JPH06511513A - 水溶性の高いシクロデキストリン誘導体及びその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 水溶性の高いシクロデキストリン誘導体及びその使用発明の背景 発明の分野 本発明はシクロデキストリン誘導体鳳　そしてこれを包接化剤として薬用に使用 することに関する。

背景の説明 シクロデキストリン（ＣＤ）は細菌ＢａｃｉｌｌｕｓｍａＣｅｒａｎＳが産生す る酵素シクロデキストリントランスグリコシラーゼの作用による澱粉の減成によ って得られる同族の環式オリゴ糖類である。シクロデキストリントランスグリコ シラーゼの産生方法及びシクロデキストリンの製造・分離方法については幾つの 方法が発表されている。

シクロデキストリンは１．４位置がアミロースの場合と同様なα結合によって結 合されている６がそれ以上のα−Ｄ−グルコビラノース単位を含む環式分子であ る。

この環式構成のため、この分子の特徴は還元性の末端基・非還元性の末端基のい ずれももたない点にある。

上記分子は下記構造式（１）表される。ヒドロキシル基は、下記のように、グル コビラノース単位の２．３．６位置にある。

変数ｎは４〜６カ＼　それ以上の数字を示す。

この分子は、ｎ＝４の場合には、通常α−シクロデキストリン又はシクロへキサ アミロースとして、ｎ＝５の場合には、通常β−シクロデキストリン又はシクロ へブタアミロースとして、モしてｎ＝６の場合には、通常γ−シクロデキストリ ン又はシクロオクタアミロースとして知られている。ここでいうシクロデキスト リンは、前記形のシクロデキストリン及びｎ＞５の分子も意味すると理解すべき である。

なお、環式構成やα−Ｄ−グルコビラノース単位の立、体配座のため、グリコシ ド結合を軸とする自由回転が制限さ札　従ってシクロデキストリンは円錐形の分 子として存在する。この場合、−次水酸基は円錐の頂点に、そして２次水酸基は 円錐の底部に位置する。空洞部はＣ３及びＣ５からの水素原子によってグルコシ ド酸素原子と共に結合される結果、相対的にいえば、空洞部は親油性を、そして 外面は親水性を示す。

２つの極性部位が分離しているため、また錯体化により生じる溶剤構造の変化の ため、　シクロデキストリンは各種の無機・有機分子と錯体を形成できる。これ ら分子とのシクロデキストリン包接錯体の形成は“ホスト−ゲスト”現象とよば れている。

これらの独特な性質から、シクロデキストリンは農薬に、水処理に、表面活性剤 として、そして薬剤デリバリ−システムに利用されている。シクロデキストリン を薬用として使用すると、経時放出マイクロカプセルが得らべ　また各種薬剤の 安定性や水溶性が高くなる。

シクロデキストリンは一般に薬剤の溶解速度を改善することか知られている。と ころが、形成する錯体が水溶液中で安定なため、溶解性も改善するが、これに伴 って薬剤の飽和溶解度も高くなる。悪いことに、大半の薬剤と最も安定な錯体を 形成するβ−シクロデキストリンは水溶解度が最低なため、これと錯体化する薬 剤は投薬濃度で溶液化できない。この理由を推測すれＣｆ、β−シクロデキスト リンそれ自体の結晶構造にあると思われる。

シクロデキストリンを化学的に変性すると、よく知られているように、その特性 を変性できる。

電気的に中性なシクロデキストリンはＰａ　ｒｍｅ　ｒ　ｔｅｒ等によって（Ｕ 　Ｓ　Ｐ　３．　４５３．　２５９　）に、そしてＧｒａｍｅｒａ等によって（ ＵＳＰ３．　４５９．　７３１）に記載されている。これらはシクロデキストリ ンと各種エポキシドや有機ハロゲン化物との縮合反応によって得られる。

これら以外の誘導体には、陰イオン性のシクロデキスト　リ　ン　（Ｐａ　ｒｍ ｅ　ｒ　ｔ　ｅ　ｒ　（Ｉ）；　ＵＳＰ３．　４５３゜２５７）、不溶性の架橋 シクロデキストリン（Ｓｏｌｍｓ；　ＵＳＰ３．　４２０．　７８８）、そして 陽イオン性のシクロデキストリン（Ｐａｒｍｅｒｔｅｒ　（ＩＩ）；　ＵＳ　Ｐ 　、３．　４２６．　０１１　）がある。

陽イオン性のシクロデキストリン誘導体では、原シクロデキストリンにカルボン 酸、亜リン酸、亜ホスフィン酸、ホスフィン酸、リン酸、チオホスホン酸、チオ ホスフィン酸やスルホン酸（Ｐａ　ｒｍｅ　ｒ　ｔ　ｅ　ｒ　（Ｉ　Ｉ）；上記 ＵＳＰ）が結合している。

シクロデキストリンは薬用デリバリ−システムに利用されている。　”ゲスト” の薬剤分子の“ポスト”としてこれら包接錯体は、水溶性が本質的に低い薬剤に 対して高い水溶性を示す（Ｊｏｎｅｓ；　ＵＳＰ４．　５５５．　５０４）。

この可溶性があるため、ある種の薬剤の生物学的利用能が向上する。包接錯体と しである種の薬剤は水溶液中で高い化学的安定性を示す（反出等、ＵＳＰ４．， ４９７゜８０３、及び林等、Ｕ　Ｓ　Ｐ　３．　８１６．　３９４　）。さらに 、シクロデキストリンは水溶性の高い薬剤の放出を調節するのに有効であること が証明されている（Ｆｒｉｅｄｍａｎ；　ＵＳＰ４．　７７４．　３２９）。

このような薬用上の効能にもかかわらず、シクロデキストリンの使用には制限が ある。　シクロデキストリンを臨床に使用する場合、投与形態は経口と局所投与 に限られる。というのは、シクロデキストリンは、代謝されていない体内では腎 毒性を示すからである。また、哺乳類の酵素は線状澱粉分子の減成に特異性を示 すため、シクロデキストリンはほとんど代謝されずに残り、再循環・再吸着によ り、末端の細管細胞に蓄積することになる。

シクロデキストリンやその誘導体はほとんどが結晶質の固体で、腎組織に沈着す ると、結晶を形成するが、この結晶は細胞壊死の原因になる。水溶性の包接錯体 を形成するにもかかわらず、結晶質シクロデキストリン薬剤錯体は投与が舌下投 与に限られている。

原シクロデキストリンを非特異的に誘導体化して、多くのシクロデキストリン誘 導体成分を含む非晶質混合物を得ることによってシクロデキストリン薬剤錯体の 結晶形成を防ぐ試みがある（Ｐｉｔｈａ；　ＵＳＰ４．　５９６゜７９５及び４ ．　７２７．　０６４　）。これら混合物は化合物を単独で使用した場合に見ら れる結晶形成を防止し、毒性を下げるものである。

発明の要約 本発明は精製シクロデキストリン誘導体を単独で、あるいは混合物の形で提供す るものである。これらは、出発シクロデキストリン物質を、シクロデキストリン 分子に持具的な陽イオン性置換豚　即ち（Ｃ２−８アルキレン）−８Ｏ３−陽イ オ　ン性置換基を導入する試薬と共に加熱すると得られる。これらシクロデキス トリン誘導体は水溶性が著しく高く、また毒性が非常に低い。さら鳳　置換度が より高いシクロデキストリンは本質的に細胞膜破壊を起こさない。これらシクロ デキストリン誘導体は非経口薬剤の包接化剤等として有効である。

図面の簡単な説明 以下、添付図面に参照して本発明の詳細な説明を読めば、本発明を、そして本発 明の付随する利点の多くを容易に理解できるはずである。

図１は非誘導化シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル誘導化シクロデキスト リン、及び本発明の２種類のスルホアルキルシクロデキストリン誘導体をマウス に投与した場合のシクロデキストリンに関する蓄積排尿を説明する図である。

図２及び３は、赤血球溶血に関する実験によって判定した場合、本発明の置換度 の高いアルキルスルホン酸は一置換アルキルスルホン酸誘導体よりも細胞膜破壊 が少なく　（最も激しい破壊は非誘導化シクロデキストリンを使用した場合に生 じる）、また同様に赤血球溶血実験によって判定した場合、本発明の一置換アル キルスルホン酸誘導体は細胞膜破壊においてヒドロキシプロピルシクロデキスト リンと同じであることを示すデータを与える図である。

図４．５及び６は、本発明のスルホアルキルシクロデキストリン誘導体とジゴキ シン又はプロゲステロン間の平衡会合定数はヒドロキシプロピルシクロデキスト リン誘導体とジゴキシン又はプロゲステロン間の平衡会合定数よりもはるかに大 きいことを示す。

図７．８．９及び１０は、本発明のスルホアルキルシクロデキストリン誘導体を フェニトイン及びテストステロンと併用した場合、ヒドロキシプロピルシクロデ キストリン誘導体よりも、会合定数が著しく大きくなることを示す。

図１１．１２及び１３は、本発明のスルホアルキルシクロデキストリン誘導体と 併用した場合のテストステロス　プロゲステロン及びナプロキセンの溶解度実験 の結果を示す。

好ましい実施態様の詳細な説明 すなわち、本発明は薬用として好適なシクロデキストリン誘導体を提供するもの である。これら誘導体は薬剤とともに包接化剤として使用して、非経口薬剤等と して使用する包接錯体を提供するのに好適である。また、本発明はこれらシクロ デキストリン誘導体の調製・分離方法をも提供するものである。

本発明のシクロデキストリン誘導体は（Ｃ２−６アルキレン）−５０３−基で官 能化されているので、荷電種である。

これら化合物の毒性が非常に低い事実は、シクロデキストリン誘導体が非毒性で あるためには、電気的に中性でなければならないという従来の考えからみれば（ Ｐｉｔｈ　ａ；　Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ　Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ”　”Ｔｈ １ｒｄ　Ｉｎｔ’　Ｉ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍｏｎ　Ｒｅｃｅｎｔ　Ａｄｖａｎｃ ｅｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍ、５ａｌｔＬａｋ　ｅ 　Ｃ１ｔｙＳ　Ｕｔａｈ、Ｆｅｂ、、２３−２７、　１９８７）驚くべきことで ある。

また、本発明のシクロデキストリン誘導体の高い水溶性及びその結果としての低 い腎毒性は、シクロデキストリン誘導体の溶解度を高いレベルに維持するために は、誘導体混合物を使用しなければならないというＵ　Ｓ　Ｐ　４゜７２７．０ ６４の開示からみれば、さらに驚くべきことである。

本発明のスルホアルキルシクロデキストリン誘導体が示す水溶性はスルホン部位 の溶媒和によるものと考えられる。本発明のシクロデキストリン誘導体の異種混 合物は、高いに溶媒和を得るための必要条件ではない。本発明ではスルホアルギ ルエーテル誘導体の混合物を使用できるが、同様に、これら混合物は溶解度向上 の必要条件ではない。

好適な実施態様（１）では、本発明のシクロデキストリン誘導体の構造は次式（ ２）で表される。

ｎは４．５又は６である。

Ｒ４、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲＩｌ及びＲｏはそれぞれ独立し てＯ−か０−（Ｃ２−ｅアルキレン）　ＳＯ３−基であるが、Ｒ１及びＲ２の少 なくとも一方は０−（Ｃ２（例えば０ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ　Ｏａ−又ハＯＣＨ ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯｔ−）である。

Ｓ３、Ｓ２、Ｓｌ、　Ｓ、、Ｓ６、　ｓ６、ｓ７、ｓ８及びＳ＊は＋れぞれ独立 に薬用上許容できる陽イオン、例えばＨ゛、アルカリ金属（例えばＬｉ’、Ｎａ ’、Ｋ’等）、アルカリ土類金属（例えばｃａ゛２、Ｍｇ゛２等）、アンモニウ ムイオン、及びＣ＋−ａアルキルアミン、　ピペリジン、　ピラジン、ＣＩ−６ アルカノールアミンやＣ４−ｅシ　クロアルカノールアミン等のアミン陽イオン である。

別な好ま（７い実施態様（２）では、 Ｒ＋はＯＣＣ２−ｅフルキレン）　Ｓ　０３−Ｌ　好ましくＬｔＯ−（ＣＨ２） 　−３０３−Ｌ　（例エバＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨａ　Ｓ　Ｏ３−又ハＯＣＨｔ　Ｃ Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ　Ｏ３−）　テアル。

Ｒ２−Ｒ９はＯ−である。

Ｓ、〜Ｓ９は上記実施態様（１）の場合と同様である。

さらに別な好ましい実施態様（３）で汰Ｒ＋−１Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立し ”ＣＯ（Ｃａ−ａ　７　ルキＬ／ン）　５Ｏｉ−＆　好＊　Ｌ＜　は０−　（Ｃ Ｈ２）、−８゜３−豚で例工ｉｆ　ＯＣＨｔ　ＣＨ２ＣＨ２Ｓ’　Ｏｚ−又はＯ ’ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ　０３−　）　テある。

Ｒ４−Ｒ９はＯ−である。

Ｓ、〜Ｓ、は上記実施態様（１）の場合と同様である。

さらに別な好ましい実施態様（４）では、Ｒ１−Ｒ３は実施態様（２）又は（３ ）の場合と同様であ　る。

Ｒ４、Ｒ６及ヒＲｓ　（７）少なくとも一つハＯ（Ｃ２−８７ルキレン）　−Ｓ 　Ｏ）−＆　好ましくハｏ　（ＣＨ２）−Ｓ。

３−豚（例えばＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ、Ｈ２Ｓ　ＯＩＩ−又は０ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ２Ｓ　０３−）である。　Ｒ５、Ｒフ及びＲ９は０−である。

Ｓ　＋　−Ｓ−は上記実施態様（１）の場合と同様である。

別な好ましい実施態様（５）では、 Ｒ３、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ，、Ｒ６及びＲ＠それぞれ独立に〇−（Ｃ２−８アルキレ ン）　３０３−豚　好ましくは。−（ＣＨ２）　−−Ｓ　０３−Ｌ　（例エバＯ ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ２Ｓ　Ｏｚ−又ハＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ　Ｏｚ　−） 　テある。

Ｒ５、Ｒフ及びＲ９は０−である。

Ｓ　＋　−Ｓ　ｏは上記実施態様（１）の場合と同様である。

ここで（例えばＯ（Ｃ２−ａ−アルキレン）ＳＯ３−基やアルキルアミン中の） ″アルキレン”及び“アルキル“はそれぞれ線状・枝分かれ状を問わず、あるい は飽和・不飽和（即ちひとつの二重結合をもつ）を問わず、２価のアルキレン基 を、モして１価のアルキル基を指す。同様１ミ　″アルカノール”は、水酸基が アルキル部位の任意の位置にあってもよい、アルカノール基の線状・枝分かれ状 を問わず、あるいは飽和・不飽和の問わず、アルキル成分が含まれる。また、　 “シクロアルカノール”には、未置換あるいは（例えばメチルやエチルで）置換 された環式アルコールが含まれる。

さらζへ　本発明は構造式（２）で示される構造のシクロデキストリン誘導体の 混合物を含む組成物を提供するものである。この場合、組成物全体はシクロデキ ストリン分子につき平均して少なくともひとつ以上であるが、３ｎ＋６以下のア ルキルスルホン酸部位を含む。また、本発明は本質的にひとつのシクロデキスト リン誘導体を含む組成物を提供するものでもある。

本発明のシクロデキストリン誘導体は少なくとも一つの水酸基（即ちＲ３−Ｒ３ の少なくとも一つが一次置換基である）で置換されている。あるいは、これらは −次水酸基と３位の水酸基が（即ち、Ｒ７−Ｒ３の少なくとも一つと、Ｒ４、Ｒ ｏ及びＲ８の少なくともひとつが置換基である）置換されている。２位の水酸基 置換は、本発明者等の研究によれば、理論的には可能であるが、本発明にとって は本質的ではない。

本発明のシクロデキストリン誘導体は、　（以下に説明するように）、精製組成 物として、好ましくは少なくとも９５重量％のシクロデキストリン誘導体を含む 組成物として得られる。この場合、シクロデキストリン分子の少なくとも一次水 酸基が置換される（即ち、３００ＭＨｚｌＨ−ＮＭＲで測定した、構造式（２） のＲ３、Ｒ２又はＲ３）。好ましい実施態様では、少なくとも９８重量％以上の シ　クロデキストリン誘導体を含む精製組成物を得ることができる。

これは、シクロデキストリンとスルホン反応体との反応生成物のみを得ることを 報告しているＵＳＰ３，４２６．０１１の開示とは対照的である。これら反応生 成物はかなりの量の未置換出発シクロデキストリン物質を含んでいる。

本発明のこれら好適な組成物では、未反応シクロデキストリンが実質的に取除か れている。残りの不純物（組成物の５重量％以下）はシクロデキストリン誘導体 含有組成物の性能には影響がない。

アルキルスルホン酸の置換率のより高いシフロブキス（ミ　細胞膜破壊を起こさ ないという有利な特性をもつ。

赤血球溶血の実験では、置換率のより高いシクロデキストリン誘導体は細胞膜破 壊についてはほとんど無視でき九　−置換シクロデキストリン誘導体の場合、細 胞膜の破壊量はヒドロキシプロピル誘導体と同じであっｔうこれらの優れた特徴 は５％未満の、好ましくは２％未満の未反応β−シクロデキストリンを含有する 本発明の生成組成物によって実現でき、またこれらは患者に非経口投与する組成 物にとって特に重要である。ところが、未反応β−シクロデキストリンをやや多 めに含有する組成物の場合は、非経口投与には向かないが、経口投与に好適なも のであることがわかっｔラ シクロデキストリン配合薬を静脈投与する場合、β−シクロデキストリンはそれ に固有な腎毒性から配合すべきではない。静脈投与の場合、血液循環により腎臓 に薬効成分が達する。β−シクロデキストリンがいったん腎細胞によって濾過さ れると、細胞膜からのコレステロールの除去による細胞膜の破壊を理由とする腎 毒性が生じる。従って、β−シクロデキストリンを非経口投与剤として使用する と、残留β−シクロデキストリンを含む誘導体化シクロデキストリンに対する耐 性がほとんどなくな　る。

対照的に、経口剤として使用するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの 場合は、残留β−シクロデキストリンの許容度か高くなる。β−シクロデキスト リンが経口吸収される場合、その程度は低く、またβ−シクロデキストリンは排 泄物の形で***されるので、腎毒性の恐れはなくなる。しかし、経口薬剤として 許容できるβ−シクロデキストリンのレベルは他の特性、特に固有水溶性に左右 されるものである。

この結販β−シクロデキストリンが約５０％以下、好ましくは４０％未満、特に 好ましくは２５％未満の量で含まれている場合でも、本発明のスルホアルキルエ ーテル誘導体は経口薬剤として効力かある。

シクロデキストリン（ＣＤ）誘導体の調製上記シクロデキストリン誘導体は、一 般に、可能な限り最も高い濃度で、適当な（例えば７０℃〜８０　’Ｃの）温度 でシクロデキストリンを水性媒体に溶解することによって調製することができる 。例えば、実施態様（４）のシクロデキストリン誘導体を調製するためには、− 次ＣＤ水酸基のモル数に相当する量の適当なアルキルスルトンを加えて、激しく 攪拌し、最大限に異種相を接触させる。

実施態様（２）のシクロデキストリン誘導体を調製するためには、ＣＤの使用モ ル数に対応するモル量のアルキルスルトンを使用する。また、当業者ならば簡単 に理解できるように、実施態様（４）及び（２）のシフロブ本ストリン誘導体両 者を包含する実施態様（１）のシクロデキストリン誘導体を調製するためには、 上記で説明した量のアルキルスルトンを使用する。本発明による他のシクロデキ ストリン誘導体は上記に準じて調製すればよい。

混合物は、アルキルスルトンがなくなったことを示ス唯−相が生成するまで、反 応させる。反応混合物を等容量の水で希釈し、塩酸等の酸で中和する。次に、溶 液を透析して、不純物を除いてから、溶液を限外ろ過によって濃縮する。

次に、濃厚溶液をイオン交換クロマトグラフィーにがけて、未反応シクロデキス トリンを除去してから、凍結乾燥して、目的の生成物を得る。

本発明に使用するＣＤは公知方法によって、例えば澱粉にシクロデキストリン− グルカノトランスフェラーゼ（ＣＧＴａｓｅＳ　Ｅ、Ｃ，，２，４，１，１９） を作用させるなどして得た任意のＣＤであればよい。即ち、ここでいうＣＤは６ つのグルコース単位がα−１，４結合で結合したα−ＣＤを、７つのグルコース 単位が結合したβ−ＣＤを、そして８つのグルコース単位が結合したγ−ＣＤ、 あるいはこれらの混合物を意味する。これらのうちで、広い有用性をもつ部分誘 導体化生成物の調製に最適なのはβ−ＣＤである。

上記したように、まためるシクロデキストリン誘導体に応して、誘導体化剤とし て使用するアルキルスルトンの量は、ＣＤ中に存在する一次水酸基の数に基けば 約１モル当量以下でなければならないが、最適な量は反応体濃度にいくぶん左右 されるものである。促進剤としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウムや水酸化 カリウムを使用することかできる。これらのうち、コストが低い理由から水酸化 ナトリウムが好ましい。反応体濃度が１０％以上、好ましくは４０〜６０％（ｗ ｔ／ｗｔ）であるという条件で、その量は約３０モル当量以上、好ましくは８０ 〜２００モル当量である。

反応媒体としては、部分アルキル化に対して実質的に不活性な溶剤ならば、任意 の溶剤を使用することができる。代表例はｚｋ、、Ｄ　Ｍ　Ｆ、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ ｌあるいはこれらの混合物であるが、後処理が容易なため、水を単独で使用する のが好ましい。

反応にとってアルキルスルトン及びアルカリの種類及び濃度は臨界的ではないが 、反応は通常１０〜８０℃で１時隈　好ましくは２０〜５０℃で５〜２０時肱　 攪拌しながら実施する。

反応混合物から目的とする化合物を分離・生成するためには、この分野で通常使 用されている方法を利用することができる。即ち、有機溶剤抽出；　透析；　活 性炭、シリカゲル、アルミナや他の吸着剤を使用する吸着クロマトグラフィー； 　担体として架橋デキストリン、スチレン／ジビニルベンゼン共重合体や他の架 橋重合体を使用するクロマトグラフィーか使用でき、これら方法を組合わせて使 用してもよい。

包接錯体の調製 本発明の包接錯体はシクロデキストリンの錯体を調製するために従来知られてい る任意の方法によって調製することかできる。

例えば、水や、水と混和する有機溶剤に溶解したシクロデキストリン誘導体を、 水と混和する有機溶剤に溶解した生理学的に活性な化合物（薬剤）に加えて、包 接錯体を調製すればよい。混合物を加熱した後、混合物を減圧濃縮する力＼　放 冷すると、目的物が得られる。この場合、有機溶剤と水との混合比は出発物質及 び生成物の溶解度に従って適宜変更すればよい。

シクロデキストリン誘導体と錯体化することができる薬剤に＋Ｌ　例えば、ジフ ェニルヒダントイン、アジフェニン、アロバルビタール、アミノ安息香酸、アモ バルビタール、アンビシリス　アネトール、アスピリス　アゾプロパシン、アズ レンバルビッル酸、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベンジク ラン、ベンズアルデヒド、ペンシカイス　ベンゾジアゼピン、ベンゾチアジド、 β−メタシン、β−メタシン１７−バレレート、プロ七安息香酸、ブロモイソバ レリル尿魚　ブチル−ｐ−アミノベンゾエート、クロフィブレート、クロラルブ シル、クロラムフェニコール、クロロ安息香酸、クロルブロマジス　ケイヒ酸、 クロフィブレート、補酵素Ａ１　コルチゾン、酢酸コルチゾン、クロルバルビク ール、シクロヘキシルアンスラニレート、デオキシコリン酸、デキサメタシン、 酢酸デキサメタシン、ジアゼパム、ジギトキソン、　ジゴキシン、ニステラジオ ール、フルフェナム酸、フロオシノロンアセトニド、５−フルオロウラシル、フ ルビブロフエス　グリセオフルビス　グアイアズレン、ヒドロコルチゾン、酢酸 ヒドロコルチゾン、イブブロフェス　インジカン、インドメタシス　ヨウ魚ケト プロフェン、ランカシジン系抗生物質、メツエナミン酸、゛メナジオン、メフオ バルビタール、メタルビタール、メチシリン、メトロニダゾール、マイトマイシ ン、ニトラゼパな　ニトログリセリン、ニトロ原乳　パラメタシス　ペニシリン 、ペンドパルビタール、フエノバルビタール、フエノバルビトス　フェニル−酪 酸、フェニル−吉草酸、フェニトイン、プレドニゾロン　酢酸プレドニゾロン、 プロゲステロス　プロピルパラベン、ブロスシラリジン、プロスタグランジンＡ 系敷　プロスタグランジンＢ系敷　プロスタグランジンＥ系監　プロスタグラン ジンＦ系敷　キノロン系抗菌監　レセルピン、スピロノラクトス　スルフアセタ ミドナトリウム、スルホンアミド、テストステロン、サリドマイド、チアミンジ ラウリルサルフェート、パルミチン酸チアンフェニコール、チオペンクール、　 トリアムシノロス　ビタミンＡ１ビタミンＤ３、ビタミンＥ１　ビタミンに３、 ワルファリン等がある。

これら薬剤は水や、　（水と混和する、あるいは混和しない）有機溶剤に溶解す ればよい。好適に利用できる溶剤の例にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ジオキサス　アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルあるいはメタノー ルやエタノール等の水混和性溶剤に薬剤を溶解するのが好ましい。また、薬剤は 水に懸濁してもよい。

平衡に達したならば、凍結乾風　溶剤の蒸免　低温結晶化や噴霧乾燥等の適当な 方法によって錯体を分離すればよい。シクロデキストリン包接錯体は、少量の溶 剤を使用して、あるいは使用せずにシクロデキストリン及びゲスト分子を物理的 に粉砕するか混練りしても調製することができる。

本発明の包接錯体を調製するのに使用する薬剤に対するシクロデキストリン誘導 体の比は適宜なものであればよいが、有利には、シクロデキストリン誘導体をモ ル過剰量で使用する。

本発明にはいくつかの利点があるが、いずれも、シクロデキストリン誘導体の薬 剤に対するモル比を１０＝１〜１：１０、好ましくは２：１〜５：１の範囲に、 例えば３：１にし、前記の方法を使用することによって得ることができる。得ら れる好ましい錯体は２０％ｗ　７ｗ以下の薬剤を含有する。しかし、投与量は通 常低く、また活性成分と賦形剤との均質な混合物を得るのが難しい理由から、シ クロデキストリン誘導体を過剰量で存在させた状態で錯体を、例えば０．　１〜 １０重量％、特に０゜５〜０．２重量％の薬剤を含む錯体を調製するのが望まし い。

本発明の包接錯体は薬剤を投与しやすくするもので、二の場合、シクロデキスト リンは単に可溶化剤として作用するだけで、薬効をいかなる意味でも変更するも のではない。

本発明の包接錯体を含有する組成物 また、本発明はヒトや動物の治療薬として使用できる包接錯体を提供するもので ある。錯体は、薬剤として使用する場合、調合薬剤として提供することができる 。

従って、本発明は薬剤とシクロデキストリン誘導体との包接錯体からなる調合薬 剤を提供するもので、この場合、薬用上許容できる担体と、治療用及び／又は予 防用成分とを適宜併用することができる。これら担体は“許容できる”ものでな ければならず、これは、該担体が他の成分に対して適合性を示すと同時に、患者 に無害であることを意味する。この調合薬剤は単位投薬の形をとるのが好適であ る。各単位投与量は、シクロデキストリンを使用しない場合の単位投与量に調合 される量で薬剤を含むのがよい。

調合薬剤はいずれも包接錯体を投与することを可能にするもので、経口投＼　経 鼻段板　眼内投私　あるいは非経口投与（例えば筋肉・静脈投与を含む）に適す る包接錯体を含むものである。調合薬剤は、適当な場合には、離散的な投薬単位 で製剤化でき、よく知られている任意の方法で製剤化することができる。いずれ の方法の場合も、活性化合物を液体担体及び／又は微粉固体担体に配合し、そし て必要ならば所望の形に成形する工程を実施するものである。

経口投与に好適な、固体担体を使用する調合薬剤は、各々が所定量の活性成分を 含有する九Ｉｋ　カプセル剤にカシェ剤や錠剤などの単位投薬製剤とするのが最 適である。錠剤］Ｌ　適宜１種以上の副成分とともに圧縮したり、あるいは成型 することによって製剤化することができる。

圧縮錠剤は易流動性の粉末状かあるいは粒子状の活性化合物を適宜結合１１．　 潤滑剤ｋ　不活性希釈剤ｋ　表面活性剤や分散剤等と混合してから、適当な装置 で圧縮することにより得ることができる。成型錠剤は不活性液体希釈剤を成型す ることにより得ることができる。錠剤はコーチングしてもよいし、コーチングし ない場合は、刻み目を付けてもよい。カプセル剤は活性化合物を単独で、あるい は１種類以上の副成分と混合した形でカプセルケースに充填した後、通常の方法 で封止すれば得ることができる。カシェ剤はカプセル剤とほぼ同じものであるが 、活性成分を１種以上の副成分とともにライス・ベーパーカプセルに封入するも のである。

錠剤は、錠剤製造に好適な、非毒性の薬用上許容できる賦形剤との混合物の形で 活性成分を含有する。これら賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ ム、ラクトース、リン酸カルシウムやリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；　ト ウモロコシ澱粉やアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；　澱粉、ゼラチンやアラビ ヤゴム等の結合剤；　及びステアリン酸マグネシウな　ステアリン酸やタルク等 の潤滑剤等であればよい。錠剤はコーチングしなくてもよいし、あるいは公知方 法でコーチングするならば、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせることによっ て、効果を長期間にわたって持続させることができる。

例えｃｆｌ　モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル等の効能 持続物質を単独使用する力＼　ワックスと併用すればよい。

本発明は、本発明の錯体を薬剤組成物に配合して、薬剤の放出を持続させること にも関する。薬剤の放出を持続させる薬剤組成物は一般に公知である。このよう な薬剤組成物は不活性な重合体や生分解性多価酸からなり、これらに活性成分（ 本発明錯体）を分散する力＼　不安定な結合により共有結合するか、あるいは重 合体膜間でレザバーとして保存される。持続放出の実現は活性成分の重合体マト リックスへの拡散力＼　存在する共有結合の加水分解による。

この持続放出は浸透ポンプによる活性成分のデリバリ−によっても実現できる。

浸透ポンプは薬剤量をもつ半透過性膜によって取囲んだ活性成分（即ち本発明錯 体）の溶液や懸濁液のレザバーからなる。水が半透過性膜を通って錯体レザバー に入ると、錯体溶液が薬剤量から押し出さべ　放出される。

本発明のシクロデキストリン誘導体はこれらシステムにおいては薬剤可溶化剤の 作用を示す。また、本発明のシクロデキストリン誘導体は浸透駆動剤の作用もも ち、水を上記システムの流入させることができる。

経口投与に好適な、担体が液体である調合薬剤は水性や非水性の溶液として、あ るいは水中油形や油中水形エマルジョンとして投与することができる。非経口投 与に好適な調合薬剤は、投与に必要な薬剤単位の導入後封止した単位投薬や分割 投薬として投与することができる。

経口投与製剤は、例えば炭酸カルシウム、　リン酸カルシウムやカオリン等の不 活性固体希釈剤と活性成分を混合した硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは水 や、ビーナツツ根　液体パラフィンやオリーブ油等の油性媒体と活性成分を混合 した軟質ゼラチンカプセルとして投与することができる。

なお、前記担体成分のほかに、前記調合薬剤には１種類以上の他の付加的な担体 成分、例えば、希釈剤ｋ　緩衝存剤（抗酸化剤を含む）等や、患者の血液に対し て該薬剤を等浸透圧性にする物質を配合することができる。

本発明の化合物は薬用上許容できる非毒性担化　補助薬や賦形剤を含有する単位 投薬製剤の形で経口的に、局所的に、経鼻的に、眼に、筋肉内に、非経口的に、 吸入的に、あるいは直腸に投与することができる・　ここでいう非経口投与には 、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨注射や輸液法等が含まれる。ハッカネズ ミ、ネズミ、ウマ、イヌ、ウシ等の温血動物の治療だけでなく、本発明の化合物 はヒトの治療にも使用できる。

水性懸濁液は、水性懸濁液の調製に好適な賦形剤との混合物の形で活性物質を含 有する。このような賦形剤として使用できるものには、ナトリウムカルボキシメ チルセルロース、メチルセルロース、　ヒドロキプロビルメチルセルロース、ア ルギン酸ナトリウム、　トラガカントゴムやアラビヤゴム等の懸濁剤；　及びレ シチン等の天然ホスファチド、アルキレンオキシドとポリオキシエチレンステア レート等の脂肪酸との縮合機　エチレンオキシドとへブタデカエチレンオキシセ タノール等の長鎖脂肪族アルコールとの縮合機　エチレンオキシドと脂肪酸から 誘導された部分エステル及びポリオキシエチレンソルビトールモノオレート等の へキシトールとの縮合物やエチレンオキシドと脂肪酸から誘導された部分エステ ル及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等のへキシトール無水物との 縮合物等の分散剤や湿潤剤がある。この水性懸濁液にはさらに安息香酸エチルや ｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ等の１種類以上の保存ＩＫ　１種類以上の着色Ｋ　 １種類以上の香味剤や、ショ糖やサッカリン等の１種類以上の甘味剤を配合する ことができる。

油性懸濁液の場合は、ビーナツツ肱　オリーブ本　ゴマ油やココナツツ油などの 植物油に、あるいは液体パラフィンなどの鉱油に活性成分を懸濁することによっ て得ることができる。これら油性懸濁液にはさらに蜜ろう、硬質パラフィンやセ チルアルコール等の増粘剤を配合することができる。既に言及したような甘味剤 や香味剤等を配合すると、飲み易い経口製剤を得ることができる。

これら組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤の配合によって保存することがで きる。

水の配合によって水性懸濁液を調製する場合、好適な分散性粉末及び粒子を使用 すると、活性成分を分散剤又は湿潤剤ｋ　懸濁剤及び１種類以上の保存剤と混合 することができる。好ましい分散剤又は湿潤剤については、既に言及しである。

甘味１１．　香味剤や着色剤などの賦形剤も配合することができる。

また、本発明の薬用組成物は水中油形エマルジョンとしてもよい。油相はオリー ブ油やビーナツツ油等の植物油にしてもよいし、あるいは液体パラフィン等の鉱 油としてもよく、混合油も使用することができる。好適な乳化剤はアラビヤガム やトラガカントガム等の天然ガム、大豆レシチン等の天然ホスファチド、ソルビ タンモノオレート等の脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導したエステルある いは部分エステル、そしてポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の上記 部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物である。エマルジョンにはさらに甘 味剤や香味剤を配合することができる。

シロップ剤やエリキシル剤の製剤化にはグリセロール、ソルビトールやショ糖等 の甘味剤を使用すればよい。これら製剤には粘滑ＩＩ、保存ＩＩ、香味ｉｌ！１ ｌＩｋ　着色剤等も配合することができる。また、水性や油性の懸濁液の形をと る殺菌注射剤も実現することができる。既に言及したような、分散剤や湿潤剤Ｌ 　懸濁剤を使用して、公知方法に従って懸濁液を調製すればよい。この注射液と しては非経口用として許容できる非毒性希釈剤や溶剤の殺菌溶液や懸濁液も使用 することができる。

使用することができる許容ビヒクルや溶剤は水　リンゲル液、等浸透圧性塩化ナ トリウム溶液等である。さらに、溶剤又は懸濁媒体として殺菌した固定油を使用 しても有利である。この場合には、合成モノグリセリドやジグリセリドを始めと する任意の固定油を使用することができる。さらに、注射液にはオレイン酸等の 脂肪酸も使用することができる。

また、本発明の化合物は座薬として、直腸に投与してもよい。これら座薬組成物 は薬剤と、通常の温度では固体であるが、直腸温度で液体になるため、直腸内で 溶けて、薬剤を放出できる適当な非刺激性賦形剤とを混合すれば調製することが できる。このような賦形剤の例はココアバターやポリエチレングリコールである 。

局所投与用とする場合には、活性成分を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液や懸 濁液にして使用すればよい。

単位投薬形態とするために担体と併用する活性成分の量は被治療ホストや投与方 法に応じて調節すればよい。

例えば、ヒトに投与する場合、１．　０〜７５０ｍｇの活性成分を適正量の担体 と使用すればよい。この場合、担体は全組成の約５〜約９５重量％を占める。単 位投薬形態の活性成分含有量は約１〜約５００ｍｇである。

包接錯体のヒトへの投与 なぺ　患者への投薬レベルは用いる化合物の活性、年令、体重、健康法服　性別 Ｌ　栄養状服　投与時腓　投与方法、***回数、薬剤の併用状態、病状等を始め とする多くのファクターに左右されるものである。

通常は薬剤や病状に関連する薬理反応を望む通りに実現するのに必要な投薬レベ ル及び投薬間隔で包接錯体を含有する調合薬剤を投与する。

本発明の他の特徴は以下の実施例から理解できるはずであるが、これら実施例は 例示のみを目的とし、発明を制限する意図はない。

実施例 以下の実施例に使用したヒドロキシルシクロデキストリン誘導体はＰ　ｈ　ａ　 ｒ　ｍ　ａ　ｔ　ｅ　ｃＳＩ　ｎ　ｃ、、Ａ　Ｉ　ａ　ｃｈｕａＳ　Ｆｌ製のも のであっ總 本発明のシクロデキストリン誘導体の調製実施例１：　β−シクロデキストリン のモノスルホニルエーテル １００ｍ１の丸底フラスコにおいて温度を７０℃に維持した状態で、３０ｍ１の 水と水酸化ナトリウム５．　０ｇからなる水溶液に攪拌しなからβ−シクロデキ スト９２１０ｇ（８，８１ｘｌＯ弓モル）を添加し九　この溶液に激しく攪拌し ながらブタンスルトン１．８ｍ１（２゜４０ｇ、１．　７６ｘｌ（１２モル）を ゆっくり添加して、異種相を最大限に接触させ總　アルキルスルトンがなくなっ たことを示す単−相を認めた後、溶液を室温まで冷却し、２０ｍ１の水で希釈し 九　得られた溶液をＩＮの塩酸で中和し、３ｘ７００ｍｌの水で透析して、副生 物の塩類及びヒドロキシルスルホン酸類を除去し總透析物を限外ろ過によって濃 縮し、１．２５インチのｉ、ｄ、ガラスカラムに充填した５０ｇのＡ−２５ＤＥ ＡＥ−８ｅｐｈａｄｅｘからなるイオン交換カラムにいへ　処理し總　蒸留水溶 離によって未反応β−シクロデキストリンを除去し？、、０．ＩＮの水酸化ナト リウム溶離によってβ−シクロデキストリンの一置換スルホブチルエーテルの分 離し九　この−置換誘導体を含む溶離フラクションを限外ろ過して残留塩類を除 去し九　得られたものを中和し、凍結乾燥して、β−シクロデキストリンの一置 換スルホブチルエーテル２．１７ｇを白色の非晶質固体として得九　生成物の元 素分析から、炭素：　イオウ比は１３．７であっ總　これは分子光たりの置換が 約１．２に対応する。

実施例２：　β−シクロデキストリンのモノスルホニルエーテル 実施例１において、ブタンスルトンのかわりにプロバンスルトン１．　５４ｍ１ 　（２，１５ｇ、１．　７６ｘｌＯ−２モル）を使用してβ−シクロデキストリ ンのモノスルホニルエーテル１．９７ｇを白色の非晶質固体として得總　生成物 の元素分析から、炭素：　イオウ比は１２．１であっ九　これは分子当たりの置 換が約１．４に対応する。

実施例３：　β−シクロデキストリンのスルボブチルエーテル ５０ｍ１の丸底フラスコにおいて温度を７０℃に維持した状態で、１０ｍ１の水 と水酸化ナトリウム２．０ｇからなる水溶液に攪拌しながらβ−シクロデキスト リン５ｇ（４，４１ｘｌＯ−’モル）を添加し九　この溶液に激しく攪拌しなが らブタンスルトン４．　５ｍｌ　（６，０ｇ、４．　４１ｘｌＯ−２モル）をゆ っくり添加して、異種相を最大限に接触させｔ島　アルキルスルトンがなくなっ たことを示す単−相を認めた後、溶液を室温まで冷却し、２０ｍ１の水で希釈し 九　得られた溶液をＩＮの塩酸で及びヒドロキシルスルホン酸類を除去し總　透 析物を限外ろ過によって濃縮し、得られたものを中和し、凍結乾燥して、β−シ クロデキストリンのスルホブチルエーテルを白色の非晶質固体として得總　生成 物の元素分析がら、炭素：　イオウ比は３．７３であっ九　これは分子当たりの 置換が約７に対応する。生成物の薄膜クロマトグラフィー（２−ブタノン：　メ タノール：　＊％　４：　４：　２）から、未反応β−シクロデ、キストトリが 存在しなかったことがわかっ總 実施例４：　上記以外のシクロデキストリンのスルホアルキルエーテル 実施例３において反応体及びモル比をがえて、置換度の異なるシクロデキストリ ン誘導体を得總　結果は次の通りである。

ｇ−、＋＋＋−＋、Ｉ１．ｊｌｌｘ１０−　ｐｒｏｐａｎｅ−、、Ｉｌ、Ｑｘｌ ｏ−２３，２８・、、、、・・−、、・・−・・・７．２１１−、−、、−．１ １．４１！１Ｏ−３ｐｒｏｐａｎｅ、、−２，２ｘ１０−２５・５３・・・・・ ・・・・・・・・・・・・３・６Ｂ−８０，、−，４，４１！１Ｏ−３ｂｕｔａ ｆｌｅ、、、、２．２ｘ１０−２４．８３．、、、・−、・・・・・−・・・・ ４・７＊：　置換度はＬ　Ｈ−ＮＭＲスペクトルがらピーク面積により測尼 シクロデキストリンの蓄積排尿 図１のデータから、マウスの場合、本発明のスルホアルキルシクロデキストリン 誘導体・ヒドロキシプロピル誘導体いずれも凍化合物よりも***速度が高く、範 囲も広いが、最も***速度が高いのは本発明誘導体である。

図１のデータは非誘導化シクロデキストリン化合憾　ヒドロキシプロピル誘導化 　本発明のスルホブチル誘導化及び本発明のスルホプロピル誘導体のデータであ る。

非経口の場合における急性毒性 本発明のスルホアルキルシクロデキストリン誘導体は、５、　４９ｘｌＯ−’モ ル／ｋｇで雌マウスに腹腔内投与した場合、　３０日間にわたり毒性が観察され なかっ九上記投与量はモノスルホアルキル誘導体の場合は７゜１　ｇ　／　ｋ　 ｇに、置換度がｗ／７のスルホブチル誘導体の場合は１２．　３ｇ／ｋｇに、そ して置換度がｗ　／　７のスルホプロピル誘導体の場合は１１．　８ｇ／ｋｇに 相当する。

プラズマ尿素窒素 プラズマ尿素窒素レベルは腎機能の指標であり、高いレベルは腎機能低下を示す 。表１のマウスデータから、非誘導体化厚化合物（対照化合物）と比較した場合 、本発明のスルホアルキルシクロデキストリン誘導体のプラズマ尿素窒素レベル は低い。また、本発明誘導体とヒドロキシプロピル誘導体との間には実質的な差 はない。

表１ 対照（通常の食塩水）　２Ｑ　１５・タヒト２１トシクロデキストリン　２’＋ 　１６０．１０◆２６．＋６ＭｏｌｅｃｕｓｏｌＴＭ（ヒドロキ’／ｉｋプロピ ル誘導体　＞　２１１　１５．Ｉ１３＋＋、５０β−シクロデキストリンのスル ホプロピルエーテル　２１１　１５．２７◆０．７１（８６置換／ＣＤ分子　） β−シクロデキストシンのスルホブチルエーテル　２１＋　１ｊ１．１１２．Ｏ ，ｌ１６（賑）置換／ＣＤ分子　） （１）ＳＩＧＭＡ尿素窒素法Ｎｏ、６４０−Ａ（２）　ｎ＝４ 赤血球の溶血 図２及び３から理解できるよう１ミ　溶血％で示される細胞膜破壊について、本 発明の置換度の高いアルキルスルホン酸誘導体は一置換誘導体よりもその程度が 低い。

この−置換誘導体は細胞膜破壊においてヒドロキシプロピル誘導体とほぼ同じで あっ九 相溶鮮度挙動 表２及び図４ａ・４ｂから理解できるようＡ　本発明のスルホブチル誘導体とジ ゴキシンとの平衡会合定数はヒドロキシプロピル誘導体よりも５倍大きい。

ジゴキシン会合定数 Ｍｏ１ｅｃｕｓｏｌ　（ヒＦａ＋ｙプａビルＪ−Ｃ）　岨％　Ｘ　１０３β−シ クロデキストリンのスルホブチルエーテル（１）ＣＤ分子当たりの置換基数 −−シクロデキストリン １ｂｌｅｃｕｓｏｌ　（ヒト０キうつ′。７ｂ　５ａｐ）　１．ｔ２　ｘ　１０ ”−シクロデキストリンのスル竹じ勺シμｍフ７しなお、図４ａ及び図４ｂのグ ラフのＸ軸は−１，８％Ｗ／Ｗシクロデキストリ　ンの最大値をもつ。　（ＵＳ Ｐ４゜７２７．０６４の表１と同様に５０％溶液で）本発明誘導体の溶解性をヒ ドロキシプロピル誘導体と相対化してみた場合、ジゴキシンの見掛けの溶解度は 本発明のスルホブチル誘導体については一２１６ｍｇ／ｍｌで、これはヒドロキ シプロピル誘導体についての一８０ｍｇ／ｍｌとは対照的である。ＵＳＰ４．　 ７２７．　０６４に開示されている４５．　Ｏｍｇ／ｍｌの値は、ここで比較の ために使用したヒドロキシプロピル誘導体とは異なる置換度をもつヒドロキシプ ロピル誘導体についてのものである。

同様にして、プロゲステロン（表３及び図５．６）、フェニトイン（表４及び図 ７．８）、そしてテストステロン（表５及び図９．１０）についての結果をめ總 表５ Ｍｏｌｅｅｕｓｏｌ　（ヒドキシプロピ／し　ａ−ｃｏ）　１．１６　ｘ　１０ ’（１）ＣＤ分子当たりの置換基数 一二」 フェニトイン会合定数 １４ｏ１ｅｃｕｓｏｌ　（ヒドキシプロピ（１５ｕｂ）”　１．２２１’１０３ β−シクロデキストリンのスルホプロピルエマチル　１．０３　Ｘ　１０３経口 用製剤の研究 既に述べたように、経口用製剤はβ−シクロデキストリンの量が多くても、これ に耐性があり、毒性の心配はない。　しかし、依然として、β−シクロデキスト リンの有効な耐性レベルは特に固有水溶解度を始めとする他の特性の適正なバラ ンスに左右されるものである。

変性シクロデキストリンの場合いずれもその最大水溶解度が薬剤物質を可溶化す る有効性の限界になる。水溶鮮度が高くなる稼　包接錯体の生成によって薬剤物 質すべてを可溶化するのに十分高い濃度でシクロデキストリンを使用できる可能 性が高くなる。表６に、＜０．７〜うにドーピングした本発明による各種のスル ホアルキルエーテル誘導体の水溶解度と、６９〜８２重量％の残留β−シクロデ キストリンを含有する 、ＵＳＰ３，４２６，０１１　（Ｐａｒｍｅｒｔｅｒ）に記載されている方法で 得られた誘導体の水溶解度とを比較した結果を示す。

表６に結果から、残留β−シクロデキストリンの濃度かく１重量％から２５重量 ％まで高くなるにつれて、水溶解度が高くなることがわかる。また、残留β−シ クロデキストリン濃度が２５％（ｗｔ／ｗｔ）でも、スルホアルキルエーテル誘 導体の混合物はスルホプロピル誘導体については８４ｍｇ／ｍｌの、そしてスル ホブチルエーテル誘導体については９４ｍｇ／ｍｌの水溶解度を示す。即ち、２ ５重量％ものβ−シクロデキストリンを含む本発明の製剤でも、対応するＰａｒ ｍｅｒｔｅｒの製剤よりも水溶解度が１．５〜２倍である。

表６ β−ＣＤ濃度の水溶解度への影響 各種シクロデキストリン製剤の比較 ＊　毛細管ゾーン電気泳動 ＊＊　β−シクロデキストリンでドーピングしたＲａｊ　ｅ　ｗ　ｓ　ｋ　ｉ　 ／　Ｓ　ｔ　ｅ　［Ｉ　ａ製剤＊＊＊　クロマトグラフィー処理前のＲａｊｅｗ ｓｋｉ／　Ｓ　ｔ　ｅ　ｌ　Ｉ　ａ製剤 ＊＊＊＊クロマトグラフィー処理後のＲａｊｅｗｓｋｉ／５ｔｅｌｌａ製剤 図１１〜１３のグラフに異なる量のβ−シクロデキストリンを含有する本発明誘 導体に対するいくつかの薬剤の溶解度特性を示す。即ち、図１１及び１２には２ 種類の異なる薬ＩＪ、テストステロン及びプロゲステロンの溶解度を示す。図１ １及び１２では、異なる量のβ−シクロデキストリンを含有する本発明のスルホ ブチルエーテル及びスルホプロピルエーテル誘導体について、そしてＰａｒｍｅ ｒｔｅｒのスルホプロピルエーテル及びスルホブチルエーテル誘導体について溶 解度特性をプロットしである。いずれの結果も、本発明の誘導体のほうがＰａ　 ｒｍｅ　ｒ　ｔ　ｅ　ｒの誘導体よりも溶解度がはるか高いことを示す。また、 ５０％のβ−シクロデキストリンを含有する本発明のスルホブチルエーテル誘導 体を含む組成物でも、Ｐａｒｍｅｒｔｅｒの組成物よりも溶解度がはるかに高い 。さらに、これら結果から、β−シクロデキストリン量が５０％を越えると、溶 解度が大きく低下することがわかる。

図１３に、異なる量のβ−シクロデキストリンを含む本発明のスルホブチルエー テル誘導体の組成物を併用した場合のナプロキセンの溶解度特性を示す。図１３ から、驚くべきことに、β−シクロデキストリンの濃度が低い場合、ナプロキセ ンの溶解度はテストステロンやプログる。にもかかわらず、図］−１及び１２か ら、ある種の薬剤の溶解度はβ−シクロデキストリン量が増えるにつれ低下する ことがわかる。これら薬剤については、本発明のスルホアルキルエーテルシクロ デキストリンの組成物はβ−シクロデキストリン含有量が４０〜５０％でもすぐ れた薬剤溶解性を与えるものである。

本発明では、種々の改変／変更が可能である。即ち、請求の範囲内で、本発明は 上記以外の方法でも実施することができる。

（１４ｒ枡％）ＩＱＩ中ｙ （％）ｗｉｉｉ （％）＊釧 ０．０００　０．００：　０．００４　０．００６　０．００１＋　０．０ＩＯ Ｑ、０１２１ａｌ　シクロデキストリン（Ｍ） Ｂ−ＣＤプロピルスルホン酸 ０■ｃ　ｏ、ｏｏ２ｏ、ω斗　０褐　０．父８０力ｔｏ　０．０１２（ｂＪ　シ クロデキストリンＣＭ） ０．０００　０．００２　０．＋ｍ　Ｏ，００６０，０ＱＩＩ　Ｏ，ＯＩＧ　Ｏ ，０１２シククデキストリン（Ｍ） シクロデキストリンＣＭ） シクロデキストリン（Ｍ） Ｑ、ＯＯＱ　Ｏ，（Ｘ３２　０．００４　０．ＯＱ６　０．ＯＯｉ　Ｏ，０１０ ０，（Ｈ２ンクロデキストリン（Ｍ） ０（３）　０．０二ｌ　Ｏ，ＯＣ４０，■６　０（３）Ｂ　Ｏ，Ｔ＋ＯＯ，０＋ ２シクロデキストリ／〔Ｍ〕 Ｃ，（ＸＪ３０．０ＣＺＯ，０１０−！０．００６ｏ、ｃｅｇＯ，Ｃ１００，０ ＋２シクロデキストリンＣＭ） Ｆ工Ｇ、　１１ ｒＸＧ、１２ ＦＸＧ、１３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中： ｎは４、５又は６である。 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して Ｏ−又はＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ３−基であるが、Ｒ１及びＲ２の少 なくとも一方はＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ２−基である。 Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８及びＳ９はそれぞれ独立に薬 用上許容できる陽イオンである）で表されるシクロデキストリン誘導体からなり 、約５０％以下の非誘導化シクロデキストリンを含むシクロデキストリン誘導体 組成物。 ２．Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ ３−基である請求の範囲第１項に記載の組成物。 ３．Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくともひとつがＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３−基（ ただ　し、ｍは２、３、４、５又は６である）である請求の範囲第１項に記載の 組成物。 ４．Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３−基（た だし、ｍは３又は４である）である請求の範囲第１項に記載の組成物。 ５．Ｒ４、Ｒ６及びＲ８がそれぞれ独立してＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ ３−基で、Ｒ５、Ｒ７及びＲ９がいずれもＯ−である請求の範囲第１項に記載の 組成物。 ６．Ｒ４、Ｒ６及びＲ８の少なくとも一つがＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ ３−基で、Ｒ５、Ｒ７及びＲ９がいずれもＯ−である請求の範囲第２項に記載の 組成物。 ７．Ｒ４、Ｒ６及びＲ９がそれぞれ独立してＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ ３−基で、Ｒ５、Ｒ７及びＲ９がいずれもＯ−である請求の範囲第２項に記載の 組成物。 ８．ｎが５である請求の範囲第１項に記載の組成物。 ９．Ｃ２−６アルキレンがＣ３アルキレンである請求の範囲第８項に記載の組成 物。 １０．Ｃ２−６アルキレンがＣ４アルキレンである請求の範囲第８項に記載の組 成物。 １１．該組成物中の該シクロデキストリン誘導体がシクロデキストリン分子当た り平均で約１つのＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ３−基を含む請求の範囲第 ９項に記載の組成物。 １２．該組成物中の該シクロデキストリン誘導体がシクロデキストリン分子当た り平均で約３．６のＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ３−基を含む請求の範囲 第９項に記載の組成物。 １３．該組成物中の該シクロデキストリン誘導体がシクロデキストリン分子当た り平均で約７つのＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ３−基を含む請求の範囲第 ９項に記載の組成物 １４．該組成物中の該シクロデキストリン誘導体がシクロデキストリン分子当た り平均で約１つのＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ３−基を含む請求の範囲第 １０項に記載の組成物。 １５．該組成物中の該シクロデキストリン誘導体がシクロデキストリン分子当た り平均で約４．７のＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ３−基を含む請求の範囲 第１０項に記載の組成物。 １６．該組成物中の該シクロデキストリン誘導体がシクロデキストリン分子当た り平均で約７つのＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ３−基を含む請求の範囲第 １０項に記載の組成物。 １７．４０％未満の非誘導化シクロデキストリンを含む請求の範囲第１項に記載 の組成物。 １８．４０％未満の非誘導化シクロデキストリンを含む請求の範囲第８項に記載 の組成物。 １９．４０％未満のβ−シクロデキストリンを含む請求の範囲第９項に記載の組 成物。 ２０．４０％未満のβ−シクロデキストリンを含む請求の範囲第２０項に記載の 組成物。 ２１．２５％未満のβ−シクロデキストリンを含む請求の範囲第１項に記載の組 成物。 ２２．２５％未満の非誘導化シクロデキストリンを含む請求の範囲第８項に記載 の組成物。 ２６．２５％未満の非誘導化シクロデキストリンを含む請求の範囲第９項に記載 の組成物。 ２４．２５％未満のβ−シクロデキストリンを含む請求の範囲第１０項に記載の 組成物。 ２５．次式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中： ｎは４、５又は６である。 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して Ｏ−又はＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ３−基であるが、Ｒ１及びＲ２の少 なくとも一方はＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ３−基である。 Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８及びＳ９はそれぞれ独立に薬 用上許容できる陽イオンである）で表されるシクロデキストリン誘導体に錯体化 した薬剤からなり、約５０重量％以下の非誘導化シクロデキストリンを含む組成 物。 ２６．Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−Ｓ Ｏ３−基である請求の範囲第２５項に記載の組成物。 ２７．Ｒ４、Ｒ６及びＲ８がそれぞれ独立してＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−Ｓ Ｏ３−基で、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９がいずれもＯ−である請求の範囲第２５項に記 載の組成物。 ２８．Ｒ４、Ｒ６及びＲ８の少なくとも一つがＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−Ｓ Ｏ３−基で、Ｒ５、Ｒ７及びＲ９がいずれもＯ−である請求の範囲第２５項に記 載の組成物。 ２９．Ｒ４、Ｒ６及びＲ８がそれぞれ独立してＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−Ｓ Ｏ３−基である請求の範囲第２８項に記載の組成物。 ３０．該薬剤が、例えば、アモバルビタール、アンピシリン、アスピリン、ベク ロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベンゾカイン、ベンゾジアゼピン 、ベンゾチアジド、クロラルブシル、クロラムフェニコール、クロルプロマジン 、クロフィブレート、補酵素Ａ、コルチゾン、酢酸コルチゾン、シクロバルビタ ール、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、ジアゼパム、ジギトキシン、ジゴ キシン、エステラジオール、５−フルオロウラシル、フルビプロフェン、グリセ オフルビン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、イン ドメタシン、ケトプロフェン、メチシリン、メトロニダゾール、マイトマイシン 、ニトラゼパム、ニトログリセリン、ペニシリン、ペントバルビタール、フェノ バルビタール、フェノバルビトン、フェニトイン、プレドニゾロン、酢酸プレド ニゾロン、プロゲステロン、プロスタグランジンＡ系薬、プロスタグランジンＢ 系薬、プロスタグランジンＥ系薬、プロスタグランジンＦ系薬、レセルピン、ス ルファセタミドナトリウム、テストステロン、ビタミンＡ、ビタミンＤ３、ビタ ミンＥ、ビタミンＫ３、ワルファリンから選択される１種の薬剤である請求の範 囲第２５項に記載の組成物。 ３１．ｎが５である請求の範囲第２５項に記載の組成物。 ３２．Ｃ２−６アルキレンがＣ３アルキレンである請求の範囲第３１項に記載の 組成物。 ３３．Ｃ２−６アルキレンがＣ４アルキレンである請求の範囲第３１項に記載の 組成物。 ３４．該組成物中の該シクロデキストリン誘導体がシクロデキストリン分子当た り平均で約１、３．６又は７のＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ３−基を含む 請求の範囲第３２項に記載の組成物。 ３５．該組成物中の該シクロデキストリン誘導体がシクロデキストリン分子当た り平均で約１、４．７又は７のＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ３−基を含む 請求の範囲第３３項に記載の組成物。 ３６．４０％未満のβ−シクロデキストリンを含む請求の範囲第２５項に記載の 組成物。 ３７．４０％未満のβ−クロデキストリンを含む請求の範囲第３１項に記載の組 成物。 ３８．４０％未満のβ−シクロデ手ストリンを含む請求の範囲第３２項に記載の 組成物。 ３９．４０％未満のβ−シクロデキストリンを含む請求の範囲第３３項に記載の 組成物。 ４０．４０％未満のβ−シクロデキストリンを含む請求の範囲第３４項に記載の 組成物。 ４１．４０％未満のβ−シクロデキストリンを含む請求の範囲第３５項に記載の 組成物。 ４２．２５％未満の非誘導化シクロデキストリンを含む請求の範囲第２５項に記 載の組成物。 ４３．２５％未満のβ−シクロデギストリンを含む請求の範囲第３１項に記載の 組成物。 ４４．２５％未満のβ−シクロデキストリンを含む請求の範囲第３２項に記載の 組成物。 ４５．２５％未満のβ−シクロデキストワンを含む請求の範囲第３３項に記載の 組成物。 ４６．２５％未満の非誘導化シクロデキストリンを含む請求の範囲第３４項に記 載の組成物。 ４７．２５％未着のβ−シクロデキストリンを含む請求の範囲第３５項に記載の 組成物。 ４８．経口投与に好適な薬用担体と、次式（２）：▲数式、化学式、表等があり ます▼ （式中： ｎは４、５又は６である。 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して Ｏ−又はＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ３−基であるが、Ｒ１及びＲ２の少 なくとも一方はＯ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＳＯ３−基である。 Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８及びＳ９はそれぞれ独立に薬 用上許容できる陽イオンである）で表されるシクロデキストリン誘導体に錯体化 した薬剤とからなり、約５０重量％以下の非誘導化シクロデキストリンを含む、 経口投与用組成物。