KR100514207B1 - 단클론성 또는 다클론성 항체의 안정한 동결건조 제약학적 물질 - Google Patents

단클론성 또는 다클론성 항체의 안정한 동결건조 제약학적 물질 Download PDF

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Abstract

본 발명은 당 또는 아미노당, 아미노산 및 계면활성제를 안정화제로서 함유한 단클론성 또는 다클론성 항체의 동결건조 제약학적 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 안정한 동결건조제의 제조 방법 뿐만 아니라, 당 또는 아미노당, 아미노산 및 계면활성제의, 항체를 함유한 치료제 또는 진단 시약에 있어서 안정화제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

단클론성 또는 다클론성 항체의 안정한 동결건조 제약학적 물질 {STABLE LYOPHILIZED PHARMACEUTICAL SUBSTANCES FROM MONOCLONAL OR POLYCLONAL ANTIBODIES}
본 발명은 당 또는 아미노당, 아미노산 및 계면활성제를 안정화제로서 함유한, 단클론성 또는 다클론성 항체의 동결건조 제약학적 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기와 같은 안정한 동결건조제의 제조 방법 뿐만 아니라, 당 또는 아미노당, 아미노산 및 계면활성제의, 항체를 함유한 치료제 또는 진단 시약의 안정화제로서의 용도에 관한 것이다.
근래에, 치료 및 진단 목적을 위한 면역글로불린, 특히 단클론성 및 다클론성 항체의 제조는 매우 중요하고, 그 중요성이 계속해서 증가하고 있다.
약리학적 제제로서의 항체의 용도는 이미 오랜 기간 동안 공지되었고, 수많은 응용분야가 있다. 즉, 항체는 예를 들면, 파상풍 예방, 병원성 미생물의 퇴치 또는 그 독소의 중화, 및 뱀독에 의한 독성에 대해 성공적으로 사용되어 왔다.
항체 치료법에 있어서 다수의 감염 및 일부 암에 대한 적용의 경우에, 질병 메카니즘에 관여된 항원이 확인되었다면, 치료를 위해 항체의 특이성을 이용한다.
임상 및 전임상 연구에서 항체는 현재, 콜레스테롤 수준을 낮추기 위해, 안지오텐신/레닌 시스템에 영향을 주기 위해, 그리고 자가면역 질환, 예컨대 루푸스, 자가면역성 뇌염, 다발성 경화증, 다발성 관절염 및 자가면역성 중증 근무력증에 사용된다.
그 외에도, 예를 들어 디곡신 또는 강심성 배당체 디지톡신 및 우아바인(ouabain)에 의한 중독에 대해 사용하는 경우, 항디곡신 항체의 Fab 분절과 같은 저분자 물질에 의해 중독을 중화하는 것도 주요 치료적 중요성이다. 또한, 항체는 진단 분야에서 단백질의 함량을 확인, 정제 및 측정하기 위해 사용된다.
세포 배양으로 단클론성 항체를 제조하는 것으로 70 년대 후반 및 80 년대에 변혁을 일으킨 유전자 조작으로 인해 항체의 제조는 매우 진보되었다.
상기와 같은 각종 응용을 수행하기 위해서는 저장중 안정한 단클론성 및 다클론성 항체의 제약학적 제제를 수득하는 것이 필요하다. 특정 항체의 액체 제제 또는 동결건조제에 대한 다수의 공보가 있다. 즉, 예를 들면 EP 0 280 358 호, EP 0 170 983 호, WO 89/11298 호, EP 0 352 500 호 및 JP 63088197 호에 항체의 액체 제제가 기재되어 있다.
EP 0 280 358 호에 따르면, 특정 호르몬에 대해 항체 용액을 안정화하기 위해 덱스트란을 첨가함으로써 9 개월 이상의 안정성을 수득할 수 있다. EP 0 170 983 호에 따르면, 가열할 때 열에 약한 단클론성 항체를 안정화하기 위해 가수분해된 오발부민을 첨가한 결과, 항체는 45 ℃ 에서 7 일간 저장후에도 여전히 사용될 수 있다. JP 63088197 호에는 액체 제제에 대한 또 다른 안정화제로서 다가 알콜 (예컨대, 글리세롤, 이노시톨, 폴리비닐 알콜) 또는 당 (예컨대, 수크로스 및 글루코스) 또는 글리시톨 (예컨대, 소르비톨, 만니톨) 이 공지되어 있다. WO 89/11298 호에는 단클론성 항체의 액체 안정화를 위한 또 다른 방법으로서, 염화 나트륨을 함유한 인산염 완충액에 말토스를 사용하는 것이 기재되어 있다. EP 0 352 500 호에는 단클론성 항체의 액체 안정화를 위한 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 3-프로피오락톤이 기재되어 있다.
그러나, 일반적으로, 액체 제제는 상이한 기후 영역으로 이동될 때 또는 부적절한 저장 (예컨대, 냉회로(cool chain)의 차단) 에 의해 상승된 온도에서, 단백질 또는 단백질 응집물이 저장중에 시간이 지나면 침전할 수 있으므로 저장중 안정성 때문에 최적 용액이지 못하고, 따라서 용액은 단백질 함량이 감소하고 혼탁해질 수 있다. 그러므로, 이러한 경우, 문제없이 용액을 사용하는 것은 불가능하다.
반대로, 동결건조 제제의 경우에 물의 제거는 분해 생성물 (예컨대, 탈아미드화 및 가수분해에 의한 것) 의 형성 및 응집물 형성을 최소화한다. 물의 잔류 함량 (결합수(水)) 는 특히 당의 존재하에서 안정성을 부여할 수 있다 (Hsu et al., Dev. Biol. Stand. 1991, 74: 255-267 및 Pikal et al., Dev. Biol. Stand. 1991, 74: 21-27).
활성 성분으로서 특정 항체를 함유한 동결건조 제제도 문헌으로부터 공지되어 있지만, 이들은 안정화의 문제에 관한 충실한 보고가 없다. 즉, WO 93/00807 호에는 항냉동제 (예컨대, 폴리에틸렌 글리콜) 및 단백질과 수소 결합을 형성할 수 있는 화합물로 구성된 2 성분 시스템에 의한, 사람 단백질, 성장 호르몬, 인터류킨, 인터페론, 효소 뿐만 아니라 단클론성 및 다클론성 항체와 같은 생물질의 안정화가 기재되어 있다. 그러나, 상기 제제의 단점은, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 고분자 화합물의 첨가가 체내에 축적을 일으킬 수 있고, 이는 생분해가 없다면 독성을 나타낼 수 있는 부작용이 있다는 점이다. 또한, 공지된 바와 같이, 중합체는 몰 질량에 따라 항원으로도 작용할 수 있다.
JP 60146833 호에 따르면, 동결에 약한 단클론성 항체의 동결건조제는 알부민 (사람, 말 또는 소의 알부민) 의 첨가에 의해 1 년간 안정화된다. 또한 EP 0 303 088 호에는 녹농균 감염의 치료를 위한 단클론성 항체를 안정화하기 위해 사람 혈청 알부민 (HSA) 을 탄수화물 (예컨대, 덱스트로스, 수크로스 또는 말토스) 와 혼합한다고 기재되어 있다.
EP 0 413 188 호에는 사람 혈청 알부민 (당 및 아미노산과의 혼합물) 이 또한 단클론성 항체의 안정화의 주요소라고 기재되어 있다. JP 01075433 호에서는 사람 혈청 알부민, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물이 사람 단클론성 항체의 동결건조제를 안정화하기 위해 사용된다. 동결건조 도중 감마-글로불린을 안정화하기 위해 거대분자, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 및 사람 혈청 알부민과 같은 보호 단백질을 사용하는 또 다른 예는 WO 84/00890 호에 기재되어 있다.
WO 93/01835 호 (Hagiwara et el.) 에는 염화 나트륨 및 인산염 완충액을 함유한 용액 중에 만니톨 및 글리신을 사용한 동결건조에 의해 사람 단클론성 항체를 안정화하는 방법이 기재되어 있다. 동결, 동결건조 및 재구성(reconstitution)에 대해 안정한 제제가 수득된다.
문헌 [Draber et al., J. Immun. Methods, 1995, 181:37-43] 에 따르면, 폴리에틸렌 글리콜 8,000 과의 혼합하면서 트레할로스만을 첨가함으로써, 4 ℃ 에서 마우스로부터의 단클론성 IgM 항체의 안정한 제제를 제조할 수 있다. 그러나, 이 항체는 단지 50 ℃ 에서 14 일간 안정하다. 다른 단당류 또는 이당류, 예컨대, 수크로스, 말토스, 락토스 또는 갈락토스를 사용하는 것만으로는 이와 같은 항체를 안정화시킬 수 없다.
WO 89/11297 호에서는 탄수화물 (말토스) 및 산성 범위의 완충액 (아세트산염 완충액) 을 사용하여 마우스로부터의 단클론성 항체를 안정한 동결건조제로 전환시킨다. 이 경우, 단점은 완충 작용이 산성 범위 내로 제한된다는 점이다.
WO 92/15 331 호에서는 동결건조제 중의 동결 보호제 및 안정화제로서 중합성 젤라틴이 사용된다. pH 6.8∼8.1 의 범위에서, 카르복실산 (예컨대, 시트르산) 또는 그의 염, 뿐만 아니라 1차, 2차 또는 3차 알콜 또는 아미노산과의 혼합으로도 안정화가 달성된다.
상기에 언급한 일련의 공보에서, 약제학적 첨가제 또는 보조 물질이 안정화제로서 제안되어 있고, 이는 의학적인 관점에서 허용되는 것은 아니다. 즉, 중합체 (예컨대, PEG 또는 젤라틴) 및 단백질 (예컨대, 혈청 알부민) 은 이들의 기원 및 물리화학적 특성으로 인해 어떤 위험이 있을 수도 있고, 과민성 쇽(shock)의 정도에까지 이르는 알러지 반응을 일으킬 수 있다. 사람 또는 동물에서 유래하는 단백질 뿐만 아니라 세포 배양으로부터 수득된 단백질은 바이러스 감염이 있을 수 있는 위험을 수반한다. 그러나, 분석적으로 검출하기 어려운 다른 단백질 유사 오염은 그 특성으로 인해 사람에 있어 면역 반응을 일으킬 수 있다.
예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 젤라틴과 같은 중합성 화합물의 첨가는 체내에 축적을 일으켜, 생분해가 없다면 독성이 있을 수 있는 부작용을 수반할 수 있다. 중합체는 그 몰질량에 따라 항원 특성을 가질 수도 있다. 또한, 단백질의 제조시에 사용되는 촉매 또는 단량체 및 다른 중합체 분절의 존재로 인해 단백질의 순도를 보장하기 어렵다. 투여 제형, 특히 피하로 투여될 수 있는 약 제형에서 다른 유형의 안정화가 가능하다면 중합체의 사용은 피해야 한다.
이와는 대조적으로, 다른 첨가제없이 당만을 사용하는 것도 항체를 동결건조할 때 항상 적당한 보호 효과를 보장하지는 않는다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기에 언급한 중합체 또는 단백질성 제약학적 보조 물질이 실질적으로 없는 단클론성 또는 다클론성 항체의 안정한 약제를 제공하는 것이다. 이는 특히, 동결 및 해동 과정에 대해, 또는 반복적인 동결 및 해동 과정에 대해 약한 항체에 적용된다.
놀랍게도, 당 또는 아미노당, 아미노산 및 계면활성제가 첨가제로서 함유될 때, 단클론성 또는 다클론성 항체의 안정한 제약학적 동결건조제가 수득됨을 발견하였다. 동결건조제는 바람직하게는 a) 항체, b) 당 또는 아미노당, c) 아미노산, d) pH 값을 조절하기 위한 완충제 및 e) 계면활성제로 구성된다. 한 가지 또는 상이한 두 가지 아미노산 만을 함유한 동결건조제가 특히 바람직하다.
상기 제제는 생리학적으로 양호하게 관용되며(tolerated), 비교적 단순한 조성을 가지며, 정확하게 투약될 수 있다. 또한, 이들은 안정하다. 즉, 반복적인 동결 및 해동 과정 뿐만 아니라, 긴 저장 중에도 분해 산물 또는 단백질 응집물이 검출되지 않는다. 동결건조제는 안정성 문제없이 냉장 온도 (4∼12 ℃) 또는 심지어 실온 (18∼23 ℃) 에서 3 개월 이상, 바람직하게는 6 개월 이상, 특히 1 내지 2 년 이상 저장될 수 있다. 더욱이 이는 더 높은 온도 (예컨대, 30 ℃ 이하) 에서 저장될 때에도 안정하다. 저장 안정성은 예를 들면, 상기 저장 기간 동안, 동결건조제가 주사용수 또는 등장 용액으로써 용기내에서 재구성될 때 단지 극소량의 입자만이 검출된다는 사실에 의해 입증된다. 특히, 용기 내에는 입자 크기 10 ㎛ 초과인 6000 개 미만의 입자 및/또는 입자 크기 25 ㎛ 초과인 600 개 미만의 입자가 함유된다. 상기 방법으로 제조된 용액은 약 5 일 이하, 바람직하게는 3 일 이하의 기간 동안 안정하다.
첨가제의 선택된 혼합으로 인해 제제가 동결로부터 보호된다는 사실이 특히 유리하다. 즉, 특히 이는 항체의 안정성에 손상을 주지 않고 -45 ℃ 미만의 온도로의 동결건조를 가능케 한다. 또한, 본 발명에 따른 첨가제의 혼합물을 함유한 동결건조제는 비교적 고온에서 저장중에도 장기간 안정하다. 특히 종래의 제제와 비교할 때, 물로 재구성한 후에 입자 형성이 없으며, 즉 본질적으로 용액이 혼탁해지지 않는다.
본 발명에 따른 제제는 의학적 관점에서 문제가 있을 수도 있는 단백질 유사 물질 또는 중합성 보조 물질이 본질적으로 없다는 또 다른 이점을 가진다. 이제, 동결건조제를 용해시킴으로써 pH 약 5∼8, 바람직하게는 pH 6.0∼7.4 (혈액의 pH 는 7.2∼7.4) 의 항체를 함유하는 액체 치료제 또는 진단 시약을 제조할 수 있다는 사실 때문에, 이는 양호하게 관용되는 또 다른 이점이 있고 실질적으로 통증없이 투여될 수 있다. 피하 투여의 경우 정맥내 투여시보다 불내성(intolerance)이 보다 용이하게 나타나기 때문에, 이는 무엇보다도 피하 투여에 있어서 중요하다.
본 발명에 따른 제제는 일반적으로, 임상적으로 적절한 농도 범위, 예컨대 20 ㎎/㎖ 이하, 바람직하게는 10 ㎎/㎖ 이하의 항체로 제조될 수 있다. 바람직한 농도 범위는 0.01 ㎎/㎖ 초과, 특히 0.05 및 0.1 ㎎/㎖ 초과의 농도이다. 특히, 0.05∼10 ㎎/㎖ 또는 0.1∼5 ㎎/㎖ 의 농도 범위, 예컨대 약 5, 8 또는 10 ㎎/㎖ 가 사용된다. 사용되는 용액의 주사 용량은 피하 또는 정맥내 주사의 경우, 2 ㎖ 미만, 바람직하게는 약 1 ㎖ 이다. 피하 조직에서 단지 약간의 기계적인 자극을 일으킬수 있으므로, 적은 주사 용량이 특히 유리하다. 기본적으로, 용액은 주입용 용액의 첨가제로서 또는 주입용 용액으로서 직접 사용하기에도 적합하다. 주입 용액의 첨가제로서 사용될 때, 항체의 농도는 더 높은 수준, 예를 들면 10 ㎎/㎖ 이하이다. 이러한 농도의 항체 용액을 이어서 통상적인 주입 용액에 첨가하여, 투여될 주입 용액 중의 항체 농도를 치료적으로 적절한 범위가 되도록 한다. 이 범위는 보통 0.001∼0.5 ㎎/㎖ 이다.
투여의 단일 제약학적 제형은 바로 사용할 수 있는 주입 용액 또는 주사 용액이거나, 동결건조제일 수 있다. 약제가 동결건조제의 형태로 사용된다면, 단일 투약 용기, 예컨대 10 ㎖ 용량의 유리 앰퓰은, 항체 각각의 치료적으로 적절한 투여량에 따라, 0.1∼500 ㎎, 바람직하게는 10∼100 ㎎ 의 양으로 항체를 함유한다. 동결건조제는 선택적으로, 추가의 통상적인 제약학적 보조 물질을 함유한다. 동결건조제는 적당량의 재구성 용액에 용해된 후 바로 주사 용액 또는 주입 용액의 첨가제로서 사용될 수 있다. 주입 용액의 첨가제로서 사용되는 경우, 동결건조제는 통상적으로 약 10 ㎖ 의 재구성 용액에 용해되어 생리 식염수 (0.9 % NaCl) 250 ㎖ 에 첨가된다. 이어서, 생성된 주입 용액은 통상적으로 약 30 분 내에 환자에게 투여된다.
본 발명에 따라 사용되는 당은 단당류, 이당류 또는 삼당류일 수 있다. 단당류로는 글루코스, 만노스, 갈락토스, 프룩토스 및 소르보스를 고려할 수 있다. 이당류로는 수크로스, 락토스, 말토스 또는 트레할로스를 고려할 수 있다. 삼당류로는 바람직하게는 라피노스가 사용된다. 본 발명에 따라, 특히 바람직하게는 수크로스, 락토스, 말토스, 라피노스 또는 트레할로스가 사용된다. 말토스 대신 입체이성질체성 이당류 셀로비오스, 겐티오비오스 또는 이소말토스를 사용할 수도 있다.
상기 단당류는 일반적으로, 히드록시기 대신 아미노기 (-NH2, -NHR, -NR2) 또는 아실화 아미노기 (-NH-CO-R) 를 가진 아미노당으로서 언급되고 사용된다. 이에 대해, 글루코사민, N-메틸글루코사민, 갈락토사민 및 뉴라민산 (neuraminic acid) 이 본 발명에 따라 특히 바람직하다. 당 함량 또는 아미노당 함량은 단일 투여 제형 당, 예를 들면 2000 ㎎ 이하, 바람직하게는 1000 ㎎ 이하, 특히 800 ㎎ 이하 또는 500 ㎎ 이하이다. 당 함량에 대한 하한으로는 예를 들면, 10, 50 또는 100 ㎎ 초과의 양을 고려할 수 있다. 바람직한 범위는 200∼1000 ㎎, 특히 400∼800 ㎎ 이다. 단일 투여 제형 당 상기 양은 동결건조제로서 시판되는 단일 투여 제형에 대한 것이다. 이러한 동결건조제는 바람직하게는 10 ㎖ 용량의 주사병에 충전된다. 동결건조제를 재구성 용액 10 ㎖ 에 용해시킨 후, 바로 투여할 수 있는 액체 투여 제형이 수득된다. 상기 주사 용액 중의 당 농도는 사용된 상기에 기재된 당의 양을 기준으로 200 ㎎/㎖ 이하, 바람직하게는 100 ㎎/㎖ 이하이다.
본 발명에 따라 사용되는 아미노산은 아르기닌, 리신, 히스티딘, 오르니틴 등과 같은 염기성 아미노산이고, 아미노산은 바람직하게는 이들의 무기염의 형태 (바람직하게는 인산염, 즉 인산 아미노산의 형태) 로 사용된다. 유리 아미노산이 사용되는 경우, 목적 pH 값은 예를 들어 무기산, 특히 인산, 황산, 아세트산, 포름산 또는 이들의 염과 같은 생리학적으로 관용되는 적합한 완충 물질을 첨가함으로써 조정된다. 이 경우, 인산염의 사용은 특히 안정한 동결건조제가 수득되는 특별한 이점을 갖는다. 제제에 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산 등과 같은 유기산 또는 해당하는 음이온 (말산염, 옥살산염, 시트르산염, 숙신산염, 푸마르산염 등) 이 본질적으로 존재하지 않을 때 유리한 것으로 증명되었다.
바람직한 아미노산은 아르기닌, 리신 또는 오르니틴이다. 또한, 글루탐산 및 아스파르트산과 같은 산성 아미노산, 또는 이소류신, 류신 및 알라닌과 같은 중성 아미노산, 또는 페닐알라닌, 티로신 또는 트립토판과 같은 방향족 아미노산을 사용할 수도 있다. 본 발명에 따른 수성 제제 중의 아미노산 함량은 100 ㎎/㎖ 이하, 바람직하게는 50 ㎎/㎖ 이하 또는 30 ㎎/㎖ 이하이다. 하한은 예를 들면 1, 5 또는 10 ㎎/㎖ 초과의 농도일 수 있다. 바람직한 농도는 예를 들면 3∼30 ㎎/㎖ 또는 10∼25 ㎎/㎖ 의 범위이다.
해당하는 투여 제형이 동결건조제로서 시판된다면, 이들 동결건조제는 바람직하게는 주사병 (예를 들면, 용량 10 ㎖) 에 충전된 것을 이용할 수 있다. 이러한 단일 투여 제형은 아미노산을 1000 ㎎ 이하, 바람직하게는 500 ㎎ 이하 또는 300 ㎎ 이하의 양으로 함유한다.
고려할 수 있는 계면활성제는 제약학적 제제에 통상적으로 사용되는 모든 계면활성제이고, 바람직하게는 폴리소르베이트 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체, 예컨대 트윈 (Tween, 등록상표) 이다. 0.05∼0.5 ㎎/㎖, 바람직하게는 0.1 ㎎/㎖ 의 낮은 함량의 계면활성제는 항체를 안정화하기에 충분하다. 상기에 언급된 단일 투여 제형 중의 계면활성제 양은, 10 ㎖ 주사병에 충전된 동결건조제의 경우, 0.5∼5 ㎎ 이다.
상기 첨가제에 의해 수행된 항체의 안정화는 주로, 공지된 모든 단클론성 및 다클론성 항체, 및 이들의 Fab 분절에 대한 것이다. 바람직하게는 인간화 항체 및 변형 항체 (참고, 예로, US 5,624,821 호; EP 0 592 106 호; PCT/EP96/00098 호) 가 사용된다. 항체의 분자량은 단량체 단위 당 50 kDa 내지 200 kDa 이고, 특히 분자량은 약 80∼150 kDa 이다. 특히, B 형 간염 바이러스 (참고, WO 94/11495 호), AIDS 바이러스, 사이토메갈로 바이러스, 뇌수막염 바이러스 (FSME), 풍진 바이러스, 홍역 바이러스, 광견병 병원균, 녹농균 박테리아, 수두-대상포진 바이러스, 파상풍 병원균, 반 빌레브란트 인자 (참고, WO 96/17078 호), NGFR (신경 성장 인자 수용체), PDGFR (혈소판 유도된 성장 인자 수용체: Shulman, Sauer, Jackman, Chang, Landolfi, J. Biol. Chem. 1997, 272(28): 17400-4), 셀렉틴 (selectin), 특히 E-셀렉틴, L-셀렉틴 (참고, Takashi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87: 2244-2248; WO 94/12215) 또는 P-셀릭틴; 인테그린 또는 디프테리아 병원균에 대한 항체가 본 발명에 따라 안정화될 수 있다. 항체 농도는 바람직하게는 8 ㎎/㎖ 이하일 수 있다. 예를 들면 0.05∼2 ㎎/㎖ 이 바람직하다. 단일 투여 제형, 예를 들면 10 ㎖ 주사병에 충전된 동결건조제 중의 항체의 양은 100 ㎎ 이하, 바람직하게는 80 ㎎, 50 ㎎, 20 ㎎ 또는 10 ㎎ 이하이다. 10 ㎖ 용량으로 동결건조제를 재구성한 후 항체의 농도는 1∼10 ㎎/㎖, 바람직하게는 5∼8 ㎎/㎖ 의 범위이다.
본 발명에 따른 동결건조제는 상기 첨가제, 당, 아미노산 및 계면활성제 이외에도, pH 값을 5 내지 8, 바람직하게는 6.0 내지 7.4 로 조절하기 위해 산, 염기, 완충제 또는 등장화제를 포함하는 군으로부터 선택된 생리학적으로 관용되는 보조 물질을 함유할 수 있다. 제제의 완충능은, 동결건조제를 주사용수와 같은 통상적인 재구성 용액으로 용해시킬 때 완충제 농도가 10∼20 mmol/ℓ 의 범위, 바람직하게는 약 15 mmol/ℓ 가 되도록 조절된다.
각종 보조 물질 또는 항체의 첨가 순서는 대체로 제조 과정과는 관계없고, 당업자의 판단에 달려있다. 용액의 목적 pH 값은 알칼리금속 수산화물, 알칼리토금속 수산화물 또는 수산화 암모늄과 같은 염기를 첨가함으로써 조정된다. 이를 위해 바람직하게는 수산화 나트륨이 사용된다. 목적 pH 값은 주로 염기성 용액을 첨가함으로써 조정될 수 있다. 이와 같은 관점에서, 일반적으로 강염기의 약산염, 예컨대 아세트산 나트륨, 시트르산 나트륨, 인산 이수소 이나트륨 또는 인산 이수소 나트륨 또는 탄산 나트륨이 적합하다. 보조 물질의 약제 용액이 염기성 pH 값을 갖는다면, 목적하는 pH 범위에 이를 때까지 산을 적하함으로써 pH 값을 조정한다. 산으로는 생리학적으로 관용되는 무기산 또는 유기산, 예를 들면, 염산, 인산, 아세트산, 시트르산, 또는 통상적인 산성 pH 값을 갖는 물질의 용액이 고려된다. 이와 같은 관점에서, 바람직한 물질은 강산의 약염기와의 염, 예컨대 인산 이수소 나트륨 또는 인산 수소 이나트륨이다. 용액의 pH 값은 바람직하게는 인산 또는 수산화 나트륨 수용액으로써 조정된다.
항체 및 안정화를 위해 사용되는 첨가제의 삼투 특성에 의해 용이하게 등장화될 수 없다면, 양호하게 관용되는 비경구 약 제형을 제조하기 위해 등장 보조 물질을 첨가하는 것이 편리하다. 이를 위해 무엇보다도, 우수하게 관용되는 비이온화형 보조 물질이 사용된다. 그러나, NaCl 과 같은 염은 소량으로만 첨가되어야하며, 특히 최종 주사 또는 주입 용액 중 30 mmol/ℓ 의 값을 초과하여서는 안된다.
또한, 제약학적 제제는 통상적인 보조 물질 또는 첨가제를 더 함유할 수 있다. 예를 들면 글루타치온 또는 아스코르브산과 같은 산화 방지제 또는 유사 물질을 첨가할 수 있다.
동결건조제의 제조를 위해, 항체를 함유한 제약학적 수용액을 먼저 제조한다. 바람직하게는 염화 나트륨을 함유한 항체 완충액을 제조한다. 이 항체 용액을 첨가제 당, 아미노산 및 계면활성제를 함유한 수용액과 혼합하고, 혼합하는 동안 산 또는 염기를 첨가하여 pH 값을 5 내지 8 로 조정한다. 인산 또는 인산염 및 염화 나트륨을 상기에 정의한 농도가 수득되는 양으로 첨가한다. 이어서, 이를 여과에 의해 멸균하고, 이와 같은 방법으로 제조된 용액을 동결건조한다.
본 발명은 또한, 동결에 약한 항체를 함유한 불안정한 수용액을 동결건조에 의해 품질의 저하없이 고온에서도 안정한 안정한 제제로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따른 동결건조제의 또 다른 이점은 동결 도중 항체의 손상을 피할 수 있다는 점 외에도, 50 ℃ 에서 장기간 저장 후에도 항체 함량의 감소, 및 응집물 형성 또는 집합이 나타나지 않는다는 점이다. 즉, 이는 항체 함량 및 순도에 있어 안정하다. 입자의 형성이 방지되는데, 이는 동결건조제를 주사용수로 재구성한 후에도 혼탁도가 낮은 것으로 입증된다.
본 발명을 하기 실시예를 토대로 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1 내지 10 은 본 발명에 따른 동결건조제를 항체 안정성과 관련하여 제형화, 제조 및 관찰할 수 있는 방법을 나타낸다.
보조 물질없이, 또는 계면활성제없이 당 성분 대체물로서 수크로스 또는 만니톨 만을 함유하거나, 아미노산 성분만을 함유하거나, 또는 당 또는 아미노산 성분만을 함유한 비교 실험에 의해, 본 발명에 따른 첨가제 혼합물의 선택이 안정한 제제를 수득하기 위해 필수적임이 보여진다. 계면활성제없이 수크로스 만으로, 아미노산 만으로 또는 이 두가지 성분만으로는 불안정한 제제가 수득된다.
본 발명에 따른 제제는 동결에 대해 약하지 않고, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 혈청 알부민과 같은 독성이 있는 것으로 생각되는 중합체 또는 단백질을 완전히 배제할 수 있다. 계면활성제의 경우, 비교적 소량의 생리학적으로 양호하게 관용되는 계면활성제만이 존재한다.
하기 실시예에 사용된 HBV 에 대한 항체는 쥐 세포로부터 재조합된 사람 단클론성 항체 (MAB) 이다. 이는 분자량이 약 147 kDa 이며, B 형 간염 바이러스의 B 형 간염 표면 항원 (HBsAg) 에 결합한다. 단클론성 항체는 바이러스의 공지된 거의 모든 변형체에서 일정한 HBsAg 의 a-결정기를 인식한다. 이 항체는 예를 들면 하기 의학적 적용에 사용될 수 있다: 종래에 만족스러운 치료 방법이 없는 만성 간염의 치료; HBsAg-양성 간 이식 환자에 있어 수동적 면역 예방 치료. 중유럽, 북유럽 및 미국에서는 인구의 2 % 이하가 B 형 간염 바이러스를 보유하고 있고, 서유럽에서는 3 % 이하, 아프리카 및 극동지역에서는 10∼15 % 가 보유하고 있다. 이러한 만성 감염의 결과, 간세포암이 진행될 위험이 100 배 증가하고, 바이러스 보유자의 40 % 가 감염의 결과로 사망한다.
바람직하게는 L-셀렉틴, NGF 수용체 또는 PDGF 수용체에 대한 항체가 본 발명의 의미 내에서 항체로 사용될 수 있다.
실시예 1 은 동결 및 해동후 pH=5, pH=6.5 및 pH=8 에서, 인산염 완충제 및 염화나트륨을 함유한 B 형 간염 바이러스에 대한 단클론성 항체 (MAB HBV; INN 명: Tuvirumab) 의 수용액의 특성을 나타낸다. 이는 동결 및 해동에 의해 단클론성 항체가 손상됨을 나타낸다.
실시예 2 는 수크로스 또는 말토스 또는 아미노당 (N-메틸글루코사민 또는 갈락토사민) 및 인산 아르기닌 및 트윈 20 으로써, 항체의 농도가 2 ㎎/㎖, 즉 동결건조제 중 2 ㎎ 인 본 발명에 따른 제제를 안정화할 수 있음을 입증한다.
항체 농도가 8 ㎎/㎖ 인 것만 제외하고는 실시예 2 에서와 동일한 제제를 실시예 2a 에 나타낸다. 실시예 2 및 실시예 2a 로부터, 상기 보조 물질의 혼합에 의해, 동결 도중 항체의 손상을 피할 수 있을 뿐만 아니라 장기간 보존 중에도 안정성에 대해 양성 영향이 있음이 입증될 수 있다.
실시예 3 은 본 발명에 따른 제제에 아미노산 및 계면활성제가 필수적임을 예증한다. 빌더(builder)로서 수크로스만을 사용하면 불안정한 동결건조제가 수득된다.
실시예 4 는 아미노산 성분의 다양함을 나타낸다. 아르기닌 또는 오르니틴의 형태인 여러 가지 염기성 아미노산을 사용하는 경우 뿐만 아니라 염기성 아미노산을 류신과 같은 중성 아미노산, 또는 아스파르트산과 같은 산성 아미노산으로 대체하여도 저장중 안정한 제제가 수득됨이 입증된다.
실시예 5 에서는 수크로스, 아르기닌 및 트윈 20 뿐만 아니라 인산염 완충제 및 염화 나트륨을 함유한 동결건조 제제를 여러 가지 pH 값 (pH 5, pH 6.5 및 pH 8) 에서 비교한다. 수득된 데이타는 안정성을 감소시키지 않고 상기와 같은 pH 에서 동결건조할 수 있음을 입증한다.
실시예 6 에서와 같이, 상기 계면활성제 트윈 20 을 대표적인 계면활성제 부류의 화합물, 폴리옥시에틸렌-폴리프로필렌 중합체 (시판명 Pluronic(등록상표)) 로 대체하여도 본 발명에 따른 제제의 안정성이 적합하게 되는 결과가 수득된다.
실시예 7 은 빌더인 수크로스, 말토스 또는 아미노당에 대한 대체물로서 만니톨을 함유한 제제의 불안정성을 입증한다 (참고, 실시예 2).
실시예 8 에 나타낸 바와 같이, 조제물 중에 당 및 계면활성제를 배제하면 제제는 불안정해진다.
실시예 9 에서 계면활성제없이 당 (예컨대, 수크로스) 및 아미노산을 혼합하면, 당, 아미노산 및 계면활성제를 함유한 본 발명에 따른 제제와 비교하여 성분 함량 및 응집물에 대해서는 양호한 결과를 수득할 수 있지만, 혼탁도가 실질적으로 증가한다.
실시예 10 은 다른 단클론성 항체도 당, 아미노산 및 계면활성제를 혼합함으로써 안정화될 수 있음을 나타낸다. 항-L-셀렉틴 항체는 예를 들면, 동결건조제 중 7 ㎎ 의 농도에서 안정하다. 동결건조는 1 ㎖ 용량의 수용액으로 출발하여 수행된다.
안정성을 측정하기 위한 검사법
동결건조 제제는 빛이 없는 한정된 보존 조건하에 보존된 후, 분석된다. 분석을 위해 하기 시험법을 사용한다.
OD280: 280 nm 에서의 광학 밀도. 단백질 함량의 광도계 측정, UV 흡광도는 트립토판 티로신 및 페닐알라닌 잔기와 같은 측쇄 발색단에 기인한다. 사양: 95∼105%.
SE-HPLC: 응집물 측정을 위한 크기-배제 고속 크로마토그래피. 사양: 최대 2%.
탁도 측정: 동결건조제의 재구성 후 희석되지 않은 항체 용액을 적당한 탁도 광도계로 측정한다. 사양: 최대 6 탁도단위.
실시예 1:
인산염 완충액 및 염화나트륨을 함유하는 상기 기재된 HBV 에 대한 MAB 의 수성 원액을 제조하고 시험한다. MAB 의 농도는 약 15 mg/ml 이다.
표 1a 는 한편은 -20℃ 에서 다양한 pH 로 단클론성 항체 용액의 동결에 대한 불안정성을 나타내며, 이는 이미 4 주 후 단백질 함량이 92.1 및 94.2 및 94.0 % 로 감소된다. 단백질 함량의 감소는 또한 25℃에서 보존시에도 관측된다. 냉장고에서 4∼8℃ 의 보존 조건하에 항체는 9 개월간 적절히 안정하다.
표 1b∼1d 는 -20℃, 4∼8℃ 및 25℃에서 pH 값 5, 6.5 및 8 로 제조된 단클론성 항체 용액의 안정성 데이타를 나타낸다. 이것 또한 4∼8℃에서의 보존만이 허용 가능함을 나타낸다.
활성물질 용액중의 항체 함량 변화 (10 mM 인산염 완충액, 30 mM 염화나트륨, 주사용수)
pH 5 pH 6.5 pH 8
시간 -20℃ 4∼8℃ 25℃ -20℃ 4∼8℃ 25℃ -20℃ 4∼8℃ 25℃
최초 > 99 > 99 > 99
4 주 92.1 > 99 > 99 94.2 > 99 > 99 94.0 > 99 > 99
13 주 78.9 > 99 97.2 81.2 > 99 98.1 77.8 > 99 96.1
6 개월 61.2 > 99 94.1 69.9 > 99 94.4 65.8 > 99 91.9
9 개월 47.8 > 99 88.7 55.6 > 99 90.2 51.0 > 99 84.3
모든 데이타는 %. 단백질은 280 nm 에서 흡광도를 측정하여 결정 (OD280).
항체의 활성물질 용액에 대한 응집물 형성 및 탁도치, pH = 5
시간 -20℃응집물 탁도 4∼8℃응집물 탁도 25℃응집물 탁도
최초 n.d. 1.5 n.d. 1.5 n.d. 1.5
4 주 응집물 응집 n.d. 1.5 0.7% 1.5
13 주 응집물 응집 0.2% 1.8 1.9% 1.8
6 개월 응집물 응집 0.3% 1.9 응집물 9.9
9 개월 응집물 응집 0.6% 2.1 응집물 10.9
n.d. = 미검출
항체의 활성물질 용액에 대한 응집물 형성 및 탁도치, pH = 6.5
시간 -20℃응집물 탁도 4∼8℃응집물 탁도 25℃응집물 탁도
최초 n.d. 1.2 n.d. 1.2 n.d. 1.2
4 주 응집물 응집 n.d. 1.3 0.5% 1.4
13 주 응집물 응집 0.2% 1.4 1.8% 1.7
6 개월 응집물 응집 0.3% 1.9 4.9% 응집
9 개월 응집물 응집 0.6% 2.1 9.3% 응집
항체의 활성물질 용액에 대한 응집물 형성 및 탁도치, pH = 8
시간 -20℃응집물 탁도 4∼8℃응집물 탁도 25℃응집물 탁도
최초 n.d. 1.4 n.d. 1.4 n.d. 1.4
4 주 2.0% 응집 0.3% 1.5 0.74% 1.7
13 주 2.8% 응집 0.5% 1.8 1.95% 2.1
6 개월 3.7% 응집 0.6% 1.9 3.0% 응집
9 개월 5.4% 응집 0.8% 2.1 4.3% 응집
응집물는 SE-HPLS 를 사용하고 % 단위이며, 탁도는 탁도광도계를 사용하고탁도단위(탁도)이다.
실시예 2:
실시예 1 에 따른 HBV 에 대한 단클론성 항체 용액을 인산 아르기닌 완충액 및 계면활성제인 트윈(Tween) 20 을 함유하는 하기의 당 또는 아미노당의 수용액에 첨가한다: 수크로스 (제제 1), 말토스 (제제 2) 및 N-메틸글루코사민 (제제 3). 제제는 실시예 2a 에 나열된다. MAB 의 최종 농도는 2 mg/ml 이다. 인산으로 pH 값을 6.5 로 조정한 후, 용액을 여과하여 (0.22 ㎛ 막필터) 멸균하고, 멸균 및 발열물질 제거된 유리 주사병에 충전하고 (가수분해성 I 군) (충전 부피 1 ml) 동결건조한다. 동결건조 후 주사병을 질소충전하고, 동결건조실에서 자동적으로 마개로 밀봉한 후 테두리한다.
테두리한 주사병을 무광하에 4 내지 13 주 동안 여러 온도에서 보존한다. 이 기간 후 동결건조제의 안정성을 기재된 시험법으로 시험한다.
25℃에서 보존
25℃에서 4 주간 보존 I II III 25℃에서 13 주간 보존 I II III
제제 1 수크로스 100 n.d. 1.7 100 n.d. 1.6
제제 2 말토스 100 n.d. 1.6 100 n.d. 1.8
제제 3 N-메틸글루코사민 100 n.d. 1.8 100 n.d. 1.5
50℃에서 보존
50℃에서 4 주간 보존 I II III 50℃에서 13 주간 보존 I II III
제제 1 수크로스 >99 n.d. 2.0 >99 n.d. 2.0
제제 2 말토스 >99 n.d. 1.9 >99 n.d. 2.1
제제 3 N-메틸글루코사민 >99 n.d. 1.7 >99 n.d. 2.0
범례:
I OD 280 을 사용한 단백질 함량 %
II SE-HPLC 을 사용한 응집물 %
III 재구성 용액의 탁도의 탁도단위 (무차원 수)
n.d. 미검출 (모든 표에서 같은 의미로 사용)
실시예 2a
실시예 2a 에서 8 mg/ml 항체 (= 제제 1a)를 가지고 실시예 2 로부터 제제 1 을 제조한다. 8 mg/1 ml 항체 이하의 보다 높은 농도가 이 제제에 적절하게 안정한 것으로 나타난다.
제제 1 및 1a 의 조성:
제제 1 제제 1a
MAB HBV인산염 완충액염화나트륨수크로스아르기닌인산트윈 20주사용수 2.0 mg15 mM30 mM68.0 mg10.0 mgpH 6.5 가 되도록0.1 mg1.0 ml 가 되도록 8.0 mg15 mM30 mM58.0 mg10.0 mgpH 6.5 가 되도록0.1 mg1.0 ml 가 되도록
25℃에서 제제 1 및 제제 1a 에 대한 안정성 데이타
25℃에서 4 주간 보존 I II III 25℃에서 13 주간 보존 I II III
제제 1: 2 mg/1 ml 100 n.d. 1.7 100 n.d. 1.6
제제 1a: 8 mg/1 ml >99 n.d. 4.8 >99 n.d. 4.7
50℃에서 제제 1 및 1a 에 대한 안정성 데이타
50℃에서 4 주간 보존 I II III 50℃에서 13 주간 보존 I II III
제제 1: 2 mg/1 ml >99 n.d. 2.0 >99 n.d. 2.0
제제 1a: 8 mg/1 ml >99 n.d. 4.7 >99 n.d. 5.5
I OD 280 을 사용한 단백질 함량 %
II SE-HPLC 를 사용한 응집물 %
III 재구성 용액의 탁도의 탁도단위 (무차원 수)
실시예 3
제제 1 및 4 의 비교. 제제 4 는 빌더로서 수크로스만을 함유하고 인산 아르기닌과 트윈 20 을 함유하지 않는다. 제제 4 는 불안정하다.
제제 1 제제 4
MAB HBV인산염 완충액염화나트륨수크로스아르기닌인산 또는 NaOH트윈 20주사용수 2.0 mg15 mM30 mM68.0 mg10.0 mgpH 6.5 가 되도록0.1 mg1.0 ml 가 되도록 2.0 mg15 mM30 mM68.0 mg--pH 6.5 가 되도록--1.0 ml 가 되도록
25℃에서 보존
25℃에서 4 주간 보존 I II III 25℃에서 13 주간 보존 I II III
제제 1: 인산 아르기닌 및트윈 20 과 수크로스 100 n.d. 1.7 >99 n.d. 1.6
제제 4: 인산 아르기닌 및트윈 20 이 없는 수크로스 98.3 1.6 6.1 96.0 4.3 9.5
50℃에서 보존
50℃에서 4 주간 보존 I II III 50℃에서 13 주간 보존 I II III
제제 1: 인산 아르기닌 및트윈 20 과 수크로스 100 n.d. 2.0 >99 n.d. 2.0
제제 4: 인산 아르기닌 및트윈 20 이 없는 수크로스 96.0 4.2 8.5 89.8 10.1 10.9
범례:
I OD 280 을 사용한 단백질 함량 %
II SE-HPLC 를 사용한 응집물 %
III 재구성 용액의 탁도의 탁도단위 (무차원 수)
실시예 4
제제의 아미노산 성분의 변화. 염기성, 산성 및 중성 아미노산을 갖는 제제가 안정하다.
제제의 조성:
MAB HBV 2.0 mg
인산염 완충액 15 mM
염화나트륨 30 mM
수크로스 35 ∼ 70 mg
아미노산 가변
인산 또는 NaOH pH 6.5 가 되도록
트윈 20 0.1 mg
주사용수 1.0 ml 가 되도록
아미노산
제제 1제제 5제제 6제제 7 아르기닌 (염기성)오르니틴 (염기성)류신 (중성)아스파르트산 (산성)
pH 값은 인산 또는 수산화물 용액으로 조정한다.
표 6a - d
4 및 13 주간 보존 후 제제 1, 5, 6, 7 의 시험 결과.
제제 1 (아르기닌):
보존 기간 4 주 25℃ 50℃ 보존 기간 13 주 25℃ 50℃
단백질 함량 % (OD 280) 100 >99 100 >99
응집물 % (SE-HPLC) n.d. n.d. n.d. n.d.
탁도 1.7 2.0 1.6 2.0
제제 5 (오르니틴):
보전 기간 4 주 25℃ 50℃ 보존 기간 13 주 25℃ 50℃
단백질 함량 % (OD 280) >99 >98 >98 >98
응집물 % (SE-HPLC) n.d. n.d. n.d. n.d.
탁도 1.9 1.9 2.0 2.1
제제 6 (류신):
보존 기간 4 주 25℃ 50℃ 보존 기간 13 주 25℃ 50℃
단백질 함량 % (OD 280) >98 >98 >98 >98
응집물 % (SE-HPLC) n.d. n.d. 0.1 0.1
탁도 2.2 2.4 2.8 2.7
제제 7 (아스파르트산):
보존 기간 4 주 25℃ 50℃ 보존 기간 13 주 25℃ 50℃
단백질 함량 % (OD 280) >98 >98 >98 >98
응집물 % (SE-HPLC) n.d. n.d. 0.1 0.1
탁도 2.7 2.7 3.4 4.0
실시예 5
실시예 5 는 다양한 pH 값에서 제제 1 을 함유하며, 실시예 2 에 기재된 바에 따라 동결건조제를 제조하고, 보조물질의 용액 및 생성 용액의 pH 는 동결건조 전 85% 인산으로 조정된다.
제제:
MAB HBV 2.0 mg
인산염 완충액 15 mM
염화나트륨 30 mM
수크로스 68 mg
아르기닌 10 mg
인산 pH 5; pH 6.5; 8 이 되도록
트윈 20 0.1 mg
주사용수 1.0 ml 가 되도록
표 7 에 나타난 pH 값으로 동결건조제를 제조한다.
주사병을 테두리한 후 정의된 온도 조건하에 무광에서 보존한다. 4 주 및 13 주의 보존 기간 후 시료를 분석한다 (단백질 함량 %: OD 280, 응집물 %: SE-HPLC, 탁도). 제제는 모든 pH 값에서 안정하다.
pH
제제 8제제 9 (1 과 동일)제제 10 56.58
25℃에서 보존
25℃에서 4 주간 보존 I II III 25℃에서 13 주간 보존 I II III
제제 8 100 n.d. 1.9 >99 n.d. 2.3
제제 9 (=1) 100 n.d. 1.7 100 n.d. 1.6
제제 10 >99 n.d. 2.3 >99 n.d. 2.6
50℃에서 보존
50℃에서 13 주간 보존 I II III 50℃에서 13 주간 보존 I II III
제제 8 >99 n.d. 2.2 >99 n.d. 2.3
제제 9 (=1) >99 n.d. 2.0 >99 n.d. 2.0
제제 10 >98 n.d. 2.5 >98 n.d. 2.6
범례:
I OD 280 을 사용한 단백질 함량 %
II SE-HPLC 를 사용한 응집물 %
III 재구성 용액의 탁도의 탁도단위 (무차원 수)
실시예 6
트윈 20 대신 계면활성제 플루로닉(Pluronic) F 68 을 함유하는 하기 기재된 제제를 상기 기재에 따라 제조한다.
보존 및 안정성 시험을 다른 실시예와 유사한 방법으로 행한다.
제제 11:
MAB HBV 2.0 mg
인산염 완충액 15 mM
염화나트륨 30 mM
수크로스 48.0 mg
아르기닌 10.0 mg
인산 pH 6.5 가 되도록
플루로닉 F 68 0.1 mg
주사용수 1.0 ml 가 되도록
제제 1 이 비교물로 선택되며 플루로닉 F 68 대신 트윈 20 을 사용하는 것 외에는 제제 11 과 동일하다. 양 제제는 안정하다.
계면활성제 플루로닉 F 68 및 트윈 20 을 함유하는 제제의 안정성 데이타
제제 11보존기간 4주 보존기간 13주25℃ 50℃ 25℃ 50℃ 제제 1보존기간 4주 보존기간 13주25℃ 50℃ 25℃ 50℃
단백질 함량 % (OD 280) >98 >98 >98 >98 100 >99 100 >99
응집물 % (SE-HPLC) n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
탁도 1.9 1.9 2.5 2.2 1.7 2.0 1.6 2.0
실시예 7:
이 실시예에 기재된 제제 12 는 빌더로서 수크로스 대신 만니톨이 사용된 것 외에는 본질적으로 제제 1 에 해당된다. 만니톨 제제가 불안정함을 볼 수 있다.
제제 12:
MAB HBV 2.0 mg
인산염 완충액 15 mM
염화나트륨 30 mM
만니톨 25.0 mg
아르기닌 10.0 mg
인산 pH 6.5 가 되도록
트윈 20 0.1 mg
주사용수 1.0 ml 가 되도록
빌더 만니톨 (제제 12) 및 수크로스 (제제 1)을 함유하는 제제의 안정성 데이타
제제 12보존기간 4주 보존기간 13주25℃ 50℃ 25℃ 50℃ 제제 1보존기간 4주 보존기간 13주25℃ 50℃ 25℃ 50℃
단백질 함량 % (OD 280) 96.2 91.8 94.0 84.5 100 >99 100 >99
응집물 % (SE-HPLC) 3.6 8.4 5.8 15.9 n.d. n.d. n.d. n.d.
탁도 3.2 6.9 4.9 13.2 1.7 2.0 1.6 2.0
실시예 8
나열된 모든 성분을 함유하는 제제 1 과 항체, 인산염 완충액, 염화나트륨 및 인산 아르기닌으로 구성된 제제 13 을 비교함으로써, 당, 아미노산 및 계면활성제의 조합의 필요성에 대한 또 다른 증거가 제공된다. 당 및 계면활성제가 없으면 응집물 형성이 증가하고 탁도치는 더 불량해진다.
제제 13
MAB HBV 2.0 mg
인산염 완충액 15 mM
염화나트륨 30 mM
아르기닌 35.0 mg
인산 pH 6.5 가 되도록
주사용수 1.0 ml 가 되도록
제제 13 (수크로스 및 트윈 20 이 없고 빌더로서 인산 아르기닌만 있음) 및 제제 1 에 대한 안정성 데이타
제제 13보존기간 4주 보존기간 13주25℃ 50℃ 25℃ 50℃ 제제 1보존기간 4주 보존기간 13주25℃ 50℃ 25℃ 50℃
단백질 함량 % (OD 280) 97.6 94.9 95.8 89.0 100 >99 100 >99
응집물 % (SE-HPLC) 2.6 4.5 4.0 10.7 n.d. n.d. n.d. n.d.
탁도 2.9 4.5 3.8 12.3 1.7 2.0 1.6 2.0
실시예 9
계면활성제 (트윈 20) 가 없고 수크로스 및 아르기닌만 있는 안정한 제제가 수득되기는 하나, 탁도치가 더 불량하다 (제제 14).
제제 14:
MAB HBV 2.0 mg
인산염 완충액 15 mM
염화나트륨 30 mM
수크로스 68.0 mg
아르기닌 10.0 mg
인산 pH 6.5 가 되도록
주사용수 1.0 ml 가 되도록
제제 14 및 제제 1 의 안정성 데이타
제제 14보존기간 4주 보존기간 13주25℃ 50℃ 25℃ 50℃ 제제 1보존기간 4주 보존기간 13주25℃ 50℃ 25℃ 50℃
단백질 함량 % (OD 280) >99 >98 >98 >98 100 >99 100 >99
응집물 % (SE-HPLC) 0.2 0.3 0.5 1.3 n.d. n.d. n.d. n.d.
탁도 3.4 4.8 8.8 13.3 1.7 2.0 1.6 2.0
실시예 10
하기 표는 제제 15 의 성분을 나타낸다. 사용되는 항체는 항-L-셀렉틴이다. 안정성 시험에 대해 표 13a 에 나타난 데이타는 사용되는 제제가 적절한 안정화를 가능하게 함을 나타낸다.
제제 15 의 조성:
제제 15
항-L-셀렉틴인산염 완충액염화나트륨수크로스아르기닌인산트윈 20주사용수 7.0 mg15 mM30 mM68.0 mg10.0 mgpH 6.5 가 되도록0.1 mg1.0 ml 가 되도록
25℃에서 제제 15 에 대한 안정성 데이타
25℃에서 4 주간 보존 I II III 25℃에서 13 주간 보존 I II III
제제 15: 7 mg/1 ml >99 n.d. 2.5 >99 n.d. 2.9
50℃에서 제제 15 에 대한 안정성 데이타
50℃에서 4 주간 보존 I II III 50℃에서 13 주간 보존 I II III
제제 15: 7 mg/ml 99 n.d. 4.1 99 n.d. 5.2
I OD 280 을 사용한 단백질 함량 %
II SE-HPLC 를 사용한 응집물 %
III 재구성 용액의 탁도의 탁도단위 (무차원 수)
실시예 11
항체 항-L-NGFR (항-L-신경-성장-인자-수용체)의 안정성
제제 16:
하기 제형 (제제 1 과 유사)을 갖는 동결건조제를 제조한다:
제제 16
항-L-NGFR 인산염 완충액 수크로스 아르기닌 인산 트윈 20 주사용수 0.25 mg 15 mM 75 mg 10 mg pH 6.5 가 되도록 0.1 mg 1.0 ml 가 되도록
MAB-HBV 및 항-L-셀렉틴 동결건조제의 제조와 유사하게 항-L-NGFR 의 동결건조제를 제조한다.
pH 5 내지 8 에서 첨가제 당, 아미노산 및 계면활성제를 함유하는 수용액을 인산염 완충액중의 항-L-NGFR 용액과 혼합한다. 인산염을 앞서 정의된 농도가 수득되는 양으로 첨가한다. 이어, 여과에 의해 멸균하고, 이 방법으로 제조된 용액을 동결건조한다. 동결건조 후, 광학적으로 완벽한 동결건조 케이크가 수득된다. 항체 항-L-NGFR 은 안정하게 유지된다. 동결건조제를 주사용수로 재구성한 후 맑은 용액이 수득된다.

Claims (12)

  1. 수크로스, 말토스, 트레할로스 또는 라피노스로 이루어진 군으로부터 선택되는 당 또는 글루코사민, N-메틸글루코사민, 갈락토사민 또는 뉴라민산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노당; 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 오르니틴, 이소류신, 류신, 알라닌, 글루탐산 또는 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산; 및 폴리소르베이트 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 계면활성제를 함유한 단클론성 또는 다클론성 항체의 안정한 동결건조 제약학적 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 통상적인 제약학적 단백질 유사 보조 물질이 본질적으로 없는 제제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 본질적으로 이루어진 제제:
    a) 단클론성 또는 다클론성 항체
    b) 수크로스, 말토스, 트레할로스 또는 라피노스로 이루어진 군으로부터 선택되는 당 또는 글루코사민, N-메틸글루코사민, 갈락토사민 또는 뉴라민산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노당
    c) 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 오르니틴, 이소류신, 류신, 알라닌, 글루탐산 또는 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산
    d) 완충 물질로서 작용하는 무기산 및
    e) 폴리소르베이트 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 계면활성제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 산, 염기, 완충제 및/또는 등장화제를 포함하는 군으로부터의 생리학적으로 관용되는 보조 물질을 함유한 제제.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 동결건조제를 재용해시킴으로써 수득될 수 있는 단클론성 또는 다클론성 항체의 수성 제약학적 제제.
  10. 제 9 항에 있어서, 용액의 pH 값이 5∼8 인 수성 제약학적 제제.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 동결건조 제약학적 제제의 제조 방법에 있어서, 단클론성 또는 다클론성 항체를 활성 성분으로; 및 수크로스, 말토스, 트레할로스 또는 라피노스로 이루어진 군으로부터 선택되는 당 또는 글루코사민, N-메틸글루코사민, 갈락토사민 또는 뉴라민산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노당, 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 오르니틴, 이소류신, 류신, 알라닌, 글루탐산 또는 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산, 및 폴리소르베이트 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 계면활성제를 첨가제로서 함유하며, 약제학적 보조 물질을 선택적으로 더 함유하는 수성 제제를 제조한 다음, 이 용액을 동결건조하는 방법.
  12. 항체를 함유하는 안정한 치료제 또는 진단 시약의 제조에 사용되는, a) 수크로스, 말토스, 트레할로스 또는 라피노스로 이루어진 군으로부터 선택되는 당 또는 글루코사민, N-메틸글루코사민, 갈락토사민 또는 뉴라민산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노당, b) 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 오르니틴, 이소류신, 류신, 알라닌, 글루탐산 또는 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 및 c) 폴리소르베이트 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 계면활성제로 구성된 안정화제.
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