JPS636071B2

JPS636071B2 -

Info

Publication number: JPS636071B2
Application number: JP3409482A
Authority: JP
Inventors: Sada Myasaka; Seigo Sawada; Kenichiro Nogata; Masahiko Mutai
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 1982-03-05
Filing date: 1982-03-05
Publication date: 1988-02-08
Also published as: JPS58152888A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な10−ニトロ−１・２・６・７
−テトラヒドロカンプトテシン誘導体の製造法に
関する。さらに、詳しく言えば、本発明は、カン
プトテシンを接触還元し、得られる１・２・６・
７−テトラヒドロカンプトテシンをアシル化剤で
処理し、生成するアシル化物を硫酸と硝酸とを用
いて処理して、10位にニトロ基を導入せしめ、得
られた10−ニトロ−カンプトテシン誘導体に存在
するアシル基を所望により、加水分解により除去
することを特徴とする一搬式、（式中、Ｒは、水素原子又はアシル基である）で
表わされる10−ニトロ−１・２・６・７−テトラ
ヒドロカンプトテシン誘導体の製法を提供するも
のである。

カンプトテシンは落葉喬木喜樹
（Camptothecaacuminata Nyssaceae）等から抽
出・単離されるアルカロイドで、強力な核酸合成
阻害作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を示
すことが特徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さ
ないという独特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質で
あり、マウス白血病L1210、ラツトウオーカー
256肉腫など実験移植癌に対して、強力な制ガン
効果を示すことが認められているが、毒性作用を
有するために、医薬品としての有用性がおのずか
ら、制限されている現状にある。

そこで、このカンプトテシンを化学的に他の物
質に変換することすなわち、カンプトテシン誘導
体に変えることにより、制ガン活性を保持しなが
ら、毒性の低下を図るという試みが従来なされて
来た。

しかしながら、カンプトテシンそれ自体が各種
有機溶剤に難溶であることや、カンプトテシンが
その化学構造中に有するヘテロ環に由来して親電
子置換反応に対する抵抗性を有することなどの理
由で、誘導体に変換するのにも、種々の障害があ
り、机上で企画するほどに新規な誘導体を得るこ
とは容易ではないのが実情である。

本発明者らは、先に、カンプトテシンを出発物
質とし、選択的にその10位に対し、酸素原子、イ
オン原子に係る官能基を導入することに成功した
が（特願昭56−138411号参照）、その方法によつ
ては、窒素原子及びハロゲン原子の導入は困難で
あり、さらには、生成物の分離、精製等に関して
解決すべき問題が存在するため、さらに、この10
位に対する窒素原子、ハロゲン原子の導入方法に
つき研究を重ねた結果、カンプトテシンを接触還
元して得られる１・２・６・７−テトラヒドロカ
ンプトテシンをアシル化剤で処理し、生成するア
シル化物を硫酸と硝酸とを用いて、ニトロ化する
ことにより、10位のニトロ化誘導体が得られるこ
とを見出した。本発明は、かかる知見に基いてな
されたものである。

以下に、本発明を詳細に説明する。

本発明方法において、最初に行われる反応であ
るカンプトテシンＢ環の還元は、溶媒として酢酸
又はジオキサン−酢酸又はジオキサン−塩酸など
を使用し、白金触媒などの接触還元用触媒の存在
下に、常圧、常温で、水素添加することにより効
率よく行うことができる。得られた１・２・６・
７−テトラヒドロカンプトテシンは、次にアシル
化剤で処理することにより、その１位にアシル基
を導入することができる。次いで、得られた１−
アシル−１・２・６・７−テトラヒドロカンプト
テシンを濃硫酸中硝酸によりニトロ化すると、１
−アシル−10−ニトロ−１・２・６・７−テトラ
ヒドロカンプトテシンが選択的に収率よく、得ら
れる。この１−アシル−10−ニトロ−１・２・
６・７−テトラヒドロカンプトテシンのＮ−アシ
ル基は酸または塩基の存在下加水分解することに
より除去され、10−ニトロ−１・２・６・７−テ
トラヒドロカンプトテシンを得ることができる。

こうして得られた前述の一般式で表わされた１
−アシル−10−ニトロ−１・２・６・７−テトラ
ヒドロカンプトテシンは、そのニトロ基を種々の
置換基に変換することにより他の10−置換カンプ
トテシン又は10−置換−１・２・６・７−テトラ
ヒドロカンプトテシン誘導体に誘導することがで
きるのでこのものは各種の10−置換カンプトテシ
ン誘導体合成用の重要な中間体である。

例えば10−ニトロ−１・２・６・７−テトラヒ
ドロカンプトテシンを酸化することにより核を芳
香化して10−ニトロ−カンプトテシンを得ること
ができるが、この酸化（芳香化）反応は、DDQ
酸化、空気酸化又は硝酸酸化等の方法により効率
よく達成することができる。このような方法によ
る10位のニトロ化はカンプトテシンそれ自体の硫
酸、硝酸によるニトロ化では得ることのできない
10−ニトロ体をカンプトテシンを出発物質とし
て、そのカンプトテシンより起算して約50％の収
率で得ることができる。

本発明により得られる10−ニトロ−１・２・
６・７−テトラヒドロカンプトテシン又はその１
−アシル体及び10−ニトロカンプトテシンは以下
に述べる如く各種の10−置換カンプトテシン誘導
体に導くことができる。すなわち、例えば、これ
らの化合物は、塩酸中で鉄、又は錫等の金属によ
る還元又は接触還元を行うことによりそのニトロ
基をアミノ基に変換し、定量的に対応する10−ア
ミノ体を得ることができる。これらの10−アミノ
体はそのアミノ基をアシル化あるいはアルキル化
することにより10−アシルアミノ体又は10−アル
キルアミノ体へ導くことができる。この10−アミ
ノ体はまたジアゾニウム塩に導くことによりその
アミノ基を種種の他の官能基に変換することがで
きる。例えば、この10−アミノ体を硫酸水溶液中
でジアゾ化し、次いで加温することにより10−ヒ
ドロキシ置換体を、又上記のジアゾニウム塩をメ
タノールで処理することにより10−メトキシ置換
体を得ることができる。10−ニトロカンプトテシ
ンより得られた10−ヒドロキシ−カンプトテシン
及び10−メトキシカンプトテシンは、喜樹より単
離した標品と各種スペクトルを比較することによ
り同定された。また、上記の10−アミノ体を塩酸
中又は臭化水素酸中でジアゾ化し、次いで塩化第
一銅又は臭化第一銅で処理することにより10−ク
ロロカンプトテシン又は10−ブロモカンプトテシ
ンを得ることができる。

以下に本発明の実施例を掲げるが、本発明はこ
れら実施例に限定されるものではない。

実施例１ (a) １・２・６・７−テトラヒドロカンプトテシ
ンの製造カンプトテシン（500mg、1.43ｍmol）を酢
酸（100ml）に懸濁し、酸化白金（100mg）を加
え、室温で常圧接触還元する（1.5時間、約140
mlの水素を吸収する）。触媒を去した後、反
応混合物を減圧で乾固し、残留物をクロロホル
ム（200ml）に溶解し、５％−炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（100ml）、次いで飽和食塩水（100
ml）で洗い、クロロホルム層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、過し、減圧で乾固し、シリカゲ
ル（20ｇ）カラムクロマトグラフイ（クロロホ
ルム）で精製すると下記の物性を有する標記化
合物が黄白色の結晶として、285mg（変換率
56.3％、収率76.7％）得られる。なお、この
際、未反応の原料113mg（crude）が回収され
た。

m.p.（dec.）240−242℃（メタノールより） IR^KBr _naxνcm^-1：3470、1745、1645、1565、1495、
1165、1030 (b) １・20−Ｏ−ジアセチル−１・２・６・７−
テトラヒドロカンプトテシンの製造カンプトテシン（500mg、1.43ｍmol）を酢
酸（100ml）に懸濁し、酸化白金（100mg）を加
え、常圧接触還元する（室温で1.5時間、約140
mlの水素を吸収する）。触媒を去した後、反
応混合物を減圧で乾固し、ピリジン（５ml）に
溶解し、無水酢酸（１ml）を加え、60〜65℃で
1.5時間加温する。反応混合物を減圧で乾固し、
シリカゲルカラムクロマトグラフイ（２％−ア
セトン−クロロホルム）により精製すると下記
の物性を有する標記化合物、349mg（76.7％収
率）が得られる。なお、この際、20−０−アセ
チルカンプトテシン149mg（crude）が回収さ
れた。

無色針状晶。

m.p.＞280℃（C₆H₆より） NMR（CDCl₃中）δ：0.78（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、−CH₂CH₃）、2.18（2H、ｍ、−CH₂CH₃）、
2.20（6H、ｓ、20−Ｏ−COCH₃＋Ｎ−１−
COCH₃）、2.80（2H、br ｍ、Ｃ−７−H₂）、
3.50（2H、br ｍ、Ｃ−５−H₂）、4.10（1H、
ｍ、Ｃ−６−Ｈ）、5.02、5.38（1H、1H、ｄ
ｘｄ、Ｊ＝17Hz、Ｃ−17−H₂）、7.20
（1H、ｓ、Ｃ−14−Ｈ）、7.24（1H、ｍ、Ｃ
−２−Ｈ）、7.69（1H、ｍ）、8.10（3H、ｍ） MS：ｍ／e432〔M⁺〕（C₂₄H₂₄N₂O₆＝432とし
て） (c) １−アセチル−１・２・６・７−テトラヒド
ロ−10−ニトロカンプトテシンの製造カンプトテシン（500mg、1.44ｍmol）を氷
酢酸・ジオキサン混合溶媒（氷酢酸50mlとジオ
キサン50ml）に懸濁し、これに、酸化白金
（100mg）を加え、室温で、１時間、常圧で接触
還元を行う。次いで、触媒を去した後、溶媒
を減圧で留去する。残留物をクロロホルム
（200ml）に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液（50ml）を用いて洗い、クロロホルム層を
分取しMgSO₄で乾燥後減圧で溶媒を留去する。
以上の操作を６回繰り返し、得られた６回分の
生成物をセライトにまぶし、シリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付すると（溶出液：酢酸
エチルエステル）１・２・６・７−テトラヒド
ロカンプトテシンが得られる。これにピリジン
５mlおよび無水酢酸５mlを加え、60℃で１時間
加温し、ピリジン、無水酢酸を減圧で留去し、
残留物をクロロホルム（300ml）に溶かし、５
％塩酸水溶液つづいて５％炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗い、クロロホルム層をMgSO₄で乾
燥し、減圧留去すると、１−アセチル−20−Ｏ
−アセチル−１・２・６・７−テトラヒドロカ
ンプトテシンが得られる。これを濃硫酸50mlに
溶かし、その溶液に氷冷下に発煙硝酸（0.9ml）
を加え、30分間撹拌した後、これを氷水（約
300ml）に注ぎ、クロロホルム抽出（200ml×３
回）する。そのクロロホルム抽出液をMgSO₄
で乾燥した後、減圧で留去し、セライトにまぶ
し、シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
すると（溶出液：１％MeOH−CHCl₃）、１−
アセチル−１・２・６・７−テトラヒドロ−10
−ニトロカンプトテシン（1.75ｇ、収率（カン
プトテシンより）46.2％）が得られる。

淡黄白色針晶 m.p.（分解）271〜273℃〔AcOEtより〕 NMR（DMSO−d₆中）δ：0.63（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz、−CH₂CH₃）、1.63（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz、−CH₂CH₃）、2.23（3H、ｓ、Ｎ−１−
COCH₃）、2.8〜3.0（2H、br、ｍ）、3.4〜3.8
（3H、br、ｍ）、4.0〜4.2（1H、br、ｍ）、
5.10（2H、ｓ、Ｃ−17−Ｈ）、6.26（1H、ｓ、
Ｃ−20−OH）、6.43（1H、ｓ、Ｃ−14−Ｈ）、
7.53（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ｃ−12−Ｈ）、8.03
（1H、d.d、Ｊ＝９Hz、２Hz、Ｃ−11−Ｈ）、
8.22（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、Ｃ−９−Ｈ） IR^KBr _naxcm^-1：3450、1755、1660、1585、1525、
1375、1345、1300、1155 MS ｍ／e439〔M⁺〕C₂₂H₂₁N₃O₇＝439として。

実施例２ 10−ニトロ−１・２・６・７−テトラヒドロカ
ンプトテシンの製造１−アセチル−10−ニトロ−１・２・６・７−
テトラヒドロカンプトテシン（500mg、1.14ｍ
mol）を20％硫酸水溶液（30ml）に溶解し、２時
間煮沸還流する。この反応混合物を氷水（200ml）
に希釈し、クロロホルム（200ml×３）で抽出す
る。このクロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、過し、減圧で乾固すると、標記化合物が
黄色の結晶として、373mg（82.3％収率）得られ
る。

m.p.（分解）274〜275℃（CHCl₃より） IR^KBr _naxνcm^-1：3480、1785、1655、1610、1585、
1510、1315、1290、1260 MS ｍ／e397〔M⁺〕C₂₀H₁₉N₃O₆＝397として。

本発明方法により得られる新規な10−ニトロ−
１・２・６・７−テトラヒドロ−カンプトテシン
誘導体は、以下に掲げる参考例の記載によつても
明らかなように種々の10位置換カンプトテシン誘
導体製造用の中間体として重要な化合物である。

参考例１ 10−ニトロカンプトテシンの製造１−アセチル−10−ニトロ−１・２・６・７−
テトラヒドロカンプトテシン（373mg、0.937ｍ
mol）をジオキサン（30ml）に溶解し、DDQ
（446mg、1.968ｍmol）を加え、１時間煮沸還流
する。反応混合物は減圧で乾固し、残留物をクロ
ロホルム（300ml）に溶解し、それを水（200ml×
２）で洗い、クロロホルム層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、過し、減圧で乾固すると、標記の化
合物が黄色の結晶として340mg（92.3％収率）が
得られる。

m.p.（分解）243〜245℃〔CHCl₃より〕 NMR（DMSO−d₆中）δ：0.89（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、−CH₂CH₃）、1.87（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−
CH₂CH₃）、5.28（2H、ｓ、Ｃ−５−Ｈ）、5.42
（2H、ｓ、Ｃ−17−Ｈ）、6.51（1H、ｓ、Ｃ−
20−OH）、7.33（1H、ｓ、Ｃ−14−Ｈ）、7.83
（1H、d.d、Ｊ＝９Hz、２Hz、Ｃ−11−Ｈ）、
8.16（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ｃ−12−Ｈ）、8.25
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、Ｃ−９−Ｈ）、8.64（1H、
ｓ、Ｃ−７−Ｈ） IR^KBr _naxνcm^-1：3430、1742、1656、1618、1592、
1530、1342、1158 MS ｍ／e393〔M⁺〕C₂₀H₁₅N₃O₆＝393として。

参考例２ 10−アミノカンプトテシンの製造 10−ニトロカンプトテシン（108mg、0.275ｍ
mol）をエタノール（30ml）−ジオキサン（20ml）
に溶解し、酸化白金（20mg）を加え、室温で30分
間、常圧で接触還元する。触媒を去し、反応混
合物を減圧で乾固すると10−アミノカンプトテシ
ンが黄褐色の固体として96mg（96.2％収率）得ら
れる。

NMR（DMSO−d₆中）δ：0.88（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、−CH₂CH₃）、1.86（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−
CH₂CH₃）、5.17（2H、ｓ、Ｃ−５−Ｈ）、5.39
（2H、ｓ、Ｃ−17−Ｈ）、6.90（1H、ｄ、Ｊ＝
２Hz、Ｃ−９−Ｈ）、7.19（1H、ｓ、Ｃ−14−
Ｈ）、7.26（1H、d.d、Ｊ＝９Hz、２Hz、Ｃ−11
−Ｈ）、7.84（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ｃ−12−
Ｈ）、8.20（1H、ｓ、Ｃ−７−Ｈ） MS ｍ／e363〔M⁺〕C₂₀H₁₇N₃O₄＝363として。

参考例３ 10−ヒドロキシカンプトテシンの製造 10−アミノカンプトテシン（50mg、0.138ｍ
mol）を10％硫酸水溶液（５ml）に溶解し、氷塩
浴下、亜硝酸ナトリウム（9.5mg、0.138ｍmol）
の水溶液を徐々に滴下していく。滴下終了後、氷
塩浴中で冷却下に、10分間撹拌を続ける。反応混
合物に濃硫酸（１ml）を加え、２時間煮沸還流す
る。反応混合物を氷水（200ml）で希釈し、クロ
ロホルム（200ml）を加え、分液ロートを用いて
振とうする。生じた乳濁状の溶液をセライト上に
取する。クロロホルム層には副反応により生じ
たカンプトテシンが抽出されるが、それは硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過し、減圧乾固すること
により、カンプトテシン（８mg）が回収される。
一方、セライト上のクロロホルム−水不溶物を20
％MeOH−CHCl₃（200ml）で溶出し、減圧乾固
すると、標記の化合物が淡黄色結晶として、28mg
（66.5％収率）が得られる。

m.p.（分解）270〜272℃〔Pyridine−MeOHか
ら〕 NMR（DMSO−d₆中）δ：0.88（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、−CH₂CH₃）、1.86（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−
CH₂CH₃）、5.22（2H、ｓ、Ｃ−５−Ｈ）、5.40
（2H、ｓ、Ｃ−17−Ｈ）、6.47（1H、ｓ、Ｃ−
20−OH）、7.2（2H、ｍ、Ｃ−９−Ｈ and Ｃ
−14−Ｈ）、7.41（1H、d.d、Ｊ＝９Hz、２Hz、
Ｃ−11−Ｈ）、8.01（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ｃ−
12−Ｈ）、8.43（1H、ｓ、Ｃ−７−Ｈ） IR^KBr _naxνcm^-1：3450、1720、1655、1590、1505、
1265 参考例４ 10−クロロカンプトテシンの製造１−アセチル−10−ニトロ−１・２・６・７−
テトラヒドロカンプトテシン（439mg、1.00ｍ
mol）をエタノール（30ml）−ジオキサン（20ml）
に溶かし、酸化白金（60mg）を加え、室温下、30
分間常圧接触還元する。触媒を去し、反応混合
物を減圧で乾固すると、１−アセチル−10−アミ
ノ−１・２・６・７−テトラヒドロカンプトテシ
ン（MS：ｍ／e409〔M⁺〕C₂₂H₂₃N₃O₅＝409とし
て）が得られる。これを12％塩酸（８ml）に溶か
し、その溶液に氷塩浴下に、亜硝酸ナトリウム
（104mg、1.50ｍmol）の水溶液を徐々に滴下して
いく。その滴下が終了した後、さらに氷塩浴中で
冷却下に、15分間撹拌する。その反応混合物を60
〜70℃に加温した塩化第一銅（521mg、5.00ｍ
mol）の17％塩酸（10ml）の溶液に滴下してゆ
く。滴下が終了した後、さらに60〜70℃で１時間
撹拌を続ける。その反応混合物を氷水（300ml）
で希釈し、クロロホルム（200ml×２）で抽出す
る。このクロロホルム層を硫酸マグネウムで乾燥
し、過し、減圧で乾固すると、１−アセチル−
10−クロロ−１・２・６・７−テトラヒドロカン
プトテシン（MS：ｍ／e428〔M⁺〕、430〔Ｍ＋２〕
C₂₂H₂₁N₂O₅Cl＝428.5として）が得られる。これ
を30％硫酸水溶液（20ml）に溶かし、1.5時間、
煮沸還流し、その反応混合物を氷水（200ml）で
希釈し、クロロホルム（150ml×３）で、抽出す
る。このクロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、過し、減圧で乾固すると、10−クロロ−
１・２・６・７−テトラヒドロカンプトテシンが
得られる。これをジオキサン（30ml）に溶かし、
その溶液にDDQ（288mg、0.634ｍmol）を加え、
1.5時間煮沸還流する。その反応混合物を減圧で
乾固し、残留物をクロロホルム（300ml）に溶解
し、水（100ml×２）で洗い、そのクロロホルム
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減圧で
乾固すると、標記の化合物が白色の結晶として、
184mg（48.0％収率、１−アセチル−10−ニトロ
−１・２・６・７−テトラヒドロカンプトテシン
より）得られる。

m.p.（分解）279〜280℃〔CHCl₃より〕 NMR（DMSO−d₆中）δ：0.89（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、−CH₂CH₃）、1.87（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−
CH₂CH₃）、5.28（2H、ｓ、Ｃ−５−Ｈ）、5.42
（2H、ｓ、Ｃ−17−Ｈ）、6.51（1H、ｓ、Ｃ−
20−OH）、7.33（1H、ｓ、Ｃ−14−Ｈ）、7.83
（1H、d.d、Ｊ＝９Hz、２Hz、Ｃ−11−Ｈ）、
8.16（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ｃ−12−Ｈ）、8.25
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、Ｃ−９−Ｈ）、8.64（1H、
ｓ、Ｃ−７−Ｈ） IR^KBr _naxνcm^-1：3400、1745、1650、1585、1490、
1225、1155 MS：ｍ／e382〔M⁺〕、384〔Ｍ＋２〕
C₂₀H₁₅N₂O₄Cl＝382として。

参考例５ 10−ブロモカンプトテシンの製造１−アセチル−10−ニトロ−１・２・６・７−
テトラヒドロカンプトテシン（439mg、1.00ｍ
mol）をエタノール（30ml）−ジオキサン（20ml）
に溶かし、酸化白金（60mg）を加え、室温下に、
30分間接触還元する。触媒を去し、反応混合物
を減圧で乾固すると、１−アセチル−10−アミノ
−１・２・６・７−テトラヒドロカンプトテシン
（MS：ｍ／e409〔M⁺〕C₂₂H₂₃N₃O₅＝409として）
が得られる。これを24％臭化水素水（10ml）に溶
かし、その溶液に氷塩浴下、亜硝酸ナトリウム
（104mg、1.50ｍmol）の水溶液を徐々に滴下して
ゆく。滴下が終了した後、氷塩浴中で冷却下に、
15分間撹拌を続ける。反応混合物を60〜70℃に加
温した臭化第一銅（717mg、5.00ｍmol）の24％
臭化水素水（10ml）溶液に滴下してゆく。滴下終
了後、60〜70℃でさらに１時間撹拌を続ける。反
応混合物を氷水（200ml）で希釈し、クロロホル
ム（200ml×３）で抽出する。クロロホルム層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減圧で乾固
すると、１−アセチル−10−ブロモ−１・２・
６・７−テトラヒドロカンプトテシン（MS：
ｍ／e472〔M⁺〕、474〔Ｍ＋２〕C₂₂H₂₁N₂O₅Br＝
473として）が得られる。これを30％硫酸水溶液
（20ml）に溶かし、１時間煮沸還流する。反応液
を氷水（200ml）で希釈し、クロロホルム（200ml
×３）で抽出する。クロロホルム層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、過し、乾固し、セライトにま
ぶし、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（１
％MeOH−CHCl₃）を行なうと、10−ブロモ−
１・２・６・７−テトラヒドロカンプトテシン
（MS：ｍ／e430〔M⁺〕、432〔Ｍ＋２〕
C₂₀H₁₉N₂O₄Br＝431として）が得られる。これ
をジオキサン（20ml）に溶かし、その溶液に
DDQ（264mg、0.58ｍmol）を加え、40分間煮沸還
流する。その反応混合物を減圧で乾固し、残留物
をクロロホルム（300ml）に溶解し、水（200ml×
２）で洗い、クロロホルム層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、過し、減圧で乾固し、セライトにま
ぶし、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（１
％ピリジン−CHCl₃）により精製すると、標記の
化合物が白色の結晶として、155mg（36.3％収率、
１−アセチル−10−ニトロ−１・２・６・７−テ
トラヒドロカンプトテシンにより計算）が得られ
る。

m.p.（分解）273〜275℃〔CHCl₃より〕 NMR（DMSO−d₆中）δ：0.89（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、−CH₂CH₃）、1.87（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−
CH₂CH₃）、5.28（2H、ｓ、Ｃ−５−Ｈ）、5.41
（2H、ｓ、Ｃ−17−Ｈ）、6.48（1H、ｓ、Ｃ−
20−OH）、7.34（1H、ｓ、Ｃ−14−Ｈ）、7.93
（1H、d.d、Ｊ＝９Hz、２Hz、Ｃ−11−Ｈ）、
8.09（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ｃ−12−Ｈ）、8.41
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、Ｃ−９−Ｈ）、8.63（1H、
ｓ、Ｃ−７−Ｈ） IR^KBr _naxνcm^-1：3400、1750、1655、1590、1225、
1160 MS ｍ／e426〔M⁺〕、428〔Ｍ＋２〕
C₂₀H₁₅N₂O₄Br＝426として。

Claims

【特許請求の範囲】１カンプトテシンを接触還元し、得られた１・
２・６・７−テトラヒドロカンプトテシンをアシ
ル化剤で処理し、得られたアシル化物を、硫酸と
硝酸とを用いて処理して、10位にニトロ基を導入
することを特徴とする一般式、（式中、Ｒはアシル基である。）で表わされる10
−ニトロ−１・２・６・７−テトラヒドロカンプ
トテシン誘導体の製造法。２カンプトテシンを接触還元し、得られた１・
２・６・７−テトラヒドロカンプトテシンをアシ
ル化剤で処理し、得られたアシル化物を、硫酸と
硝酸とを用いて処理して、10位にニトロ基を導入
し、得られた10−ニトロカンプトテシン誘導体に
存在するアシル基を加水分解により除去すること
を特徴とする一般式、（式中、Ｒは水素原子である。）で表わされる10
−ニトロ−１・２・６・７−テトラヒドロカンプ
トテシン誘導体の製造法。