WO2000061120A1 - Préparations destinées à être absorbées par voie percutanée - Google Patents

Description

明 細 書 経皮吸収型製剤 技術分野

本発明は塩基性薬物またはその塩、 有機酸またはその塩および溶解度パラメ一 ターの値が？〜 1 3 ( cal / cm³ ) ^{1 / 2} の範囲である液体成分を含有し、 薬物の皮 膚透過性が非常に優れた経皮吸収製剤に関する。 背景技術

薬物の投与方法と しては、 従来から経口投与、 直腸投与、 皮内投与、 静脈内投 与の種々の方法が知られており、 中でも経口投与が広く採用されている。 しかし ながら経口投与の場合、 薬物の吸収後、 肝臓での初回通過効果を受け易いことや、 投与後一時的に必要以上の血中濃度が認められる等の欠点があった。 また絰ロ投 与においては胃腸管障害、 嘔吐感、 食欲不振等の副作用も多 く報告されている。 また近年の高齢化社会においては、 嚥下力の低下した患者が増え、 よ り服用しや すい製剤が臨床上望まれている。

従って、 このような経口投与の欠点を解消し、 安全且つ持続的に患者のよ り服 用し易いこ とを目的に、 絰皮投与製剤の開発が積極的に進められ、 その製品も上 巿されている。

しかしながら、 かかる経皮吸収製剤における薬物の絰皮吸収性は未だ不十分な 場合が多く、 多くの薬物はその低い経皮吸収性から絰皮吸収製剤の開発が困難で あり、 その目的を十分に達成し得ているとは言い難い。 すなわち正常皮膚は本来 異物の体内への侵入を防ぐバリヤ一機能をもっているため、 通常の経皮吸収製剤 に用いられている基剤では、 配合された薬効成分の十分な絰皮吸収は得難い場合 が多い。

そのため、 皮膚の角質層を介する薬物の経皮吸収性を高める工夫が必要とされ、 いわゆる経皮吸収促進剤を基剤に配合することが一般的に試みられている。 例え ば、 低級アルキルァミ ド と組み合わせた吸収促進剤と してジメチルァセ トアミ ド とエチルアルコール、 イ ソブロ ビルアルコール、 イ ソプロ ビルパル ミテー ト等 (米国特許第 3 , 4 7 2 , 9 3 1 号公報） や、 2—ビロ リ ドンと適当なオイル、 直鎖脂肪酸とアルコールのエステルを組み合わせた例 （米国特許第 4 , 0 1 7 ,

6 4 1 号公報） 、 また低級アルコールと炭素数 7〜 2 0 のアルコール、 炭素数 5 〜 3 0の脂肪族炭化水素、 炭素数 1 9 〜 2 6の脂肪族カルボン酸のアルコールェ ステル、 炭素数 1 0〜 2 4のモノ またはジエーテル、 炭素数 1 1 〜 1 5 のケ ト ン と水の組み合わせた例 （特開昭 6 1 - 2 4 9 9 3 4号公報） 等がすでに提案され ている。 しかしながら、 これら従来の吸収促進剤および吸収促進組成物は皮膚に 対する安全性においていまだ十分である とは言い難い。 また、 塩基性薬物の塩の 形態で含有した経皮吸収型製剤では殆どその効果は期待できない。

また、 経皮投与製剤と して、 薬物と有機酸を組み合わせた手法も報告されてい る。 例えば、 天然ゴム系粘着剤に吉草酸ベタメタゾンと有機酸を組み合わせたテ ーブ製剤の例 （特公昭 6 3 — 4 5 3 6 8号公報） 、 また、 ァク リル系粘着剤に非 ステロイ ド系消炎鎮痛剤と有機酸を組み合わせたテープ製剤の例 （特公平 7 — 4

7 5 3 5号公報） 、 また、 スチレ ン一イソプレ ン一スチレンブロック共重合体ポ リマーに、 薬効成分としてサリチル酸メチル、 乳化剤、 有機酸、 可塑剤、 粘着付 与樹脂、 及び水を組み合わせたパップ型製剤の例 （特公平 3 — 3 1 6 8 5号公 報） 等がすでに提案されている。 しかしながら、 上記公報での、 これら有機酸の 使用目的は安定性の改善、 溶解性の改善及び P H調整剤であり、 また、 これらの 薬物は酸性も し くは中性であるため、 本発明の有機酸の使用目的とするイオン対 の形成を介して、 生理活性物質の皮膚透過性を向上させる製剤ではない。

さらに、 塩基性の生理活性物質の皮膚透過性を向上させる手法も試みられてい る。 例えば、 アク リル系粘着剤にクェン酸と塩酸イ ソブレテレノールを組み合わ せたテープ製剤の例 （特開昭 6 3 — 7 9 8 2 0号公報） 、 また、 アク リル系粘着 剤に有機酸とビンポセチンを組み合わせたテープ製剤の例 （特開平 5 — 2 5 0 3 9号公報） 等が報告されているが、 剥離時の刺激性の問題や、 薬物の放出量が治 療に十分な効果をもたらすに至っていない。

また、 絰皮投与製剤と して、 薬物と有機酸を組み合わせた手法も報告されてい る。 例えば、 非ステロイ ド系の消炎鎮痛剤の塩に有機酸およびグリコールを含有 したもの （特開昭 6 2— 1 8 1 2 2 6号公報） または、 アルカ リ金属の塩形態を 有する非ステロイ ド系消炎鎮痛剤および遊離状態の非ステロイ ド消炎鎮痛剤よ り も強酸性の有機酸を含有する貼付剤 （特公平 7— 4 7 5 3 5号公報） があるが、 これらの発明は酸性薬物に関するもので、 塩基性薬物に関するものではない。 ま た、 塩基性薬物またはその塩、 炭素原子数 2 ~ 5のアルコール炭素原子数 2 〜 5 の有機酸および炭素原子数 1 6〜 2 0のカルボン酸エステルの組み合わせの例が あるものの、 有機酸塩の使用に関しては記載されていない。 また、 W O 9 6 / 1 6 6 4 2には塩型の塩基性薬物に有機酸塩を含有させた貼付製剤の技術が開示さ れているが、 含有する有機酸塩が特に溶解度パラメーター 7 ~ 1 3 ( cal I cm³ ) ^{1 / 2} の範囲である液体成分への塩基性薬物塩の溶解性を増大させることについて は示されていなかった。 すなわち、 これまでの発明においては、 塩基性薬物を塩 の形態で、 と く に液体成分を含む絰皮吸収型製剤に溶解させ、 期待する薬物の絰 皮吸収を得る経皮吸収型製剤については何ら解決されることのない課題であった。 発明の開示

本発明は上述した従来技術の課題を解決するためになされたものであって塩基 性薬物またはその塩を液体成分に溶解させ、 薬物の経皮吸収性を高め、 且つ、 投 与部位である皮膚に対して安全な経皮吸収型製剤を提供することを目的と してい る。 図面の簡単な説明

第 1 図は、 塩基性薬物塩と して、 塩酸ォキシプチニンを用いた場合の各種液体 成分に対する溶解度を示したものである。 図中の白抜きの棒グラフは有機酸塩を 添加しない場合であり、 黒塗りの棒グラフは本発明の有機酸塩を添加した場合を 示す。

第 2図は、 塩基性薬物塩と して、 クェン酸フェンタニルを用いた場合の各種液 体成分に対する溶解度を示したものである。 図中の白抜きの棒グラフは有機酸塩 を添加しない場合であり、 黒塗りの棒グラフは本発明の有機酸塩を添加した場合 を示す。 第 3図は、 塩基性薬物塩と して、 フマル酸ケ トチフ ェ ンを用いた場合の各種液 体成分に対する溶解度を示したものである。 図中の白抜きの棒グラフは有機酸塩 を添加しない場合であり、 黒塗りの棒グラフは本発明の有機酸塩を添加した場合 第 4図は、 塩基性薬物塩と して、 塩酸チザニジンを用いた場合の各種液体成分 に対する溶解度を示したものである。 図中の白抜きの棒グラフは有機酸塩を添加 しない場合であ り、 黒塗りの棒グラフは本発明の有機酸塩を添加した場合を示す。 第 5図は、 塩基性薬物塩と して、 塩酸二カルジビンを用いた場合の各種液体成 分に対する溶解度を示したものである。 図中の白抜きの棒グラフは有機酸塩を添 加しない場合であり、 黒塗りの棒グラフは本発明の有機酸塩を添加した場合を示 す。 ただし、 溶解度パラメーターの値が 1 3 ( c al I cm ³ ) ^{1 / 2}以上の液体成分の場 合は、 比較例 （比較例 5 — D、 比較例 5 — F ) と して示した。

第 6図は、 塩基性薬物塩と して、 塩酸チザニジンを用いた場合の各種有機酸塩 を使用 した貼付剤の皮膚透過性を示したグラフである。 図中の黒丸印は有機酸塩 と して酢酸ナ ト リ ウムを使用した場合 （実施例 6 — A ) を示し、 黒四角印は有機 酸塩と してプロビオン酸ナ ト リ ウムを使用 した場合 （実施例 6 — B ) を示し、 黒 三角印は有機酸塩と して力プリル酸ナ ト リ ウムを使用した場合 （実施例 6 — C ) を示し、 黒菱形印は有機酸塩と して安息香酸ナ ト リ ウムを使用した場合 （実施例 6 — D ) を示し、 白丸印は有機酸塩を使用 しない場合を比較例 （比較例 6 ) と し て示したものである。

第 7図は、 塩基性薬物塩と して、 クェン酸フ ェンタニルを用いた場合の酢酸ナ ト リ ウムを使用 した貼付剤および塩基性薬物 （フ リ一体） と して、 フェンタニル を用いた場合の酢酸を使用した貼付剤の皮膚透過性を示したグラフである。 図中 の黒丸印はクェン酸フェ ン夕ニルを用いた場合の酢酸ナ ト リ ウムを使用した場合 (実施例 7 — A ) を示し、 白丸印は酢酸ナ ト リ ウムを使用しない場合を比較例 (比較例 7 — A ) と して示した。 また、 図中の黒四角印はフェンタニルを用いた 場合の酢酸を使用した場合 （実施例 7 — B ) を示し、 白四角印は酢酸を使用 しな い場合を比較例 （比較例 7 — B ) と して示したものである。

第 8図は、 塩基性薬物塩と して、 塩酸ォキシプチニンを用いた場合の酢酸ナ ト リ ウムを使用 した貼付剤および塩基性薬物 （フ リー体） と して、 ォキシプチニン を用いた場合の酢酸を使用 した貼付剤の皮膚透過性を示したグラフである。 図中 の黒丸印は塩酸ォキシプチニンを用いた場合の酢酸ナ ト リ ウムを使用 した場合 (実施例 8— A ) を示し、 白丸印は酢酸ナ ト リ ウムを使用しない場合を比較例 (比較例 8— A ) と して示した。 また、 図中の黒四角印はォキシプチニンを用い た場合の舴酸を使用 した場合 （実施例 8— B ) を示し、 白四角印は酢酸を使用 し ない場合を比較例 （比較例 8— B ) と して示したものである。 発明を実施するための最良の形態

本発明者らは、 かかる課題を解決すべく、 鋭意研究を重ねる中で、 塩基性薬物 を塩型で含有する貼付製剤に、 特定量の有機酸塩を含有させると、 イオン対の形 成を介して基剤成分である液体成分への薬物の溶解性を向上させ、 更に、 皮膚へ の分配率を高めるこ とにより、 薬物の皮膚透過性を有意に向上させ、 且つ投与部 位である皮膚に対して安全であることを見いだ し、 従来の課題を解決するに至つ た。 また、 塩基性薬物 （フ リー体） においても塩基性薬物を含有する貼付製剤に. 特定量の有機酸 （フ リー体） を含有させる と、 イオン対の形成を介して薬物の皮 膚透過性を向上させるこ とを見出した。 特に有機酸塩と しては酢酸ナ ト リ ウム、 有機酸と しては酢酸の効果が高く、 更に鋭意研究を進めた結果、 液体成分と して はその溶解度パラメ一ターが？〜 1 3 ( cal I cm³ ) ^{1 / 2} の範囲内において、 薬物 の溶解性が増大し、 更に薬物の経皮吸収性が向上するこ とが見出された。

即ち、 本発明は塩基性薬物またはその塩、 有機酸またはその塩および溶解度パ ラメ一ターの値が？〜 1 3 ( cal I cm³ ) ^{1 / 2} の範囲である液体成分を含有してな る経皮吸収型製剤を提供するものであ り、 よ り詳細には、 塩基性薬物塩、 有機酸 塩および溶解度パラメ一ターの値が？〜 1 3 ( cal I cm³ ) ^{1 / 2} の範囲である液体 成分を組み合わせることによ り、 または、 塩基性薬物 （フ リー体） 、 有機酸 （フ リー体） および溶解度パラメ一ターの値が？〜 1 3 ( cal / cm³ ) ^{1 / 2} の範囲であ る液体成分を含有してなる経皮吸収型製剤を提供するものである。

本発明の絰皮吸収型製剤と しては貼付剤が好ま し く、 より好ま しくは実質的に 水を含有しない非水系の貼付剤が挙げられる。 本発明の絰皮吸収型製剤の組成および形態に関して説明する。

本発明の経皮吸収型製剤において使用される薬物塩と しては、 有機酸塩又は無 機酸塩によ り溶解度パラメ一ターが？〜 1 3 ( cal I cm³ ) ^{1 / 2}の範囲である液体成 分への溶解性が増大される塩基性薬物塩であれば特にその種類に限定はないが例 えば、 催眠 ' 鎮静剤 （塩酸フルラゼバム、 塩酸リルマザホン等） 、 解熱消炎鎮痛 剤 （酒石酸ブトルフ ァノール、 クェン酸ペリ ソキサール等） 、 興奮 ' 覚醒剤 （塩 酸メタンフヱタ ミ ン、塩酸メチルフヱニデー ト等） 、 精神神経用剤 （塩酸クロルプ ロマジン、 塩酸イ ミ ブラ ミ ン、 マ レイ ン酸フルボキサミ ン、 塩酸セル ト ラ リ ン 等） 、 局所麻酔剤 （塩酸リ ドカイ ン、 塩酸プロカイ ン等） 、 泌尿器官用剤 （塩酸 ォキシプチニン等） 、 骨格筋弛緩剤 （塩酸チザニジン、塩酸エペリ ゾン、 メ シル酸 プリ ジノール等） 、 自律神経用剤 （塩化カルプロニゥム、 臭化ネオスチグミ ン 等） 、 抗パ一キンソン剤 （メ シル酸ぺルゴリ ド、 メ シル酸プロモク リブチン、 塩 酸ト リへキシフヱ二ジル、 塩酸アマンタジン等） 、 枋ヒスタ ミ ン剤 （フマル酸ク レマスチン、 タンニン酸ジフ ェンヒ ドラ ミ ン等） 、 気管支拡張剤 （塩酸ッ口ブテ ロール、 塩酸ブロカテロール等） 、 強心剤 （塩酸イ ソブレナリ ン、 塩酸ドパミ ン 等） 、 冠血管拡張剤 （塩酸ジルチアゼム、 塩酸べラバミル等） 、 末梢血管拡張剤 (クェン酸ニカメター ト、 塩酸トラゾリ ン等） 、 循環器官用剤 （塩酸フルナリジ ン、 塩酸二カルジビン、 塩酸べニジビン、 塩酸エホニジビン等） 、 不整脈用剤 (塩酸プロ ブラ ノ ロ一ル、 塩酸アルブレノ ロール等） 、 抗アレルギー剤 （フマル 酸ケ トチフェン、 塩酸ァゼラスチン等） 、 鎮翬剤 （メシル酸ベタヒスチン、 塩酸 ジフ エ二 ドール等） 、 セロ トニン受容体拮抗制吐剤、 麻薬系の鎮痛剤 （硫酸モル ヒネ、 クェン酸フヱ ンタニル等） および上記薬物の薬理学的に許容される酸付加 塩が挙げられる。

また、 フ リー体薬物と しては、 有機酸又は無機酸によ り溶解度パラメータ一が 7 - 1 3 ( cal I cm³ ) ^{1 / 2}の範囲である液体成分への溶解性が増大される塩基性薬 物であれば特にその種に限定はな く、 上記薬物のフ リ一体が挙げられる。

なお、 これらの薬剤は単独で用いても 2種類以上併用 してもよ く、 無機塩ある いは有機塩のいずれの形態の薬物も当然含まれる。 これらの薬剤の配合量は薬物の種類にもよるが、 絰皮吸収型製剤の全重量に対 して 0 . 1〜 5 0重量％程度である。 また、 本発明の絰皮吸収型製剤が貼付剤で ある場合には、 薬物は貼付製剤と しての充分な透過量及び発赤等の皮膚への刺激 性を考慮して、 粘着層の組成全体の重量に基づいて、 0 . 1〜2 0重量％の量で 配合されるこ とが好ま しい。

本発明の絰皮吸収型製剤において使用される有機酸またはその塩と しては、 脂 肪族 （モノ、 ジ、 ト リ） カルボン酸 （例えば、 舴酸、 プロビオン酸、 イ ソ酪酸、 カブロン酸、 カブリル酸、 乳酸、 マレイ ン酸、 ビルビン酸、 シユウ酸、 コハク酸、 酒石酸、 リ ンゴ酸等） 、 芳香族カルボン酸 （例えば、 フタル酸、 サリチル酸、 安 息香酸、 ァセチルサリチル酸等） 、 アルキルスルホン酸 （例えば、 エタンスルホ ン酸、 プロビルスルホン酸、 ブタンスルホン酸、 ポリオキシエチレンアルキルェ 一テルスルホン酸等） 、 アルキルスルホン酸誘導体 （例えば、 N— 2 —ヒ ドロキ シェチルビペリ ジン一 N， 一 2 —エタンスルホン酸 （以下、 「H E P E S」 と略 記する） 等） 、 コール酸誘導体 （例えば、 デヒ ドロコール酸等） またはその各水 溶性無機塩類を挙げることができ、 その中でも炭素数 2〜 1 0のカルボン酸また はその金属塩が好ま しく、 特に酢酸ナ ト リ ウムまたは酢酸が好ま しい。 また、 こ れらの有機酸またはその塩は無水物でも水和物でも良いが、 絰皮吸収型製剤が貼 付剤であって疎水性の粘着層中に用いられる場合には無水物が好ま しい。

これらの有機酸またはその塩は、 経皮吸収型製剤と しての充分な透過量及び皮 膚への刺激性を考慮すると、 経皮吸収型製剤 （経皮吸収型製剤が貼付剤の場合に は粘着層） の組成全体の重量に基づいて、 0 . 0 1〜2 0重量％でぁることが好 ま しく、 さらに好ま しくは、 0 . 1〜 1 5重量％、 特に好ま しくは 0 . 1〜 1 0 重量％の量で配合されることができる。 また、 塩基性薬物塩と有機酸塩の配合比 または塩基性薬物と有機酸の配合比は 5 / 1〜 1 / 5 (モル比） が好ま しい。 本発明の液体成分と しては、 その脂溶性の指標である溶解度パラメーター（5の 値が？〜 1 3 (cal I cm³ ) ^1/2の範囲のもので、 室温で液体状態のものであれば特 に限定されない。 溶解度パラメータ一は、 例えば、 ァ ワイ リー一イ ンターサイ エンス パブリケーシヨ ン （A WILEY- INTERSCIENCE PUBLICATION) 発行の 「ポリ マー ハン ドブック （POLYMER HANDBOOK) 」 に記載された各種物質の溶解度パラ メーターを参照するか、 または R . F . フエ ドーズ （R.F.Fedors) に報告された 計算によっても算出できる （ 「ポリマー エンジニアリ ング アン ド サイェン ス (Polymer Engineering and Science) 」 、 vol .14, No.2，PP.147 - 154， 1974) ₀ その中でも特に流動パラフィ ン （溶解度パラメ一ター 5 =8 . 1 ) 、 ミ リスチン酸 イ ソプロビル （ 5 = 8 . 5 ) 、 クロ夕 ミ ト ン （ 3 = 9 . 9 ) 、 ト リァセチン （ 5 = 1 0 . 2 ) 、 ォレイ ン酸 （ 5 = 7 . 7 ) 、 ォレイルアルコール （（5 = 8 . 1 ) 、 クェ ン酸ト リェチル （ 5 = 1 1 . 5 ) 、 シリ コンオイル ( δ = 7 . 4 ) 、 プロ ピレング リ コール （ 5 = 1 2 . 6 ) 、 1 一 [ 2 — （デシルチオ） ェチル] ァザシクロペン夕 ン一 2 —オン （以下、 一般名である 「ピロチォデカン」 と略記する。 ） （ 5 = 9 . 6 ) 、 セバシン酸ジェチル （（5 = 9 . 3 ) が望ま し く、 またこれらの成分を 2種以 上混合して使用 しても良い。 また塩基性薬物またはその塩を液体成分に溶解させ る場合は、 有機酸またはその塩と共に粉砕、 撹拌または加熱等の工程がよ り有効 に働く。

このような液体成分は合計で 3 . 0〜 7 0重量％の量で配合されるこ とができ る。

本発明の絰皮吸収型製剤の粘着層には吸収促進剤を含有させてもよ く、 使用さ れ得る吸収促進剤と しては、 従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物 のいずれでも良く、 例えば炭素鎖数 6〜 2 0の脂肪酸、 脂肪アルコール、 脂肪酸 エステルまたはエーテル類、 芳香族系有機酸、 芳香族系アルコール、 芳香族系有 機酸エステルまたはエーテル （以上は飽和、 不飽和のいずれでもよ く、 また、 環 状、 直鎖状分枝状のいずれでもよい） 、 さらに、 乳酸エステル類、 酢酸エステル 類、 モノテルペン系化合物、 セスキテルペン系化合物、 エイゾン （A z o n e ) 、 エイゾン （A z o n e ) 誘導体、 グリセ リ ン脂肪酸エステル類、 ソルビタン脂肪 酸エステル類 （ S p a n系） ポリ ソルべ一 ト系 （ T w e e n系） 、 ポリエチレン グリコール脂肪酸エステル類、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系 （H C O系） 、 ショ糖脂肪酸エステル類等が挙げられる。

具体的にはカブリル酸、 カブリ ン酸、 カブロ ン酸、 ラウリ ン酸、 ミ リスチン酸、 パルミチン酸、 ステアリ ン酸、 ォレイ ン酸、 リ ノール酸、 リ ノ レン酸、 ラウ リル アルコール、 ミ リスチルアルコール、 ォレイルアルコール、 セチルアルコール、 ラウリ ン酸メチル、 ミ リスチン酸イ ソプロ ビル、 ミ リスチン酸ミ リスチル、 ミ リ スチン酸ォクチル ドデシル、 パルミチン酸セチル、 サリチル酸、 サリチル酸メチ ル、 サリチル酸エチレングリ コール、 ケィ皮酸、 ケィ皮酸メチル、 クレゾール、 乳酸セチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロビル、 ゲラニオール、 チモール、 オイゲノー ル、 テルビネオール、 1一メ ン トール、 ボルネオロール、 d— リモネン、 イ ソオイ ゲノール、 イ ソボルネオ一ル、 ネロール、 d 1—カンフル、 グリセ リ ンモノ ラウレ — ト、 グリセ リ ンモノォレエ一 ト、 ソルビタンモノ ラウレー ト、 ショ糖モノ ラウ レート、 ポリ ソルべ一 ト 2 0、 プロピレングリ コール、 ポリエチレングリコール モノラウレー ト、 ポリエチレングリコールモノステアレート、 H C O— 6 0、 ビ ロチォデカンが好ま し く、 特にラウ リルアルコール、 1—メ ン トール、 プロ ピレン グリコール、 ピロチォデカンが好ま しい。

このような吸収促進剤は、 経皮吸収型製剤と しての充分な透過性及び発赤、 浮 腫等の皮膚への刺激性等を考慮して、 経皮吸収型製剤 （経皮吸収型製剤が貼付剤 の場合には粘着層） の組成全体の重量に基づいて、 0 · 0 1 〜 2 0重量％でぁる ことが好ま しく、 さらに好ま しくは、 0 . 0 5 ~ 1 0重量％、 特に好ま しく は、 0 . 1 〜 5重量％の量で配合されるこ とができる。

本発明の経皮吸収型製剤は、 貼付製剤が好ま しく、 貼付製剤の場合には特に水 を含有しない非水系絰皮吸収型製剤であるこ とが好ま しい。

貼付製剤の場合の粘着層の可塑剤と しては、 石油系オイル （例えば、 バラフィ ン系プロセスオイル、 ナフテン系プロセスオイル、 芳香族系プロセスオイル等） 、 スクヮラン、 スクワレン、 植物系オイル （例えば、 オリ一ブ油、 ツバキ油、 ひま し油、 トール油、 ラ ッカセィ油） 、 シリコ ンオイル、 二塩基酸エステル （例えば、 ジブチルフタレー ト、 ジォクチルフタ レー ト等） 、 液状ゴム （例えば、 ポリ ブテ ン、 液状イ ソプレンゴム） 、 ジエチレングリ コール、 ポリエチレングリコール、 サリチル酸グリ コール、 プロピレングリコール、 ジブロビレングリ コール、 ト リ ァセチン、 クェン酸ト リエチル、 クロタ ミ ト ン、 セバシン酸ジェチル等が挙げら れる。 特に流動パラフィ ン、 液状ポリ ブテン、 サリチル酸グリコール、 クロタ ミ ト ン、 セバシン酸ジェチルが好ま しい。 これらの成分は 2種以上混合して使用 しても良く、 このような可塑剤の粘着層 の組成全体に基づく配合量は、 充分な透過性及び貼付製剤と しての充分な凝集力 の維持を考慮して合計で、 5〜 7 0重量％、 好ま し くは 5〜 6 0重量％、 さ らに 好ま しくは 5〜 5 0重量％とすることができる。

これらの貼付製剤の粘着層において使用される脂溶性の疎水性高分子と しては、 スチレ ン一イ ソプレ ン一スチレ ンブロ ヅク共重合体 （以下、 S I S と略記す る。 ） 、 イ ソプレンゴム、 ポリイ ソプチレン （以下、 P I B と略記する。 ） 、 ス チレン一ブタジエン一スチレンブロ ック共重合体 （以下、 S B S と略記する。 ） 、 スチレン一ブタジエンゴム （以下、 S B Rと略記する。 ） アク リル系ポリマー ( 2 —ェチルへキシルァク リ レー ト、 酢酸ビニル、 メ タク リ レー ト、 メ トキシェ チルァク リ レー ト、 アク リル酸の少な く とも 2種の共重合体） を挙げるこ とがで きる。 と く に S I S、 P I Bも し く は 2種のブレン ドおよびアク リル系ポリマー が好ま しい。

このような疎水性高分子の粘着層の組成全体の重量に基づく配合量は、 粘着剤 層の形成及び充分な透過性を考慮して、 S I S、 P I B等では、 5〜 6 0重量％、 好ま しくは 1 0〜 5 0重量％、 さ らに好ま しくは 1 5〜 4 0重量％の量であるこ とができる。 同様にアク リル系ポリマーでは、 1 0〜 9 8重量％、 好ま しくは 2 0〜 9 8重量％、 さらに好ま しくは 3 0 ~ 9 8重量％の量であるこ とができる。 また、 貼付製剤の粘着層において使用される粘着付与樹脂と しては、 ロジン誘 導体 （例えば、 ロジン、 ロジンのグリ セ リ ンエステル、 水添ロジン、 水添ロ ジン のグリ セ リ ンエステル、 ロ ジンのペン夕エリ ス トールエステル等） 、 脂環族飽和 炭化水素樹脂、 脂肪族系炭化水素樹脂、 テルペン樹脂、 マレイ ン酸レジン等が挙 げられる。 特に水添ロジンのグリセ リ ンエステル、 脂環族飽和炭化水素樹脂、 脂 肪族系炭化水素樹脂、 テルペン樹脂が好ま しい。

このような粘着付与樹脂の粘着層の組成全体に基づく配合量は、 貼付剤と して の充分な粘着力及び剥離時の皮膚への刺激性を考慮して、 1 0〜 7 0重量％、 好 ま しくは 1 5 ~ 6 0重量％、 さらに好ま し くは 2 0〜 5 0重量％であることがで きる。

さらに、 必要に応じて、 抗酸化剤、 充填剤、 架橋剤、 防腐剤、 紫外線吸収剤を 用いることができ、 抗酸化剤と しては、 トコフエロール及びこれらのエステル誘 導体、 ァスコルビン酸、 ァスコルビン酸ステア リ ン酸エステル、 ノルジヒ ト ログ アヤレチン酸、 ジブチルヒ ド ロキシ トルエン （ B H T ) 、 プチルヒ ドロキシァ二 ソ―ル等が望ま しい。 充填剤と しては、 炭酸カルシウム、 炭酸マグネシウム、 ケ ィ酸塩 （例えば、 ケィ酸アルミニウム、 ケィ酸マグネシウム等） 、 ケィ酸、 硫酸 バリ ウム、 硫酸カルシウム、 亜鉛酸カルシウム、 酸化亜鉛、 酸化チタン等が望ま しい。 架橋剤と しては、 ァミ ノ樹脂、 フエノール樹脂、 エポキシ樹脂、 アルキ ド 樹脂、 不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、 イ ソシァネー ト化合物、 ブロ ック イ ソシァネー ト化合物、 有機系架橋剤、 金属または金属化合物等の無機系架橋剤 が望ま しい。 防腐剤と しては、 パラォキシ安息香酸ェチル、 パラォキシ安息香酸 プロビル、 パラォキシ安息香酸ブチル等が望ま しい。 紫外線吸収剤と しては、 p —ァミ ノ安息香酸誘導体、 アン ト ラニル酸誘導体、 サリチル酸誘導体、 クマリ ン 誘導体、 アミ ノ酸系化合物、 イ ミダゾリ ン誘導体、 ビリ ミジン誘導体、 ジォキサ ン誘導体等が望ま しい。

このような抗酸化剤、 充填剤、 架橋剤、 防腐剤、 紫外線吸収剤は、 合計で、 貼 付製剤の粘着層の組成全体の重量に基づいて、 好ま しく は 1 0重量％以下、 さら に好ま しく は 5重量％以下、 と く に好ま しくは 2重量％以下の量で配合されるこ とができる。

このような組成を有する粘着層は、 いずれの方法によっても製造されるこ とが できる。 例えば、 薬物を含む基剤組成を熱融解させ、 離型紙又は支持体に塗工後、 離型紙又は支持体と張り合わせて本剤を得る。 また、 薬物を含む基剤成分を トル ェン、 へキサン、 酢酸ェチル等の溶媒に溶解させ、 離型紙又は支持体上に伸展し て溶剤を乾燥除去後、 離型紙又は支持体と張り合わせ本剤を得る。

また、 本発明の絰皮吸収型製剤における貼付製剤は、 粘着層が、 有機酸または その塩と薬物を含む上記のような組成であれば、 その他の構成や各構成部分の素 材は、 いずれの種類のものであってもよい。

これらの貼付製剤は、 上記粘着層の他、 それを支持する支持体層及び粘着層上 に設けられる離型紙層からなるこ とができる。

支持体層は、 伸縮性または非伸縮性の支持体を用いることができる。 例えば布、 不織布、 ポリ ウレタン、 ポリエステル、 ポリ酢酸ビニル、 ポリ塩化ビニリデン、 ポリエチレン、 ポリエチレンテレフタ レー ト、 アルミニウムシー ト等、 又はそれ らの複合素材から選択される。

また、 本発明の経皮吸収型製剤は、 塩基性薬物またはその塩、 有機酸またはそ の塩および溶解度パラメータ一の値が 7〜 1 3 ( cal / cm³ ) ^{1 / 2}の範囲である液体 成分を含む上記のような組成であれば、 その他の構成や各構成部分の素材は、 い ずれの種類のものであってもよいが、 基剤成分へ塩基性薬物またはその塩を溶解 させるために、 有機酸またはその塩とともに、 粉砕、 撹拌または加熱工程を行う と、 よ りその効果が有効に得られる。

本発明の絰皮吸収型製剤は、 薬物の皮膚透過性、 皮膚刺激性、 含量安定性又は 基剤の物理的安定性に優れたものである。 実施例

以下、 本発明の実施例を示して、 本発明をさ らに具体的に説明するが、 本発明 はこれらの実施例に限定されるものではな く、 本発明の技術的思想を逸脱しない 範囲での種々の変更が可能である。 尚、 実施例において、 「％」 は、 全て重量％ を意味するものとする。 溶解度の測定

液体成分 （流動パラフィ ン、 ミ リスチン酸イ ソプロビル、 クロタ ミ ト ン、 ト リ ァセチン、 ォレイ ン酸、 ォレイルアルコール、 クェン酸ト リエチル、 シリコンォ ィル、 プロ ピレングリコール、 ビロチォデカン、 エチレングリコール、 水） への 塩基性薬物塩の溶解度を測定した。 実施例 1

液体成分である流動パラフィ ン （実施例 1 一 A ) 、 ミ リスチン酸イソプロビル (実施例 1 — B ) 、 クロタ ミ ト ン （実施例 1 一 C ) 、 ト リァセチン （実施例 1 一

D ) 、 ォレイ ン酸 （実施例 1 一 E ) 、 ォレイルアルコール （実施例 1一 F ) 、 ク ェン酸ト リェチル （実施例 1 — G ) 、 シリ コンオイル （実施例 1 一 H ) をそれそ れ 1 0 g、 酢酸ナ ト リ ウム 0. 1 gおよび過剰量の塩酸ォキシプチニンを乳鉢に 取り 3 0分間よ く混合した後、 バイアル瓶に移して室温にて 1 2時間撹拌する。 これをフィ ルターで濾過し、 濾液中の塩酸ォキシプチニン濃度を測定した。 結果 を第 1図に示す。 比較例 1

液体成分である流動パラフィ ン （比較例 1 一 A) 、 ミ リスチン酸イ ソプロ ビル (比較例 1 一 B ) 、 クロタ ミ ト ン （比較例 1 — C ) 、 ト リァセチン （比較例 1 一 D ) 、 ォレイ ン酸 （比較例 1 一 E ) 、 ォレイルアルコール （比較例 1 一 F ) 、 ク ェン酸ト リェチル （比較例 1 一 G) 、 シ リ コ ンオイル （比較例 1 一 H) をそれそ れ 1 0 gに対し過剰量の塩酸ォキシプチニンを乳鉢に取り 3 0分間よ く混合した 後、 バイアル瓶に移して室温にて 1 2時間撹拌する。 これをフィルターで濾過し、 濾液中の塩酸ォキシプチニン濃度を測定した。 結果を第 1図に示す。 実施例 2

液体成分である流動パラフィ ン （実施例 2— A) 、 ミ リスチン酸イソプロ ビル (実施例 2— B ) 、 クロタ ミ ト ン （実施例 2— C) 、 ト リァセチン （実施例 2 - D ) 、 ォレイ ン酸 （実施例 2— E ) 、 ォレイルアルコール （実施例 2— F) 、 ク ェン酸 ト リエチル （実施例 2— G ) 、 シ リ コ ンオイル （実施例 2— H ) をそれそ れ 1 0 g、 酢酸ナ ト リ ウム 0. l gおよび過剰量のクェン酸フ ヱンタニルを乳鉢 に取り 3 0分間よ く混合した後、 バイアル瓶に移して室温にて 1 2時間撹拌する。 これをフィルタ一で濾過し、 濾液中のクェン酸フェ ンタニル濃度を測定した。 結 果を第 2図に示す。 比較例 2

液体成分である流動パラフィ ン （比較例 2— A) 、 ミ リスチン酸イソプロビル (比較例 2— B ) 、 クロタ ミ ト ン （比較例 2— C ) 、 ト リァセチン （比較例 2 - D ) 、 ォレイ ン酸 （比較例 2— E ) 、 ォレイルアルコール （比較例 2— F) 、 ク ェン酸 ト リェチル （比較例 2— G ) 、 シリ コンオイル （比較例 2— H ) をそれそ れ 1 0 gに対し過剰量のクェン酸フ ヱ ンタニルを乳鉢に取り 3 0分間よ く混合し た後、 バイアル瓶に移して室温にて 1 2時間撹拌する。 これをフィルタ一で濾過 し、 濾液中のクェン酸フ ェンタニル濃度を測定した。 結果を第 2図に示す。 実施例 3

液体成分である流動パラフ ィ ン （実施例 3— A) 、 ミ リスチン酸イ ソプロ ビル (実施例 3— B) 、 クロタ ミ ト ン （実施例 3— C) 、 ト リァセチン （実施例 3— D ) 、 ォレイ ン酸 （実施例 3— E ) 、 ォレイルアルコール （実施例 3— F) 、 ク ェン酸ト リェチル （実施例 3 — G ) 、 シリ コンオイル （実施例 3— H ) をそれそ れ 1 0 g、 酢酸ナ ト リ ウム 0. 1 gおよび過剰量のフマル酸ケ トチフェ ンを乳鉢 に取り 3 0分間よ く混合した後、 バイアル瓶に移して室温にて 1 2時間撹拌する _c これをフィルタ一で濾過し、 濾液中のフマル酸ケ トチフ ェン濃度を測定した。 結 果を第 3図に示す。 比較例 3

液体成分である流動パラフィ ン （比較例 3— A ) 、 ミ リスチン酸イソプロビル (比較例 3— B) 、 クロタ ミ ト ン （比較例 3— C) 、 ト リァセチン （比較例 3 - D ) 、 ォレイ ン酸 （比較例 3— E ) 、 ォレイルアルコール （比較例 3— F ) 、 ク ェン酸ト リェチル （比較例 3— G ) 、 シリ コンオイル （比較例 3— H ) をそれそ れ 1 0 gに対し過剰量のフマル酸ケ トチフ ンを乳鉢に取り 3 0分間よ く混合し た後、 バイアル瓶に移して室温にて 1 2時間撹拌する。 これをフィルターで濾過 し、 濾液中のフマル酸ケ トチフェ ン濃度を測定した。 結果を第 3図に示す。 実施例 4

液体成分である流動パラフ ィ ン （実施例 4一 A) 、 ミ リスチン酸イソプロビル (実施例 4一 B) 、 クロタ ミ ト ン （実施例 4— C) 、 ト リァセチン （実施例 4一 D ) 、 ォレイ ン酸 （実施例 4— E ) 、 ォレイルアルコール （実施例 4一 F) 、 ク ェン酸ト リェチル （実施例 4一 G) 、 シリコンオイル （実施例 4一 H) をそれそ れ 1 0 g、 酢酸ナ ト リ ウム 0. l gおよび過剰量の塩酸チザニジンを乳鉢に取り 3 0分間よ く混合した後、 バイアル瓶に移して室温にて 1 2時間撹拌する。 これ をフィルターで濾過し、 濾液中の塩酸チザニジン濃度を測定した。 結果を第 4図 に示す。 比較例 4

液体成分である流動パラ フ ィ ン （比較例 4一 A) 、 ミ リスチン酸イ ソプロビル (比較例 4— B ) 、 クロタ ミ ト ン （比較例 4一 C) 、 ト リァセチン （比較例 4 - D ) 、 ォレイ ン酸 （比較例 4一 E ) 、 ォレイルアルコール （比較例 4一 F) 、 ク ェン酸ト リェチル （比較例 4一 G ) 、 シリ コンオイル （比較例 4一 H ) をそれそ れ 1 O gに対し過剰量の塩酸チザニジンを乳鉢に取り 3 0分間よ く混合した後、 バイアル瓶に移して室温にて 1 2時間撹拌する。 これをフィルタ一で濾過し、 濾 液中の塩酸チザニジンを測定した。 結果を第 4図に示す。 実施例 5

液体成分である流動パラフ ィ ン （実施例 5— A) 、 ピロチォデカン （実施例 5 — B) 、 プロピレングリ コール （実施例 5— C) をそれそれ 1 0 g、 酢酸ナ ト リ ゥム 0. 1 gおよび過剰量の塩酸二カルジビンを乳鉢に取り 3 0分間よ く混合し た後、 バイアル瓶に移して室温にて 1 2時間撹拌する。 これをフィルタ一で濾過 し、 濾液中の塩酸二カルジビン濃度を測定した。 結果を第 5図に示す。 比較例 5

液体成分である流動パラフ ィ ン （比較例 5— A) 、 ピロチォデ力ン （比較例 5 一 B) 、 プロ ピレングリコール （比較例 5— C) 、 エチレングリコール （比較例 5 - E ) 、 水 （比較例 5— G) をそれそれ 1 0 gに対し過剰量の塩酸二カルジビ ンを乳鉢に取り 3 0分間よ く混合する。 また溶解度パラメータ一の値が 1 3 (cal / cm³ ) ^1/2以上のエチレングリコール （0 = 1 4. 5 ) (比較例 5— D ) 、 水 {6 = 2 3. 4 ) (比較例 5— F) をそれそれ 1 0 g、 酢酸ナ ト リ ウム 0. l g および過剰量の塩酸二カルジビンを乳鉢に取り 3 0分間よ く混合する。 それらを バイアル瓶に移して室温にて 1 2時間撹拌する。 これをフィルターで濾過し、 濾 液中の塩酸二カルジビン濃度を測定した。 結果を第 5図に示す。

第 1 図〜第 4図の結果から明らかなように、 本発明の有機酸塩を添加すること によ り、 塩基性薬物塩の液体成分への溶解度はいずれも増大した。

また、 第 5図の結果から明らかなように、 本発明の有機酸塩を添加するこ とに よ り、 塩基性薬物塩の液体成分への溶解度が増大したのは、 溶解度パラメーター の値が？〜 1 3 (cal I cm³ ) ^1/2の範囲である液体成分であり、 溶解度パラメ一夕 一の値が 1 3 (cal I cm³ ) ^1/2以上の液体成分ではその効果が認められなかった。 ヘアレスマウス皮膚透過試験

ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、 真皮側をレセブター層側にし、 3 7 °Cの温 水を外周部に循環させたフロースルーセル （ 5 cm²) に装着した。 角質層側に実施 例 6 — A~ 6 — D並びに比較例 6、 実施例 7 — A、 7 — B並びに比較例 7 — A、 7 — B、 実施例 8 — A、 8— B並びに比較例 8 — A、 8 — Bにおいて得られた製 剤を貼付し、 レセブター層に生理食塩水を用い、 5 ml/時間 （hr) の速さで 2時 間毎に 1 8時間または 1 時間毎に 9時間までサンプリ ングを行った。 各時間毎に 得られたレシーバー溶液は、 流量を正確に測り、 高速液体クロマ トグラフ法によ り薬物濃度を測定し、 1時間当た りの透過速度を算出し、 下記式に従って皮膚透 過速度を決定した。 結果を第 6図〜第 8図に示す。 皮膚透過速度 、nも I cmVhr) =

{サンブル濃度 （ zg/ml) X流量 （ml) } /製剤の適用面積 （cm²) 実施例 6 — A

S I S 2 6 . 0 %

水添ロジンエステル 3 5 . 0 %

流動パラ フ ィ ン 3 1 . 6 %

クロタ ミ 卜 ン 5 . 0 %

酢酸ナ ト リ ウム 0 . 4 % 塩酸チザニジン 1 . 5 %

B H T 0. 5 %

全量 1 0 0. 0 % 予め、 塩酸チザニジン、 酢酸ナ ト リ ウム、 クロタ ミ ト ン、 ピロチォデカンおよ び流動パラフ ィ ンを乳鉢に取り よ く混合した後、 トルエンに溶解したポリマー成 分と混合する。 離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、 支持体と張り合わせて本発 明のマ ト リ ックス貼付製剤を得た。 実施例 6— B

有機酸塩と してプロピオン酸ナ ト リ ウムを用い、 他の成分および試作工程は実 施例 6— Aと同じと した。 実施例 6— C

有機酸塩と してカブリル酸ナ ト リ ウムを用い、 他の成分および試作工程は実施 例 6— Aと同じと した。 実施例 6— D

有機酸塩と して安息香酸ナ ト リ ウムを用い、 他の成分および試作工程は実施例 6— Aと同じと した。 比較例 6

有機酸塩を用いず、 流動パラフィ ンを 3 2. 0 %と して他の成分および試作ェ 程は実施例 6— Aと同じと した。 実施例 7— A

S I S 2 6. 0 %

水添ロジンエステル 3 5. 0 % 流動パラ フ ィ ン 2 9. 5 % ピロチォデカン 3. 0 %

酢酸ナ ト リ ウム 2. 0 %

クェン酸フェンタニル 4. 0 %

B H T 0. 5 %

全量 1 0 0. 0 % 予め、 クェン酸フェン夕ニル、 酢酸ナ ト リ ウム、 ピロチォデカンおよび流動パ ラ フィ ンを乳鉢に取り よ く混合した後、 トルエンに溶解したポリマー成分と混合 する。 離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、 支持体と張り合わせて本発明のマ ト リ ックス貼付製剤を得た。 比較例 7— A

有機酸塩を用いず、 流動パラフィ ンを 3 1 . 5 %と して他の成分および試作ェ 程は実施例 7— Aと同じと した。 実施例 7 - B

S I S 2 6. 0 %

水添ロジンエステル 3 5. 0 %

流動パラフィ ン 3 1 . 5 %

ピロチォデカン 3. 0 %

酢酸 1 . 4 %

フ ェンタニル 2. 6 %

B H T 0. 5 %

全量 1 0 0. 0 % 予め、 フェンタニル、 酢酸、 ビロチォデカンおよび流動パラフィ ンを乳鉢に取 り ょ く混合した後、 トルエンに溶解したポリマー成分と混合する。 離型紙上に塗 ェ後溶剤を乾燥除去し、 支持体と張り合わせて本発明のマ ト リ ックス貼付製剤を 得た。 比較例 7— B

有機酸を用いず、 流動パラ フ ィ ンを 3 2 . 9 %と して他の成分および試作工程 は実施例 7— B と同じと した。 実施例 8— A

S I S 2 6 . 0 %

水添ロ ジンエステル 3 5 . 0 %

流動パラ フ ィ ン 2 5 . 0 %

クロタ ミ 卜 ン 5 . 0 %

酢酸ナ ト リ ウム 3 . 0 %

塩酸ォキシプチニン 5 . 5 %

B H T 0 . 5 %

全量 1 0 0 . 0 % 予め、 塩酸ォキシプチニン、 酢酸ナ ト リ ウム、 クロタ ミ ト ンおよび流動バラフ ィ ンを乳鉢に取り よ く混合した後、 トルエンに溶解したポリマー成分と混合する 離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、 支持体と張り合わせて本発明のマ ト リ ック ス貼付製剤を得た。 比較例 8— A

有機酸塩を用いず、 流動パラフ ィ ンを 3 2 . 0 %と して他の成分および試作ェ 程は実施例 7 と同じと した。 実施例 8— B S I S 2 6. 0 % 水添ロジンエステル 3 8. 0 %

流動パラフィ ン 2 3. 0 %

プロ ピレ ングリコ一ル 3. 0 %

ピロチォデカン 3. 0 %

酢酸 2. 0 %

ォキシプチニン 5. 0 %

全量 1 0 0. 0 % 予め、 ォキシプチニン、 酢酸、 プロピレ ングリコール、 ピロチォデカンおよび 流動パラフィ ンを乳鉢に取り よ く混合した後、 トルエンに溶解したポリマー成分 と混合する。 離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、 支持体と張り合わせて本発明 のマ ト リ ツクス貼付製剤を得た。 比較例 8— B

有機酸を用いず、 流動パラフィ ンを 2 5. 0 %と して他の成分および試作工程 は実施例 8— Bと同じと した。

第 6図〜第 8図の結果から明らかなように、 本発明の有機酸またはその塩を添 加することによ り、 塩基性薬物またはその塩の皮膚透過性はいずれも増大した。 産業上の利用可能性

本発明の絰皮吸収型製剤によれば、 薬物が、 皮膚を介して循環血中に効率よ く 吸収されることができる。 また、 経口投与の場合に見られる消化器系の副作用や 急激な血中濃度の上昇に伴って起こ り得る中枢系の副作用も回避するこ とができ る。 さらに、 皮膚に対する刺激性が著しく低く、 経皮適用を目的とする外用製剤 と して特に有効である。

Claims

請 求 の 範 囲

1 . 塩基性薬物またはその塩、 有機酸またはその塩および溶解度パラメータ一の 値が 7 〜 1 3 ( cal I cm³ ) ^{1 / 2} の範囲である液体成分を含有してなる絰皮吸収型 製剤。

2 . 塩基性薬物塩、 有機酸塩および溶解度パラメータ一の値が？〜 1 3 ( cal I c m³ ) ^{1 / 2} の範囲である液体成分を含有してなる請求の範囲第 1項に記載の絰皮吸 収型製剤。

3 . 有機酸またはその塩が、 炭素数 2 〜 1 0のカルボン酸またはその金属塩の 1 種または 2種以上からなる請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の経皮吸収型製剤

4 . 有機酸塩が酢酸ナ ト リ ウムである、 または有機酸が舴酸である請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれかに記載の絰皮吸収型製剤。

5 . 液体成分が、 流動パラフィ ン、 ミ リスチン酸イ ソプロビル、 クロタ ミ ト ン、 ト リァセチン、 ォレイ ン酸、 ォレイルアルコール、 クェン酸ト リエチル、 シリコ ンオイル、 プロピレングリコール、 ピロチォデカン、 又はセバシン酸ジェチルの 1種または 2種以上からなる請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の絰皮吸収型製 剤。

6 . 経皮吸収型製剤が貼付剤である請求の範囲第 1項〜第 5項のいずれかに記載 の経皮吸収型製剤。

7 . 貼付剤が実質的に水を含有しない非水系の貼付剤である請求の範囲第 6項に 記載の経皮吸収型製剤。