JP6235407B2 - フェンタニル含有貼付剤 - Google Patents

Description

本発明は、フェンタニル含有経皮投与テープ製剤に関する。

フェンタニルは、化学名１−フェネチル−４−Ｎ−プロピオニル−アニリノ−ピペリジンであり、麻酔、鎮痛、疼痛の除去に用いられる合成鎮痛薬である。フェンタニルを含有する製剤としては注射剤の外、貼付剤が開発され、広く用いられている。

フェンタニル含有貼付剤としては、フェンタニルまたはその塩、粘着剤および酢酸ナトリウムを含有する経皮投与テープ製剤（特許文献１）、及び塩基性薬物塩および粉体平均粒子径が０．１〜１００μｍである有機酸塩を含んでなる貼付製剤（特許文献２）が報告されている。

特開平１０−４５５７０号公報 特開平１１−３０２１６１号公報

しかしながら、特許文献１においてはフェンタニルの吸収を促進する酢酸ナトリウムの粘着剤中への溶解性が低いため、酢酸ナトリウムの配合量が多いと不均一な製剤となり、粘着性が低下するという問題がある。特許文献２には、そのような酢酸ナトリウムを粘着剤中に均一に分散させるために粒子径を小さくするために粉砕することが必要である旨記載されている。
従って、本発明の課題は、何ら粉砕工程を必要とせず、経皮吸収性に優れ、かつ結晶析出等の問題がないフェンタニル含有経皮投与テープ製剤を提供することにある。

そこで本発明者等は、フェンタニルの経皮吸収を促進し、かつ粘着剤への分散性等の良好な成分を求めて種々検討したところ、フェンタニルにカプリル酸アルカリ金属塩を配合すれば、フェンタニルの経皮吸収性が顕著に向上し、かつ何ら粉砕工程を行なわなくとも粘着剤中で結晶の析出等の不具合が生じない安定なテープ製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、以下の〔１〕〜〔５〕を提供するものである。

〔１〕フェンタニル又はその塩、カプリル酸アルカリ金属塩及び粘着剤を含有する経皮投与テープ製剤。
〔２〕フェンタニル又はその塩（Ａ）とカプリル酸アルカリ金属塩（Ｂ）の含有モル比（Ａ／Ｂ）が、０．１〜１である〔１〕記載の経皮投与テープ製剤。
〔３〕フェンタニル又はその塩（Ａ）とカプリル酸アルカリ金属塩（Ｂ）の含有モル比（Ａ／Ｂ）が、０．１〜０．５である〔１〕又は〔２〕記載の経皮投与テープ製剤。
〔４〕フェンタニル又はその塩の含有量が、粘着層全体に対して０．５〜８質量％である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の経皮投与テープ製剤。
〔５〕粘着剤が、ゴム系粘着剤又はアクリル系粘着剤である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の経皮投与テープ製剤。

本発明の経皮投与テープ製剤は、フェンタニルの経皮吸収性に優れ、かつ粉砕等を必要としないため製造が容易であり、結晶析出等がないため、安定した粘着力を有する製剤を安定して供給することが可能である。

本発明テープ製剤におけるフェンタニルの放出率を経時的に示す図である。 本発明テープ製剤からのフェンタニルの皮膚透過量を経時的に示す図である。 実施例２及び比較例２の塗工溶液のデジタルマイクロスコープ像を示す図である。

本発明の経皮投与テープ製剤は、（Ａ）フェンタニル又はその塩、（Ｂ）カプリル酸アルカリ金属塩、及び（Ｃ）粘着剤を含有することを特徴とする。

（Ａ）フェンタニル又はその塩は、本発明経皮投与テープ製剤の有効成分であり、鎮痛薬である。フェンタニルの塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩が挙げられるが、有機酸塩が好ましく、クエン酸塩が特に好ましい。
（Ａ）フェンタニル又はその塩の含有量は、安定な配合性、経皮吸収性の点から本発明経皮投与テープ製剤の粘着剤層全体の質量に対して０．５〜８質量％が好ましく、１〜８質量％がより好ましく、１〜６質量％がさらに好ましい。

（Ｂ）カプリル酸アルカリ金属塩は、フェンタニル又はその塩の経皮吸収を促進させる作用を示すとともに、粘着剤層にフェンタニル又はその塩を安定に溶解または分散させる作用を示すものと考えられる。カプリル酸アルカリ金属塩としては、カプリル酸ナトリウム、カプリル酸カリウムが挙げられるが、フェンタニル又はその塩の経皮吸収促進作用及び粘着剤層での安定性の点から、カプリル酸ナトリウムが特に好ましい。
（Ｂ）カプリル酸アルカリ金属塩の含有量は、（Ａ）フェンタニル又はその塩の経皮吸収促進作用及び粘着剤層での安定性の点から、（Ａ）と（Ｂ）の含有モル比（Ａ／Ｂ）が０．１〜１であるのが好ましく、０．１〜０．５であるのがより好ましく、０．１〜０．４であるのがさらに好ましい。

（Ｃ）粘着剤としては、ゴム系粘着剤又はアクリル系粘着剤が好ましい。ゴム系粘着剤としては、スチレン・イソプレン・スチレン共重合体（ＳＩＳ）、ポリイソブチレンゴム（ＰＩＢ）、イソプレンゴム、スチレン・ブタジエン・スチレン共重合体（ＳＢＳ）、スチレンブタジエンゴム、シリコーンゴム等が挙げられる。アクリル系粘着剤としては、アクリル酸アルキルエステルが挙げられる。
粘着剤の含有量は、粘着剤層全体に対して０．１〜９８質量％が好ましく、０．１〜７０質量％がより好ましく、０．１〜５０質量％がさらに好ましい。

また、本発明経皮投与テープ製剤の粘着剤層には、さらに粘着付与剤、可塑剤、他の吸収促進剤、溶解剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、無水ケイ酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アクリル酸デンプン等を添加することができる。

粘着付与剤としては、ロジン系樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族炭化水素樹脂、テルペン樹脂、マレイン酸樹脂等が挙げられる。可塑剤としては、流動パラフィン、ポリブテン、高級脂肪酸エステル（ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル等）、トリアセチン、クエン酸トリエチル、スクワラン、スクワレン、植物油（ヒマシ油、ホホバ油、オリーブ油等）等が挙げられる。他の吸収促進剤としては、高級アルコール（オレイルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール等）、高級脂肪酸エステル（ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル等）、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等が挙げられる。溶解剤としては、Ｎ−メチルピロリドン、多価アルコール（プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ブタンジオール等）、クロタミトン等が挙げられる。酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ジブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸類等が挙げられる。

本発明の経皮投与テープ製剤は、前記成分を含有する粘着剤層の支持体及びライナーを有する形態とするのが好ましい。支持体としては、ポリエステルフィルムにポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン等の不織布をラミネートした物が良い。ライナーとしては、ポリエステルフィルムにシリコーン系又はフッ素系剥離コーティングを施したものが良い。

本発明の経皮投与テープ製剤は、前記成分を含む粘着剤層を構成する成分を有機溶剤に溶解して塗工する方法（有機溶剤法）又はホットメルト法で製造することができるが、有機溶剤法が薬物の安定性の点で好ましい。有機溶剤には、トルエン、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン等及びこれら２種類以上の混合溶剤等を適宜用いることが出来る。

本発明の経皮投与テープ製剤は、密封性のある袋に複数枚を封入して保存することができる。

次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。

１．製剤試料の調製
実施例１：
有機溶剤（適量）にＳＩＳ、ＰＩＢ、脂環族飽和炭化水素樹脂、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及び流動パラフィンを加えて溶解し、基剤溶液とした。
別に、クロタミトンにフェンタニルクエン酸塩及びカプリル酸ナトリウムを加えて、約８０℃に加温しながら撹拌溶解し、有効成分溶液とした。
基剤溶液に有効成分溶液を加えて撹拌し、塗工溶液とした。
シリコーン処理を施したポリエステルフィルムのシリコーン処理面に、塗工溶液を塗工乾燥した後、支持体をラミネートし、所定の大きさに裁断したものを製剤試料とした。
支持体には、ポリエステルフィルムにポリエステル不織布をラミネートした物を用いた。
塗工溶液の塗工量は、製剤試料１枚（４０ｃｍ²）当たりの、フェンタニルクエン酸塩の量が８ｍｇとなるように調整した。

更に、製剤試料は（表１）にしたがって、実施例１と同様に調製した。
但し、比較例１では、カプリル酸ナトリウムを加えていないので、有効成分溶液中でフェンタニルクエン酸塩は分散状態であった。
また、比較例２では、カプリル酸ナトリウムの替わりに酢酸ナトリウムを加えた。
酢酸ナトリウムは乳鉢を用いて粉砕したものを用いた。また、データは示さないが、酢酸ナトリウムを粉砕しなかった場合、フェンタニルクエン酸塩と酢酸ナトリウムが上手くイオン対を形成せず、放出試験及び皮膚透過試験に供するに十分に良好な製剤を得ることは出来なかった。

２．放出試験
日本薬局方溶出試験法を準用し、パドルオーバーディスク法により実施した。
即ち、粘着面が上になるように、支持体側に両面テープを適用して、製剤をディスクに固定し試験に供した。
試験液には等張リン酸緩衝液(pH７．４)５００ｍＬを用い、３２℃一定温度に保ち、５０ｒｐｍで撹拌した。
試験開始後所定の時間に、試験液を採取し、試料溶液とした。
試料溶液中のフェンタニルクエン酸塩は、高速液体クロマトグラフ法により定量し、フェンタニルクエン酸塩の放出率（％）を求めた。

３．皮膚透過試験
雄性ヘアレスマウス７週齢の腹部摘出皮膚を、横型拡散セル（Chem. Pharm. Bull. 37(5) 1404-1406 1989）に装着し、角質層側には所定の製剤試料を適用した。
一方、レシーバー側（真皮側）には受容液として等張リン酸緩衝液(pH７．４）２．５ｍＬを適用した。
試験中受容液は、３２℃に保ちマグネティックスターラーを用いて撹拌を行った。
所定の時間に受容液１ｍＬを採取し、試料溶液とした。試料溶液採取後、直ちに新しい等張リン酸緩衝液１ｍＬを補液した。
試料溶液中のフェンタニルクエン酸塩は、高速液体クロマトグラフ法により定量し、フェンタニルクエン酸塩の透過量（μｇ／ｃｍ²）を求めた。

４．塗工溶液及び製剤中の結晶観察方法
デジタルマイクロスコープ(ＨＩＲＯＸ ＫＨ−８７００型）を用いて観察した（倍率４００）。

表１に製剤試料の処方、放出性（８時間目の放出率）、皮膚透過性（８時間目の累積透過量）、結晶の有無を示す。

フェンタニルの放出率及び皮膚透過量を図１及び図２に示す。さらに、実施例２及び比較例２の塗工溶液のデジタルマイクロスコープ像を図３に示す。

表１、図１〜図３から明らかなように、フェンタニル又はその塩にカプリル酸アルカリ金属塩を配合して粘着剤層を形成したテープ製剤は、高い皮膚透過性及び放出性が得られる。また、粉砕工程を行なわなくても、結晶のない均一な塗工溶液及びテープ製剤を得ることができる。
一方、酢酸ナトリウムを用いた場合、粉砕を行っても、フェンタニル又はその塩及び酢酸ナトリウムが完全に溶解した有効成分溶液が得ることが出来ない。フェンタニル又はその塩及び酢酸ナトリウムの不溶解物が塗工溶液中に存在すると、塗工工程において、不溶解物がコーターに引っかかって、いわゆる線引きが発生し、収率の低下を招く。更に、不溶解物の存在は、不均一な製剤となったり、接着性が悪い製剤となる。

Claims (3)

1. フェンタニルクエン酸塩（Ａ）、カプリル酸ナトリウム（Ｂ）及びゴム系粘着剤を含有し、（Ａ）と（Ｂ）のモル比（Ａ／Ｂ）が、０．１〜０．５である経皮投与テープ製剤。
2. フェンタニルクエン酸塩の含有量が、ゴム系粘着剤層全体に対して０．５〜８質量％である請求項１に記載の経皮投与テープ製剤。
3. フェンタニルクエン酸塩（Ａ）、カプリル酸ナトリウム（Ｂ）及びゴム系粘着剤を含有し、（Ａ）と（Ｂ）のモル比（Ａ／Ｂ）が、０．１〜０．５である経皮投与テープ製剤の製造方法であって、フェンタニルクエン酸塩とカプリル酸ナトリウムを有機溶剤に溶解して塗工する製造方法。