JPWO2020092314A5

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Publication number: JPWO2020092314A5
Application number: JP2021521232A
Authority: JP
Publication date: 2022-10-31
Anticipated expiration: 2039-10-29

Description

もう1つの態様において、本開示は、過剰増殖性疾患（例えば、癌）、ウイルス誘導性感染症、および心血管疾患などのCDK9媒介性疾患の処置法、予防法、または改善法であって、本明細書に記載のピラゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体の有効量をそれを必要としている対象に投与することによる方法を提供する。
[本発明1001]
式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

式中、
R ¹ は、任意の位置でD、ハロ、R ⁷ CO ₂ R ⁸ 、CO ₂ R ⁸ 、CO ₂ H、R ⁷ CO ₂ H、NH ₂ 、NHR ⁸ 、OH、OR ⁸ 、SH、SR ⁸ 、NHCOR ⁸ 、NHSO ₂ R ⁸ 、SO ₂ NH ₂ 、SO ₂ NHR ⁸ のうちの1つまたは複数により置換されていてもよいC1～C6アルキル、C3～C6シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであるか、
またはR ¹ はNH ₂ 、NHR ⁸ 、OH、OR ⁸ 、NHCOR ⁸ 、NHSO ₂ R ⁸ 、SO ₂ NH ₂ 、SO ₂ NHR ⁸ であるか、
またはR ¹ およびR ² は一緒に、任意の位置でD、ハロ、NH ₂ 、NHR ⁸ 、NR ⁷ R ⁸ 、OH、OR ⁸ 、SH、SR ⁸ 、NHCOR ⁸ 、NHSO ₂ R ⁸ 、SO ₂ NH ₂ 、またはSO ₂ NHR ⁸ のうちの1つまたは複数により置換されていてもよい縮合C5～C6シクロアリールを形成し；
R ² 、R ³ 、R ⁴ およびR ⁵ は独立に、H、D、ハロである、または任意の位置でD、ハロ、NH ₂ 、NHR ⁸ 、NR ⁷ R ⁸ 、OH、OR ⁸ 、SH、SR ⁸ 、NHCOR ⁸ 、NHSO ₂ R ⁸ 、SO ₂ NH ₂ 、もしくはSO ₂ NHR ⁸ のうちの1つもしくは複数により置換されていてもよいC1～C5アルキルもしくはC3～C6シクロアルキルであるか、
またはR ³ およびR ⁴ は一緒に、任意の位置でD、ハロ、NH ₂ 、NHR ⁸ 、NR ⁷ R ⁸ 、OH、OR ⁸ 、SH、SR ⁸ 、NHCOR ⁸ 、NHSO ₂ R ⁸ 、SO ₂ NH ₂ 、またはSO ₂ NHR ⁸ のうちの1つまたは複数により置換されていてもよい縮合C5～C6シクロアリールを形成するか、
またはR ² およびR ⁵ は一緒に、任意の位置でD、ハロ、NH ₂ 、NHR ⁸ 、NR ⁷ R ⁸ 、OH、OR ⁸ 、SH、SR ⁸ 、NHCOR ⁸ 、NHSO ₂ R ⁸ 、SO ₂ NH ₂ 、またはSO ₂ NHR ⁸ のうちの1つまたは複数により置換されていてもよい縮合C5～C6シクロアリールを形成し；
R ⁶ はHまたはDであり；
R ⁷ は(CH ₂ ) _n であり、ここでnは1～6の整数であり；かつ
R ⁸ は、任意の位置でD、ハロ、OH、SH、またはNH ₂ のうちの1つまたは複数により置換されていてもよいC1～C6アルキルまたはC3～C6シクロアルキルである。
[本発明1002]
R ¹ が、任意の位置でNH ₂ により置換されていてもよいC1～C6アルキルもしくはC3～C6シクロアルキルであるか、または
R ¹ がNHCOR ⁸ であり；
R ² 、R ³ 、R ⁴ 、およびR ⁶ がHであり；
R ⁵ が、任意の位置でD、NH ₂ 、OH、NHR ⁸ 、OR ⁸ 、またはその組み合わせにより置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり；かつ
R ⁸ がC1～C4アルキルである、
本発明1001の化合物またはその塩。
[本発明1003]
R ¹ がメチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、3-ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、またはNHCOCH ₃ であり；
R ² 、R ³ 、R ⁴ 、およびR ⁶ がHであり；かつ
R ⁵ が、任意の位置でNH ₂ により置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、
本発明1001の化合物またはその塩。
[本発明1004]
以下の構造のうちの1つの化合物またはその薬学的に許容される塩：

。
[本発明1005]
光学活性立体異性体のラセミまたは非ラセミ混合物である、本発明1001～1004のいずれかの化合物または塩。
[本発明1006]
実質的に純粋な単一の鏡像異性体またはジアステレオマーである、本発明1001～1004のいずれかの化合物または塩。
[本発明1007]
二塩化物塩としての、本発明1001～1006のいずれかの化合物または塩。
[本発明1008]
本発明1001～1007のいずれかの化合物または塩、および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
[本発明1009]
CDK9媒介性疾患の処置方法であって、それを必要としている対象に本発明1001～1007のいずれかの化合物または本発明1008の組成物を投与する段階を含む、方法。
[本発明1010]
前記疾患がMYC-もしくはMCL-1の異常発現によって引き起こされる癌、血液悪性腫瘍、または固形腫瘍である、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記疾患が急性骨髄性白血病、原発性腹膜癌、慢性リンパ性白血病、再発多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性混合型白血病、進行乳癌、非小細胞肺癌、または肝癌である、本発明1009の方法。

Claims

以下の化合物：

、またはその薬学的に許容される塩。
薬学的に許容される担体と請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む、薬学的組成物。
以下の化合物：

。
薬学的に許容される担体と請求項3記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
患者におけるCDK9媒介性疾患を処置するための薬学的組成物であって、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
前記CDK9媒介性疾患がMYC-もしくはMCL-1の異常発現によって引き起こされる癌、血液悪性腫瘍、または固形腫瘍である、請求項5記載の薬学的組成物。
前記CDK9媒介性疾患が急性骨髄性白血病、原発性腹膜癌、慢性リンパ性白血病、再発多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性混合型白血病、進行乳癌、非小細胞肺癌、または肝癌である、請求項6記載の薬学的組成物。
患者におけるCDK9媒介性疾患を処置するための薬学的組成物であって、請求項3記載の化合物を含む、薬学的組成物。
前記CDK9媒介性疾患がMYC-もしくはMCL-1の異常発現によって引き起こされる癌、血液悪性腫瘍、または固形腫瘍である、請求項8記載の薬学的組成物。
前記CDK9媒介性疾患が急性骨髄性白血病、原発性腹膜癌、慢性リンパ性白血病、再発多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性混合型白血病、進行乳癌、非小細胞肺癌、または肝癌である、請求項9記載の薬学的組成物。