JPH10152442A

JPH10152442A - 抗肥満剤

Info

Publication number: JPH10152442A
Application number: JP31039096A
Authority: JP
Inventors: Kazuhiko Tsutsumi; 一彦堤; Atsushi Shima; 厚志島; Hideaki Kori; 英明郡
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Priority date: 1996-11-21
Filing date: 1996-11-21
Publication date: 1998-06-09

Abstract

(57)【要約】【課題】従来の肥満治療用薬剤にみられる深刻な副作用
がなく、優れた肥満予防及び治療効果を奏する抗肥満剤
を提供する。【解決手段】一般式【化１】〔式中Ｒ¹ 及びＲ² は、それぞれ水素原子、アルキル
基、シクロアルキル基、ジフェニル低級アルキル基、置
換基を有するフェニルもしくは置換基を有するベンジル
基等を示すか、之等が結合する窒素原子と共に、置換基
を有する複素環基等を形成する基を示す。Ｒ³ は水素原
子、アルキル基又はフェニル低級アルキル基を、Ｒ⁴ は
低級アルキル基又はフェニル基を、Ｘは酸素原子又は硫
黄原子を示す。〕で表わされるホスホン酸ジエステル誘
導体を有効成分とする抗肥満剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗肥満剤、より詳し
くは特定のホスホン酸ジエステル誘導体を有効成分とし
て含有することを特徴とする抗肥満剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】肥満は、一般には摂取カロリーの過剰に
より引き起こされる。特に近年、生活水準の向上によ
り、欧米型の食生活への変化、あるいは運動不足傾向の
増加に伴って、肥満が増加し、またその若年化が認めら
れている。

【０００３】肥満の問題としては、まずその外見の特異
性により、通常の物品（衣服等）が適用しにくかった
り、社会的偏見の対象となったりしていることが挙げら
れる。しかし、それより何より、肥満は、糖尿病、高脂
血症、高血圧並びに冠動脈硬化症等の重大な疾病を高い
率で発症し、之等の疾病のリスクファクターと考えられ
ている。特に、最近の報告では、肥満者には脂肪組織の
分布異常がみられ、とりわけ内臓脂肪型の肥満が、冠動
脈硬化症のハイリスク群であることが明らかになってき
た。従って、肥満を解消することは、上記疾病を予防す
る意味でも極めて重要である。

【０００４】ところで、肥満の治療の基本は、食事療法
と運動療法である。そして、肥満治療においては、一過
性の減量は意味がなく、減量体重を長期間維持すること
が必要であるので、食事療法や運動療法は継続して行な
われなければならない。しかしながら、これらを継続す
ることは、非常に困難な場合が多い。例えば、食事を制
限することは精神的な苦痛を伴い、また過度の食事制限
で、栄養障害や拒食症に陥ることもある。更に、運動療
法では精神的・肉体的な苦痛を伴い、過度に行なわれれ
ば関節や筋肉に障害を来すこともある。

【０００５】そこで、肥満の治療に薬物を用いることが
検討され、例えば中枢系に作用して食欲を抑制する薬剤
を、上記食事療法や運動療法と併用することが試みられ
ている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】ところが、現在肥満治
療に用いられている上記薬剤は、そもそも中枢神経系の
薬剤であるので、肥満解消には効力が十分でなかった
り、副作用の問題があったりして、必ずしも満足できる
ものではない。

【０００７】

【課題を解決するための手段】上記課題に鑑み、本発明
者らは寸暇を惜しんで日夜研究を重ねた結果、下記一般
式（１）で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体が、
肥満の治療及び予防に有効であることを見出し、ここに
本発明の新しい抗肥満剤を提供するに至った。

【０００８】即ち、本発明は一般式

【０００９】

【化５】

【００１０】〔式中Ｒ¹ 及びＲ² はそれぞれ水素原子、
アルキル基、シクロアルキル基、ジフェニル低級アルキ
ル基又は基

【００１１】

【化６】

【００１２】を示す。該基においてＲ⁵ 、Ｒ⁶ 及びＲ⁷
はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキ
ル基、ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ基、カルボ
キシル基又は水酸基を、Ａは低級アルキレン基を、１は
０又は１を示す。またＲ¹ 及びＲ² は之等が結合する窒
素原子と共に、窒素原子又は酸素原子を介するか又は介
することなく互いに結合して複素環基を形成してもよ
く、該複素環基は低級アルキル基、フェニル低級アルキ
ル基又は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子もしくはハロゲン置換低級アルキル基
を有することのあるフェニル基で置換されていてもよ
い。Ｒ³ は水素原子、アルキル基又はフェニル低級アル
キル基を示す。Ｒ⁴ は低級アルキル基又はフェニル基を
示す。Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。〕で表わされ
るホスホン酸ジエステル誘導体を有効成分として含有す
ることを特徴とする抗肥満剤に係わる。

【００１３】本発明抗肥満剤において有効成分として用
いられる上記一般式（１）の化合物中、好ましいものは
下記一般式（２）で表わされる。

【００１４】

【化７】

【００１５】〔式中、Ｒ⁴′は低級アルキル基を、Ｒ⁵′
及びＲ⁶′はそれぞれハロゲン原子又はシアノ基を、
Ｒ⁷′は水素原子を、それぞれ示す。〕そのうち、特に好ましいものは下記一般式（３）で表わ
され、中でもジエチル４−〔Ｎ−（４−ブロモ−２−シ
アノフェニル）カルバモイル〕ベンジルホスホナートは
最適である。

【００１６】

【化８】

【００１７】〔式中、Ｒ⁴′、Ｒ⁵′及びＲ⁶′は前記に
同じ。〕上記一般式（１）〜（３）で表わされるホスホン酸ジエ
ステル誘導体は、本発明者らの研究グループが、既に抗
炎症剤等の薬理用途に有効な化合物として開発した公知
化合物であり（特開昭６１−１５１９９号参照）、その
公報に記載の方法により得られる。上記ホスホン酸ジエ
ステル誘導体は、その後高脂血症治療剤の有効成分とし
て（特開昭６３−２６４４２１号公報参照）、悪液質改
善治療剤として（特開平５−４３４６６号公報参照）、
白内障予防及び治療剤として（特開平５−９５３号公報
参照）、また糖尿病治療剤として（特開平５−１７０６
５３号公報参照）、それぞれ有効であることが解明され
てきた。しかるに、上記各公報には、該ホスホン酸ジエ
ステル誘導体が、肥満の予防及び治療に有効であること
につき一切記載はなく、上記公報以外に、かかるホスホ
ン酸ジエステル誘導体が何らかの薬理用途を有すること
に関して報告はなく、勿論その抗肥満作用が示唆された
例は皆無である。

【００１８】しかして、本発明は上記一般式（１）、好
ましくは一般式（２）、より好ましくは一般式（３）で
表わされる誘導体が、従来公知の薬理用途とは全く関連
しない肥満予防及び治療効果を奏することを見出し完成
されたものである。上記誘導体は、優れた肥満の予防及
び治療効果を奏し得るに加えて、今まで肥満治療に用い
られてきた薬剤にみられる深刻な副作用がないという非
常に優れた特徴を有している。

【００１９】本発明の抗肥満剤は、上記一般式（１）〜
（３）に包含される少なくとも１種の化合物を有効成分
として含有することを必須の要件として、一般には、該
化合物と共に、通常使用される無毒性製剤担体を用い
て、投与方法に応じた各種の医薬製剤形態に調製され実
用される。該製剤担体としては、製剤形態に応じて、通
常使用される充填剤、増量剤、結合剤、懸濁剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦
形剤を例示できる。更に上記製剤中には、必要に応じて
通常用いられる着色剤、溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、
香料、風味剤、甘味剤等を適宜添加配合することもでき
る。

【００２０】本発明薬剤の上記製剤形態としては、各種
の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なもの
としては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口投与剤や、注射剤
（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射剤等）等の非経口
投与剤が挙げられる。

【００２１】上記各種形態の本発明製剤は、通常の方法
により調製することができる。例えば、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、丸剤等の経口投与剤は、上記製剤担体とし
て乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、
カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等
の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロッ
プ、ブドウ糖液、ソルビット、トラガント、デンプン
液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン等の結合剤；カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、微結晶セルロース等の崩壊剤；ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド等の界面活性剤；白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑
制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；
デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ
酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用し
て、常法に従い調製される。

【００２２】また、注射剤、液剤、懸濁液剤、シロップ
剤等は、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、ゴマ油等の有効成分を
溶解させるための溶剤；ソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、水素添加
ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン等の
界面活性剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、
メチルセルロース等のセルロース誘導体やトラガント、
アラビアゴム等の天然ゴム類等の懸濁剤、パラオキシ安
息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビタン
酸塩等の保存剤等を適宜使用して常法に従い調製され
る。

【００２３】本発明抗肥満剤中に含有されるべき有効成
分化合物の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択さ
れるが、通常製剤中に約１〜７０重量％程度含有される
ものとするのがよい。

【００２４】上記製剤の投与方法は特に制限がなく、各
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程
度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸
濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され、注
射剤は静脈内投与、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内
投与される。

【００２５】上記製剤の投与量は、その用法、患者の年
齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択さ
れるが、通常有効成分化合物の量が１日当り体重１ｋｇ
当り約０．０５〜８０ｍｇ前後、好ましくは約０．１〜
５０ｍｇ程度の範囲とする量とされるのがよく、これは
勿論必要に応じて適宜増減することができる。

【００２６】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明の抗肥満剤の製剤例を処方例として挙げ、継いで、
本発明有効成分化合物につき行なわれた薬理試験例を挙
げる。

【００２７】

【処方例１】錠剤の調製有効成分としてジエチル４−〔Ｎ−（４−ブロモ−２
−シアノフェニル）カルバモイル〕ベンジルホスホナー
ト（「化合物Ａ」という）を、１錠当たり２５０ｍｇ含
有する錠剤（１０００錠）を、次の処方によって調製し
た。

【００２８】成分量（ｇ）化合物Ａ２５０乳糖（日本薬局方品）３３．３コーンスターチ（日本薬局方品）１６．４カルボキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品）１２．８メチルセルロース（日本薬局方品）６．０ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）１．５全量３２０上記処方に従い化合物Ａ、乳糖、コーンスターチ及びカ
ルボキシメチルセルロースカルシウムを充分に混合し、
メチルセルロース水溶液を用いて顆粒化し、２４メッシ
ュの篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混合して、
錠剤にプレスした。

【００２９】

【処方例２】カプセル剤の調製有効成分として化合物Ａを、１カプセル当たり２５０ｍ
ｇ含有する硬質ゼラチンカプセル（１０００個）を、次
の処方によって調製した。

【００３０】成分量（ｇ）化合物Ａ２５０結晶セルロース（日本薬局方品）３０コーンスターチ（日本薬局方品）１７タルク（日本薬局方品）２ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）１全量３００上記処方に従い各成分を細かく粉末にし、均一な混合物
となるように充分混和した後、所望の寸法を有する経口
投与用のゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル
を得た。

【００３１】

【処方剤３】顆粒剤の調製有効成分として化合物Ａを、１ｇ当たり５００ｍｇ含有
する顆粒剤（１０００ｇ）を、次の処方によって調製し
た。

【００３２】成分量（ｇ）化合物Ａ５００コーンスターチ（日本薬局方品）２５０乳糖（日本薬局方品）１００結晶セルロース（日本薬局方品）１００カルボキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品）４０ヒドロキシプロピルセルロース（日本薬局方品）１０全量１０００上記処方に従い化合物Ａ、コーンスターチ、乳糖、結晶
セルロース及びカルボキシメチルセルロースカルシウム
を混合した後、混合物にヒドロキシプロピルセルロース
水溶液を加えて混練し、押出し造粒機で造粒し、５０℃
で２時間乾燥して、目的の顆粒剤を得た。

【００３３】

【薬理試験例１】文献〔Am.J.Clin.Nutr., 49, 1155-11
63 (1989)〕記載の肥満ラット作製法に準じて、ＳＤ系
雄性ラット（１０ヶ月齢、体重５００ｇ）に、２６．８
％サフラワーオイル含有固形飼料を与えて３ヶ月間飼育
した（対照群）。

【００３４】一方、本発明群として、上記サフラワーオ
イル含有固形飼料に化合物Ａを５０ｍｇ／ｋｇ投与相当
量になるように混合した飼料を与えて、同様に飼育した
群を設定した。

【００３５】各群について、飼料摂餌開始から１週間お
きに体重を測定した。また、最終摂餌の４時間後に各群
ラットをネンブタール麻酔下に開腹し、内臓脂肪及び皮
下脂肪を採取し、それらの重量を測定した。

【００３６】各週における両群の体重（平均値±標準偏
差）測定結果を図１（縦軸＝体重（ｇ）、横軸＝週、線
（１）＝本発明群、線（２）＝対照群）に示す。

【００３７】また、飼育終了後の内臓脂肪重量及び皮下
脂肪重量（平均値±標準偏差）の測定結果をそれぞれ図
２（縦軸＝内臓脂肪重量（ｇ）、横軸＝群、（１）＝本
発明群、線（２）＝対照群）及び図３（縦軸＝皮下脂肪
重量（ｇ）、横軸＝群、（１）＝本発明群、線（２）＝
対照群）に示す。

【００３８】更に、図１〜図３には、対照群に対する本
発明群有意差をスチューデントのｔ検定により検定した
結果を、※（ｐ＜０．０５）及び※※（ｐ＜０．０１）
として示す。

【００３９】図１より、本発明群（１）では、対照群
（２）と比較して体重増加が顕著に抑制されており、本
発明有効成分化合物の優れた抗肥満効果が明らかであ
る。

【００４０】図２〜３より、本発明群（１）では、対照
群（２）と比較して内臓脂肪及び皮下脂肪の蓄積が共に
顕著に抑制されており、本発明有効成分化合物の優れた
抗肥満効果が明らかである。

【図面の簡単な説明】

【図１】薬理試験例１に従う抗肥満効果（経時的体重変
化）を示すグラフである。

【図２】薬理試験例１に従う抗肥満効果（内臓脂肪重
量）を示すグラフである。

【図３】薬理試験例１に従う抗肥満効果（皮下脂肪重
量）を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩ // Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｄ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中Ｒ¹ 及びＲ² はそれぞれ水素原子、アルキル基、
シクロアルキル基、ジフェニル低級アルキル基又は基【化２】を示す。該基においてＲ⁵ 、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ はそれぞれ水
素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基、
低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基、ハロゲ
ン置換低級アルキル基、シアノ基、カルボキシル基又は
水酸基を、Ａは低級アルキレン基を、ｌは０又は１を示
す。またＲ¹ 及びＲ² は之等が結合する窒素原子と共
に、窒素原子又は酸素原子を介するか又は介することな
く互いに結合して複素環基を形成してもよく、該複素環
基は低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又は置換
基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン
原子もしくはハロゲン置換低級アルキル基を有すること
のあるフェニル基で置換されていてもよい。Ｒ³ は水素
原子、アルキル基又はフェニル低級アルキル基を示す。
Ｒ⁴ は低級アルキル基又はフェニル基を示す。Ｘは酸素
原子又は硫黄原子を示す。〕で表わされるホスホン酸ジ
エステル誘導体を有効成分として含有することを特徴と
する抗肥満剤。
【請求項２】有効成分が、一般式【化３】〔式中、Ｒ⁴′は低級アルキル基を、Ｒ⁵′及びＲ⁶′は
それぞれハロゲン原子又はシアノ基を、Ｒ⁷′は水素原
子を、それぞれ示す。〕で表わされるホスホン酸ジエス
テル誘導体から選択される請求項１に記載の抗肥満剤。
【請求項３】有効成分が、一般式【化４】〔式中、Ｒ⁴′、Ｒ⁵′及びＲ⁶′は前記に同じ。〕で表
わされるホスホン酸ジエステル誘導体から選択される請
求項２に記載の抗肥満剤。
【請求項４】有効成分が、ジエチル４−〔Ｎ−（４−
ブロモ−２−シアノフェニル）カルバモイル〕ベンジル
ホスホナートである請求項３に記載の抗肥満剤。