JP4856125B2 - 安定化されたフェンタニルまたはその塩含有組成物及びこれを用いた医薬製剤並びにフェンタニルまたはその塩の安定化方法 - Google Patents
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Description
下記処方の経皮吸収型貼付剤を下記製造方法により調製した。
(処 方)
フェンタニル 1.0%
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 18.2%
ポリイソプレン 9.8%
水素添加ロジングリセリンエステル 1.0%
ポリテルペン樹脂 41.99%
ポリブテン 14.0%
流動パラフィン 14.0%
L−アスコルビン酸パルミチン酸エステル 0.01%
合計 100%
トルエンに、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、ポリテルペン樹脂、ポリブテン、流動パラフィンの各成分と、エタノールに溶解したL−アスコルビン酸パルミチン酸エステルとを加え撹拌混合し、その後さらにフェンタニルを加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルムに塗工後、風乾し、塗工面に支持体を貼り合わせた後、10.5cm2のサイズに裁断し、アルミ包材に包装した。
下記処方の経皮吸収型貼付剤を下記製造方法により調製した。
(処方)
フェンタニル 4.0%
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 18.2%
ポリイソプレン 9.8%
水素添加ロジングリセリンエステル 5.0%
ポリテルペン樹脂 34.98%
ポリブテン 14.0%
流動パラフィン 14.0%
L−アスコルビン酸パルミチン酸エステル 0.02%
合計 100%
トルエンにスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、ポリテルペン樹脂、ポリブテン、流動パラフィンの各成分と、エタノールに溶解したL−アスコルビン酸パルミチン酸エステルとを加え撹拌混合し、その後さらにフェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルムに塗工後、風乾し、塗工面に支持体を貼り合わせた後、10.5cm2のサイズに裁断し、アルミ包材に包装した。
下記処方の経皮吸収型貼付剤を下記製造方法により調製した。
(処方)
フェンタニル 6.0%
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 18.2%
ポリイソプレン 9.8%
水素添加ロジングリセリンエステル 10.0%
ポリテルペン樹脂 27.5%
ポリブテン 14.0%
流動パラフィン 14.0%
L−アスコルビン酸パルミチンエステル 0.5%
合計 100%
トルエンにスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、ポリテルペン樹脂、ポリブテン、流動パラフィンの各成分と、エタノールに溶解したL−アスコルビン酸パルミチン酸エステルとを加え撹拌混合し、その後さらにフェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルムに塗工後、風乾し、塗工面に支持体を貼り合わせた後、10.5cm2のサイズに裁断し、アルミ包材に包装した。
下記処方の経皮吸収型貼付剤を下記製造方法により調製した。
(処方)
フェンタニル 4.0%
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 18.2%
ポリイソプレン 9.8%
水素添加ロジングリセリンエステル 5.0%
ポリテルペン樹脂 34.9%
ポリブテン 14.0%
流動パラフィン 14.0%
L−アスコルビン酸パルミチン酸エステル 0.1%
合計 100%
トルエンにスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、ポリテルペン樹脂、ポリブテン、流動パラフィンの各成分と、エタノールに溶解したL−アスコルビン酸パルミチン酸エステルとを加え撹拌混合し、その後さらにフェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルムに塗工後、風乾し、塗工面に支持体を貼り合わせた後、10.5cm2のサイズに裁断し、アルミ包材に包装した。
下記処方の経皮吸収型貼付剤を下記製造方法により調製した。
(処方)
フェンタニル 4.0%
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 18.2%
ポリイソプレン 9.8%
水素添加ロジングリセリンエステル 5.0%
ポリテルペン樹脂 33.0%
ポリブテン 14.0%
流動パラフィン 14.0%
L−アスコルビン酸ステアリン酸エステル 0.1%
3,5−ジ第3級ブチル−4−ヒドロキシトルエン 1.9%
合計 100%
トルエンにスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、ポリテルペン樹脂、ポリブテン、流動パラフィン、3,5−ジ第3級ブチル−4−ヒドロキシトルエンの各成分と、エタノールに溶解したL−アスコルビン酸パルミチン酸エステルとを加え撹拌混合し、その後さらにフェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルムに塗工後、風乾し、塗工面に支持体を貼り合わせた後、10.5cm2のサイズに裁断し、アルミ包材に包装した。
下記処方の経皮吸収型貼付剤を下記製造方法により調製した。
(処方)
フェンタニル 4.0%
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 18.2%
ポリイソプレン 9.8%
水素添加ロジングリセリンエステル 5.0%
ポリテルペン樹脂 31.5%
ポリブテン 14.0%
流動パラフィン 14.0%
アスコルビン酸 0.5%
3,5−ジ第3級ブチル−4−ヒドロキシトルエン 3.0%
合計 100%
トルエンにスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、ポリテルペン樹脂、ポリブテン、流動パラフィン、3,5−ジ第3級ブチル−4−ヒドロキシトルエンの各成分と、エタノールに溶解したL−アスコルビン酸とを加え撹拌混合し、その後さらにフェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルムに塗工後、風乾し、塗工面に支持体を貼り合わせた後、10.5cm2のサイズに裁断し、アルミ包材に包装した。
下記処方の経皮吸収型貼付剤を下記製造方法により調製した。
フェンタニル 4.0%
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 18.2%
ポリイソプレン 9.8%
水素添加ロジングリセリンエステル 5.0%
ポリテルペン樹脂 33.0%
ポリブテン 14.0%
流動パラフィン 14.0%
アスコルビン酸 0.02%
3,5−ジ第3級ブチル−4−ヒドロキシトルエン 1.98%
合計 100%
トルエンにスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、ポリテルペン樹脂、ポリブテン、流動パラフィン、3,5−ジ第3級ブチル−4−ヒドロキシトルエンの各成分と、エタノールに溶解したL−アスコルビン酸とを加え撹拌混合し、その後さらにフェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルムに塗工後、風乾し、塗工面に支持体を貼り合わせた後、10.5cm2のサイズに裁断し、アルミ包材に包装した。
フェンタニル 4.0%
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 18.2%
ポリイソプレン 9.8%
水素添加ロジングリセリンエステル 10.0%
ポリテルペン樹脂 26.5%
ポリブテン 14.0%
流動パラフィン 14.0%
アスコルビン酸 0.5%
3,5−ジ第3級ブチル−4−ヒドロキシトルエン 3.0%
合計 100%
トルエンにスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、ポリテルペン樹脂、ポリブテン、流動パラフィン、3,5−ジ第3級ブチル−4−ヒドロキシトルエンの各成分と、エタノールに溶解したL−アスコルビン酸とを加え撹拌混合し、その後さらにフェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルムに塗工後、風乾し、塗工面に支持体を貼り合わせた後、10.5cm2のサイズに裁断し、アルミ包材に包装した.
下記処方の経皮吸収型貼付剤を下記製造方法により調製した。
(処方)
フェンタニル 4.0%
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 18.2%
ポリイソプレン 9.8%
水素添加ロジングリセリンエステル 5.0%
ポリテルペン樹脂 35.0%
ポリブテン 14.0%
流動パラフィン 14.0%
合計 100%
トルエンにフェンタニル以外の成分を加え撹拌混合し、完全溶解した後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルムに塗工後、風乾し、塗工面に支持体を貼り合わせた後、10.5cm2のサイズに裁断し、アルミ包材に包装した。
下記処方の経皮吸収型貼付剤を下記製造方法により調製した。
(処方)
フェンタニル 5.0%
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 18.2%
ポリイソプレン 9.8%
水素添加ロジングリセリンエステル 6.0%
ポリテルペン樹脂 32.0%
ポリブテン 14.0%
流動パラフィン 14.0%
アスコルビン酸パルミチン酸エステル 1.0%
合計 100%
トルエンにスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、ポリテルペン樹脂、ポリブテン、流動パラフィンの各成分と、エタノールに溶解したL−アスコルビン酸パルミチン酸エステルとを加え撹拌混合し、その後さらにフェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルムに塗工後、風乾し、塗工面に支持体を貼り合わせた後、10.5cm2のサイズに裁断し、アルミ包材に包装した。
実施例2、4、6および比較例1、2にて得られた各製剤について、フェンタニル、フェンタニル−N−オキサイド体およびスチレンの生成量を経時的に測定した。測定方法は以下の通りである。
10.5cm2に裁断した各試験物質を1枚ずつアルミ包材に包装し、室温にて保存し、経時的なフェンタニル、フェンタニル−N−オキサイド体およびスチレンを測定した。
各試験物質の剥離シートを剥がし、50mLの遠心沈殿管に取り、テトラヒドロフラン5mLを加え、20分間振とうし、膏体を完全に溶解させた。この液にメタノール15mLを加え、10分間振とうし、完全に粘着基剤成分を凝集、沈殿させた。
この上澄液を、高速液体クロマトグラフィーを用い、下記条件でフェンタニル、フェンタニル−N−オキサイド体およびスチレンを定量した。
高速液体クロマトグラフィーの操作は、カラムが内径4.6mm,長さ10cmのステンレス管に3μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたもの(カラム温度:40℃付近の一定温度)、検出波長が215nm、移動相がリン酸二水素カリウム2.72gを水1000mLに溶かし、水酸化ナトリウム試液を加えてpH4.7に調整した溶液(移動相A)および液体クロマトグラフィー用アセトニトリル(移動相B)、移動相の送液は移動相A及び移動相Bを任意の条件で混合させ濃度勾配制御させて行った。その結果を表1にまとめた。
*1:フェンタニル,N−オキサイド体及びスチレンのそれぞれのピーク面積を足して100%とした値の平均値,n=3
*2:製造後の日数
下記処方の注射製剤を下記製造方法により調製した。
(処方)
クエン酸フェンタニル 5.0%
注射用蒸留水 94.0%
pH調整剤 0.98%
L−アスコルビン酸パルミチン酸エステル 0.02%
合計 100%
クエン酸フェンタニルを注射用蒸留水に溶解させた後、pH調整剤を加え攪拌し、L−アスコルビン酸パルミチン酸エステルを加え均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、2mLアンプルに充填した。
下記処方の注射製剤を下記製造方法により調製した。
フェンタニル 2.0%
注射用蒸留水 70.0%
ブドウ糖注射液 27.9%
L−アスコルビン酸パルミチン酸エステル 0.1%
合計 100%
フェンタニルをブドウ糖注射液に溶解させた後、注射用蒸留水を加え攪拌し、L−アスコルビン酸パルミチン酸エステルを加え均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、1mLアンプルに充填した。
Claims (6)
- 支持体、フェンタニル含有粘着性膏体層及び剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付剤において、経皮吸収型貼付剤全体に対して0.01〜0.5質量%のL−アスコルビン酸パルミチン酸エステルをフェンタニル含有粘着性膏体層に含有するフェンタニル含有経皮吸収型貼付剤。
- L−アスコルビン酸パルミチン酸エステルの配合量が、フェンタニルの配合量に対する質量比(L−アスコルビン酸パルミチン酸エステル/フェンタニル)で0.0015〜0.5の範囲である請求項1記載のフェンタニル含有経皮吸収型貼付剤。
- フェンタニル含有粘着性膏体層にゴム成分を含有する請求項1又は2記載のフェンタニル含有経皮吸収型貼付剤。
- フェンタニルを含有する経皮吸収型貼付剤中に、L−アスコルビン酸パルミチン酸エステルを経皮吸収型貼付剤全体に対して0.01〜0.5質量%配合せしめることを特徴とするフェンタニルの一次分解物及び/又は二次分解物生成抑制方法。
- 一次分解物がフェンタニル−N−オキサイド体である請求項4記載のフェンタニルの一次分解物及び/又は二次分解物生成抑制方法。
- 二次分解物が、N−フェニルプロピオンアミド、N−(1−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−N−フェニルプロピオンアミド、(1−フェネチル−2−オキソピペリジン−4−イル)−N−フェニルプロピオンアミドおよびスチレンのいずれか1種以上である請求項4又は5記載のフェンタニルの一次分解物及び/又は二次分解物生成抑制方法。
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