KR100563906B1

KR100563906B1 - 첩부식 제제

Info

Publication number: KR100563906B1
Application number: KR1020007010217A
Authority: KR
Inventors: 구리타히사카즈; 다테이시데쓰로; 조노히데하루; 히고나루히토
Original assignee: 히사미쓰 제약주식회사
Priority date: 1998-04-17
Filing date: 1999-04-08
Publication date: 2006-03-24
Also published as: AU3166699A; WO1999053906A1; EP1074251A4; JPH11302161A; KR20010074446A; CN1297349A; JP4205778B2; US20070184097A1; EP1074251A1; CN1189163C; AU759374B2; CA2328949A1

Abstract

생리활성 물질의 경피흡수성을 높인 첩부식 제제, 특히 매트릭스첩부식 제제를 제공한다.

염기성 약물염 및 분체평균입경이 0.1∼100㎛인 유기산염을 함유하는 첩부식 제제이다.

유기산염, 첩부식제제

Description

첩부식 제제{Adhesive Preparations}

본 발명은 염기성 약물의 염을 함유하고, 약물의 피부투과성이 매우 우수한 경피흡수 제제에 관한 것이다.

약물 투여방법으로는 종래의 경구투여, 직장투여, 피부내투여, 정맥투여 등 여러가지 방법이 알려져 있고, 그 중에서도 경구투여가 널리 채용되고 있다. 그러나, 경구투여인 경우 약물흡수후 간장에서의 첫회 통과효과를 받기 쉽다거나, 투여후 일시적으로 혈중농도가 필요 이상이 된다는 문제점이 있었다. 또 경구투여에서는 위장장애, 구토감, 식욕부진 등의 부작용이 많이 보고되고 있다. 또 최근의 노령사회에서는 삼키는 힘이 떨어진 환자가 늘어나고 있어 복용하기 쉬운 제제가 임상측면에서 요구되고 있다.

따라서, 이와 같은 경구투여의 단점을 해소하고, 안전하며 지속적으로 환자가 복용하기 쉽도록 하는 것을 목적으로 경피투여제제의 개발이 적극적으로 진행되고 있고, 그 제품도 시판되고 있다.

그러나, 이러한 경피흡수제제에서 약물의 경피흡수성은 아직 충분하지 않은 경우가 많고, 대부분의 약물은 경피흡수성이 낮기 때문에 경피흡수제제의 개발이 곤란하고, 그 목적을 충분히 달성할 수 있다고 말하기 곤란하다. 즉 정상 피부는 본래 이물질이 체내에 침투하는 것을 방지하는 차단기능을 갖기 때문에 통상 경피흡수제제에 사용되는 기제에서는 배합된 약효성분의 충분한 경피흡수가 얻기 어려운 경우가 많다.

이때문에 피부의 각질층을 통해 약물의 경피흡수성을 높이려는 연구가 필요하고, 소위 경피흡수 촉진제를 기제에 배합하는 것이 일반적으로 시도되고 있다. 예를 들어, 저급 알킬아미드와 조합시킨 흡수촉진제로서 디메틸아세트아미드와 에틸알코올, 이소프로필알코올, 이소프로필팔미테이트 등(미국특허 제3,472,931호 공보), 2-피롤리돈과 적절한 오일, 직쇄지방산과 알코올의 에스테르를 조합시킨 예(미국특허 제4,017,641호 공보), 또는 저급 알코올과 탄소수 7∼20의 알코올, 탄소수 5∼30의 지방산탄화수소, 탄소수 19∼26의 지방산 카르본산의 알코올에스테르, 탄소수 10∼24의 모노 혹은 디에테르, 탄소수 11∼15의 케톤과 물을 조합시킨 예(일본국 특개소 61-249934호 공보) 등이 이미 제안되어 있다. 그러나 이들 종래의 흡수촉진제 및 흡수촉진조성물은 피부에 대해 안전성면에서 아직 충분하다고 말하기 어렵다.

또 경피투여제제로서 약물과 유기산을 조합시키는 방법도 보고되어 있다. 예를 들어, 천연고무계 점착제에 길초산베타메타존과 유기산을 조합시킨 테이프제제(일본국 특개소 56-61312호 공보), 아크릴계 점착제에 비스테로이드계 소염진통제와 유기산을 조합시킨 테이프제제(일본국 특개소 62-126119호 공보), 스티렌-이소프렌 -스티렌 블록공중합체 폴리머에 약효성분으로 살리실산메틸, 유화제, 유기산, 가소제, 점착부여 수지 및 물을 조합시킨 파프형 제제(일본국 특개소 63-159315호 공 보) 등이 이미 제안되어 있다. 그러나, 상기 공보에서 유기산의 사용 목적은 안정성 및 용해성을 개선하고 pH를 조정하기 위한 것이나, 이들 약물이 산성 혹은 중성이기 때문에 본 발명에서 유기산을 사용하는 목적인 이온쌍을 형성함으로써 생리활성 물질의 피부투과성을 향상시키는 제제는 아니다.

염기성 생리활성물질의 피부투과성을 향상시키는 방법도 시도되고 있다. 예를 들어 아크릴계 점착제에 스트르산과 염산이소프레테레놀을 조합시킨 테이프제제 (일본국 특개소 63-79820호 공보), 아크릴계 점착제에 유기산과 핀보세틴을 조합시킨 테이프제제(일본국 특개평 5-25039호 공보) 등이 보고되어 있지만, 박리시의 자극성 문제라든가 약물 방출량이 치료에 충분한 효과를 가져오지 못하였다.

본 발명은 상기한 종래기술의 과제를 해결하기 위한 것으로, 생리활성 물질의 경피흡수성을 높이기 위한 매트릭스형 첩부식 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다. WO 96/16642에는 염형태의 염기성 약물에 유기염산을 함유시킨 첩부식 제제 기술이 개시되어 있지만, 함유되는 유기산염의 입경 효과는 기재되어 있지 않다.

본 발명자들은 이러한 과제를 해결하기 위해, 예의 연구를 거듭하던 중, 염기성 약물을 염형태로 함유하는 첩부식 제제에 특정의 입경을 갖는 유기산염을 함유시키면 이온쌍이 형성되어 약물의 피부에 대한 용해성이 향상되고, 피부에의 분배율이 높아짐에 따라 약물의 피부투과성을 상당히 향상시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 구체적으로는 함유시킨 염기성 약물 및 유기산염 분체의 평균입경(여기에서 말하는 평균입경이란 입도분석계를 사용하여 측정할 때의 체적평균입경을 말한다.)이 100㎛ 이하에서 효과가 확인되어 본 발명을 완성하게 되었다. 특히 지용성 기제에서는 약물 및 유기산염의 용해성이 현저히 악화되어 제제 중에서 분체로서 존재하지만, 이경우 유기산염의 입경이 커짐에 따라 약물의 경피흡수성에 크게 영향을 주는 것으로 판명되었다. 특히 유기산염으로는 아세트산나트륨의 효과가 크고, 이경우 평균입경이 10㎛ 이하에서 매우 우수한 약물경피흡수 촉진효과를 발휘한다. 또한 본 발명의 첩부식 제제는 약물의 피부투과성, 피부자극성, 함량안정성 또는 기제의 물리적 안정성이 우수한 첩부식 제제를 제공하는 것이다.

또 본 발명에서 첩부식 제제는 매트릭스형 제제인 것이 바람직하다.

본 발명의 첩부식 제제의 점착층의 조성 및 형태에 관하여 설명한다.

본 발명의 점착층에 사용되는 유기산염으로는 지방족(모노, 디, 트리) 카르본산(예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 이소낙산, 카프론산, 젖산, 말레산, 피루빈산, 옥살산, 호박산, 타르타르산 등), 방향족 카르본산(예를 들어, 프탈산, 살리실산, 안식향산, 아세틸살리실산 등), 알킬술폰산(예를 들어, 에탄술폰산, 프로필술폰산, 부탄술폰산, 폴리옥시에틸렌알킬에테르술폰산 등), 알킬술폰산 유도체(예를 들어, N-2-히드록시에틸피페리딘-N'-2-에탄술폰산(이하, "HEPES"라 한다) 등), 콜산유도체(예를 들어, 디히드로콜산 등)의 각 수용성 무기염류를 들 수 있으며, 특히 아세트산나트륨이 바람직하다. 또 이들 유기산염은 무수물이나 수화물도 좋지만, 소수성 점착층에 사용되는 경우는 무수물이 바람직하다.

이들 유기산염은 첩부식 제제로서의 충분한 투과량 및 피부에의 자극성을 고려하면 점착제층의 조성 전체 중량을 기준으로 0.01∼15중량%가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.1∼10중량%, 특히 바람직하게는 0.1∼5중량%로 배합할 수 있다.

또 유기산염의 평균입경은 100㎛ 이상의 시판되는 분체인 경우는(아세트산나트륨인 경우 일반적으로 시판되고 있는 것은 평균입경이 약 500㎛ 이상이다.) 우수한 약물 경피흡수성을 얻기 위하여 제조공정에서 100㎛ 이하로 분쇄하고, 그 평균입경을 0.1∼100㎛으로 하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 0.1∼50㎛, 보다 바람직하게는 0.1∼10㎛이다. 즉 분체의 입경이 작을 수록 이온쌍 형성이 보다 충분하게 촉진되기 때문인 것으로 생각된다. 유기산염을 분쇄하는 방법으로는 미리 분체를 건식 분쇄한 것을 사용하는 것이 좋고, 분쇄되지 않은 것은 다른 기제성분을 함유한 용액에 넣고 습식 교반분쇄할 수도 있다. 예를 들어 건식 분쇄기로는 초음속제트분쇄기 제트밀(일본 뉴매틱공업(주)) 등을 사용하고, 습식 분쇄기로는 초미분쇄기마이크로스((주) 나라기계제작소) 등을 사용할 수 있다.

또 본 발명의 첩부식 제제의 점착층에 사용되는 약물로는 유기산 또는 그 염과 이온쌍을 형성하는 무기염 또는 유기산으로 형성되는 염기성 약물염이면 특히 그 종류에 한정되지 않지만, 예를 들어 최면, 진정제(염산플루라제팜, 염산릴마제폰 등), 해열소염진통제(타르타르산부톨파놀, 시트르산페리속살 등), 흥분각성제(염산메탄페타민, 염산메틸페니데이트 등), 정신신경용제(염산클로르프로마진, 염산이미프라민 등), 국소마취제(염산리도카인, 염산프로카인 등), 비뇨기관용제(염산옥시부티닐 등), 골격근이완제(염산티자니진, 염산에펠리존, 메틸산플리디놀 등), 자율신경용제(염산카르프로늄, 브롬화네오스틱민 등), 항파키슨제(염산트리헥시페니딜, 염산아망타진 등), 항비스타민제(푸말산크레마스틴, 탄닌산디펜히드라민 등 ), 기관지확장제(염산트로부테롤, 염산프로카테롤 등), 강심제(염산이소프레날린, 염산도파민 등), 관혈관확장제(염산디르티아젬, 염산페라파밀 등), 말초혈관확장제 (시트르산니카메타이트, 염산트라졸린 등), 순화기관용제(염산프루날리진, 염산니카르디핀 등), 부정맥용제(염산프로프라노롤, 염산아르프레노롤 등), 항알레르기제 (푸말산케토티펜, 염산아제라스틴 등), 어지러움증 진정제(메실산베타히스틴, 염산디페니돌 등), 세로토닌수용체 길항제토제, 마약계 진통제(황산모르핀, 시트르산펜타닐 등)을 들 수 있다.

또한 이들 약제는 단독 또는 2종류 이상을 병용할 수 있으며, 무기염 또는 유기염중 어느 형태의 약물도 당연히 포함된다. 또 약물은 첩부식 제제로서의 충분한 투과량 및 발적 등의 피부에의 자극성 등을 고려하여 점착층의 조성 전체의 중량을 기준으로 0.1∼20중량%로 배합할 수 있다.

본 발명의 첩부식 제제의 점착층에는 흡수촉진제를 함유시킬 수 있고, 사용될 수 있는 흡수촉진제로는 종래 피부에서의 흡수촉진작용이 알려져 있는 화합물 중 어느 것일 수 있으며, 예를 들어 탄소수 6∼20의 지방산, 지방알코올, 지방산에스테르 또는 에테르류, 방향족유기산, 방향족알코올, 방향족유기산에스테르 또는 에테르(이상은 포화 또는 불포화일 수 있으며, 환상, 직쇄상 또는 분지상일 수 있다), 또 젖산에스테르류, 아세트산에스테르류, 모노테르펜계 화합물, 세스키테르펜계 화합물, 에이존(Azone), 에이존유도체, 글리세린지방산에스테르류, 소르비탄지방산에스테르류(Span계), 폴리소르베이트계(Tween계), 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르류, 폴리옥시에틸렌경화피마자유계(HCO계), 슈크로오스지방산에스테르류 등을 들수 있다.

구체적으로는 카프릴산, 카프린산, 카프론산, 라우린산, 미리스틴산, 파르미틴산, 스테아린산, 올레인산, 리놀산, 리놀렌산, 라우릴알코올, 미리스틸알코올, 올레일알코올, 세틸알코올, 라우린산메틸, 미리스틴산이소프로필, 미리스틴산미리스틸, 미리스틴산옥틸도데실, 파르미틴산세틸, 살리실산, 살리실산메틸, 살리실산에틸렌글리콜, 신남산, 신남산메틸, 크레졸, 젖산세틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 게라니올, 티몰, 오이게놀, 테르피네올, 1-멘톨, 보르네오롤, d-리모넨, 이소오이게놀, 이소보르네올, 네롤, d1-칸풀, 글리세린모노라우레이트, 글리세린모노올레이트, 소르비탄모노라우레이트, 슈크로오스모노라우레이트, 폴리소르베이트20, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜모노스테아레이트, HCO-60, 1-[2-(디실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온(이하, "피로티오데칸"이라 한다.)이 바람직하고, 특히 라우릴알코올, 1-멘톨, 프로필렌글리콜, 피로티오데칸이 바람직하다.

이와 같은 흡수촉진제는 첩부식 제제로서의 충분한 투과성 및 발적, 부종 등의 피부자극성 등을 고려하여 점착층 조성 전체의 중량을 기준으로 0.01∼20중량%인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.05∼10중량%, 보다 바람직하게는 0.1∼5중량%로 배합할 수 있다.

본 발명의 첩부식 제제의 점착층에 사용되는 지용성 소수성 고분자로는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체(이하, SIS라 한다.), 이소프렌고무, 폴리이소부틸렌(이하, PIB라 한다.), 스티렌-부타디엔-스티렌 블록공중합체(이하, SBS라 한 다.), 스티렌-부타디엔고무(이하, SBR이라 한다.), 아크릴계폴리머(2-에틸헥실아크릴레이트, 아세트산비닐, 메타크릴레이트, 메톡시에틸아크릴레이트, 아크릴산 중 적어도 2종의 공중합체)를 들 수 있다. 또 SIS, PIB 또는 2종의 혼합물 및 아크릴계폴리머가 바람직하다.

이와 같은 점착층의 조성 전체의 중량을 기준으로 한 소수성 고분자의 배합량은 점착제층의 형성 및 충분한 투과성을 고려하여 SIS, PIB 등은 10∼60중량%, 바람직하게는 15∼50중량%, 보다 바람직하게는 18∼40중량%로 할 수 있다. 마찬가지로 아크릴계 폴리머는 10∼98중량%, 바람직하게는 20∼98중량%, 보다 바람직하게는 30∼98중량%로 할 수 있다.

본 발명의 첩부식 제제의 점착층에 사용되는 점착부여 수지로는 로진유도체(예를 들어, 로진, 로진의 글리세린에스테르, 물첨가 로진, 물첨가 로진의 글리세린에스테르, 로진의 펜타에리스톨에스테르 등), 지환족 포화탄화수소수지, 지방족 탄화수소수지, 테르펜수지, 마레산레진 등을 들 수 있다. 특히 물첨가 로진의 글리세린에스테르, 지환족 포화탄화수소수지, 지방족탄화수소수지, 테르펜수지가 바람직하다.

이와 같은 점착층 조성 전체를 기준으로 한 점착부여 수지의 배합량은 첩부식 제제로서의 충분한 점착력 및 박리시의 피부자극성을 고려하여 10∼70중량%, 바람직하게는 15∼60중량%, 보다 바람직하게는 20∼50중량%이다.

본 발명의 첩부식 제제의 점착층의 가소제로는 석유계 오일(예를 들어, 파라핀계 프로세스오일, 나프텐계 프로세스오일, 방향족 프로세스오일 등), 스쿠왈란, 스크와렌, 식물계 오일(예를 들어, 올리브유, 테알레스유, 피마자유, 톨유, 땅콩기름 등), 2염기산에스테르(예를 들어, 디부틸프탈레이트, 디옥틸프탈레이트 등), 액상고무(예를 들어, 폴리부텐, 액상이소프렌고무), 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 살리실산글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 크로타미톤 등을 들 수 있다. 특히 유동 파리핀, 액상폴리부텐, 살리실산글리콜, 크로타미톤이 바람직하다.

이와 같은 점착층 조성 전체를 기준으로 한 가소제의 배합량은 충분한 투과성 및 첩부식 제제로서의 충분한 응집력을 유지하는 것을 고려하여 10∼70중량%, 바람직하게는 15∼60중량%, 보다 바람직하게는 20∼50중량%이다.

또 필요에 따라 항산화제, 충진제, 가교제, 방부제, 자외선흡수제를 사용할 수 있고, 항산화제로는 토코페롤 및 이들 에스테르유도체, 아스코르빈산, 아스코르빈산스테아린산에스테르, 노르디히드로구아야레틴산, 디부틸히드록시톨루엔(BHT), 부틸히드록시아니솔 등이 바람직하다. 충진제로는 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 규산염(예를 들어, 규산알루미늄, 규산마그네슘 등), 규산, 황산바륨, 황산칼슘, 아연산칼슘, 산화아연, 산화티탄 등이 바람직하다. 가교제로는 아미노수지, 페놀수지, 에폭시수지, 알키드수지, 불포화폴리에스테르 등의 열경화성 수지, 이소시아네이트화합물, 블록이소시아네이트화합물, 유기가교제, 금속 또는 금속화합물 등의 무기 가교제가 바람직하다. 방부제로는 파라옥시안식향산에틸, 파라옥시안식향산프로필, 파라옥시안식향산부틸 등이 바람직하다. 자외선흡수제로는 p-아미노안식향산유도체, 안트라닐산유도체, 살리실산유도체, 쿠마린유도체, 아미노산화합물, 이미 다졸린유도체, 피리미딘유도체, 디옥산유도체 등이 바람직하다.

이와 같은 항산화제, 충진제, 가교제, 방부제, 자외선흡수제는 모두 첩부식 제제의 점착층 전체 조성을 기준으로 바람직하게는 10중량% 이하, 보다 바람직하게는 5중량% 이하, 특히 바람직하게는 2중량% 이하를 배합한다.

이와 같은 조성을 갖는 점착층은 어느 방법으로도 제조할 수 있다. 예를 들어, 약물을 함유하는 기제 조성을 영융합시켜 박리지 또는 지지체에 도공한 후, 지지체 또는 박리지와 대항시켜서 본 제제를 얻는다. 또 약물을 함유하는 기제성분을 톨루엔, 헥산, 아세트산에틸 등의 용매에 용해시켜 박리지 또는 지지체 상에 펼쳐 용제를 건조제거한 후, 지지체 또는 박리지와 대항시켜 본 제제를 얻는다.

또 본 발명의 첩부식 제제는 점착층이 유기산염과 약물을 함유하는 상기와 같은 조성이면 그외의 구성이나 각 구성성분의 소재는 어느 종류일 수도 있다.

예를 들어, 본 발명의 첩부식 제제는 상기 점착층 외에 이것을 지지하는 지지체층 및 점착층 위에 구비되는 박리지층으로 될 수 있다.

지지체층은 신축성 또는 비신축성 지지체를 사용할 수 있다. 예를 들어 포, 부직포, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리아세트산비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레푸탈레이트, 알루미늄시이트 등, 또는 이들의 복합소재로부터 선택한다.

도 1은 실시예 1∼3 및 비교예 1의 피부투과시험 결과를 나타낸 도면,

도 2는 실시예 6∼8 및 비교예 4∼5의 피부투과시험 결과를 나타낸 도면,

도 3은 실시예11∼13 및 비교예 8∼9의 피부투과시험 결과를 나타낸 도면.

어느 약물에서도 입경이 작은 분체를 사용한 경우가 약물의 피부투과성이 우수한 것으로 나타났다.

이하, 본 발명의 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 기술적 사상을 일탈하지 않는 범위에서 여러 변경이 가능하다. 또한 실시예에서 "%"는 전체 중량%를 의미한다.

(실시예 1)

스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체(SIS) 24.0%

지환족 포화탄화수소수지(아르콘P-100) 29.5%

유동파라핀(글리스톨 352) 41.0%

피로티오데칸 2.0%

아세트산나트륨 1.5%

푸말산케토티펜 1.5%

부틸히드록시톨루엔[BHT(요시녹스)] 0.5%

전체 100.0%

미리 제트밀로 분쇄한 아세트산나트륨(평균입경 7㎛)을 사용하여 함유하는 고분자를 열융해시키고 박리지 상에 도공한 후, 지지체와 대항시켜 본 발명의 매트 릭스 첩부식 제제를 얻었다.

(실시예 2)

유발로 분쇄한 아세트산나트륨(평균입경 43㎛)을 사용한 것외에 다른 성분 및 시작공정은 실시예 1과 같았다.

(실시예 3)

유발로 분쇄한 아세트산나트륨(평균입경 91㎛)을 사용한 것외에 다른 성분 및 시작공정은 실시예 1과 같았다.

(실시예 4)

SIS 22.5%

지환족 포화탄화수소수지(아르콘P-85) 27.5%

유동파라핀 32.0%

라우릴알코올 5.0%

아세트산나트륨 5.0%

염산리도카인 7.5%

BHT 0.5%

전체 100.0%

유발로 분쇄한 아세트산나트륨(평균입경 43㎛)을 사용하여 함유하는 고분자를 열융해시키고 박리지 상에 도공한 후, 지지체와 대항시켜 본 발명의 매트릭스 첩부식 제제를 얻었다.

(실시예 5)

SIS 15.5%

폴리이소부틸렌(PIB) 6.5%

지환족 포화탄화수소수지(아르콘P-100) 33.0%

유동파라핀 31.5%

크로타미톤 5.0%

아세트산나트륨 3.0%

염산옥시부티닌 5.0%

BHT 0.5%

전체 100.0%

(실시예 6)

SIS 26.0%

물첨가 로진에스테르 35.0%

유동파라핀 28.6%

크로타미톤 5.0%

피로티오데칸 3.0%

아세트산나트륨 0.4%

염산티자니진 1.5%

BHT 0.5%

전체 100.0%

미리 제트밀로 분쇄한 아세트산나트륨(평균입경 7㎛)을 포함하여 전체 조성을 톨루엔에 함유 용해시키고 박리지 상에 도공한 후, 용제를 건조 제거하여 지지체와 대항시켜 본 발명의 매트릭스 첩부식 제제를 얻었다.

(실시예 7)

미리 유발로 분쇄한 아세트산나트륨(평균입경 43㎛)을 사용한 것외에 다른 성분 및 시작공정은 실시예 6과 같았다.

(실시예 8)

미리 유발로 분쇄한 아세트산나트륨(평균입경 91㎛)을 사용한 것외에 다른 성분 및 시작공정은 실시예 6과 같았다.

(실시예 9)

PIB 28.5%

로진에스테르 29.5%

유동파라핀 33.5%

1-멘톨 3.0%

아세트산나트륨 2.0%

메실산프리지놀 3.0%

BHT 0.5%

전체 100.0%

(실시예 10)

SIS 20.5%

PIB 5.5%

테르펜수지(YS레진Px100) 21.0%

유동파라핀 44.0%

프로필렌글리콜 2.5%

아세트산나트륨 3.0%

염산투로부테롤 3.0%

BHT 0.5%

전체 100.0%

미리 유발로 분쇄한 아세트산나트륨(평균입경 91㎛)을 포함하여 전체 조성을 톨루엔에 함유 용해시키고 박리지 상에 도공한 후, 용제를 건조 제거하여 지지체와 대항시켜 본 발명의 매트릭스 첩부식 제제를 얻었다.

(실시예 11)

SIS 24.0%

지환족 포화탄화수소수지(아르콘P-100) 30.0%

유동파라핀 38.0%

피로티오데칸 3.0%

아세트산나트륨 1.5%

시트르산펜타닐 3.0%

BHT 0.5%

전체 100.0%

상기 성분중에 전체 분체성분(아세트산나트륨, 시트르산펜타닐)을 유동파라핀에 함유시켜 마이크로스로 분쇄하고, 분체 평균입경을 10㎛ 이하로 하였다. 이것과 그외의 전 조성을 톨루엔에 함유 용해시키고 박리지상에 도공한 후, 용제를 건조 제거하여 지지체와 대항시켜 본 발명의 매트릭스 첩부식 제제를 얻었다.

(실시예 12)

미리 유발로 분쇄한 아세트산나트륨(평균입경 43㎛)을 사용한 것외에 다른 성분 은 실시예 11과 동일하게 하여 분쇄기능이 없는 교반기를 사용하여 제제를 만들었다.

(실시예 13)

미리 유발로 분쇄한 아세트산나트륨(평균입경 91㎛)을 사용한 것외에 다른 성분 은 실시예 11과 동일하게 하여 분쇄기능이 없는 교반기를 사용하여 제제를 만들었다.

(실시예 14)

SIS 21.0%

PIB 9.5%

지방족탄화수소수지(크인톤B170) 25.0%

폴리부덴 5.5%

유동파라핀 28.5%

프로필렌글리콜 3.0%

아세트산나트륨 2.0%

염산프로프라노롤 5.0%

BHT 0.5%

전체 100.0%

상기 성분중에 전체 분체성분(아세트산나트륨, 염산프로프라노롤)을 유동파라핀에 함유시켜 마이크로스로 분쇄하고, 분체 평균입경을 50㎛ 이하로 하였다. 이것과 그외의 전 조성을 톨루엔에 함유 용해시켜 박리지상에 도공한 후, 용제를 건조 제거하여 지지체와 대항시켜 본 발명의 매트릭스 첩부식 제제를 얻었다.

(실시예 15)

SIS 18.0%

PIB 6.0%

지방족탄화수소수지(아르콘P-100) 31.5%

유동파라핀 30.5%

라우릴알코올 5.0%

아세트산나트륨 5.0%

염산아젤라스틴 3.5%

BHT 0.5%

전체 100.0%

상기 성분중에 전체 분체성분(아세트산나트륨, 염산아젤라스틴)을 유동파라핀에 함유시켜 마이크로스로 분쇄하고, 분체 평균입경을 100㎛ 이하로 하였다. 이것과 그외의 전 조성을 톨루엔에 함유 용해시켜 박리지상에 도공한 후, 용제를 건조 제거하여 지지체와 대항시켜 본 발명의 매트릭스 첩부식 제제를 얻었다.

(실시예 16)

아크릴계중합체(닛세쯔PE-300: 일본카바이트공업) 92.0%

가교제(닛세쯔CK-100: 일본카바이트공업) 0.5%

1-멘톨 3.0%

아세트산나트륨 1.5%

시트르산펜타닐 3.0%

전체 100.0%

상기 성분중에 1-멘톨, 시트르산펜타닐 및 미리 제트밀로 분쇄한 아세트산나트륨(평균입경 7㎛)을 에탄올에 넣고 실온에서 교반 용해시킨 후, 아크릴계 중합체의 아세트산에틸 용액 및 가교제를 첨가하여 교반하고, 박리지상에 도공한 후, 가열 가교시켜 본 발명의 매트릭스 첩부식 제제를 얻었다.

(비교예 1)

분쇄되지 않은 아세트산나트륨(평균입경 535㎛)를 사용한 것외에 다른 성분 및 시작공정은 실시예 1과 동일하게 하였다.

(비교예 2)

분쇄되지 않은 아세트산나트륨(평균입경 535㎛)를 사용한 것외에 다른 성분 및 시작공정은 실시예 4와 동일하게 하였다.

(비교예 3)

분쇄되지 않은 아세트산나트륨(평균입경 535㎛)를 사용한 것외에 다른 성분 및 시작공정은 실시예 5와 동일하게 하였다.

(비교예 4)

미리 유발로 분쇄한 아세트산나트륨(평균입경 200㎛)을 사용한 것외에 다른 성분 및 시작공정은 실시예 6과 동일하게 하였다.

(비교예 5)

분쇄되지 않은 아세트산나트륨(평균입경 535㎛)를 사용한 것외에 다른 성분 및 시작공정은 실시예 6과 동일하게 하였다.

(비교예 6)

분쇄되지 않은 아세트산나트륨(평균입경 535㎛)를 사용한 것외에 다른 성분 및 시작공정은 실시예 9와 동일하게 하였다.

(비교예 7)

분쇄되지 않은 아세트산나트륨(평균입경 535㎛)를 사용한 것외에 다른 성분 및 시작공정은 실시예 10과 동일하게 하였다.

(비교예 8)

미리 유발로 분쇄한 아세트산나트륨(평균입경 139㎛)을 사용한 것외에 다른 성분은 실시예 11과 동일하고, 분쇄기능이 없는 교반기를 사용하여 제제를 만들었다.

(비교예 9)

분쇄되지 않은 아세트산나트륨(평균입경 535㎛)를 사용한 것외에 다른 성분은 실시예 11과 동일하고, 분쇄기능이 없는 교반기를 사용하여 제제를 만들었다.

(비교예 10)

분쇄되지 않은 아세트산나트륨(평균입경 535㎛)를 사용한 것외에 다른 성분은 실시예 14와 동일하고, 분쇄기능이 없는 교반기를 사용하여 제제를 만들었다.

(비교예 11)

분쇄되지 않은 아세트산나트륨(평균입경 535㎛)를 사용한 것외에 다른 성분은 실시예 15와 동일하고, 분쇄기능이 없는 교반기를 사용하여 제제를 만들었다.

(비교예 12)

분쇄되지 않은 아세트산나트륨(평균입경 535㎛)를 사용한 것외에 다른 성분 및 시작공정은 실시예 16과 동일하게 하였다.

(헤어리스마우스 피부투과시험)

헤어리스마우스 등피부를 박리하여 진피를 수용체층으로 하고, 37℃의 온수를 외주부에 순환시킨 플로우슬루셀(5㎠)에 장착하였다. 각질층에 실시예 1∼3, 6∼8, 11∼13 및 비교예 1, 4, 5, 8, 9에서 얻은 첩부식 제제를 도포하고, 수용체층에 생리식염수를 사용하여 5㎖/hr의 속도로 1시간 마다(또는 2시간 마다) 12시간(또는 18시간, 24시간)까지 샘플링하였다. 각 시간마다 얻어진 리시버용액은, 유량을 정확하게 측정하여 고속액체크로마토그라피법으로 약물농도를 측정하고, 1시간당 투과속도를 산출하여 하기식에 의해 피부투과속도를 결정하였다.

피부투과속도(㎍/㎠/hr)={샘플농도(㎍/㎖) ×유량(㎖)}/제제의 적용면적(㎠)

본 발명의 첩부식 제제에 의하면, 약물이 피부를 통해 순화혈내에 효과적으로 흡수될 수 있다. 또 경구투여인 경우에 소화기계의 부작용이나 급격한 혈중 농도가 상승함에 따라 일어나는 중추계 부작용도 피할 수 있다. 또한 피부에 대한 자극성이 현저히 줄어들어 경피적용을 목적으로 하는 외용제제로서 특히 유효하다.

Claims

염기성약물염 및 분체평균입자경이 0.1∼100㎛인 유기산염을 함유하는 조성물을 열융해 또는 용매에 용해시켜 얻어지는 점착층을 가지는 첩부제제에 있어서, 유기산염이 지방족카르본산염, 방향족카르본산염, 알킬술폰산염, 알킬술폰산 유도체의 수용성 무기염류 및 콜산유도체의 수용성 무기염류로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 첩부식제제
제 1항에 있어서, 염기성 약물염은 염산플루라제팜, 염산릴마제폰, 타르타르산부톨파놀, 시트르산페리속살, 염산메탄페타민, 염산메틸페니데이트, 염산클로르프로마진, 염산이미프라민, 염산리도카인, 염산프로카인, 염산옥시부티닌, 염산티자니진, 염산에펠리존, 메실산플리디놀, 염화카르프로늄, 브롬화네오스틱민, 염산트리헥시페니딜, 염산아망타진, 푸말산크레마스틴, 탄닌산디펜히드라민, 염산트로부테롤, 염산프로카테롤, 염산이소프레날린, 염산도파민, 염산디르티아젬, 염산페라파밀, 시트르산니카메타이트, 염산트라졸린, 염산프루날리진, 염산니카르디핀, 염산프로프라노롤, 염산아르프레노롤, 푸말산케토티펜, 염산아제라스틴, 메실산베타히스틴, 염산디페니돌, 황산모르핀, 시트르산펜타닐로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 첩부식제제
제 1항에 있어서, 유기산염의 분체평균입자경이 0.1∼10㎛인 첩부식제제
제 1항에 있어서, 유기산염 0.01∼15중량%를 함유하는 첩부식제제
제 1항에 있어서, 염기성약물 0.1∼20중량% 함유하는 첩부식제제
제 1항에 있어서, 유기산염이 아세트산염인 것을 특징으로 하는 첩부식제제
제 6항에 있어서, 유기산염이 아세트산나트륨인 것을 특징으로 하는 첩부식제제