JPH0565233A - モノクローナル抗体含有凍結乾燥製剤 - Google Patents
モノクローナル抗体含有凍結乾燥製剤Info
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- JPH0565233A JPH0565233A JP4041015A JP4101592A JPH0565233A JP H0565233 A JPH0565233 A JP H0565233A JP 4041015 A JP4041015 A JP 4041015A JP 4101592 A JP4101592 A JP 4101592A JP H0565233 A JPH0565233 A JP H0565233A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/12—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria
- C07K16/1203—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-negative bacteria
- C07K16/1214—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-negative bacteria from Pseudomonadaceae (F)
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
Abstract
(57)【要約】
【目的】 モノクローナル抗体の凍結乾燥処理時に生じ
る変性と、抗原結合活性の低下を防止した、安定なモノ
クローナル抗体含有凍結乾燥製剤を提供する。 【構成】 モノクローナル抗体とゼラチン、或はモノク
ローナル抗体とカルボン酸もしくはその塩を含有するモ
ノクローナル抗体溶液を凍結乾燥する。乾燥後該乾燥物
に蒸留水を加えてを溶解し、抗原結合活性を測定した。
その結果モノクローナル抗体は凍結前の抗原結合活性を
よく保持した。
る変性と、抗原結合活性の低下を防止した、安定なモノ
クローナル抗体含有凍結乾燥製剤を提供する。 【構成】 モノクローナル抗体とゼラチン、或はモノク
ローナル抗体とカルボン酸もしくはその塩を含有するモ
ノクローナル抗体溶液を凍結乾燥する。乾燥後該乾燥物
に蒸留水を加えてを溶解し、抗原結合活性を測定した。
その結果モノクローナル抗体は凍結前の抗原結合活性を
よく保持した。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、モノクローナル抗体を
主成分とする凍結乾燥製剤に関する。
主成分とする凍結乾燥製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】モノクローナル抗体は、特定のエピトー
プのみに反応性を有する均一なグロブリンタンパク質で
ある。近年、細胞融合、培養、及びタンパク質精製技術
等の進歩により、モノクローナル抗体の大量調製が可能
となり、例えば、各種分析、診断、治療、予防等、広い
分野で利用されるようになった。中でも、治療あるいは
予防薬として、モノクローナル抗体への期待が高まって
いる。とりわけヒトに対する適用は今後更に進展するこ
とが予想され、抗原性の点で好ましいヒト由来のモノク
ローナル抗体の開発が進められている。
プのみに反応性を有する均一なグロブリンタンパク質で
ある。近年、細胞融合、培養、及びタンパク質精製技術
等の進歩により、モノクローナル抗体の大量調製が可能
となり、例えば、各種分析、診断、治療、予防等、広い
分野で利用されるようになった。中でも、治療あるいは
予防薬として、モノクローナル抗体への期待が高まって
いる。とりわけヒトに対する適用は今後更に進展するこ
とが予想され、抗原性の点で好ましいヒト由来のモノク
ローナル抗体の開発が進められている。
【０００３】従来、当該分野においては同様な目的のた
めに免疫グロブリンなどのポリクローナルな抗体が診断
治療に使用されてきた。モノクローナル抗体が特定のエ
ピトープのみに反応性を有する均一なものであるのに対
し、ポリクローナルな抗体はその名の通り複数の抗体の
混合物である。そのためポリクローナルな抗体は性質の
異なる分子が相互に安定化し合い、全体として比較的安
定な状態となっている。しかし、精製されたモノクロー
ナル抗体は異なる分子同志の相互作用による安定化が期
待できず、そのグロブリンタイプによらず、種々の物理
的、化学的作用に対して不安定である。
めに免疫グロブリンなどのポリクローナルな抗体が診断
治療に使用されてきた。モノクローナル抗体が特定のエ
ピトープのみに反応性を有する均一なものであるのに対
し、ポリクローナルな抗体はその名の通り複数の抗体の
混合物である。そのためポリクローナルな抗体は性質の
異なる分子が相互に安定化し合い、全体として比較的安
定な状態となっている。しかし、精製されたモノクロー
ナル抗体は異なる分子同志の相互作用による安定化が期
待できず、そのグロブリンタイプによらず、種々の物理
的、化学的作用に対して不安定である。
【０００４】モノクローナル抗体やポリクローナルな抗
体等のグロブリン蛋白は、特に診断及び治療を目的とし
た場合、混入するウイルスの不活化のために加熱処理が
施されることがある。また、該グロブリン蛋白は溶液状
態では長期保存には向かない。そのため凍結乾燥が該グ
ロブリン蛋白分子を安定保存するための製剤形態として
汎用されている。更に、必要により該グロブリン蛋白は
酸・アルカリ処理なども行われる。
体等のグロブリン蛋白は、特に診断及び治療を目的とし
た場合、混入するウイルスの不活化のために加熱処理が
施されることがある。また、該グロブリン蛋白は溶液状
態では長期保存には向かない。そのため凍結乾燥が該グ
ロブリン蛋白分子を安定保存するための製剤形態として
汎用されている。更に、必要により該グロブリン蛋白は
酸・アルカリ処理なども行われる。
【０００５】これらの加熱、凍結乾燥、酸・アルカリ処
理に対して、ポリクローナルな抗体は一般に安定である
のに対し、モノクローナル抗体はそれらの処理等により
変性し、その活性を失い易い。とりわけＩｇＭは他のグ
ロブリンタイプのモノクローナル抗体（例えばＩｇＧ、
ＩｇＡ、ＩｇＥ）に比べてより不安定である。加熱処理
については例えば特開昭61-76423にはモノクローナル抗
体が加熱処理に対して不安定であり、この熱的不安定性
を克服するためにモノクローナル抗体製剤中に卵アルブ
ミン加水分解物を添加する事を開示している。一方、凍
結乾燥処理においてはモノクローナル抗体に特有な問題
点がある。即ちモノクローナル抗体を凍結乾燥するに際
して、モノクローナル抗体溶液を安定化剤を添加せずに
凍結乾燥した場合、その処理中に生じる変性により抗原
結合活性が低下するという問題が生じ、これを防止する
ことが必要である。このような問題点はモノクローナル
抗体において顕著であり、ポリクローナルな抗体の場合
は上記の理由からもともと安定であり、大きな問題とは
ならない。モノクローナル抗体の凍結乾燥物の調製に
は、凍結乾燥前の溶液に異種タンパク質であるアルブミ
ンを添加したり（例えば特開昭60-146833、特開昭61-78
730、特開昭61-78731、WO 90/11091）、糖質であるマル
トースを添加すること（例えばWO 89/11297）が既に公
知である。
理に対して、ポリクローナルな抗体は一般に安定である
のに対し、モノクローナル抗体はそれらの処理等により
変性し、その活性を失い易い。とりわけＩｇＭは他のグ
ロブリンタイプのモノクローナル抗体（例えばＩｇＧ、
ＩｇＡ、ＩｇＥ）に比べてより不安定である。加熱処理
については例えば特開昭61-76423にはモノクローナル抗
体が加熱処理に対して不安定であり、この熱的不安定性
を克服するためにモノクローナル抗体製剤中に卵アルブ
ミン加水分解物を添加する事を開示している。一方、凍
結乾燥処理においてはモノクローナル抗体に特有な問題
点がある。即ちモノクローナル抗体を凍結乾燥するに際
して、モノクローナル抗体溶液を安定化剤を添加せずに
凍結乾燥した場合、その処理中に生じる変性により抗原
結合活性が低下するという問題が生じ、これを防止する
ことが必要である。このような問題点はモノクローナル
抗体において顕著であり、ポリクローナルな抗体の場合
は上記の理由からもともと安定であり、大きな問題とは
ならない。モノクローナル抗体の凍結乾燥物の調製に
は、凍結乾燥前の溶液に異種タンパク質であるアルブミ
ンを添加したり（例えば特開昭60-146833、特開昭61-78
730、特開昭61-78731、WO 90/11091）、糖質であるマル
トースを添加すること（例えばWO 89/11297）が既に公
知である。
【０００６】ポリクローナルな抗体である免疫グロブリ
ンは、比較的高濃度で用いられることが多く、溶液保存
あるいはそれに続く凍結乾燥処理時に凝集体が生成する
ことがある。この凝集体は該グロブリンを静注した場合
に見られるアナフィラキシー様の重篤な副作用の原因と
考えられている。そこで凝集体の形成を抑えるために保
存溶液に異種タンパク質を加えることが知られている。
例えば、異種タンパク質であるゼラチンを単独で免疫グ
ロブリン溶液に添加したり（例えば特開昭58-167518、V
ox.Sang.(1983)51,81-86）、あるいは糖質であるシュー
クロースとゼラチンを併用して添加すると、保存中の凝
集体形成が防止され、更に抗菌、抗ウイルス作用が保持
されることが知られている（SU 700132）。これらに開
示されていることはポリクローナルな抗体である免疫グ
ロブリンを高濃度溶液中とした場合の凝集体形成の防止
を目的としている。そしてこれらの何れにも凍結乾燥処
理による抗原結合活性の低下に関しては論じられていな
い。これに対して、モノクローナル抗体は比較的低濃度
で保存ないし凍結乾燥される。そしてそのような低濃度
であっても凍結乾燥処理時に生じる変性とそれに伴う抗
原結合活性の低下が問題となる。そしてこの問題の解決
にゼラチン添加（免疫グロブリンにおける凝集体形成の
防止のためは有用であった）が有用であるか否かについ
ては従来知られていなかった。
ンは、比較的高濃度で用いられることが多く、溶液保存
あるいはそれに続く凍結乾燥処理時に凝集体が生成する
ことがある。この凝集体は該グロブリンを静注した場合
に見られるアナフィラキシー様の重篤な副作用の原因と
考えられている。そこで凝集体の形成を抑えるために保
存溶液に異種タンパク質を加えることが知られている。
例えば、異種タンパク質であるゼラチンを単独で免疫グ
ロブリン溶液に添加したり（例えば特開昭58-167518、V
ox.Sang.(1983)51,81-86）、あるいは糖質であるシュー
クロースとゼラチンを併用して添加すると、保存中の凝
集体形成が防止され、更に抗菌、抗ウイルス作用が保持
されることが知られている（SU 700132）。これらに開
示されていることはポリクローナルな抗体である免疫グ
ロブリンを高濃度溶液中とした場合の凝集体形成の防止
を目的としている。そしてこれらの何れにも凍結乾燥処
理による抗原結合活性の低下に関しては論じられていな
い。これに対して、モノクローナル抗体は比較的低濃度
で保存ないし凍結乾燥される。そしてそのような低濃度
であっても凍結乾燥処理時に生じる変性とそれに伴う抗
原結合活性の低下が問題となる。そしてこの問題の解決
にゼラチン添加（免疫グロブリンにおける凝集体形成の
防止のためは有用であった）が有用であるか否かについ
ては従来知られていなかった。
【０００７】他方、カルボン酸及びその塩が、多くのタ
ンパク質溶液のｐＨ維持のための緩衝液の成分として使
用されることは広く知られている。例えばWO89/11298で
は、モノクローナル抗体保存溶液に沈澱する凝集体形成
の防止のため、安定化剤としてマルトース、食塩、リン
酸ナトリウムを添加することが開示されているが、その
際緩衝液成分としてリン酸ナトリウムの他にクエン酸ナ
トリウムも使用することが例示されている。しかし、こ
れはモノクローナル抗体溶液の保存中に生じる凝集体形
成を防止することについて示されるもので、モノクロナ
ール抗体の凍結乾燥処理さらには該処理時のモノクロー
ナル抗体の変性とそれに伴う抗原結合活性の低下の防止
については何も開示していない。また、WO 89/11297で
は、凍結乾燥前のモノクローナルＩｇＧ抗体溶液にマル
トースを安定化剤として添加し、更に酢酸ナトリウムを
緩衝液の成分として５〜１０ミリモルの濃度に添加し
て、該溶液のｐＨを３〜６の酸性領域に維持することが
開示されている。この場合、酢酸ナトリウムの使用は明
らかに緩衝液の成分としてのものであり、WO 89/11297
にはカルボン酸及びその塩がｐＨ緩衝作用を示す範囲を
超えたｐＨにおいても凍結乾燥処理時の抗体の変性を防
止するための安定化剤として作用することについては何
ら示されていない。また、該抗体溶液のｐＨについては
注射剤として低いｐＨの抗体溶液を静注した場合、投与
部位に傷みを生ずる場合がある。該抗体溶液を注射剤と
して用いる場合、中性付近のｐＨ範囲が望ましいが、こ
のｐＨ範囲での利用についてもWO 89/11297には示され
ていない。
ンパク質溶液のｐＨ維持のための緩衝液の成分として使
用されることは広く知られている。例えばWO89/11298で
は、モノクローナル抗体保存溶液に沈澱する凝集体形成
の防止のため、安定化剤としてマルトース、食塩、リン
酸ナトリウムを添加することが開示されているが、その
際緩衝液成分としてリン酸ナトリウムの他にクエン酸ナ
トリウムも使用することが例示されている。しかし、こ
れはモノクローナル抗体溶液の保存中に生じる凝集体形
成を防止することについて示されるもので、モノクロナ
ール抗体の凍結乾燥処理さらには該処理時のモノクロー
ナル抗体の変性とそれに伴う抗原結合活性の低下の防止
については何も開示していない。また、WO 89/11297で
は、凍結乾燥前のモノクローナルＩｇＧ抗体溶液にマル
トースを安定化剤として添加し、更に酢酸ナトリウムを
緩衝液の成分として５〜１０ミリモルの濃度に添加し
て、該溶液のｐＨを３〜６の酸性領域に維持することが
開示されている。この場合、酢酸ナトリウムの使用は明
らかに緩衝液の成分としてのものであり、WO 89/11297
にはカルボン酸及びその塩がｐＨ緩衝作用を示す範囲を
超えたｐＨにおいても凍結乾燥処理時の抗体の変性を防
止するための安定化剤として作用することについては何
ら示されていない。また、該抗体溶液のｐＨについては
注射剤として低いｐＨの抗体溶液を静注した場合、投与
部位に傷みを生ずる場合がある。該抗体溶液を注射剤と
して用いる場合、中性付近のｐＨ範囲が望ましいが、こ
のｐＨ範囲での利用についてもWO 89/11297には示され
ていない。
【０００８】また、免疫グロブリンを血清や血漿から調
製する際に混入する恐れのあるウイルスの不活化を目的
として、免疫グロブリンを溶液状態で加熱処理すること
がある。例えば特開昭62-292731、特開昭61-194035、特
開昭61-191622あるいは特開昭57-140724では、カルボン
酸を該グロブリン溶液に添加することが示されている。
また、特開昭61-78730及び特開昭61-78731では、免疫グ
ロブリンを乾燥状態で加熱処理する際に酢酸ナトリウム
を添加することが示されている。しかし、これらはいず
れも加熱処理の際の安定化を目的としてカルボン酸を添
加しているに過ぎない。即ち凍結乾燥処理時の抗体の変
性とそれに伴う抗原結合活性を防止するためにカルボン
酸及びその塩が有用であるか否かについてはこれまで知
られていなかった。
製する際に混入する恐れのあるウイルスの不活化を目的
として、免疫グロブリンを溶液状態で加熱処理すること
がある。例えば特開昭62-292731、特開昭61-194035、特
開昭61-191622あるいは特開昭57-140724では、カルボン
酸を該グロブリン溶液に添加することが示されている。
また、特開昭61-78730及び特開昭61-78731では、免疫グ
ロブリンを乾燥状態で加熱処理する際に酢酸ナトリウム
を添加することが示されている。しかし、これらはいず
れも加熱処理の際の安定化を目的としてカルボン酸を添
加しているに過ぎない。即ち凍結乾燥処理時の抗体の変
性とそれに伴う抗原結合活性を防止するためにカルボン
酸及びその塩が有用であるか否かについてはこれまで知
られていなかった。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、モノ
クローナル抗体の凍結乾燥処理時に生じる変性と、それ
に伴う抗原結合活性の低下を防止した、安定なモノクロ
ーナル抗体凍結乾燥製剤を提供することにある。
クローナル抗体の凍結乾燥処理時に生じる変性と、それ
に伴う抗原結合活性の低下を防止した、安定なモノクロ
ーナル抗体凍結乾燥製剤を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討を行った結果、モノクローナ
ル抗体の凍結乾燥処理においてモノクローナル抗体の安
定化のためにゼラチン、カルボン酸もしくはその塩が有
効であることを見いだした。すなわち、凍結乾燥前のモ
ノクローナル抗体を含む溶液がゼラチンを含有すること
により、凍結乾燥処理時に生じるモノクローナル抗体の
変性と、それに伴う抗原結合活性の活性の低下を防止出
来ること。また凍結乾燥前のモノクローナル抗体を含む
溶液がカルボン酸もしくはその塩を含有することによ
り、広い範囲のｐＨ領域で、しかも緩衝作用を示す範囲
外のｐＨにおいても凍結乾燥処理時に生じるモノクロー
ナル抗体の変性と、それに伴う抗原結合活性の低下を防
止出来、これによりモノクローナル抗体の安定かつ安全
性の高い製剤組成物の作製が可能であることを見いだ
し、本発明を完成するに至った。
を解決するために鋭意検討を行った結果、モノクローナ
ル抗体の凍結乾燥処理においてモノクローナル抗体の安
定化のためにゼラチン、カルボン酸もしくはその塩が有
効であることを見いだした。すなわち、凍結乾燥前のモ
ノクローナル抗体を含む溶液がゼラチンを含有すること
により、凍結乾燥処理時に生じるモノクローナル抗体の
変性と、それに伴う抗原結合活性の活性の低下を防止出
来ること。また凍結乾燥前のモノクローナル抗体を含む
溶液がカルボン酸もしくはその塩を含有することによ
り、広い範囲のｐＨ領域で、しかも緩衝作用を示す範囲
外のｐＨにおいても凍結乾燥処理時に生じるモノクロー
ナル抗体の変性と、それに伴う抗原結合活性の低下を防
止出来、これによりモノクローナル抗体の安定かつ安全
性の高い製剤組成物の作製が可能であることを見いだ
し、本発明を完成するに至った。
【００１１】即ち、本発明はモノクローナル抗体及びゼ
ラチンを含有することを特徴とする凍結乾燥製剤及びモ
ノクローナル抗体及びカルボン酸もしくはその塩を含有
するｐＨ６．１〜８．１である溶液を凍結乾燥して調製
した製剤を提供するものである。
ラチンを含有することを特徴とする凍結乾燥製剤及びモ
ノクローナル抗体及びカルボン酸もしくはその塩を含有
するｐＨ６．１〜８．１である溶液を凍結乾燥して調製
した製剤を提供するものである。
【００１２】以下、本発明を具体的に説明する。本発明
に使用されるモノクローナル抗体としては、ヒト、マウ
ス、ラット等から通常得られるモノクローナル抗体であ
り、その由来や生産手段を問わない。例えば従来報告さ
れている細胞融合法や形質転換法等の方法により作製し
た抗体産生細胞や、クローニングした抗体遺伝子を組み
込んだ細胞を培養して得た培養液、あるいはこのような
抗体産生細胞を移植したマウスの腹水等から、本発明に
使用されるモノクローナル抗体を得ることができる。こ
れらの細胞培養液あるいはマウスの腹水等から得られる
モノクローナル抗体の精製方法としては、硫酸アンモニ
ウム塩析、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過、
アフィニティクロマトグラフィー、超遠心分離、吸着ク
ロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー等の方法
が使用できる。本発明に使用されるモノクローナル抗体
のグロブリンタイプは、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ及びＩ
ｇＥであることが多いが、特にそのタイプは問わず、い
ずれのグロブリンタイプのものも使用できる。その中で
も特にＩｇＭは、他のグロブリンタイプの抗体に比べて
より不安定なため、ＩｇＭ型のモノクローナル抗体にお
いて有効な安定化の方法は、他のグロブリンタイプのモ
ノクロナール抗体にも容易に適用される。また、本発明
において、モノクローナル抗体は単独で用いてもよい
し、複数のモノクローナル抗体を混合して用いても差し
支えない。
に使用されるモノクローナル抗体としては、ヒト、マウ
ス、ラット等から通常得られるモノクローナル抗体であ
り、その由来や生産手段を問わない。例えば従来報告さ
れている細胞融合法や形質転換法等の方法により作製し
た抗体産生細胞や、クローニングした抗体遺伝子を組み
込んだ細胞を培養して得た培養液、あるいはこのような
抗体産生細胞を移植したマウスの腹水等から、本発明に
使用されるモノクローナル抗体を得ることができる。こ
れらの細胞培養液あるいはマウスの腹水等から得られる
モノクローナル抗体の精製方法としては、硫酸アンモニ
ウム塩析、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過、
アフィニティクロマトグラフィー、超遠心分離、吸着ク
ロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー等の方法
が使用できる。本発明に使用されるモノクローナル抗体
のグロブリンタイプは、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ及びＩ
ｇＥであることが多いが、特にそのタイプは問わず、い
ずれのグロブリンタイプのものも使用できる。その中で
も特にＩｇＭは、他のグロブリンタイプの抗体に比べて
より不安定なため、ＩｇＭ型のモノクローナル抗体にお
いて有効な安定化の方法は、他のグロブリンタイプのモ
ノクロナール抗体にも容易に適用される。また、本発明
において、モノクローナル抗体は単独で用いてもよい
し、複数のモノクローナル抗体を混合して用いても差し
支えない。
【００１３】ゼラチンは、その調製方法により等電点の
異なる二つのタイプ（中性タイプと酸性タイプ）が得ら
れるが、本発明に用いるのはそのいずれでも良く、更に
オキシポリゼラチン、変性液状ゼラチン等の化学的修飾
を受けたゼラチンも使用可能である。
異なる二つのタイプ（中性タイプと酸性タイプ）が得ら
れるが、本発明に用いるのはそのいずれでも良く、更に
オキシポリゼラチン、変性液状ゼラチン等の化学的修飾
を受けたゼラチンも使用可能である。
【００１４】カルボン酸としては、クエン酸、酢酸、シ
ュウ酸、コハク酸、フマル酸等が使用できるが、クエン
酸が好ましい。また、カルボン酸の塩としては、クエン
酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢
酸カリウム、シュウ酸ナトリウム、シュウ酸カリウム、
コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、フマル酸ナト
リウム、フマル酸カリウム等が使用できるが、クエン酸
ナトリウムが好ましい。
ュウ酸、コハク酸、フマル酸等が使用できるが、クエン
酸が好ましい。また、カルボン酸の塩としては、クエン
酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢
酸カリウム、シュウ酸ナトリウム、シュウ酸カリウム、
コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、フマル酸ナト
リウム、フマル酸カリウム等が使用できるが、クエン酸
ナトリウムが好ましい。
【００１５】また、モノクローナル抗体の安定化、また
は溶液のｐＨ調整、等張化及び緩衝作用を目的として、
ゼラチン、カルボン酸あるいはその塩に加え、更に無機
塩、単糖類、二糖類、糖アルコールもしくはアミノ酸を
添加することも可能である。無機塩は、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、塩化マグネシウム等が使用できる
が、塩化ナトリウムが好ましい。単糖類は、グルコー
ス、マンノース、ガラクトース、フルクトース等が使用
できるが、グルコースあるいはマンノースが好ましい。
二糖類は、マルトース、シュークロース、ラクトース等
が使用できるが、マルトースあるいはシュークロースが
好ましい。糖アルコールは、ソルビトール、マンニトー
ル等が使用できるが、マンニトールが好ましい。アミノ
酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロ
イシン、チロシン、フェニルアラニン、セリン、スレオ
ニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン、アス
パラギン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、プロリ
ン、トリプトファン、メチオニン、システイン等が使用
できるが、グリシンあるいはアルギニンが好ましい。
は溶液のｐＨ調整、等張化及び緩衝作用を目的として、
ゼラチン、カルボン酸あるいはその塩に加え、更に無機
塩、単糖類、二糖類、糖アルコールもしくはアミノ酸を
添加することも可能である。無機塩は、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、塩化マグネシウム等が使用できる
が、塩化ナトリウムが好ましい。単糖類は、グルコー
ス、マンノース、ガラクトース、フルクトース等が使用
できるが、グルコースあるいはマンノースが好ましい。
二糖類は、マルトース、シュークロース、ラクトース等
が使用できるが、マルトースあるいはシュークロースが
好ましい。糖アルコールは、ソルビトール、マンニトー
ル等が使用できるが、マンニトールが好ましい。アミノ
酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロ
イシン、チロシン、フェニルアラニン、セリン、スレオ
ニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン、アス
パラギン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、プロリ
ン、トリプトファン、メチオニン、システイン等が使用
できるが、グリシンあるいはアルギニンが好ましい。
【００１６】本発明の凍結乾燥製剤を作製するには、ゼ
ラチン、カルボン酸もしくはその塩を含有するモノクロ
ーナル抗体溶液を凍結乾燥すれば良い。好ましくは、ゼ
ラチン、カルボン酸もしくはその塩を含有し、ｐＨの調
整された緩衝液にモノクローナル抗体溶液を添加するこ
と、あるいはモノクローナル抗体溶液にゼラチン、カル
ボン酸もしくはその塩を添加すること等により行うこと
ができる。本発明で用いられるモノクローナル抗体の溶
液中での濃度は、０．０１ｍｇ／ｍｌから５０ｍｇ／ｍ
ｌであり、好ましくは、０．１ｍｇ／ｍｌから１０ｍｇ
／ｍｌである。ゼラチンの添加量は、モノクローナル抗
体１重量部に対し１００分の１重量部から１００重量部
であり、好ましくはモノクローナル抗体１重量部に対し
１０分の１重量部から１０重量部である。添加されるカ
ルボン酸もしくはその塩の濃度は２ｍＭから５００ｍＭ
であり、好ましくは１０ｍＭから２００ｍＭである。
ラチン、カルボン酸もしくはその塩を含有するモノクロ
ーナル抗体溶液を凍結乾燥すれば良い。好ましくは、ゼ
ラチン、カルボン酸もしくはその塩を含有し、ｐＨの調
整された緩衝液にモノクローナル抗体溶液を添加するこ
と、あるいはモノクローナル抗体溶液にゼラチン、カル
ボン酸もしくはその塩を添加すること等により行うこと
ができる。本発明で用いられるモノクローナル抗体の溶
液中での濃度は、０．０１ｍｇ／ｍｌから５０ｍｇ／ｍ
ｌであり、好ましくは、０．１ｍｇ／ｍｌから１０ｍｇ
／ｍｌである。ゼラチンの添加量は、モノクローナル抗
体１重量部に対し１００分の１重量部から１００重量部
であり、好ましくはモノクローナル抗体１重量部に対し
１０分の１重量部から１０重量部である。添加されるカ
ルボン酸もしくはその塩の濃度は２ｍＭから５００ｍＭ
であり、好ましくは１０ｍＭから２００ｍＭである。
【００１７】モノクローナル抗体を溶解する溶液のｐＨ
は、ゼラチンを添加する場合はｐＨ４．０〜８．１であ
り、カルボン酸を添加する場合、及びゼラチンとカルボ
ン酸の両方を添加する場合はｐＨ６．１〜８．１であ
り、好ましくはｐＨ６．５〜７．８である。ｐＨの調整
は、通常用いられる有機酸や無機酸、無機塩等の化合物
を単独或は組み合わせて使用することが出来る。ｐＨ調
整に使用できる化合物としては例えば、クエン酸、クエ
ン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、リン酸、リン酸ナ
トリウム、リン酸カリウム、塩酸、トリスヒドロキシメ
チルアミノメタン、酢酸、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホ
ウ酸カリウム等が例示できる。モノクローナル抗体を溶
解する緩衝液の濃度は５ｍＭから５００ｍＭであり、好
ましくは１０ｍＭから５００ｍＭである。このように、
カルボン酸もしくはその塩はｐＨ調整に際しても使用さ
れ得るが、上記の量はこれらも含む全量を意味する。
は、ゼラチンを添加する場合はｐＨ４．０〜８．１であ
り、カルボン酸を添加する場合、及びゼラチンとカルボ
ン酸の両方を添加する場合はｐＨ６．１〜８．１であ
り、好ましくはｐＨ６．５〜７．８である。ｐＨの調整
は、通常用いられる有機酸や無機酸、無機塩等の化合物
を単独或は組み合わせて使用することが出来る。ｐＨ調
整に使用できる化合物としては例えば、クエン酸、クエ
ン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、リン酸、リン酸ナ
トリウム、リン酸カリウム、塩酸、トリスヒドロキシメ
チルアミノメタン、酢酸、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホ
ウ酸カリウム等が例示できる。モノクローナル抗体を溶
解する緩衝液の濃度は５ｍＭから５００ｍＭであり、好
ましくは１０ｍＭから５００ｍＭである。このように、
カルボン酸もしくはその塩はｐＨ調整に際しても使用さ
れ得るが、上記の量はこれらも含む全量を意味する。
【００１８】この様にして調製されたモノクローナル抗
体溶液は、このまま凍結し凍結乾燥しても十分安定であ
るが、溶液の等張化やモノクローナル抗体の容器付着性
等を防止する目的で、ツイーン２０やツイーン８０等の
界面活性剤、ヒトや牛等のアルブミン、あるいはＥＤＴ
Ａ等のキレート剤等を添加することも可能である。モノ
クローナル抗体溶液の凍結乾燥は、通常知られる方法で
行うことができ、その乾燥温度、真空度は適宜選択でき
る。
体溶液は、このまま凍結し凍結乾燥しても十分安定であ
るが、溶液の等張化やモノクローナル抗体の容器付着性
等を防止する目的で、ツイーン２０やツイーン８０等の
界面活性剤、ヒトや牛等のアルブミン、あるいはＥＤＴ
Ａ等のキレート剤等を添加することも可能である。モノ
クローナル抗体溶液の凍結乾燥は、通常知られる方法で
行うことができ、その乾燥温度、真空度は適宜選択でき
る。
【００１９】
【実施例】以下、実施例を示して本発明を説明するが、
本発明はこれに限定されるものではない。また、本発明
ではモノクローナル抗体としてＩｇＭを例示している
が、ＩｇＭは上述したごとく他のグロブリンタイプの抗
体（例えばＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥ）に比べて不安定
であり、ＩｇＭで示される安定化効果は、他のグロブリ
ンタイプの抗体に容易に適用できるものである。
本発明はこれに限定されるものではない。また、本発明
ではモノクローナル抗体としてＩｇＭを例示している
が、ＩｇＭは上述したごとく他のグロブリンタイプの抗
体（例えばＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥ）に比べて不安定
であり、ＩｇＭで示される安定化効果は、他のグロブリ
ンタイプの抗体に容易に適用できるものである。
【００２０】本願における抗緑膿菌抗体の抗原結合活性
の測定法は以下の通りである。 （抗原結合活性測定法）Ｅ血清型緑膿菌（Pseudomonas
aeruginosa ATCC 27581）ホルマリン死菌体より田辺ら
（免疫実験操作法Ｃ、(1978)1793-1801）の方法により
調製したリポ多糖（ＬＰＳ）をリン酸緩衝化生理食塩液
（以下ＰＢＳと称する）に１ｍｇ／ｍｌ濃度となる様に
溶解し、これを０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）で
５００倍に希釈した後、９６穴ＥＩＡプレート（グライ
ナー社、イミュロン−６００）の各ウエルに５０μｌず
つ分注した。４℃に一晩放置して固定化した後、０．０
５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳ（以下洗浄液と略す）
で洗浄し、０．５％牛血清アルブミンを含むＰＢＳ（以
下ブロック液と略す）を各ウエル当り２００μｌずつ分
注し、室温で１時間振とうして非特異的タンパク質結合
部位を飽和させた。ブロック液を除去した後、適当な濃
度から順次倍々希釈した被検体溶液をウエル当り１００
μｌずつ入れ、室温で２時間振とうした。洗浄液で４回
洗浄した後、ブロック液で１０００倍に希釈したパーオ
キシダーゼ標識ヤギ抗ヒトＩｇＭ抗体（タゴ社）をウエ
ル当り１００μｌずつ分注し、室温で２時間振とうし
た。洗浄液で４回洗浄した後、０．１Ｍクエン酸緩衝液
（ｐＨ４．０）で１回洗浄し、１ｍｇ／ｍｌ２，２’−
アジノビス（３−エチルベンズチアゾリン−６−スルフ
ォニックアシド）及び０．００３％過酸化水素水を同緩
衝液に含む基質溶液をウエル当り５０μｌずつ分注し、
室温で振とうした。３０分後、２％コハク酸をウエル当
り５０μｌずつ加えて酵素反応を停止させた後、４１４
ｎｍにおける吸光度を９６穴プレートリーダー（日本イ
ンターメッド社）にて測定した。希釈倍率の逆数と吸光
度の間で両対数プロットを行い、吸光度０．１を示すと
きの希釈倍率を求め、これを抗原結合活性とした。
の測定法は以下の通りである。 （抗原結合活性測定法）Ｅ血清型緑膿菌（Pseudomonas
aeruginosa ATCC 27581）ホルマリン死菌体より田辺ら
（免疫実験操作法Ｃ、(1978)1793-1801）の方法により
調製したリポ多糖（ＬＰＳ）をリン酸緩衝化生理食塩液
（以下ＰＢＳと称する）に１ｍｇ／ｍｌ濃度となる様に
溶解し、これを０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）で
５００倍に希釈した後、９６穴ＥＩＡプレート（グライ
ナー社、イミュロン−６００）の各ウエルに５０μｌず
つ分注した。４℃に一晩放置して固定化した後、０．０
５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳ（以下洗浄液と略す）
で洗浄し、０．５％牛血清アルブミンを含むＰＢＳ（以
下ブロック液と略す）を各ウエル当り２００μｌずつ分
注し、室温で１時間振とうして非特異的タンパク質結合
部位を飽和させた。ブロック液を除去した後、適当な濃
度から順次倍々希釈した被検体溶液をウエル当り１００
μｌずつ入れ、室温で２時間振とうした。洗浄液で４回
洗浄した後、ブロック液で１０００倍に希釈したパーオ
キシダーゼ標識ヤギ抗ヒトＩｇＭ抗体（タゴ社）をウエ
ル当り１００μｌずつ分注し、室温で２時間振とうし
た。洗浄液で４回洗浄した後、０．１Ｍクエン酸緩衝液
（ｐＨ４．０）で１回洗浄し、１ｍｇ／ｍｌ２，２’−
アジノビス（３−エチルベンズチアゾリン−６−スルフ
ォニックアシド）及び０．００３％過酸化水素水を同緩
衝液に含む基質溶液をウエル当り５０μｌずつ分注し、
室温で振とうした。３０分後、２％コハク酸をウエル当
り５０μｌずつ加えて酵素反応を停止させた後、４１４
ｎｍにおける吸光度を９６穴プレートリーダー（日本イ
ンターメッド社）にて測定した。希釈倍率の逆数と吸光
度の間で両対数プロットを行い、吸光度０．１を示すと
きの希釈倍率を求め、これを抗原結合活性とした。
【００２１】実施例１ Ｅ血清型緑膿菌に反応性を有するエプスタイン・バー・
ウイルス（ＥＢウイルス）形質転換細胞株ＭＰ−５０３
８（微工研条寄第１５９６号）を培養し、その培養上清
から硫酸アンモニウム塩析、セファクリルＳ−３００
（ファルマシア社）を用いたゲル濾過、ヒドロキシアパ
タイトＨＰＬＣカラム（三井東圧化学）及びブルーセフ
ァロース（ファルマシア社）を用いたカラムクロマトグ
ラフィーにより、ヒト・モノクローナル抗体を精製し
た。この方法で得られたモノクローナル抗体は、ＳＤＳ
−電気泳動及びゲル濾過カラムを用いたＨＰＬＣによる
分析で、９９％以上の純度を有していた。このモノクロ
ーナル抗体を終濃度として０．１ｍｇ／ｍｌとなる様に
ＰＨ４．７に調整されたＰＢＳに溶解した。一方、ゼラ
チン（ニッピ社、ハイグレードゼラチン、タイプＡ（中
性ゼラチン）及びタイプＢ（酸性ゼラチン））を終濃度
として０．００１から１％となる様に加え、２ｍｌ容量
のポリプロピレン製クライオチューブ（コーニング社）
に０．５ｍｌずつ無菌的に分注し、−８０℃にて凍結さ
せた。これを真空減圧下凍結乾燥した。乾燥後、凍結前
と等量の注射用蒸留水を凍結乾燥物に加えて溶解後、以
下の方法によりモノクローナル抗体の抗原結合活性を測
定した。凍結前の抗原結合活性を１０とした相対活性
で、結果を表１（表１）に示した。ゼラチンを添加せず
にモノクローナル抗体を凍結乾燥した場合、抗原結合活
性は大きく減少した。これに対して、ゼラチンを添加し
た場合、凍結乾燥後においても抗原結合活性が良く回収
され、その効果は添加したゼラチンの濃度に依存した。
ウイルス（ＥＢウイルス）形質転換細胞株ＭＰ−５０３
８（微工研条寄第１５９６号）を培養し、その培養上清
から硫酸アンモニウム塩析、セファクリルＳ−３００
（ファルマシア社）を用いたゲル濾過、ヒドロキシアパ
タイトＨＰＬＣカラム（三井東圧化学）及びブルーセフ
ァロース（ファルマシア社）を用いたカラムクロマトグ
ラフィーにより、ヒト・モノクローナル抗体を精製し
た。この方法で得られたモノクローナル抗体は、ＳＤＳ
−電気泳動及びゲル濾過カラムを用いたＨＰＬＣによる
分析で、９９％以上の純度を有していた。このモノクロ
ーナル抗体を終濃度として０．１ｍｇ／ｍｌとなる様に
ＰＨ４．７に調整されたＰＢＳに溶解した。一方、ゼラ
チン（ニッピ社、ハイグレードゼラチン、タイプＡ（中
性ゼラチン）及びタイプＢ（酸性ゼラチン））を終濃度
として０．００１から１％となる様に加え、２ｍｌ容量
のポリプロピレン製クライオチューブ（コーニング社）
に０．５ｍｌずつ無菌的に分注し、−８０℃にて凍結さ
せた。これを真空減圧下凍結乾燥した。乾燥後、凍結前
と等量の注射用蒸留水を凍結乾燥物に加えて溶解後、以
下の方法によりモノクローナル抗体の抗原結合活性を測
定した。凍結前の抗原結合活性を１０とした相対活性
で、結果を表１（表１）に示した。ゼラチンを添加せず
にモノクローナル抗体を凍結乾燥した場合、抗原結合活
性は大きく減少した。これに対して、ゼラチンを添加し
た場合、凍結乾燥後においても抗原結合活性が良く回収
され、その効果は添加したゼラチンの濃度に依存した。
【００２２】
【表１】
【００２３】実施例２ 実施例１に用いたモノクローナル抗体を終濃度として
０．１ｍｇ／ｍｌとなる様に各ｐＨの緩衝液に溶解し
た。一方、中性ゼラチンを終濃度として０．０１％とな
る様に加え、ポリプロピレン製クライオチューブに０．
５ｍｌずつ無菌的に分注し、−８０℃にて凍結させ、真
空減圧下凍結乾燥した。凍結前と等容量の注射用蒸留水
を凍結乾燥物に加えて溶解後、抗原結合活性を測定し
た。凍結前の活性を１０とした相対活性で、結果を表２
（表２）に示した。いずれのｐＨにおいても抗原結合活
性は良く回収された。
０．１ｍｇ／ｍｌとなる様に各ｐＨの緩衝液に溶解し
た。一方、中性ゼラチンを終濃度として０．０１％とな
る様に加え、ポリプロピレン製クライオチューブに０．
５ｍｌずつ無菌的に分注し、−８０℃にて凍結させ、真
空減圧下凍結乾燥した。凍結前と等容量の注射用蒸留水
を凍結乾燥物に加えて溶解後、抗原結合活性を測定し
た。凍結前の活性を１０とした相対活性で、結果を表２
（表２）に示した。いずれのｐＨにおいても抗原結合活
性は良く回収された。
【００２４】
【表２】 ─────────────────────────────── 緩衝液（０．２Ｍ） ｐＨ ゼラチン濃度（％） 抗原結合活性 ─────────────────────────────── クエン酸ナトリウム ４．０ ０．０１ １０ ５．０ ０．０１ １０ ６．０ ０．０１ １０ リン酸ナトリウム ６．２ ０．０１ １０ ７．０ ０．０１ １０ ８．１ ０．０１ １０ ───────────────────────────────
【００２５】実施例３ クエン酸ナトリウムを含まないかあるいは２または１０
ｍＭ含有し、ｐＨ７に調整された２０ｍＭリン酸緩衝液
に、実施例１で用いたモノクローナル抗体を終濃度とし
て０．１ｍｇ／ｍｌとなるように溶解した。この際、溶
液の塩濃度を塩化ナトリウムで１５０ｍＭに調整した。
このモノクローナル抗体溶液を、ポリプロピレン製クラ
イオチューブに０．５ｍｌずつ無菌的に分注し、−８０
℃にて凍結し、真空減圧下凍結乾燥した。凍結前と等量
の注射用蒸留水を凍結乾燥物に加えて溶解後、抗原結合
活性を測定した。凍結前の活性を１０とした相対活性
で、結果を表３（表３）に示した。クエン酸ナトリウム
を含有せずにモノクローナル抗体を凍結乾燥した場合、
抗原結合活性は大きく減少した。これに対して、クエン
酸ナトリウムを含有した場合、凍結乾燥後においても抗
原結合活性が良く回収され、その効果は含まれるクエン
酸ナトリウムの濃度に依存した。
ｍＭ含有し、ｐＨ７に調整された２０ｍＭリン酸緩衝液
に、実施例１で用いたモノクローナル抗体を終濃度とし
て０．１ｍｇ／ｍｌとなるように溶解した。この際、溶
液の塩濃度を塩化ナトリウムで１５０ｍＭに調整した。
このモノクローナル抗体溶液を、ポリプロピレン製クラ
イオチューブに０．５ｍｌずつ無菌的に分注し、−８０
℃にて凍結し、真空減圧下凍結乾燥した。凍結前と等量
の注射用蒸留水を凍結乾燥物に加えて溶解後、抗原結合
活性を測定した。凍結前の活性を１０とした相対活性
で、結果を表３（表３）に示した。クエン酸ナトリウム
を含有せずにモノクローナル抗体を凍結乾燥した場合、
抗原結合活性は大きく減少した。これに対して、クエン
酸ナトリウムを含有した場合、凍結乾燥後においても抗
原結合活性が良く回収され、その効果は含まれるクエン
酸ナトリウムの濃度に依存した。
【００２６】
【表３】
【００２７】実施例４ クエン酸ナトリウムを１０ｍＭから２００ｍＭの濃度に
含有し、ｐＨ６．１〜８．１に調整された５０ｍＭリン
酸緩衝液に、実施例１で用いたモノクローナル抗体を、
終濃度として０．１ｍｇ／ｍｌとなるように溶解した。
この際、溶液の塩濃度が１５０ｍＭに満たない場合、塩
化ナトリウムを添加して１５０ｍＭとした。このモノク
ローナル抗体溶液を、ポリプロピレン製クライオチュー
ブに０．５ｍｌずつ無菌的に分注し、−８０℃にて凍結
し、真空減圧下凍結乾燥した。凍結前と等量の注射用蒸
留水を凍結乾燥物に加えて溶解後、抗原結合活性を測定
した。凍結前の活性を１０とした相対活性で、結果を表
４（表４）に示した。ｐＨ６．１〜８．１でクエン酸ナ
トリウムを含有することにより、凍結乾燥後も抗原結合
活性が良く回収された。
含有し、ｐＨ６．１〜８．１に調整された５０ｍＭリン
酸緩衝液に、実施例１で用いたモノクローナル抗体を、
終濃度として０．１ｍｇ／ｍｌとなるように溶解した。
この際、溶液の塩濃度が１５０ｍＭに満たない場合、塩
化ナトリウムを添加して１５０ｍＭとした。このモノク
ローナル抗体溶液を、ポリプロピレン製クライオチュー
ブに０．５ｍｌずつ無菌的に分注し、−８０℃にて凍結
し、真空減圧下凍結乾燥した。凍結前と等量の注射用蒸
留水を凍結乾燥物に加えて溶解後、抗原結合活性を測定
した。凍結前の活性を１０とした相対活性で、結果を表
４（表４）に示した。ｐＨ６．１〜８．１でクエン酸ナ
トリウムを含有することにより、凍結乾燥後も抗原結合
活性が良く回収された。
【００２８】
【表４】
【００２９】実施例５ 実施例１で使用したモノクローナル抗体を終濃度として
０．１ｍｇ／ｍｌとなる様にＰＢＳに溶解した。一方、
中性ゼラチンを終濃度として０．００３％となる様に加
え、更にグルコース、シュークロース、マンニトール、
グリシン、あるいはアルギニンをそれぞれ終濃度として
０．００１から０．１％なる様に加え、ポリプロピレン
製クライオチューブに０．５ｍｌずつ無菌的に分注し、
−８０℃にて凍結させた。これを真空減圧下凍結乾燥し
た。凍結前と等容量の注射用蒸留水を凍結乾燥物に加え
て溶解後、抗原結合活性を測定した。凍結乾燥前の活性
を１０とした相対活性で、結果を表５（表５）に示し
た。いずれの低分子化合物においても抗体活性が良く回
収され、その効果は添加した低分子化合物の濃度に依存
した。
０．１ｍｇ／ｍｌとなる様にＰＢＳに溶解した。一方、
中性ゼラチンを終濃度として０．００３％となる様に加
え、更にグルコース、シュークロース、マンニトール、
グリシン、あるいはアルギニンをそれぞれ終濃度として
０．００１から０．１％なる様に加え、ポリプロピレン
製クライオチューブに０．５ｍｌずつ無菌的に分注し、
−８０℃にて凍結させた。これを真空減圧下凍結乾燥し
た。凍結前と等容量の注射用蒸留水を凍結乾燥物に加え
て溶解後、抗原結合活性を測定した。凍結乾燥前の活性
を１０とした相対活性で、結果を表５（表５）に示し
た。いずれの低分子化合物においても抗体活性が良く回
収され、その効果は添加した低分子化合物の濃度に依存
した。
【００３０】
【表５】 ──────────────────────────────────── ゼラチン濃度 低分子物質濃度 抗原結合活性 ────────────────────── （％） （％） グルコ シューク マンニ グリシン アルギ ース ロース トール ニン ──────────────────────────────────── ０．００３ ０．００１ ７ ７ ７ ８ ７ ０．００３ ０．００３ ８ ８ ７ ８ ８ ０．００３ ０．０１ ８ ６ ８ １０ ８ ０．００３ ０．０３ ８ ８ ８ １０ ８ ０．００３ ０．１ ８ １０ ８ １０ ８ ０．００３ ０ ６ ６ ６ ６ ６ ────────────────────────────────────
【００３１】実施例６ 実施例１で用いたモノクローナル抗体を終濃度として
０．１ｍｇ／ｍｌとなる様にＰＢＳに溶解した。一方、
中性ゼラチンを終濃度として０．００３％となる様に加
え、更にマンニトールを終濃度として０．５あるいは１
％となる様に加えた。ポリプロピレン製クライオチュー
ブに０．５ｍｌずつ無菌的に分注し、−８０℃にて凍結
させた。これを真空減圧下凍結乾燥した。凍結前と等容
量の注射用蒸留水を凍結乾燥物に加えて溶解後、抗原結
合活性を測定した。凍結乾燥前の活性を１０とした相対
活性で、結果を表６（表６）に示したが、いずれのマン
ニトール濃度においても抗原結合活性が良く回収され
た。
０．１ｍｇ／ｍｌとなる様にＰＢＳに溶解した。一方、
中性ゼラチンを終濃度として０．００３％となる様に加
え、更にマンニトールを終濃度として０．５あるいは１
％となる様に加えた。ポリプロピレン製クライオチュー
ブに０．５ｍｌずつ無菌的に分注し、−８０℃にて凍結
させた。これを真空減圧下凍結乾燥した。凍結前と等容
量の注射用蒸留水を凍結乾燥物に加えて溶解後、抗原結
合活性を測定した。凍結乾燥前の活性を１０とした相対
活性で、結果を表６（表６）に示したが、いずれのマン
ニトール濃度においても抗原結合活性が良く回収され
た。
【００３２】
【表６】
【００３３】実施例７ 実施例１で使用したモノクローナル抗体を、１ｍｇ／ｍ
ｌの濃度となるように、中性ゼラチン（０．０１％）、
クエン酸ナトリウム（０．０２Ｍ）、マンニトール
（０．５％）及び塩化ナトリウム（０．０５Ｍ）を含む
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）に溶解した。この
モノクローナル抗体溶液を、１０ｍｌ容量のガラス製バ
イアル（岩城ガラス社）に１ｍｌずつ無菌的に分注し、
−８０℃にて凍結し、真空減圧下凍結乾燥した。凍結前
と等容量の注射用蒸留水を凍結乾燥物に加えて溶解後、
抗原結合活性を測定した。その結果、モノクローナル抗
体は、凍結前の抗原結合活性を保持していた。
ｌの濃度となるように、中性ゼラチン（０．０１％）、
クエン酸ナトリウム（０．０２Ｍ）、マンニトール
（０．５％）及び塩化ナトリウム（０．０５Ｍ）を含む
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）に溶解した。この
モノクローナル抗体溶液を、１０ｍｌ容量のガラス製バ
イアル（岩城ガラス社）に１ｍｌずつ無菌的に分注し、
−８０℃にて凍結し、真空減圧下凍結乾燥した。凍結前
と等容量の注射用蒸留水を凍結乾燥物に加えて溶解後、
抗原結合活性を測定した。その結果、モノクローナル抗
体は、凍結前の抗原結合活性を保持していた。
【００３４】実施例８ 実施例１で用いたモノクローナル抗体を、１ｍｇ／ｍｌ
の濃度となるように、クエン酸ナトリウム（０．０２
Ｍ）、塩化ナトリウム（０．０５Ｍ）、マンニトール
（０．５％）を含む０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．
０）に溶解した。このモノクローナル抗体溶液をガラス
製バイアルに分注し、−８０℃にて凍結後、真空減圧下
凍結乾燥した。凍結前と等容量の注射用蒸留水を凍結乾
燥物に加えて溶解後、実施例１に従って抗原結合活性を
測定した。その結果、モノクローナル抗体は、凍結前の
抗原結合活性を保持していた。
の濃度となるように、クエン酸ナトリウム（０．０２
Ｍ）、塩化ナトリウム（０．０５Ｍ）、マンニトール
（０．５％）を含む０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．
０）に溶解した。このモノクローナル抗体溶液をガラス
製バイアルに分注し、−８０℃にて凍結後、真空減圧下
凍結乾燥した。凍結前と等容量の注射用蒸留水を凍結乾
燥物に加えて溶解後、実施例１に従って抗原結合活性を
測定した。その結果、モノクローナル抗体は、凍結前の
抗原結合活性を保持していた。
【００３５】実施例９ 細胞融合法により作製し、Ａ血清型緑膿菌に対して反応
性を有するヒトＩｇＭを産生するヒト・ヒト−ハイブリ
ドーマＭＰ ５１２１（微工研条寄２２７０号）を培養
し、その培養上清から実施例１に従って、モノクローナ
ル抗体を精製した。このモノクローナル抗体を１ｍｇ／
ｍｌの濃度となるように、クエン酸ナトリウム（０．０
２Ｍ）、塩化ナトリウム（０．０５Ｍ）、マンニトール
（０．５％）を含む０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．
０）に溶解した。このモノクローナル抗体溶液をガラス
製バイアルに分注し、−８０℃にて凍結後、真空減圧下
凍結乾燥した。凍結前と等量の注射用蒸留水を凍結乾燥
物に加えて溶解後、実施例１に従って抗原結合活性を測
定した。なお、抗原のＬＰＳは、Ａ血清型緑膿菌（ATCC
27577）から抽出した。その結果、モノクローナル抗体
は、凍結前の抗原結合活性を保持していた。
性を有するヒトＩｇＭを産生するヒト・ヒト−ハイブリ
ドーマＭＰ ５１２１（微工研条寄２２７０号）を培養
し、その培養上清から実施例１に従って、モノクローナ
ル抗体を精製した。このモノクローナル抗体を１ｍｇ／
ｍｌの濃度となるように、クエン酸ナトリウム（０．０
２Ｍ）、塩化ナトリウム（０．０５Ｍ）、マンニトール
（０．５％）を含む０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．
０）に溶解した。このモノクローナル抗体溶液をガラス
製バイアルに分注し、−８０℃にて凍結後、真空減圧下
凍結乾燥した。凍結前と等量の注射用蒸留水を凍結乾燥
物に加えて溶解後、実施例１に従って抗原結合活性を測
定した。なお、抗原のＬＰＳは、Ａ血清型緑膿菌（ATCC
27577）から抽出した。その結果、モノクローナル抗体
は、凍結前の抗原結合活性を保持していた。
【００３６】実施例１０ 細胞融合法により作製したヒトＩｇＭ産生ヒト・ヒト−
ハイブリドーマＭＰ５０９７、ＭＰ ５１３９、ＭＰ
５１１４及びＭＰ ５１５６（それぞれ微工研条寄２２
６８号、２２７２号、２２６９号及び２３３９号）の培
養上清からモノクローナル抗体を精製した。これらモノ
クローナル抗体は緑膿菌との反応性を有し、それぞれ、
Ｂ、Ｅ、Ｇ及びＩ血清型菌に反応性を持っていた。これ
ら４種のモノクローナル抗体と実施例９で示したモノク
ローナル抗体の合わせて５種類を、それぞれ終濃度とし
て５ｍｇ／ｍｌの濃度となるように、クエン酸ナトリウ
ム（０．０２Ｍ）、塩化ナトリウム（０．０５Ｍ）、マ
ンニトール（０．５％）を含む０．１Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ７．０）に溶解した。このモノクローナル抗体溶
液をガラス製バイアルに分注し、−８０℃にて凍結後、
真空減圧下凍結乾燥した。凍結前と等量の注射用蒸留水
を加えて溶解後、実施例１に従って抗原結合活性を測定
した。なお、それぞれの抗原は、Ａ血清型はATCC 2757
7、Ｂ血清型はATCC 27578、Ｅ血清型はATCC 27581、Ｇ
血清型はATCC 27584、及びＩ血清型はATCC 27586から抽
出したＬＰＳを用いた。その結果、モノクローナル抗体
は、５種類の血清型緑膿菌ＬＰＳそれぞれに対して、凍
結前の抗原結合活性を保持していた。
ハイブリドーマＭＰ５０９７、ＭＰ ５１３９、ＭＰ
５１１４及びＭＰ ５１５６（それぞれ微工研条寄２２
６８号、２２７２号、２２６９号及び２３３９号）の培
養上清からモノクローナル抗体を精製した。これらモノ
クローナル抗体は緑膿菌との反応性を有し、それぞれ、
Ｂ、Ｅ、Ｇ及びＩ血清型菌に反応性を持っていた。これ
ら４種のモノクローナル抗体と実施例９で示したモノク
ローナル抗体の合わせて５種類を、それぞれ終濃度とし
て５ｍｇ／ｍｌの濃度となるように、クエン酸ナトリウ
ム（０．０２Ｍ）、塩化ナトリウム（０．０５Ｍ）、マ
ンニトール（０．５％）を含む０．１Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ７．０）に溶解した。このモノクローナル抗体溶
液をガラス製バイアルに分注し、−８０℃にて凍結後、
真空減圧下凍結乾燥した。凍結前と等量の注射用蒸留水
を加えて溶解後、実施例１に従って抗原結合活性を測定
した。なお、それぞれの抗原は、Ａ血清型はATCC 2757
7、Ｂ血清型はATCC 27578、Ｅ血清型はATCC 27581、Ｇ
血清型はATCC 27584、及びＩ血清型はATCC 27586から抽
出したＬＰＳを用いた。その結果、モノクローナル抗体
は、５種類の血清型緑膿菌ＬＰＳそれぞれに対して、凍
結前の抗原結合活性を保持していた。
【００３７】
【発明の効果】本発明に示したゼラチンあるいはカルボ
ン酸及びその塩の添加により、凍結乾燥時の変性を抑
え、抗原結合活性を安定に保持したモノクローナル抗体
凍結乾燥製剤の供給が可能となった。モノクローナル抗
体のグロブリンタイプは、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ及び
ＩｇＥのいずれの型にも適用可能であり、とりわけ安定
性の乏しいＩｇＭに対しても十分適用できる。モノクロ
ーナル抗体は、ヒト由来である場合もあり、マウスある
いはラット由来の場合でも本発明を適用できる。また、
凍結乾燥製剤中に含まれるモノクローナル抗体は一種の
場合もあるが、数種のモノクローナル抗体を含む場合に
も適用できる。この発明のモノクローナル抗体凍結乾燥
製剤は、免疫グロブリン製剤と同様に免疫補充療法剤と
して、細菌感染症、ウイルス感染症等に対する予防ある
いは治療剤として供給可能である。
ン酸及びその塩の添加により、凍結乾燥時の変性を抑
え、抗原結合活性を安定に保持したモノクローナル抗体
凍結乾燥製剤の供給が可能となった。モノクローナル抗
体のグロブリンタイプは、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ及び
ＩｇＥのいずれの型にも適用可能であり、とりわけ安定
性の乏しいＩｇＭに対しても十分適用できる。モノクロ
ーナル抗体は、ヒト由来である場合もあり、マウスある
いはラット由来の場合でも本発明を適用できる。また、
凍結乾燥製剤中に含まれるモノクローナル抗体は一種の
場合もあるが、数種のモノクローナル抗体を含む場合に
も適用できる。この発明のモノクローナル抗体凍結乾燥
製剤は、免疫グロブリン製剤と同様に免疫補充療法剤と
して、細菌感染症、ウイルス感染症等に対する予防ある
いは治療剤として供給可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高 木 司 郎 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化学 株式会社内
Claims (10)
- 【請求項１】 モノクローナル抗体及びゼラチンを含有
することを特徴とする凍結乾燥製剤。 - 【請求項２】 モノクローナル抗体及びカルボン酸もし
くはその塩を含有するｐＨ６．１〜８．１である溶液を
凍結乾燥して調製した製剤。 - 【請求項３】 カルボン酸がクエン酸である請求項２記
載の製剤。 - 【請求項４】 凍結乾燥前の溶液のｐＨが、４．０〜
８．１である請求項１記載の製剤。 - 【請求項５】 モノクローナル抗体がヒト由来である請
求項１〜４記載のいずれか１項に記載の製剤。 - 【請求項６】 モノクローナル抗体のグロブリンタイプ
がＩｇＭ型である請求項１〜４記載のいずれか１項に記
載の製剤。 - 【請求項７】 ゼラチンが中性ゼラチンあるいは酸性ゼ
ラチンである請求項１あるいは請求項４記載の製剤。 - 【請求項８】 製剤が、さらにカルボン酸あるいはその
塩もしくは無機塩を含有する請求項１あるいは請求項４
記載の製剤。 - 【請求項９】 製剤が、さらに単糖類、二糖類、糖アル
コールまたはアミノ酸のうち少なくとも１種を含有する
請求項１〜４記載のいずれか１項に記載の製剤。 - 【請求項１０】 製剤が、複数のモノクローナル抗体を
含む請求項１〜４記載のいずれか１項に記載の製剤。
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|---|---|---|---|
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