JP2011522825A5

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Publication number: JP2011522825A5
Application number: JP2011512613A
Authority: JP
Filing date: 2009-06-03
Publication date: 2012-07-19
Anticipated expiration: 2029-06-03

Claims

下記構造を有する化合物：
式中、
ａ．Ｒ_１、Ｒ_２およびＺは、互いに独立して、以下からなる群から選択される：Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、硫酸塩、グルコロニド（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄｅ）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＮＨＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯ塩、−ＯＳＯ_２アルキル、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３および−ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３、−ＮＯ_２、−ＳＣＮ、−ＳＯ_２アルキル、−Ｂ（ＯＨ）_２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ_３および−ＮＨＮＨ_２；
ｂ．Ｘは、以下からなる群から選択される：Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、グルコロニド、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＮＨＣＮ、−ＣＨＯ、＝ＣＨＯＣＨ_３、−ＣＯＯ塩、−ＯＳＯ_２アルキル、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＨＯＨ−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_ｎ（ＮＨ）ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＯＨ、−ＮＯ_２、−ＳＣＮ、−ＳＯ_２アルキル、−Ｂ（ＯＨ）_２、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（ＣＨ_３）−ＳＯ_２−ＮＨ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ−ＳＯ_２−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ_３および−ＮＨＮＨ_２；
ｃ．Ｒ_３は、以下からなる群から選択される：Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換アルキル、ハロゲンおよびハロゲン化アルキル；
ｄ．Ｒ_４およびＹは互いに独立して、以下からなる群から選択される：Ｏ、−ＯＨ、−Ｈ、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、硫酸塩、グルコロニド、嵩高い基、フェニルまたは置換フェニル基、シクロまたはヘテロシクロ基、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、ピリミジン、−ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３；リン酸基、ホスフィン酸基、ここでｎは整数であり、０〜７の任意の数を選び得る、
式中、記号
は、３位または１７位にケト基を形成し得る単結合または二重結合いずれかを表わし；
記号
は、立体化学に関わらず任意の種類の結合を表わし；
並びに、前記化合物の、各エナンチオマー、他の立体化学的異性体、水和物、溶媒和物、互変異性体および製薬上許容され得る塩。
Ｘは、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、グルコロニド、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＳＣＨ_３、−（ＣＨ_２ｎ−Ｏ−ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_ｎ（ＮＨ）ＣＨ_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯＯＨ、からなる群から選択され、さらに、Ｒ_１およびＲ_２は独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６置換アルキルである、請求項１に記載の化合物、並びに、前記化合物の、各エナンチオマー、他の立体化学的異性体、水和物、溶媒和物、互変異性体および製薬上許容され得る塩。
Ｒ_１およびＲ_２は独立して、水素またはメチル基であり、
は３位および１７位の単結合である、請求項２に記載の化合物、並びに、前記化合物の、各エナンチオマー、他の立体化学的異性体、水和物、溶媒和物、互変異性体および製薬上許容され得る塩。
Ｒ_１が水素である、請求項３に記載の化合物、並びに、前記化合物の、各エナンチオマー、他の立体化学的異性体、水和物、溶媒和物、互変異性体および製薬上許容され得る塩。
ＸはＲまたはＳ立体異性体の形態である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、並びに、前記化合物の、各エナンチオマー、他の立体化学的異性体、水和物、溶媒和物、互変異性体および製薬上許容され得る塩。
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は独立して、水素、メチルまたはエチル基である、請求項２または５に記載の化合物、並びに、前記化合物の、各エナンチオマー、他の立体化学的異性体、水和物、溶媒和物、互変異性体および製薬上許容され得る塩。
前記記号
は、ＲまたはＳ立体異性体を形成する結合を表わす、請求項６に記載の化合物、並びに、前記化合物の、各エナンチオマー、他の立体化学的異性体、水和物、溶媒和物、互変異性体および製薬上許容され得る塩。
下記構造を有する化合物:
式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ_５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６置換アルキル、硫酸塩、グルクロニド（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯ塩、−ＮＨＣＨＯＨ、−ＮＨＣＯＯＨ、および−ＣＨ_２ＮＨＣＯＯＨからなる群から選択され；
Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６置換アルキル、硫酸塩、グルコロニド、嵩高い基、フェニルまたは置換フェニル基、および、シクロまたはヘテロシクロ基、からなる群から選択され；
Ｒ_７はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６置換アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、硫酸塩、グルコロニド、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＮ−、−ＮＨＣＮ−、−ＣＨＯ、−ＣＯＯ塩、−ＮＨ_２、および−ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_ｎからなる群から選択され；記号
は単結合または二重結合を表わす、ただし、前記記号
が二重結合であり３位または１７位にケト基を形成するときは、Ｒ_７またはＲ_６はそれぞれ存在しないものとする。
Ｒ_５はＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは置換アルキルである請求項８に記載の化合物。
Ｒ_６およびＲ_７は独立して、水素およびメチルからなる群から選択される、請求項８または９に記載の化合物。
Ｒ_５はメチルまたは水素であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は水素である、請求項９または１０に記載の化合物。
下記構造を有する化合物：
式中：
Ｒ_１は以下からなる群から選択される：Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル；
Ｚは以下からなる群から選択される：＝Ｏ、−ＯＨ、Ｓ、−ＳＨ、−ＮＨＳＯ_２、＝ＣＮ、＝ＮＣＯ（ＣＨ_２）_ｎ、
Ｒ_２は以下からなる群から選択される：Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＳＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_２アルキル、−Ｂ（ＯＨ）_２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ_３、および−ＮＨＮＨ_２；
Ｘは以下からなる群から選択される：Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、グルコロニド、−ＮＨ_２、＝ＣＨＯＣＨ_３、−ＣＯＯ塩、−ＳＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＣＨ_３；
Ｒ_３は以下からなる群から選択される：Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換アルキル、ハロゲン、およびハロゲン化アルキル；
Ｒ_４は以下からなる群から選択される：−ＯＨ、−Ｈ、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、硫酸塩、グルコロニド、フェニルまたは置換フェニル基、−ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_２）_ｎ；リン酸基、またはホスフィン酸基；
Ｙは以下からなる群から選択される：＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｈ、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、硫酸塩、グルコロニド、フェニルまたは置換フェニル基、シクロまたはヘテロシクロ基、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、ピリミジン、−ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３；リン酸基、ホスフィン酸基、−ＮＨＳＯ_２、および＝ＯＳＯ_２；
記号
は３位または１７位にケト基を形成し得る単結合または二重結合いずれかを表わす、ただし、前記記号
が二重結合であり３位または１７位にケト基を形成するときには、ＹまたはＺはそれぞれ存在しないものとし、記号
は立体化学に関わりなく任意の種類の結合を表わし、ｎは０〜７の数である。
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは置換アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
Ｒ_１はメチルまたは水素であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は水素である、請求項１３に記載の化合物。
下記構造を有する化合物:
式中：
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、は独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_５は以下からなる群から選択される：Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換アルキル、硫酸塩、グルクロニド、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯ塩、−ＮＨＣＨＯＨ、−ＮＨＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＮＨＣＯＯＨおよび−ＯＳＯ_２アルキル、
Ｒ_７はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換アルキル、硫酸塩、アミンまたはグルクロニドからなる群から選択され、
は単結合または二重結合である。
以下からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物：
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物および製薬上許容され得る担体を含み、前記化合物は少なくとも１のＳエナンチオマー、Ｒエナンチオマー、ＳジアステレオマーまたはＲジアステレオマーを含む、薬剤組成物。
前記化合物が単離された３位および１７位のＳまたはＲジアステレオマーであり、前記組成物は実質的に前記位置の他のジアステレオマーを含まない、請求項１７に記載の薬剤組成物。
癌細胞を増殖させ;
前記癌細胞を、少なくとも部分的に前記増殖を阻害するのに十分な量で、前記化合物に接触させることにより、癌細胞の増殖を阻害するために使用される、請求項１７または１８に記載の薬剤組成物。
前記化合物が下記の構造を有する、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の薬剤組成物：
式中：
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換アルキル、硫酸塩、または、グルクロニド、ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯ塩、−ＮＨＣＨＯＨ、−ＮＨＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＮＨＣＯＯＨ、からなる群から選択され、
Ｒ_６はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換アルキル、硫酸塩またはグルクロニドからなる群から選択され、記号
は単結合または二重結合のいずれかを表わす、ただし、前記記号
が二重結合であり１７位にケト基を形成するときは、Ｒ_６は存在しないものとする。
前記癌増殖細胞が、***、膵臓、肺、結腸、前立腺、卵巣、脳、肝臓、脾臓、腎臓、リンパ節、小腸、血液細胞、骨、胃、子宮内膜、精巣、卵巣、中枢神経、肌、頭、首、食道、および骨髄癌からなる固形癌の群から選ばれる固形癌を含む、請求項２０に記載の薬剤組成物。
前記化合物は製薬上適した担体中に存在する、請求項２１に記載の薬剤組成物。
前記固形癌はエストロゲン依存性およびエストロゲン非依存性腫瘍からなる群から選択される、請求項２１または２２に記載の薬剤組成物。
前記固形癌はエストロゲン非依存性腫瘍である請求項２３に記載の薬剤組成物。
下記構造を有する化合物の治療上有効な量を含む、哺乳類宿主の固形癌の増殖を阻害するための薬剤:
式中、
Ｒ _１、Ｒ _２、Ｒ _３およびＲ _４は独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、置換アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ _５は、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、置換アルキル、硫酸塩、または、グルクロニド、ＮＨ _２、−ＮＨ（ＣＨ _２） _ｎ、−ＮＨ（ＣＨ _２） _ｎ −ＣＯＯ塩、−ＮＨＣＨＯＨ、−ＮＨＣＯＯＨ、ＣＨ _２ＮＨＣＯＯＨ、からなる群から選択され、
Ｒ _６はＨ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、置換アルキル、硫酸塩またはグルクロニドからなる群から選択され、記号
は単結合または二重結合のいずれかを表わす、ただし、前記記号
が二重結合であり１７位にケト基を形成するときは、Ｒ _６は存在しないものとする。
哺乳類宿主がヒトである、請求項２５に記載の薬剤。
前記固形癌の増殖が、***、膵臓、肺、結腸、前立腺、卵巣、脳、肝臓、脾臓、腎臓、リンパ節、小腸、血液細胞、骨、胃、子宮内膜、精巣、卵巣、中枢神経、肌、頭、首、食道、および骨髄癌からなる群から選ばれる癌に伴う固形癌である、請求項２６に記載の薬剤。
前記固形癌はエストロゲン依存性およびエストロゲン非依存性腫瘍からなる群から選択される、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の薬剤。
前記固形癌はエストロゲン非依存性腫瘍である請求項２８に記載の薬剤。