KR100279111B1 - 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR100279111B1
KR100279111B1 KR1019940700951A KR19940700951A KR100279111B1 KR 100279111 B1 KR100279111 B1 KR 100279111B1 KR 1019940700951 A KR1019940700951 A KR 1019940700951A KR 19940700951 A KR19940700951 A KR 19940700951A KR 100279111 B1 KR100279111 B1 KR 100279111B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cyclodextrin
composition
alkylene
independently
group
Prior art date
Application number
KR1019940700951A
Other languages
English (en)
Inventor
발렌티노스텔라
로저라제우스키
Original Assignee
토마스 안 빅토리아
더 유니버시티 오브 캔사스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25440795&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100279111(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 토마스 안 빅토리아, 더 유니버시티 오브 캔사스 filed Critical 토마스 안 빅토리아
Application granted granted Critical
Publication of KR100279111B1 publication Critical patent/KR100279111B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체 및 경구용 비내용 또는 비경구용 수불용성 약제에 대한 가용화제로서의 그들의 용도에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의용도
[발명의 배경]
[기술분야]
본 발명은 시클로덱스트린 유도체 및 포접제(clathrating agent)로서의 그의 약제학적 용도에 관한 것이다.
[배경기술]
시클로덱스트린(CD)은 바실루스 마세란스(Bacillus macerans) 박테리아에 의해 형성된 효소 시클로덱스트린 트란스글리코실라제(cyclodextrin transglycosyla-se)의 작용에 의한 전분의 분해로부터 생성된 동종 시클릭 올리고사카라이드의 그룹이다. 시클로덱스트린의 제조 및 분리방법 뿐 아니라 시클로덱스트린 트란스글리코실라제의 제조방법 또한 이미 공지되어 있다.
시클로덱스트린은 아밀로스에서와 같은 결합에 의해 1,4 위치에서 연결된 6개 이상의 α-D-글루코피라노스 단위를 함유하는 시클릭 분자이다. 이러한 시클릭 배열에 의해, 분자는 환원성 말단 그룹 뿐만 아니라 비환원성 말단그룹도 갖지 않는 것으로 특징지어진다.
이러한 분자의 구조는 글루코피라노스 단위의 2, 3 및 6 위치에 하이드록실 그룹이 존재하는 하기 일반식(1)로 표시된다.
상기 식에서, 변수 n은 4 내지 6 또는 그 이상일 수 있다.
n 이 4 인 경우는 분자는 일반적으로 α-시클로덱스트린 또는 시클로헥사아밀로스로서 공지되어 있고, n 이 5 인 경우의 분자는 일반적으로 β-시클로덱스트린 또는 시클로헵타아밀로스로 공지되어 있으며, n 이 6 인 경우의 분자는 일반적으로 γ-시클로덱스트린 또는 시클로옥타아밀로스로서 공지되어 있다. 본 명세서에서 "시클로덱스트린"은 상기 언급한 형태의 시클로덱스트린 뿐 아니라 n이 6 보다 큰 경우의 분자도 포함한다.
α-D-글루코피라노스 단위의 시클릭 배열 및 입체적 구조로 인해 시클로덱스트린은 글리코시드 결합에 대한 회전이 자유롭지 못하게 되고, 원추의 작은 말단에는 일급 하이드록실 그룹이 위치하고 원추의 넓은 개방 부분에는 이급 하이드록실 그룹이 위치하는 원추형 분자로서 존재하는 것으로 믿어진다. 공동(cavity)에는 글르코시드 산소 원자를 따라 C3및 C5로 부터의 수소 원자들이 배열되며, 그 결과 공동은 상대적으로 친유성을 띠고 외면은 친수성을 띠게 된다.
복합체 형성시에 나타나는 용매 구조의 변화 및 두개의 별개의 극성 부분 때문에, 시클로덱스트린은 다수의 유기 및 무기 분자와 복합체(complex)를 형성할 수 있는 능력을 갖는다. 시클로덱스트린이 분자들과 포접 복합체를 형성하는 것을 "호스트-게스트(host-guest)" 현상이라 칭한다.
상술한 바와같은 시클로덱스트린의 독특한 성질에 의해 이들은 농업분야 및 수처리 분야, 및 계면활성제로서, 및 약제 송달 시스템(drug delivery system)에서 상업적으로 이용되고 있다. 약제학적 분야에서 시클로덱스트린을 사용하면 여러가지 약제를 서방성 마이크로캡슐로 만드는 것이 가능하고, 약제의 안정성이 향상되며, 수용해도가 증강된다.
시클로덱스트린은 일반적으로 약제의 용해속도를 증진시키는 것으로 알려져 있다. 그러나, 형성된 복합체도 수용액중에서 또한 안정하기 때문에 용해성이 향상되면 약제의 포화 용해도도 증가하게 된다. 불행하게도 대부분의 약제와 가장 안정한 복합체를 형성하는 β-시클로덱스트린은 가장 낮은 수용해도를 갖기 때문에, β-시클로덱스트린과 복합체를 형성하는 약제를 치료학적 농도에서 용액으로 만들 수는 없다. 그 이유는 β-시클로덱스트린 자체의 결정성 구조에 기인하는 것으로 보인다.
시클로덱스트린을 화학적으로 변형시킴으로써 그들의 성질을 조절할 수 있음이 공지되어 있다. 전기적 중성인 시클로덱스트린이 파머터(Parmerter) 등의 미합중국 특허 제 3,453,259 호 및 그라메라(Gramera)등의 미합중국 특허 제 3,459,731호에 기술되어 있다. 이들은 시클로덱스트린을 여러가지 에폭시드 또는 유기 할라이드와 축합 반응시킴으로써 수득된다.
그밖의 다른 유도체로는 양이온성 시클로덱스트린(Parmerter (I); 미합중국 특허 제 3,453,257 호), 가교결합된 불용성 시클로덱스트린(Solms; 미합중국 특허 제 3,420,788 호), 및 음이온성 시클로덱스트린(Parmeter (Ⅱ); 미합중국 특허 제 3,426,011 호)이 포함된다. 음이온성 시클로덱스트린 유도체중에서는, 카복실산, 아인산, 포스피노산, 포스폰산, 인산, 티오포스폰산, 티오포스핀산 및 술폰산(상술한 Parmerter (Ⅱ) 참조)이 모(parent) 시클로덱스트린에 부가되었다.
시클로덱스트린은 약제학적 송달시스템에 사용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. "게스트" 약제 분자에 대한 "호스트"로서 이들의 포접복합체는 본질적으로 수용해도가 낮은 약품에 대해 상승된 수용해도를 나타낸다(Jones; 미합중국 특허 제 4,555,504 호).
이러한 가용화는 일부 약제의 생체내 이용성(bioavailability)을 향상시킨다. 포접 복합체 형태의 일부 약제는 수용액중에서 개선된 화학적 안정성을 나타낸다(Harada et al; 미합중국 특허 제 4,497,803 호 및 Hayashi et al; 미합중국 특허 제 3,816,394 호). 또한, 시클로덱스트린은 고수용성 약품의 방출을 조절하는데 효과적인 것으로 입증되었다(Friedman; 미합중국 특허 제 4,774,329 호).
이러한 약제학적 유용성에도 불구하고, 시클로덱스트린은 제한점을 갖고 있다. 시클로덱스트린이 대사되지 않은 형태로 들어가면 신장독성을 나타내기 때문에 시클로덱스트린을 임상적으로 사용하는 경우에는 경구 및 국소 투약 형태로 사용하도록 제한된다. 포유동물의 효소는 선형 전분 분자의 분해에 특이적이기 때문에, 시클로덱스트린은 대부분 대사되지 않고 잔류하며 이들의 재순환 및 재흡수로 인해 근위 세뇨관 세포내에 축적된다.
시클로덱스트린 및 이들의 유도체는 대부분 결정성 고체이고 신장조직에 축적되면 결정을 형성하여 세포의 괴사성 파괴를 야기시킨다. 수용성 포접 복합체의 형성에도 불구하고, 결정성 시클로덱스트린 약제 복합체의 유용성은 설하 투여로 제한된다.
비-특이적 방식으로 모 시클로덱스트린을 유도체화시켜 다수의 시클로덱스트린 유도체 성분을 함유하는 무정형 혼합물을 수득함으로써 시클로덱스트린 약제 복합 체중에서의 결정 형성을 억제하려는 시도가 이루어져 왔다(참조: Pitha; 미합중국 특허 제 4,596,795 호 및 제 4,727,064 호). 이들 혼합물은 단일 화합물이 나타내는 결정화 과정을 방지함으로써 독성을 낮춘다.
[발명의 개시]
본 발명은 단일 유도체 및 유도체들의 혼합물로서 존재하는 정제된 시클로덱스트린 유도체를 제공한다. 이러한 유도체는 시클로덱스트린 출발물질을 시클로덱스트린 분자상에 특정의 음이온-형치환체, 즉, (C2-6알킬렌)-SO3 -음이온성 치환체를 도입시키는 시약(들)과 함께 가열함으로써 수득된다. 이들은 현저히 증가된 수용해도 및 매우 낮은 수준의 독성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이보다 더 고도로 치환된 시클로덱스트린 유도체는 본질적으로 막 파괴를 야기시키지 않아 유리한 것으로도 밝혀졌다. 이들 유도체화된 시클로덱스트린은 비경구용 약학 제제중의 포접제로서 및 이와 관련된 다른 용도로서 유용하다.
[도면의 간단한 설명]
본 발명은 하기 상세한 설명을 참고로 하여 수반하는 도면과 관련지어 고려하는 경우에 더욱 잘 이해될 것이기 때문에 이를 참조함으로써 본 발명 및 그의 이점을 쉽게 더욱 완전히 이해할 수 있을 것이다.
제1도는 비유도체화된 시클로덱스트린, 하이드록시프로필-유도체화된 시클로덱스트린 및 본 발명의 2가지 술포알킬 시클로덱스트린 유도체의 경우에 마우스에서의 누적된 뇨성 시클로덱스트린 배설을 도식화한 것이다.
제2도 및 제3도는 적혈구 용혈 현상을 조사하여 측정한 것으로서, 대부분 막파괴를 야기시키는 비유도체화된 시클로덱스트린과의 일치환된 알킬술폰산 유도체와 비교하여 본 발명의 더욱 고도로 치환된 알킬 술폰산이 막파괴들 덜 야기시키고, 본 발명의 일치환된 알킬술폰산 유도체는 역시 적혈구 용혈현상을 조사하여 측정한 것으로서, 하이드록시 프로필 시클로덱스트린 유도체와 거의 동일한 정도의 막파괴를 야기시키는 것을 보여주는 데이타를 제공한다.
제4도, 5도 및 6도는 본 발명의 술포알킬 시클로덱스트린 유도체와 디곡신 또는 프로게스테론간의 평형에 대한 연합 정수(association constant)가 하이드록시프로필 시클로덱스트린 유도체와 디곡신 또는 프로게스테론간의 평형에 대한 연합 정수보다 월등히 더 큼을 나타내는 것이다.
이와 마찬가지로 제7도, 8도, 9도 및 10도는 페니토인 및 테스토스테론과 관련지었을때, 하이드록시프로필 시클로덱스트린 유도체에 비해 본 발명의 술포알킬 시클로덱스트린 유도체가 월등히 더 큰 연합 정수를 가지는 것을 나타낸다.
제11도, 12도 및 13도는 본 발명의 술포알킬에테르 시클로덱스트린 유도체에 대한 테스토스테론, 프로게스테론 및 나프록센의 용해도의 결과를 나타낸다.
[발명의 최선 실시형태]
따라서 본 발명은 약제학적 용도로 적합한 시클로덱스트린 유도체를 제공한다. 이들 유도체는 비경구용 제제 및 그밖의 다른 약제학적 제제에 유용한 포접 복합체를 제공하기 위하여 약제와 포접제로서 사용하기에 적합하다. 상술한 시클로덱스트린 유도체의 제조방법 및 분리방법도 또한 제공된다.
본 발명의 시클로덱스트린 유도체는 (C2-6알킬렌)-SO3 -그룹으로 관능화되며, 따라서 전하를 띠게 된다. 이러한 화합물들이 매우 낮은 수준의 독성을 가진다는 것을 발견하였다는 사실은 시클로덱스트린 유도체가 독성이 없기 위해서는 전기적 중성을 유지하여야만 한다는 선행기술에서의 견해에 비추어 볼때 매우 놀라운 일이다(참조: Pitha, "Amorphous Water-Soluble" "Third Int'l Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems, Salt Lake City, Utah, Feb. 23-27, 1987).
본 발명에 따른 시클로덱스트린 유도체의 고수용해도 및 이들의 낮은 신장독성은 또한, 시클로덱스트린 유도체가 높은 수준의 용해도를 유지하기 위해서는 유도체의 혼합물로서 사용되어야 한다는 미합중국 특허 제 4,727,064 호의 기술내용에 비추어 볼때 놀라운 것이다.
본 발명의 술포알킬 시클로덱스트린 유도체에 의해 나타나는 수용해도는 술폰산 부위의 용매화를 통해 수득되는 것으로 보인다. 따라서 본 발명의 시클로덱스트린 유도체의 불균질 혼합물이 관찰된 용매화를 증진시키는데 필요한 것은 아니다. 술포알킬 에테르 유도체의 혼합물이 본 발명에 따라 사용될 수는 있지만, 이러한 혼합물은 용해도를 증진시키는데는 필요하지 않다.
바람직한 구체예 (1)에 있어서, 본 발명의 시클로덱스트린 유도체는 하기 일반식(2)로 표시되는 구조를 갖는다:
상기 식에서, n 은 4, 5 또는 6이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 각각 서로 독립적으로 0-또는 0-(C2-6알킬렌)-SO3 -그룹이며, 여기에서, R1및 R2중의 적어도 하나는 독립적으로 O-(C2-6알킬렌)-SO3 -그룹, 바람직하게는 O-(CH2)m-SO3 -그룹이고, m은 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4이고 (예를들어 OCH2CH2CH2SO3 -또는 OCH2CH2CH2CH2SO3 -), S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8및 S9는 각각 서로 독립적으로 약제학적으로 허용되는 양이온이며, 이들로는 예를들어 H+, 알카리 금속 이온(예를들면 Li+, Na+, K+), 알카리 토금속 이온(예를들면 Ca2-, Mg2-), 암모늄 이온 및 C1-6알킬아민, 피페리딘, 피라진, C1-6알칸올아민 및 C4-8시클로알칸올아민의 양이온과 같은 아민 양이온이 포함된다.
다른 바람직한 구체예(2)에 있어서, 본 발명의 시클로덱스트린 유도체는 R1이 O-(C2-6알킬렌)-SO3 -그룹, 바람직하게는 O-(CH2)m-SO3 -그룹 (예를들어 OCH2CH2CH2SO3 -또는 OCH2CH2CH2CH2SO3 -)이고, R2내지 R9는 O-이며, S1내지 S9는 상기 구체예 (1)에 정의된 바와같은 의미를 갖는 유도체이다.
다른 바람직한 구체예(3)에 있어서, 본 발명의 시클로덱스트린 유도체는 R1, R2및 R3가 각각 서로 독립적으로 O-(C2-6-알킬렌)-SO3 -그룹, 바람직하게는 O-(CH2)mSO3 -그룹 (예를들어 OCH2CH2CH2SO3 -또는 OCH2CH2CH2CH2SO3 -)이고, R4내지 R9는 O-이며, S1내지 S9는 상기 구체예 (1)에 정의된 바와같은 의미를 갖는 유도체이다.
또다른 바람직한 구체예 (4)에 있어서, 본 발명의 시클로덱스트린 유도체는 R1내지 R3이 상기 구체예 (2) 또는 (3)에 정의된 바와같은 의미를 갖고, R4, R6및 R8중의 적어도 하나는 O-(C2-6-알킬렌)-SO3 -그룹, 바람직하게는 O-(CH2)m-SO3 -그룹 (예를들어 OCH2CH2CH2SO3 -또는 OCH2CH2CH2CH2SO3 -)이며, R5, R7및 R9는 O-이고, S1내지 S9는 상기 구체예 (1)에 정의된 바와같은 의미를 갖는 유도체이다.
그밖의 다른 구체예(6)에 있어서, 본 발명의 시클로덱스트린 유도체는 R1, R2, R3, R4, R6및 R8이 각각 서로 독립적으로 O-(C2-6-알킬렌)-SO3 -그룹, 바람직하게는 O-(CH2)m-SO3 -그룹(예를들어 OCH2CH2CH2SO3 -또는 OCH2CH2CH2CH2SO3 -)이고, R5,R7및 R9는 O-이며, S1내지 S9는 상기 구체예(1)에 정의된 바와같은 의미를 갖는 유도체이다.
본 명세서에서 (예를들어 O-(C2-6-알킬렌)SO3 -그룹 또는 알킬아민에서) 용어 "알킬렌" 및 "알킬"에는 각각 포화 및 불포화(즉 한개의 이중결합 함유)된 선형 및 측쇄의 2 가 알킬렌 그룹 및 1 가 알킬 그룹 모두가 포함된다. 이와 마찬가지로 본 명세서에서 용어 "알칸올"에는 하이드록실 그룹이 알킬 부위상의 어느 위치에나 존재 할 수 있으며 알킬성분이 선형 및 측쇄의 포화 및 불포화 알킬 성분인 알칸올 그룹이 포함된다. 용어 "시클로알칸올"에는 비치환 또는 치환된(예를들어 메틸 또는 에틸에 의해) 시클릭 알콜이 포함된다.
본 발명은 일반식(2)로 표시되는 구조를 갖는 시클로덱스트린 유도체의 혼합물을 함유하는 조성물을 제공하며, 이 조성물은 평균적으로 시클로덱스트린 1 분자당 적어도 1 개 및 3n + 6 개 이하의 알킬술폰산 부위를 함유한다. 본 발명은 또한 본질적으로 단일 형태의 시클로덱스트린 유도체만을 함유하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 시클로덱스트린 유도체는 적어도 하나의 일급 하이드록실 그룹에서 치환(즉, R1내지 R3중의 적어도 하나는 치환체 이다)되거나, 일급 하이드록실 그룹 및 3-위치의 하이드록실 그룹 둘다에서 치환(즉 R1내지 R3중의 적어도 하나 및 R4, R6및 R8중의 적어도 하나는 치환체이다)된다. 2-위치의 하이드록실 그룹에서의 치환은 이론적으로는 가능하지만, 본 발명자의 연구 결과에 기초해 볼때 본 발명의 생성물에서는 실제적으로 일어나지 않는다.
본 발명의 시클로덱스트린 유도체는 순수한 조성물, 즉 300MHZ1H NMR 에 의해 측정된 것으로서 적어도 시클로덱스트린 분자의 일급 하이드록실 그룹(즉 일반식(2)에서 R1, R2또는 R3)상에서 치환이 일어난 시클로덱스트린 유도체(들)을 적어도 95 중량% 함유하는 조성물로서 수득된다(후술한다). 바람직한 구체예에서, 적어도 98 중량%의 시클로덱스트린 유도체(들)를 함유하는 순수한 조성물을 수득할 수 있다.
이것은 시클로덱스트린과 술톤 반응물과의 반응에 의해 단지 반응 생성물만을 수득할 수 있는 것으로 보고한 미합중국 특허 제 3,426,011 호의 기술내용과는 대조를 이루는 것이다. 이러한 미합중국 특허의 반응 생성물은 상당량의 비치환된 시클로덱스트린 출발물질을 함유한다.
상기 본 발명의 바람직한 조성물에서는 미반응 시클로덱스트린은 실질적으로 제거되며, 잔존하는 불순물(즉 조성물중 5 중량%이하)은 시클로덱스트린 유도체-함유 조성물의 성능에 영향을 미치지 않는다.
본 발명의 더욱 고도로 치환된 알킬 술폰산 시클로덱스트린 유도체는 현저히 증가된 용해도 특성 및 낮은 독성이외에도 막파괴를 덜 야기시키는 유익한 성질을 갖는 것으로 밝혀졌다. 적혈구 용혈 현상의 조사에 의해, 고도로 치환된 시클로덱스트린 유도체는 막파괴를 거의 야기시키지 않음이 입증되었다. 일치환된 시클로덱스트린 유도체는 하이드록시 프로필 유도체와 대략 동일한 정도로 막파괴를 야기시킨다.
이러한 개선된 특성은 비반응 β-시클로덱스트린을 5% 미만, 바람직하게는 2% 미만으로 함유하는 본 발명의 정제된 조성물을 사용함으로써 얻어지며, 이들 특성은 환자에게 비경구 투여되는 조성물에 특히 중요하다. 그러나, 본 발명자는 다소 많은 양의 비반응 β-시클로덱스트린을 함유하는 조성물이 비경구 투여에는 적합하지 않지만 경구 투여에는 여전히 유용한 것을 발견하였다.
정맥내 경로에 의한 시클로덱스트린 제제에 포함된 약제의 투여는 그의 고유 신독성으로 인해 β-시클로덱스트린을 함유하지 않아야 한다. 정맥내 투여된 투약량은 혈액순환에 의해 신장에 접근한다. β-시클로덱스트린이 신세포에 의해 여과되고 나면 세포막으로 부터 콜레스테롤이 제거되어 세포막이 파괴됨으로써 신독성이 야기된다. 따라서, 생성물이 비경구 제제로 사용되는 경우에, 잔존하는 β-시클로덱스트린을 함유하는 유도체화된 덱스트린은 거의 허용되지 않는다.
이에 비해, 경구 제제로 사용된 술포알킬에테르 시클로덱스트린 제제에 대해서는 β-시클로덱스트린에 대한 허용범위가 더 넓다. β-시클로덱스트린의 경구적인 흡수는 적으며(조금도 일어나지 않는다 하더라도), 변으로 β-시클로덱스트린이 제거되기 때문에 어떠한 신독성도 발생하지 않는다. 그러나, 경구용 제제중에 허용되는 β-시클로덱스트린의 양은 물질의 그밖의 다른 특성, 특히 고유 수용해도에 여전히 의존한다.
그 결과로서, 본 발명의 술포알킬에테르 유도체는 비반응 β-시클로덱스트린이 약 50% 이하의 양(바람직하게는 이 양은 40% 미만, 및 가장 바람직하게는 약 25% 미만으로 제한된다)으로 함유되어 있는 경우에는 경구 제제로 사용될 수 있다.
[시클로덱스트린(CD) 유도체의 제조]
상기 언급한 시클로덱스트린 유도체는 일반적으로 시클로덱스트린을 가능한 최고 농도로 하여 적절한 온도, 예를들어 70℃ 내지 80℃ 에서 수성 염기중에 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 예를들면, 구체예(4)의 시클로덱스트린 유도체는 존재하는 일급 CD 하이드록실 그룹 몰수에 상응하는 양의 적절한 알킬 술톤을 격렬하게 교반하면서 가하여 불균질 상과 최대한으로 접촉시킴으로써 제조된다.
사용한 CD 몰수에 상응하는 몰수의 알킬 술톤을 사용하여 구체예(2)의 시클로덱스트린 유도체를 제조한다. 당업계의 숙련자들에 의해 쉽게 결정될 수 있는 것으로서, 상술한 양의 알킬 술톤을 사용하여 구체예(4) 및 (2)의 시클로덱스트린 유도체를 포함하는 구체예(1)의 시클로덱스트린 유도체를 제조한다. 본 발명에 의해 제공되는 그밖의 다른 시클로덱스트린 유도체는 상기 언급된 방법을 준용하여 제조한다.
혼합물은 알킬 술톤이 모두 소모되었음을 나타내는 한 상이 생길때까지 반응시킨다. 반응 혼합물은 동일 용적의 물로 희석하고 염산과 같은 산으로 중화시킨다. 그후 용액을 투석시켜 불순물을 제거하고 계속해서 한외여과시켜 용액을 농축시킨다.
농축 용액을 이온 교환 크로마토그래피시켜 미반응 시클로덱스트린을 제거한 후, 동결건조시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
본 발명에서 사용된 CD 는 공지된 방법으로 수득한, 예를들면 전분에 시클로덱스트린-글루카노트란스퍼라제(CGT 아제, E, C., 2.4.1.19.)를 작용시켜 수득한 모든 CD 일 수 있다. 따라서 본 발명에서 CD는 여섯개의 글루코스 단위가 a-1,4 결합을 통해 서로 연결된 α-CD, 일곱개의 글루코스 단위가 서로 연결된 β-CD 또는 여덟개의 글루코스 단위가 서로 연결된 γ-CD, 또는 이들의 혼합물을 의미한다. 이중에서도, 광범한 유용성을 갖는 부분적으로 유도체화된 생성물을 제조하기 위해서는 β-CD 를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
목적하는 시클로덱스트린 유도체에 따라 상기 언급한 바와 같이, 유도체화제로서 사용된 알킬 술톤의 양은 CD 중에 존재하는 일급 하이드록실 그룹의 수를 기본으로하여 대략 1 몰 당량을 넘지 않아야 하며, 최적량은 반응물 농도에 따라 다소 달라질 수 있다. 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 촉진제로서 사용할 수 있다. 이중에서도, 수산화나트륨이 가격이 저렴하기 때문에 바람직하다. 이들의 양은 약 30 몰 당량을 초과하여야 하며, 바람직하게는 80 내지 200 몰 당량 범위여야 하고, 반응물 농도는 10% (중량/중량)이상, 바람직하게는 40 내지 60% (중량/중량)으로 조정한다.
부분 알킬화에 대해 실질적으로 불활성인 어떤 용매라도 반응 매질로서 사용할 수 있다. 대표적인 예로는 물, DMF, DMSO 및 이들의 혼합물이 있지만, 후처리를 용이하게 하기 위해서는 물만을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
알킬술톤 및 알카리의 형태 및 농도가 반응에 결정적인 영향을 갖지는 않는다. 그러나, 반응은 일반적으로 10 내지 80℃ 에서 1 시간, 바람직하게는 20 내지 50℃ 에서 5 내지 20 시간동안 교반하여 수행한다.
반응 혼합물로부터 목적 화합물을 분리 및 정제하기 위해서 본 분야에 통상적으로 사용되는 기술을 이용할 수 있다. 이러한 기술로는 유기용매에 의한 추출, 투석, 활성탄, 실리카겔, 알루미나 및 그외의 다른 흡착제를 사용하는 흡착 크로마토그래피, 담체로서 가교 결합된 덱스트린, 스티렌/디비닐벤젠 공중합체 및 그밖의 다른 가교 결합중합체를 사용하는 크로마토그래피, 및 이들의 조합방법이 포함된다.
[포접 복합체의 제조]
본 발명의 포접 복합체는 시클로덱스트린 복합체를 제조하는 당업게에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
예를들어, 포접 복합체를 제조하기 위해서는, 물 또는 수-혼화성 유기용매 중에 용해시킨 시클로덱스트린 유도체를 수-혼화성 유기용매중에 용해시킨 약리학적 활성 화합물(약제)에 첨가할 수 있다. 혼합물을 가열한 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시키거나 냉각시킴으로써 목적 생성물을 수득한다. 이 경우에, 유기용매와 물의 혼합비는 출발물질 및 생성물의 용해도에 따라 적절하게 변화시킬 수 있다.
시클로덱스트린 유도체와 복합체를 형성할 수 있는 약제의 예로는 디페닐히단토인, 아디페닌, 알로바르비탈, 아미노벤조산, 아모바르비탈, 암피실린, 아네톨, 아스피린, 아조프로파존, 아줄렌 바르비투르산, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 벤시클란, 벤즈알데히드, 벤조카인, 벤조디아제핀, 벤조티아자이드, 베타메타손, 베타메타손 17-발레레이트, 브로모벤조산, 브로모이소발레릴우레아, 부틸-P-아미노 벤조에이트, 클로랄히드레이트, 클로람부실, 클로람페니콜, 클로로벤조산, 클로르프로마진, 신남산, 클로피브레이트, 조효소 A, 코티손, 코티손 아세테이트, 시클로바르비탈, 시클로헥실 안트라닐레이트, 데옥시콜린산, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 디아제팜, 디키톡손, 디곡신, 에스트라디올, 플루페남산, 플루오시놀론 아세토나이드, 5-플루오로우라실, 플루르비프로펜, 그리세오풀빈, 구아이아줄렌, 히드로코티손, 히드로코티손 아세테이트, 이부프로펜, 인디칸, 인도메타신, 요오드, 케토프로펜, 란카시딘-그룹 항생제, 메파남산, 메나디온, 메포르바르비탈, 메트바르비탈, 메티실린, 메트로니다졸, 미토마이신, 니트라제팜, 니트로글리세린, 니트로스우레아, 파라메타손, 페네실린, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 페노바르비톤, 페닐-부티르산, 페닐-발레르산, 페니토인, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프로게스테론, 로필 파라벤, 프로실라리딘, 프로스타글란딘 A 류, 프로스타글란딘 B 류, 프로스타글란딘 E 류, 프로스타글란딘 F 류, 퀴놀론 항미생물제, 레세르핀, 스피로노락톤, 술프아세트아미드 나트륨, 술폰아미드, 테스토스테론, 탈리도미드, 티아민 디라우릴술페이트, 티암페니콜팔미테이트, 티오펜탈, 트리암시놀론, 비타민 A, 비타민 D3, 비타민 E, 비타민 K3 및 와파린이 포함된다.
약제는 물 또는 유기용매(수-혼화성 또는 수-비혼화성)중에 용해시킬 수 있다. 편리한 용매에는 예를들어 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세톤, 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드 및 저급 지방족 알콜이 포함된다. 바람직하기로는 약제를 물, 또는 물과 수-혼화성 용매, 예를들어 메탄올 또는 에탄올의 혼합물에 용해시킨다. 약제는 또한 물에 현탁시킬 수도 있다.
평형에 도달한 후에, 복합체는 적합한 기술, 예를들면 동결건조, 용매 증발, 침전, 저온 결정화 또는 분무건조에 의해 분리시킬 수 있다. 시클로덱스트린 포접 복합체는 또한 시클로덱스트린과 게스트 분자를 소량의 용매의 존재 또는 부재하에서 물리적으로 분쇄하거나 혼합시킴으로써 제조할 수도 있다.
본 발명의 포접 복합체를 제조하는데 사용되는 시클로덱스트린 유도체 대 약제의 비율은 편리한 비율이면 어떠한 비율이라도 될 수 있지만 편리하게는 시클로덱스트린 유도체를 몰과량으로 사용한다.
본 발명에 의해 제공되는 장점은 시클로덱스트린 유도체 대 약제의 몰비를 10:1 내지 1:10, 바람직하게는 2:1 내지 5:1, 예를들어 3:1 로 하고 상술한 방법 및 비율을 이용함으로써 얻어질 수 있다. 편리하게는 약제를 20w/w% 까지 함유하는 복합체를 수득한다. 그러나, 보통 투여되는 약제의 복용량이 적고 활성 성분과 부형제의 균질 혼합물을 제조하는 것이 용이치 않다는 점에서 볼때는 시클로덱스트린 유도체가 과량 존재하는 복합체, 예를들어 약제를 0.1 내지 10 중량%, 특히 0.5 내지 0.2 중량% 함유하는 복합체를 제조하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 포접 복합체는 약제를 투여하는 더욱 편리한 방법을 제공하며, 여기에서 시클로덱스트린은 약제의 치료적 특성을 어떤 방식으로도 변화시키지 않으면서 단지 가용화제로서만 작용한다.
[본 발명의 포접 복합체를 함유하는 조성물]
본 발명은 또한 인체용 또는 수의학과용 의약에 사용되는, 본 발명에 정의된 포접 복합체를 제공한다. 약제로서 사용되는 복합체는 약제학적 제제로서 존재할 수 있다.
그러므로 또다른 관점에서 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 그밖의 다른 치료학적 및/또는 예방적 성분들과 함께 약제와 시클로덱스트린 유도체의 포접 복합체를 함유하는 약제학적 제제를 제공한다. 담체는 복용자에게 해로움을 주지 않고 제제중의 다른 성분과 상호 혼용성이 있다는 관점에서 허용성이 있어야 한다. 적합하게는 약제학적 제제는 단위 용량형일 것이다. 각 단위 용량형은 편리하게는 시클로덱스트린 부재하에서 해당 약제의 단위 용량형에 포함되는 양만큼의 약제를 함유한다. 약제학적 제제는 포접 복합체가 투여될 수 있는 형태의 것이면 어떠한 제형이라도 가능하며, 경구투여, 비내투여, 안내투여 또는 비경구 투여(근육내 및 정맥내 투여 포함)에 적합한 제형이 포함된다. 제제는, 적합하다면 편의상 개별 복용단위로 존재할 수 있고 제약업계에 공지된 어떤 방법으로 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성화합물을 액체 담체 또는 미분쇄된 고형 담체 또는 둘다와 함께 혼합시킨 후, 필요하다면 생성물을 목적하는 형태로 제형화시키는 단계를 포함한다.
담체가 고형인, 경구 투여에 적합한 약제학적 제제는 각각 미리 결정한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 복용 형태, 예를들어 거환제, 캅셀제, 카세제 또는 정제로서 가장 바람직하게 존재할 수 있다. 정제는 임의로 하나 또는 그 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형시켜 제조할 수 있다. 압축 정제는 활성 화합물을 적합한 장치에서 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 활탁제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동형으로 압축시켜 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제를 성형시킴으로써 제조할 수 있다. 정제는 임의로 피복시킬 수 있으며, 피복시키지 않는 경우에는 임의적으로 분할 표시를 할 수 있다. 캅셀제는 활성 화합물을 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 보조성분과의 혼합물로서 캅셀 케이스에 충전시키고, 그후 일반적인 방법으로 밀봉시켜 제조할 수 있다. 카세제는 캅셀제와 유사하며, 여기에서는 활성 성분을 보조성분(들)과 함께 라이스 페이퍼 인벨롭(rice paper envelope)중에 봉입시킨다.
정제는 정제를 제조하는데 적합한 무독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로서 활성 성분을 함유한다. 여기에서의 부형제는 예를들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 과립화 및 붕해제; 전분, 젤라틴 도는 아카시아와 같은 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 피복시키지 않을 수 있거나 공지된 방법에 의해 피복시켜 위장관내에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 장시간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하게 할 수 있다. 예를들어, 글리세롤, 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 방출 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 복합체를 약제를 서서히 방출하는 약제학적 제제로서 제공한다. 약제를 서서히 방출하는 약제학적 제제는 일반적으로 공지되어 있다. 이러한 제제에는 활성성분(본 발명의 복합체)이 분산되거나, 불안정한 결합을 통해 공유적으로 연결되거나, 또는 중합체 막 사이의 저장물로서 저장되는 불활성 중합체 또는 생분해 가능한 폴리-산으로 만들어진 장치가 포함된다. 서방성은 활성 성분이 중합체 매트릭스를 통해 확산되거나 존재하는 공유 결합이 가수분해 됨으로써 일어난다.
서방성은 또한 삼투 펌프를 통해 송달시킴으로써 제공될 수도 있다. 삼투 펌프는 약제 입구(portal)를 함유하는 반투과막에 의해 둘러싸여진 활성 성분(즉 본 발명의 복합체) 용액 또는 현탁액의 저장소로 구성된다. 물이 반투과막을 통해 복합체 저장소내에 침투함에 따라 복합체 용액은 입구를 통과하여 방출된다.
본 발명의 시클로덱스트린 유도체는 이러한 시스템중에서 약제 가용화제로서 작용한다. 본 발명의 시클로덱스트린 유도체는 또한 이러한 시스템내에 물이 유입되도록 할 수 있는 삼투 추진제로서도 작용할 수 있다.
담체가 액체인, 경구 투여에 적합한 약제학적 제제는 편리하게는 수성 액체 또는 비수성 액체중의 용액으로서, 또는 수중유형 또는 유중수형 액체 유제로서 존재할 수 있다. 비경구 투여에 적합한 약제학적 제제는 편리하게는 단위 용량형으로 또는 사용하는데 필요한 제제 단위를 포함시킨 후에 밀봉시킨 수회 용량형 용기로 존재할 수 있다.
경구 투여용 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고형 희석제, 예를들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캅셀제 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를들어 아라키스유, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캅셀제로서 존재할 수도 있다.
상기 언급한 담체 성분이외에도, 상술된 약제학적 제제에는 필요에 따라 하나 또는 그 이상의 추가 담체 성분, 예를들어 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 계면활성제, 농조화제, 윤활제, 방부제(항산화제 포함)등, 및 제제를 목적하는 보용자의 혈액과 등장성으로 만들기 위해 포함시키는 물질을 포함시킬 수 있다.
이러한 목적을 위해서, 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 통상적인 무독성인 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 단위 용량형의 제제로서 경구, 국소, 비내, 안내 또는 비경구 투여할 수 있거나 흡입 분무에 의해서 또는 직장내로 투여할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 비경구에는 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사 또는 주입기술이 포함된다. 마우스, 랫트, 말, 개, 고양이 등과 같은 온혈 동물을 치료하는 이외에도, 본 발명의 화합물은 인체의 치료에 효과적이다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제의 혼합물로서 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제로는 현탁화제, 예를들어 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 나트륨알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트검 및 아카시아 검이 포함되고; 분산또는 습윤제는 천연산 포스파타이드, 예를들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를들어 폴리에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올리에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올리에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 또는 그 이상의 방부제, 예를들어 에틸 또는 n-프로필 P-하이드록시 벤조에이트, 하나 또는 그 이상의 착색제, 하나 또는 그 이상의 향미제 및 하나 또는 그 이상의 감미제, 예를들어 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를들어 아라키스유, 올리브유, 호마유 또는 코코넛오일중에 현탁시키거나, 액상 파라핀과 같은 광유중에 현탁시킴으로써 제제화할 수 있다. 오일 현탁액은 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜과 같은 농조화제를 함유할 수 있다. 상기 언급한 바와같은 감미제 및 향미제를 첨가하여 맛이 좋은 경구용 제제를 제조할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르빈산과 같은 항산화제를 첨가하여 방부시킬 수 있다.
물을 가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 또는 그 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 바와 같이 예시된다. 추가의 부형제, 예를들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수도 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유형 유제의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를들어 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예를들어 액상 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연산 검, 예를들어 아카시아검 또는 트리가칸트검, 천연산 포스파타이드, 예를들어 대두 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를들어 소르비탄 모노-올리에이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올리에이트일 수 있다. 유제는 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서(elixir)는 감미제, 예를들어 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화시킬 수 있다. 이들 제제는 또한 점활제(demulcent), 방부제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 주사용 멸균 제제 형태, 예를들어 주사용 멸균 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급한 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 방법에 따라 제제화시킬 수 있다. 주사용 멸균 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매중의 주사용 멸균 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 부형제 및 용매중에는 물, 링거용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정오일이 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위하여는 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 무균 고정오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사용 제제에 사용할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 또한 약제의 직장내 투여용 좌제의 형태로 투여할 수도 있다. 이러한 조성물은 약제를, 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이며, 따라서 직장내에서 용융되어 약제를 방출하는 적합한 무자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 국소적으로 사용하기 위해서는, 활성 화합물을 함유하는 크림제, 연고제, 젤리, 용액제 또는 현탁제 등이 사용된다.
담체 물질과 배합하여 단일 용량형을 제조할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 대상 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 예를들어, 인체에 경구투여하고자 하는 제제는 총 조성물의 약 5 내지 약 95중량%를 차지할 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 배합된 1.0 내지 750mg 의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 단위 용량형 제제는 일반적으로 약 1 내지 약 500mg 의 활성 성분을 함유한다.
[환자에 대한 포접 복합체의 투여]
개개 환자에 대한 특정의 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성도, 연령, 체중, 평상시 건강상태, 성별, 영양상태, 투여시간, 투여경로, 배설량, 약제 배합물 및 치료하려고 하는 각 질병의 중증도를 포함한 다양한 요인에 따라 달라진다.
포접 복합체를 함유하는 약제학적 제제는 시클로덱스트린 부재하에서 질병 상태 및 약제와 관련하여 통상적으로 요구되는 약리학적 반응을 얻는데 필요한 복용량 및 복용 간격으로 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 특징은 본 발명을 설명하기 위해서 하기 예시되는 구체예를 참조로 하여 명백해질 것이지만 이에 국한되지는 않는다.
[실시예]
하기 실험에 사용된 하이드록시프로필 시클로덱스트린 유도체는 Pharmatec, Inc., Alachua, F1 에서 구입한 것이다.
[본 발명의 시클로덱스트린 유도체를 제조하는 방법]
[실시예 1 : β-시클로덱스트린의 모노-술포부틸 에테르]
100㎖ 환저 플라스크중에서, 70℃로 유지되는 5.0g 의 수산화나트륨 및 30㎖ 의 물로 이루어진 수성 용액에 10g 의 β-시클로덱스트린(8.81 ×10-3몰)을 교반하면서 가한다. 이 용액에 1.8㎖ (2.40g, 1.76 ×10-2몰)의 부탄술톤을 격렬하게 교반하면서 서서히 가하여 불균질상이 최대로 접촉하도록 한다.
알킬술톤이 소모되었음을 나타내는 단일상이 관찰된 후에, 용액을 실온으로 냉각시키고 20㎖ 의 물로 희석한다. 생성된 용액을 1N 염산으로 중화시키고 3 ×700㎖의 물에 대해 투석시켜 부산물로서 생성된 하이드록시알킬 술폰산 및 염을 제거한다.
투석액을 환외여과에 의해 농축시킨 다음 내경 1.25 인치의 유리 컬럼에 충진되어 있는 50g 의 A-25 DEAE-세파덱스(Sephadex)로 구성된 이온 교환 컬럼상에 위치시킨다. 미반응 β-시클로덱스트린을 증류수로 용출시켜 제거한다. β-시클로덱스트린의 일치환된 술포 부틸 에테르는 0.1N 수산화나트륨으로 용출시켜 분리한다. 일치환된 유도체를 함유하는 유출물 분획을 한외여과하여 잔류하는 염을 모두 제거한다. 잔류물의 pH 를 중성으로 조정하고, 동결건조시켜 β-시클로덱스트린의 일치환된 술포부틸 에테르 2.17g 을 백색 무정형 고체로서 수득한다. 생성물을 원소 분석하여 탄소 대 황의 비율이 13.7 임이 밝혀졌으며, 이는 분자당 치환도 약 1.2에 상응하는 것이다.
[실시예 2 : β-시클로덱스트린의 모노-술포프로필 에테르]
부탄 술톤대신 1.54㎖ (2.15g, 1.76 ×10-2)의 프로판 술톤을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 과정을 반복하여 β-시클로덱스트린의 모노-술포부틸 에테르 1.97g 을 백색 무정형 고체로서 수득한다. 생성물의 원소 분석으로 탄소대 황의 비율이 12.1 임이 밝혀졌으며, 이는 분자당 치환도 약 1.4 에 상응하는 것이다.
[실시예 3 : β-시클로덱스트린의 술포부틸 에테르]
50㎖ 환저 플라스크중에서, 70℃ 로 유지되는 2.0g 의 수산화나트륨 및 10㎖의 물로 이루어진 수성 용액에 5g 의 β-시클로덱스트린(4.41 ×10-3몰)을 교반하면서 가한다. 이 용액에 4.5㎖ (6.0g, 4.41 ×10-2몰)의 부탄술톤을 격렬하게 교반하면서 서서히 가하여 불균질상이 최대로 접촉하도록 한다.
알킬술톤이소모되었음을 나타내는 단일상이 관찰된 후에, 용액을 실온으로 냉각시키고 20㎖ 의 물로 희석한다. 생성된 용액을 1N 염산으로 중화시키고 3 ×700㎖ 의 물에 대해 투석시켜 부산물로 생성된 하이드록시알킬 술폰산 및 염을 제거한다.
투석액을 한외여과에 의해 농축시킨 다음 잔류물의 pH 를 중성으로 조정하고, 동결건조시켜 β-시클로덱스트린의 술포부틸 에테르를 백색의 무정형 고체로서 수득한다. 생성물의 원소분석으로 탄소대 황의 비율이 3.73 이 밝혀졌으며, 이는 분자당 치환도 약 7 에 상응하는 것이다. 생성물의 박층 크로마토그래피(2-부탄 : 메탄올 : 물, 4:4:2)로 미반응 β-시클로덱스트린이 존재하지 않음을 확인하였다.
[실시예 4 : 시클로덱스트린의 다른 술포알킬 에테르]
반응물 및 몰비를 달리하여 실시예 3 의 과정을 반복함으로써 치환도가 다른 시클로덱스트린 유도체를 수득한다. 대표적인 결과는 다음과 같다 :
[누적된 뇨성의 시클로덱스트린 배설]
제1도에 도시된 그룹에서 제공된 데이타는 본 발명의 술포알킬 시클로덱스트린 유도체 뿐 아니라 하이드록시프로필 유도체가 마우스에게서 모 화합물보다 더 빨리 더 많은 양으로 배설되지만, 본 발명의 유도체가 최대로 빨리 배출되어 나옴을 입증하는 것이다. 제1도는 비유도제화된 시클로덱스트린 화합물, 하이드록시프로필 유도체, 본 발명의 술포부틸 유도체, 및 본 발명의 술포프로필 유도체에 대한 데이타를 제시한다.
[비경구적 급성독성]
본 발명의 술포알킬 시클로덱스트린 유도체는 5.49 ×10-3몰/㎏ 을 수컷 마우스의 복강내로 투여한 후 30일에 걸쳐 관찰가능한 독성을 나타내지 않았다.
이 투약량은 모노술포알킬 유도체 7.1g/㎏, 치환도가 w/7 인 술포부틸 유도체 12.3g/㎏, 및 치환도가 w/7 인 술포프로필 유도체 11.8g/㎏ 에 해당한다.
[혈장중 우레아 질소]
혈장중 우레아 질소량은 신장 기능의 인디케이터(indicator)인데, 이 양이 많다는 것은 신장이 손상되었음을 나타내는 것이다. 표 1 의 데이타는 본 발명의 술포알킬 시클로덱스트린 유도체가 비유도체화된 모 화합물(대조용)에 비해 마우스중에서 혈장중 우레아 질소량을 증가시키지 않음을 입증하는 것이다. 그러나 본 발명의 유도체와 하이드록시프로필 유도체간에 통계학적 차이는 없다.
(1) 시그마(SIGMA) 우레아 질소 방법제 640-A
(2) n = 4
[적혈구의 용혈현상]
제2도 및 제3도의 데이타로부터 알 수 있는 바와같이 본 발명의 고도로 치환된 알킬술폰산 유도체는 용혈 %로 표시되는 것으로 일치환된 유도체보다 막파괴를 덜 야기시킨다. 일치환된 유도체는 하이드록시프로필 유도체와 거의 동일한 정도로 막파괴를 야기시킨다.
[상 용해도 특성]
하기 표 2 및 제 4a 및 제 4b 도에 제시되어 있는 데이타로부터 알 수 있는 바와같이, 본 발명의 술포부틸 유도체와 디곡신간의 평형에 대한 연합정수는 하이드록시프로필 유도체의 경우보다 5 배 더 크다.
제 4a 도 및 제 4b 도의 그래프에 대한 X축은 ~1.8w/w% 시클로덱스트린의 최대값을 갖는다. 본 발명 유도체의 상대 용해능이 하이드록시프로필 유도체(미합중국 특허 제 4,727,064 호에서 수행된 바와같이 50% 용액에서, 표 1)에 비례한다는 것을 고려해 본다면, 디곡신의 겉보기 용해도는 하이드록시프로필 유도체에 대해 ~80㎎/㎖인 것과 비교하여 본 발명의 술포부틸 유도체에 대해서는 ~216㎎/㎖ 이다. 미합중국 특허 제 4,727,064 호에 기재된 45.0㎎/㎖ 값은 본 발명에서 비교용으로 사용한 하이드록시프로필 유도체와는 치환도가 상이한 하이드록시프로필 유도체에 대한 값이다.
이와 유사한 결과를 프로게스테론(표 3, 제5도 및 제6도 참조). 페니토인 (표 4, 제7도 및 제8도 참조), 및 테스토스테론(하기 표 5, 제9도 및 제10도 참조)에 대해서도 얻을 수 있다.
[경구용 제제에 대한 조사]
상술한 바와같이, 경구용 제제는 독성 문제없이 많은 양의 β-시클로덱스트린을 허용할 수 있다. 그러나, β-시클로덱스트린의 유용한 허용량은 여전히, 특히 고유 수용해도를 포함한 다른 특성과의 적절한 조화에 따라 달라진다.
개질된 시클로덱스트린의 최대 수용해도가 약제 물질을 가용화시키는데 있어서의 그의 유용성 정도를 결정한다. 수용해도가 높을수록 시클로덱스트린을 포접 접합체의 형성에 의해 약제 물질을 모두 가용화시키기에 충분한 고농도에서도 사용할 수 있는 가능성이 높아진다. 표 6 은 0.7 내지 25 중량%의 잔존성 β-시클로덱스트린을 함유하는 본 발명에 의해 제조된 여러 술포알킬에테르 유도체의 수용해도와 69 내지 82 중량%의 잔존성 β-시클로덱스트린을 함유하는 Parmerter에 의한 미합중국 특허 제 3,426,011 호에 기술된 방법에 의해 제조된 유도체의 수용해도를 비교한 결과를 나타낸 것이다. 표 6의 결과로부터 잔존성 β-시클로덱스트린 함량이 1 중량%에서 25 중량%로 증가함에 따라 수용해도가 감소함을 알 수 있다. 그러나, 잔존성 β-시클로덱스트린의 함량이 25%(wt/wt)인 경우에서도, 술포알킬에테르 유도체의 혼합물은 술포프로필 및 술포부틸 에테르 유도체 각각에 대해 84 및 94 ㎎/mL의 수용해도를 나타낸다. 이는 β-시클로덱스트린을 25 중량% 정도 함유하는 본 발명에 따른 제제가 여전히 Permerter에 의한 제제보다 1.5 내지 2 배 높은 수용해도를 나타냄을 의미하는 것이다.
* 모세관 구역 전기영동
** 베타-시클로덱스트린이 도프된 Rajewski/Stella 제제
*** 크로마토그래피 단계전의 Rajewki/Stella 제제
**** 크로마토그래피 단계후의 Rajewski/Stella 제제
제11도 내지 제13도는 여러 양의 β-시클로덱스트린을 함유하는 본 발명의 유도체에 대한 여러 약제의 용해도 특성을 도식화한 것이다. 제11도 및 제12도는 두개의 다른 약제, 즉 테스토스테론 및 프로게스테론 각각에 대한 용해도를 조사한 결과를 나타낸 것이다. 이 두 도면에서는, 여러 양의 β-시클로덱스트린을 함유하는 본 발명의 술포부틸 에테르 및 술포프로필 에테르 유도체에 대한 용해도 특성이 표시되어 있으며, 또한 Parmerter에 의한 술포부틸 에테르 및 술포프로필 에테르 유도체에 대한 용해도 특성도 표시되어 있다. 상기 두 조사에서의 결과로부터 본 발명의 유도체가 Parmerter 유도체에 비해 용해도가 상당히 높음을 알수있다. β-시클로덱스트린이 50%인 본 발명의 술포부틸 에테르 유도체를 함유하는 조성물조차도 Parmerter 조성물보다 용해도가 훨씬 높다. 그러나, 상기 조사 결과로부터 또한 β-시클로덱스트린의 양이 50%를 초과한 후에는 용해도가 급속히 감소됨을 알 수 있다.
제13도는 여러 양의 β-시클로덱스트린을 함유하는 본 발명의 술포부틸 에테르 유도체의 조성물에 대한 나프록센의 용해도 특성 결과를 나타낸다. 결과는 놀랍게도 β-시클로덱스트린의 함량이 낮은 경우에 나프록센의 용해도는 테스토스테론 및 프로게스테론 만큼 높지 않지만, 약제의 용해도는 β-시클로덱스트린의 양이 증가하여도 상당한 정도로 감소되지 않음을 나타낸다. 또한, 제11도 및 제12도에서의 결과는 일부 약제의 용해도가 β-시클로덱스트린의 양이 증가함에 따라 감소한다는 사실도 나타낸다. 이들 약제의 경우에, 본 발명의 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체의 조성물은 β-시클로덱스트린을 40 내지 50% 함유한 상태에서도 뛰어난 약제 용해도를 제공한다.
본 발명을 여러가지 방법으로 변형 및 변경시킬 수 있음은 자명하다. 따라서 첨부된 특허청구 범위내에서 본 발명을 상기 구체적으로 기술된 것과 다른 방법으로 수행할 수 있다.

Claims (31)

  1. 일반식(2)의 시클로덱스트린 유도체를 함유하며 5중량% 내지 50중량%의 비유도체화된 시클로덱스트린을 함유함을 특징으로 하는 시클로덱스트린 유도체 조성물.
    상기 식에서, n 은 4, 5 또는 6이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 각각 서로 독립적으로 0-또는 0-(C2-6알킬렌)-SO3 -그룹이며, 여기에서, R1및 R2중의 적어도 하나는 독립적으로 O-(C2-6알킬렌)-SO3 -그룹이고, S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8및 S9는 각각 서로 독립적으로 약제학적으로 허용되는 양이온이다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2및 R3가 각각 독립적으로 O-(C2-6알킬렌)-SO3 -그룹인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, R1, R2및 R3중의 적어도 하나는 각각 독립적으로 O-(CH2)m-SO3 -그룹이고, 여기에서 m이 2, 3, 4, 5 또는 6인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 O-(CH2)m-SO3 -그룹이고, 여기에서 m이 3 또는 4인 조성물.
  5. 제1 또는 2항에 있어서, R4, R6및 R8중의 적어도 하나는 독립적으로 O-(C2-6-알킬렌)-SO3- 그룹이고; R5, R7및 R9는 모두 O-인 조성물.
  6. 제2항에 있어서, R4, R6및 R8은 각각 O-(C2-6-알킬렌)-SO3 -그룹이고, R5, R7및 R9는 모두 O-인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, n이 5인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, C2-6알킬렌이 C3알킬렌인 조성물.
  9. 제7항에 있어서, C2-6알킬렌이 C4알킬렌인 조성물.
  10. 제8 또는 9항에 있어서, 조성물중의 시클로덱스트린 유도체가 시클로덱스트린 1 분자당 평균 하나의 O-(C2-C6알킬렌)-SO3 -그룹을 함유하는 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 조성물중의 시클로덱스트린 유도체가 시클로덱스트린 1 분자당 평균 3.6 개의 O-(C2-C6알킬렌)-SO3 -그룹을 함유하는 조성물.
  12. 제8 또는 9항에 있어서, 조성물중의 시클로덱스트린 유도체가 시클로덱스트린 1 분자당 평균 7 개의 O-(C2-C6알킬렌)-SO3 -그룹을 함유하는 조성물.
  13. 제9항에 있어서, 조성물중의 시클로덱스트린 유도체가 시클로덱스트린 1 분자당 평균 4.7 개의 O-(C2-C6알킬렌)-SO3 -그룹을 함유하는 조성물.
  14. 제1 또는 7항에 있어서, 40% 미만의 비유도체화된 시클로덱스트린을 함유하는 조성물.
  15. 제8 또는 9항에 있어서, 40% 미만의 β-시클로덱스트린을 함유하는 조성물.
  16. 제1 또는 9항에 있어서, 25% 미만의 β-시클로덱스트린을 함유하는 조성물.
  17. 제7 또는 8항에 있어서, 25% 미만의 비유도체화된 시클로덱스트린을 함유하는 조성물.
  18. 일반식(2)의 시클로덱스트린 유도체와 복합체를 형성한 약제를 함유하며, 5중량% 내지 50중량%의 비유도체화된 시클로덱스트린을 함유함을 특징으로 하는 조성물.
    상기 식에서, n은 4, 5 또는 6이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 0-또는 0-(C2-6알킬렌)-SO3 -그룹이며, R1및 R2중의 적어도 하나는 독립적으로 O-(C2-6알킬렌)-SO3 -그룹이고, S1내지 S9는 각각 독립적으로 약제학적으로 허용되는 양이온이다.
  19. 제18항에 있어서, R1, R2및 R3가 각각 독립적으로 O-(C2-6알킬렌)-SO3 -그룹인 조성물.
  20. 제18항에 있어서, R4, R6및 R8중의 적어도 하나는 독립적으로 O-(C2-6 -알킬렌)-SO3 -그룹이고; R5, R7및 R9는 모두 O-인 조성물.
  21. 제18항에 있어서, R4, R6및 R8중의 적어도 하나는 독립적으로 O-(C2-6 -알킬렌)-SO3 -그룹이고; R5, R7및 R9는 모두 O-인 조성물.
  22. 제21항에 있어서, R4, R6및 R8이 각각 독립적으로 O-(C2-6 -알킬렌)-SO3 -그룹인 조성물.
  23. 제18항에 있어서, 약제가 아모바르비탈, 암피실린, 아스피린, 베클로메타손, 벤즈카인, 벤즈디아제핀, 베타메타슨, 클로람부실, 클로람페니콜, 클로로프로마진, 클로피브레이트, 조효소 A, 코티슨, 코티슨 아세테이트, 시클로바르비탈, 덱사메타슨, 덱사메타슨 아세테이트, 디아제팜, 디기톡슨, 디극신, 에스트라디올, 5-플루오로우라실, 플루르비프로펜, 그리세오풀빈, 히드로코티손, 히드로코티손 아세테이트, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 메티실린, 메트로니다졸, 미토마이신, 니트라제팜, 니트로글리세린, 페네실린, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 페노바르비톤, 페닐토인, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프로게스테론, 프로스타글란딘 A류, 프로스타글란딘 B류, 프로스타글란딘 E류, 프로스타글란딘 F류, 레세르핀, 술프아세트아미드 나트륨, 테스토스테론, 비타민 A, 비타민 D3, 비타민 E, 비타민 K3 및 와파린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제인 조성물.
  24. 제18항에 있어서, n이 5인조성물.
  25. 제24항에 있어서, C2-6알킬렌이 C3알킬렌인 조성물.
  26. 제24항에 있어서, C2-6알킬렌이 C4알킬렌인 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 조성물중의 시클로덱스트린 유도체가 시클로덱스트린 1 분자당 평균 한 개, 3.6개 또는 7 개의 O-(C2-C6알킬렌)-SO3 -그룹을 함유하는 조성물.
  28. 제25항에 있어서, 조성물중의 시클로덱스트린 유도체가 시클로덱스트린 1 분자당 평균 한 개, 4.7 개 또는 7 개의 O-(C2-C6알킬렌)-SO3 -그룹을 함유하는 조성물.
  29. 제25항 또는 제31 내지 35항중 어느 한 항에 있어서, 40% 미만의 β-시클로덱스트린을 함유하는 조성물.
  30. 제18항 또는 제24 내지 28항중 어느 한 항에 있어서, 25% 미만의 β-시클로덱스트린을 함유하는 조성물.
  31. 일반식(2)의 시클로덱스트린 유도체와 복합체를 형성한 약제를 함유하는 포접 복합체, 및 약제학적 및 경구적으로 적합한 담체를 함유하며, 5중량% 내지 50중량%의 비유도체화된 시클로덱스트린을 함유함을 특징으로 하는 경구 투여용 약제학적 조성물.
    상기 식에서, n은 4, 5 또는 6이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 0-또는 0-(C2-6알킬렌)-SO3 -그룹이며, R1및 R2중의 적어도 하나는 독립적으로 O-(C2-6알킬렌)-SO3 -그룹이고, S1내지 S9는 각각 독립적으로 약제학적으로 허용되는 양이온이다.
KR1019940700951A 1992-07-27 1993-07-26 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 KR100279111B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US918,702 1992-07-27
US07/918,702 US5376645A (en) 1990-01-23 1992-07-27 Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
PCT/US1993/006880 WO1994002518A1 (en) 1992-07-27 1993-07-26 Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100279111B1 true KR100279111B1 (ko) 2001-03-02

Family

ID=25440795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940700951A KR100279111B1 (ko) 1992-07-27 1993-07-26 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5376645A (ko)
EP (1) EP0620828B2 (ko)
JP (1) JP3393253B2 (ko)
KR (1) KR100279111B1 (ko)
AT (1) ATE217325T1 (ko)
AU (1) AU672814B2 (ko)
CA (1) CA2119154C (ko)
DE (1) DE69331900T3 (ko)
DK (1) DK0620828T4 (ko)
ES (1) ES2176206T5 (ko)
GE (1) GEP19991649B (ko)
MD (1) MD1813C2 (ko)
PT (1) PT620828E (ko)
RU (1) RU2113442C1 (ko)
TJ (1) TJ275B (ko)
WO (1) WO1994002518A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090057174A (ko) * 2006-06-30 2009-06-04 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 코르티코스테로이드를 함유한 흡입용 제형
KR101905937B1 (ko) 2012-03-30 2018-10-08 자피오텍 게엠베하 안토시아니딘 복합체

Families Citing this family (569)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0709099A3 (en) * 1994-09-28 1996-07-24 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration containing cyclodextrin
ZA959469B (en) * 1994-11-15 1996-05-15 South African Druggists Ltd Pharmaceutical composition
US5468502A (en) * 1994-12-20 1995-11-21 American Home Products Corporation Ibuprofen enhancing solvent system
WO1996041646A2 (en) * 1995-06-13 1996-12-27 Dyer, Alison, Margaret Pharmaceutical compositions containing lornoxicam and cyclodextrin
EP0954326B2 (en) 1996-04-19 2009-07-22 Grifols Inc. A process for viral inactivation of lyophilized blood proteins
UA57734C2 (uk) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
US5906981A (en) * 1996-06-04 1999-05-25 Troy Corporation Halopropargyl inclusion complexes
CA2232435C (en) * 1996-08-09 2006-11-14 Alcon Laboratories, Inc. Preservative systems for pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
DE19716120A1 (de) * 1997-04-17 1998-10-22 Europ Lab Molekularbiolog Verwendung von cholesterinsenkenden Mitteln
US6046177A (en) * 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
US5874418A (en) * 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
US6133248A (en) * 1997-06-13 2000-10-17 Cydex, Inc. Polar drug of prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof
GB9713149D0 (en) * 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
PT889056E (pt) * 1997-07-01 2006-07-31 Pfizer Prod Inc Processo para produzir um,a ciclodextrina.
US6596706B1 (en) * 1997-11-07 2003-07-22 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine-cyclodextrin complexes
AU759280C (en) * 1998-02-23 2004-01-22 Cyclops, Ehf High-energy cyclodextrin complexes
US6699849B1 (en) 1998-02-23 2004-03-02 Cyclops, Ehf. Cyclodextrin complexes of benzodiazepines
WO2000012137A1 (en) * 1998-09-02 2000-03-09 Allergan Sales, Inc. Preserved cyclodextrin-containing compositions
FR2784584B1 (fr) * 1998-10-14 2002-09-20 Adir Procede de preparation d'une solution pour pulverisation nasale contenant une ou plusieurs hormones sexuelles et une cyclodextrine
WO2000033885A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-15 California Institute Of Technology Supramolecular complexes containing therapeutic agents
US7375096B1 (en) 1998-12-04 2008-05-20 California Institute Of Technology Method of preparing a supramolecular complex containing a therapeutic agent and a multi-dimensional polymer network
NZ511995A (en) 1999-01-21 2003-11-28 Bristol Myers Squibb Co A ras-farnesyltransferase inhibitor complex that is stable and water soluble and useful as an anti-tumour agent
GB9913932D0 (en) 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB9915231D0 (en) * 1999-06-29 1999-09-01 Pfizer Ltd Pharmaceutical complex
CA2315614C (en) 1999-07-29 2004-11-02 Pfizer Inc. Pyrazoles
GB9924363D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Central Res Purine derivatives
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
WO2001030391A2 (en) * 1999-10-27 2001-05-03 Farmarc Nederland Bv Pharmaceutical composition containing midazolam
CA2726789A1 (en) 2000-02-05 2001-11-08 Theravance, Inc. Cyclodextrin containing glycopeptide antibiotic compositions
US20030113367A1 (en) * 2000-03-28 2003-06-19 Penkler Lawrence John Alprazolam inclusion complexes and pharmaceutical compositions thereof
CN100355753C (zh) 2000-05-26 2007-12-19 辉瑞大药厂 用于制备具有治疗作用的莨菪烷衍生物的中间体
US6667314B2 (en) 2000-05-26 2003-12-23 Pfizer, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
US6753322B2 (en) 2000-06-06 2004-06-22 Pfizer Inc 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
US6921753B2 (en) 2000-06-27 2005-07-26 Pfizer Inc Purine derivatives
US6468989B1 (en) 2000-07-13 2002-10-22 Dow Pharmaceutical Sciences Gel compositions containing metronidazole
US6420557B1 (en) 2000-07-28 2002-07-16 Pfizer Inc. Crystalline therapeutic agent
WO2002011768A1 (en) * 2000-08-03 2002-02-14 Antares Pharma Ipl Ag Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels
US8980290B2 (en) 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
US7198801B2 (en) 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
PE20020300A1 (es) * 2000-08-22 2002-05-10 Pharmacia Corp Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
AR031135A1 (es) 2000-10-10 2003-09-10 Upjohn Co Composiciones de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
US6566556B2 (en) * 2000-12-19 2003-05-20 Nippon Shokubai Co., Ltd. Method for production of alkanolamine and apparatus therefor
EP1425311A4 (en) * 2001-01-11 2004-12-01 Eastman Chem Co CYCLODEXTRINSULFONATES, GUEST INCLUDING COMPLEXES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND RELATED MATERIALS
US20020146409A1 (en) * 2001-01-30 2002-10-10 Herring Steven W. Methods for stabilizing lyophilized blood proteins
IL141647A0 (en) * 2001-02-26 2002-03-10 Yeda Res & Dev Synthetic human peptides and pharmaceutical compositions comprising them for the treatment of systemic lupus erythematosus
US6579898B2 (en) 2001-03-01 2003-06-17 Pfizer Inc. Compositions having improved bioavailability
US7034013B2 (en) * 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
WO2002085860A1 (en) * 2001-04-10 2002-10-31 Pfizer Limited Pyrazole derivatives for treating hiv
DE60221238T2 (de) * 2001-05-01 2007-10-31 Pfizer Products Inc., Groton Herstellungsverfahren für niedrig dosierte pharmazeutische zusammensetzung
US7595378B2 (en) 2001-06-13 2009-09-29 Genmab A/S Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (EGFR)
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
US7008934B2 (en) * 2001-06-28 2006-03-07 Baxter International Inc. Composition and method for reducing adverse interactions between phenothiazine derivatives and plasma using cyclodextrins
CN1522159A (zh) * 2001-06-29 2004-08-18 马克西根公司 干扰素配制品
GB0116453D0 (en) 2001-07-05 2001-08-29 Imp College Innovations Ltd Method
AU2002331527A1 (en) * 2001-07-20 2003-02-24 Dynamit Nobel Gmbh Nitrate ester-cyclodextrin complexes for treating diseases, particularly coronary diseases
US6653339B2 (en) 2001-08-15 2003-11-25 Pfizer Inc. Method of treating irritable bowel syndrome
US7141540B2 (en) * 2001-11-30 2006-11-28 Genta Salus Llc Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof
GB0129273D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Crystalline drug form
US6881726B2 (en) 2001-12-24 2005-04-19 Dow Pharmaceutical Sciences Aqueous compositions containing metronidazole
WO2003063868A1 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor
US6756392B2 (en) 2002-02-11 2004-06-29 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
PL372756A1 (en) 2002-02-11 2005-08-08 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
AU2003213210A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-09 Pharmacia Corporation Ophthalmic formulation with gum system
AR038576A1 (es) * 2002-02-22 2005-01-19 Pharmacia Corp Formulaciones de drogas antibioticas oftalmicas que contienen un compuesto de ciclodextrina y cloruro de cetil piridinio
GB0207104D0 (en) 2002-03-26 2002-05-08 Pfizer Ltd Stable hydrate of a muscarinic receptor antagonist
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
GB0209022D0 (en) 2002-04-19 2002-05-29 Imp College Innovations Ltd Compounds
US6869939B2 (en) 2002-05-04 2005-03-22 Cydex, Inc. Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin
US6818662B2 (en) 2002-05-28 2004-11-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
GB0212749D0 (en) * 2002-06-01 2002-07-10 Boots Co Plc Personal care compositions
RU2342931C2 (ru) * 2002-08-20 2009-01-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани Состав на основе комплекса арипипразола
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
EP1534340B1 (en) 2002-09-06 2011-11-16 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto
GB0221169D0 (en) 2002-09-12 2002-10-23 Univ Bath Crystal
MXPA05002728A (es) * 2002-09-13 2005-07-25 Cydex Inc Capsulas que contienen composiciones de relleno acuoso estabilizadas con ciclodextrina derivada.
US7148211B2 (en) * 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
US20040058895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-25 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
US7230025B2 (en) 2002-09-26 2007-06-12 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
US6933312B2 (en) 2002-10-07 2005-08-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives
IL152575A (en) * 2002-10-31 2008-12-29 Transpharma Medical Ltd A skin-to-skin transmission system of water-insoluble drugs
IL152573A (en) * 2002-10-31 2009-11-18 Transpharma Medical Ltd A system for the transmission through the skin of a medical preparation against vomiting and nausea
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
RU2331438C2 (ru) 2002-12-13 2008-08-20 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Альфа-2-дельта лиганд для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
EP1587525A4 (en) 2003-01-14 2008-09-10 Teva Pharma PARENTERAL FORMULATIONS OF A PEPTIDE FOR THE TREATMENT OF SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATODES
DK1594434T3 (da) * 2003-01-14 2017-01-02 Yeda Res & Dev Company Ltd At The Weizmann Inst Of Science Parenterale formuleringer af peptide til behandling af systemisk lupus erythematosus
EP1460064A1 (en) 2003-03-14 2004-09-22 Pfizer Limited Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists
DE602004030103D1 (de) * 2003-04-18 2010-12-30 Advanced Medicine Res Inst Mittel zur behanldung von krankheiten zur aufbringung auf das auge
CL2004000826A1 (es) 2003-04-25 2005-03-04 Pfizer Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129
US7157446B2 (en) * 2003-05-02 2007-01-02 Bristol Myers Squibb Company Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor, a cyclodextrin, and ethanol
US7268147B2 (en) 2003-05-15 2007-09-11 Pfizer Inc Compounds useful for the treatment of diseases
ES2377484T3 (es) 2003-09-03 2012-03-28 Pfizer, Inc. Compuestos de bencimidazolona que tiene actividad agonista del receptor 5-HT
EP1663220B1 (en) 2003-09-03 2009-12-02 Glaxo Group Limited Novel process for the preparation of pleuromutilin derivatives
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
US6960300B2 (en) * 2003-09-08 2005-11-01 Sami Labs Limited Process for preparing water soluble diterpenes and their applications
NZ545494A (en) 2003-09-12 2009-10-30 Pfizer Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
PT1682545E (pt) 2003-10-03 2008-02-11 Pfizer Derivados de tropano substituídos com imidazopiridina com actividade antagonista do receptor ccr5, para o tratamento do hiv e da inflamação
AU2004283431B2 (en) 2003-10-10 2009-09-10 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal pharmaceutical formulation for minimizing skin residues
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US7129042B2 (en) * 2003-11-03 2006-10-31 Diagnostic Hybrids, Inc. Compositions and methods for detecting severe acute respiratory syndrome coronavirus
CN1905870A (zh) 2003-11-21 2007-01-31 康宾纳特克斯公司 用于治疗炎性病症的方法和试剂
EP1729724A4 (en) * 2003-12-31 2008-07-23 Cydex Inc INHALATION FORMULATION WITH SULFOALKYL ETHER GAMMA CYCLODEXTRIN AND CORTICOSTEROID
US20070020196A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension
GEP20084452B (en) 2004-01-22 2008-08-10 Pfizer Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
DE602005002930T2 (de) 2004-01-22 2008-07-24 Pfizer Inc. Sulfonamidderivate zur behandlung von krankheiten
US7629358B2 (en) 2004-03-17 2009-12-08 Pfizer Inc Compounds useful for the treatment of diseases
AU2005223483B2 (en) 2004-03-18 2009-04-23 Zoetis Llc N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides
EP1730103B1 (en) 2004-03-23 2010-05-26 Pfizer Limited Formamide derivatives useful as adrenoceptor
US7538141B2 (en) 2004-03-23 2009-05-26 Alan Daniel Brown Compounds for the treatment of diseases
EP1745064B1 (en) 2004-04-15 2011-01-05 Proteolix, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
US8198270B2 (en) * 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
US20050234018A1 (en) * 2004-04-15 2005-10-20 Allergan, Inc. Drug delivery to the back of the eye
RU2006141358A (ru) 2004-04-23 2008-05-27 Сайдекс, Инк. (Us) Препаративная форма для ингалятора сухого порошка, содержащая простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина
BRPI0510453A (pt) 2004-04-30 2007-10-30 Warner Lambert Co composto substituìdos com morfolina para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central
BRPI0509592A (pt) * 2004-05-06 2007-09-25 Cydex Inc formulações de sabor mascarado, contendo sertralina e ciclodextrina de éter de sulfoalquila
US7456164B2 (en) 2004-05-07 2008-11-25 Pfizer, Inc 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
CA2565407A1 (en) * 2004-05-10 2005-11-24 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
EP1595881A1 (en) 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
AU2005254800B2 (en) 2004-06-15 2010-12-09 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
CA2576297C (en) 2004-08-12 2011-01-25 Pfizer Inc. Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors
CA2578066C (en) 2004-08-26 2011-10-11 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
ITMI20041763A1 (it) * 2004-09-16 2004-12-16 Altergon Sa Nuove formulazioni iniettabili contenenti progesterone
WO2006048754A1 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Japan Inc. Sulfonyl benzimidazole derivatives
US9120774B2 (en) 2004-11-03 2015-09-01 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
GT200500317A (es) * 2004-11-05 2006-10-27 Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos
WO2006052921A2 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Eastman Chemical Company Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations
US20060105992A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Buchanan Charles M Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and selective estrogen receptor modulator compounds
PL2261236T3 (pl) * 2004-12-07 2015-12-31 Onyx Therapeutics Inc Kompozycja do hamowania proteasomu
EP1674098A1 (en) 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
WO2006091885A2 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Dr Pharma Nova, Llc A registry method and control system for dea schedule ii-v medicines
KR100927915B1 (ko) 2005-03-17 2009-11-19 화이자 인코포레이티드 통증 치료에 유용한 ｎ-(ｎ-설폰일아미노메틸)사이클로프로판카복사마이드 유도체
ES2313626T3 (es) 2005-03-21 2009-03-01 Pfizer Limited Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina.
EP1871353B1 (en) * 2005-04-15 2010-12-22 ALBERT EINSTEIN COLLEGE OF MEDICINE OF YESHIVA UNIVERSITY, a division of YESHIVA UNIVERSITY Vitamin k for prevention and treatment of skin rash secondary to anti-egfr therapy
EP1874331B1 (en) 2005-04-19 2014-09-03 Kings College London Use of bip against bone loss and osteoporosis
GT200600162A (es) * 2005-04-24 2007-03-14 Metodos para modular la funcion de la vejiga
EP1888587A1 (en) 2005-05-04 2008-02-20 Pfizer Limited 2-amido-6-amino-8-oxopurine derivatives as toll-like receptor modulators for the treatment of cancer and viral infections, such as hepatitis c
ES2393768T3 (es) 2005-05-26 2012-12-27 Neuron Systems, Inc Derivado de quinolina para el tratamiento de enfermedades retinianas
WO2006125642A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Antares Pharma Ipl Ag Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
CA2611917A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Injection
US7645786B2 (en) 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
US20080176865A1 (en) * 2005-06-15 2008-07-24 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
WO2006134468A1 (en) 2005-06-15 2006-12-21 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles for use against parasitites
US20080146643A1 (en) * 2005-06-15 2008-06-19 Pfizer Limited Combination
AR054849A1 (es) * 2005-07-26 2007-07-18 Wyeth Corp Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas
US20070191306A1 (en) * 2005-08-17 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD
DE102005041860A1 (de) * 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Nanopartikulärer Einschluss- und Ladungskomplex für pharmazeutische Formulierungen
US20100204178A1 (en) 2006-10-02 2010-08-12 James Cloyd Novel parenteral carbamazepine formulation
EP1928464B1 (en) 2005-09-30 2014-05-14 Lundbeck Inc. Novel parenteral carbamazepine formulation
EP2583668B1 (en) 2005-10-26 2014-10-08 CyDex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
PT2623113T (pt) 2005-11-09 2017-07-14 Onyx Therapeutics Inc Compostos para inibição de enzimas
KR101405545B1 (ko) 2005-11-28 2014-07-03 마리누스 파마슈티컬스 ｇａｎａｘｏｌｏｎｅ 제형, 이의 제조방법 및 용도
US20070135586A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Shreyas Chakravarti Polyamide blend compositions formed article and process thereof
US20070178049A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-02 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070197486A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-23 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids
EP1971349A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-24 Tika Läkemedel AB Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an increased lung deposition
US20070185066A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-09 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070160542A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-12 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070249572A1 (en) * 2005-12-20 2007-10-25 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
NL2000323C2 (nl) 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
US20070141684A1 (en) 2005-12-21 2007-06-21 Pfizer Inc Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
GB0600406D0 (en) 2006-01-10 2006-02-15 Univ Bath Crystal
TW200734334A (en) * 2006-01-13 2007-09-16 Wyeth Corp Treatment of substance abuse
GB0600928D0 (en) 2006-01-17 2006-02-22 Novacta Biosystems Ltd Improvements relating to lantibiotics
EP1988880A2 (en) * 2006-02-15 2008-11-12 Tika Läkemedel AB Stable mixture of corticosteroids
PA8720801A1 (es) * 2006-03-24 2008-11-19 Wyeth Corp Nuevas combinaciones terapeuticas para el tratamiento de la depresion
BRPI0709164A2 (pt) * 2006-03-24 2011-06-28 Wyeth Corp métodos para modulação da função da bexiga
AU2007230977A1 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Wyeth Methods for treating cognitive and other disorders
CL2007000773A1 (es) * 2006-03-24 2008-01-25 Wyeth Corp Uso de compuestos derivados de diazepina condensada para el tratamiento de un desorden cognitivo como add o adhd;o su uso para tratar spm o pmdd.
CN101410118A (zh) * 2006-03-24 2009-04-15 惠氏公司 疼痛的治疗
US20070238789A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Chin-Ming Chang Prednisolone acetate compositions
EP2012788A4 (en) 2006-04-18 2010-05-26 Ekr Therapeutics Inc PREPARED USE-READY INTRAVENOUS BOLUSA COMPOSITIONS AND USE METHOD
NZ571460A (en) 2006-04-21 2010-10-29 Antares Pharma Ipl Ag Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application
CN100374468C (zh) * 2006-05-25 2008-03-12 重庆通量精细化工有限公司 水溶性磺烷基醚-β-环糊精的合成工艺
SI2041158T1 (sl) * 2006-06-19 2013-09-30 Onyx Therapeutics, Inc. Peptidni epoksiketoni za inhibicijo proteasomov
CA2656613A1 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Genmab A/S Prevention of rash in patients undergoing anti-egfr therapy
AR061889A1 (es) 2006-07-13 2008-10-01 Medichem Sa Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol
US8323664B2 (en) 2006-07-25 2012-12-04 The Secretary Of State For Defence Live vaccine strains of Francisella
US20100022481A1 (en) * 2006-08-02 2010-01-28 Dong Wang Drug Carriers, Their Synthesis, and Methods of Use Thereof
WO2008024914A2 (en) 2006-08-23 2008-02-28 Intellect Neurosciences Inc. 3-(3-indolyl) propionic acid calcium salt and method of making 3-(3-indolyl) propionic acid free acid therefrom
US20090239942A1 (en) * 2006-09-15 2009-09-24 Cloyd James C Topiramate Compositions and Methods of Making and Using the Same
EP2380566A3 (en) 2006-09-15 2012-04-11 Stevia APS Treatment of insulin resistance or diseases associated with insulin resistance using steviol or isosteviol
US20080194519A1 (en) * 2006-09-15 2008-08-14 Regents Of The University Of Minnesota Topiramate compositions and methods for their use
ATE512969T1 (de) 2006-09-21 2011-07-15 Raqualia Pharma Inc Benzimidazolderivate als selektive säurepumpenhemmer
RU2009111138A (ru) 2006-10-12 2010-11-20 Вайет (Us) Способы и композиции с уменьшенной опалесценцией
GEP20125425B (en) 2006-10-18 2012-03-26 Pfizer Prod Inc Biaryl ether urea compounds
CN101528215B (zh) 2006-10-20 2011-10-19 艾科斯有限公司 Chk1抑制剂和环糊精的组合物
WO2008050199A2 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Pfizer Japan Inc. Substituted phenylmethyl bicyclocarboxyamide compounds
US8158609B1 (en) * 2006-11-02 2012-04-17 Novartis Ag Use of cyclodextrins as an active ingredient for treating dry AMD and solubilizing drusen
CA2666317C (en) 2006-11-03 2013-08-06 Wyeth Glycolysis-inhibiting substances in cell culture
KR100822133B1 (ko) * 2006-11-06 2008-04-15 한미약품 주식회사 비타민 ｄ 또는 이의 유도체의 고체분산체 및비스포스포네이트를 포함하는, 골다공증 예방 또는 치료용복합제제
CA2669705A1 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 Novartis Ag Stable parenteral formulation containing a rsv inhibitor of a benzodiazepine structure
JP2010516625A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート
DK2115126T3 (en) 2007-03-02 2015-05-04 Wyeth Llc Use of copper and glutamate in cell culture for the preparation of polypeptides
US8372834B2 (en) * 2007-03-02 2013-02-12 University Of Wollongong Compositions and methods for delivery of anti-cancer agents
MX2009011619A (es) * 2007-04-27 2010-01-18 Cydex Pharmaceuticals Inc Formulaciones que contienen clopidogrel y eter sulfoalquilico-ciclodextrina y metodos de uso.
AU2015255164B2 (en) * 2007-04-27 2017-06-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use
US7960353B2 (en) * 2007-05-10 2011-06-14 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
CA2687944A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Pfizer Limited Spirocyclic quinazoline derivatives and their use as pde7 inhibitors
RU2450017C2 (ru) 2007-05-25 2012-05-10 Ипсен Фарма С.А.С. Лиганды меланокортиновых рецепторов, модифицированные гидантоином
ES2493641T3 (es) * 2007-06-28 2014-09-12 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides
TWI428132B (zh) 2007-07-02 2014-03-01 Lilly Co Eli 癌症化療效果之強化
GB0714029D0 (en) 2007-07-18 2007-08-29 Novacta Biosystems Ltd Lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity
GB0714030D0 (en) 2007-07-18 2007-08-29 Novacta Biosystems Ltd The use of type-B lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity
KR100929920B1 (ko) 2007-09-05 2009-12-04 주식회사 마크로케어 사이클로덱스트린 및 이의 유도체에 소수성 생리활성성분이 포접된 포접체의 제조방법 및 이로써 제조된포접체의 용도
BRPI0816278A2 (pt) 2007-09-05 2015-09-22 Pfizer Ltd forma sal
CL2008002777A1 (es) * 2007-09-21 2010-01-22 Wyeth Corp Metodo de preparacion de compuestos diazepinoquinolinicos quirales por recristalizacion en un sistema de solvente ternario.
TWI501773B (zh) 2007-10-04 2015-10-01 Onyx Therapeutics Inc 結晶肽環氧酮蛋白酶抑制劑以及胺基酸酮環氧化物之合成
EP2057982A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-13 Archimedes Development Limited Intranasal compositions
US7999741B2 (en) * 2007-12-04 2011-08-16 Avaya Inc. Systems and methods for facilitating a first response mission at an incident scene using precision location
US8192721B2 (en) * 2007-12-13 2012-06-05 Verrow Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for reducing toxicity associated with gadolinium-based contrast agents
US8815953B2 (en) * 2008-03-13 2014-08-26 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Formulations of vitamin K analogs for topical use
GB2458473A (en) 2008-03-17 2009-09-23 Imuthes Ltd 3'-O-allyl- and 3'-O-carboxymethyl- 2'-aminosaccharide derivatives, & amides thereof with peptides, as adjuvants
US7635773B2 (en) * 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
US20110224232A1 (en) * 2008-05-06 2011-09-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of Pulmonary Fungal Infection With Voriconazole via Inhalation
EP2303229A1 (en) * 2008-06-16 2011-04-06 Debiopharm S.A. Concentrated oxaliplatin solution and its method of preparation
WO2010014617A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-04 University Of Kansas Heat shock protein 90 inhibitor dosing methods
WO2010016005A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Pfizer Inc. 6 substituted 2-heterocyclylamino pyrazine compounds as chk-1 inhibitors
EP2163253B1 (en) 2008-09-15 2013-07-17 ULLRICH, Oliver Extracts from the plant Hornstedtia scyphifera and immunosuppressive effects thereof
US20100093872A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-15 Erimos Pharmaceuticals Llc Stable aqueous formulations of water insoluble or poorly soluble drugs
BRPI0919668A2 (pt) 2008-10-21 2018-05-29 Onyx Therapeutics, Inc. terapia de combinação com epóxi-cetonas de peptídeo
US10463677B2 (en) 2008-11-07 2019-11-05 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost
BRPI0921705B8 (pt) 2008-11-15 2021-05-25 Melinta Subsidiary Corp composição farmacêutica antimicrobiana e seu uso
RU2528406C2 (ru) 2008-11-21 2014-09-20 Раквалиа Фарма Инк. Новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в
JP2012512261A (ja) 2008-12-17 2012-05-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルス併用療法
JP5053459B2 (ja) 2009-01-12 2012-10-17 アイカジェン， インコーポレイテッド スルホンアミド誘導体
JP5719312B2 (ja) 2009-01-14 2015-05-13 ノヴァクタ バイオシステムズ リミティッド デオキシアクタガルジン誘導体
GB0900599D0 (en) 2009-01-14 2009-02-18 Novacta Biosystems Ltd Treatment
CA2750883A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Novacta Biosystems Limited Actagardine derivatives
JP5749659B2 (ja) 2009-03-12 2015-07-15 ハーゼ インベストメンツ ウーゲー Ｂｍｐアンタゴニスト感受性が低下した骨形成タンパク質２（ｂｍｐ２）変異体
AR075899A1 (es) 2009-03-20 2011-05-04 Onyx Therapeutics Inc Tripeptidos epoxicetonas cristalinos inhibidores de proteasa
EP2233502A1 (en) 2009-03-27 2010-09-29 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin Sialylated antigen-specific antibodies for treatment or prophylaxis of unwanted inflammatory immune reactions and methods of producing them
WO2010116270A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Pfizer Inc. Ep2/4 agonists
GB0906234D0 (en) 2009-04-14 2009-05-20 Secr Defence Vaccine
WO2010132711A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same
US11020363B2 (en) 2009-05-29 2021-06-01 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Injectable nitrogen mustard compositions comprising a cyclodextrin derivative and methods of making and using the same
EA022890B1 (ru) 2009-05-29 2016-03-31 Сидекс Фармасьютикалз, Инк. Инъецируемые композиции мелфалана, содержащие производное циклодекстрина, и способы их применения
JP2012528140A (ja) 2009-05-29 2012-11-12 ファイザー・リミテッド 新規なグルココルチコイド受容体アゴニスト
US8492538B1 (en) 2009-06-04 2013-07-23 Jose R. Matos Cyclodextrin derivative salts
EP2266563A1 (en) 2009-06-11 2010-12-29 Charité-Universitätsmedizin Berlin (Charité) Use of opioid receptor antagonists for acute treatment of paraphilic arousal states
ES2769357T3 (es) 2009-06-16 2020-06-25 Pfizer Formas farmacéuticas de apixaban
WO2011004276A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
DE102009034368A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
US20110082098A1 (en) * 2009-09-30 2011-04-07 University Of Kansas Novobiocin analogues and treatment of polycystic kidney disease
US8853147B2 (en) 2009-11-13 2014-10-07 Onyx Therapeutics, Inc. Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
WO2011077313A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 Pfizer Inc. Piperidinecarboxamides as mpges - 1 inhibitors
GEP20156243B (en) 2009-12-23 2015-02-10 Takeda Pharmaceutical Fused heteroaromatic pyrrolidinones as syk inhibitors
WO2011083387A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Pfizer Limited Hydrochloride salt of biphenyl-2-yl-carbamic acid 1-{9-[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl)-methyl-amino]-nonyl}-piperidin-4-yl ester
PL2525798T3 (pl) 2010-01-21 2018-05-30 Drawbridge Pharmaceuticals Pty Ltd. Formulacja znieczulająca
TW201138800A (en) 2010-02-02 2011-11-16 Novacta Biosystems Ltd Salts
GB201001688D0 (en) 2010-02-02 2010-03-17 Novacta Biosystems Ltd Compounds
WO2011104649A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Pfizer Limited Peptide analogues
MX2012010017A (es) 2010-03-01 2012-10-01 Onyx Therapeutics Inc Compuestos de para la inhibicion de inmunoproteasomas.
AU2011228758A1 (en) * 2010-03-13 2012-11-08 Eastpond Laboratories Limited Fat-binding compositions
MX2012011604A (es) 2010-04-07 2013-02-27 Onyx Therapeutics Inc Inhibidor de inmunoproteasoma de péptido epoxicetona cristalino.
EP2566858A2 (en) 2010-05-04 2013-03-13 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as alk inhibitors
RU2627460C2 (ru) 2010-05-26 2017-08-08 Нейрофиксиа Б.В. Составы 2-иминобиотина и их применение
WO2011154871A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
WO2011156481A2 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Baxter International Inc. Formulations including amiodarone and salts thereof and methods of their manufacture and use
ES2532356T3 (es) 2010-07-09 2015-03-26 Pfizer Limited N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje
US9096558B2 (en) 2010-07-09 2015-08-04 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide compounds
EP2590951B1 (en) 2010-07-09 2015-01-07 Pfizer Limited Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors
CA2801032A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
ES2526541T3 (es) 2010-07-12 2015-01-13 Pfizer Limited N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje
CA2804877A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as nav1.7 inhibitors for the treatment of pain
ES2526981T3 (es) 2010-07-12 2015-01-19 Pfizer Limited N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje
CA2804716A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
GB201013507D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Compounds
GB201013509D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Compounds
GB201013513D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Formulations
GB201013508D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Compounds
EP2609105B1 (en) 2010-08-24 2016-03-09 Imperial Innovations Limited Glycodendrimers of polypropyletherimine
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
CA2816319C (en) 2010-11-01 2020-06-30 Marshall Edwards, Inc. Isoflavonoid compounds and methods for the treatment of cancer
EP2640729B1 (en) 2010-11-15 2016-12-21 VIIV Healthcare UK Limited Inhibitors of hiv replication
WO2012095781A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Pfizer Limited Indazole derivatives as sodium channel inhibitors
RU2599036C2 (ru) 2011-01-26 2016-10-10 Аллерган, Инк. Андрогенная композиция для лечения офтальмологического заболевания
US8791107B2 (en) 2011-02-25 2014-07-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited N-substituted oxazinopteridines and oxazinopteridinones
WO2012120398A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Pfizer Limited Aryl substituted carboxamide derivatives as trpm8 modulators
MA35024B1 (fr) 2011-04-05 2014-04-03 Pfizer Ltd Dérivés de pyrrolo-[2,3-d]pyrimidine servant d'inhibiteurs des kinases apparentés à la tropomyosine
BR112013029319A2 (pt) 2011-05-18 2017-01-31 Raqualia Pharma Inc forma polimorfa i de ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidina-1-il]metil}-tetrahidro-2h-pirano-4 carboxílico, forma polimorfa ii de ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidina-1-il]metil}-tetrahidro-2h-pirano-4 carboxílico, uso e processo, e método para tratar condições de doença mediadas por atividade receptora de 5-ht4
TWI544922B (zh) 2011-05-19 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物
EP2720723B1 (en) 2011-06-15 2018-04-11 Synthon BV Stabilized voriconazole composition
EP2723739B1 (en) 2011-06-22 2016-08-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
WO2013008123A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Pfizer Limited Enkephalin analogues
US8575336B2 (en) 2011-07-27 2013-11-05 Pfizer Limited Indazoles
EP2739274A1 (en) 2011-08-02 2014-06-11 Pensieve Biosciences Cyprus Limited Treatment of cognitive impairment
RU2014102935A (ru) 2011-08-02 2015-09-10 Пфайзер Инк. Кризотиниб для применения в лечении рака
CN107936076B (zh) 2011-09-08 2021-10-15 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇、组合物、及其用途
KR20140078619A (ko) 2011-09-18 2014-06-25 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 약학적 조성물
WO2013054185A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Pfizer, Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy
CA3152410A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Sage Therapeutics, Inc. 3,3-disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof for the treatment of cns related disorders
JP5363636B2 (ja) 2011-10-21 2013-12-11 ファイザー・リミテッド 新規な塩および医学的使用
CA2850925C (en) 2011-10-26 2017-01-10 Pfizer Limited (4-phenylimidazol-2-yl) ethylamine derivatives useful as sodium channel modulators
EP2771325B1 (en) 2011-10-28 2017-06-28 Inhibitaxin Limited Pyridazine derivatives useful in therapy
ES2593533T3 (es) 2011-12-15 2016-12-09 Pfizer Limited Derivados de sulfonamida
WO2013093688A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives and use thereof as vgsc inhibitors
TW201332572A (zh) 2011-12-28 2013-08-16 Otsuka Pharma Co Ltd 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑
WO2013102826A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Pfizer Limited N-aminosulfonyl benzamides
GB201201332D0 (en) 2012-01-26 2012-03-14 Imp Innovations Ltd Method
TWI573792B (zh) 2012-02-01 2017-03-11 歐陸斯迪公司 新穎治療劑
ES2548228T3 (es) 2012-02-03 2015-10-15 Pfizer Inc Derivados de bencimidazol e imidazopiridina como moduladores de canal de sodio
TW201336527A (zh) 2012-02-10 2013-09-16 Alcon Res Ltd 具增強的穩定性之水性藥學組成物
DK2814849T3 (da) 2012-02-15 2020-03-09 Cydex Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåde til fremstilling af cyclodextrin-derivater
KR101633479B1 (ko) 2012-02-28 2016-07-08 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법
CN104169286B (zh) 2012-03-06 2016-06-08 辉瑞大药厂 用于治疗增殖性疾病的大环衍生物
WO2013148603A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cinnoline derivatives as as btk inhibitors
WO2014011695A2 (en) 2012-07-09 2014-01-16 Onyx Therapeutics, Inc. Prodrugs of peptide epoxy ketone protease inhibitors
TW201414734A (zh) 2012-07-10 2014-04-16 Takeda Pharmaceutical 氮雜吲哚衍生物
CN107865968B (zh) 2012-08-03 2021-03-05 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 用于治疗溶酶体贮积症的环糊精
EP2909212B1 (en) 2012-09-07 2017-02-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 1,4-dihydropyrazolo[4,3-b]indoles
WO2014045029A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Ziarco Pharma Ltd 2-(2-aminocyclohexyl)amino-pyrimidine-5-carboxamides as spleen tyrosine kinasei(syk) inhibitors
WO2014049488A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Pfizer Inc. Benzamide and heterobenzamide compounds
WO2014055493A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
JP2015531393A (ja) 2012-10-04 2015-11-02 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ トロポミオシン関連キナーゼ阻害剤
JP2015531394A (ja) 2012-10-04 2015-11-02 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントロポミオシン関連キナーゼ阻害剤
WO2014053968A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Pfizer Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors
US20150258202A1 (en) * 2012-10-17 2015-09-17 Sapiotec Gmbh Anthocyanidin complex for the treatment of multiple myeloma
MX360192B (es) 2012-10-22 2018-10-24 Cydex Pharmaceuticals Inc Composiciones de ciclodextrinas alquiladas y procesos para preparar y usar las mismas.
US20150291625A1 (en) 2012-11-08 2015-10-15 Pfizer Inc. Heteroaromatic Compounds and their Use as Dopamine D1 Ligands
UA111687C2 (uk) 2012-11-08 2016-05-25 Пфайзер Інк. Гетероароматичні сполуки як ліганди допаміну d1
US9925274B2 (en) * 2012-11-15 2018-03-27 Sapiotec Gmbh Delphinidin complex as an antiphlogistic or immunosuppressive active ingredient
CA2890861C (en) 2012-11-21 2021-03-30 Raqualia Pharma Inc. Polymorphic forms of 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl]oxy}methyl)piperidin-1-yl]methyl}-tetrahydro-2h-pyran-4-carboxylic acid
MY176727A (en) 2012-12-03 2020-08-20 Pfizer Selective androgen receptor modulators
KR20150107742A (ko) * 2012-12-11 2015-09-23 자피오텍 게엠베하 흑색종 세포를 퇴치하기 위한 델피니딘
UA112028C2 (uk) 2012-12-14 2016-07-11 Пфайзер Лімітед Похідні імідазопіридазину як модулятори гамка-рецептора
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
KR102435676B1 (ko) 2013-01-23 2022-08-24 알데이라 테라퓨틱스, 아이엔씨. 독성 알데히드 관련된 질병 및 치료
CN105008357A (zh) 2013-02-21 2015-10-28 辉瑞大药厂 选择性cdk4/6抑制剂的固态形式
JO3377B1 (ar) 2013-03-11 2019-03-13 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج
RU2015143463A (ru) 2013-03-13 2017-04-19 Сейдж Терапьютикс, Инк. Нейроактивные стероиды, композиции и их применение
WO2014160480A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids and methods of use thereof
EP2784083A1 (en) 2013-03-28 2014-10-01 Charité - Universitätsmedizin Berlin Bone Morphogenetic Protein (BMP) variants with highly reduced antagonist sensitivity and enhanced specific biological activity
CN113527400A (zh) 2013-04-17 2021-10-22 萨奇治疗股份有限公司 19-去甲c3,3-二取代的c21-n-吡唑基类固醇及其使用方法
CN112110976B (zh) 2013-04-17 2023-08-29 萨奇治疗股份有限公司 刺激神经活性的19-去甲类固醇及其使用方法
EP2792360A1 (en) 2013-04-18 2014-10-22 IP Gesellschaft für Management mbH (1aR,12bS)-8-cyclohexyl-11-fluoro-N-((1-methylcyclopropyl)sulfonyl)-1a-((3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbonyl)-1,1a,2,2b-tetrahydrocyclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepine-5-carboxamide for use in treating HCV
TW201443025A (zh) 2013-04-19 2014-11-16 Pfizer Ltd 化學化合物
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
WO2014181213A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Pfizer Inc. Crystalline form of (sa)-(-)-3-(3-bromo-4-((2,4-difluorobenzyl)oxy)-6-methyl-2-oxopyridin-1 (2h)-yl)-n,4-dimethylbenzamide
JP6026024B2 (ja) 2013-06-27 2016-11-16 ファイザー・インク 複素芳香族化合物およびそのドーパミンｄ１リガンドとしての使用
MX2016000188A (es) 2013-07-08 2016-03-09 Abbvie Inc Formas de dosificacion farmaceutica estabilizadas que comprenden atrasentan.
GB201312737D0 (en) 2013-07-17 2013-08-28 Univ Greenwich Cyclodextrin
LT3021852T (lt) 2013-07-19 2021-04-12 Sage Therapeutics, Inc. Neuroaktyvūs steroidai, jų kompozicijos ir panaudojimas
DK3488852T3 (da) 2013-08-23 2021-02-01 Sage Therapeutics Inc Neuroaktive steroider, sammensætninger og anvendelser deraf
US8962675B1 (en) 2013-09-12 2015-02-24 Abbvie Inc. Atrasentan mandelate salts
CN104513253A (zh) 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
RU2572334C2 (ru) * 2013-12-06 2016-01-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Луфатен" Клатратный комплекс арабиногалактана или гуммиарабика с 20-гидроксиэкдизоном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство
CA2934010A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Pfizer Limited N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2015106014A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Azaindole derivatives
US9371321B2 (en) 2014-01-09 2016-06-21 Astrazeneca Ab Azaindole derivatives
CN104971355B (zh) * 2014-04-02 2018-04-24 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 含有利伐沙班的组合物及其制备方法
WO2015159175A1 (en) 2014-04-15 2015-10-22 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors containing both a 1h-pyrazole and a pyrimidine moiety
PE20170009A1 (es) 2014-04-25 2017-03-17 Pfizer Compuestos heteroaromaticos y su uso como ligandos de dopamina d1
CA2946471C (en) 2014-04-25 2018-08-07 Pfizer Inc. Fused bicyclic heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
WO2015162518A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
WO2015166366A1 (en) 2014-04-28 2015-11-05 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds and their use as dopamine d1 ligands
EP3137454A1 (en) 2014-04-28 2017-03-08 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
EP3140298A1 (en) 2014-05-07 2017-03-15 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
MX2016014878A (es) 2014-05-14 2017-03-08 Pfizer Pirazolopiridinas y pirazolopirimidinas.
US9920043B2 (en) 2014-05-15 2018-03-20 Pfizer Inc. Crystalline form of 6-[(4R)-4-methyl-1,2-dioxido-1,2,6-thiadiazinan-2-yl]iosoquinoline-1-carbonitrile
US9988370B2 (en) 2014-05-20 2018-06-05 Raqualia Pharma Inc. Benzisoxazole derivative salt
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
SI3705488T1 (sl) 2014-05-29 2022-10-28 Sage Therapeutics, Inc. Nevroaktivni steroidi, sestavki in uporaba le-teh
US20170275275A1 (en) 2014-05-30 2017-09-28 Pfizer Inc. Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors
SG11201609050UA (en) 2014-05-30 2016-12-29 Pfizer Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
JP6491679B2 (ja) 2014-06-12 2019-03-27 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｇａｂａａ受容体活性のモジュレーターとしてのイミダゾピリダジン誘導体
WO2015193768A1 (en) 2014-06-17 2015-12-23 Pfizer Inc. Aryl fused lactams as ezh2 modulators
PE20161552A1 (es) 2014-06-17 2017-01-11 Pfizer Compuestos de dihidroisoquinolinona sustituida
EP4306114A1 (en) 2014-06-18 2024-01-17 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CA2946434C (en) 2014-06-18 2021-07-06 Eli Lilly And Company Transdermal formulations of pergolide and uses thereof
WO2016009296A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Pfizer Inc. N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016009303A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Pfizer Inc. Pharmaceutical combinations comprising gabapentin or pregabalin with nav1.7 inhibitors
WO2016009297A1 (en) 2014-07-18 2016-01-21 Pfizer Inc. Pyridine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
WO2016020784A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Pfizer Inc. N-acylpyrrolidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
US10851184B2 (en) 2014-08-22 2020-12-01 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Fractionated alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same
WO2016034971A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Pfizer Limited Sulfonamides derivatives as urat1 inhibitors
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
WO2016044433A2 (en) 2014-09-16 2016-03-24 Biopharma Works Metformin derivatives
GB201417165D0 (en) 2014-09-29 2014-11-12 Provost Fellows & Scholars College Of The Holy Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Treatments for Autoimmune Disease
GB201417163D0 (en) 2014-09-29 2014-11-12 Provost Fellows & Scholars College Of The Holy Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of autoimmune diseases
AU2015330906A1 (en) 2014-10-07 2017-04-27 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive compounds and methods of use thereof
TW202235090A (zh) 2014-10-16 2022-09-16 美商賽吉醫療公司 用於治療中樞神經系統(cns)病症之組合物及方法
ES2808855T3 (es) 2014-10-16 2021-03-02 Sage Therapeutics Inc Composiciones y métodos para tratar trastornos del SNC
WO2016067143A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 Pfizer Inc. N-(2-alkyleneimino-3-phenylpropyl)acetamide compounds and their use against pain and pruritus via inhibition of trpa1 channels
WO2016082789A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
TW201636342A (zh) 2014-12-19 2016-10-16 武田藥品工業有限公司 煙黴醇衍生物
EP3247371B1 (en) 2015-01-22 2020-04-01 Phytoplant Research S.L. Methods of purifying cannabinoids, compositions and kits thereof
EP3050574B1 (en) 2015-01-28 2019-10-09 Universite De Bordeaux Use of plerixafor for treating and/or preventing acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease
PT3253208T (pt) 2015-02-02 2021-06-17 The Spanish National Cancer Res Centre Terapêuticas de combinação para utilização no tratamento do cancro da mama
EP3253418A1 (en) 2015-02-06 2017-12-13 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Intravenous ganaxolone formulations and their use in treating status epilepticus and other seizure disorders
ES2935476T3 (es) 2015-02-20 2023-03-07 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos
SG11201706050WA (en) 2015-02-24 2017-09-28 Pfizer Substituted nucleoside derivatives useful as anticancer agents
CN107847609A (zh) 2015-03-13 2018-03-27 恩多塞特公司 用于治疗疾病的缀合物
WO2016149685A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing silymarin and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of using the same
EP3280420B1 (en) 2015-04-10 2024-03-27 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
KR20180035787A (ko) 2015-06-10 2018-04-06 브이테스, 인코포레이티드 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린 조성물 및 방법
IL305404A (en) 2015-07-06 2023-10-01 Sage Therapeutics Inc Oxysterols and methods of using them
US11117924B2 (en) 2015-07-06 2021-09-14 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
EP4316591A3 (en) 2015-07-06 2024-04-24 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
WO2017007805A1 (en) 2015-07-09 2017-01-12 Gilead Sciences, Inc. Intravenous formulations of a late sodium current inhibitor
CU20170166A7 (es) 2015-07-31 2018-03-13 Pfizer Derivados de 1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il carbamato y derivados de 1, 1, 1-trifluoro-4-hidroxibutan-2-il carbamato como inhibidores de magl
AU2016311158A1 (en) 2015-08-21 2018-04-05 Aldeyra Therapeutics, Inc. Deuterated compounds and uses thereof
JP2018536677A (ja) 2015-12-10 2018-12-13 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ てんかんおよび疼痛の治療において使用するための、ＧＡＢＡ受容体モジュレーターとしての式（Ｉ）の４−（ビフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン誘導体
US10836745B2 (en) 2015-12-24 2020-11-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cocrystal, production method thereof, and medicament containing cocrystal
EP3399968B8 (en) 2016-01-07 2021-12-01 Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase
WO2017119732A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Samsung Electronics Co., Ltd. Electronic device and operating method thereof
JP6929857B2 (ja) 2016-01-15 2021-09-01 ファイザー・インク ６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピンドーパミンＤ３リガンド
MX2018009948A (es) 2016-02-18 2018-12-06 Melinta Therapeutics Inc Formulaciones de oritavancina.
EP3419633A4 (en) 2016-02-28 2019-10-30 Aldeyra Therapeutics, Inc. TREATMENT OF ALLERGIC EYE DISEASES WITH CYCLODEXTRINS
JP7112957B2 (ja) 2016-03-09 2022-08-04 ベイジン パーカンズ オンコロジー カンパニー リミテッド 腫瘍細胞懸濁培養及び関連方法
WO2017173111A1 (en) * 2016-03-31 2017-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Isoquinolinyl triazolone complexes
BR112018070123A2 (pt) 2016-04-01 2019-02-05 Sage Therapeutics Inc oxiesterós e métodos de uso dos mesmos
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
EP3454858A4 (en) 2016-05-09 2020-01-15 Aldeyra Therapeutics, Inc. POLYTHERAPY OF DISORDERS AND INFLAMMATORY EYE DISEASES
US20190030170A1 (en) * 2016-05-10 2019-01-31 Vireo Health LLC Cannabinoid formulations with improved solubility
CA2969295A1 (en) 2016-06-06 2017-12-06 Pfizer Inc. Substituted carbonucleoside derivatives, and use thereof as a prmt5 inhibitor
CA3029900A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CA3030420A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
IL264129B2 (en) 2016-07-11 2024-05-01 Sage Therapeutics Inc C20, C17 and C21 converted neuroactive steroids and methods of using them
SG11201811412XA (en) 2016-07-29 2019-02-27 Pfizer Cyclic peptides as c5 a receptor antagonists
KR102518846B1 (ko) 2016-08-11 2023-04-05 오비드 테라퓨틱스 인크. 간질 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
MD3497103T2 (ro) 2016-08-15 2021-08-31 Pfizer Inhibitori de piridopirimidinonă CDK2/4/6
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
EP3519422B1 (en) 2016-09-30 2022-08-31 Sage Therapeutics, Inc. C7 substituted oxysterols and these compounds for use as nmda modulators
AU2016426574B2 (en) 2016-10-11 2023-07-13 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
CN115181153A (zh) 2016-10-18 2022-10-14 萨奇治疗股份有限公司 氧甾醇及其使用方法
AU2017345399B2 (en) 2016-10-18 2022-02-24 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
EP3541364A1 (en) 2016-11-18 2019-09-25 AiCuris Anti-infective Cures GmbH Novel formulations of amidine substituted beta-lactam compounds on the basis of modified cyclodextrins and acidifying agents, their preparation and use as antimicrobial pharmaceutical compositions
US10316021B2 (en) 2016-11-28 2019-06-11 Pfizer Inc. Heteroarylphenoxy benzamide kappa opioid ligands
EP4252856A3 (en) 2016-12-20 2024-01-24 Oligomerix, Inc. Novel quinazolinones that inhibit the formation of tau oligomers and their method of use
JP6840411B2 (ja) 2017-01-20 2021-03-10 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ， Ｉｎｃ． プロテインキナーゼ活性を阻害するための（ヘテロ）アリールアミド系化合物
RU2720203C1 (ru) 2017-01-20 2020-04-27 Пфайзер Инк. 1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-илкарбаматные производные как ингибиторы magl
CN110724139B (zh) 2017-01-20 2021-05-18 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的(杂)芳基酰胺类化合物
RU2726631C1 (ru) 2017-01-23 2020-07-15 Пфайзер Инк. Гетероциклические спиросоединения в качестве ингибиторов magl
US11274164B2 (en) 2017-02-07 2022-03-15 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Method for the preparation of sulfobutylether beta cyclodextrin sodium
JP2020511461A (ja) 2017-03-16 2020-04-16 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 多形化合物およびその使用
WO2018183145A1 (en) 2017-03-26 2018-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidinyl- and piperazinyl-substituted heteroaromatic carboxamides as modulators of gpr6
JP7175026B2 (ja) 2017-04-01 2022-11-18 晟科薬業（江蘇）有限公司 プロテインキナーゼ阻害剤としての１ｈ－イミダゾ［４，５－ｈ］キナゾリン系化合物
US20180318249A1 (en) 2017-05-03 2018-11-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Composition containing cyclodextrin and busulfan
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
JOP20180057A1 (ar) 2017-06-15 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات رابع هيدروبيريدو بيرازين والتي تعمل كمعدلات gpr6
UA125730C2 (uk) 2017-06-22 2022-05-25 Курадев Фарма Лімітед Низькомолекулярні модулятори sting людини
EP3626709A4 (en) 2017-06-26 2020-03-25 Shenzhen Targetrx, Inc. INDAZOLE COMPOUND FOR USE IN INHIBITING KINASE ACTIVITY, COMPOSITION AND APPLICATION THEREOF
CN110759908B (zh) 2017-06-26 2021-03-12 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制Bcl-2蛋白的N-苯磺酰基苯甲酰胺类化合物及其组合物及应用
CN111093627B (zh) 2017-07-11 2024-03-08 吉利德科学公司 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物
JP7233743B2 (ja) 2017-08-11 2023-03-07 晟科薬業（江蘇）有限公司 プロテインキナーゼ阻害剤としての１ｈ－ピラゾロ［４，３－ｈ］キナゾリン系化合物
WO2019042187A1 (zh) 2017-08-30 2019-03-07 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种氨基嘧啶类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
JP7311514B2 (ja) 2017-08-30 2023-07-19 ベイジン シュエンイー ファーマサイエンシズ カンパニー， リミテッド インターフェロン遺伝子刺激因子調節薬としての環状ジヌクレオチド
CA3074885A1 (en) 2017-09-05 2019-03-14 Bioardis Llc Aromatic derivative, preparation method for same, and medical applications thereof
US10435389B2 (en) 2017-09-11 2019-10-08 Krouzon Pharmaccuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of SHP2
TW201920108A (zh) 2017-09-25 2019-06-01 日商武田藥品工業有限公司 N-(氰基取代之苄基或吡啶基甲基)-3-羥基吡啶醯胺衍生物
AU2018348174A1 (en) 2017-10-10 2020-04-23 Aldeyra Therapeutics, Inc. Treatment of inflammatory disorders
WO2019075362A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Sage Therapeutics, Inc. METHOD OF TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS WITH NEUROSTEROIDS AND GABAERGIC COMPOUNDS
JP2021505608A (ja) 2017-12-08 2021-02-18 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド ＣＮＳ障害を処置するためのジュウテリウム化された２１−［４−シアノ−ピラゾール−１−イル］−１９−ノル−プレガン−３．α−オール−２０−オン誘導体
WO2019120094A1 (zh) 2017-12-21 2019-06-27 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制激酶活性的芳基磷氧化物
CN109320553B (zh) 2017-12-21 2024-05-14 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抗病毒的核苷类逆转录酶抑制剂
EP3730503A4 (en) 2017-12-21 2021-05-05 Shenzhen TargetRx, Inc. ANTIVIRAL REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR
EP3715343B1 (en) 2017-12-21 2024-02-14 Shenzhen TargetRx, Inc. Diphenylaminopyrimidine compound for inhibiting kinase activity
KR20200104350A (ko) 2017-12-22 2020-09-03 세이지 테라퓨틱스, 인크. Cns 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법
WO2019126761A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
MA51568A (fr) 2018-01-12 2021-04-21 Sage Therapeutics Inc Composés aza-, oxa et thia-pregnan-20-one-3.alpha.-ol s'utilisant dans le traitement de troubles du système nerveux central
MX2020007960A (es) 2018-01-29 2020-09-24 Phytoplant Res S L Metodos para purificar cannabinoides usando cromatografia liquido-liquido.
TW201942115A (zh) 2018-02-01 2019-11-01 美商輝瑞股份有限公司 作為抗癌藥之經取代的喹唑啉和吡啶並嘧啶衍生物
TW201942116A (zh) 2018-02-09 2019-11-01 美商輝瑞股份有限公司 作為抗癌劑之四氫喹唑啉衍生物
BR112020017644A2 (pt) 2018-03-01 2021-01-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidinil-3-(arilóxi)propanamidas e propanoatos
US10538542B2 (en) 2018-03-15 2020-01-21 Pfizer Inc. Cyclopentane-based modulators of STING (stimulator of interferon genes)
CN113956269A (zh) 2018-04-16 2022-01-21 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的二(杂)芳基大环化合物
WO2019201194A1 (zh) 2018-04-16 2019-10-24 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的吡咯并三嗪类化合物及其药物组合物及其用途
MX2020011294A (es) 2018-04-26 2020-11-18 Pfizer Derivados de 2-amino-piridina o 2-amino-pirimidina como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina.
EP3801481A1 (en) 2018-05-30 2021-04-14 Convert Pharmaceuticals SA Prodrugs and medical uses thereof
BR112020024301A2 (pt) 2018-06-01 2021-02-23 Bayer Cropscience Lp composição fungicida estabilizada compreendendo ciclodextrina
WO2019243823A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Curadev Pharma Limited Azaheterocyclic small molecule modulators of human sting
WO2020007234A1 (zh) 2018-07-02 2020-01-09 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的炔基(杂)芳环类化合物
EP3816162A4 (en) 2018-07-12 2021-08-11 Shenzhen TargetRx, Inc. DIARYL PYRAZOLE COMPOUND, COMPOSITION THEREOF, AND USE THEREOF
CN110272426B (zh) 2018-07-17 2022-05-31 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的炔基（杂）芳环类化合物
JP2021531287A (ja) 2018-07-19 2021-11-18 ファイザー・インク Ｍａｇｌ阻害剤としての複素環式スピロ化合物
JP2021533154A (ja) 2018-08-06 2021-12-02 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 多形化合物およびその使用
CN113056353B (zh) 2018-09-25 2022-11-01 奥尔德拉医疗公司 用于治疗干眼病的调配物
WO2020076728A1 (en) 2018-10-08 2020-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited SUBSTITUTED OXAZINOPTERIDINONES AS INHIBITORS OF mTOR
US20210386737A1 (en) 2018-10-10 2021-12-16 Shenzhen Targetrx, Inc. Dihydroimidazopyrazinone compound, composition including same, and use thereof
CN113166193A (zh) 2018-10-12 2021-07-23 萨奇治疗股份有限公司 用于治疗cns病症的在位置10处被环状基团取代的神经活性类固醇
EP3867261A1 (en) 2018-10-19 2021-08-25 Sage Therapeutics, Inc. 9(11)-unsaturated neuroactive steroids and their methods of use
US11142525B2 (en) 2018-11-15 2021-10-12 Pfizer Inc. Azalactam compounds as HPK1 inhibitors
MX2021006095A (es) 2018-11-29 2021-07-06 Pfizer Pirazoles como moduladores de hemoglobina.
WO2020118060A1 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids and their methods of use
EP3878852A4 (en) 2018-12-06 2021-12-15 Shenzhen TargetRx, Inc. COMPOUND PYRAZOLO [1,5-A] PYRIDINE SUBSTITUTE, COMPOSITION IN CONTAINER AND ASSOCIATED USE
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
CN111349084B (zh) 2018-12-21 2022-11-25 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的氨基嘧啶类化合物
WO2020132504A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Sage Therapeutics, Inc. 3.alpha.-hydroxy-17.beta.-amide neuroactive steroids and compositions thereof
WO2020141224A1 (en) 2019-01-04 2020-07-09 Sq Innovation Ag Pharmaceutical compositions of furosemide and uses thereof
EP3911331A4 (en) 2019-01-14 2023-01-18 Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. TETRAZOLONE SUBSTITUTED STEROIDS AND USE THEREOF
EP3914597A1 (en) 2019-01-23 2021-12-01 Pfizer Inc. Polymorph form of a monophosphate hydrate salt of a known tetrahydroisoquinoline derivative
CN113330000A (zh) 2019-01-31 2021-08-31 辉瑞公司 具有对cdk2的抑制活性的3-羰基氨基-5-环戊基-1fi-吡咯化合物
WO2020168963A1 (zh) 2019-02-18 2020-08-27 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的芳香稠合环衍生物及其组合物及用途
WO2020173457A1 (zh) 2019-02-27 2020-09-03 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的吡唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
TW202102498A (zh) 2019-03-22 2021-01-16 日商武田藥品工業股份有限公司 作為ripk2 抑制劑之吡啶稠合咪唑及吡咯衍生物
WO2020198064A1 (en) 2019-03-26 2020-10-01 Aldeyra Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations and uses thereof
WO2020198583A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Insilico Medicine Ip Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
SG11202111717XA (en) 2019-04-29 2021-11-29 Solent Therapeutics Llc 3-amino-4h-benzo[e][1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxide derivatives as inhibitors of mrgx2
BR112021024033A2 (pt) 2019-05-31 2022-02-08 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroativos e suas composições
JP7485701B2 (ja) 2019-06-06 2024-05-16 北京泰徳製薬股▲フン▼有限公司 Ａｔｒキナーゼ阻害剤としての２，４，６－三置換ピリミジン化合物
CN114787174A (zh) 2019-06-27 2022-07-22 萨奇治疗股份有限公司 用于治疗cns病症的组合物和方法
US20230303616A9 (en) 2019-06-27 2023-09-28 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
JP2022538301A (ja) 2019-06-27 2022-09-01 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃｎｓ障害を治療するための組成物及び方法
US11339159B2 (en) 2019-07-17 2022-05-24 Pfizer Inc. Toll-like receptor agonists
TW202116734A (zh) 2019-07-25 2021-05-01 印度商裘拉德製藥私人有限公司 乙醯輔酶a合成酶短鏈2(acss2)之小分子抑制劑
MX2022001553A (es) 2019-08-05 2022-04-18 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolona para su uso en el tratamiento del estado epileptico.
US20230000997A1 (en) 2019-08-06 2023-01-05 L.E.A.F. Holdings Group Llc Processes of preparing polyglutamated antifolates and uses of their compositions
WO2021036922A1 (zh) 2019-08-23 2021-03-04 北京泰德制药股份有限公司 抑制并诱导降解egfr和alk的化合物
AR119971A1 (es) 2019-09-16 2022-01-26 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de piridazin-3(2h)-ona fusionados con azol
PE20221784A1 (es) 2019-09-25 2022-11-22 Pfizer Moduladores de sting (estimulador de genes de interferon)
AU2020355359B2 (en) 2019-09-26 2023-08-24 Shenzhen Targetrx, Inc. Substituted aromatic fused ring derivative and composition comprising same, and use thereof
CN114929707B (zh) 2019-11-01 2024-04-09 上海科技大学 Eed抑制剂及其制备方法和用途
MX2022006014A (es) 2019-12-06 2022-06-22 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolona para uso en el tratamiento del complejo de esclerosis tuberosa.
KR20220114615A (ko) 2019-12-16 2022-08-17 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 Egfr 키나제의 분해를 억제 및 유도하는 화합물
EP4090650A1 (en) 2020-01-17 2022-11-23 Shengke Pharmaceuticals (Jiangsu) Ltd. Novel compounds as inhibitors of pcsk9
IL295388A (en) 2020-02-12 2022-10-01 Curadev Pharma Pvt Ltd Sting antagonists are small molecules
JP2023518411A (ja) 2020-03-18 2023-05-01 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド 神経刺激性ステロイド及びその使用方法
AR121683A1 (es) 2020-03-31 2022-06-29 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de n-heteroarilalquil-2-(heterociclil y heterociclilmetil)acetamida como agonistas de sstr4
AR121682A1 (es) 2020-03-31 2022-06-29 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de n-(heterociclil y heterociclilalquil)-3-bencilpiridin-2-amina como agonistas de sstr4
JP2021167301A (ja) 2020-04-08 2021-10-21 ファイザー・インク Ｃｄｋ２阻害剤に対する腫瘍適応を抑制するためのｃｄｋ４／６およびｃｄｋ２阻害剤による同時処置
KR20230003128A (ko) 2020-05-01 2023-01-05 화이자 인코포레이티드 Hpk1 억제제로서의 아잘락탐 화합물
BR112022022184A2 (pt) 2020-05-04 2023-01-17 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de n-(piperidin-4-il)benzamida agindo luminalmente
WO2021224818A1 (en) 2020-05-08 2021-11-11 Pfizer Inc. Isoindolone compounds as hpk1 inhibitors
US20230212160A1 (en) 2020-05-20 2023-07-06 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. 2,4,6-tri-substituted pyrimidine compounds as atr kinase inhibitors
WO2021262836A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Sage Therapeutics, Inc. 3.alpha.-hydroxy, 17.beta.-c(o)-n-aryl substituted neuroactive steroids and compositions thereof
TW202214641A (zh) 2020-06-30 2022-04-16 美商艾瑞生藥股份有限公司 Ｈｅｒ２突變抑制劑
CN115943145A (zh) 2020-07-13 2023-04-07 北京泰德制药股份有限公司 作为atr激酶抑制剂的吡唑并嘧啶化合物
WO2022013691A1 (en) 2020-07-15 2022-01-20 Pfizer Inc. Polymorph of (1s,2s,3s,5r)-3-((6-(difluoromethyl)-5-flu­oro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5-(4-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]­pyrimidin-7-yl)cyclopentane-1,2-diol
US20230242539A1 (en) 2020-07-15 2023-08-03 Pfizer Inc. Polymorphs of (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(Difluoromethyl)-5-Fluoro-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-8-YL)OXY)-5-(4-Methyl-7H-Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidin-7-YL)Cyclopentane-1,2-DIOL Mono-Hydrochloride
WO2022018667A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk2 and cdc25a inhibitors
GB202011811D0 (en) 2020-07-29 2020-09-09 Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy And Undivid Compounds
GB202011812D0 (en) 2020-07-29 2020-09-09 Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy And Undivid Compounds
WO2022042676A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Shengke Pharmaceuticals (Jiangsu) Ltd. 1h-imidazo [4,5-h] quinazoline compound as novel selective flt3 inhibitors
TW202229239A (zh) 2020-09-23 2022-08-01 日商武田藥品工業股份有限公司 作為ｒｉｐｋ２抑制劑之３－（６－胺基吡啶－３－基）苯甲醯胺衍生物
EP4251634A1 (en) 2020-11-25 2023-10-04 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
US11964978B2 (en) 2021-03-18 2024-04-23 Pfizer Inc. Modulators of STING (stimulator of interferon genes)
WO2022207673A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Sevenless Therapeutics Limited Sos1 inhibitors and ras inhibitors for use in the treatment of pain
GB202104609D0 (en) 2021-03-31 2021-05-12 Sevenless Therapeutics Ltd New Treatments for Pain
CN117545751A (zh) 2021-04-07 2024-02-09 生命爱科 作为ulk1/2抑制剂的2,4-二氨基嘧啶衍生物及其用途
US11649299B2 (en) 2021-06-10 2023-05-16 Cyclolab Cyclodextrin Research And Development Laboratory Ltd. Purification of sulfobutylated cyclodextrins with specific ion exchange resins
WO2022269531A1 (en) 2021-06-26 2022-12-29 Array Biopharma Inc. Her2 mutation inhibitors
KR20240037975A (ko) 2021-07-28 2024-03-22 세이지 테라퓨틱스, 인크. 신경활성 스테로이드의 결정질 형태
KR20240046742A (ko) 2021-08-11 2024-04-09 큐라데브 파마 프라이버트 리미티드 소분자 sting 길항제
IL310679A (en) 2021-08-11 2024-04-01 Curadev Pharma Pvt Ltd Urea history of small molecules as STING antagonists
WO2023049295A1 (en) 2021-09-22 2023-03-30 Sage Therapeutics, Inc. Deuterated positive nmda-modulating compounds and methods of use thereof
WO2023099072A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Compounds
WO2023144692A1 (en) * 2022-01-25 2023-08-03 Leiutis Pharmaceuticals Llp Novel naproxen sodium preparations for parenteral
US11958917B2 (en) 2022-02-18 2024-04-16 Beren Therapeutics P.B.C. Compositions of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin and methods of purifying the same
WO2023187677A1 (en) 2022-03-30 2023-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited N-(pyrrolidin-3-yl or piperidin-4-yl)acetamide derivatives
WO2023194964A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused pyridazine derivatives as nlrp3 inhibitors
WO2023205165A1 (en) * 2022-04-22 2023-10-26 Brii Biosciences Offshore Limited A polymyxin composition and methods for producing the same
CN116969851A (zh) 2022-04-29 2023-10-31 北京剂泰医药科技有限公司 可电离脂质化合物
EP4332087A1 (en) 2022-04-29 2024-03-06 Beijing Jitai Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Lipid nanoparticles
WO2024026337A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Sage Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a neuroactive steroid
WO2024023727A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Pfizer Inc. Novel acc inhibitors
WO2024033845A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2024059608A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Sage Therapeutics, Inc. Deuterated neuroactive steroids
WO2024074827A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Sevenless Therapeutics Limited New treatments for pain
WO2024105364A1 (en) 2022-11-15 2024-05-23 Curadev Pharma Ltd Heterocyclic inhibitors of cdc-like kinases

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3426011A (en) * 1967-02-13 1969-02-04 Corn Products Co Cyclodextrins with anionic properties
JPS503362B1 (ko) * 1970-06-10 1975-02-04
IE52500B1 (en) * 1981-01-23 1987-11-25 Wellcome Found Chemical complex
JPS58177949A (ja) * 1982-04-12 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ランカシジン群抗生物質包接化合物
HU191101B (en) * 1983-02-14 1987-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups
DE3477929D1 (en) * 1983-12-17 1989-06-01 Hoechst Ag Beta-cyclodextrin and process for its preparation
EP0146841A3 (de) * 1983-12-17 1986-11-20 Consortium für elektrochemische Industrie GmbH Wasserlösliche Mischether des beta-Cyclodextrins und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
JPH0651725B2 (ja) * 1985-02-28 1994-07-06 メルシャン株式会社 部分メチル化シクロデキストリン及びその製造方法
GB8506792D0 (en) * 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
US4808232A (en) * 1986-12-08 1989-02-28 American Maize-Products Company Separation and purification of cyclodextrins
JPH0819004B2 (ja) * 1986-12-26 1996-02-28 日清製粉株式会社 徐放性医薬製剤
US4774329A (en) * 1987-08-04 1988-09-27 American Maize-Products Company Controlled release agent for cetylpyridinium chloride
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
WO1991013100A1 (en) * 1990-03-02 1991-09-05 Australian Commercial Research & Development Limited Cyclodextrin compositions and methods for pharmaceutical and industrial applications

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090057174A (ko) * 2006-06-30 2009-06-04 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 코르티코스테로이드를 함유한 흡입용 제형
KR101691222B1 (ko) * 2006-06-30 2016-12-29 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 코르티코스테로이드를 함유한 흡입용 제형
KR101807726B1 (ko) * 2006-06-30 2017-12-11 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 코르티코스테로이드를 함유한 흡입용 제형
KR101905937B1 (ko) 2012-03-30 2018-10-08 자피오텍 게엠베하 안토시아니딘 복합체

Also Published As

Publication number Publication date
RU2113442C1 (ru) 1998-06-20
JPH06511513A (ja) 1994-12-22
ATE217325T1 (de) 2002-05-15
MD1813C2 (ro) 2002-08-31
US5376645A (en) 1994-12-27
DK0620828T4 (da) 2008-11-03
PT620828E (pt) 2002-10-31
TJ275B (en) 2000-10-05
EP0620828A1 (en) 1994-10-26
DE69331900D1 (de) 2002-06-13
EP0620828A4 (en) 1996-05-15
EP0620828B2 (en) 2008-07-09
JP3393253B2 (ja) 2003-04-07
CA2119154C (en) 1998-06-16
ES2176206T5 (es) 2008-12-01
AU4779993A (en) 1994-02-14
AU672814B2 (en) 1996-10-17
GEP19991649B (en) 1999-06-14
WO1994002518A1 (en) 1994-02-03
MD1813B2 (en) 2001-12-31
DE69331900T2 (de) 2003-01-16
ES2176206T3 (es) 2002-12-01
DE69331900T3 (de) 2009-03-26
DK0620828T3 (da) 2002-08-26
CA2119154A1 (en) 1994-02-03
EP0620828B1 (en) 2002-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100279111B1 (ko) 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
KR0166088B1 (ko) 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
WO1994002518A9 (en) Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
US5856359A (en) Thyroxine/cyclodextrin complexes and pharmaceutical compositions containing the same
AU750207B2 (en) Polar drug or prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof
Szejtli The properties and potential uses of cyclodextrin derivatives
US7786095B2 (en) Amphiphilic macrocyclic derivatives and their analogues
EP0056995B1 (en) Chemical complex
RU2230062C2 (ru) Комплекс ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, композиция ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, фармацевтическая композиция
AU2004285032A1 (en) Sulfoalkyl ether-alkyl ether cyclodextrin derivatives
EP0268215B1 (en) Inclusion complex of ibuproxam with beta-cyclodextrin, a process for preparing the same and a pharmaceutical preparation containing the same
Rajewski Development and evaluation of the usefulness and parenteral safety of modified cyclodextrins
IT9017712A1 (it) Derivati polifunzionali delle ciclodestrine
JPH04134093A (ja) ポリ―γ―シクロデキストリン包接化合物
KUM et al. THE CYCLODEXTRINS: A REVIEW
Pitha Soluble Excipients Assisting Dissolution of Drugs: Importance of Amorphous State

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130425

Year of fee payment: 13

EXPY Expiration of term