JPH0747535B2 - 消炎鎮痛用貼付剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は経皮吸収性に優れた消炎鎮痛用貼付剤に関する
ものである。

〔従来の技術〕

非ステロイド系消炎鎮痛剤は、ステロイド系消炎鎮痛剤
に見られるような重篤な副作用を示さないことから広く
臨床の場で用いられている。

しかし、非ステロイド系消炎鎮痛剤においてもステロイ
ド系消炎鎮痛剤ほどではないが、依然として胃腸障害を
始めとして種々の副作用が問題となっており、かかる副
作用を低減化するための剤型が種々検討されている。

近年、上記副作用の問題を解決し、また効力に持続性を
もたせるために、薬効成分を外皮より経皮吸収させる投
与方法が注目されており、かかる投与方法を実施するた
めの剤型として薬効成分を含有する軟膏剤や貼付剤が種
々開発されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕 しかし、人体の皮膚はその角質層がケラチンを主成分と
し、脂肪、ロウ、コレステロールなどの脂溶成分を多量
に含有しており、外部環境に対する防御機能や生体内成
分の放出の制御機能、所謂「バリヤー機能」を有してい
るので、薬物を経皮吸収させることは困難である。

特に、その有用性が高く評価されている非ステロイド系
消炎鎮痛剤には塩形態を有するものが多いが、皮膚はか
かる塩形態を有する薬物に対しては、より強力なバリヤ
ー機能を発揮する。

一方、皮膚貼付剤にはゴム系やアクリル系の高分子物質
系の感圧性接着材料が基剤物質として用いられている
が、これらは一般に薬物の溶解性に乏しく、特に塩形態
の薬物を均一に溶解保持することが極めて困難であり、
たとえ溶解状態に調製しても保存中に含有薬物の結晶化
が生じて薬物の経皮吸収性を阻害する場合がある。

従って、本発明の目的は塩形態を有する非ステロイド系
消炎鎮痛剤の経皮吸収性の高められた消炎鎮痛用貼付剤
を提供することである。

本発明の他の目的は塩形態を有する非ステロイド系消炎
鎮痛剤が感圧性接着材料中に均一に溶解された消炎鎮痛
用貼付剤を提供することである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは上記した課題を解決して、即ち、塩形態を
有する非ステロイド系消炎鎮痛剤の溶解性および経皮吸
収性を向上させて、対象とする疾患に対して有効な治療
効果を示す貼付剤を得るべく鋭意研究を重ねた結果、ア
ルカリ金属の塩形態を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤
に有機酸を併用して感圧性接着材料層に含有させること
によって、感圧性接着材料に対するアルカリ金属の塩形
態を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤の溶解性が向上
し、且つ皮膚面への当該薬物の移行が容易となり、バリ
ヤー層としての角質層をも容易に透過することが出来る
ことを見い出した。

本発明はアルカリ金属の塩形態を有する非ステロイド系
消炎鎮痛剤（但し、ジクロフェナックナトリウムを除
く；以下、特に言及しない限り「アルカリ金属の塩形態
を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤」はジクロフェナッ
クナトリウムを除く概念として定義される）および有機
酸を含有する感圧性接着材料層を柔軟な支持体上に積層
してなる消炎鎮痛用貼付剤を提供するものである。

本発明に用いられる感圧性接着材料層は、薬効成分とし
てのアルカリ金属の塩形態を有する非ステロイド系消炎
鎮痛剤と、溶解性および経皮吸収性向上のための添加剤
としての有機酸を含有・保持するための層であって、か
かる目的を達成でき、かつ皮膚面に密着する材料よりな
る層であれば特に制限はない。

感圧性接着材料としては、高分子物質系接着性物質が用
いられ、たとえばアクリル系感圧接着材料；シリコーン
ゴム、ポリイソプレンゴム、ポリイソブチレンゴム、ポ
リブタジエン、スチレン−ブタジエン（又はイソプレ
ン）−スチレンブロック共重合体ゴム、アクリル系ゴ
ム、天然ゴムの如きゴム系物質；ポリビニルアルキルエ
ーテル、ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルの部分鹸化
物、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンの如
きビニル系高分子物質；メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースの如
きセルロース誘導体、プルラン、デキストリン、寒天の
如き多糖類；ポリウレタン弾性体；ポリエステル系弾性
体等が挙げられる。

これらの中でもアクリル系感圧性接着材料が皮膚に対す
る接着性および当該薬物の安定性の点から好ましく、特
に皮膚刺激性および当該薬物の溶解性の良好な材料とし
ては（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、分子内に
エーテル結合を有する（メタ）アクリル酸アルキルエス
テルと、前記以外の共重合可能な単量体との共重合体か
らなる感圧性接着材料が用いられる。

アクリル系感圧性接着材料としては、たとえば（メタ）
アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ペンチ
ルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、
（メタ）アクリル酸ヘプチルエステル、（メタ）アクリ
ル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエス
テル、（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）ア
クリル酸ウンデシルエステル、（メタ）アクリル酸ドデ
シルエステル、塩形態アクリル酸トリデシルエステルの
如き（メタ）アクリル酸アルキルエステルの一種または
二種以上の重合体、あるいは該エステルの一種以上と共
重合可能な単量体との共重合体などが挙げられる。

共重合可能な単量体としては、例えば（メタ）アクリル
酸、イタコン酸、クロトン酸、マレイン酸、無水マレイ
ン酸、フマール酸の如きカルボキシル基含有単量体、ス
チレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル
アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレン
スルホン酸、アクリルアミドメチルプロパンスルホン
酸、アクリロイルオキシベンゼンスルホン酸の如きスル
ホキシル基含有単量体、（メタ）アクリル酸ヒドロキシ
エチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピ
ルエステルの如きヒドロキシル基含有単量体、（メタ）
アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ
−ブチルアクリルアミド、テトラメチルブチルアクリル
アミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミドの如き
アミド基含有アクリル系単量体、（メタ）アクリル酸ア
ミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミ
ノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノ
エチルエステル、（メタ）アクリル酸tert−ブチルエス
テルの如きアルキルアミノアルキル基含有アクリル系単
量体、（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、
（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）
アクリル酸ブトキシエチルエステル、（メタ）アクリル
酸テトラヒドロフルフリルエステル、（メタ）アクリル
酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アク
リル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メ
タ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステ
ル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコ
ールエステルの如き分子内にエーテル結合を有するアク
リル酸アルキルエステル、Ｎ−（メタ）アクリロイルア
ミノ酸の如きビニル系単量体、アクリル酸のウレタン、
尿素、イソシアネートエステルの如きアクリル系単量体
などの官能性単量体、及び（メタ）アクリロニトリル、
酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルピロリドン、
ビニルピリジン、ビニルピラジン、ビニルピペラジン、
ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピロー
ル、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニ
ルオキサゾール、ビニルチアゾール、ビニルモルホリ
ン、スチレン、α−メチルスチレン、ビス（N,N′−ジ
メチルアミノエチル）マレエートなどのビニル系単量体
が挙げられる。

本発明において上記（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ル及び共重合可能な単量体は、アルキル部分が直鎖丈及
び分岐状の各種異性体、並びに置換基の位置が異なった
各種異性体及び誘導体も包含するものである。

アクリル系感圧性接着材料中の上記（メタ）アクリル酸
アルキルエステルと共重合可能な単量体の配合比は皮膚
接着性と凝集力のバランスから重量比で50〜99/50〜１
であることが望ましい。また、皮膚刺激性などの点から
分子内にエーテル結合を有する（メタ）アクリル酸アル
キルエステルを用いた場合には、（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステルと、分子内にエーテル結合を有する（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルと、前記以外の共重合
可能な単量体との配合比率は重量比で40〜80/59〜10/1
〜40であることが望ましい。

また、上記組成物を使用する際において、凝集力不足の
ために皮膚貼着後、適用皮膚面に糊残り現象を生じて皮
膚面の汚染を起こす恐れがある場合は、皮膚接着性を損
なわない程度に適度な化学的架橋処理（架橋性単量体の
共重合化や外部架橋剤の添加など）や物理的架橋処理
（電子線の如き電離性放射線の照射や紫外線架橋など）
を該組成物に施すことが好ましい。

本発明に用いるアルカリ金属の塩形態を有する非ステロ
イド系消炎鎮痛剤における塩としては、薬理学的に許容
しうるものであれば特に制限はなく、たとえばインドメ
タシン、フルフェナム酸、メフェナム酸、トルフェナム
酸、イブプロフェン、ブコローム、アルクロフェナッ
ク、アンフェナク、ゾメピラク、フルルビプロフェン、
トルメチン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェンブ
フェン、プロチジン酸、プラノプロフェン、スリンダ
ク、ロキソプロフェン、フェノプロフェン、チアプロフ
ェン、ジフルニサル、フェンチアザック等の塩が例示さ
れる。特に好ましいものは、トルメチンナトリウム、メ
クロメン、アンフェナクナトリウム、ゾメピラクナトリ
ウム、ロキソプロフェナンナトリウムなどである。

当該アルカリ金属の塩形態を有する非ステロイド系消炎
鎮痛剤の感圧性接着材料中への配合量は、薬理効果を発
揮する量であれば特に制限はないが、一般的には上記感
圧性接着材料中１〜40重量％、好ましくは５〜30重量％
の範囲であり、単位面積当たり20〜1600μg/cm²、好ま
しくは100〜1200μg/cm²とすることが望ましい。

また、本発明に用いる非ステロイド系消炎鎮痛剤はアル
カリ金属の塩形態であるために上記の比較的親油性の高
い感圧性接着材料層には多量を溶解保持することが困難
であり、たとえ多量に含有させても全薬物量が溶解され
ない場合や、または結晶の析出が生じたりして充分な量
の薬物の皮膚移行が出来ない場合を生じる。

従って、本発明においてはこれら欠点を解消するために
有機酸を共存させたものであり、かくして感圧性接着材
料層へのアルカリ金属の塩形態を有する非ステロイド系
消炎鎮痛剤の溶解性が向上し、且つ経皮吸収性も向上す
る。

この理由は明らかではないが、アルカリ金属の塩形態を
有する非ステロイド系消炎鎮痛剤に有機酸を共存させる
ことにより、該ステロイド系消炎鎮痛剤が親油性である
フリー体となり、感圧性接着材料への当該薬物の溶解度
が高まり、且つバリヤー機能を有する角質層を容易に透
過することが出来るものと考えられる。

このような有機酸としては、用いる非ステロイド系消炎
鎮痛剤の遊離状態のものよりも強酸性のものを使用する
ことが好ましく、特にカルボン酸が好ましい。具体的に
は、例えばクエン酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、
フマル酸、サリチル酸、酢酸などのカルボン酸があげら
れる。

これら有機酸の含有量は、用いる塩形態を有する非ステ
ロイド系消炎鎮痛剤100重量部に対して５〜100重量部で
あり、好ましくは、10〜50重量部である。

上記塩形態を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤及び有機
酸を含有する感圧性接着材料層を担持するための支持体
としては、適用する皮膚面の動きに追従するために柔軟
性を有する材料よりなるものが選択され、具体的には、
例えばプラスチックフィルム、不織布、織布、紙、金属
箔、発泡フィルム、あるいはこれらを組み合わせたもの
が挙げられる。

〔発明の作用・効果〕

以上のように、本発明の消炎鎮痛用貼付剤にあっては、
感圧性接着材料に溶解しがたに所のアルカリ金属の塩形
態を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤と共に感圧性接着
材料中に配合された有機酸が当該薬物の感圧性接着材料
への溶解性を向上せしめ、かつ当該薬物の経皮吸収性を
も向上せしめるという作用を有する。

従って、本発明の消炎鎮痛用貼付剤にあっては、そこで
配合されたアルカリ金属の塩形態を有する非ステロイド
系消炎鎮痛剤が容易に経皮吸収されて炎症及び疼痛性疾
患の治療をより有効的に行うことが出来、かつ外用投与
されるものであるから、副作用も少なく、かつ持続的に
その薬効が発揮されるものである。

〔実施例〕

以下に本発明の実施例を示し、さらに具体的に説明する
が、何等これらに限定されるものでなく、種々の変形が
可能である。なお、本文中で部とあるのは重量部を示
す。

実施例１ アクリル酸２−エチルヘキシルエステル55部、アクリル
酸メトキシエチルエステル30部、酢酸ビニル15部、アゾ
ビスイソブチロニトリル0.3部を四つ口フラスコに仕込
み、不活性ガス雰囲気下にて60〜63℃に昇温して重合反
応を開始させ、125部の酢酸エチルを滴下しながら反応
温度を制御して10時間反応を続け、さらに75〜80℃で２
時間熟成して共重合体溶液を得た。

得られた共重合体溶液に、トルメチンナトリウム及びク
エン酸を乾燥後の含有率がそれぞれ20重量％、４重量％
となるように添加混合し、ポリエステル製離型ライナー
上に薬物含有量が400μg/cm²となるように塗布、乾燥し
て感圧性接着材料層を形成した。

次に、上記感圧性接着材料層をエチレン−酢酸ビニル共
重合体（酢酸ビニル含量28重量％）を積層した不織布の
エチレン−酢酸ビニル共重合体側に転着して本発明の消
炎鎮痛用貼付剤を得た。

実施例２ 実施例１の共重合体溶液に、アンフェナクナトリウムお
よびマレイン酸を乾燥後の含有率がそれぞれ20重量％、
４重量％となるように添加混合し、以下実施例１と同様
の方法で本発明の消炎鎮痛用貼付剤を得た。

実施例３ アクリル酸２−エチルヘキシルエステル95部、アクリル
酸５部、過酸化ベンゾイル0.2部を四つ口フラスコに仕
込み、不活性ガス雰囲気下にて、62〜65℃に昇温して重
合反応を開始させ、125部の酢酸エチルを滴下しながら
反応温度を制御して８時間反応を続け、さらに75〜80℃
で２時間熟成して共重合体溶液を得た。

得られた共重合体溶液に、ロキソプロフェンナトリウム
およびコハク酸を乾燥後の含有率がそれぞれ10重量％、
３重量％となるように添加混合し、ポリエステル製離型
ライナー上に薬物含有量が400μg/cm²となるように塗
布、乾燥して感圧性接着材料層を形成した。

次に、上記感圧性接着材料層を厚さ30μｍのエチレン−
酢酸ビニル共重合体（酢酸ビニル含量28重量％）フィル
ムに転着して本発明の消炎鎮痛用貼付剤を得た。

実施例４ 実施例３の共重合体溶液に、メクロメンおよびクエン酸
を乾燥後の含有率がそれぞれ20重量％、６重量％となる
ように添加混合し、ポリエステル製離型ライナー上に薬
物含有量が800μg/cm²となるように塗布、乾燥して感圧
性接着材料層を形成し、以下実施例３と同様の方法で本
発明の消炎鎮痛用貼付剤を得た。

実施例５ ポリイソブチレンゴム（粘度平均分子量120万）20部、
ポリイソブチレンゴム（粘度平均分子量3.5万）30部、
ポリブテン20部、ウッドロジン30部をトルエン／酢酸エ
チル（容積比2/1）混合溶媒に溶解混合し、得られた20
重量％粘着剤溶液に、ゾメピラクナトリウムおよびクエ
ン酸を乾燥後の含有量がそれぞれ10重量％、２重量％と
なるように添加混合し、ポリエステル製離型ライナー上
に薬物含有量が400μg/cm²となるように塗布、乾燥して
感圧性接着材料層を形成した。

次に、上記感圧性接着材料層を厚さ30μｍのポリエチレ
ンフィルムに転着して本発明の消炎鎮痛用貼付剤を得
た。

比較例１〜３ 比較例1,2,3はそれぞれ実施例1,3,5と対応しており、各
実施例製剤から有機酸５と対応しており、各実施例製剤
から有機酸であるクエン酸またはコハク酸を各々除いた
以外は、各実施例と同様にして消炎鎮痛用貼付剤を作成
した。

実験例１ 上記各実施例、及び比較例にて得られた消炎鎮痛用貼付
剤を用いてカラゲニン足浮腫に対する抑制作用を測定し
た結果を第１表に示した。

（試験方法） WS系ラット（体重約180g）を一群（10匹）用意し、各ラ
ットの右後肢容積を測定後、右後肢足蹠に試料片（１×
2cm）を貼り付け、２時間経過後に取り除いて同部位に
0.5％カラゲニン生理食塩液を0.05ml皮下注射し、３時
間後に右後肢容積を測定し、試料片貼り付け前の右後肢
容積との差を足浮腫容積とした。

カラゲニン足浮腫抑制率は下式にて求めた。

（但しVcはコントロール群の平均足浮腫容積を示し、Vt
は試料片貼り付け群の平均足浮腫容積を示す） 実験例２ 人体皮膚面へ、実験例１にて使用したと同じ各製剤を貼
着した時の消炎鎮痛剤の移行率および移行量を測定した
結果を第２表に示した。

（試験方法） 人背部に試料片（３×4.5cm）を24時間貼付したのち剥
離し、残存する消炎鎮痛剤をメタノールにて抽出し、初
期含有量から皮膚面への移行率および移行量を算出し
た。なお、表内数値は５例の平均値を示す。

以上の第１表および第２表に示した結果から明らかなよ
うに、本発明の貼付剤は比較例のものに比べ、消炎効果
が強く、且つ人体への薬物移行量も多く、疾患の治療に
有効なものであることが明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 井上 祐一 大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号 日東 電気工業株式会社内 (56)参考文献 特開 昭59−164714（ＪＰ，Ａ)

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】アルカリ金属の塩形態を有する非ステロイ
   ド系消炎鎮痛剤（但し、ジクロフェナックナトリウムを
   除く）および遊離状態の非ステロイド系消炎鎮痛剤より
   も強酸性の有機酸を含有する感圧性接着材料層を柔軟な
   支持体上に積層してなる消炎鎮痛用貼付剤。
2. 【請求項２】アルカリ金属の塩形態を有する非ステロイ
   ド系消炎鎮痛剤がトリメチンナトリウム、メクロメン、
   アンフェナクナトリウム、ゾメピラクナトリウム、ロキ
   ソプロフェンナトリウムから選ばれる少なくとも一種で
   ある特許請求の範囲第（１）項記載の消炎鎮痛用貼付
   剤。