JP2966592B2 - 安定化されたヒトモノクローナル抗体製剤 - Google Patents

安定化されたヒトモノクローナル抗体製剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は安定化されたヒトモノクローナル
抗体製剤に関し、さらに詳しくは、溶液状態、凍結乾燥
状態、凍結状態における安定性、殊に、凍結乾燥の再溶
解（復元）安定性に優れたヒトモノクローナル抗体製剤
に関する。
【０００２】１９７５年にケーラーとミルスタインによ
りモノクローナル抗体を遺伝子工学的に産生する方法が
提案されて［Koehler,G.,Milstein,C,Nature ２５６，
４９５（１９７５）］以来、モノクローナル抗体が均質
な抗体として大量に供給される道がひらかれ、医学、生
物学の分野で広く利用されている。
【０００３】近年、ヒトモノクローナル抗体がヒト臨床
試験に供されており、中でも抗腫瘍を目的とした医薬品
分野で注目されている。しかし、精製されたヒトモノク
ローナル抗体は、溶液状態又は凍結乾燥後の再溶解（復
元）時に凝集、沈殿しやすいという製剤上好ましくない
性質があり、そのような望ましくない性質をもたない安
定化されたモノクローナル抗体製剤の開発が望まれる。
【０００４】一方、抗体（免疫グロブリン）の安定化法
として、従来、スルホン化免疫グロブリンに血清アルブ
ミン又は血清アルブミンとグリシン及び／又はマンニト
ールを添加する方法（特公昭６２−２０９６５号公
報）；比較的多量の多価アルコールを添加する方法（特
開昭６３−８８１９７号公報）、デキストランを添加す
る方法（特開昭６３−２２５３２０号公報）等が提案さ
れている。しかしながら、これらの従来提案されている
方法によつては、ヒトモノクローナル抗体製剤における
前記の如き望ましくない性質を充分に改良することはで
きない。
【０００５】今回、本発明者らは、ヒトモノクローナル
抗体に対して特定少量のマンニトールを配合することに
よつて、ヒトモノクローナル抗体製剤の安定性、殊に、
ヒトモノクローナル抗体の凍結乾燥後再溶解する時の凝
集、沈殿に対する安定性が著るしく向上することを見い
出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】かくして、本発明によれば、ヒトモノクロ
ーナル抗体１mgあたり１〜２０mgのＤ−マンニトールを
含有することを特徴とする安定化されたヒトモノクロー
ナル抗体製剤が提供される。
【０００７】本発明に従つて安定化可能なヒトモノクロ
ーナル抗体には特に制限はなく、各種のヒトモノクロー
ナル抗体を使用することができる。例えば、ＣＬＮ−Ｉ
ｇＧ、ＳＬＮ−ＩｇＧ、ＣｏＬＮ−ＩｇＡ、ＴＯＳ／Ｈ
８−ＩｇＭ［萩原秀昭：ＢＩＯＩＮＤＵＳＴＲＹ，４，
７３０（１９８７）］等を代表例として例示することが
できる。
【０００８】このようなヒトモノクローナル抗体は、医
薬品等として実用化するために製剤化されるが、その製
剤化の方法としては、例えば精製されたヒトモノクロー
ナル抗体を必要に応じて限外濾過、硫安分画等により濃
縮し、ゲル濾過法により製剤に適した緩衝液と置換し、
場合によつてはさらに濃度を調製した後、濾過滅菌処理
を行ない、凍結乾燥する方法が挙げられる。
【０００９】本発明の安定化されたヒトモノクローナル
抗体製剤を調製するにあたつて、安定化剤としてのＤ−
マンニトールは、上記製剤化の任意の段階で配合するこ
とができるが、一般には、ゲル濾過法により製剤に適し
た緩衝液と置換した後に透析法によつてヒトモノクロー
ナル抗体製剤に導入するようにするのが好適である。Ｄ
−マンニトールの含有量は、製剤中のヒトモノクローナ
ル抗体１mgあたり１〜２０mg、好ましくは５〜１５mgの
範囲内とすることができる。Ｄ−マンニトールの含有量
が１mgより少ないと、所期とする充分な安定化効果が得
られず、また２０mgよりも多いと、逆に抗体の凝集がみ
られるようになる。
【００１０】さらに、Ｄ−マンニトールに加えてグリシ
ンを併用することにより、製剤の安定性がさらに向上す
ることが判明した。その際のグリシンの使用量は厳密に
制限されないが、一般に、ヒトモノクローナル抗体１mg
あたり０.００５〜０.２モル、好ましくは０.１〜０.１
５モル範囲内が適当である。
【００１１】グリシンの本発明の製剤への導入は、Ｄ−
マンニトールの導入と同時期に行なうことができる。
【００１２】本発明の製剤には、さらに必要に応じて、
ｐＨを調整するための適当量のリン酸塩等を配合するこ
とができる。
【００１３】次に実施例により本発明をさらに具体的に
説明する。
【００１４】
【実施例】参考例１：ヒトモノクローナル抗体の調製 抗体産性細胞（ヒト×ヒトハイブリドーマ＝ＣＬＮ Ｈ
１１）の凍結細胞を融解し、基礎培地にて洗浄した後、
１０％ウシ胎児血清を含んだ基礎培地を用いて培養し
た。培養後、この培養液から細胞を分取し、無血清培地
(Hybrity-ＩＩ、ＨＩＨバイオセンター社製）にて再び
培養を行った後、さらに同じ培地で回分培養にてスケー
ルアツプさせた。得られた無血清培養液４０リツトルか
ら細胞を取り除き、限外濾過（ＰＲＯＳＴＡＫTM、ミリ
ポア社製）により、約５リツトルまで濃縮した。
【００１５】これに硫酸アンモニウムを添加し、最終飽
和溶液が７０％になる様に塩析し、硫安沈殿物を得た。
【００１６】この硫安沈殿物を１０ｍＭ燐酸緩衝液（以
下ＰＢとする）にて２０リツトル×２回、のべ２４時
間、透析を行った後、陽イオン交換カラム(S-Sepharos
e,fastflow,フアルマシア)に吸着させた。カラム吸着物
を１０ｍＭ ＰＢでよく洗浄後、１０ｍＭ ＰＢ中、０か
ら０.５Ｍ ＭａＣｌの濃度勾配により溶出し、ＩｇＧ
の粗分画を得た。
【００１７】これをProtein Ａカラムに吸着させ、１０
ｍＭ ＰＢ＋１Ｍ ＮａＣｌでよく洗浄後、０.１Ｍグリ
シン−塩酸＋１Ｍ ＮａＣｌ（ｐＨ３.０）で溶出し
た。
【００１８】得られたＩｇＧを硫安分画（飽和濃度５０
％）で濃縮し、１０ｍＭ燐酸緩衝生理食塩水（以下ＰＢ
Ｓとする）で平衡化したSephacryl Ｓ−３００カラムに
よりゲル濾過を行い、精製ＩｇＧとした。
【００１９】参考例２：安定化剤等の調製 （１）リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）は、１.１５ｇ
のＮａ2ＨＰＯ4（無水）、８.０ｇのＮａＣｌ、０.２ｇ
のＫＨ2ＰＯ4、０.２ｇのＫＣｌを約９００mlの蒸留水
に溶解後、ｐＨを７.２−７.４に調整し、全量を１.０
ｇとした。
【００２０】（２）注射用生理食塩水は、（株）大塚製
薬工場製を用いた。
【００２１】（３）マンニトール溶液は、（株）大塚製
品工場製の２０％（ｗ／ｖ）Ｄ−マンニトール注射液を
蒸留水にて、それぞれ１％、５％、１０％の濃度に希釈
した。
【００２２】（４）１％マンニトール＋注射用生理食塩
水は、Ｄ−マンニトールを注射用生理食塩水にて１％
（ｗ／ｖ）になるように溶解した。
【００２３】（５）グリシン−マンニトール溶液は、グ
リシン２２.５ｇ、２０％Ｄ−マンニトール溶液５０m
l、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ １.５６ｇを約９００mlの水
に溶解し、ｐＨを７.２−７.４に調整した。
【００２４】実施例１：ヒトモノクローナル抗体の凍結
乾燥剤の調製及びその安定性（１） 参考例２で作成した各々の溶液に対して参考例１で調製
したヒトモノクローナル抗体溶液を透析した。得られた
各々のヒトモノクローナル抗体溶液を１.０、２.５、
５.0mg／mlの濃度に調整した。０.２２μｍのメンブラ
ンフイルターを通し、１mlずつバイヤルに分注した。ア
メリカ、ラブコンコ社製のトレードライヤーを用いて凍
結乾燥を行った。凍結乾燥は、棚温−３０℃でサンプル
を凍結させるために約１時間置き、サンプルが完全に凍
結した後、吸引ポンプを動かし、乾燥を開始した。棚温
を０℃まで上昇させ約２０時間後凍結乾燥を終了した。
【００２５】各バイヤルに１mlの蒸留水を加え、凍結乾
燥粉末を溶解し、各々の溶解度を通常バクテリア等の培
養液の濁度を測定する際に用いられるＯＤ600の値によ
り比較した。抗体の凝集などの結果、不溶性粒子が生じ
た場合、ＯＤ600の値は上昇する。その結果、下記表１
に示すとおり、１％マンニトール溶液及びグリシン−マ
ンニトール溶液が、ヒトモノクローナル抗体の凍結乾燥
後の溶解度という点で最もすぐれていることがわかつ
た。また、マンニトールのみの溶液でも５％、１０％と
濃度が高い溶液では溶解度は悪くなつた。また、マンニ
トールの濃度が１％であつても、１％マンニトール＋注
射用生理食塩水の結果にみられるように、０.９％程度
のＮａＣｌが存在すると溶解度が悪くなつた。
【００２６】表１．各安定化剤におけるヒトモノクロー
ナル抗体の凍結乾燥後の溶解度 （ＯＤ600）
【００２７】
【表１】
【００２８】実施例２：ヒトモノクローナル抗体の凍結
乾燥剤の調製及びその安定性（２） 実施例１に記載の方法に準じて、１バイアル中のＤ−マ
ンニトールの量が１、２、５、１０、１５、２０、５０
又は１００mg及びモノクローナル抗体の量が1、２.５又
は５mgを含む凍結乾燥剤を調製し、その溶解度を比較し
た。その結果を表２に示す。
【００２９】その結果、凍結乾燥後のＤ−マンニトール
量が抗体１mgあたり１〜２０mgの範囲内にあれば、充分
な溶解度が得られることがわかる。
【００３０】表２．Ｄ−マンニトールにおけるヒトモノ
クローナル抗体の凍結乾燥後の溶解度 （ＯＤ600）
【００３１】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 39/395 A61K 47/10 ＢＩＯＴＥＣＨＡＢＳ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒトモノクローナル抗体１mgあたり１〜
    ２０mgのＤ−マンニトールを含有することを特徴とする
    安定化されたヒトモノクローナル抗体製剤。
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