KR100674108B1 - 경피흡수형 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염기성 약물 또는 그의 염을 액체성분에 용해시켜 약물의 경피흡수성을 높히고, 또한 투여부위인 피부에 대하여 안전한 경피흡수형 제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 염기성 약물 또는 그의 염, 유기산 또는 그의 염 및 용해도 파라메타의 값이 7∼13(cal/㎤)1/2의 범위인 액체성분을 포함하고, 약물의 피부투과성이 매우 우수한 경피흡수제제, 바람직하게는 첩부제에 관한 것이다.

Description

경피흡수형 제제{Preparations for percutaneous absorption}
본 발명은 염기성 약물 또는 그의 염, 유기산 또는 그의 염 및 용해도 파라메타의 값이 7∼13(cal/㎤)1/2의 범위인 액체성분을 포함하고, 약물의 피부투과성이 매우 우수한 경피흡수제제에 관한 것이다.
약물의 투여방법으로서는 종래부터 경구투여, 직장투여, 피내(皮內)투여, 정맥내투여의 여러가지 방법이 알려져 있고, 그 중에서도 경구투여가 널리 채용되고 있다. 그러나, 경구투여의 경우, 약물의 흡수 후, 간장에서의 초회통과효과를 받기 쉽거나, 투여 후 일시적으로 필요 이상의 혈중농도가 확인되는 등의 결점이 있었다. 또한 경구투여에 있어서는 위장관 장해, 구토감, 식욕부진 등의 부작용도 많이 보고되고 있다. 또한 최근의 고령화 사회에 있어서는 연하력(삼키는 힘)의 저하된 환자가 증가하여, 보다 복용이 간편한 제제가 임상에서 필요시 되고 있다.
따라서, 이와 같은 경구투여의 결점을 해소하고, 안전하고 또한 지속적으로 환자에게 보다 복용하기 간편한 것을 목적으로, 경피투여제제의 개발이 적극적으로 진행되어, 이러한 제품도 시판되고 있다.
그러나, 이러한 경피흡수제제에 있어서 약물의 경피흡수성은 아직 불충분한 경우가 많고, 대부분의 약물은 낮은 경피흡수성때문에 경피흡수제제의 개발이 곤란하여, 이 목적을 충분히 달성하였다고 하기 어렵다. 즉, 정상피부는 본래 이물질의 체내로의 침입을 방지하는 배리어 기능을 갖고 있기 때문에, 통상의 경피흡수제제에 사용되는 기제로서는 배합된 약효성분의 충분한 경피흡수는 얻기 어려운 경우가 많다.
이 때문에, 경피의 각질층을 통해 약물의 경피흡수성을 높히려는 연구가 필요하며, 소위 경피흡수촉진제를 기제에 배합하는 것이 일반적으로 시도되고 있다. 예컨대 저급알킬아미드와 조합시킨 흡수촉진제로서 디메틸아세트아미드와 에틸알콜, 이소프로필알콜, 이소프로필팔미테이트 등(미국특허공보 제3,472,931호)이나, 2-피롤리돈과 적당한 오일, 직쇄지방산과 알콜의 에스테르를 조합시킨 예(미국특허공보 제4,017,641호) 또는 저급알콜과 탄소수 7∼20의 알콜, 탄소수 5∼30의 지방족 탄화수소, 탄소수 19∼26의 지방족 카르복시산의 알콜에스테르, 탄소수 10∼24의 모노 또는 디에테르, 탄소수 11∼15의 케톤과 물을 조합시킨 예(일본특허공개공보 소61-249934호) 등이 이미 제안되었다. 그러나 이들 종래의 흡수촉진제 및 흡수촉진조성물은 피부에 대한 안전성에 있어서 아직 충분하다고는 말할 수 없다. 또한 염기성 약물의 염의 형태로 함유한 경피흡수형 제제에서는 그 효과는 거의 기대할 수 없다.
또한 경피투여제제로서 약물과 유기산을 조합시킨 방법도 보고되고 있다. 예컨대, 천연고무계 점착제에 길초산베타메타손과 유기산을 조합시킨 테입 제제의 예(일본특허공개공보 소63-45368호), 또는 아크릴계 점착제에 비스테로이드계 소염 진통제와 유기산을 조합시킨 테입 제제의 예(일본특허공고공보 평7-47535호) 또는 스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 폴리머에 약효 성분으로서 살리실산메틸, 유화제, 유기산, 가소제, 점착부여수지 및 물을 조합시킨 파프형 제제의 예(일본특허공개공보 평3-31685호) 등이 이미 제안되어 있다. 그러나 상기 공보에서의 이들 유기산의 사용 목적은 안정성의 개선, 용해성의 개선 및 pH 조정제이고, 또는 이들 약물은 산성 혹은 중성이기 때문에, 본 발명의 유기산의 사용 목적인 이온 쌍의 형성을 통하여 생리활성물질의 피부투과성을 향상시키는 제제는 아니다.
또한 염기성 생리활성물질의 피부투과성을 향상시키는 방법도 시도되고 있다. 예컨대, 아크릴계 점착제에 구연산과 염산이소프레테레놀을 조합시킨 테입 제제의 예(일본특허공개공보 소63-79820호) 또는 아크릴계 점착제에 유기산과 빈포세틴을 조합시킨 테입 제제의 예(일본특허공개공보 평 5-25039호) 등이 보고되어 있지만, 박리시의 자극성의 문제나 약물의 방출량이 치료에 충분한 효과를 가져오지 못한다.
또한 경피투여제제로서 약물과 유기산을 조합시킨 방법도 보고되고 있다. 예컨대, 비스테로이드계의 소염진통제의 염에 유기산 및 글리콜을 함유한 것(일본특허공개공보 소62-181226호) 또는 알칼리금속의 염 형태를 갖는 비스테로이드계 소염진통제 및 유리 상태의 비스테로이드 소염진통제보다도 강산성의 유기산을 함유하는 첩부제(일본특허공고공보 평7-47535호)가 있지만, 이들 발명은 산성 약물에 관한 것이지, 염기성 약물에 관한 것은 아니다. 또한 염기성 약물 또는 그의 염, 탄소원자수 2∼5의 알콜, 탄소원자수 2∼5의 유기산 및 탄소원자수 16∼20의 카르 복시산 에스테르를 조합시킨 예가 있지만, 유기산 염의 사용에 관해서는 기재되어 있지 않다. 또한 WO96/16642에는 염 형태의 염기성 약물에 유기산 염을 함유시킨 첩부제제의 기술이 개시되어 있지만, 함유된 유기산 염은 특히 용해도 파라메타 7∼13(cal/㎤)1/2의 범위인 액체성분에서의 염기성 약물 염의 용해성을 증대시키는 것에 대해서는 개시되어 있지 않았다. 즉, 지금까지의 발명에 있어서는 염기성 약물을 염의 형태로, 특히 액체성분을 포함하는 경피흡수형 제제에 용해시켜, 기대하는 약물의 경피흡수를 얻는 경피흡수형 제제에 대해서는 조금도 해결되지 않은 과제였다.
본 발명은 상술한 종래 기술의 과제를 해결하기 위한 것으로서, 염기성 약물 또는 그의 염을 액체성분에 용해시켜, 약물의 경피흡수성을 높히고, 또한 투여부위인 경피에 대하여 안전한 경피흡수형 제제를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.
도 1은 염기성 약물 염으로서 염산옥시부티닌을 사용한 경우의 각종 액체성분에 대한 용해도를 나타낸 것이다. 도면 중의 흰 막대그래프는 유기산 염을 첨가하지 않은 경우이며, 검은 막대그래프는 본 발명의 유기산 염을 첨가한 경우를 나타낸다.
도 2는 염기성 약물 염으로서 구연산펜타닐을 사용한 경우의 각종 액체성분에 대한 용해도를 나타낸 것이다. 도면 중의 흰 막대그래프는 유기산 염을 첨가하 지 않은 경우이며, 검은 막대그래프는 본 발명의 유기산 염을 첨가한 경우를 나타낸다.
도 3은 염기성 약물 염으로서 푸마르산케토티펜을 사용한 경우의 각종 액체성분에 대한 용해도를 나타낸 것이다. 도면 중의 흰 막대그래프는 유기산 염을 첨가하지 않은 경우이며, 검은 막대그래프는 본 발명의 유기산 염을 첨가한 경우를 나타낸다.
도 4는 염기성 약물 염으로서 염산티자니딘을 사용한 경우의 각종 액체성분에 대한 용해도를 나타낸 것이다. 도면 중의 흰 막대그래프는 유기산 염을 첨가하지 않은 경우이며, 검은 막대그래프는 본 발명의 유기산 염을 첨가한 경우를 나타낸다.
도 5는 염기성 약물 염으로서 염산니카르디핀을 사용한 경우의 각종 액체성분에 대한 용해도를 나타낸 것이다. 도면 중의 흰 막대그래프는 유기산 염을 첨가하지 않은 경우이며, 검은 막대그래프는 본 발명의 유기산 염을 첨가한 경우를 나타낸다. 단, 용해도 파라메타의 값이 13(cal/㎤)1/2 이상인 액체성분의 경우는 비교예(비교예 5-D, 비교예 5-F)로서 나타내었다.
도 6은 염기성 약물 염으로서 염산티자니딘을 사용한 경우의 각종 유기산 염을 사용한 첩부제의 피부투과성을 나타낸 그래프이다. 도면 중의 검은 원은 유기산 염으로서 아세트산나트륨을 사용한 경우(실시예 6-A)를 나타내고, 검은 사각형은 유기산 염으로서 프로피온산나트륨을 사용한 경우(실시예 6-B)를 나타내고, 검은 삼각형은 유기산 염으로서 카프릴산나트륨을 사용한 경우(실시예 6-C)를 나타내고, 검은 마름모형은 유기산 염으로서 벤조산나트륨을 사용한 경우(실시예 6-D)를 나타내고, 흰 원은 유기산 염을 사용하지 않은 경우를 비교예(비교예 6)로서 나타낸 것이다.
도 7은 염기성 약물 염으로서 구연산펜타닐을 사용한 경우의 아세트산나트륨을 사용한 첩부제 및 염기성 약물(유리 형)로서, 펜타닐을 사용한 경우의 아세트산을 사용한 첩부제의 피부투과성을 나타낸 그래프이다. 도면 중의 검은 원은 구연산펜타닐을 사용한 경우의 아세트산나트륨을 사용한 경우(실시예 7-A)를 나타내고, 흰 원은 아세트산나트륨을 사용하지 않은 경우를 비교예(비교예 7-A)로서 나타낸다. 또한 도면 중의 검은 사각형은 펜타닐을 사용한 경우의 아세트산을 사용한 경우(실시예 7-B)를 나타내고, 흰 사각형은 아세트산을 사용하지 않은 경우를 비교예(비교예 7-B)로서 나타낸 것이다.
도 8은 염기성 약물 염으로서 염산옥시부티닌을 사용한 경우의 아세트산나트륨을 사용한 첩부제 및 염기성 약물(유리 형)로서, 옥시부티닌을 사용한 경우의 아세트산을 사용한 첩부제의 피부투과성을 나타낸 그래프이다. 도면 중의 검은 원은 염산옥시부티닌을 사용한 경우의 아세트산나트륨을 사용한 경우(실시예 8-A)를 나타내고, 흰 원은 아세트산나트륨을 사용하지 않은 경우를 비교예(비교예 8-A)로서 나타낸다. 또한 도면 중의 검은 사각형은 옥시부티닌을 사용한 경우의 아세트산을 사용한 경우(실시예 8-B)를 나타내고, 흰 사각형은 아세트산을 사용하지 않은 경우를 비교예(비교예 8-B)로서 나타낸 것이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명자들은 이러한 과제를 해결하기 위해, 예의 연구를 수행하는 중에, 염기성 약물을 염 형태로 함유하는 첩부제제에 특정량의 유기산 염을 함유시키면, 이온 쌍의 형성을 통해서 기제성분인 액체성분에서의 약물의 용해성을 향상시키고, 또한 피부로의 분배율을 높임으로써, 약물의 피부투과성을 유의성 있게 향상시키고, 또한 투여부위인 피부에 대해서 안전한 것을 발견하고, 종래의 과제를 해결하는데 이르렀다. 또한 염기성 약물(유리 체)에 있어서도 염기성 약물을 함유하는 첩부제제에 특정량의 유기산(유리 체)을 함유시키면, 이온 쌍의 형성을 통해서 약물의 피부투과성을 향상시키는 것을 발견하였다. 특히 유기산염으로서는 아세트산나트륨, 유기산으로는 아세트산의 효과가 높아, 추가의 예의 연구를 진행한 결과, 액체성분으로서는 그 용해도 파라메타가 7∼13(cal/㎤)1/2의 범위내에서, 약물의 용해성이 증대되고, 또한 약물의 경피흡수성이 향상되는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은 염기성 약물 또는 그의 염, 유기산 또는 그의 염 및 용해도 파라메타의 값이 7∼13(cal/㎤)1/2의 범위인 액체성분을 포함하는 경피흡수형 제제를 제공하는 것이고, 보다 상세하게는 염기성 약물 염, 유기산 염 및 용해도 파라메타의 값이 7∼13(cal/㎤)1/2의 범위인 액체성분을 조합시킴으로써, 또는 염기성 약물(유리 체), 유기산(유리 체) 및 용해도 파라메타의 값이 7∼13(cal/㎤)1/2의 범위인 액체성분을 포함하는 경피흡수형 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 경피흡수형 제제로서는 첩부제(貼付劑)가 바람직하며, 보다 바람직하게는 실질적으로 물을 함유하지 않는 비수계 첩부제를 들 수 있다.
본 발명의 경피흡수형 제제의 조성 및 형태에 관하여 설명한다.
본 발명의 경피흡수형 제제에서 사용되는 약물 염으로서는 유기산 염 또는 무기산 염에 의해 용해도 파라메타가 7∼13(cal/㎤)1/2의 범위인 액체성분에서의 용해성이 증대된 염기성 약물 염이면, 특히 그 종류는 한정되지 않지만, 예컨대 최면·진정제(염산플루라제팜, 염산릴마자폰 등), 해열소염진통제(주석산부톨파놀, 구염산페리사졸(perixazole) 등), 흥분·각성제(염산메탐페타민, 염산메틸페니데이트 등), 정신신경용제(염산클로르프로마진, 염산이미프라민, 말레인산플루복사민, 염산세르트라린 등), 국소마취제(염산리도카인, 염산프로카인 등), 배뇨기관용제(염산옥시부티닌 등), 골격근이완제(염산티자니딘, 염산에페리존, 메실산프리디놀 등), 자율신경용제(염화카르프로늄, 붕화네오스티그민 등), 항파키슨제(메실산페루고리드, 메실산브로모크립틴, 염산트리헥시페니딜, 염산아만타진 등), 항히스타민제(푸마르산크레마스틴, 탄닌산디펜히드라민 등), 기관지확장제(염산툴로부테롤, 염산프로카테롤 등), 강심제(염산이소프레날린, 염산도파민 등), 관혈관확장제(염산딜티아젬, 염산베라파민 등), 말초혈관확장제(구연산니카타메이트, 염산트라조린 등), 순환기관용제(염산프루나리진, 염산니카르디핀, 염산베니디핀, 염산에포니디핀 등), 부정맥용제(염산프로프라놀롤, 염산알프레놀롤 등), 항알레르기제(푸마르산케토티펜, 염산아제라스틴 등), 항현기증제(메실산베타히스틴, 염산디페니돌 등), 세로토닌 수용체 길항제 토제, 마약계의 진통제(황산몰핀, 구연산펜타닐 등) 및 상기 약물의 약리학적으로 허용되는 산부가 염을 들 수 있다.
또는, 유리 체 약물로서는 유기산 또는 무기산에 의해 용해도 파라메타가 7∼13(cal/㎤)1/2의 범위인 액체성분에서의 용해성이 증대된 염기성 약물이면, 특히 그 종류는 한정되지 않고, 상기 약물의 유리 체를 들 수 있다.
또한 이들 약제는 단독으로 사용하여도, 2종 이상 병용하여도 좋고, 무기염 혹은 유기염의 어느 쪽의 형태의 약물도 당연히 포함된다.
이들 약제의 배합량은 약물의 종류에도 달려있지만, 경피흡수형 제제의 전체 중량에 대하여 0.1∼50중량% 정도이다. 또한 본 발명의 경피흡수형 제제는 첩부제인 경우에는, 약물은 첩부제제로서 충분한 투과량 및 발적 등의 피부에 대한 자극성을 고려하여 점착층의 조성 전체의 중량의 0.1∼20중량%의 양으로 배합되는 것이 좋다.
본 발명의 경피흡수형 제제에 있어서, 사용되는 유기산 또는 그의 염으로는 지방족(모노, 디, 트리)카르복시산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 이소부틸산, 카프론산, 카프릴산, 락트산, 말레산, 피루빈산, 옥살산, 숙신산, 주석산, 말산 등), 방향족 카르복시산(예컨대, 프탈산, 살리실산, 벤조산, 아세틸살리실산 등), 알킬술폰산(예컨대, 에탄술폰산, 프로필술폰산, 부탄술폰산, 폴리옥시에틸렌알킬에테르술폰산 등), 알킬술폰산 유도체(예컨대, N-2-히드록시에틸피페리딘-N'-2-에탄술폰산(이하, 「HEPES」라 약술한다) 등), 콜산 유도체(예턴대, 디히드로콜산 등) 또는 이들의 각 수용성 무기염류를 들 수 있고, 그 중에서도 탄소수 2∼10의 카르복시산 또는 그의 금속염이 바람직하고, 특히 아세트산나트륨 또는 아세트산이 바람직하다. 또한 이들의 유기산 또는 그의 염은 무수물로서도 수화물일 수 있지만, 경피흡수형 제제가 첩부제로서 소수성의 점착층에 사용되는 경우에는 무수물이 바람직하다.
이들의 유기산 또는 그의 염은 경피흡수형 제제로서의 충분한 투과량 및 피부에 대한 자극성을 고려하면, 경피흡수형 제제(경피흡수형 제제가 첩부체인 경우에는 점착층)의 조성 전체의 중량의 0.01∼20중량%인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.1∼15중량%, 특히 바람직하게는 0.1∼10중량%의 양으로 배합하는 것이 가능하다. 또한 염기성 약물과 유기산 염의 배합비 또는 염기성 약물과 유기산의 배합비는 5/1∼1/5(몰비)가 바람직하다.
본 발명의 액체성분으로서는, 지용성의 지표인 용해도 파라메타 δ의 값이 7∼13(cal/㎤)1/2의 범위인 것으로 실온에서 액체상태의 것이면 특히 한정되지 않는다. 용해도 파라메타는 예컨대, A WILEY-INTERSCIENCE PUBLICATION 발행의 「폴리머 핸드북」에 기재된 각종 물질의 용해도 파라미터를 참조하거나, 또는 R.F.Fedors에 보고된 계산에 의해서도 계산할 수 있다(「폴리머 엔지니어링과 사이언스」, 14권, 2항 pp.147∼154, 1974). 그 중에서도 특히 유동파라핀(용해도 파라미터 δ= 8.1), 미리스틴산이소프로필(δ= 8.5), 클로타미톤(δ= 9.9), 트리아세틴(δ= 10.2), 올레인산(δ= 7.7), 올레일알콜(δ= 8.1), 구연산트리에틸( δ= 11.5), 실리콘오일(δ= 7.4), 프로필렌글리콜(δ= 12.6), 1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온(이하, 일반명인 「피로티오데칸」으로 약술한다)(δ= 9.6), 세바신산디에틸(δ= 9.3)이 바람직하고, 또한 이들 성분을 2종 이상 혼합하여 사용하여도 좋다. 또한 염기성 약물 또는 그의 염을 액체성분에 용해시킨 경우는 유기산 또는 그의 염과 함께 분쇄, 교반 또는 가열 등의 공정이 보다 유효하게 활용된다.
이와 같은 액체성분은 합계 3.0∼70중량%의 양으로 배합하는 것이 가능하다.
본 발명의 경피흡수형 제제의 점착층에서는 흡수촉진제를 함유시킬 수 있고, 사용할 수 있는 흡수촉진제로서는 종래 피부에서 흡수촉진작용이 확인되고 있는 화합물의 어느 것도 좋고, 예컨대 탄소쇄 갯수 6∼60의 지방산, 지방알콜, 지방산에스테르 또는 에테르류, 방향족계 유기산, 방향족계 알콜, 방향족계 유기산에스테르 또는 에테르(이상에서는 포화, 불포화의 어느 것도 좋고, 또는 환상, 직쇄상, 분지상의 어느것도 좋다), 또한 유산에스테르류, 아세트산에스테르류, 모노테르펜계 화합물, 세스퀴테르펜계 화합물, 에이존(Azone), 에이존(Azone) 유도체, 글리세린지방산에스테르류, 솔비탄지방산에스테르류(Span계), 폴리소르베이트계(Tween계), 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르류, 폴리헥시에틸렌경화히마시유계(HCO계), 수크로스지방산에스테르류 등을 열거할 수 있다.
구체적으로는 카프릴산, 카프린산, 카프론산, 라우린산, 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 올레인산, 리놀산, 리노렌산, 라우릴알콜, 미리스틸알콜, 올레일알콜, 세틸아콜, 라우린산메틸, 미리스틴산이소프로필, 미리스틴산미리스틴, 미리 스틴산옥틸도데실, 팔미틴산세틸, 살리틴산, 살리틴산메틸, 살리틴산에틸렌글리콜, 신남산, 신남산메틸, 크레졸, 유산세틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 게라니올, 티몰, 오이게놀, 테르피네올, 1-멘톨, 폴네오롤, d-리모넨, 이소오이게놀, 이소폴네올, 네롤, dl-캄포르, 글리세린모노라우레트, 글리세린모노올레에트, 솔비탄모노라우레트, 수크로스모노라우레트, 폴리솔베트 20, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜모노라우레트, 폴리에틸렌글리콜모노스테아레트, HCO-60, 피로티로데칸이 바람직하고, 특히 라우릴알콜, 1-멘톨, 프로필렌글리콜, 피로티오데칸이 바람직하다.
이와 같은 흡수촉진제는 경피흡수형 제제로서 충분한 투과성 및 발적, 유동 등의 피부에서의 자극성 등을 고려하여 경피흡수형 제제(경피흡수형 제제가 첩부제의 경우에는 점착층)의 조성 전체의 중량에 기초하여 0.01∼20중량%인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.05∼10중량%, 특히 바람직하게는 0.1∼5중량%의 양으로 배합하는 것이 가능하다.
본 발명의 경피흡수형 제제는 첩부제제가 바람직하고, 첩부제제의 경우에는 특히 물을 함유하지 않는 비수계 경피흡수형 제제인 것이 바람직하다.
첩부제제의 경우의 첩부층의 가소제로서는 석유계오일(예컨대, 파라핀계가공오일, 나프텐계가공오일, 방향족계가공오일 등), 스크알란, 스크알렌, 식물계오일(예컨대, 올리브유, 소바키유, 히마시유, 톨유, 락카세이유), 실리콘오일, 이염기산에스테르(예컨대, 디부틸부탈레트, 디옥틸부탈레트 등), 액상고무(예컨대, 폴리부텐, 액상이소프렌고무), 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 살리틴산글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 트리아세틴, 구연산트리에틸, 크로타미딘, 세바신 산디에틸 등을 열거할 수 있다. 특히 유동파라핀, 액상폴리부텐, 살리틴산글리콜, 크로타미딘, 세바신산디에틸이 바람직하다.
이들 성분은 2종 이상 혼합하여 사용하는 것이 바람직하고, 이와 같은 가소제의 점착층의 조성 전체에 기초하여 배합량은 충분한 투과성 및 첩부제제로서의 충분한 응집력의 유지를 고려하여 합계에서 5∼70중량%, 바람직하게는 5∼60중량%, 더욱 바람직하게는 5∼50중량%가 되게 할 수 있다.
이들의 첩부제제의 점착층에 있어서 사용되는 지용성의 소수성 고분자로서는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체(이하, SIS로 약술한다), 이소프렌고무, 폴리이소프부틸렌(이하, PIB으로 약술한다), 스티렌-부타디엔-스티렌 블록공중합체(이하, SBS로 약술한다), 스티렌-부타디엔고무(이하, SBR로 약칭한다), 아크릴계 폴리머(2-에틸헥실아크릴레트, 아세트산비닐, 메타크릴레트, 에톡시에틸아크릴레트, 아크릴산의 적어도 2종의 공중합체)를 열거할 수 있다. 특히 SIS, PIB 또는 2종의 블랜드 및 아크릴계 폴리머가 바람직하다. ,
이와 같은 소수성 고분자의 점착층의 조성 전체의 중량에 기초하여 배합량은 점착제층의 형성 및 충분한 투과성을 고려하여, SIS, PIB 등에서는 5∼60중량%, 바람직하게는 10∼50중량%, 더욱 바람직하게는 15∼40중량의 양인 것이 가능하다. 마찬가지로 아크릴계 폴라머에서는 10∼98중량%, 바람직하게는 20∼98중량%, 더욱 바람직하게는 30∼98중량%의 양인 것이 가능하다.
또한 첩부제제의 점착증에 있어서 사용되는 점착부여 수지로서는 로진 유도체(예컨대, 로진, 로진의 글리세린에스테르, 수첨로진, 수첨로진의 글리세린에스테 르, 로진의 펜타에리스톨에스테르 등), 지환족 포화 탄화수소수지, 지방족계 탄화수소수지, 테르펜수지, 말레인산레진 등을 열거할 수 있다. 특히 수첨로진의 글리세린에스테르, 지환족 포화탄화수소수지, 지방족계 탄화수소수지, 테르펜수지가 바람직하다.
이와 같은 점착부여수지의 점착층의 조성 전체의 중량에 기초하여 배합량은 첩부제로서의 충분한 점착력 및 탈리시의 피부에서의 자극성을 고려하여, 10∼70중량%, 바람직하게는 15∼60중량%, 더욱 바람직하게는 20∼50중량인 것이 가능하다.
또한 필요에 따라서, 항산화제, 충진제, 가교제, 방부제, 적외선흡수제를 사용할 수 있고, 항산화제로서는 토코페롤 및 이들의 에스테르 유도체, 아스코르빈산, 아스코르빈산스테아린산 에스테르, 노르디히드로구아세레틴산, 디부틸히드록시톨루엔(BHT), 부틸히드록시아니솔 등이 바람직하다. 충진제로서는 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 규산염(예컨대, 규산알루미늄, 규산마그네슘 등), 규산, 황산바륨, 황산칼슘, 아연산칼슘, 산화아연, 산화티탄 등이 바람직하다. 가교제로서는 아미노수지, 페놀수지, 에폭시수지, 알키드수지, 불포화폴리에스테르 등의 열경화성 수지, 이소시아네이트화합물, 블록이소시아네이트화합물, 유기계가교제, 금속 또는 금속화합물 등의 무기계 가소제가 바람직하다. 방부제로서는 파라옥시안식향산에틸, 파라옥시안식향산프로필, 파라옥시안식향산부틸 등이 바람직하다. 자외선흡수체로서는 p-아미노안식향산유도체, 안트라닐산유도체, 살리실산유도체, 쿠마린유도체, 아미노산계 화합물, 이미다졸린 유도체, 피리미딘 유도체, 디옥산 유도체 등이 바람직하다.
이와 같은 항산화제, 충진제, 가교제, 방부제, 자외선흡수제는 합계로서 첩부제제의 점착층의 조성 전체의 중량의 바람직하게는 10중량% 이하, 보다 바람직하게는 5중량 이하, 특히 바람직하게는 2중량% 이하의 양으로 배합하는 것이 가능하다.
이와 같은 조성을 갖는 점착층은 어떤 방법에 의해서도 제조하는 것이 가능하다. 예컨대, 약물을 포함하는 기제조성을 열융해하고, 이형지(離型紙) 또는 지지체에 도말 가공한 후, 이형지 또는 지지체로 펼쳐 본 제를 얻는다. 또한 약물을 포함하는 기제성분을 톨루엔, 헥산, 아세트산에틸 등의 용매에 용해시키고, 이형지 또는 지지체상에 늘리어 펼쳐 용제를 건조제거후, 이형지 또는 지지체로 펼쳐 본 제를 얻는다.
또는 본 발명의 경피흡수형 제제에 있어서 첩부제제는 점착층이 유기산 또는 그의 염과 약물을 포함하는 상기와 같은 조성이라면, 이와 다른 구성이나 각 구성성분의 소재는 어떤 종류의 것이어도 좋다.
이들의 첩부제제는 상기 점착층의 다른, 이들을 지지하는 지지체층 및 점착층위에 설치되는 이형지층으로 되는 것도 가능하다.
지지체층은 신축성 또는 비신축성의 지지체를 사용하는 것이 가능하다. 예컨대, 포, 부직포, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리아세트산비닐, 폴라염화비닐리덴, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레트, 알루미늄시트 등 또는 이들의 복합소재로부터 선택할 수 있다.
또한 본 발명의 경피흡수형 제제는 염기성 약물 또는 그의 염, 유기산 또는 그의 염 및 용해도 파라메타의 값이 7∼13(cal/㎤)1/2의 범위인 액체성분을 포함하는 상기와 같은 조성이지만, 이와는 다른 구성이나 각 구성성분의 소재는 어떤 종류의 것이어도 좋지만, 기제성분에서 염기성 약물 또는 그의 염을 용해시키기 위해서 유기산 또는 그의 염을 함께 분쇄, 교반 또는 가열가공을 행하면, 보다 그 효과를 유효하게 얻을 수 있다.
본 발명의 경피흡수형 제제는 약물의 피부투과성, 피부자극성, 함량안정성 또는 기제의 물리적 안정성에서 우수하다.
이하, 본 발명의 실시예를 나타내어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 기술적 사상을 이탈하지 않는 범위에서의 각종의 변경이 가능하다. 한편, 실시예에 있어서, 「%」는 전체에서 중량%를 의미하는 것이다.
용해도의 측정
액체성분(유동파라핀, 미리스틴산이소프로필, 클로타미톤, 트리아세틴, 올레인산, 올레일알콜, 구연산트리에틸, 실리콘오일, 프로필렌글리콜, 피로티오데칸, 에틸렌글리콜, 물)에서의 염기성 약물 염의 용해도를 측정하였다.
실시예 1
액체성분인 유동파라핀(실시예 1-A), 미리스틴산이소프로필(실시예 1-B), 클로타미톤(실시예 1-C), 트리아세틴(실시예 1-D), 올레인산(실시예 1-E), 올레일알 콜(실시예 1-F), 구연산트리에틸(실시예 1-G), 실리콘오일(실시예 1-H)을 각각 10g, 아세트산나트륨 0.1g 및 과량의 염산옥시부티닌을 유발에 넣고 30분간 잘 혼합한 후, 바이알 병에 옮겨서 실온에서 12시간 교반하였다. 이것을 필터로 여과하고, 여액중의 염산옥시부티닌 농도를 측정하였다. 결과를 도 1에 나타내었다.
비교예 1
액체성분인 유동파라핀(비교예 1-A), 미리스틴산이소프로필(비교예 1-B), 클로타미톤(비교예 1-C), 트리아세틴(비교예 1-D), 올레인산(비교예 1-E), 올레일알콜(비교예 1-F), 구연산트리에틸(비교예 1-G), 실리콘오일(비교예 1-H) 각각 10g에 대하여 과잉량의 염산옥시부티닌을 유발에 넣고 30분간 잘 혼합한 후, 바이알 병에 옮겨서 실온에서 12시간 교반하였다. 이것을 필터로 여과하고, 여액중의 염산옥시부티닌 농도를 측정하였다. 결과를 도 1에 나타내었다.
실시예 2
액체성분인 유동파라핀(실시예 2-A), 미리스틴산이소프로필(실시예 2-B), 클로타미톤(실시예 2-C), 트리아세틴(실시예 2-D), 올레인산(실시예 2-E), 올레일알콜(실시예 2-F), 구연산트리에틸(실시예 2-G), 실리콘오일(실시예 2-H)을 각각 10g, 아세트산나트륨 0.1g 및 과잉량의 구연산펜타닐을 유발에 넣고 30분간 잘 혼합한 후, 바이알 병에 옮겨서 실온에서 12시간 교반하였다. 이것을 필터로 여과하고, 여액중의 구연산펜타닐 농도를 측정하였다. 결과를 도 2에 나타내었다.
비교예 2
액체성분인 유동파라핀(비교예 2-A), 미리스틴산이소프로필(비교예 2-B), 클 로타미톤(비교예 2-C), 트리아세틴(비교예 2-D), 올레인산(비교예 2-E), 올레일알콜(비교예 2-F), 구연산트리에틸(비교예 2-G), 실리콘오일(비교예 2-H) 각각 10g에 대하여 과잉량의 구연산펜타닐을 유발에 넣고 30분간 잘 혼합한 후, 바이알 병에 옮겨서 실온에서 12시간 교반하였다. 이것을 필터로 여과하고, 여액중의 구연산펜타닐 농도를 측정하였다. 결과를 도 1에 나타내었다.
실시예 3
액체성분인 유동파라핀(실시예 3-A), 미리스틴산이소프로필(실시예 3-B), 클로타미톤(실시예 3-C), 트리아세틴(실시예 3-D), 올레인산(실시예 3-E), 올레일알콜(실시예 3-F), 구연산트리에틸(실시예 3-G), 실리콘오일(실시예 3-H)을 각각 10g, 아세트산나트륨 0.1g 및 과잉량의 푸마르산케토티펜을 유발에 넣고 30분간 잘 혼합한 후, 바이알 병에 옮겨서 실온에서 12시간 교반하였다. 이것을 필터로 여과하고, 여액중의 푸마르산케토티펜 농도를 측정하였다. 결과를 도 3에 나타내었다.
비교예 3
액체성분인 유동파라핀(비교예 3-A), 미리스틴산이소프로필(비교예 3-B), 클로타미톤(비교예 3-C), 트리아세틴(비교예 3-D), 올레인산(비교예 3-E), 올레일알콜(비교예 3-F), 구연산트리에틸(비교예 3-G), 실리콘오일(비교예 3-H) 각각 10g에 대하여 과잉량의 푸마르산케토티펜을 유발에 넣고 30분간 잘 혼합한 후, 바이알 병에 옮겨서 실온에서 12시간 교반하였다. 이것을 필터로 여과하고, 여액중의 푸마르산케토티펜 농도를 측정하였다. 결과를 도 3에 나타내었다.
실시예 4
액체성분인 유동파라핀(실시예 4-A), 미리스틴산이소프로필(실시예 4-B), 클로타미톤(실시예 4-C), 트리아세틴(실시예 4-D), 올레인산(실시예 4-E), 올레일알콜(실시예 4-F), 구연산트리에틸(실시예 4-G), 실리콘오일(실시예 4-H)을 각각 10g, 아세트산나트륨 0.1g 및 과잉량의 염산티자니딘을 유발에 넣고 30분간 잘 혼합한 후, 바이알 병에 옮겨서 실온에서 12시간 교반하였다. 이것을 필터로 여과하고, 여액중의 염산티자니딘 농도를 측정하였다. 결과를 도 4에 나타내었다.
비교예 4
액체성분인 유동파라핀(비교예 4-A), 미리스틴산이소프로필(비교예 4-B), 클로타미톤(비교예 4-C), 트리아세틴(비교예 4-D), 올레인산(비교예 4-E), 올레일알콜(비교예 4-F), 구연산트리에틸(비교예 4-G), 실리콘오일(비교예 4-H) 각각 10g에 대하여 과잉량의 염산티자니딘을 유발에 넣고 30분간 잘 혼합한 후, 바이알 병에 옮겨서 실온에서 12시간 교반하였다. 이것을 필터로 여과하고, 여액중의 염산티자니딘 농도를 측정하였다. 결과를 도 4에 나타내었다.
실시예 5
액체성분인 유동파라핀(실시예 5-A), 피로티오데칸(실시예 5-B), 프로필렌글리콜(실시예 5-C)을 각각 10g, 아세트산나트륨 0.1g 및 과잉량의 염산니카르디핀을 유발에 넣고 30분간 잘 혼합한 후, 바이알 병에 옮겨서 실온에서 12시간 교반하였다. 이것을 필터로 여과하고, 여액중의 염산니카르디핀 농도를 측정하였다. 결과를 도 5에 나타내었다.
비교예 5
액체성분인 유동파라핀(비교예 5-A), 피로티오데칸(비교예 5-B), 프로필렌글리콜(비교예 5-C), 에틸렌글리콜(비교예 5-E), 물(비교예 5-G) 각각 10g에 대하여 과잉량의 염산니카르디핀을 유발에 넣고 30분간 잘 혼합하였다. 또한 용해도 파라메타의 값이 13(cal/㎤)1/2 이상인 에틸렌글리콜(δ= 14.5)(비교예 5-D), 물(δ= 23.4)(비교예 5-F)을 각각 10g, 아세트산나트륨 0.1g 및 과잉량의 염산니카르디핀을 유발에 넣고 30분간 잘 혼합하였다. 이것들을 바이알 병에 옮겨서 실온에서 12시간 교반하였다. 이것을 필터로 여과하고, 여액중의 염산니카르디핀 농도를 측정하였다. 결과를 도 5에 나타내었다.
도 1∼도 4의 결과에서 알 수 있듯이, 본 발명의 유기산 염을 첨가하는 것에 의해 염기성 약물 염의 액체성분에서의 용해도는 어느 것도 우수하였다.
또한 도 5의 결과에서 알 수 있듯이, 본 발명의 유기산 염을 첨가하는 것에 의해 염기성 약물 염의 액체성분에서의 용해도가 증대하는 것은 용해도 파라메타의 값이 7∼13(cal/㎤)1/2의 범위인 액체성분이며, 용해도 파라메타의 값이 13(cal/㎤)1/2 이상의 액체성분에서는 이 효과가 확인되지 않았다.
털없는 마우스 피부 투과시험
털없는 마우스 등쪽 부위의 피부를 박리하여, 진피측을 수용체(receptor)층측으로 하고, 37℃의 온수를 외주부에 순환시킨 플루스루셀(flow-through cell, 5㎠)에 장착하였다. 각질층측에 실시예 6-A∼6-D 및 비교예 6, 실시예 7-A, 7-B 및 비교예 7-A, 7-B, 실시예 8-A, 8-B 및 비교예 8-A, 8-B에 있어서 얻어진 제제를 첩 부하고, 수용체층에 생리식염수를 이용하여, 5ml/시간(hr)의 속도로 2시간마다 18시간 또는 1시간마다 9시간까지 샘플링을 하였다. 각 시간마다 얻어진 리시버(receriver) 용액은 유량을 정확하게 측정하고, 고속액체크로마토그라피법에 의해 약물농도를 측정하고, 1시간당의 투과속도를 계산하고, 하기 식에 따라 피부투과속도를 결정하였다. 결과를 도 6∼도 8에 나타내었다.
피부투과속도(㎍/㎠/hr) =
{샘플 농도(㎍/ml) ×유량(ml)}/제제의 적용면적(㎠)
실시예 6-A
SIS 26.0%
수첨 로진에스테르 35.0%
유동파라핀 31.6%
클로타미톤 5.0%
아세트산나트륨 0.4%
염산티자니딘 1.5%
BHT 0.5%
전량 100.0%
우선, 염산티자니딘, 아세트산나트륨, 클로타미톤, 피로티오데칸 및 유동파라핀을 유봉에 넣고 잘 혼합한 후, 톨루엔에 용해한 폴리머 성분을 혼합하였다. 이형지상에 도말가공후 액제를 건조제거하고, 지지체로 펼쳐 본 발명의 매트릭스 첩 부제제를 얻었다.
실시예 6-B
유기산 염으로서 프로피온산 나트륨을 사용하고, 다른 성분 및 시험 공정은 실시예 6-A와 같게 하였다.
실시예 6-C
유기산 염으로서 카프릴산 나트륨을 사용하고, 다른 성분 및 시험 공정은 실시예 6-A와 같게 하였다.
실시예 6-D
유기산 염으로서 안식향산 나트륨을 사용하고, 다른 성분 및 시험 공정은 실시예 6-A와 같게 하였다.
비교예 6
유기산 염을 사용하지 않고, 유동파라핀을 32.0%로 하고, 다른 성분 및 시험 공정은 실시예 6-A와 같게 하였다.
실시예 7-A
SIS 26.0%
수첨 로진에스테르 35.0%
유동파라핀 29.5%
프로티오데칸 3.0%
아세트산나트륨 2.0%
구연산펜타닐 4.0%
BHT 0.5%
전량 100.0%
우선, 구연산펜타닐, 아세트산나트륨, 피로티오데칸 및 유동파라핀을 유봉에 넣고 잘 혼합한 후, 톨루엔에 용해한 폴리머 성분을 혼합하였다. 이형지상에 도말가공후 액제를 건조제거하고, 지지체로 펼쳐 본 발명의 매트릭스 첩부제제를 얻었다.
비교예 7-A
유기산 염을 사용하지 않고, 유동파라핀을 31.5%로 하고, 다른 성분 및 시험 공정은 실시예 7-A와 같게 하였다.
실시예 7-B
SIS 26.0%
수첨 로진에스테르 35.0%
유동파라핀 31.5%
프로티오데칸 3.0%
아세트산 1.4%
펜타닐 2.6%
BHT 0.5%
전량 100.0%
우선, 펜타닐, 아세트산, 피로티오데칸 및 유동파라핀을 유봉에 넣고 잘 혼합한 후, 톨루엔에 용해한 폴리머 성분을 혼합하였다. 이형지상에 도말가공후 액제를 건조제거하고, 지지체로 펼쳐 본 발명의 매트릭스 첩부제제를 얻었다.
비교예 7-B
유기산 염을 사용하지 않고, 유동파라핀을 32.9%로 하고, 다른 성분 및 시험 공정은 실시예 7-B와 같게 하였다.
실시예 8-A
SIS 26.0%
수첨 로진에스테르 35.0%
유동파라핀 25.0%
크로타미딘 5.0%
아세트산나트륨 3.0%
염산옥시부티닌 5.5%
BHT 0.5%
전량 100.0%
우선, 염산옥시부티닌, 아세트산나트륨, 크로타미딘 및 유동파라핀을 유봉에 넣고 잘 혼합한 후, 톨루엔에 용해한 폴리머 성분을 혼합하였다. 이형지상에 도말가공후 액제를 건조제거하고, 지지체로 펼쳐 본 발명의 매트릭스 첩부제제를 얻었다.
비교예 8-A
유기산 염을 사용하지 않고, 유동파라핀을 32.0%로 하고, 다른 성분 및 시험 공정은 실시예 8-A와 같게 하였다.
실시예 8-B
SIS 26.0%
수첨 로진에스테르 38.0%
유동파라핀 23.0%
프로필렌글리콜 3.0%
프로티오데칸 3.0%
아세트산 2.0%
옥시부티닌 5.0%
전량 100.0%
우선, 옥시부티닌, 아세트산, 프로필렌글리콜, 프로티오데칸 및 유동파라핀을 유봉에 넣고 잘 혼합한 후, 톨루엔에 용해한 폴리머 성분을 혼합하였다. 이형지상에 도말가공후 액제를 건조제거하고, 지지체로 펼쳐 본 발명의 매트릭스 첩부제제를 얻었다.
비교예 8-B
유기산 염을 사용하지 않고, 유동파라핀을 25.0%로 하고, 다른 성분 및 시험 공정은 실시예 8-B와 같게 하였다.
도 6∼도 8의 결과에서 알 수 있듯이, 본 발명의 유기산 또는 그의 염을 첨가하는 것에 의해, 염기성 약물 또는 그의 염의 피부투과성은 어느것도 증대되었다.
본 발명의 경구흡수형 제제에 의하면, 약물이 피부를 통하여 순환혈액중으로 효율 좋게 흡수되는 것이 가능하다. 또한 경구투여의 경우에 발견되는 소화기계의 부작용이나 급속한 혈중농도의 상승에 따라 발생할 수 있는 중추계의 부작용도 회피할 수 있다. 더구나 피부에 대한 자극성이 현저히 낮고, 피부적용을 목적으로 하는 외부제제로서 특히 유용하다.

Claims (9)

  1. 유리형 염기성 약물, 유기산, 및 용해도 파라메타의 값이 7∼13(cal/㎤)1/2의 범위인 액체성분을 포함하되, 상기 유리형 염기성 약물은 메틸페니데이트, 옥시부티닌, 티자니딘, 페르고리드, 툴로부테롤, 케토티펜 및 펜타닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 경피흡수형 제제.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 유기산은 탄소수 2∼10의 카르복시산의 1종 이상으로 이루어진 것을 특징으로 하는 경피흡수형 제제.
  4. 제3항에 있어서, 유기산은 아세트산인 것을 특징으로 하는 경피흡수형 제제.
  5. 제1항에 있어서, 액체 성분은 유동파라핀, 미리스틴산이소프로필, 클로타미톤, 트리아세틴, 올레인산, 올레일알콜, 구연산트리에틸, 실리콘오일, 프로필렌글리콜, 피로티오데칸 및 세바신산디에틸로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 경피흡수형 제제.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서, 경피흡수형 제제는 첩부제인 것을 특징으로 하는 경피흡수형 제제.
  7. 삭제
  8. 유리형 염기성 약물, 유기산, 및 용해도 파라메타의 값이 7∼13(cal/㎤)1/2의 범위인 액체성분을 포함하되, 상기 유리형 염기성 약물은 메틸페니데이트, 옥시부티닌, 티자니딘, 페르고리드, 툴로부테롤, 케토티펜 및 펜타닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 경피흡수형 제제의 피부투과성을 증진시키는 방법.
  9. 유리형 염기성 약물, 유기산, 및 용해도 파라메타의 값이 7∼13(cal/㎤)1/2의 범위인 액체성분을 포함하되, 상기 유리형 염기성 약물은 메틸페니데이트, 옥시부티닌, 티자니딘, 페르고리드, 툴로부테롤, 케토티펜 및 펜타닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 경피흡수형 제제의 제조방법.
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