KR20240037975A

KR20240037975A - 신경활성 스테로이드의 결정질 형태

Info

Publication number: KR20240037975A
Application number: KR1020247002865A
Authority: KR
Inventors: 산밍 광; 티안루이 리
Original assignee: 세이지 테라퓨틱스, 인크.
Priority date: 2021-07-28
Filing date: 2022-07-27
Publication date: 2024-03-22
Also published as: EP4377327A1; BR112024001518A2; US20230374061A1; CA3226489A1; US11952397B2; CO2024000643A2; AU2022319712A1; TW202320800A; ECSP24007189A; CN117693516A; WO2023009584A1; AR126593A1; IL309922A; PE20240780A1

Abstract

본 발명은 무수 화합물 (1)의 결정질 형태 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 명세서에서는 화합물 (1)의 결정질 고체 형태를 제조하는 방법, 및 GABA 활성을 조절하고(예컨대, GABA 활성의 양성 알로스테릭 조절) CNS-관련 장애를 치료하기 위하여 화합물 (1)의 결정질 형태 및 이의 약제학적 조성물을 사용하는 방법이 개시되어 있다.

Description

신경활성 스테로이드의 결정질 형태

관련 출원에 대한 상호 참조

본 PCT 출원은 2021년 7월 28일자로 출원된 미국 가출원 제63/226,374호의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다.

기술분야

본 발명은 소정의 GABA 수용체의 활성을 조절(예컨대, 선택적으로 조절)하고, 환자의 CNS-관련 장애의 심각도를 치료 또는 저감시키고, 환자의 CNS-관련 장애의 증상의 발생을 예방적으로 방지 또는 저감시키는 데 유용한 신경활성 스테로이드의 고체 (예컨대, 결정질(crystalline)) 형태에 관한 것이다.

뇌 흥분성은 혼수상태로부터 경련에 이르는 연속체인 동물의 각성 수준으로서 정의되며, 각종 신경전달물질에 의해 조절된다. 일반적으로, 신경전달물질은 뉴런 막을 가로지르는 이온의 전도도를 조절하는 것을 담당한다. 휴지 시, 뉴런 막은 대략 -70㎷의 전위(또는 막 전압)를 가지며, 세포 내부는 세포 외부에 대해서 음성이다. 전위(전압)는 뉴런 반투과성 막을 가로지르는 이온(K⁺, Na⁺, Cl^-, 유기 음이온) 균형의 결과이다. 신경전달물질은 시냅스전 소포에 축적되고, 뉴런 활동 전위의 영향 하에 방출된다. 시냅스 간극으로 방출되는 경우, 흥분성 화학 전달물질, 예컨대, 아세틸콜린은 막 탈분극(-70㎷로부터 -50㎷로의 전위 변화)을 유발할 것이다. 이러한 효과는 아세틸콜린에 의해 자극되는 시냅스후 니코틴성 수용체에 의해 매개되어, Na⁺ 이온에 대한 막 투과성을 증가시킨다. 저감된 막 전위는 시냅스후 활동 전위의 형태로 뉴런 흥분성을 자극한다.

γ-아미노부티르산 수용체 복합체(GRC)의 경우에, 뇌 흥분성에 대한 효과는 신경전달물질인 γ-아미노부티르산(GABA)에 의해 매개된다. 뇌 내 뉴런의 최대 40%가 신경전달물질로서 GABA를 사용하기 때문에, GABA는 전체 뇌 흥분성에 대해 막대한 영향을 미친다. GABA는 뉴런 막을 가로지르는 클로라이드 이온의 전도도를 조절함으로써 개별 뉴런의 흥분성을 조절한다. GABA는 GRC 상의 그의 인식 부위와 상호작용하여, 클로라이드 이온이 GRC의 전기화학 구배 하에 세포 내로 유동하는 것을 용이하게 한다. 이러한 음이온의 수준의 세포내 증가는 막 전위의 과분극을 유발하여 뉴런이 흥분 유입에 덜 민감하도록 한다(즉, 저감된 뉴런 흥분성). 다시 말해서, 뉴런에서의 클로라이드 이온 농도가 높을수록, 뇌 흥분성(각성 수준)이 낮아진다.

뇌 흥분성에 대한 조절제뿐만 아니라, CNS-관련 질환의 예방 및 치료를 위한 제제로서 작용하는 신경활성 스테로이드의 신규하고 개선된 결정질 형태가 필요로 된다. 본 명세서에 기재된 이러한 신경활성 스테로이드의 결정질 형태는 이러한 목적에 관한 것이다.

본 발명은 화합물 (1)의 결정질 형태를 제공하되, 여기서 화합물 (1)은 다음 구조식으로 표시되고:

화합물 (1), 그리고 결정질 형태는 결정질 무수 화합물 (1)이다.

일부 실시형태에서, 결정질 형태는 X-선 분말 회절 패턴에서 15.4 ± 0.3, 15.6 ± 0.3, 18.1 ± 0.3, 18.8 ± 0.3 및 22.6 ± 0.3도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 결정질 형태는 추가로 X-선 분말 회절 패턴에서 9.4 ± 0.3, 11.9 ± 0.3, 22.2 ± 0.3 및 23.4 ± 0.3도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 결정질 형태는 X-선 분말 회절 패턴에서 15.4 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.8 ± 0.2 및 22.6 ± 0.2도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 결정질 형태는 추가로 X-선 분말 회절 패턴에서 9.4 ± 0.2, 11.9 ± 0.2, 22.2 ± 0.2 및 23.4 ± 0.2도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 결정질 형태는 약 30℃의 온도에서 시작하여 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 146℃ 내지 약 157℃의 T _개시 에서의 흡열을 갖는다.

일부 실시형태에서, 결정질 형태는 ¹³C SSNMR 스펙트럼에서 200.0 ± 0.3 ppm, 164.3 ± 0.3 ppm, 81.3 ± 0.3 ppm, 70.5 ± 0.3 ppm 및 62.2 ± 0.3 ppm에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정질 형태는 추가로 ¹³C SSNMR 스펙트럼에서 60.9 ± 0.3 ppm, 60.0 ± 0.3 ppm, 56.7 ± 0.3 ppm, 47.8 ± 0.3 ppm 및 45.9 ± 0.3 ppm에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 결정질 형태는 추가로 ¹³C SSNMR 스펙트럼에서 42.6 ± 0.3 ppm, 39.3 ± 0.3 ppm, 38.3 ± 0.3 ppm, 35.5 ± 0.3 ppm, 25.8 ± 0.3 ppm 및 22.9 ± 0.3 ppm에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 결정질 형태는 X-선 분말 회절 패턴에서 8.9 ± 0.3, 14.6 ± 0.3, 16.4 ± 0.3, 18.0 ± 0.3 및 20.0 ± 0.3도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정질 형태는 추가로 X-선 분말 회절 패턴에서 11.6 ± 0.3, 15.0 ± 0.3, 17.4 ± 0.3, 21.2 ± 0.3 및 29.0 ± 0.3도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 결정질 형태는 추가로 X-선 분말 회절 패턴에서 9.6 ± 0.3, 12.9 ± 0.3 및 29.6 ± 0.3도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 결정질 형태는 X-선 분말 회절 패턴에서 8.9 ± 0.2, 14.6 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 18.0 ± 0.2 및 20.0 ± 0.2도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정질 형태는 추가로 X-선 분말 회절 패턴에서 11.6 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 21.2 ± 0.2 및 29.0 ± 0.2도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 결정질 형태는 추가로 X-선 분말 회절 패턴에서 9.6 ± 0.2, 12.9 ± 0.2 및 29.6 ± 0.2도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 결정질 형태는 약 30℃의 온도에서 시작하여 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 160℃ 내지 약 166℃의 T_개시에서의 흡열을 갖는다. 다른 실시형태에서, 결정질 형태(또는 화합물 (1))는 약 200℃ 이상의 온도에서 분해된다.

일부 실시형태에서, 결정질 형태는 추가로 ¹³C SSNMR 스펙트럼에서 200.2 ± 0.3 ppm, 199.1 ± 0.3 ppm, 162.8 ± 0.3 ppm, 82.9 ± 0.3 ppm, 82.1 ± 0.3 ppm 및 12.6 ± 0.3 ppm에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정질 형태는 추가로 ¹³C SSNMR 스펙트럼에서 70.4 ± 0.3 ppm, 63.6 ± 0.3 ppm, 49.7 ± 0.3 ppm, 35.5 ± 0.3 ppm 및 15.5 ± 0.3에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 결정질 형태는 추가로 ¹³C SSNMR 스펙트럼에서 62.9 ± 0.3 ppm, 61.4 ± 0.3 ppm, 60.6 ± 0.3 ppm, 45.4 ± 0.3 ppm 및 37.9 ± 0.3 ppm에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태는 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 결정질 형태에는 불순물이 실질적으로 없다(예컨대, 약 30 중량% 미만의 불순물, 약 25 중량% 미만의 불순물, 약 10 중량% 미만의 불순물, 약 5 중량% 미만의 불순물, 약 1 중량% 미만의 불순물, 약 0.5 중량% 미만의 불순물, 약 0.1 중량% 미만의 불순물, 또는 약 0.05 중량% 미만의 불순물을 포함한다).

본 발명의 또 다른 양상은 본 명세서에 기재된 결정질 형태 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양상은 GABA_A 수용체의 조절을 필요로 하는 대상체에서 이러한 수용체를 조절하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 결정질 형태 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양상은 GABA_A 수용체 매개 CNS-관련 장애의 조절을 필요로 하는 대상체에서 이러한 장애를 조절하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 결정질 형태 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양상은 CNS-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이러한 장애를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 결정질 형태 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, CNS-관련 장애는 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 이명 또는 간질 지속상태이다. 예를 들어, CNS-관련 장애는 기분 장애이다. 다른 예에서, 기분 장애는 우울증이다. 예를 들어, 우울증은 산후 우울증이다. 다른 예에서, 우울증은 주요 우울 장애이다. 예를 들어, 주요 우울 장애는 중등도 주요 우울 장애이다. 그리고, 다른 예에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애이다.

일부 구현예에서, CNS-관련 장애는 진전(tremor)(예컨대, 본태성 진전)이다.

일부 구현예에서, CNS-관련 장애는 발작이다.

일부 구현예에서, CNS-관련 장애는 간질이다.

일부 구현예에서, CNS-관련 장애는 간질 지속상태이다. 예를 들어, 간질 지속상태는 경련성 간질 지속상태 또는 비-경련성 간질 지속상태이다. 일부 예에서, 간질 지속상태는 조기 간질 지속상태, 확립된 간질 지속상태, 불응성 간질 지속상태 및 초-불응성 간질 지속상태로부터 선택된 경련성 간질 지속상태이다. 다른 예에서, 간질 지속상태는 전신 간질 지속상태 및 복합 부분 간질 지속상태로부터 선택된 비-경련성 간질 지속상태이다.

본 발명의 또 다른 양상은 진정(sedation) 및/또는 마취의 유도를 필요로 하는 대상체에서 진정 및/또는 마취를 유도하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 대상체에게 유효량의 본 명세서에 기재된 결정질 형태 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

다음 도면은 예시로서 제시된 것이며 청구된 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
도 1은 화합물 (1)의 형태 S1의 예시적인 XRPD 패턴을 도시한다.
도 2는 TG 곡선 및 DSC 곡선을 포함하는, 화합물 (1)의 형태 S1의 TGA/DSC 열분석의 예시적인 서모그램을 도시한다.
도 3은 화합물 (1)의 형태 S1의 예시적인 ¹³C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 25℃에서 화합물 (1)의 형태 S1의 예시적인 DVS 등온선 플롯을 도시한다.
도 5는 화합물 (1)의 형태 S4의 예시적인 XRPD 패턴을 도시한다.
도 6은 화합물 (1)의 형태 S1(상부) 및 형태 S4(하부)에 대한 예시적인 XRPD 패턴을 도시한다.
도 7은 TG 곡선 및 DSC 곡선을 포함하는, 화합물 (1)의 형태 S4의 TGA/DSC 열분석의 예시적인 서모그램을 도시한다.
도 8은 화합물 (1)의 형태 S1과 형태 S4 간의 관계를 예시하는 에난티오트로피(enantiotropy) 다이어그램이다.
도 9는 화합물 (1)의 형태 S4의 예시적인 ¹³C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 10은 화합물 (1)의 형태 S1(실선) 및 형태 S4(파선)에 대한 예시적인 ¹³C 고체 상태 NMR 스펙트럼의 오버레이(overlay)를 도시한다.
도 11은 25℃에서 화합물 (1)의 형태 S4의 예시적인 DVS 등온선 플롯을 도시한다.
도 12는 화합물 (1)의 형태 S1 및 형태 S4에 대한 상호전환 조건을 예시하는 다이아그램이다.

본 발명은 일반적으로 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 무수 결정질 형태), 이의 약제학적으로 허용 가능한 제형, 이러한 화합물 (1)의 결정질 형태를 제조하는 방법, 및 GABA 수용체 활성(예컨대, 양성 알로스테릭 조절)을 조절하고/하거나 CNS-관련 장애를 치료하기 위한 이러한 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.

I. 정의

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "화합물 (1)"은 다음 구조(또는 구조식)를 갖는 화합물을 지칭한다:

.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "XRPD"는 X-선 분말 회절을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "VT-XRPD"는 가변적인 온도 XRPD를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "XRPD 패턴"과 "X-선 분말 회절 패턴"은 호환 가능하게 사용되고, 샘플에 의해 상이한 각도로 산란된 X-선의 강도의 플롯을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "IPA"는 아이소프로필 알코올을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "TGA"는 열중량 분석을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "DSC"는 시차 주사 열량측정법을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "NMR"은 핵자기 공명을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "DVS"는 동적 증기 수착을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "DCM"은 다이클로로메탄을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "MeOH"는 메탄올을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "MTBE"는 메틸 tert-부틸 에터를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "RH"는 상대습도를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "RT"는 실온을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "결정질"은 고도로 규칙적인 화학 구조를 갖는, 즉, 결정 격자에서 긴 범위의 구조적 질서를 갖는 고체를 지칭한다. 분자는 격자의 3차원 공간에 규칙적이고 주기적인 방식으로 배열된다. 본 출원의 목적을 위해, 용어 "결정질 형태", "단일 결정질 형태", "결정질 고체 형태" 및 "고체 형태"는 동의어이며 호환 가능하게 사용되며; 이들 용어는 상이한 특성(예컨대, 상이한 XRPD 회절 패턴, 상이한 ¹³C SSNMR 스펙트럼, 상이한 DSC 스캔 결과 및/또는 상이한 TGA 스캔 결과)을 갖는 결정들을 구별한다.

용어 "실질적으로 결정질"은 적어도 특정 중량 퍼센트 결정질일 수 있는 형태를 지칭한다. 특정 중량 퍼센트는 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 70% 내지 100% 사이의 임의의 백분율이다. 소정의 실시형태에서, 결정화도의 특정 중량 퍼센트는 적어도 90%이다. 소정의 다른 실시형태에서, 결정화도의 특정 중량 퍼센트는 적어도 95%이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (1)은 본 명세서에 기재된 임의의 결정질 고체 형태(예컨대, 형태 S1 및 S4)의 실질적으로 결정질 샘플일 수 있다.

용어 "실질적으로 순수한"은 임의의 불순물 및/또는 화합물 (1)의 임의의 다른 결정질 또는 고체 형태가 실질적으로 없는 화합물 (1)의 특정 결정질 고체 형태(예컨대, 형태 S2 또는 형태 S4)의 조성물에 관한 것이다. 일부 예에서, 화합물 (1)의 실질적으로 순수한 결정질(또는 고체) 형태(예컨대, 형태 S1 또는 형태 S4) 또는 이의 샘플은 적어도 90 중량%, 적어도 92 중량%, 적어도 94 중량%, 적어도 95 중량%, 적어도 96 중량%, 적어도 97 중량%, 적어도 98 중량%, 적어도 99 중량% 또는 적어도 99.5 중량% 순수하다. 일부 실시형태에서, 화합물 (1)은 본 명세서에 기재된 임의의 결정질 고체 형태(예컨대, 형태 S1 및 S4)의 실질적으로 순수한 샘플일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 (1)은 실질적으로 순수한 형태 S1일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 (1)은 실질적으로 순수한 형태 S4일 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "무수" 또는 "무수물"은, 화합물 (1)의 결정질 형태를 언급할 때, 물 분자를 포함하는 용매 분자가 결정질 형태의 단위 셀의 일부를 형성하지 않음을 의미한다. 그럼에도 불구하고 무수 결정질 형태의 샘플은 무수 결정질 형태의 단위 셀의 일부를 형성하지 않는 용매 분자, 예를 들어, 결정질 형태의 생성으로부터 남겨진 잔류 용매를 함유할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 용매는 무수 형태 샘플의 전체 조성물의 0.5 중량%를 구성할 수 있다. 더욱 바람직한 실시형태에서, 용매는 무수 형태의 샘플의 전체 조성물의 0.2 중량%를 구성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 무수 결정질 형태의 샘플은 용매 분자를 함유하지 않으며(또는 매우 낮은 수준을 함유하며), 예를 들어, 검출 가능한 양의 용매를 함유하지 않는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용매화물"은, 화합물 (1)의 결정질 형태를 언급할 때, 용매 분자, 예를 들어, 유기 용매 및/또는 물이 결정질 형태의 단위 셀의 일부를 형성한다는 것을 의미한다. 용매로서 물을 함유하는 용매화물은 본 명세서에서 "수화물"로도 지칭된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "동형"은, 화합물 (1)의 결정질 형태를 언급할 때, 그 형태가 상이한 화학적 구성성분을 포함할 수 있음을, 예를 들어, 단위 셀 내에 상이한 용매 분자를 함유하지만 동일한 XRPD 패턴을 가질 수 있음을 의미한다. 동형 결정질 형태는 때때로 본 명세서에서 "동형체(isomorph)"로도 지칭된다.

본 명세서에 기재된 화합물 (1)의 결정질 무수 형태, 예컨대, 형태 S1 또는 형태 S4는, 특정 온도에서 또는 온도 범위에 걸쳐서 하나 이상의 전이를 거칠 수 있다(예컨대, 용융되거나 용융되어 다른 결정질 형태로 결정화될 수 있다). 이러한 특정 온도 또는 온도 범위는 결정질 형태의 DSC 곡선에서 하나 이상의 흡열(각 흡열은 개시 온도(T_개시)로 표시됨)로 표시될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 개시 온도에서, 화합물 (1)의 결정질 형태의 샘플은 용해되고, 동시에 발생하는 부과정, 예컨대, 결정화 또는 화학적 분해를 겪는다. 일부 실시형태에서, 이러한 개시 온도에서, 화합물 (1)의 결정질 형태는 다른 동시에 발생하는 과정 없이 용융된다.

용어 "특징적인 피크"는, 화합물 (1)의 결정질 형태의 XRPD 회절 패턴에서 피크를 언급할 때, 0° 내지 40°의 범위에 걸쳐서 2θ의 값이 전체로서 화합물 (1)의 결정질 형태 중 하나에 고유하게 배정되는 소정의 피크의 집합을 지칭한다.

II. 화합물 (1)의 결정질(고체) 형태

일 양상에서, 본 발명은 본 명세서에 제시된 분석 방법에 의해 표시되는 바와 같은 화합물 (1)의 결정질 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태는 무수이다(예컨대, 형태 S1 및 S4). 화합물 (1) 및 화합물 (1)을 제조하는 방법은 미국 특허 출원 공개 번호 US 20160083417 및 PCT 출원 공개 번호 WO 2014169831에 개시되어 있다.

A. 형태 S1

본 발명은, 화합물 (1)의 안정적인 무수 결정질 형태인, 하기 화합물 (1)의 형태 S1을 제공한다:

.

일부 실시형태에서, 형태 S1은 X-선 분말 회절 패턴에서 15.4 ± 0.3, 15.6 ± 0.3, 18.1 ± 0.3, 18.8 ± 0.3 및 22.6 ± 0.3도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 결정질 형태는 추가로 X-선 분말 회절 패턴에서 9.4 ± 0.3, 11.9 ± 0.3, 22.2 ± 0.3 및 23.4 ± 0.3도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 S1은 X-선 분말 회절 패턴에서 15.4 ± 0.3, 15.6 ± 0.3, 18.1 ± 0.3, 18.8 ± 0.3, 22.6 ± 0.3, 9.4 ± 0.3, 11.9 ± 0.3, 22.2 ± 0.3 및 23.4 ± 0.3도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 피크를 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 형태 S1은 X-선 분말 회절 패턴에서 15.4 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.8 ± 0.2 및 22.6 ± 0.2도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 결정질 형태는 추가로 X-선 분말 회절 패턴에서 9.4 ± 0.2, 11.9 ± 0.2, 22.2 ± 0.2 및 23.4 ± 0.2도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 S1은 X-선 분말 회절 패턴에서 15.4 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 22.6 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 11.9 ± 0.2, 22.2 ± 0.2 및 23.4 ± 0.2도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 피크를 특징으로 한다.

그리고, 일부 실시형태에서, 형태 S1은 도 1에 도시된 XRPD 패턴에 제시된 모든 또는 실질적으로 모든 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예를 들어, 형태 S1은 하기 표 2에 제시된 33개 중 적어도 15(예컨대, 적어도 20, 적어도 25, 또는 적어도 30)개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 형태 S1은 약 30℃의 온도에서 시작하여 약 2℃/분 내지 약 15℃/분(예컨대, 약 5℃/분 내지 12℃/분, 약 7℃/분 내지 약 10℃/분)의 속도로 가열될 때 약 146℃ 내지 약 157℃(예컨대, 약 147℃ 내지 약 156℃, 약 148℃ 내지 약 156℃, 약 149℃ 내지 약 156℃, 또는 약 150℃ 내지 약 156℃)의 T_개시에서의 흡열을 갖는다. 일부 실시형태에서, 형태 S1은 약 30℃의 온도에서 시작하여 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 146℃ 내지 약 157℃(예컨대, 약 147℃ 내지 약 156℃, 약 148℃ 내지 약 156℃, 약 149℃ 내지 약 156℃, 또는 약 150℃ 내지 약 156℃)의 T_개시에서의 흡열을 갖는다.

일부 실시형태에서, 형태 S1는 ¹³C SSNMR 스펙트럼에서 200.0 ± 0.3 ppm, 164.3 ± 0.3 ppm, 81.3 ± 0.3 ppm, 70.5 ± 0.3 ppm 및 62.2 ± 0.3 ppm에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 결정질 형태 S1은 추가로 ¹³C SSNMR 스펙트럼에서 60.9 ± 0.3 ppm, 60.0 ± 0.3 ppm, 56.7 ± 0.3 ppm, 47.8 ± 0.3 ppm 및 45.9 ± 0.3 ppm에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정질 형태 S1은 추가로 ¹³C SSNMR 스펙트럼에서 42.6 ± 0.3 ppm, 39.3 ± 0.3 ppm, 38.3 ± 0.3 ppm, 35.5 ± 0.3 ppm, 25.8 ± 0.3 ppm 및 22.9 ± 0.3 ppm에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정질 형태 S1은 추가로 ¹³C SSNMR 스펙트럼에서 200.0 ± 0.3 ppm, 164.3 ± 0.3 ppm, 81.3 ± 0.3 ppm, 70.5 ± 0.3 ppm, 62.2 ± 0.3 ppm, 60.9 ± 0.3 ppm, 60.0 ± 0.3 ppm, 56.7 ± 0.3 ppm, 47.8 ± 0.3 ppm 및 45.9 ± 0.3 ppm에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정질 형태 S1은 추가로 ¹³C SSNMR 스펙트럼에서 42.6 ± 0.3 ppm, 39.3 ± 0.3 ppm, 38.3 ± 0.3 ppm, 35.5 ± 0.3 ppm, 25.8 ± 0.3 ppm 및 22.9 ± 0.3 ppm에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 결정질 형태 S1은 추가로 ¹³C SSNMR 스펙트럼에서 200.0 ± 0.3 ppm, 164.3 ± 0.3 ppm, 81.3 ± 0.3 ppm, 70.5 ± 0.3 ppm, 62.2 ± 0.3 ppm, 60.9 ± 0.3 ppm, 60.0 ± 0.3 ppm, 56.7 ± 0.3 ppm, 47.8 ± 0.3 ppm, 45.9 ± 0.3 ppm, 42.6 ± 0.3 ppm, 39.3 ± 0.3 ppm, 38.3 ± 0.3 ppm, 35.5 ± 0.3 ppm, 25.8 ± 0.3 ppm 및 22.9 ± 0.3 ppm에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 그리고, 일부 실시형태에서, 형태 S1은 도 3에 제시된 모든 또는 실질적으로 모든 피크를 갖는 ¹³C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 예를 들어, 형태 S1은 하기 표 3에 제시된 24개 중 적어도 13(예컨대, 적어도 15, 적어도 17, 적어도 20, 또는 적어도 22)개의 특징적인 피크를 갖는 ¹³C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 한다.

B. 형태 S4

본 발명은, 화합물 (1)의 안정적인 무수 결정질 형태인, 화합물 (1)의 형태 S4를 제공한다.

일부 실시형태에서, 형태 S4는 X-선 분말 회절 패턴에서 8.9 ± 0.3, 14.6 ± 0.3, 16.4 ± 0.3, 18.0 ± 0.3 및 20.0 ± 0.3도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 결정질 형태 S4는 추가로 X-선 분말 회절 패턴에서 11.6 ± 0.3, 15.0 ± 0.3, 17.4 ± 0.3, 21.2 ± 0.3 및 29.0 ± 0.3도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 결정질 형태 S4는 추가로 X-선 분말 회절 패턴에서 9.6 ± 0.3, 12.9 ± 0.3 및 29.6 ± 0.3도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 S4는 X-선 분말 회절 패턴에서 8.9 ± 0.3, 14.6 ± 0.3, 16.4 ± 0.3, 18.0 ± 0.3, 20.0 ± 0.3, 11.6 ± 0.3, 15.0 ± 0.3, 17.4 ± 0.3, 21.2 ± 0.3 및 29.0 ± 0.3도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 피크를 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 형태 S4는 X-선 분말 회절 패턴에서 8.9 ± 0.2, 14.6 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 18.0 ± 0.2 및 20.0 ± 0.2도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 결정질 형태 S4는 추가로 X-선 분말 회절 패턴에서 11.6 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 21.2 ± 0.2 및 29.0 ± 0.2도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 결정질 형태 S4는 추가로 X-선 분말 회절 패턴에서 9.6 ± 0.2, 12.9 ± 0.2 및 29.6 ± 0.2도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 S4는 X-선 분말 회절 패턴에서 8.9 ± 0.2, 14.6 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 18.0 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 11.6 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 21.2 ± 0.2 및 29.0 ± 0.2도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 피크를 특징으로 한다.

그리고, 일부 실시형태에서, 형태 S4는 도 5에 제시된 모든 또는 실질적으로 모든 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예를 들어, 형태 S4는 하기 표 4에 제시된 18개 중 적어도 15(예컨대, 적어도 10, 적어도 12, 또는 적어도 15)개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 형태 S4는 약 30℃의 온도에서 시작하여 약 2℃/분 내지 약 15℃/분(예컨대, 약 5℃/분 내지 12℃/분 또는 약 7℃/분 내지 약 10℃/분)의 속도로 가열될 때 약 160℃ 내지 약 166℃ (예컨대, 약 161℃ 내지 약 166℃, 약 162℃ 내지 약 166℃, 또는 약 163℃ 내지 약 165℃)의 T_개시에서의 흡열을 갖는다. 일부 실시형태에서, 형태 S4는 약 30℃의 온도에서 시작하여 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 160℃ 내지 약 166℃(예컨대, 약 161℃ 내지 약 166℃, 약 162℃ 내지 약 166℃, 또는 약 163℃ 내지 약 165℃)의 T_개시에서의 흡열을 갖는다. 그리고, 일부 실시형태에서, 결정질 형태는 약 200℃ 이상의 온도에서 분해된다.

일부 실시형태에서, 형태 S4는 ¹³C SSNMR 스펙트럼에서 200.2 ± 0.3 ppm, 199.1 ± 0.3 ppm, 162.8 ± 0.3 ppm, 82.9 ± 0.3 ppm, 82.1 ± 0.3 ppm 및 12.6 ± 0.3 ppm에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 결정질 형태는 추가로 ¹³C SSNMR 스펙트럼에서 70.4 ± 0.3 ppm, 63.6 ± 0.3 ppm, 49.7 ± 0.3 ppm, 35.5 ± 0.3 ppm 및 15.5 ± 0.3 ppm에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 결정질 형태는 추가로 ¹³C SSNMR 스펙트럼에서 62.9 ± 0.3 ppm, 61.4 ± 0.3 ppm, 60.6 ± 0.3 ppm, 45.4 ± 0.3 ppm 및 37.9 ± 0.3 ppm에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 그리고, 일부 실시형태에서, 형태 S4는 도 9에 제시된 모든 또는 실질적으로 모든 피크를 갖는 ¹³C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 예를 들어, 형태 S4는 하기 표 5에 제시된 34개 중 적어도 12(예컨대, 적어도 15, 적어도 20, 또는 적어도 25)개의 특징적인 피크를 갖는 ¹³C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 한다.

III. 화합물 (1)의 결정질 형태를 생성하는 방법

본 발명의 또 다른 양상은 화합물 (1)의 결정질 무수 형태를 생성하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 (a) 극성 유기 용매 중에 화합물 (1)을 용해시키는 단계; (b) 극성 유기 용매를 비-극성 유기 용매로 교환하여 슬러리를 생성하는 단계; (c) 슬러리를 약 50℃ 내지 70℃ 미만(예컨대, 약 55℃ 내지 약 65℃)의 온도로 가열하는 단계; (d) 슬러리를 주위 온도(예컨대, 약 20℃ 내지 약 30℃)로 냉각시켜 냉각된 슬러리를 형성하는 단계; 및 (e) 냉각된 슬러리로부터 결정질 화합물 (1)을 여과시켜 화합물 (1)의 형태 S1을 생성하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양상은 화합물 (1)의 결정질 무수 형태를 생성하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 (a) 극성 유기 용매 중에 화합물 (1)을 용해시키는 단계; (b) 극성 유기 용매를 비-극성 유기 용매로 교환하여 슬러리를 생성하는 교환 단계; (c) 슬러리를 70℃ 이상의 온도로 가열하는 단계; (d) 슬러리를 주위 온도(예컨대, 약 20℃ 내지 약 30℃)로 냉각시켜 냉각된 슬러리를 형성하는 단계; 및 (e) 냉각된 슬러리로부터 결정질 화합물 (1)을 여과시켜 화합물 (1)의 형태 S4를 생성하는 단계를 포함한다.

이들 방법의 일부 구현예에서, 교환 단계 (b)는 부분 진공 증류 및 비-극성 용매의 첨가에 의해 극성 유기 용매를 제거하는 것을 포함하며, 여기서 용매(들)와 화합물 (1)의 혼합물의 총 부피는 실질적으로 일정하다(예컨대, 혼합물의 총 부피는 용매 교환 동안 ± 약 20% 이하, ± 약 15% 이하, ± 약 10% 이하, 또는 ± 약 5% 이하로 다양하다).

이들 방법의 일부 구현예에서, 극성 유기 용매는 테트라하이드로퓨란, 아이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 다이클로로메탄, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.

이들 방법의 일부 구현예에서, 비-극성 용매는 n-헵탄, 사이클로헥산, 펜탄, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.

이들 방법의 일부 구현예는 단계 (e)의 여과를 수행하기 전에 약 5시간 이하(예컨대, 약 5시간 이하, 약 3시간 이하, 약 2시간 이하, 약 1시간 이하, 또는 약 0.5시간 이하)의 기간 동안 냉각된 슬러리를 유지(또는 에이징)하는 단계를 더 포함한다.

IV. 약제학적 조성물

또 다른 양상에서, 본 발명은, "활성 성분", "화성 약제학적 성분", 또는 "API" 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제로도 지칭되는, 본 발명의 화합물(즉, 화합물 (1))의 고체 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 유효량의 활성 성분을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 활성 성분을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 예방학적 유효량의 활성 성분을 포함한다.

본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 경구(경장) 투여, (주사에 의한) 비경구 투여, 직장 투여, 국소 투여, 경피 투여, 피부내 투여, 척수강내 투여, 피하(SC) 투여, 근육내(IM) 투여, 설하/협측, 경구, 안구, 귀(otic), 질 및 비강내 또는 흡입 투여를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다.

일반적으로, 본 명세서에 제공되는 화합물 (1)의 고체 형태는 유효량으로 투여된다. 실제로 투여되는 화합물 (1)의 고체 형태의 양은, 전형적으로 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것이다.

CNS-장애의 발병을 예방하는 데 사용되는 경우에, 본 명세서에서 제공되는 화합물 (1)의 고체 형태는, 병태가 발생할 위험이 있는 대상체에게, 전형적으로 의사의 권고 및 감독하에 위에서 기재된 투여량 수준에서 투여될 것이다. 특정한 병태가 발생할 위험이 있는 대상체는 일반적으로 이러한 병태의 가족력을 갖는 대상체, 또는 유전자 검사 또는 스크리닝에 의해 병태가 발생하기 특히 쉬운 것으로 확인된 대상체를 포함한다.

본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 또한 만성적으로 투여될 수 있다("만성 투여"). 만성 투여는 연장된 기간에 걸친, 예를 들어, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년 등에 걸친 화합물 (1)의 고체 형태 또는 이의 약제학적 조성물의 투여를 지칭하거나, 또는 예를 들어, 대상체의 나머지 인생 동안 무기한으로 계속될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 만성 투여는, 예컨대, 연장된 기간에 걸쳐 치료 범위 내에서 혈액 또는 뇌 중 일정한 수준의 화합물 (1)을 제공하도록 의도된다.

본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 투여 방법을 사용하여 더욱 전달될 수 있다. 예를 들어, 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 예컨대, 혈중 화합물 (1)의 농도를 유효 수준으로 상승시키기 위하여 주사제로서 제공될 수 있다. 주사제의 배치는 신체 전반에 걸친 목적하는 활성 성분의 전신 수준에 따라 달라지며, 예컨대, 근육내 또는 피하 주사 투여는 활성 성분의 느린 방출을 허용한다.

경구 투여를 위한 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 통상적으로, 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태(unit dosage form)로 제공된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 약제학적 부형제와 함께 함유한다. 전형적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 사전충전식, 사전 계량식 앰플 또는 시린지, 또는 고체 조성물의 경우에는 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 이러한 조성물에서, 화합물 (1)의 고체 형태는 통상적으로 부차적 성분(약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이며, 나머지는 다양한 비히클 또는 부형제 및 목적하는 투여 형태의 형성을 돕는 가공 보조제이다.

경구 투여의 경우, 1일당 1 내지 5회, 특히 2 내지 4회, 전형적으로 3회의 경구 용량이 대표적인 요법이다. 이들 투여 패턴을 사용하면, 각각의 용량은 본 명세서에서 제공되는 화합물 (1)의 고체 형태의 약 0.01 내지 약 20 mg/kg(예컨대, 약 0.1 내지 약 10 mg/kg, 약 0.2 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 내지 약 1 mg/kg, 약 0.2 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.2 내지 약 0.7 mg/kg, 또는 약 0.2 내지 약 0.5 mg/kg)을 제공한다. 일부 예에서, 결정질 화합물 (1)(예컨대, 형태 S1 또는 형태 S4)은 1일당 경구 용량당 약 10 mg 내지 약 70 mg(예컨대, 약 15 mg 내지 약 60 mg, 약 25 mg 내지 약 55 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 50 mg)의 투여량으로 투여된다.

경피 용량은 일반적으로, 주사 용량을 사용하여, 일반적으로 경피 패치용의 약물 저장소 또는 약물-접착 저장소의 약 0.01 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 더 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 중량%의 범위의 양으로 달성되는 것과 유사한 또는 이보다 더 낮은 혈액 수준을 제공하도록 선택된다.

고체 조성물은, 예를 들어, 다음 성분 중 임의의 것 또는 유사한 성질의 화합물 (1)의 고체 형태를 포함할 수 있다: 결합제, 계면활성제, 희석제 또는 충전제, 완충제, 부착방지제, 활택제, 친수성 또는 소수성 중합체, 지연제(예컨대, 지연 방출제), 안정화제 또는 안정제, 붕해제 또는 초붕해제, 분산제, 산화방지제, 소포제, 충전제, 향미제, 착색제, 윤활제, 흡수제, 방부제, 가소제, 코팅제, 또는 감미제, 또는 이들의 혼합물. 예를 들어, 부형제 또는 부형제는 결합제, 예컨대, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 저점도 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 트래거캔스 검 또는 젤라틴; 희석제, 예컨대, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 말토덱스트린, 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대, 알긴산, 전분 글리콜산나트륨(예컨대, Primogel), 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트 또는 글리세릴 베헤네이트; 활택제, 예컨대, 콜로이드상 이산화규 또는 탤크; 방부제, 예컨대, 소르브산칼륨 또는 메틸 파라벤, 계면활성제, 예컨대, 라우릴황산나트륨, 도큐세이트 나트륨, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 세틸 트라이에틸 암모늄 브로마이드, 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드 공중합체, 또는 Cremophor EL, 산화방지제, 예컨대, 부틸하이드록시 톨루엔, 부틸 하이드록시아니솔, 프로필 갈레이트, 아스코르브산, 시트르산, 토코페놀 또는 토코페놀 아세테이트, 아황산나트륨, 또는 메타중아황산나트륨, 하기 중 하나 이상을 포함하는 코팅제: 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 아크릴레이트 공중합체, 셀룰로스 아세테이트, 에틸 아세테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셸락 등, 감미제, 예컨대, 수크로스, 수크랄로스, 아세설팜 K, 나트륨 아스파탐 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 체리, 포도, 레몬, 또는 오렌지 향미제일 수 있다. 임의의 잘 알려진 약제학적 부형제는 투여 형태로 혼입될 수 있고, 문헌[FDA's Inactive Ingredients Guide, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Twenty-first Ed., (Pharmaceutical Press, 2005); Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth Ed. (Pharmaceutical Press, 2009)]에서 찾을 수 있으며, 이들은 모두 참조에 의해 원용된다.

경피 조성물은 전형적으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 제형화된다. 연고로서 제형화되는 경우, 활성 성분은 전형적으로 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기제와 배합될 것이다. 대안적으로, 활성 성분은, 예를 들어, 수중유 크림 기제와 함께 크림으로 제형화될 수 있다. 이러한 경피 제형은 당업계에 공지되어 있으며, 일반적으로 활성 성분 또는 제형의 경피 투과 또는 안정성을 증진시키기 위해 추가의 성분을 포함한다. 이러한 모든 공지된 경피 제형 및 성분은 본 명세서에 제공된 범주 내에 포함된다. 관심 국소 전달 조성물은, 로션(스프레이 로션을 비롯하여, 외부 도포용으로 의도된 현탁액 또는 에멀션 형태의 불용성 물질을 함유하는 액체) 및 수용액과 같은 액체 제형, 겔(분산상이 분산 매질과 결합하여 젤리와 같은 반고체 물질을 생산하는 콜로이드), 크림(연질 고체 또는 걸쭉한 액체) 및 연고(부드럽고 끈적이지 않는 제제)와 같은 반-고체 제형, 및 국소 패치와 같은 고체 제형을 포함한다. 그와 같이, 관심 전달 비히클 구성성분은 수중유(O/W) 및 유중수(W/O) 유형의 에멀션, 우유 제제, 로션, 크림, 연고, 겔, 혈청, 분말, 마스크, 팩, 스프레이, 에어로졸, 스틱 및 패치를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

본 명세서에서 제공되는 화합물 (1)의 고체 형태는 또한 경피 디바이스에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 경피 투여는 저장소 또는 막 유형의 패치, 또는 접착제 매트릭스 또는 기타 다양한 매트릭스의 패치를 사용하여 달성될 수 있다. 관심 전달 조성물은 로션(스프레이 로션을 비롯하여, 외부 도포용으로 의도된 현탁액 또는 에멀션 형태의 불용성 물질을 함유하는 액체) 및 수용액과 같은 액체 제형, 겔(분산상이 분산 매질과 결합하여 젤리와 같은 반고체 물질을 생산하는 콜로이드), 크림(연질 고체 또는 걸쭉한 액체) 및 연고(부드럽고 끈적이지 않는 제제)와 같은 반-고체 제형, 및 국소 패치와 같은 고체 제형을 포함한다. 그와 같이, 관심 전달 비히클 구성성분은 수중유(O/W) 및 유중수(W/O) 유형의 에멀션, 우유 제제, 로션, 크림, 연고, 겔, 혈청, 분말, 마스크, 팩, 스프레이, 에어로졸, 스틱 및 패치를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 경피 패치의 경우, 활성제층은 하나 이상의 활성제를 포함하며, 그 중 하나는 화합물 (1)이다. 소정의 실시형태에서, 매트릭스는 접착제 매트릭스이다. 매트릭스는 중합체 재료를 포함할 수 있다. 접착제 매트릭스에 적합한 중합체는 폴리우레탄, 아크릴레이트, 스타이렌 블록 공중합체, 실리콘 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예를 들어, 접착제 매트릭스는, 아크릴레이트 중합체, 폴리실록산, 폴리아이소부틸렌(PIB), 폴리아이소프렌, 폴리부타다이엔, 스타이렌 블록 중합체, 이들의 조합 등을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 접착제의 추가의 예는 문헌[Satas, "Acrylic Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989)]에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.

소정의 실시형태에서, 활성제층은 침투 증진제를 포함한다. 침투 증진제는 다음을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다: 지방족 알코올, 예컨대, 제한 없이,12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 고차 알코올, 예컨대, 올레일 알코올 및 라우릴 알코올; 지방산, 예컨대, 제한 없이, 리놀산, 올레산, 리놀렌산, 스테아르산, 아이소스테아르산 및 팔미트산; 지방산 에스터, 예컨대, 제한 없이, 아이소프로필 미리스테이트, 다이아이소프로필 아디페이트 및 아이소프로필 팔미테이트; 알코올 아민, 예컨대, 제한 없이, 트라이에탄올아민, 트라이에탄올아민 염산염, 및 다이아이소프로판올아민; 다가 알코올 알킬 에터, 예컨대, 제한 없이, 다가 알코올의 알킬 에터, 예컨대, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 다이글리세롤, 폴리글리세롤, 다이에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 다이프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 소르비탄, 소르비톨, 아이소소르바이드, 메틸 글로코사이드, 올리고당, 및 환원 올리고당(여기서 다가 알코올 알킬 에터 중 알킬기 모이어티의 탄소 원자의 수는 바람직하게는 6 내지 20임); 폴리옥시에틸렌 알킬 에터, 예컨대, 제한 없이, 알킬기 모이어티의 탄소 원자의 수가 6 내지 20이고 폴리옥시에틸렌 사슬 중 반복 단위(예컨대, -OCH₂CH₂-)의 수가 1 내지 9인 폴리옥시에틸렌 알킬 에터, 예컨대, 제한 없이, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에터, 폴리옥시에틸렌 세틸 에터, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에터, 및 폴리옥시에틸렌 올레일 에터; 글리세라이드(예컨대, 글리세롤의 지방산 에스터), 예컨대, 제한 없이, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 지방산의 글리세롤 에스터, 다이글리세라이드, 트라이글리세라이드 또는 이들의 조합. 일부 실시형태에서, 중합체 기질은 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 조성물은 하나 이상의 충전제 또는 하나 이상의 산화방지제를 더 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 기재된 경피 제형은 다층 구조를 가질 수 있다. 예를 들어, 경피 제형은 접착제 매트릭스 및 배킹(backing)을 가질 수 있다.

경구 투여 가능한, 주사 가능한 또는 국소 투여 가능한 조성물에 대한 위에서 기재된 성분은 단지 대표적인 것이다. 기타 물질뿐만 아니라 가공 기술 등은 문헌[Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]에 제시되어 있으며, 이 문헌은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.

본 발명의 화합물 (1)의 고체 형태는 또한 지속 방출 형태로 또는 지속 방출 약물 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적인 지속 방출 물질의 설명은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 찾을 수 있다.

V. 사용 및 치료 방법

대안적인 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태는 또한 1개 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, 수소는 ²H(D 또는 중수소) 또는 ³H(T 또는 삼중수소)일 수 있고; 탄소는, 예를 들어, ¹³C 또는 ¹⁴C일 수 있고; 산소는, 예를 들어, ¹⁸O일 수 있고; 질소는, 예를 들어, ¹⁵N일 수 있는 등이다. 다른 실시형태에서, 특정 동위원소(예컨대, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁸O 또는 ¹⁵N)는 화합물 (1)의 고체 형태의 특정 부위를 점유하는 원소의 총 동위원소 존재비의 적어도 1%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%, 또는 적어도 99.9%를 나타낼 수 있다.

A. 약제학적 조성물

일 양상에서, 본 명세서에서는 본 명세서에 기재된 화합물 (1)의 고체 형태(예컨대, 형태 S1 또는 형태 S4), 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 소정의 실시형태에서, 화합물 (1)의 고체 형태는 약제학적 조성물 중에 유효량으로 제공된다. 소정의 실시형태에서, 화합물 (1)의 고체 형태는 치료적 유효량으로 제공된다.

소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 유효량의 활성 성분을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 활성 성분을 포함한다.

본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 경구(경장) 투여, (주사에 의한) 비경구 투여, 직장 투여, 질 투여, 경피 투여, 피부내 투여, 척수강내 투여, 피하(SC) 투여, 정맥내(IV) 투여, 근육내(IM) 투여 및 비강내 투여를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다.

일반적으로, 본 명세서에 제공된 화합물 (1)의 고체 형태는 유효량으로 투여된다. 실제로 투여되는 화합물 (1)의 고체 형태의 양은 전형적으로 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것이다.

CNS-장애의 발병을 예방하는데 사용되는 경우에, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 병태가 발생할 위험이 있는 대상체에게, 전형적으로 의사의 권고 및 감독 하에 위에서 기재된 투여량 수준에서 투여될 것이다. 특정한 병태가 발생할 위험이 있는 대상체는 일반적으로 이러한 병태의 가족력을 갖는 대상체, 또는 유전자 검사 또는 스크리닝에 의해 병태가 발생하기 특히 쉬운 것으로 확인된 대상체를 포함한다.

본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 또한 만성적으로 투여될 수 있다("만성 투여"). 만성 투여는 연장된 기간에 걸친, 예를 들어, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년 등에 걸친 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 투여를 지칭하거나, 또는 예를 들어, 대상체의 나머지 인생 동안 무기한으로 계속될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 만성 투여는, 예컨대, 연장된 기간에 걸쳐 치료 범위 내에서 혈중 일정한 수준의 화합물을 제공하도록 의도된다.

본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 투여 방법을 사용하여 더욱 전달될 수 있다. 예를 들어, 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 예컨대, 혈중 화합물의 농도를 유효 수준으로 상승시키기 위하여 볼루스로서 제공될 수 있다. 볼루스 투여의 위치는 신체 전반에 걸친 목적하는 활성 성분의 전신 수준에 따라 달라지며, 예컨대, 근육내 또는 피하 볼루스 투여는 활성 성분의 느린 방출을 허용하고, 반면에 정맥에 직접(예를 들어, IV 점적을 통해) 전달된 볼루스는 혈중 활성 성분의 농도를 유효 수준으로 신속하게 상승시키는 훨씬 더 빠른 전달을 허용한다. 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 연속 주입으로서, 예컨대, IV 점적에 의해 투여되어 대상체의 신체 내 활성 성분의 정상-상태 농도의 유지를 제공할 수 있다. 또한, 또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 먼저 볼루스 용량으로서 투여되고, 이어서 연속 주입될 수 있다.

경구 투여를 위한 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 통상적으로, 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태(unit dosage form)로 제공된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 부형제와 함께 함유한다. 전형적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 사전충전식, 사전 계량식 앰플 또는 시린지, 또는 고체 조성물의 경우에는 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 이러한 조성물에서, 화합물은 통상적으로 부차적 성분(약 0.1 중량% 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 40 중량%)이며, 나머지는 다양한 비히클 또는 부형제 및 목적하는 투여 형태의 형성을 돕는 가공 보조제이다.

경구 투여의 경우, 1일당 1 내지 5회, 특히 2 내지 4회, 전형적으로 3회의 경구 용량이 대표적인 요법이다. 이들 투여 패턴을 사용하면, 각각의 용량은 본 명세서에서 제공되는 화합물 약 0.01 내지 약 20 ㎎/㎏ 제공하며, 바람직한 용량은 각각 약 0.1 내지 약 10 ㎎/㎏, 특히 약 1 내지 약 5 ㎎/㎏을 제공한다.

경피 용량은 일반적으로 주사 용량을 사용하여, 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 달성되는 것과 유사한 또는 이보다 더 낮은 혈액 수준을 제공하도록 선택된다.

주사 용량 수준은 약 1 내지 약 120시간 및 특히 24 내지 96시간 동안에 대해 모두 약 0.1 ㎎/㎏/시간 내지 적어도 20 ㎎/㎏/시간의 범위이다. 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏ 또는 그 초과의 사전로딩 볼루스가 또한 적절한 정상 상태 수준을 달성하기 위해 투여될 수 있다. 최대 총 용량은 40 내지 80㎏의 인간 환자에 대해 약 5 g/일을 초과할 것으로 예상되지 않는다.

경구 투여에 적합한 액체 형태는 적합한 수성 또는 비수성 비히클을 완충제, 현탁제 및 분배제, 착색제, 향미제 등을 포함할 수 있다. 고체 형태는 예를 들어, 하기 성분 중 임의의 것, 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 결합제, 예컨대, 미세결정질 셀룰로스, 트래거캔스검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대, 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘; 활택제, 예컨대, 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대, 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제.

주사 가능한 조성물은 전형적으로 주사 가능한 멸균 염수 또는 인산염-완충 염수 또는 당업계에 공지된 다른 주사 가능한 부형제에 기초한다. 상기와 같이, 이러한 조성물 중 활성 화합물은 전형적으로 종종 약 0.05 내지 10 중량%인 부차적 성분이며, 나머지는 주사 가능한 부형제 등이다.

경피 조성물은 전형적으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 제형화된다. 연고로서 제형화되는 경우, 활성 성분은 전형적으로 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기제와 배합될 것이다. 대안적으로, 활성 성분은, 예를 들어, 수중유 크림 기제와 함께 크림으로 제형화될 수 있다. 이러한 경피 제형은 당업계에 공지되어 있으며, 일반적으로 활성 성분 또는 제형의 경피 투과 또는 안정성을 증진시키기 위해 추가의 성분을 포함한다. 이러한 모든 공지된 경피 제형 및 성분은 본 명세서에 제공된 범주 내에 포함된다.

본 명세서에서 제공되는 화합물은 또한 경피 디바이스에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 경피 투여는 저장소 또는 다공성 막 유형 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 달성될 수 있다.

경구로 투여 가능한, 주사 가능한 또는 국소로 투여 가능한 조성물에 대해 상기 기재된 성분은 단지 대표적이다. 다른 물질뿐만 아니라 가공 기술 등은 본 명세서에 참조에 의해 편입되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]의 파트 8에 제시되어 있다.

본 발명의 화합물은 또한 지속 방출 형태로 또는 지속 방출 약물 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적인 지속 방출 물질의 설명은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 찾아볼 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염에 관한 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 즉, 약리학적으로 허용 가능한 음이온, 예컨대, 염산, 하이드로아이오다이드, 하이드로브로마이드, 나이트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 석시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 파라-톨루엔설포네이트 등을 함유하는 염을 형성하는 것이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물, 예를 들어, 주사, 예컨대, 정맥내(IV) 투여에 적합한 조성물을 제공한다.

약제학적으로 허용 가능한 부형제는 특정한 투여 형태, 예컨대, 주사에 적합하다면, 임의의 및 모든 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 보존제, 윤활제 등을 포함한다. 약제학적 조성물 제제의 제형 및/또는 제조에서의 일반적 고려사항은, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Edition (Lippincott Williams and Wilkins, 2005)]에서 찾아볼 수 있다.

예를 들어, 주사 가능한 제제, 예컨대, 멸균 주사 가능한 수성 현탁액은 당업계에 공지된 바에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제형화될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 부형제는 물, 멸균 염수 또는 인산염-완충 염수 또는 링거액을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 사이클로덱스트린 유도체를 더 포함한다. 가장 흔한 사이클로덱스트린은 치환된 또는 비치환된 메틸화, 하이드록시알킬화, 아실화 및 설포알킬에터 치환을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 결합된 당 모이어티 상에 1개 이상의 치환기를 선택적으로 포함하는, 각각 6, 7 및 8개의 α-l,4-연결된 글루코스 단위로 이루어진 α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린이다. 소정의 실시형태에서, 사이클로덱스트린은 설포알킬 에터 β-사이클로덱스트린, 예컨대, 예를 들어, 또한 CAPTISOL®로 공지된 설포부틸 에터 β-사이클로덱스트린이다. 예컨대, 미국 특허 제5,376,645호를 참조한다. 소정의 실시형태에서, 조성물은 헥사프로필-β-사이클로덱스트린을 포함한다. 보다 소정의 실시형태에서, 조성물은 헥사프로필-β-사이클로덱스트린(수중 10 내지 50%)을 포함한다.

주사 가능한 조성물은, 예를 들어, 박테리아-잔류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사 가능한 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.

일반적으로, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 유효량으로 투여된다. 실제로 투여되는 화합물의 양은 전형적으로 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중, 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것이다.

조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태로 제공된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 부형제와 함께 함유한다. 전형적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 사전충전식, 사전계량식 앰플 또는 시린지를 포함한다. 이러한 조성물에서, 화합물은 통상적으로 부차적 성분(약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이며, 나머지는 다양한 비히클 또는 담체 및 목적하는 투여 형태의 형성을 돕는 가공 보조제이다.

본 명세서에서 제공되는 화합물은 유일한 활성제로서 투여될 수 있거나 또는 이들은 다른 활성제와 조합되어 투여될 수 있다. 일 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 또 다른 약리학적 활성제의 조합을 제공한다. 조합 투여는, 예를 들어, 개별, 순차, 공동 및 교대 투여를 포함하는 당업자에게 명백한 임의의 기술에 의해 진행될 수 있다.

본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 설명은 주로 인간에 대한 투여에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에 대한 투여에 적합하다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 약제학적 조성물을 인간에 대한 투여에 적합하게 변형시켜 조성물을 다양한 동물에 대한 투여에 적합하게 하는 것은 잘 이해되어 있고, 통상의 숙련된 수의학 약리학자는 이러한 변형을 통상의 실험으로 설계 및/또는 수행할 수 있다. 약제학적 조성물의 제형 및/또는 제조의 일반적 고찰은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21^st ed., Lippincott Williams and Wilkins, 2005]에서 확인될 수 있다.

일 양상에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물(예컨대, 고체 조성물)을 포함하는 키트를 제공한다.

B. 병용 요법

화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)는 추가의 제제 또는 요법과 병용하여 투여될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물이 투여될 대상체는, 다른 제제 또는 요법에 의한 치료로부터 유익을 얻을 수 있는 질환, 장애 또는 병태, 또는 이의 증상을 가질 수 있다. 병용 요법은, 2종 이상의 제제(이들의 각각이 제형화되고 개별적으로 투여됨)를 투여함으로써, 또는 2종 이상의 제제를 단일 제형으로 투여함으로써 달성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 병용 요법에서의 2종 이상의 제제는 동시에 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 병용 요법에서의 2종 이상의 제제는 개별적으로 투여된다. 예를 들어, 제1 제제(또는 제제의 조합)의 투여는 제2 제제(또는 제제의 조합)의 투여에 수 분, 시간, 일 또는 주만큼 선행한다. 따라서, 2종 이상의 제제는 서로 수 분 이내에 또는 서로 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18 또는 24시간 이내에 또는 서로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14일 이내에 또는 서로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9주 이내에 투여될 수 있다. 몇몇 경우에 훨씬 더 긴 간격이 가능하다. 많은 경우에, 병용 요법에 사용되는 2종 이상의 제제가 환자의 체내에 동시에 존재하는 것이 바람직하지만, 이것은 반드시 그럴 필요는 없다.

병용 요법은 또한 성분 제제의 상이한 수순을 이용해서 조합하여 사용되는 1종 이상의 제제의 2회 이상의 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 제제 X와 제제 Y가 병용하여 사용될 경우, 이들을 1회 이상, 예컨대, 수순 X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y 등으로 임의의 조합으로 순차로 투여할 수 있다. 예시적인 추가의 제제가 이하에 기재된다.

1. 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI)

일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합), 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물은 SSRI(들)와 조합하여 투여된다. SSRI는 뇌에서 세로토닌의 수준을 증가시키는 항우울제를 포함한다. 예시적인 SSRI는 시타로프람(Citalopram)(Celexa), 에스시탈로프람(Escitalopram)(Lexapro), 플루옥세틴(Fluoxetine)(Prozac), 플루복사민(Fluvoxamine)(Luvox), 파록세틴(Paroxetine)(Paxil) 및 세르트랄린(Sertraline)(Zoloft)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

2. MAO 저해제(MAOI)

일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합), 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물은 MAOI(들)과 병용하여 투여된다. MAOI는 뇌에서 모노아민 옥시다제 활성을 저해하는 항우울제를 포함한다. 예시적인 MAOI는 아이소카복사지드(Isocarboxazid)(Marplan), 페넬진(Phenelzine)(Nardil), 셀레길린(Selegiline)(Emsam) 및 트라닐시프로민(Tranylcypromine)(parnate)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

3. 노르에피네프린 재흡수 저해제(NERI)

일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합), 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물은 NERI(들)와 병용하여 투여된다. 예시적인 NERI는 아토목세틴(Atomoxetine)(Strattera), 레복세틴(Reboxetine)(Edronax, Vestra), 부프로피온(Bupropion)(Wellbutrin, Zyban), 둘록세틴(Duloxetine), 데시프라민(Desipramine)(Norpramin), 아메달린(Amedalin)(UK-3540-1), 달레달린(Daledalin)(UK-3557-15), 에디복세틴(Edivoxetine)(LY-2216684), 에스레복세틴(Esreboxetine), 로르탈라민(Lortalamine)(LM-1404), 니속세틴(Nisoxetine)(LY-94,939), 탈로프람(Talopram)(타설로프람(tasulopram))(Lu 3-010), 탈수프람(Talsupram)(Lu 5-005), 탄다민(Tandamine)(AY-23,946) 및 빌록사진(Viloxazine)(Vivalan)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

4. 항정신병약

일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합), 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물은 항정신병약(들)과 병용하여 투여된다. 항정신병약은 도파민 경로에서 도파민 신경전달 작용을 낮추는 D2 길항제이다.　예시적인 항정신병약은 아세나핀(Asenapine)(Saphris), 아리피프라졸(Aripiprazole)(Abilify), 카리프라진(Cariprazine)(Vrayar), 클로자핀(Clozapine)(Clozaril), 드로페리돌(Droperidol), 플루페르라핀(Fluperlapine), 메소리다진(Mesoridazine), 쿠에티아핀 헤미푸마레이트(Quetiapine Hemifumarate), 라클로프라이드(Raclopride), 스피페론(Spiperone), 설피라이드(Sulpiride), 트라이메토벤즈아마이드 하이드로클로라이드(Trimethobenzamide hydrochloride), 트라이플루오로페라진 다이하이드로클로라이드(Trifluoperazine Dihydrochloride), 루라시돈(lurasidone)(Latuda), 올란자핀(Olanzapine)(Zyprexa), 쿠에티아핀(Quetiapine)(Seroquel), 조테핀(Zotepine), 리스페리돈(Risperidone)(Risperdal), 지프라시돈(Ziprasidone)(Geodon), 메조티다진(Mesotidazine), 클로르프로마진 하이드로클로라이드(Chlorpromazine hydrochloride)　및 할로페리돌(Haloperidol)(Haldol)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

5. 칸나비노이드

일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합), 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물은 칸나비노이드(들)와 병용하여 투여된다. 예시적인 칸나비노이드는, 칸나비디올(Cannabidiol)(Epidiolex), 테트라하이드로칸나비놀산(Tetrahydrocannabinolic Acid), 테트라하이드로칸나비놀(Tetrahydrocannabinol), 칸나비돌산(Cannabidolic Acid), 칸나비놀(Cannabinol), 칸나비게롤(Cannabigerol), 칸나비크로멘(Cannabichromene), 테트라하이드로칸나비바린(Tetrahydrocannabivarin) 및 칸나비디바린(Cannabidivarin)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

6. NMDA 수용체 길항제

일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합), 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물은 NMDA 수용체 길항제(들)와 병용하여 투여된다. NMDA 수용체 길항제는 N-메틸-d-아스파테이트 수용체의 작용을 저해하는 약물의 부류이다. 예시적인 NMDA 길항제는, 케타민, 에스케타민, 케토베미돈(Ketobemidone), 이펜도프릴(Ifendopril), 5,7-다이클로로키누렌산, 리코스티넬(Licostinel), 메만틴(Memantine), 가베스티넬(Gavestinel), 펜사이클리딘(Phencyclidine), 덱스트로메토르판(Dextromethorphan), 레마세마이드(Remacemide), 셀포텔(Selfotel), 틸레타민(Tiletamine), 덱스트로프로폭시펜(Dextropropoxyphene), 아프티가넬(Aptiganel), 덱사나비놀(Dexanabinol) 및 아만타딘(Amantadine)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. NMDA 수용체 길항제는 또한 메타돈(Methadone), 덱스트로프로폭시펜, 페티딘(Pethidine), 레보페놀(Levorphanol), 트라마돌(Tramadol), 네라멕산(Neramexane) 및 케토베미돈(Ketobemidone)을 포함한다.

7. GABA 수용체 효현제

일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물은 GABA 수용체 효현제(들)(예컨대, GABA_A 수용체 효현제)와 병용하여 투여된다. GABA 수용체 효현제는 GABA 수용체 중 하나 이상에 대한 효현제인 약물 또는 화합물의 부류이다. 예시적인 GABA 수용체 효현제는 클로바잠(Clobazam), 토피라메이트(Topiramate), 무시몰(Muscimol), 프로가바이드(Progabide), 릴루졸(Riluzole), 바클로펜(Baclofen), 가바펜틴(Gabapentin), 비가바트린(Vigabatrin), 발프로산(Valproic Acid), 티아가빈(Tiagabine), 라모트리긴(Lamotrigine), 프레가발린(Pregabalin), 페닐로인(Phenyloin), 카바마제핀(Carbamazepine), 티오펜탈(Thiopental), 티아밀랄(Thiamylal), 펜토바비탈(Pentobarbital), 세코바비탈(Secobarbital), 헥소바비탈(Hexobarbital), 부토바비탈(Butobarbital), 아모바비탈(Amobarbital), 바비탈(Barbital), 메포바비탈(Mephobarbital), 페노바비탈(Phenobarbital), 프리미돈(Primidone), 미다졸람(Midazolam), 트라이아졸람(Triazolam), 로메타제팜(Lometazepam), 플루티졸람(Flutazolam), 니트라제팜(Nitrazepam), 플루리트라제팜(Fluritrazepam), 니메타제팜(Nimetazepam), 디아제팜( Diazepam), 메다제팜(Medazepam), 옥사졸람(Oxazolam), 프라제암(Prazeam), 토피소팜(Tofisopam), 릴마자폰(Rilmazafone), 로라제팜(Lorazepam), 테마제팜(Temazepam), 옥사제팜(Oxazepam), 플루이다제팜(Fluidazepam), 클로르디아제폭사이드(Chlordiazepoxide), 클록사졸람(Cloxazolam), 플루토프라제팜(Flutoprazepam), 알프라졸람(Alprazolam), 에스타졸람(Estazolam), 브로마제팜(Bromazepam), 플루라제팜(Flurazepam), 클로라제페이트 칼륨(Clorazepate Potassium), 할록사졸람(Haloxazolam), 에틸 로플라제페이트(Ethyl Loflazepate), 쿠아제팜(Quazepam), 클로나제팜(Clonazepam), 멕사졸람(Mexazolam), 에티졸람(Etizolam), 브로티졸람(Brotizolam), 클로티아제팜(Clotiazepam), 프로포폴(Propofol), 포스프로포폴(Fospropofol), 졸피뎀(Zolpidem), 조피클론(Zopiclone), 엑스조피클론(Exzopiclone), 무시몰, TFQP/가복사돌(gaboxadol), 이소구바신(Isoguvacine), 코직 아민(Kojic amine), GABA, 호모타우린(Homotaurine), 호모하이포타우린(Homohypotaurine), 트랜스-아미노사이클로펜탄-3-카복실산, 트랜스-아미노-4-크로톤산, b-구아니디노프로피온산, 호모-b-프롤린, 아이소니페코티사(Isonipecotic acid), 3-((아미노이미노메틸)-2-프로펜산(ZAP A), 이미다졸아세트산, 및 피페리딘-4-설폰산(P4S)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

8. 콜린에스테라제 저해제

일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합), 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물은 콜린에스테라제 저해제(들)와 병용하여 투여된다. 일반적으로, 콜린성 제제(cholinergics)는 아세틸콜린 및/또는 부티릴콜린의 작용을 모방하는 화합물이다. 콜린에스테라제 저해제는 아세틸콜린의 파괴를 방지하는 약물의 부류이다.　예시적인 콜린에스테라제 제해제는 도네피질(Donepizil)(Aricept), 타크린(Tacrine)(Cognex), 리바스티그민(Rivastigmine)(Exelon, Exelon Patch), 갈란타민(Galantamine)(Razadyne, Reminyl), 메만틴/도네페질(Memantine/Donepezil)(Namzaric), 암베노늄(Ambenonium)(Mytelase), 네오스티그민(Neostigmine)(Bloxiverz), 피리도스티그민(Pyridostigmine)(Mestinon Timespan, Regonol) 및 갈란타민(Galantamine)(Razadyne)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

본 개시내용은 또한 특히 기관지 근육/기도 이완제, 항바이러스제, 산소, 항체 및 항박테리아제로 이루어진 군으로부터 선택된 제제가 이미 투여된 대상체에 대한 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물의 투여를 상정한다. 일부 실시형태에서 추가의 제제는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물의 투여 전에 투여되고, 추가의 제제는 기관지 근육/기도 이완제, 항바이러스제, 산소, 항체 및 항박테리아제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물은 기관지 근육/기도 이완제, 항바이러스제, 산소, 및 항박테리아제로부터 선택된 제제와 함께 대상체에게 공동-투여된다.

C. 사용 방법 및 치료 방법

일 양상에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합), 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물은 CNS-관련 장애(예컨대, 수면 장애, 기분 장애, 예컨대, 우울증, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 간질발생, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 또는 이명)를 치료하기 위한 하나 이상의 치료제로서 이를 필요로 하는 대상체(예컨대, 레트 증후군, 유약 X 증후군 또는 안젤만 증후근을 갖는 대상체)에서 유용한 것으로 구상된다. GABA-조절과 관련된 예시적인 CNS 병태는 수면 장애[예컨대, 불면증], 기분 장애[예컨대, 우울증(예컨대, 주요 우울 장애(MDD)), 기분부전 장애(dysthymic disorder)(예컨대, 경도 우울증), 양극성 장애(예컨대, I 및/또는 II), 불안 장애(예컨대, 범불안 장애(GAD), 사회 불안 장애), 치료 저항성 우울증(TRD), 스트레스, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 강박 장애(예컨대, 강박 장애(OCD))], 정신분열증 스펙트럼 장애[예컨대, 정신분열증, 분열정동 장애], 경련성 장애[예컨대, 간질(예컨대, 간질 지속상태(SE)), 발작], 기억 및/또는 인지 장애[예컨대, 주의력 장애(예컨대, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)), 치매(예컨대, 알츠하이머형 치매, 루이소체형 치매, 혈관형 치매], 운동 장애[예컨대, 헌팅턴병, 파킨슨병], 인격 장애[예컨대, 반사회적 인격 장애, 강박 인격 장애], 자폐증 스펙트럼 장애(ASD)[예컨대, 자폐증, 시냅스병증과 같은 자폐증의 단생 원인, 예를 들어, 레트 증후군, 유약 X 증후군, 안젤만 증후근], 통증[예컨대, 신경병증성 통증, 손상 관련 통증 증후군, 급성 통증, 만성 통증], 외상성 뇌 손상(TBI), 혈관 질환[예컨대, 뇌졸중, 허혈, 혈관 기형], 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군[예컨대, 오피에이트, 코카인 및/또는 알코올 중독], 및 이명을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

소정의 실시형태에서, CNS-관련 장애는 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 이명, 또는 간질 지속상태이다. 소정의 실시형태에서, CNS-관련 장애 우울증이다. 소정의 실시형태에서, CNS-관련 장애는 산후 우울증이다. 소정의 실시형태에서, CNS-관련 장애는 주요 우울 장애이다. 소정의 실시형태에서, 주요 우울 장애는 중등도 주요 우울 장애이다. 소정의 실시형태에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애이다.

일 양상에서, 발작 활동의 완화 또는 예방 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 발작 활동을 완화시키거나 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 방법은 간질발생을 완화시키거나 또는 예방한다.

또 다른 양상에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)와 또 다른 약리학적 활성제의 조합물이 제공된다. 본 명세서에서 제공되는 화합물은 단독 활성제로서 투여될 수 있거나 또는 이들은 다른 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 조합 투여는, 예를 들어, 개별, 순차, 공동 및 교대 투여를 포함하는, 당업자에게 명백한 임의의 기술에 의해 진행될 수 있다.

또 다른 양상에서, 뇌 흥분성과 연관된 병태에 걸리기 쉽거나 또는 그 병태를 앓은 대상체에게 유효량의 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 뇌 흥분성을 치료하거나 또는 예방하는 방법이 제공된다.

또 다른 양상에서, 스트레스 또는 불안의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 스트레스 또는 불안을 치료하거나 또는 예방하는 방법이 제공된다.

또 다른 양상에서, 불면증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 불면증을 완화하거나 또는 예방하는 방법이 제공된다.

또 다른 양상에서, 유효량의 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 투여하는 것을 포함하는, 수면을 유도하고 정상 수면에서 발견되는 REM 수면 수준을 실질적으로 유지하는 방법이 제공되며, 여기서 실질적인 반동성 불면증은 유발되지 않는다.

또 다른 양상에서, 월경전 증후군(PMS) 또는 산후 우울증(PND)의 완화 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 이를 완화시키거나 또는 예방하는 방법이 제공된다.

또 다른 양상에서, 기분 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 기분 장애를 치료하거나 또는 예방하는 방법이 제공된다. 소정의 실시형태에서 기분 장애는 우울증이다.

또 다른 양상에서, 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 투여함으로써 인지를 증진시키거나 또는 기억 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 소정의 실시형태에서, 장애는 알츠하이머병이다. 소정의 실시형태에서, 장애는 레트 증후군이다.

또 다른 양상에서, 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 투여함으로써 주의력 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 소정의 실시형태에서, 주의력 장애는 ADHD이다.

중추신경계(CNS)의 염증(신경염증)은 모든 신경학적 장애의 특징인 것으로 인식된다. 주요 염증성 신경학적 장애는 다발성 경화증(수초 단백질에 대한 면역-매개 반응을 특징으로 함) 및 수막뇌염(감염성 제제가 염증 반응을 촉발한 경우)을 포함한다. 추가의 과학적 증거는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸중 및 외상성 뇌 손상과 같은 다른 신경학적 병태에서 염증 기전의 잠재적인 역할을 시사한다. 일 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)는 신경염증을 치료하는데 유용하다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 결정질 형태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸중 및 외상성 뇌 손상을 포함하는 신경학적 병태에서 염증을 치료하는데 유용하다.

소정의 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)은 만성으로 대상체에게 투여된다. 소정의 실시형태에서, 화합물은 대상체에게 경구로, 피하로, 근육내로 또는 정맥내로 투여된다.

1. 신경내분비 장애 및 기능장애

신경내분비 장애 및 기능장애를 치료하기 위해 사용될 수 있는 방법이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 사용된 "신경내분비 장애" 또는 "신경내분비 기능장애"는 뇌와 직접 관련된 신체의 호르몬 생산에서의 불균형으로 인한 다양한 상태를 지칭한다. 신경내분비 장애는 신경계와 내분비계 사이의 상호작용을 수반한다. 시상하부 및 뇌하수체는 호르몬의 생산을 조절하는 2개의 뇌 영역이기 때문에, 예를 들어, 외상성 뇌 손상에 의한, 시상하부 또는 뇌하수체의 손상은 호르몬의 생산 및 뇌의 다른 신경내분비 기능에 영향을 미칠 수 있다. 일부 실시형태에서, 신경내분비 장애 또는 기능장애는 여성의 건강 장애 또는 병태(예컨대, 본 명세서에 기재된 여성의 건강 장애 또는 병태)와 연관되어 있다. 일부 실시형태에서, 여성의 건강 장애 또는 병태와 연관된 신경내분비 장애 또는 기능장애는 다낭성 난소 증후군이다.

신경내분비 장애의 증상은 행동, 감정 및 수면-관련 증상, 생식 기능에 관련된 증상, 및 신체 증상을 포함하나 이에 제한되지는 않고; 피로, 기억 저하, 불안, 우울증, 체중 증가 또는 감소, 정서 불안정, 집중력 결여, 주의력 곤란, 성욕 상실, 불임, 무월경, 근육 질량 손실, 복부 체지방 증가, 저혈압, 심박수 감소, 탈모, 빈혈, 변비, 저온 불내성, 및 피부 건조를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

2. 신경변성 질환 및 장애

본 명세서에 기재된 방법은 신경변성 질환 및 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 용어 "신경변성 질환"은 뉴런의 구조 또는 기능의 진행성 손실, 또는 뉴런의 사멸과 연관된 질환 및 장애를 포함한다. 신경변성 질환 및 장애는 알츠하이머병(경도, 중등도 또는 중증 인지 장애의 연관 증상 포함); 근위축성 측삭 경화증(ALS); 무산소성 및 허혈성 손상; 운동실조 및 경련(분열정동 장애에 의해 또는 정신분열증을 치료하기 위해 사용된 약물에 의해 유발된 발작의 치료 및 예방의 경우 포함); 양성 건망; 뇌 부종; 맥레오드 신경유극적혈구증가 증후군(MLS)을 포함한 소뇌 운동실조; 폐쇄성 두부 손상; 혼수; 좌상 손상(예컨대, 척수 손상 및 두부 손상); 다발경색 치매 및 노인성 치매를 포함한 치매; 의식의 장애; 다운 증후군; 약물-유발된 또는 의약-유발된 파킨슨증(예컨대, 신경이완제-유발된 급성 정좌불능, 급성 이상긴장증, 파킨슨증, 또는 지연성 이상운동증, 신경이완제 악성 증후군, 또는 의약-유발된 체위성 진전); 간질; 유약 X 증후군; 질 드 라 투렛 증후군; 두부 외상; 청각 장애 및 상실; 헌팅턴병; 레녹스 증후군; 레보도파-유발된 이상운동증; 정신 지체; 무운동증 및 무운동성 (경직) 증후군을 포함한 운동 장애(기저 신경절 석회화, 피질기저 변성, 다계통 위축, 파킨슨증-ALS 치매 복합증, 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨증, 및 진행성 핵상 마비 포함); 근육 연축, 및 근육 경직 또는 약화와 연관된 장애, 예컨대, 무도병(예컨대, 양성 유전성 무도병, 약물-유발된 무도병, 편측발리즘, 헌팅턴병, 신경유극적혈구증가증, 시데남 무도병, 및 증후성 무도병), 이상운동증(틱증, 예컨대, 복합 틱증, 단순 틱증 및 증후성 틱증 포함), 근간대성경련(전신 근간대성경련 및 초점성 근간대성경련 포함), 진전(예컨대, 안정시 진전, 체위성 진전 및 의도 진전) 및 이상긴장증(축성 이상긴장증, 이상긴장성 서경, 편마비성 이상긴장증, 발작성 이상긴장증, 및 초점성 이상긴장증 예컨대, 안검연축, 구강하악 이상긴장증, 및 연축성 발성장애 및 사경 포함); 안구 손상, 망막병증 또는 안구의 황반 변성을 포함한 뉴런 손상; 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 뇌 허혈, 뇌 혈관연축, 저혈당증, 기억상실, 저산소증, 무산소증, 주산기 질식 및 심장 정지 후 신경독성 손상; 파킨슨병; 발작; 간질 지속상태; 뇌졸중; 이명; 세관 경화증, 및 바이러스 감염 유발된 신경변성(예컨대, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 및 뇌병증에 의해 유발됨)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 신경변성 질환은 또한 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 뇌 허혈, 뇌 혈관연축, 저혈당증, 기억상실, 저산소증, 무산소증, 주산기 질식 및 심장 정지 이후의 신경독성 손상을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 신경변성 질환을 치료하거나 또는 예방하는 방법은 신경변성 장애의 뉴런 기능 특징부의 손실을 치료하거나 또는 예방하는 것을 또한 포함한다.

3. 기분 장애

기분 장애, 예를 들어, 임상 우울증, 출산후 우울증 또는 산후 우울증, 주산기 우울증, 비정형 우울증, 멜랑콜리성 우울증, 정신병적 주요 우울증, 긴장성 우울증, 계절성 정동 장애, 기분부전장애, 이중 우울증, 우울성 인격 장애, 재발성 단기 우울증, 경도 우울 장애, 양극성 장애 또는 조울 장애, 만성 의학적 병태로 인한 우울증, 치료-저항성 우울증, 난치성 우울증, 자살경향성, 자살 관념, 또는 자살 행동을 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 우울증(예컨대, 중등도 또는 중증 우울증)을 앓고 있는 대상체에 대해 치료 효과를 제공한다. 일부 실시형태에서, 기분 장애는 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애(예컨대, 신경내분비 질환 및 장애, 신경변성 질환 및 장애(예컨대, 간질), 운동 장애, 진전(예컨대, 파킨슨병), 여성의 건강 장애 또는 병태)와 연관되어 있다.

임상 우울증은 주요 우울증, 주요 우울 장애(MDD), 중증 우울증, 단극성 우울증, 단극성 장애, 및 재발성 우울증으로도 공지되어 있으며, 낮은 자존감 및 일상적인 즐거운 활동에 대한 흥미 또는 기쁨의 상실을 동반하는, 전반적이고 지속적인 저조한 기분을 특징으로 하는 정신 장애를 지칭한다. 임상 우울증을 갖는 일부 사람들은 수면 곤란, 체중 감소, 및 일반적으로 초조하고 과민한 느낌을 갖는다. 임상 우울증은 개체가 느끼고 생각하고 행동하는 방식에 영향을 미치며, 다양한 정서적 및 신체적 문제를 초래할 수 있다. 임상 우울증을 갖는 개체는 일상 활동을 하기에 곤란할 수 있으며, 개체가 삶을 더 이상 살아갈 가치가 없는 것으로 느끼도록 할 수 있다.

분만전후 우울증은 임신 중의 우울증을 지칭한다. 증상은 과민성, 울음, 안절부절한 느낌, 수면 곤란, 극단적인 소진(정서적 및/또는 신체적), 식욕 변화, 집중 곤란, 증가된 불안 및/또는 걱정, 아기 및/또는 태아로부터 단절된 느낌, 및/또는 이전의 즐거운 활동에 대한 관심 상실을 포함한다.

출산후 우울증(postnatal depression: PND)은 산후 우울증(postpartum depression: PPD)으로도 지칭되며, 출산 후 여성에게 이환되는 임상 우울증의 유형을 지칭한다. 증상은 슬픔, 피로, 수면 및 식사 습관의 변화, 감소된 성욕, 울음 삽화, 불안, 및 과민성을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, PND는 치료-저항성 우울증(예컨대, 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료-저항성 우울증)이다. 일부 실시형태에서, PND는 난치성 우울증(예컨대, 본 명세서에 기재된 바와 같은 난치성 우울증)이다.

일부 실시형태에서, PND를 갖는 대상체는 임신 동안 우울증 또는 우울증의 증상을 또한 경험하였다. 이러한 우울증은 본 명세서에서 주산기 우울증으로 지칭된다. 일 실시형태에서, 주산기 우울증을 경험한 대상체는 PND를 경험할 위험이 증가된다.

비정형 우울증(AD)은 기분 반응성(예컨대, 역설적 무쾌감증) 및 긍정성, 유의한 체중 증가 또는 증가된 식욕을 특징으로 한다. AD를 앓고 있는 환자는 과도한 수면 또는 졸림(과다수면), 사지가 무거운 감각, 및 지각된 대인관계 거부에 대한 과민성의 결과로서의 유의한 사회적 장애를 또한 가질 수 있다.

멜랑콜리성 우울증은 대부분의 또는 모든 활동에서의 기쁨의 상실 (무쾌감증), 즐거운 자극에 반응하는 것에 대한 실패, 슬픔 또는 상실감보다 더 현저한 우울한 기분, 과도한 체중 감소, 또는 과도한 죄책감을 특징으로 한다.

정신병적 주요 우울증(PMD) 또는 정신병적 우울증은 개체가 정신병적 증상 예컨대, 망상 및 환각을 경험하는, 특히 멜랑콜리성 성질의 주요 우울 삽화를 지칭한다.

긴장성 우울증은 운동 행동 장애 및 다른 증상을 수반하는 주요 우울증을 지칭한다. 개체는 묵언 및 혼미상태가 될 수 있고, 부동이거나 목적없는 또는 기이한 운동을 나타낸다.

계절성 정동 장애(SAD)는 개체가 가을 또는 겨울에 오는 우울 삽화의 계절성 패턴을 갖는 계절성 우울증의 유형을 지칭한다.

기분부전장애는 동일한 신체적 및 인지 문제가 명백한 단극성 우울증과 관련된 상태를 지칭한다. 이들은 중증이 아니며, 더 장기간(예컨대, 적어도 2년) 지속되는 경향이 있다.

이중 우울증은 적어도 2년 동안 지속되고 주요 우울증의 기간이 간간이 끼어드는 매우 우울한 기분(기분부전장애)을 지칭한다.

우울성 인격 장애(DPD)는 우울 양상을 갖는 인격 장애를 지칭한다.

재발성 단기 우울증(RBD)은, 개체가 1개월에 약 1회의 우울 삽화를 가지며 각각의 삽화가 2주 이하, 전형적으로 2 내지 3일 미만 지속되는 것인 상태를 지칭한다.

경도 우울 장애 또는 경도 우울증은 적어도 2종의 증상이 2주 동안 존재하는 우울증을 지칭한다.

양극성 장애 또는 조울 장애는 감정의 고조(조증 또는 경조증) 및 저조(우울증)를 포함한 극단적인 기분 동요를 유발한다. 조증 기간 동안 개체는 비정상적으로 행복하거나, 활기차거나 또는 과민한 느낌을 갖거나 이러한 행동을 할 수 있다. 이들은 종종 결과를 거의 고려하지 않고 의사 결정을 제대로 하지 못하게 된다. 수면 욕구가 통상적으로 감소한다. 우울증 기간 동안 울고, 다른 사람과 눈은 잘 맞추지 못하고, 삶에 대한 부정적 견해를 가질 수 있다. 이러한 장애를 갖는 사람에서의 자살 위험은 지난 20년 동안 6%보다 훨씬 더 많이 높고, 자해는 30 내지 40%로 발생한다. 다른 정신 건강 문제, 예컨대, 불안 장애 및 물질 사용 장애는 흔히 양극성 장애와 연관된다.

만성 의학적 병태로 인한 우울증은 만성 의학적 병태 예컨대, 암 또는 만성 통증, 화학요법, 만성 스트레스로 인한 우울증을 지칭한다.

치료-저항성 우울증은 개체가 우울증에 대해 치료받았으나 증상이 개선되지 않은 상태를 지칭한다. 예를 들어, 항우울제 또는 심리 협의 (심리치료)은 치료-저항성 우울증을 갖는 개체에서 우울증 증상을 경감시키지 않는다. 일부 경우에, 치료-저항성 우울증을 갖는 개체에서는 증상이 개선되더라도 복귀된다. 난치성 우울증은 삼환계 항우울제, MAOI, SSRI, 및 이중 및 삼중 흡수 저해제 및/또는 불안완화제 약물을 포함한 표준 약리학적 치료, 뿐만 아니라 비-약리학적 치료(예컨대, 정신요법, 전기경련 요법, 미주 신경 자극 및/또는 경두개 자기 자극)에 대해 저항성인 우울증을 앓고 있는 환자에서 발생한다.

수술후 우울증은 외과적 절차 이후의 우울증의 느낌(예컨대, 누군가의 사망을 직면한 결과로서)을 지칭한다. 예를 들어, 개체는 슬픔 또는 지속적으로 공허한 기분, 통상적으로 즐거운 취미 및 활동에 대한 기쁨 또는 흥미의 상실, 또는 무가치 또는 절망의 지속적인 감정을 느낄 수 있다.

여성 건강의 상태 또는 장애와 연관된 기분 장애는 여성 건강의 상태 또는 장애(예컨대, 본 명세서에 기재된 바와 같음)와 연관된(예컨대, 그로부터 유발된) 기분 장애(예컨대, 우울증)를 지칭한다.

자살경향성, 자살 관념, 자살 행동은 개체가 자살하려는 경향을 지칭한다. 자살 관념은 자살에 대한 생각 또는 비통상적인 집착에 관한 것이다. 자살 관념의 범위는 매우 넓으며, 예를 들어, 잠깐의 생각에서부터 광범위한 생각, 상세한 계획, 역할 수행, 불완전한 시도에 이른다. 증상은 자살에 대해 말하는 것, 자살 수단을 구하는 것, 사회적 접촉으로부터 회피하는 것, 죽음에 대해 집착하는 것, 특정 상황에 대해 갇혀 있거나 희망없는 것으로 느끼는 것, 알코올 또는 약물의 사용이 증가하는 것, 위험하거나 자기-파괴적인 일들을 행하는 것, 사람들에게 다시 보지 못할 것처럼 작별을 고하는 것을 포함한다.

우울증의 증상은 지속적인 불안 또는 슬픈 느낌, 무력감, 절망, 비관, 무가치, 낮은 활력, 안절부절, 수면 곤란, 불면, 과민성, 피로, 운동 문제, 즐거운 활동 또는 취미에 대한 흥미의 상실, 집중력 상실, 활력 상실, 부족한 자존감, 긍정적 생각 또는 계획의 부재, 과도한 수면, 과식, 식욕 상실, 불면증, 자해, 자살 생각, 및 자살 시도를 포함한다. 증상의 존재, 중증도, 빈도 및 지속기간은 사례별로 달라질 수 있다. 우울증의 증상 및 그의 완화는 의사 또는 심리학자에 의해(예컨대, 정신 상태 검사에 의해) 확인될 수 있다.

일부 실시형태에서, 방법은 공지된 우울증 척도, 예를 들어, 해밀턴 우울증(HAM-D) 척도, 임상 전반적 인상-개선 척도(CGI), 및 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale: MADRS)에 의해 대상체를 모니터링하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 효과는 대상체에 의해 나타난 해밀턴 우울증(HAM-D) 총 점수의 감소에 의해 결정될 수 있다. HAM-D 총 점수의 감소는 4, 3, 2 또는 1일; 또는 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8시간 이하 내에 발생할 수 있다. 치료 효과는 명시된 치료 기간에 걸쳐 평가될 수 있다. 예를 들어, 치료 효과는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)을 투여한 후 HAM-D 총 점수에서 기준선으로부터 감소에 의해 결정될 수 있다(예컨대, 투여 후 12, 24, 또는 48시간 또는 24, 48, 72, 또는 96시간 이상; 또는 1일, 2일, 14일, 21일 또는 28일; 또는 1주, 2주, 3주 또는 4주; 또는 1개월, 2개월, 6개월, 또는 10개월; 또는 1년, 2년 또는 평생).

일부 실시형태에서, 대상체는 중등도 우울 장애, 예를 들어, 중증도 주요 우울 장애를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 중등도 우울 장애, 예를 들어, 중등도 주요 우울 장애를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 중증 우울 장애, 예를 들어, 중증 주요 우울 장애를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 극도로 중증인 우울 장애, 예를 들어, 극도로 중증인 주요 우울 장애를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체의 기준선 HAM-D 총 점수(즉, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)에 의한 치료 전)는 적어도 24이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 기준선 HAM-D 총 점수는 적어도 18이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 기준선 HAM-D 총 점수는 14 내지 18이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 기준선 HAM-D 총 점수는 19 내지 22이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)로 치료하기 전 대상체의 HAM-D 총 점수는 23 이상이다. 일부 실시형태에서, 기준선 점수는 적어도 10, 15 또는 20이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)로 치료한 후 대상체의 HAM-D 총 점수는 약 0 내지 10(예컨대, 10 미만; 0 내지 10, 0 내지 6, 0 내지 4, 0 내지 3, 0 내지 2 또는 1.8)이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)로 치료한 후 HAM-D 총 점수는 10, 7, 5 또는 3 미만이다. 일부 실시형태에서, HAM-D 총 점수의 감소는 약 20 내지 30(예컨대, 22 내지 28, 23 내지 27, 24 내지 27, 25 내지 27, 26 내지 27)의 기준선 점수로부터, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)로 치료한 후 약 0 내지 10(예컨대, 10 이하; 0 내지 10, 0 내지 6, 0 내지 4, 0 내지 3, 0 내지 2 또는 1.8)의 HAM-D 총 점수까지이다. 일부 실시형태에서, HAM-D 총 점수로의 기준선 HAM-D 총 점수의 감소는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)로 치료한 후의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 25, 40, 50 또는 100배이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)로 치료한 후의 HAM-D 총 점수로의 기준선 HAM-D 총 점수의 백분율 감소는 적어도 50%(예컨대, 60%, 70%, 80% 또는 90%)이다. 일부 실시형태에서, 치료 효과는 기준선 HAM-D 총 점수가 적어도 10, 15 또는 20점인 것에 비하여, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)로 치료한 후(예컨대, 투여 후 12, 24, 48시간; 또는 24, 48, 72, 96시간 또는 그 초과 또는 1일 2일, 14일 또는 그 초과)의 HAM-D 총 점수의 감소로서 측정된다.

일부 실시형태에서, 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애를 치료하는 방법은 치료 효과(예컨대, 해밀턴 우울증 점수(HAM-D)의 감소에 의해 측정됨)를 14, 10, 4, 3, 2 또는 1일, 또는 24, 20, 16, 12, 10 또는 8시간 이하 내에 제공한다. 일부 실시형태에서, 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애를 치료하는 방법은 치료 효과(예컨대, HAM-D 총 점수의 통계적으로 유의한 감소에 의해 결정된 바와 같음)를 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)에 의한 치료의 제1일 또는 제2일 내에 제공한다. 일부 실시형태에서, 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애를 치료하는 방법은 치료 효과(예컨대, HAM-D 총 점수의 통계적으로 유의한 감소에 의해 결정된 바와 같음)를 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)에 의한 치료의 시작 이래 14일 이하 내에 제공한다. 일부 실시형태에서, 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애를 치료하는 방법은 치료 효과(예컨대, HAM-D 총 점수의 통계적으로 유의한 감소에 의해 결정된 바와 같음)를 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)에 의한 치료의 시작 이래 21일 이하 내에 제공한다. 일부 실시형태에서, 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애를 치료하는 방법은 치료 효과(예컨대, HAM-D 총 점수의 통계적으로 유의한 감소에 의해 결정된 바와 같음)를 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)에 의한 치료의 시작 이래 28일 이하 내에 제공한다. 일부 실시형태에서, 치료 효과는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)에 의한 14일 동안 1일 1회 치료 후 HAM-D 총 점수의 기준선으로부터의 감소이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)에 의한 치료 전의 대상체의 HAM-D 총 점수는, 적어도 24이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)에 의한 치료 전의 대상체의 HAM-D 총 점수는 적어도 18이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)에 의한 치료 전의 대상체의 HAM-D 총 점수는 14 내지 18이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)에 의해 대상체를 치료한 후, 기준선 HAM-D 총 점수에 비한 HAM-D 총 점수의 감소는 적어도 10이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)에 의해 대상체를 치료한 후, 기준선 HAM-D 총 점수에 비한 HAM-D 총 점수의 감소는 적어도 15(예컨대, 적어도 17)이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)에 의해 대상체를 치료하는 것과 연관된 HAM-D 총 점수는 6 내지 8 범위의 수 이하이다. 일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)에 의해 대상체를 처리하는 것과 연관된 HAM-D 총 점수는 7 이하이다.

일부 실시형태에서, 방법은 치료 효과(예컨대, 임상 전반적 인상-개선 척도 (CGI)의 감소에 의해 측정됨)를 14, 10, 4, 3, 2 또는 1일, 또는 24, 20, 16, 12, 10 또는 8시간 이하 내에 제공한다. 일부 실시형태에서, CNS-장애는 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애이다. 일부 실시형태에서, 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애의 치료 방법은 치료 기간의 제2일 내에 치료 효과를 제공한다. 일부 실시형태에서, 치료 효과는 치료 기간(예컨대, 투여 후 14일) 종료 시 CGI 점수의 기준선으로부터의 감소이다.

일부 실시형태에서, 방법은 치료 효과(예컨대, 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도(MADRS)의 감소에 의해 측정됨)를 14, 10, 4, 3, 2 또는 1일, 또는 24, 20, 16, 12, 10 또는 8시간 이하 내에 제공한다. 일부 실시형태에서, CNS-장애는 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애이다. 일부 실시형태에서, 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애의 치료 방법은 치료 기간의 제2일 내에 치료 효과를 제공한다. 일부 실시형태에서, 치료 효과는 치료 기간(예컨대, 투여 후 14일) 종료 시 MADRS 점수의 기준선으로부터의 감소이다.

주요 우울 장애를 위한 치료 효과는 대상체가 나타낸 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도(MADRS) 점수의 감소에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, MADRS 점수는 4, 3, 2 또는 1일, 또는 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8시간 이하 내에 감소될 수 있다. 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도(MADRS)는 정신과의사가 기분 장애를 갖는 환자에서 우울 삽화의 중증도를 측정하기 위해 사용하는 10-항목 진단 설문지(겉보기 슬픔, 보고된 슬픔, 내부 긴장, 감소된 수면, 감소된 식욕, 집중 곤란, 권태, 느낄 수 없음, 비관적 사고 및 자살 사고)이다.

일부 실시형태에서, 방법은 치료 효과(예컨대, 에든버러 출산후 우울증 척도(EPDS)의 감소에 의해 측정됨)를 4, 3, 2, 1일; 또는 24, 20, 16, 12, 10, 8시간 이하 내에 제공한다. 일부 실시형태에서, 치료 효과는 EPDS에 의해 측정된 개선이다.

일부 실시형태에서, 방법은 치료 효과(예컨대, 범불안 장애 7-항목 척도(GAD-7)의 감소에 의해 측정됨)를 4, 3, 2, 1일; 또는 24, 20, 16, 12, 10, 8시간 이하 내에 제공한다.

4. 불안 장애

불안 장애(예컨대, 범불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 공포증, 외상후 스트레스 장애)를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 불안 장애는 비정상적 및 병리학적 공포 및 불안의 여러 다양한 형태를 포괄하는 포괄적 용어이다. 현행 정신과 진단 기준은 매우 다양한 불안 장애를 인식하고 있다.

범불안 장애는 어느 하나의 대상 또는 상황에 집중하지 못하는 장기-지속성 불안을 특징으로 하는 흔한 만성 장애이다. 범불안을 앓고 있는 환자는 비-특이적 지속적 공포 및 걱정을 경험하며, 일상 사항을 지나치게 걱정하게 된다. 범불안 장애는 노인에게 이환되는 가장 흔한 불안 장애이다.

공황 장애에서, 사람은 종종 진전, 동요, 혼동, 어지럼증, 오심, 호흡 곤란에 의해 나타나는 강한 두려움 및 염려의 짧은 발작으로 고생한다. 갑자기 발생하고 10분 미만 내에 절정에 이르는 공포 또는 불쾌감으로서 APA에 의해 정의되는 이들 공황 발작은 수시간 동안 지속될 수 있고, 스트레스, 공포 또는 심지어 운동에 의해 촉발될 수 있으며; 구체적 원인이 항상 분명하지는 않다. 재발성의 예상하지 못한 공황 발작뿐만 아니라, 공황 장애의 진단은 또한 상기 발작이 만성 결과를 가질 수 있음을 요구한다: 발작의 잠재적 연관성에 관한 걱정, 향후 발작에 대한 지속적 공포, 또는 발작과 관련된 행동의 유의한 변화. 따라서, 공황 장애를 앓고 있는 사람은 특정한 공황 삽화를 훨씬 벗어난 증상을 경험한다. 종종, 심박동의 정상적인 변화도 공황 환자에 의해 인지되면, 환자가 자신의 심장에 문제가 있다고 생각하게 하거나 또는 또 다른 공황 발작을 가질 것이라고 생각하게 한다. 일부 경우에, 신체 기능에 대한 의식의 고조(과다각성)가 공황 발작 동안 발생하며, 여기서 임의의 지각되는 생리학적 변화는 가능한 생명 위협 질병(즉, 극단적인 심기증)으로서 해석된다.

강박 장애는 주로 반복적 강박사고(고통적, 지속적 및 침투적 사고 또는 이미지) 및 강박행위(특정 행동 또는 의식을 수행하려는 욕구)를 특징으로 하는 불안 장애의 유형이다. OCD 사고 패턴은, 실제로는 존재하지 않는 인과 관계에서의 신념을 수반한다는 점에서, 미신에 비유될 수 있다. 종종, 과정은 전적으로 비논리적이며; 예를 들어, 임박한 피해에 대한 강박사고를 완화시키기 위해 특정 패턴으로 걷는 강박행위가 사용될 수 있다. 또한 다수의 경우에, 강박행위는 전적으로 설명 불가능하며, 단순하게는 신경과민에 의해 촉발되는 의식을 완성시키려는 욕구이다. 소수의 경우에, OCD 환자는 어떠한 명백한 강박행위 없이 강박사고만을 경험할 수도 있으며; 훨씬 더 적은 수의 환자는 단지 강박행위만을 경험한다.

불안 장애의 가장 큰 단일 카테고리는 특정한 자극 또는 상황에 의해 공포 및 불안이 촉발되는 모든 경우를 포함한 공포증 카테고리이다. 환자는 전형적으로 동물에서부터 장소 내지는 체액에 이르는 임의의 것일 수 있는 그의 두려움의 대상을 대면하는 것으로부터의 괴로운 결과를 예상한다.

외상후 스트레스 장애 또는 PTSD는 외상 경험으로부터 발생하는 불안 장애이다. 외상후 스트레스는 극단적인 상황, 예컨대, 싸움, 강간, 인질극 상황, 또는 심지어 중대 사고로부터 유발될 수 있다. 이는 또한 중증 스트레스원에 대한 장기간 (만성) 노출로부터 발생할 수 있으며, 예를 들어, 개별 전투는 견뎌내지만 연속적인 싸움에 대응할 수 없는 군인이 그러하다. 흔한 증상은 플래쉬백, 회피성 행동 및 우울증을 포함한다.

5. 여성의 건강 장애

여성의 건강과 관련된 상태 또는 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 여성의 건강과 관련된 상태 또는 장애는 부인과 건강 및 장애(예컨대, 월경전 증후군(PMS), 월경전 불쾌 장애(PMDD)), 임신 문제(예컨대, 유산, 낙태), 불임 및 관련 장애(예컨대, 다낭성 난소 증후군(PCOS)), 다른 장애 및 병태, 및 여성의 전반적 건강 및 안위와 관련된 문제(예컨대, 폐경기)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

여성에 영향을 미치는 부인과 건강 및 장애는 월경 및 월경 불순; 요실금 및 골반 저부 장애를 포함한 요로 건강; 및 박테리아성 질증, 질염, 자궁 유섬유종 및 외음부통과 같은 장애를 포함한다.

월경전 증후군(PMS)은 월경 기간 1 내지 2주 전에 발생하는 신체적 및 감정적 증상을 지칭한다. 증상은 다르지만, 출혈, 기분 동요, 부드러운 유방, 음식물 갈망, 피로, 과민성, 여드름 및 우울증을 포함할 수 있다.

월경전 불쾌 장애(PMDD)는 PMS의 중증 형태이다. PMDD의 증상은 PMS와 유사하지만 더 중증이고, 일, 사회적 활동 및 관계를 방해할 수 있다. PMDD 증상은 기분 동요, 우울한 기분 또는 절망감, 뚜렷한 분노, 증가된 개인간 갈등, 긴장 및 불안, 과민성, 일상 활동에의 감소된 관심, 집중 곤란, 피로, 식욕 변화, 통제 불능 또는 압도감, 수면 문제, 신체 문제(예컨대, 복부팽창, 유방 압통, 종창, 두통, 관절 또는 근육 통증)를 포함한다.

임신 문제는 임신전 관리 및 출생전 관리, 임신 상실(유산 및 사산), 조기 진통 및 조산, 영아 돌연사 증후군(SIDS), 모유수유, 및 출생 결함을 포함한다.

유산은 임신의 처음 20주 이내에 스스로 종결되는 임신을 지칭한다.

낙태는 임신의 처음 28주 동안 수행될 수 있는 임신의 고의적 종결을 지칭한다.

불임 및 관련 장애는 자궁 유섬유종, 다낭성 난소 증후군, 자궁내막증 및 원발성 난소 기능부전을 포함한다.

다낭성 난소 증후군(PCOS)은 생식 연령의 여성 중에서의 내분비계 장애를 지칭한다. PCOS는 여성에서 상승된 남성 호르몬으로부터 발생하는 일련의 증상이다. PCOS를 갖는 대부분의 여성은 그의 난소에 많은 작은 낭을 성장시킨다. PCOS의 증상은 불규칙적인 월경 기간 또는 무월경 기간, 과다 기간, 과도한 신체 및 안면 모발, 여드름, 골반통, 임신 곤란, 및 두껍고 진하며 벨벳같은 피부의 반점을 포함한다. PCOS는 제2형 당뇨병, 비만, 폐쇄성 수면 무호흡, 심장 질환, 기분 장애 및 자궁내막암을 포함한 상태와 연관될 수 있다.

단지 여성에게만 영향을 미치는 다른 장애 및 병태는 터너 증후군, 레트 증후군, 및 난소암 및 자궁경부암을 포함한다.

여성의 전반적 건강 및 안위와 관련된 문제는 여성과 장애를 갖는 여성에 대한 폭력 및 그의 고유 도전과제, 골다공증 및 골 건강, 및 폐경기를 포함한다.

폐경기는 여성의 마지막 월경 기간 후 12개월을 지칭하고, 월경 주기의 종료를 나타낸다. 폐경기는 전형적으로 여성의 40대 또는 50대에서 발생한다. 폐경기의 신체 증상, 예컨대, 안면 홍조 및 감정 증상은 수면을 방해하거나, 활력을 낮추거나, 불안 또는 슬픔의 감정 또는 상실감을 촉발할 수 있다. 폐경기는 자연적 폐경기, 및 사건, 예컨대, 수술(예컨대, 자궁절제술, 난소절제술; 암)로 인해 유발된 폐경기의 유형인 외과적 폐경기를 포함한다. 이는 난소가, 예를 들어, 방사선, 화학요법 또는 다른 의약에 의해 중대하게 손상되는 경우에 유발된다.

6. 간질

화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 예를 들어, 본 명세서에 기재된 장애, 예컨대, 간질, 간질 지속상태 또는 발작의 치료에 본 명세서에 기재된 방법으로 사용될 수 있다.

간질은 시간 경과에 따라 반복되는 발작을 특징으로 하는 뇌 장애이다. 간질의 유형은 전신 간질, 예를 들어, 소아기 결신 간질, 소아 근간대성 간질, 각성시 대발작을 갖는 간질, 웨스트 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 부분 간질, 예를 들어, 측두엽 간질, 전두엽 간질, 소아기의 양성 초점성 간질을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

7. 간질발생

본 명세서에 기재된 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합) 및 방법은 간질발생을 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 간질발생은 정상 뇌가 간질 (발작이 발생하는 만성 상태)를 일으키는 점진적 과정이다. 간질발생은 초기 발작(예컨대, 간질 지속상태)에 의해 유발된 뉴런 손상으로부터 초래된다.

8. 간질 지속상태(SE)

간질 지속상태(SE)는, 예를 들어, 경련성 간질 지속상태, 예를 들어, 조기 간질 지속상태, 확립된 간질 지속상태, 불응성 간질 지속상태, 초-불응성 간질 지속상태; 비경련성 간질 지속상태, 예를 들어, 전신 간질 지속상태, 복합 부분 간질 지속상태; 전신 주기성 간질양 뇌파; 및 주기성 편측 간질양 뇌파를 포함할 수 있다. 경련성 간질 지속상태는 경련성 간질성 발작 지속상태의 존재를 특징으로 하며, 초기 간질 지속상태, 확립된 간질 지속상태, 불응성 간질 지속상태, 초-불응성 간질 지속상태를 포함할 수 있다. 초기 간질 지속상태는 1차 요법으로 치료된다. 확립된 간질 지속상태는 1차 요법으로의 치료에도 불구하고 지속되는 간질성 발작 지속상태를 특징으로 하며, 2차 요법이 투여된다. 불응성 간질 지속상태는 1차 및 2차 요법으로의 치료에도 불구하고 지속되는 간질성 발작 지속상태를 특징으로 하며, 전신 마취제가 일반적으로 투여된다. 초불응성 간질 지속상태는 1차 요법, 2차 요법 및 24시간 이상 동안의 전신 마취제로의 치료에도 불구하고 지속되는 간질성 발작 지속상태를 특징으로 한다.

비경련성 간질 지속상태는, 예를 들어, 초점성 비경련성 간질 지속상태, 예를 들어, 복합 부분 비경련성 간질 지속상태, 단순 부분 비경련성 간질 지속상태, 비정형적 비경련성 간질 지속상태; 전신 비경련성 간질 지속상태, 예를 들어, 후기 발병 결신 비경련성 간질 지속상태, 비정형 결신 비경련성 간질 지속상태, 또는 정형 결신 비경련성 간질 지속상태를 포함할 수 있다.

화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 또한 발작의 발병 전에 CNS 장애, 예컨대, 외상성 뇌 손상, 간질 지속상태, 예컨대, 경련성 간질 지속상태, 예컨대, 조기 간질 지속상태, 확립된 간질 지속상태, 불응성 간질 지속상태, 초-불응성 간질 지속상태; 비경련성 간질 지속상태, 예를 들어, 전신 간질 지속상태, 복합 부분 간질 지속상태; 전신 주기성 간질양 뇌파; 및 주기성 편측 간질양 뇌파를 갖는 대상체에게 예방제로서 투여될 수 있다.

9. 발작

발작은 뇌에서의 비정상적 전기 활성의 삽화 후에 발생하는 신체적 소견 또는 행동 변화이다. 용어 "발작"은 종종 "경련"과 호환 가능하게 사용된다. 경련은 사람의 신체가 급격하고 제어 불가능하게 흔들리는 경우이다. 경련 동안, 사람의 근육은 반복적으로 수축 및 이완된다.

행동 및 뇌 활성의 유형을 기반으로, 발작은 2종의 광범위한 카테고리로 나뉘어진다: 전신 및 부분 (또한 국부 또는 초점성으로 칭함). 발작의 유형을 분류하는 것은 환자가 간질에 걸렸는지의 여부를 의사가 진단하는 것을 돕는다.

전신 발작은 전체 뇌 전반에 걸쳐 전기 임펄스에 의해 유발되는 반면에, 부분 발작은 뇌의 상대적으로 작은 부분에서의 전기 임펄스에 의해 (적어도 초기에) 유발된다. 발작을 일으키는 뇌의 부분은 때때로 초점으로 칭해진다.

전신 발작의 6종의 유형이 존재한다. 가장 흔하고 현저하며 따라서 가장 널리 공지된 것은 대발작으로도 칭하는 전신 경련이다. 이러한 유형의 발작에서, 환자는 의식을 상실하고 통상적으로 쓰러진다. 의식 상실에 이어서, 30 내지 60초 동안의 전신 강직(발작의 "긴장" 기로 칭함), 이어서 30 내지 60초 동안의 격렬한 떨림("간대" 기)이 후속하며, 그 후 환자는 깊은 잠에 빠진다("발작후" 또는 발작-후 기). 대발작 동안, 상해 및 사고, 예컨대, 교설벽 및 요실금이 발생할 수 있다.

결신 발작(absence seizure)은 증상이 거의 또는 전혀 없는 단기 의식 상실(단지 몇 초)을 유발한다. 환자, 매우 종종 아동은 전형적으로 활동을 중단하고 멍하게 응시한다. 이들 발작은 갑자기 시작 및 종료되며, 1일 수회 발생할 수 있다. 환자는 "놓친 시간"을 인지할 수 있는 것을 제외하고는, 통상적으로 발작이 있었음을 인지하지 못한다.

근간대성 발작은 통상적으로 신체의 둘 다의 양상 상의 산발성 떨림으로 이루어진다. 환자는 때때로 떨림을 단기 전기 충격으로도 설명한다. 격렬한 경우, 이들 발작은 물체를 떨어뜨리거나 또는 불수의적으로 던지는 것을 유발할 수 있다.

간대성 발작은 신체의 둘 다의 양상을 동시에 수반하는 반복적인 리듬성 떨림이다.

긴장성 발작은 근육 강직을 특징으로 한다.

무긴장성 발작은, 특히 팔 및 다리에서의 근긴장도의 돌발적이고 전반적인 상실로 이루어지며, 이는 종종 넘어짐을 유발한다.

본 명세서에 기재된 발작은 간질성 발작; 급성 반복 발작; 군발성 발작; 연속 발작; 지속 발작; 장기 발작; 재발성 발작; 간질 지속상태 발작, 예를 들어, 불응성 경련성 간질 지속상태, 비경련성 간질 지속상태 발작; 불응성 발작; 근간대성 발작; 긴장성 발작; 긴장성-간대성 발작; 단순 부분 발작; 복합 부분 발작; 속발성 전신 발작; 비정형 결신 발작; 결신 발작; 무긴장성 발작; 양성 롤란딕 발작; 열성 발작; 정서적 발작; 초점성 발작; 홍소 발작; 전신 개시 발작; 영아 연축; 잭슨 발작; 광범성 양측성 근간대성경련 발작; 다초점성 발작; 신생아 발병 발작; 야간 발작; 후두엽 발작; 외상후 발작; 비정형적 발작; 실반 발작; 시각 반사 발작; 또는 금단 발작을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 발작은 드라베 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 결절성 경화증 복합증, 레트 증후군 또는 PCDH19 여성 소아 간질과 연관된 전신 발작이다.

10. 운동 장애

운동 장애를 치료하는 방법이 또한 본 명세서에 기재된다. 본 명세서에 사용된 "운동 장애"는 과다운동성 운동 장애 및 관련 근육 제어 이상과 연관된 다양한 질환 및 장애를 지칭한다. 예시적인 운동 장애는 파킨슨병 및 파킨슨증(특히 운동완만에 의해 규정됨), 이상긴장증, 무도병 및 헌팅턴병, 운동실조, 진전(예컨대, 본태성 진전), 근간대성경련 및 놀람, 틱증 및 투렛 증후군, 하지 불안 증후군, 강직 인간 증후군, 및 보행 장애를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

본 명세서에 기재된 방법은 진전을 치료하는데 사용될 수 있고, 예를 들어, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)는 소뇌 진전 또는 의도 진전, 이상긴장성 진전, 본태성 진전, 기립성 진전, 파킨슨병 진전, 생리학적 진전, 심인성 진전 또는 적색핵 진전(rubral tremor)을 치료하는데 사용될 수 있다. 진전은 유전성, 퇴행성 및 특발성 장애, 예컨대, 윌슨병, 파킨슨병, 및 본태성 진전 각각; 대사 질환(예컨대, 갑상선-부갑상선-, 간 질환 및 저혈당증); 말초 신경병증(샤르코-마리-투스, 루시-레비, 당뇨병, 복합 부위 통증 증후군과 연관됨); 독소(니코틴, 수은, 납, CO, 망가니즈, 비소, 톨루엔); 약물-유발 수면발작(삼환식, 리튬, 코카인, 알코올, 아드레날린, 기관지확장제, 테오필린, 카페인, 스테로이드, 발프로에이트, 아미오다론, 갑상선 호르몬, 빈크리스틴); 및 심인성 장애를 포함한다. 임상적 진전은 생리학적 진전, 증진된 생리학적 진전, 본태성 진전 증후군(전형적 본태성 진전, 원발성 기립성 진전, 및 작업- 및 자세-특이성 진전 포함), 이상긴장성 진전, 파킨슨병 진전, 소뇌 진전, 홈스 진전(즉, 적색핵 진전), 구개 진전, 신경병증성 진전, 독성 또는 약물-유발 진전, 및 심인성 진전으로 분류될 수 있다.

진전은 1개 이상의 신체 부분(예컨대, 손, 팔, 눈, 얼굴, 머리, 성대 주름, 몸통, 다리)의 진동 또는 비틀림을 수반할 수 있는, 불수의적이며 때로는 리듬성인 근육 수축 및 이완이다.

소뇌 진전 또는 의도 진전은 의도적인 운동 후에 발생하는 사지의 느린 광범위한 진전이다. 소뇌 진전은, 예를 들어, 종양, 뇌졸중 또는 질환(예컨대, 다발성 경화증, 유전성 퇴행성 장애)으로 인한 소뇌 내의 병변 또는 소뇌에 대한 손상에 의해 유발된다.

이상긴장성 진전은, 지속적인 불수의근 수축이 비틀림 및 반복적인 움직임 및/또는 통증성 및 비정상적 체위 또는 자세를 유발하는 운동 장애인 이상긴장증에 이환된 개체에서 발생한다. 이상긴장성 진전은 신체 내의 임의의 근육에 영향을 미칠 수 있다. 이상긴장성 진전은 불규칙적으로 발생하며, 종종 절대 안정에 의해 완화될 수 있다.

본태성 진전 또는 양성 본태성 진전은 진전의 가장 흔한 유형이다. 본태성 진전은 일부에서는 경증이고 비진행성일 수 있으며, 천천히 진행될 수 있는데 신체의 한 양상에서 시작하지만 3년 내에 둘 다의 양상에 영향을 미친다. 손은 가장 종종 영향을 받지만, 머리, 음성, 혀, 다리 및 몸통이 또한 수반될 수 있다. 사람이 노화됨에 따라, 진전 빈도가 감소할 수 있지만, 중증도는 증가할 수 있다. 고조된 감정, 스트레스, 열, 신체적 소진, 또는 저혈당은 진전을 촉발하고/하거나 그의 중증도를 증가시킬 수 있다. 증상은 일반적으로 시간 경과에 따라 진화하며, 발병 후 가시적이면서도 지속성일 수 있다.

기립성 진전은 기립 직후에 다리 및 몸통에서 발생하는 빠른(예컨대, 12 Hz 초과) 리듬성 근육 수축을 특징으로 한다. 넓적다리 및 다리에서 경련이 느껴지며, 환자는 한 지점에서 기립하도록 요청된 경우에 제어 불가능하게 흔들릴 수 있다. 기립성 진전은 본태성 진전을 갖는 환자에서 발생할 수 있다.

파킨슨병 진전은 운동을 제어하는 뇌 내의 구조에 대한 손상에 의해 유발된다. 파킨슨병 진전은 종종 파킨슨병의 전조이며, 전형적으로 턱, 입술, 다리 및 몸통에도 영향을 미칠 수 있는 손의 "환약말이(pill-rolling)" 행동으로 나타난다. 파킨슨병 진전의 발병은 전형적으로 60세 이후에 시작된다. 운동은 한쪽 사지 또는 신체의 한 양상에서 시작되고, 다른 양상을 포함하도록 진행될 수 있다.

생리학적 진전은 정상 개체에서 발생할 수 있고, 임상 유의성을 갖지 않을 수 있다. 이는 모든 수의근 군에서 나타날 수 있다. 생리학적 진전은 특정 약물, 알코올 금단, 또는 과다활동 갑상선 및 저혈당증을 포함한 의학적 병태에 의해 유발될 수 있다. 진전은 통상적으로 약 10㎐의 진동수를 갖는다.

심인성 진전 또는 히스테리성 진전은 안정시에 또는 체위 또는 동적 운동 도중에 발생할 수 있다. 심인성 진전을 갖는 환자는 전환 장애 또는 또 다른 정신 질환을 가질 수 있다.

적색핵 진전은 안정시에, 체위시에, 및 의도시에 존재할 수 있는 거칠고 느린 진전을 특징으로 한다. 진전은 중뇌에서의 적핵에 영향을 미치는 상태, 전형적 비통상적 뇌졸중과 연관되어 있다.

파킨슨병은 도파민을 생산하는 뇌 내의 신경 세포에 영향을 미친다. 증상은 근육 강직성, 진전, 및 언어 및 보행의 변화를 포함한다. 파킨슨증은 진전, 운동완만, 강직성, 및 체위 불안정성을 특징으로 한다. 파킨슨증은 파킨슨병에서 발견되는 증상들을 공유하지만, 진행성 신경변성 질환이 아니라 증상 복합체이다.

이상긴장증은, 비정상적이며 종종 반복적인 운동 또는 체위를 유발하는 지속적 또는 간헐적 근육 수축을 특징으로 하는 운동 장애이다. 이상긴장성 운동은 패턴화된 비틀림일 수 있으며, 진전성일 수 있다. 이상긴장증은 종종 자발적 행위에 의해 개시 또는 악화되며, 오버플로우 근육 활성화와 연관되어 있다.

무도병은 전형적으로 어깨, 둔부 및 얼굴에 영향을 미치는 갑작스러운 불수의 운동을 특징으로 하는 신경계 장애이다. 헌팅턴병은 뇌 내의 신경 세포가 소모되도록 하는 유전성 질환이다. 증상은 비제어된 운동, 둔함(clumsiness), 및 균형 문제를 포함한다. 헌팅턴병은 걷기, 말하기 및 삼키기를 방해할 수 있다.

운동실조는 신체 운동의 완전한 제어가 상실되는 것을 지칭하고, 손가락, 손, 팔, 다리, 신체, 언어, 및 안구 운동에 영향을 미칠 수 있다.

근간대성경련 및 놀람은, 음향, 촉각, 시각 또는 전정 자극일 수 있는 돌발적인 예상외의 자극에 대한 반응이다.

틱증은 통상적으로 돌발적으로 발병되고 짧고 반복적이지만 비-리듬성인 불수의 운동이며, 전형적으로 정상 행동을 모방하고, 종종 정상 활동의 배경에서 벗어나 발생한다. 틱증은 운동 또는 음성 틱증으로서 분류될 수 있으며, 운동 틱증은 운동과 연관되어 있고, 음성 틱증은 소리와 연관되어 있다. 틱증은 단순 또는 복합으로 특징화될 수 있다. 예를 들어, 단순 운동 틱증은 특정한 신체 부분에 한정된 몇 개의 근육만을 수반한다. 투렛 증후군은 다수의 운동 틱증 및 적어도 1종의 음성 틱증을 특징으로 하는, 소아기에 발병되는 유전성 신경정신 장애이다.

하지 불안 증후군은 안정 시에 하지를 움직이고자 하는 압도적인 충동을 특징으로 하는 신경계 감각운동 장애이다.

강직 인간 증후군은 통상적으로 하배부 및 하지에 수반되는 근육의 불수의 통증성 연축 및 강직성을 특징으로 하는 진행성 운동 장애이다. 과도한 요추 과전만을 동반하는 강직-하지 보행이 전형적으로 발생한다. 척추주위 축 근육의 연속 운동 단위 활동에 대한 EMG 기록 상의 특징적인 이상이 전형적으로 관찰된다. 변이체는, 전형적으로 원위 하지 및 발에 영향을 미치는 초점성 강직을 유발하는 "강직-사지 증후군"을 포함한다.

보행 장애는 신경근육, 관절염성, 또는 다른 신체 변화로부터 유발되는 걷는 방식 또는 스타일에서의 이상을 지칭한다. 보행은 비정상적 이동의 원인이 되는 시스템에 따라 분류되며, 편마비성 보행, 양마비성 보행, 신경병증성 보행, 근병증성 보행, 파킨슨병 보행, 무도병형 보행, 운동실조성 보행 및 감각 보행을 포함한다.

11. 마취/진정

마취는 기억상실, 무통각, 반응성 상실, 골격근 반사 상실, 감소된 스트레스 반응, 또는 이들 모두가 동시에 약리학적으로 유도되고 가역적인 상태이다. 이들 효과는 단독으로 정확한 효과의 조합을 제공하는 단일 약물로부터 수득될 수 있거나, 또는 때때로 매우 특이적 결과의 조합을 달성하기 위한 약물(예컨대, 수면제, 진정제, 마비제, 진통제)의 조합으로 수득될 수 있다. 마취는 환자가 마취가 아니면 경험하게 될 곤란 및 통증없이 수술 및 다른 절차를 받게 한다.

진정은 일반적으로 의료 절차 또는 진단 절차를 용이하게 하기 위한, 약리학적 작용제의 투여에 의한 과민 또는 초조의 감소이다.

진정 및 무통각은 최소 진정 (불안완화)에서 전신 마취에 이르는 의식의 연속 상태를 포함한다.

최소 진정은 또한 불안완화로도 공지되어 있다. 최소 진정은 약물-유발된 상태로, 그 동안 환자는 언어적 명령에 대해 정상적으로 응답한다. 인지 기능 및 조정은 손상될 수 있다. 환기 및 심혈관 기능은 전형적으로 영향을 받지 않는다.

중등도 진정/무통각(의식하 진정)은 약물-유발된 의식 저하로, 그 동안 환자는 단독의 또는 가벼운 촉각 자극을 수반하는 언어적 명령에 대해 목적의식을 가지고 응답한다. 통상적으로 환자의 기도를 유지하기 위해 어떠한 개입도 필요하지 않다. 자발 환기가 전형적으로 적절하다. 심혈관 기능은 일반적으로 유지된다.

깊은 진정/무통각은 약물-유발된 의식 저하로, 그 동안 환자는 용이하게 각성할 수 없지만 반복적 또는 통증성 자극에 따라 목적의식을 가지고 (통증성 자극으로부터의 도피 반사가 아님) 응답한다. 독립적인 환기 기능이 손상될 수 있고, 환자는 개방 기도를 유지하기 위한 보조를 필요로 할 수 있다. 자발 환기는 부적절할 수 있다. 심혈관 기능은 일반적으로 유지된다.

전신 마취는 약물-유발된 의식 상실로, 그 동안 환자는 통증성 자극에 대해서 조차도 각성할 수 없다. 독립적인 환기 기능을 유지하는 능력이 종종 손상되고, 개방 기도를 유지하기 위한 보조가 종종 필요하다. 양압 환기는 억압된 자발 환기 또는 신경근육 기능의 약물-유발된 저하로 인하여 요구될 수 있다. 심혈관 기능이 손상될 수 있다.

집중 치료실(ICU)에서의 진정은 환경에 대한 환자의 의식 저하 및 외부 자극에 대한 그의 반응의 감소를 가능하게 한다. 이는 위독한 환자의 간호에서 역할을 할 수 있으며, 환자 사이에서 그리고 환자의 질병 과정 중의 개체에 따라 변경될 수 있는 광범위한 증상 조절을 포괄한다. 중환자 관리에서 과도한 진정은 종종 신경근육 차단제에 의해, 기관내 관 저항 및 환기 동기화를 용이하게 하기 위해 사용되어 왔다.

일부 실시형태에서, 진정(예컨대, 장기 진정, 연속 진정)은 ICU에서 장기간(예컨대, 1일, 2일, 3일, 5일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월) 동안 유발 및 유지된다. 장기 진정제는 장기 작용 지속기간을 가질 수 있다. ICU에서의 진정제는 짧은 제거 반감기를 가질 수 있다.

의식하 진정으로도 지칭되는 시술 진정 및 무통각은 대상체가 심호흡 기능을 유지하면서 불쾌한 절차를 견디게 하는 상태를 유도하기 위해 진통제의 존재 또는 부재 하에 진정제 또는 해리성 제제를 투여하는 기술이다.

또한 본 명세서에서는 대상체의 호흡기 질환의 하나 이상의 증상을 개선하는 방법이 기재되되, 해당 방법은 대상체에게 유효량의 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 양상에서, 본 명세서에서는 호흡기 병태의 하나 이상의 증상을 나타내고/나타내거나 호흡기 병태로 진단된 대상체를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 상기 대상체에게 유효량의 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체를 치료하는 방법을 상정하되, 해당 방법은 상기 대상체에게 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 대상체는 호흡기 병태를 가진다.

일부 실시형태에서, 호흡기 병태의 증상을 나타내는 대상체에게 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물의 투여가 호흡기 병태의 하나 이상의 증상의 중증도의 저감을 초래할 수 있거나 또는 호흡기 병태의 하나 이상의 증상의 진행을 지연 또는 둔화시킬 수 있다.

일부 실시형태에서, 호흡기 병태를 가진 대상체는 기계적 환기 또는 산소로 치료된 적이 있거나 치료 중이다. 일부 실시형태에서, 호흡기 병태를 가진 대상체는 기계적 환기로 치료된 적이 있거나 치료 중이다.

일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물은 기계적 환기로 치료 중이거나 치료된 적이 있는 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물의 투여는 기계적 환기에 의한 대상체의 치료 전체를 통해서 지속된다. 일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물의 투여는 대상체가 기계적 환기에 의한 치료가 종료된 후에 지속된다.

일부 실시형태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물은 진정제에 의한 치료를 받고 있거나 받은 적이 있는 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 진정제는 프로포폴 또는 벤조디아제핀이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 투여를 필요로 하는 대상체에게 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물을 혈중 산소 포화도를 증가시키기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혈중 산소 포화도는 맥박산소측정법을 이용해서 측정된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 환자의 사이토카인 폭풍을 치료하는 방법을 상정한다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 폭풍을 치료하는 방법은 환자에게 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 폭풍의 증상은 폐 염증이다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 폭풍을 겪고 있는 환자는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 가진다.

12. 호흡기 병태

일부 실시형태에서, 호흡기 병태를 가진 대상체는 호흡곤란을 앓는다. 일부 실시형태에서, 호흡곤란은 급성 호흡곤란을 포함한다.

일부 실시형태에서, 호흡기 병태를 가진 대상체는 기도 과반응성, 폐조직의 염증, 폐 과민증, 및 염증-관련 폐 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 증상을 나타낼 수 있다.

일부 실시형태에서 호흡기 병태를 가진 대상체는 폐조직의 염증을 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, 폐조직의 염증은 기관지염 또는 기관지확장증이다. 일부 실시형태에서, 폐조직의 염증은 폐렴이다. 일부 실시형태에서, 폐렴은 인공 호흡기-관련 폐렴 또는 원내 감염 폐렴이다. 일부 실시형태에서, 폐렴은 인공 호흡기-관련 폐렴이다.

일부 실시형태에서, 호흡기 병태의 증상을 나타내는 대상체에 대한 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 이의 약제학적 조성물의 투여는, 호흡기 병태를 가진 대상체에서 호흡곤란의 중증도의 저감을 초래하거나 또는 호흡기 병태를 가진 대상체에서 호흡곤란의 진행을 지연 또는 둔화시킨다.

일부 실시형태에서, 호흡기 병태의 증상을 나타내는 대상체에 대한 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물의 투여는, 코로나바이러스와 연관된 질환을 가진 대상체에서 기도 과반응성의 중증도의 저감을 초래하거나 또는 호흡기 병태를 가진 대상체에서 기도 과반응성의 진행을 지연 또는 둔화시킨다.

일부 실시형태에서, 호흡기 병태의 증상을 나타내는 대상체에 대한 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물의 투여는, 호흡기 병태를 가진 대상체에서 폐조직의 염증의 중증도의 저감을 초래하거나 또는 호흡기 병태를 가진 대상체에서 폐조직의 염증의 진행을 지연 또는 둔화시킨다. 일부 실시형태에서, 호흡기 병태의 증상을 나타내는 대상체에 대한 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물의 투여는, 호흡기 병태를 가진 대상체에서 폐렴의 중증도의 저감을 초래하거나 또는 호흡기 병태를 가진 대상체에서 폐렴의 진행을 지연 또는 둔화시킨다.

일부 실시형태에서, 호흡기 병태의 증상을 나타내는 대상체에 대한 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물의 투여는, 호흡기 병태를 가진 대상체에서 폐 과민증의 중증도의 저감을 초래하거나 또는 호흡기 병태를 가진 대상체에서 폐 과민증의 진행을 지연 또는 둔화시킨다.

일부 실시형태에서, 호흡기 병태의 증상을 나타내는 대상체에 대한 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합) 또는 화합물 (1)의 결정질 형태(예컨대, 형태 S1, 형태 S4, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 조성물의 투여는, 호흡기 병태를 가진 대상체에서 염증-관련 폐 통증의 중증도의 저감을 초래하거나 또는 호흡기 병태를 가진 대상체에서 염증-관련 폐 통증의 진행을 지연 또는 둔화시킨다.

일부 실시형태에서, 호흡기 병태를 가진 대상체는 감염, 섬유증, 섬유증 에피소드, 만성 폐쇄성 폐질환, 유육종증(Sarcoidosis)(또는 폐 유육종증) 또는 천식/천식-관련 염증의 치료를 받고 있는 중이거나 또는 받은 적이 있다.

일부 실시형태에서, 대상체는 증상을 나타내고/나타내거나 천식으로 진단된 적이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 천식 발작이 있거나 천식 발작을 경험한 적이 있다.

일부 실시형태에서, 대상체는 섬유증 또는 섬유증 에피소드의 치료를 받고 있는 중이거나 또는 받은 적이 있다. 일부 실시형태에서, 섬유증은 낭성 섬유증이다.

일부 실시형태에서, 호흡기 병태는 낭성　섬유증, 천식, 담배연기 유발 COPD(smoke induced COPD), 만성 기관지염, 비부비동염(rhinosinusitis), 변비, 췌장염, 췌장 기능부전, 선천성 양측 정관 부재(CBAVD)로 인한 남성 불임, 경증 폐질환, 폐 유육종증, 특발성 췌장염, 알레르기성 기관지폐 아르페르길루스증(allergic bronchopulmonary aspergillosis: ABPA), 간질환, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소증, 단백질 C 결핍증과 같은 응고-섬유소용해 결핍증, 제1형 유전성 혈관부종, 가족성 고콜레스테롤혈증과 같은 지질 처리 결핍증, 제1형 카일로마이크론혈, 무베타지방질단백질혈증, I-세포 질환/가성-힐러와 같은 라이소솜 축적병, 뮤코다당증, 샌드호프/테이-삭스(Sandhof/Tay-Sachs), 크리글러-나자르 제II형(Crigler-Najjar type II), 다발성 내분비병증/고인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 왜소증(Laron dwarfism), 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 일차 부갑상선기능저하증, 흑색증, 글리카노시스 CDG 유형 1(glycanosis CDG type 1), 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증(hereditary hypofibrinogenemia), ACT 결핍증, 요붕증(Diabetes insipidus: DI), 뉴로피실 DI(neurophyseal DI), 신원성 DI(neprogenic DI), 샤르코-마리 투스 증후군(Charcot-Marie Tooth syndrome), 펄리제우스-메르즈바허병(Perlizaeus-Merzbacher disease), 신경퇴행성 질환, 예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 픽병, 여러 폴리글루타민 신경학적 장애, 예컨대, 헌팅턴, 스피노세레벨라 아탁시아 I형(spinocerebellar ataxia type I), 구척수성 근위축증(spinal and bulbar muscular atrophy), 치상핵적핵담창구시상하핵 및 근긴장성 이영양증(dentatorubal pallidoluysian, and myotonic dystrophy)뿐만 아니라, 해면상뇌병증, 예컨대, (프리온 단백질 처리 결함으로 인한) 유전성 크로이츠펠트 야코프병(hereditary Creutzfeldt-Jakob disease), 파브리병(Fabry disease), 스트라우슬러-쉥크 증후군(Straussler-Scheinker syndrome), COPD, 안구 건조증, 또는 쇼그렌병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 병태의 결과이고/이거나 이와 관련된다.

13. 감염

본 개시내용은, 특히, 감염을 지닌 대상체의 치료를 상정한다. 본 개시내용은, 특히, 감염과 연관된 질환을 가진 대상체의 치료를 상정한다. 일부 실시형태에서, 감염은 바이러스 감염 또는 박테리아 감염이다. 일부 실시형태에서, 감염은 바이러스 감염이다. 일부 실시형태에서, 감염은 박테리아 감염이다.

일부 실시형태에서, 바이러스 감염은 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 인간 리노바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 인간 메타뉴모바이러스 및 한타바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스의 감염이다. 일부 실시형태에서, 바이러스는 코로나바이러스이다. 일부 실시형태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV, SARS-CoV-2 및 MERS-CoV로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 개시내용은, 특히 코로나바이러스와 연관된 질환을 가진 대상체의 치료를 상정한다. 일부 실시형태에서, 코로나바이러스와 연관된 질환은 코로나바이러스 질환 2019(COVID-19), 증증 급성 호흡기 증후군(SARS) 및 중동 호흡기 증후군(MERS). 일부 실시형태에서, 코로나바이러스와 연관된 질환은 COVID-19로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 및 2012-nCoV로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다.

일부 실시형태에서, 박테리아 감염은 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 클라미디아 뉴모니애(Chlamydia pneumoniae), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae)로 이루어진 군으로부터 선택된 박테리아의 감염이다. 일부 실시형태에서, 스타필로코커스 아우레우스는 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스이다.

VI. 실시예

본 명세서에 기재된 본 발명이 더욱 완전히 이해될 수 있게 하기 위하여, 다음의 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 예들은 본 명세서에 기재된 결정질 고체 형태를 예시하기 위하여 제공된 것일 뿐, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

일반적 분석 방법.

본 명세서에 달리 기술되지 않는 한, 다음의 분석 방법은 화합물 (1)의 고체(즉, 결정질) 형태의 분석 및 특성규명에 수반된다.

A. XRPD 분석.

XRPD 분석은, PIXcel 검출기(128개 채널)가 장착된 PANalytical X'pert pro를 사용해서, 3 내지 35° 2θ에서 샘플을 스캔하여 수행하였다. 고체 화합물 (1)을 부드럽게 분쇄하여 어떠한 응집체라도 방출하고 Mylar 중합체 필름을 구비한 멀티웰 플레이트에 로딩하여 샘플을 지지하였다. 이어서, 멀티웰 플레이트를 회절계에 넣고 40 kV/40 mA 발전기 세팅을 사용하여 전송 모드(단계 크기 0.0130°2θ, 단계 시간 18.87초)에서 실행되는 Cu K 방사선(α1 = 1.54060Å; α2 = 1.54443Å; β = 1.39225Å; α1:α2비율 = 0.5)을 사용하여 분석하였다. HighScore Plus 4.7 데스크톱 애플리케이션(PANalytical, 2017)을 사용하여 데이터를 시각화하고 이미지를 생성하였다. 2θ 위치는 월 단위를 기초로 해서 알루미나 분말 기준 표준품을 사용하여 보정되었다.

B. TGA/DSC 분석.

TGA 데이터는 TA Instruments로부터의 TA Q500 TGA를 사용하여 수집하고, DSC는 TA Instruments로부터의 TA Q2000 DSC를 사용하여 수행하였다. TGA 및 DSC 작동 파라미터는 표 1에 제공되어 있다. TGA는 니켈 참조 표준품으로 교정되었고, DSC는 인듐 참조 표준품으로 교정되었다.

C. ¹³C 고체 상태 NMR 분석.

고체 상태 NMR(SSNMR) 실험은 ¹³C의 경우 100.51 MHz에서 그리고 ¹H의 경우 399.67 MHz에서 작동하는 Bruker Avance I spectrometer(Bruker, 매사추세츠주 빌레리카 소재)상에서 수행되었다. 7mm 매직 앵글 스피닝 모듈이 장착된 Chemagnetics APEX 프로브(Revolution NMR, 콜로라도주 포트콜린스 소재)를 사용하여 데이터를 획득하였다. 각 샘플을 7mm 지르코니아 로터에 채웠다. 매직 앵글 스피닝 속도는 5kHz였다. ¹³C 화학적 이동은 ± 0.4ppm의 정확도로 18.84ppm에서 3-메틸글루타르산의 메틸 피크에 대비해서 보고되어 있다.

포화 회복을 사용하여 ¹H T₁ 이완 시간을 측정하였다. ¹³C 스펙트럼은 사전 포화 기간(¹H p/2, 지연 없음, 루프 1x), 가변적인 지연 목록, ¹H p/2 펄스, 이어서 스피닝 측파대의 교차 편파 전체 억제(CPTOSS) 시퀀스, 및 ~63.3 kHz(3.95ms ¹H p/2) ¹H SPINAL-64 디커플링을 사용하여 수집되었다. Bruker Topspin 2.1 패치 레벨 6 소프트웨어 패키지의 T1가이드를 사용하여 샘플의 ¹H T1 값을 결정하였다. 고품질 ¹³C CPTOSS 스펙트럼은 CPTOSS 시퀀스, 624 획득, 20초 펄스 지연, 1.5 ms 접촉 시간, 3994 획득점(~50 ms 획득 시간) 및 실험 시간 대략 3.46시간을 사용하여 5 kHz MAS에서 획득되었다. 데이터 수집은 18.5℃의 공칭 온도에서 수행되었다. 데이터는 Topsin 소프트웨어에서 처리되었다.

E. 동적 증기 수착 (DVS) 분석.

대략 10 내지 20mg의 샘플을 메시 증기 수착 저울 팬(mesh vapor sorption balance pan)에 넣고, 표면 측정 시스템에 의한 DVS Intrinsic/Advantage 동적 증기 수착 저울에 로딩하였다. 샘플을 10% 증분으로 40 내지 90% 상대습도(RH)에서 램핑 프로파일(ramping profile)에 적용하여, 25℃에서 안정적인 중량이 달성될 때까지 각 단계에서 샘플을 유지시켰다(dm/dt 0.004%, 최소 단계 길이 30분, 최대 단계 길이 500분). 수착 사이클의 완료 후, 동일한 절차를 사용하여 샘플을 0% RH로 건조시키고, 이어서 제2 수착 사이클을 도로 40% RH로 건조시켰다. 두 사이클을 수행하였다. 수착/탈착 사이클 동안 중량 변화를 플롯하여, 샘플의 흡습성을 결정할 수 있었다. 이어서, 잔류된 임의의 고체에 대해서 XRPD 분석을 수행하였다. 미세저울은 인증된 교정 중량을 사용하여 매월 교정되었고, 25℃에서의 상대습도는 LiCl, MgCl 및 NaCl의 조해점(deliquescence point)에 대해서 교정되었다. 데이터는 샘플의 초기 수분 함량에 대해서 교정되지 않았고, 데이터는 0% RH에서 샘플의 건조 질량에 따라서 표시되었다.

실시예 번호 1: 화합물 (1)의 형태 S1의 제조.

방법 1.

조질의 화합물 (1)(431g)을 질소하에 교반하면서 테트라하이드로퓨란(3500mL)에 용해시킨다. 부분 진공하에 증류시키면서 n-헵탄(6500mL)을 서서히 첨가하고, 내용물의 온도를 40℃ 이하로 유지시키고, 용기의 부피를 대략 3500mL로 유지함으로써 용매를 교환한다. 화합물 (1)은 증류 동안 결정화되기 시작한다. 증류의 종료 시, 질소를 사용하여 진공을 대기압으로 해제하고, 얻어진 슬러리를 55 내지 60℃에서 가열한다. 이어서, 슬러리를 주위 온도(15 내지 25℃)로 냉각시키고, 1시간 동안 유지시킨다. 화합물 (1)의 무수 형태 S1을 여과에 의해 수집하고, 용기 및 필터 케이크를 n-헵탄(1600mL)으로 헹구었다. 온도를 40℃ 미만으로 유지시키면서 고체를 진공하에 건조시킨다.

방법 2.

조질의 화합물 (1)(431g)을 질소하에 교반하면서 다이클로로메탄(1600mL) 또는 테트라하이드로퓨란(2000mL)에 용해시킨다. 용액을 폴리시 필터(polish filter)(1μm 이하의 기공 크기)를 통해서 제2 용기로 옮긴다. 내용물의 온도를 40℃ 이하로 유지하면서 용액을 부분 진공하에 대략 1000 내지 1200mL로 농축시킨다. 얻어진 용액을 2000mL 아이소프로필 알코올로 희석시키고, 가열 환류시킨다(다이클로로메탄을 사용한 경우 45 내지 55℃ 또는 테트라하이드로퓨란을 사용한 경우 70 내지 75℃). 용기 내 내용물을 대략 3000mL로 유지시키도록 증류시키면서 아이소프로필 알코올(5000mL)을 서서히 첨가함으로써 더 낮은 비등 용매를 교환한다. 증류의 종료 시, 내용물을 적어도 15분 동안 환류 상태로 유지시켜 어떠한 고체라도 용해되었음을 보장해준다. 맑은 용액을 68 내지 72℃로 냉각시키고, 화합물 (1)의 형태 S1 종자 결정(4g, 1% w/w)을 첨가하여 결정화를 유도한다. 결정화가 시작된 것을 보장하기 위해 1시간 동안 유지한 후, 내용물을 58 내지 62℃로 냉각시키고, 최대 2시간 동안 유지시킨다. 이어서, 내용물을 대략 2 내지 3시간에 걸쳐서 20 내지 25℃로 서서히 냉각시키고, 1시간 동안 유지시키고, 이어서 0 내지 10℃로 더욱 냉각시킨다. 적어도 15분 동안 유지 후, 화합물 (1)의 무수 형태 S1을 여과에 의해 수집하고, 용기 및 필터 케이크를 차가운 아이소프로필 알코올(900mL)로 세척한다. 온도를 40℃ 미만으로 유지시키면서 고체를 진공하에 건조시킨다.

화합물 (1)의 형태 S1은 XRPD, TGA/DSC, ¹³C 고체 상태 NMR 및 DVR 분석을 사용하여 특성규명되었다.

1. XRPD 분석.

도 1은 화합물 (1)의 형태 S1에 대한 비정규화(non-normalized) X-선 분말 회절 패턴을 도시한다. 비정규화 X-선 분말 회절 패턴으로부터의 소정의 관찰된 XRPD 피크 및 기타 XRPD 데이터는 아래 표 2에 요약되어 있다.

2. TGA/DSC 분석.

도 2를 참조하면, 화합물 (1)의 형태 S1의 TGA 분석은 TGA 곡선상에서 최대 185℃까지 0.1%의 중량 손실을 나타내었다. 화합물 (1)의 형태 S1의 DSC 분석은 155℃, 155.9℃ 및 165.1℃에서 용융-결정화-용융 전이를 나타내었다. 이들 열분석의 결과는 화합물 (1)의 형태 S1이 가열 조건하에 형태 S4로 전환되는 것을 입증한다.

3. ¹³C 고체 상태 NMR 분석.

도 3은 화합물 (1)의 형태 S1에 대한 ¹³C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 도시한다. NMR 스펙트럼으로부터의 소정의 관찰된 피크는 아래 표 3에 요약되어 있다. 화합물 (1)의 형태 S1의 ¹³C 고체 상태 NMR 분석 동안 단일 순수상이 관찰되었다.

4. DVS 분석.

도 4를 참조하면, 화합물 (1)의 형태 S1의 DVS 분석은, 형태 S1이 90% RH에서 대략 0.6 중량%(0.14 eq. 물)의 질량 흡수를 이용한 DVS에 의해 실질적으로 비흡습성(non-hygroscopic)임을 나타내었다. DVS 분석 후 샘플의 XRPD 패턴에 변화는 관찰되지 않았는데, 이는, 샘플이 DVS 분석 동안 형태 변화를 겪은 경우, 샘플이 XRPD 분석 전에 형태 S1로 복원되었음을 나타내었다.

실시예 번호 2: 화합물 (1)의 형태 S4의 제조.

조질의 화합물 (1)(431g)을 질소하에 교반하면서 테트라하이드로퓨란(2000mL)에 용해시킨다. n-헵탄(400mL)을 첨가하고, 이어서 용액을 대기압(70 내지 75℃)에서 가열 환류시키고, 용기 내 부피를 대략 2500mL로 유지시키도록 증류시키면서 n-헵탄(5000mL)을 서서히 첨가함으로써 용매를 교환시킨다. 온도가 85 내지 90℃에 도달하면 화합물 (1)은 결정화되기 시작한다. 증류의 종료 시, 얻어진 슬러리를 주위 온도(15 내지 25℃)로 냉각시키고, 1시간 동안 유지시킨다. 화합물 (1)의 무수 형태 S4를 여과에 의해 수집하고, 용기 및 필터 케이크를 n-헵탄(900mL)으로 헹구었다. 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 고체를 진공하에 건조시킨다.

화합물 (1)의 형태 S4는 XRPD, TGA/DSC, ¹³C 고체 상태 NMR 및 DVR 분석을 사용하여 특성규명되었다.

1. XRPD 분석.

도 5는 화합물 (1)의 형태 S4에 대한 비정규화 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다. 비정규화 X-선 분말 회절 패턴으로부터의 소정의 관찰된 XRPD 피크 및 기타 XRPD 데이터가 아래 표 4에 요약되어 있다.

도 6은 화합물 (1)의 형태 S1(상부) 및 S4(하부)에 대한 적층형 비정규화 X-선 회절 패턴을 제공한다.

2. TGA/DSC 분석

도 7을 참조하면, 화합물 (1)의 형태 S4의 TGA 분석은 TGA 곡선상에서 최대 185℃까지 0.1%의 중량 손실을 나타내었다. 화합물 (1)의 형태 S4의 DSC 분석은 분해 전에 164.8℃에서 용융 흡열을 나타내었다.

DSC 데이터는 도 8에 예시된 바와 같은 형태 S1과 형태 S4 간의 에난티오트로픽 관계(enantiotropic relationship)를 입증하는 형태 S1 및 형태 S4의 DSC 분석에서 생성되었다.

3. ¹³C 고체 상태 NMR 분석.

도 9는 화합물 (1)의 형태 S4에 대한 ¹³C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 도시한다. NMR 스펙트럼으로부터의 소정의 관찰된 피크는 아래 표 5에 요약되어 있다. 화합물 (1)의 형태 S4의 ¹³C 고체 상태 NMR 분석 동안 단일 순수상이 관찰되었다.

도 10은 비교를 위하여 화합물 (1)의 형태 S1과 화합물 (1)의 형태 S4에 대한 ¹³C SSNMR 스펙트럼의 오버레이를 제시한다.

4. DVS 분석

도 11을 참조하면, 화합물 (1)의 형태 S4의 DVS 분석은, 형태 S4가 90% RH에서 대략 0.12중량%(0.02 eq. 물)의 질량 흡수로 DVS에 의해 비흡습성임을 나타낸다. DVS 분석 후 샘플의 XRPD 패턴에는 변화가 관찰되지 않았는데, 이는, 샘플이 DVS 분석 동안 형태 변화를 겪었다면, 샘플이 XRPD 분석 이전에 형태 S4로 복원되었음을 나타낸다.

실시예 3: 화합물 (1)의 형태 S1 및 형태 S4의 슬러리 전환.

DSC 데이터로부터 계산된 화합물 (1)의 형태 S1과 형태 S4 간의 전이 온도를 검증하기 위하여, 형태 S1 및 형태 S4의 경쟁적 슬러리 실험이 수행되었다.

각 실험에서, 대략 동일한 양의 형태 S1 및 형태 S4를 사용하여 슬러리를 생성하였다. 상기 형태를 1.5mL 유리 바이알에 들어 있는 0.3mL의 용매에 현탁시켰다. 현탁액을 목표 온도에서 사(4)일 동안 자기적으로 교반(1000rpm)하였다. 나머지 고체를 원심분리(10000rpm, 3분)를 통해 단리시키고 위에서 설명한 XPRD 분석 방법을 사용하여 분석하였다. 실험 조건 및 결과는 표 10에 요약되어 있다.

도 12에 예시된 바와 같이, 이 실험의 결과는, 형태 S4가 60℃ 내지 70℃에서 형태 S1로 전환된 한편, 형태 S1이 80℃에서 형태 S4로 전환된 것을 입증하였다.

등가물 및 범주

청구범위에서 단수표현은, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 군의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 군의 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 과정에 존재하거나, 이에 사용되거나, 또는 달리 관련된다면 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확하게 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 과정에 존재하거나, 이에 사용되거나, 또는 달리 관련된 실시형태를 포함한다. 본 발명은 군 구성원 중 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 이에 사용되거나, 또는 그와 달리 관련되어 있는 실시형태를 포함한다.

게다가, 본 발명은 열거된 청구항 중 1개 이상으로부터의 1개 이상의 제한, 요소, 항목 및 서술적 용어가 또 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 대해 종속항인 임의의 청구항은 동일 기반 청구항에 대해 종속항인 임의의 다른 청구항에서 발견되는 1개 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소가, 예를 들어, 마쿠쉬 군 포맷의 목록으로서 제시되는 경우에, 요소의 각각의 하위군이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)가 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 양상이 특정한 요소 및/또는 특색을 포함하는 것으로 언급된 경우, 본 발명 또는 본 발명의 양상의 특정 실시형태는 이러한 요소 및/또는 특색으로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 것으로 이해되어야 한다. 단순성의 목적을 위해, 그러한 실시형태는 본 명세서에 구체적으로 제시되지 않았다. 또한, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적이고, 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용하는 것으로 의도된다는 것에 주목한다. 범위가 주어진 경우, 종점들이 포함된다. 게다가, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥 및 당업계의 통상의 기술자의 이해로부터 명백하지 않는 한, 범위로서 표현된 값은 본 발명의 상이한 실시형태에서 언급된 범위 내의 임의의 구체적 값 또는 하위-범위를, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 범위의 하한치 단위의 1/10까지 가정할 수 있다.

본 출원은 다양한 허여 특허, 공개 특허 출원, 학술지 및 기타 공개물을 인용하며, 이들 모두는 본 명세서에 참조로 포함된다. 포함된 참고문헌 중 임의의 것과 본 명세서 사이에 상충이 있는 경우에, 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 선행 기술 내에 속하는 본 발명의 임의의 특정한 실시형태는 청구항 중 어느 하나 이상으로부터 명시적으로 제외될 수 있다. 이러한 실시형태는 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 여겨지기 때문에, 이들은 제외가 본 명세서에 명시적으로 제시되지 않더라도 제외될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정한 실시형태는 선행 기술의 존재와 관련이 있든 없든, 임의의 이유로, 임의의 청구항으로부터 제외될 수 있다.

기타 실시형태

당업계의 통상의 기술자는 상용 실험만을 사용하여 본 명세서에 기재된 구체적 실시형태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본 명세서에 기재된 본 실시형태의 범주는 상기 설명으로 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 당업계의 통상의 기술자는 이 설명에 대한 다양한 변화 및 변형이 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다.

Claims

화합물 (1)의 결정질 형태(crystalline form)로서, 화합물 (1)은 다음 구조식으로 표시되고:
, 그리고
상기 결정질 형태는 결정질 무수 화합물 (1)인, 결정질 형태.
제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 X-선 분말 회절 패턴에서 15.4 ± 0.3, 15.6 ± 0.3, 18.1 ± 0.3, 18.8 ± 0.3 및 22.6 ± 0.3도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서, 상기 결정질 형태는 X-선 분말 회절 패턴에서 9.4 ± 0.3, 11.9 ± 0.3, 22.2 ± 0.3 및 23.4 ± 0.3도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 약 30℃의 온도에서 시작하여 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 146℃ 내지 약 157℃의 T _개시 에서의 흡열을 갖는, 결정질 형태.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 ¹³C SSNMR 스펙트럼에서 200.0 ± 0.3 ppm, 164.3 ± 0.3 ppm, 81.3 ± 0.3 ppm, 70.5 ± 0.3 ppm 및 62.2 ± 0.3 ppm에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제5항에 있어서, 상기 결정질 형태는 추가로 ¹³C SSNMR 스펙트럼에서 60.9 ± 0.3 ppm, 60.0 ± 0.3 ppm, 56.7 ± 0.3 ppm, 47.8 ± 0.3 ppm 및 45.9 ± 0.3 ppm에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제6항에 있어서, 상기 결정질 형태는 추가로 ¹³C SSNMR 스펙트럼에서 42.6 ± 0.3 ppm, 39.3 ± 0.3 ppm, 38.3 ± 0.3 ppm, 35.5 ± 0.3 ppm, 25.8 ± 0.3 ppm 및 22.9 ± 0.3 ppm에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 X-선 분말 회절 패턴에서 8.9 ± 0.3, 14.6 ± 0.3, 16.4 ± 0.3, 18.0 ± 0.3 및 20.0 ± 0.3도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제8항에 있어서, 상기 결정질 형태는 추가로 X-선 분말 회절 패턴에서 11.6 ± 0.3, 15.0 ± 0.3, 17.4 ± 0.3, 21.2 ± 0.3 및 29.0 ± 0.3도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제9항에 있어서, 상기 결정질 형태는 추가로 X-선 분말 회절 패턴에서 9.6 ± 0.3, 12.9 ± 0.3 및 29.6 ± 0.3도에서 측정된 2-세타값에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제1항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 약 30℃의 온도에서 시작하여 10℃/분의 속도로 가열될 때 약 160℃ 내지 약 166℃의 T_개시에서의 흡열을 갖는, 결정질 형태.
제1항 및 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 약 200℃ 이상의 온도에서 분해되는, 결정질 형태.
제1항 및 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 추가로 ¹³C SSNMR 스펙트럼에서 200.2 ± 0.3 ppm, 199.1 ± 0.3 ppm, 162.8 ± 0.3 ppm, 82.9 ± 0.3 ppm, 82.1 ± 0.3 ppm 및 12.6 ± 0.3 ppm에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제13항에 있어서, 상기 결정질 형태는 추가로 ¹³C SSNMR 스펙트럼에서 70.4 ± 0.3 ppm, 63.6 ± 0.3 ppm, 49.7 ± 0.3 ppm, 35.5 ± 0.3 ppm 및 15.5 ± 0.3 ppm에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제14항에 있어서, 상기 결정질 형태는 추가로 ¹³C SSNMR 스펙트럼에서 62.9 ± 0.3 ppm, 61.4 ± 0.3 ppm, 60.6 ± 0.3 ppm, 45.4 ± 0.3 ppm 및 37.9 ± 0.3 ppm에 대응하는 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 결정질 형태 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
필요로 하는 대상체에서 GABA_A 수용체를 조절하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 결정질 형태 또는 제16항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
필요로 하는 대상체에서 GABA_A 수용체 매개 CNS-관련 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 결정질 형태 또는 제16항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
필요로 하는 대상체에서 CNS-관련 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 결정질 형태 또는 제16항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 CNS-관련 장애는 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 이명 또는 간질 지속상태인, 방법.
제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CNS-관련 장애는 기분 장애인, 방법.
제21항에 있어서, 상기 기분 장애는 우울증인, 방법.
제22항에 있어서, 상기 우울증은 산후 우울증인, 방법.
제22항에 있어서, 상기 우울증은 주요 우울 장애인, 방법.
제24항에 있어서, 상기 주요 우울 장애는 중등도 주요 우울 장애인, 방법.
제24항에 있어서, 상기 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애인, 방법.
제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 CNS-관련 장애는 진전(tremor)인, 방법.
제27항에 있어서, 상기 진전은 본태성 진전인, 방법.
제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 CNS-관련 장애는 발작인, 방법.
제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 CNS-관련 장애는 간질인, 방법.
제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 CNS-관련 장애는 간질 지속상태인, 방법.
제31항에 있어서, 상기 간질 지속상태는 경련성 간질 지속상태 또는 비-경련성 간질 지속상태인, 방법.
제32항에 있어서, 상기 간질 지속상태는 조기 간질 지속상태, 확립된 간질 지속상태, 불응성 간질 지속상태 및 초-불응성 간질 지속상태로부터 선택된 경련성 간질 지속상태인, 방법.
제32항에 있어서, 상기 간질 지속상태는 전신 간질 지속상태 및 복합 부분 간질 지속상태로부터 선택된 비-경련성 간질 지속상태인, 방법.
필요로 하는 대상체에서 진정(sedation) 및/또는 마취를 유도하는 방법으로서, 상기 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 결정질 형태 또는 제16항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.