JP6430871B2 - 塩基性薬物塩含有経皮投与テープ剤の製造方法 - Google Patents
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Description
従って、本発明の課題は、何ら特別な粉砕工程を必要とせず、経皮吸収性に優れ、かつ結晶析出等の問題がない塩基性薬物塩含有経皮投与テープ剤を提供することにある。
〔1〕塩基性薬物塩を、水、酢酸ナトリウム及び有機溶剤を含有する液中で溶解又は油状物状態にする工程を含むことを特徴とする塩基性薬物塩含有経皮投与テープ剤の製造方法。
〔2〕酢酸ナトリウムの配合量が、塩基性薬物塩1モルに対して2.5〜3.5モルである〔1〕記載の製造方法。
〔3〕水の添加量が、酢酸ナトリウム1モルに対して4.5〜18.2モルである〔1〕又は〔2〕記載の製造方法。
〔4〕塩基性薬物塩が、クエン酸フェンタニル、塩酸オキシブチニン及びフマル酸ビソプロロールから選ばれるものである〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の製造方法。
〔5〕経皮投与テープ剤の粘着基剤が、ゴム系粘着剤又はアクリル系粘着剤である〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の製造方法。
〔6〕塩基性薬物塩を、水、酢酸ナトリウム及び有機溶剤を含有する液中で溶解又は油状物状態にする工程の後に、当該溶液を脱水する工程を含む〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の製造方法。
〔7〕前記有機溶剤が、流動パラフィン、クロタミトン、酢酸エチル及びトルエンから選ばれる1種又は2種以上である〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の製造方法。
水の添加量は、塗工乾燥工程で障害が発生しない程度に酢酸ナトリウムを溶解することが出来る量であれば、特に限定されないが、塩基性薬物塩溶液の調製効率の点から酢酸ナトリウム1モルに対して水4.5〜18.2モルが好ましく、8.7〜9.5モルがより好ましい。酢酸ナトリウムに対して水が少ないと酢酸ナトリウムを溶解する効率が悪くなる。一方、多いと塩基性薬物塩溶液の脱水を行う場合に長時間を要する。
脱水工程は、均一な塗工溶液を得ることができる程度に水を除去できれば良い、具体的には、塗工溶液中の固形分100質量部に対して、水の含量が0.25質量部以下、より好ましくは0.2質量部以下に除去できる方法であればよく、例えば溶液を開放下で加温撹拌する方法、減圧下で加温を行いながら撹拌する方法、撹拌を行いながら温風や乾燥気流(空気、窒素等)を吹き付ける方法等により行うことができる。
粘着基剤の含有量は、粘着剤層全体に対して0.1〜98質量%が好ましく、0.1〜70質量%がより好ましく、0.1〜50質量%がさらに好ましい。
表1示した処方A及び処方Bの製剤を調製した。処方Aは実施例1〜3及び比較例1〜3の方法で調製した。処方Bは実施例4及び比較例4の方法で調製した。
但し、比較例2及び比較例4では精製水を添加しなかった。更に、比較例4では酢酸ナトリウム(無水和物)は乳鉢を用いて、粉砕したものを用いた。
酢酸エチルにSIS、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィン、BHT及びラウリルアルコールを加えて撹拌溶解し、基剤溶液Aとした。
トルエンにSIS、PIB、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィン及びBHTを加えて撹拌溶解し、基剤溶液Bとした。
流動パラフィンに酢酸ナトリウム(無水和物)(日本合成化学、平均粒子径1400μm以上)及び精製水を加えて撹拌し、酢酸ナトリウムを溶解した。次に、クエン酸フェンタニルを加えて80℃で30分間撹拌した。更に、減圧下で70℃で撹拌し脱水したものを有効成分溶液とした。
基剤溶液Aに有効成分溶液を加えて撹拌し、塗工溶液とした。
次に、シリコーン処理したポリエステルフィルムのシリコーン処理面に、塗工溶液を塗工乾燥した後、支持体をラミネートし、所定の大きさに裁断したものを製剤試料とした。
塗工溶液の塗工量は製剤試料1枚(40cm2)当たりの、クエン酸フェンタニルの量が8mgとなるように調整した。
流動パラフィンにクエン酸フェンタニル及び酢酸ナトリウム(無水和物)を添加し、80℃で2時間撹拌した。次に、精製水を加え80℃で撹拌し酢酸ナトリウムを溶解した。更に、減圧下で70℃で撹拌し脱水したものを有効成分溶液とした。
得られた有効成分溶液は実施例1と同様に操作し、製剤試料を得た。
流動パラフィンに酢酸ナトリウム(無水和物)及び精製水を加えて撹拌し、酢酸ナトリウムを溶解した。次に、クエン酸フェンタニルを加えて80℃で30分間撹拌した。更に、80℃の温風を吹き付けながら撹拌し、脱水したものを有効成分溶液とした。
得られた有効成分溶液は実施例1と同様に操作し、製剤試料を得た。
クロタミトンに酢酸ナトリウム(無水和物)及び精製水を加えて撹拌し、酢酸ナトリウムを溶解した。次にクエン酸フェンタニルを加えて80℃で30分間撹拌した。更にホットプレート(設定温度110℃)上で加温しながら撹拌し脱水したものを有効成分溶液とした。
基剤溶液Bに有効成分溶液を加えて撹拌し、塗工溶液とした。
得られた塗工溶液は実施例1と同様に操作し、製剤試料を得た。
流動パラフィンに酢酸ナトリウム(無水和物)及び精製水を加え撹拌し、酢酸ナトリウムを溶解した。次に、減圧下で70℃で撹拌し脱水した後、クエン酸フェンタニルを加え、80℃で2時間撹拌したものを有効成分溶液とした。
得られた有効成分溶液は実施例1と同様に操作し、製剤試料を得た。
尚、比較例1では脱水処理により酢酸ナトリウムは析出した。この析出物は、クエン酸フェンタニルを加えて撹拌しても、消失しなかった。
流動パラフィンにクエン酸フェンタニル及び酢酸ナトリウム(無水和物)を添加し80℃で2時間撹拌し有効成分溶液とした。
得られた有効成分溶液は実施例1と同様に操作した。
尚、比較例2では塗工溶液中に酢酸ナトリウムの大きな結晶が分散しており、上手く塗工乾燥を行うことができず、製剤試料を得ることができなかった。
流動パラフィンに酢酸ナトリウム(無水和物)及び精製水を加えて撹拌し、酢酸ナトリウムを溶解した。次に、クエン酸フェンタニルを加えて80℃で30分間撹拌したものを有効成分溶液とした。
得られた有効成分溶液は実施例1と同様に操作した。
尚、比較例3では有効成分溶液を基剤溶液に添加し撹拌したところ、基剤成分が凝集してしまい、製剤試料を得ることができなかった。
クロタミトンにクエン酸フェンタニル及び粉砕した酢酸ナトリウム(無水和物)を添加し、80℃で2時間撹拌したものを有効成分溶液とした。
得られた有効成分溶液は実施例4と同様に操作し、製剤試料を得た。
有効成分溶液の状態を下記のスコアにしたがって目視評価した。
雄性ヘアレスマウス7週齢の腹部摘出皮膚を、横型拡散セル(Chem. Pharm. Bull. 37(5) 1404-1406 1989)に装着し、角質層側には所定の製剤試料を適用した。
一方、レシーバー側(真皮層側)には受容液として等張リン酸緩衝液(pH7.4)2.5mLを適用した。
試験中受容液は、32℃に保ち、マグネティックスターラーを用いて撹拌を行った。
所定の時間に受容液1mLを採取し、試料溶液とした。試料溶液採取後、直ちに新しい等張リン酸緩衝液1mLを補液した。
試料溶液中のクエン酸フェンタニルは高速液体クロマトグラフ法により定量し、クエン酸フェンタニルの累積透過量を求めた(μg/cm2)。
図6に示す。
水を加えて酢酸ナトリウムを溶解した後、クエン酸フェンタニルを加えて有効成分溶液を調製した実施例1では、酢酸ナトリウムの結晶の殆ど無い有効成分溶液が得られた(図2)。この有効成分溶液を用いた製剤の皮膚透過性は良好であった。実施例4においても、同様の結果が得られた。
特許文献2記載の実施例5に準じて、流動パラフィンにクエン酸フェンタニル及び酢酸ナトリウムを添加したところ、有効成分溶液中の酢酸ナトリウムの大きな結晶は消失しなかった(図4)。この状態で、基剤溶液に添加した結果、酢酸ナトリウムの大きな結晶が分散した塗工溶液となり、上手く製剤試料を得ることはできなかった(比較例2)。
一方、比較例2の有効成分溶液に精製水を添加すると、酢酸ナトリウムの大きな結晶は消失し(図3)、実施例1と同様の良好な製剤を得ることができた(実施例2)。
水を加えて酢酸ナトリウムを溶解した後、クエン酸フェンタニルを加える前に脱水すると、酢酸ナトリウムは析出した。この酢酸ナトリウムの結晶はクエン酸フェンタニルを加えて撹拌を行っても消失しなかった(比較例1)。この製剤の皮膚透過性は低いものであった。
比較例4では酢酸ナトリウムを粉砕したにもかかわらず、有効成分溶液中に酢酸ナトリウムの細かい結晶が残った。この結晶は、基剤溶液を加えても消失しなかった(図5)。
比較例4と同じ処方(固形分)を、本発明の方法で調製した実施例4では、粉砕を行っていない酢酸ナトリウムを用いても、有効成分溶液中に結晶は認められず、塗工溶液中でも同様であった。
水を加えて酢酸ナトリウムの結晶を溶解処理する、本発明の製造方法は、従前の技術よりも結晶の無い塗工溶液を得ることが出来る。この技術は、塗工溶液の単位面積当たりの塗工量が少ない、即ち塗工クリアランスの小さい貼付剤の製造では特に有用である。
Claims (5)
- 塩基性薬物塩を、水、酢酸ナトリウム及び有機溶剤を含有する液中で溶解又は油状物状態にする工程、並びにその後に該液を脱水する工程を含み、水の添加量が、酢酸ナトリウム1モルに対して4.5〜18.2モルであることを特徴とする塩基性薬物塩含有経皮投与テープ剤の製造方法。
- 酢酸ナトリウムの配合量が、塩基性薬物塩1モルに対して2.5〜3.5モルである請求項1記載の製造方法。
- 塩基性薬物塩が、クエン酸フェンタニル、塩酸オキシブチニン及びフマル酸ビソプロロールから選ばれるものである請求項1又は2記載の製造方法。
- 経皮投与テープ剤の粘着基剤が、ゴム系粘着剤又はアクリル系粘着剤である請求項1〜3のいずれか1項記載の製造方法。
- 前記有機溶剤が、流動パラフィン、クロタミトン、酢酸エチル及びトルエンから選ばれる1種又は2種以上である請求項1〜4のいずれか1項記載の製造方法。
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