，0.95(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C28H26F3N2O4：511.20；发现值：511.10。 
实施例110：(S)-2-((R)-2-乙酰基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(111) 
Figure BPA00001674097702981
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(1-乙氧基乙烯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯的制备：如实施例8L的5-溴-7-甲基-6-乙烯基喹啉(8E)类似的方式，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(1-乙氧基乙烯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(46mg)，除了采用 (S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷替代5-溴-7-甲基喹啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(8D)和三丁基(乙烯基)锡烷。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C36H43N2O5：583.30；发现值：583.30。 
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(1-乙氧基乙烯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇的制备：如实施例7J化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙醇(7I)类似的方式，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(1-乙氧基乙烯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇(16mg)。除了采用(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(1-乙氧基乙烯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙基新戊酸酯替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙基新戊酸酯(7H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H35N2O4：499.31；发现值：499.30。 
1-((R)-6-((S)-1-叔-丁氧基-2-羟乙基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-2-基)乙酮的制备：(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(1-乙氧基乙烯基)-7-甲基喹啉-6-基)乙醇(16mg)溶解于丙酮(1.6ml)，并且加入盐酸(2N，0.16ml)。搅拌混合物12小时，并且用二氯甲烷稀释。用水和盐水洗涤有机溶液，并且用硫酸钠干燥。浓缩和通过急骤柱层析法(二氧化硅凝胶，己烷/EtOAc)纯化得到1-((R)-6-((S)-1-叔-丁氧基-2-羟乙基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-2-基)乙酮(15mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H31N2O4：471.2；发现值：471.1。 
(S)-2-((R)-2-乙酰基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(111)的制备：如实施例7J的化合物(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙酸(7J)相同的方式制备(S)-2-((R)-2-乙酰基-5-(2，3-二氢吡 喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(7.2mg)，除了采用1-((R)-6-((S)-1-叔-丁氧基-2-羟乙基)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-2-基)乙酮替代(S)-2-叔-丁氧基-2-(5-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)乙醇(7I)。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.69(d，J＝6.3Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.89-7.79(m，3H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，5.28(s，1H)，4.70(m，2H)，3.66(t，J＝5.5Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.82(s，3H)，0.95(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H29N2O5：485.2；发现值：485.1；LCMS-ESI+(m/z)：[M-H]+计算值C29H27N2O5：483.2；发现值：483.2。 
实施例111：(2S)-2-叔-丁氧基-2-((5R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(1-羟乙基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(112) 
(2S)-2-叔-丁氧基-2-((5R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(1-羟乙基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(112)的制备：在0℃向(S)-2-((R)-2-乙酰基-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-甲基喹啉-6-基)-2-叔丁氧基乙酸(4.4mg)的甲醇(0.2ml)溶液加入硼氢化钠(1mg)。混合物温热到25℃并且搅拌1小时。混合物用水猝灭，并 且在减压下除去甲醇。过滤和通过反相HPLC(0.1％TFA/CH3CN-0.1％TFA/H2O)纯化得到(2S)-2-叔-丁氧基-2-((5R)-5-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-2-(1-羟乙基)-7-甲基喹啉-6-基)乙酸(112)(0.5mg)。1H-NMR400MHz(CD3OD)δ8.64(d，J＝5.2Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.74(m，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.36-7.34(m，1H)，5.26(s，1H)，5.20(m，1H)，4.66(m，2H)，3.55(m，2H)，2.89(s，3H)，1.60(m，3H)，0.92(s，9H)；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C29H31N2O5：487.2；发现值：487.2。 
实施例112.下面的举例说明代表药物制剂形式，包含式I的化合物(′化合物X′)，用于人类的治疗或者预防应用。 
Figure BPA00001674097703021
Figure BPA00001674097703031
通过药物领域众所周知常规方法可以获得上述制剂。 
将所有的出版物、专利和专利文献均并入本文作为参考，如同分别并入作为参考一样。本发明已经参照各种特定和优选的实施方案和技术加以描述。然而，应当理解可以保留在本发明的精神和范围内进行许多变化和修饰。 

Claims (25)

1.式I的化合物：
Figure FPA00001674097600011
其中：
G1为N，G2为CR8，并且虚线键是双键；或者
G1为CR5，G2为N，并且虚线键为双键；或者
G1为CR5，G2为NR13，虚线键为单键，并且R7为氧代(＝O)基团；或者
G1为CR5，G2为NR13，虚线键为单键，并且R7和R13与它们连接的原子一起形成杂芳基，其中所述的杂芳基任选被一个或者多个Z1基团取代；
R1为R1a或R1b；
R2为R2a或R2b；
R3为R3a或R3b；
R3’为R3a’或R3b’；
R4为R4a或R4b；
R5为R5a或R5b；
R6为R6a或R6b；
R7为R7a或R7b；
R8为R8a或R8b；
R13为R13a或R13b；
R1a选自：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基；
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10，-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
并且其中R1a的任何芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
R1b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任何螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代，且其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个Z4基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中作为基团部分的任意(C1-C6)烷基任选地被一个或多个Z1基团取代；
R2a选自：
a)H、(C1-C6)烷基和-O(C1-C6)烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环、杂芳基、卤素、硝基和氰基；
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基和杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个Z11基团取代；
d)-OH、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O芳基、-O杂环和-O杂芳基；和
e)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
R2b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任何螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基，-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代，和其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个Z4基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中每个(C1-C6)烷基任选地被一个或多个Z1基团取代；
R3a为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基-芳基、-(C1-C6)烷基-杂环、-(C1-C6)烷基-杂芳基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C3-C7)环烷基、-O芳基、-O(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-杂环或-O(C1-C6)烷基-杂芳基，其中R3a的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，单独或者作为基团，任选地被一个或多个选自O(C1-C6)烷基、卤素、氧代和-CN的基团取代，和其中R3a的任意(C3-C7)环烷基、芳基、杂环或杂芳基，单独或者作为基团，任选地被一个或多个选自(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、卤素、氧代和-CN的基团取代；
和R3a’为H；
R3b为(C7-C14)烷基、(C3-C7)碳环、芳基、杂芳基、杂环、-(C1-C6)烷基OH、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-O-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C2-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-S-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C1-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-SO2-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C1-C6)烷基-SO2-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-NRaRb、-(C1-C6)烷基OC(O)-NRcRd、-(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-ORb、-(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-NRaRb、-(C1-C6)烷基-SO2(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-SO2NRcRd、-(C1-C6)烷基-NRaSO2NRcRd、-(C1-C6)烷基-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-NRaSO2O芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)链烯基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂环、-O(C7-C14)烷基、-O(C1-C6)烷基-NRaRb、-O(C1-C6)烷基OC(O)-NRcRd、-O(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-ORb、-O(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-NRaRb、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)链烯基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂芳基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-NRaRb、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2NRcRd、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2杂芳基或-SO2杂环，其中单独或作为基团的R3b的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、-(C7-C14)烷基、(C2-C6)炔基、芳基、(C3-C7)碳环、杂芳基或杂环任选地被一个或多个Z1基团取代；
且R3b’为H、(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基；或R3b和R3b’与它们连接的碳一起形成杂环或(C3-C7)碳环，其中R3b和R3b’的杂环或(C3-C7)碳环与它们连接的碳一起任选地被一个或多个Z1基团取代；
R4a选自芳基、杂环和杂芳基，其中R4a的任意芳基、杂环和杂芳基任选地被各自独立地选自下述的一个或多个基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基和氧代取代；
R4b选自：
a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自任选地被一个或多个Z1基团取代；
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环任选地被一个或多个Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环；
c)螺-杂环和桥连-杂环，其中螺-杂环和桥连-杂环各自任选地被一个或多个Z1基团取代，并且其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环；
d)芳基、杂芳基、螺-杂环、稠合-杂环和桥连-杂环，其中芳基、杂芳基、螺-杂环、稠合-杂环和桥连-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；或
R4和R3与它们连接的原子一起形成大杂环或大碳环，其中R4和R3与它们连接的原子形成的任何大杂环或大碳环可以任选地被一个或多个Z1基团取代；和R3’为H、(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基；
R5a选自：
a)卤素、硝基和氰基；
b)R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个Z11基团取代；和
c)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
R5b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环、-(C1-C6)烷基SO2(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、-(C3-C7)卤代碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任何螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代，且其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环独立地被一个或多个Z4基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中作为基团部分的任意(C1-C6)烷基任选地被一个或多个Z1基团取代；
R6a选自：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基；
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
且其中R6a的任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
R6b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-卤代(C3-C7)碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任何螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成碳环或杂环，其中所述碳环或杂环任选地被一个或多个Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代，和其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个Z4基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中作为基团部分的任意(C1-C6)烷基任选地被一个或多个Z1基团取代；
R7a选自：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基；
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
并且其中R7a的任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
R7b选自：
a)-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任何螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、X(C1-C6)卤代烷基、X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代，和其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个Z4基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中各个(C1-C6)烷基任选地被一个或多个Z1基团取代；
R8a选自：
a)卤素、硝基和氰基；
b)R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个Z11基团取代；和
c)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选被一个或多个Z11基团取代；
R8b选自：
a)-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-卤代(C3-C7)碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任何螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代，和其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个Z4基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中各个(C1-C6)烷基任选地被一个或多个Z1基团取代；
R13a选自：
a)R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，各个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或者多个Z11基团取代；和
b)-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中各个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，并且各个R10独立地选自R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中各个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基芳基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选被一个或多个Z11基团取代；
R13b选自：
a)-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-卤代(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1、-卤代(C1-C6)烷基-Z3、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基，其中任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基，单独或者作为基团的部分，任选地被一个或者多个Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选被一个或多个Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或者多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或者多个Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个Z3基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代，和其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个Z4基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中任意芳基、杂芳基和杂环，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个Z5基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；和
g)-C(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中各个(C1-C6)烷基任选地被一个或者多个Z1基团取代；
或者R5a和R6a、R6a和R7a、R7a和R8a、R1和R8、R1和R2或R1和R13中的任意的与它们连接的原子一起形成5-或6-元碳环或4、5、6或7-元杂环，其中所述5或6-元碳环或所述4、5、6或7-元杂环任选地被一个或多个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
或者R5和R6、R6和R7或R7和R8中的任意的与它们连接的原子一起形成5或6-元碳环或4、5、6或7-元杂环，其中所述5或6-元碳环或所述4、5、6或7-元杂环各自独立地被一个或多个Z7或Z8基团取代，其中当两个Z7基团在同一原子上时，则两个Z7基团与它们连接的原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或4、5或6-元杂环；
或者R1和R8、R1和R2或R1和R13中的任意的与它们连接的原子一起形成5或6-元碳环或4、5、6或7-元杂环，其中所述5或6-元碳环或所述4、5、6或7-元杂环各自独立地被一个或多个Z7或Z8基团取代，其中当两个Z7基团在同一原子上时，则两个Z7基团与它们连接的原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或4、5或6-元杂环；
X独立地选自：O、-C(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-(C1-C6)烷基O-、-(C1-C6)烷基C(O)-、-(C1-C6)烷基C(O)O-、-(C1-C6)烷基S-、-(C1-C6)烷基S(O)-和-(C1-C6)烷基SO2-；
每个Z1独立地选自：卤素、-NO2、-OH、＝NORa、-SH、-CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、-芳基、-杂芳基、-杂环、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)链烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)链烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)芳基、-S(O)碳环、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C2-C6)链烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra，-C(O)Ra，-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z1的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、-(C3-C7)卤代碳环、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基和杂环和杂环，单独或作为基团部分，任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、杂芳基、杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd；
每个Z2独立地选自：-NO2、-CN、螺-杂环、桥连-杂环、螺-双环-碳环、桥连-双环碳环、NRaSO2(C3-C7)碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z3独立地选自：-NO2、-CN、-OH、氧代、＝NORa、硫代、-芳基、-杂环、-杂芳基、(C3-C7)碳环、-(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)碳环、-O卤代(C3-C7)碳环、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂环、-S杂芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂环、-S(O)杂芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、SO2芳基、-SO2杂环、-SO2杂芳基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z4独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环、-卤代(C1-C6)烷基、-NO 2、-CN、-OH、氧代、＝NORa、硫代、芳基、杂环、杂芳基、(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂环、-S杂芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂环、-S(O)杂芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、SO2芳基、-SO2杂环、-SO2杂芳基、-NRaRb、-NRaC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z5独立地选自：-NO2、-CN、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-NRaSO2(C1-C6)烷基、-NRaSO2(C2-C6)链烯基、-NRaSO2(C2-C6)炔基、-NRaSO2(C3-C7)碳环、-NRaSO2(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂环、-NRaC(O)烷基、-NRaC(O)链烯基、-NRaC(O)炔基、-NRaC(O)(C3-C7)碳环、-NRaC(O)(C3-C7)卤代碳环、-NRaC(O)芳基、-NRaC(O)杂芳基、-NRaC(O)杂环、NRaC(O)NRcRd和NRaC(O)ORb；
每个Z6独立地选自：-NO2、-CN、-NRaRa、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRcRd、-(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基、杂环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)碳环、-O卤代(C1-C6)烷基、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)卤代(C1-C6)烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2卤代(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2NRcRd、-NRaSO2(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z7独立地选自：-NO2、＝NORa、-CN、-(C1-C6)烷基-Z12、-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C2-C6)链烯基OH、-(C2-C6)炔基-Z12、-(C2-C6)炔基-OH、-(C1-C6)卤代烷基-Z12、-(C1-C6)卤代烷基OH、-(C3-C7)碳环-Z12、-(C3-C7)碳环OH、(C3-C7)卤代碳环、-(C1-C6)烷基NRcRd、-(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、芳基、杂芳基、杂环、-O(C1-C6)烷基-Z12、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O(C1-C6)烷基NRcRd、-O(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-O(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基-Z12、-S(C2-C6)链烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S(C1-C6)烷基NRcRd、-S(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-S(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)链烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)(C1-C6)烷基NRcRd、-S(O)(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-S(O)(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C2-C6)链烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2(C1-C6)烷基NRcRd、-SO2(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-SO2(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-SO2NRcRd、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z7的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基和杂环，单独或作为基团部分，任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、杂芳基、杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd；
每个Z8独立地选自：-NO2和-CN；
每个Z9独立地选自：-(C1-C6)烷基和-O(C1-C6)烷基；
每个Z10独立地选自：
i)卤素、氧代、硫代、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)卤代烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
ii)(C1-C6)烷基，任选地被-OH、-O-(C1-C6)卤烷基或-O-(C1-C6)烷基取代；和
iii)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基任选地被卤素、(C1-C6)烷基或COOH取代；
每个Z11独立地选自：Z10、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基、-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基；
每个Z12独立地选自：-NO2、＝NORa、硫代、芳基、杂环、杂芳基、(C3-C7)卤代碳环、(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)碳环、-O卤代(C3-C7)碳环、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S卤代(C3-C7)碳环、-S芳基、-S杂环、-S杂芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)卤代(C3-C7)碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂环、-S(O)杂芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、SO2芳基、-SO2杂环、-SO2杂芳基、-NRaRa、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z13独立地选自：-NO2、-OH、＝NORa、-SH、-CN、-(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)链烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)链烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C2-C6)链烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z13的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基和杂环，单独或作为基团部分，任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd；
每个Z14独立地选自：-NO2、＝NORa、-CN、-(C3-C7)卤代碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2O芳基和-OS(O)2Ra，其中Z14的任意-(C3-C7)卤代碳环单独或作为基团部分任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd；
每个Ra独立地为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Ra的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基，单独或作为基团部分，任选地被一个或多个卤素、OH和氰基取代；
每个Rb独立地为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Rb的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基，单独或者作为基团的部分，任选地被一个或多个卤素、OH和氰基取代；
Rc和Rd各自独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Rc或Rd的任意(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基，单独或作为基团部分，任选地被一个或多个卤素、OH和氰基取代；或者Rc和Rd与它们连接的氮一起形成杂环，其中Rc和Rd的任意杂环与它们连接的氮一起任选地被一个或多个卤素、OH或氰基取代；
每个Re独立地选自：-ORa、(C1-C6)烷基和(C3-C7)碳环(其中(C1-C6)烷基和(C3-C7)碳环被一个或多个Z6取代和任选地被一个或多个Z1取代)、(C2-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基(其中任意(C2-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基任选地被一个或多个Z1取代)、和芳基、杂环及杂芳基(其中芳基、杂环和杂芳基被一个或多个Z5取代)；
每个Rf独立地选自：-Rg、-ORa、-(C1-C6)烷基-Z6、-SO2Rg、-C(O)Rg、C(O)ORg和-C(O)NReRg；和
每个Rg独立地选自：H、-ORa、(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基，其中Rg的任意(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
或其盐。
2.权利要求1的化合物，其中R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或-O(C1-C6)烷基，其中R3的任意(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基任选地被一个或多个选自-O(C1-C6)烷基、卤素、氧代和-CN的基团取代，且其中R3’为H。
3.权利要求1的化合物，其中R3为-O(C1-C6)烷基，且其中R3’为H。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R2为卤素、H或-CH3。
5.权利要求1的化合物，其是式Ih的化合物，
Figure FPA00001674097600241
或其盐。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R1为H。
7.利要求1-6任一项的化合物，其中R6为H。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R5为H或(C1-C6)烷基。
9.权利要求1的化合物，其是式Ik的化合物
或其盐。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中R4选自：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环任选地被一个或多个Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环；和
c)芳基、杂芳基、螺-杂环、稠合-杂环和桥连-杂环，其中芳基、杂芳基、螺-杂环、稠合-杂环和桥连-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R4选自：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；和
b)芳基、杂芳基和稠合-杂环，其中芳基、杂芳基和稠合-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
12.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R4选自：
a)杂环，其中杂环任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；和
b)稠合-杂环，其中稠合-杂环被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
13.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R4为：
Figure FPA00001674097600261
14.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R4为：
Figure FPA00001674097600262
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R7选自：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
e)-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1或-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基，单独或者作为基团的部分，任选地被一个或者多个Z1基团取代；
f)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个Z3基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代，和其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个Z4基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
g)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
h)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中任意芳基、杂芳基和杂环，单独或者作为基团的部分，被一个或多个Z5基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
i)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；和
j)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中各个(C1-C6)烷基任选地被一个或者多个Z1基团取代。
16.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R7选自：
a)H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或者多个Z10基团取代；
c)-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-(C1-C6)烷基-R11和-(C1-C6)烷基-O-R11，其中各个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或者多个Z10基团取代；
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10，其中各个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，并且各个R10独立地选自R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中各个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或者多个Z10基团取代；
e)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环和-(C2-C6)炔基-芳基，其中任意-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环和-(C2-C6)炔基-芳基任选被一个或多个Z1基团取代；
f)-X(C1-C6)烷基，其中-X(C1-C6)烷基被一个或多个Z3基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代，和其中X为O；
g)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
h)芳基、杂芳基和杂环，其中任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个Z5基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
i)(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中任意(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基被一个或多个Z6基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；和
j)-NReRf、-C(O)NReRf和-(C1-C6)烷基-NReRf，其中(C1-C6)烷基-NReRf任选地被一个或者多个Z1基团取代。
17.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R7选自：
a)H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
b)(C2-C6)炔基和芳基，其中芳基任选地被一个或者多个Z10基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；
d)芳基，其中芳基被一个或多个Z5基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代；和
e)(C1-C6)卤代烷基，其中(C1-C6)卤代烷基被一个或多个Z6基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代。
18.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R7选自：
a)(C1-C6)卤代烷基；和
b)(C1-C6)卤代烷基，其中(C1-C6)卤代烷基被一个或多个Z6基团取代和任选被一个或多个Z1基团取代。
19.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R7为：
Figure FPA00001674097600301
20.权利要求1的化合物，选自：
Figure FPA00001674097600321
Figure FPA00001674097600331
Figure FPA00001674097600341
Figure FPA00001674097600351
Figure FPA00001674097600361
Figure FPA00001674097600371
Figure FPA00001674097600381
Figure FPA00001674097600391
Figure FPA00001674097600401
及其盐。
21.药物组合物，其包括如权利要求1-20中任一项描述的式I的化合物或其可药用盐与可药用载体的组合。
22.一种治疗哺乳动物中HIV病毒的增殖、治疗AIDS或延迟AIDS或ARC症状发病的方法，其包括向所述哺乳动物给药如权利要求1-20中任一项所述的式I的化合物或其可药用盐或如权利要求21描述的组合物。
23.如权利要求1-20中任一项描述的化合物或其可药用盐，用于医学治疗。
24.如权利要求1-20中任一项描述的化合物或其可药用盐，用于预防性或治疗性治疗哺乳动物中HIV病毒的增殖或AIDS，或用于治疗性治疗延迟AIDS或ARC症状发病。
25.如权利要求1-20中任一项描述的化合物或其可药用盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗哺乳动物中HIV病毒的增殖、治疗AIDS或延迟AIDS或ARC症状发病。
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