CN115785092A - 一种碘催化氧化法制备β-咔啉类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种碘催化氧化法制备β‑咔啉类化合物的方法，涉及咔啉类化合物合成技术领域，包括以下步骤：色胺类衍生物与醛发生皮克特－施彭格勒(Pictet–Spengler)反应，得到β‑四氢咔啉化合物，无需分离该中间体；然后，以碘为催化剂，空气氛围下，二甲基亚砜(DMSO)为反应溶剂，于85‑120℃反应12‑20h，制备得到β‑咔啉类化合物，该合成路线采用的反应条件温和，操作步骤和后处理过程简单，产物收率较高，反应的总收率为38％‑78％。
Description
技术领域
本发明涉及咔啉类化合物合成技术领域，特别是涉及一种碘催化氧化法制备β-咔啉类化合物的方法。
背景技术
β-咔啉(carboline)生物碱是一类具有吲哚并吡啶的三环骨架结构的化合物，属于色胺吲哚类生物碱。β-咔啉类化合物是一大类具有不同程度芳香性的天然存在或人工合成的吲哚类生物碱，广泛分布于自然界，包括多种植物、各类海洋生物和人的组织和体液，该类化合物有多种生物学活性，其中包括镇静，抗焦虑，抗肿瘤，抗病毒，催眠，抗寄生虫、抗菌和治疗性功能障碍。例如，他达拉非(Tadalafil)，又名希爱力或西力士，是一种选择性、可逆性的环磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶5抑制剂，原研药由礼来公司研制开发，他达拉非用于解决男性***功能障碍问题，具有起效快、药效持续时间长的特点，且不受高脂饮食和酒精摄入影响。此后，礼来公司又申请了关于治疗肺动脉高压和治疗良性***增生的两项适症。艾白卡利(Abecarnil)也是一种β-咔啉类药物，用于治疗焦虑症，且该药物具有明显的抗焦虑和抗惊厥活性。
此前，β-咔啉类化合物最常见的合成策略是：预先制备β-四氢咔啉化合物，然后通过氧化脱氢化反应制备。该系列反应大都是在过渡金属(钯、铁、铜等)参与或在大量的氧化剂(二氧化碳硒、二氧化锰、硫、常用氧化剂、2-碘酰苯甲酸、N-溴代琥珀酰亚胺、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、醋酸碘苯等)条件下进行。反应条件比较苛刻，因此，有必要提供一种新的制备β-咔啉类化合物的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应条件温和、反应步骤短、反应产率较高、操作步骤和后处理过程简单的碘催化氧化法制备β-咔啉类化合物的方法。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供一种碘催化氧化法制备β-咔啉类化合物的方法，包括以下步骤：色胺类衍生物与醛类化合物发生皮克特－施彭格勒反应(Pictet–Spengler)，得到中间体β-四氢咔啉化合物，无需分离该中间体；然后，以碘为催化剂，二甲基亚砜(DMSO)为反应溶剂，于85-120℃反应12-20h，制备得到β-咔啉类化合物。
本发明合成方法中催化剂为碘，用量为(5.0mol％)，用量较少，且氧化剂为空气，较为绿色环保。
进一步地，碘催化氧化法制备β-咔啉类化合物的方法的反应路线如下：。
R2＝H、苯基、
或间位或对位取代的苯基，其中取代基独立的选自Me，Et，F，Br，Cl,CF3或OMe。
进一步地，反应在空气氛围下进行。
进一步地，所述色胺类衍生物的结构式如下：
；其中R1＝CO2Me，CO2Et，H。
进一步地，所述醛类化合物的结构式为R2CHO；其中R2＝H、苯基、
或间位或对位取代的苯基，其中取代基独立的选自Me，Et，F，Br，Cl,CF3或OMe。
进一步地，色胺类衍生物与醛类化合物的物质的量之比为1∶1.1。
进一步地，反应结束后，还包括萃取、干燥和柱层析分离的过程。
进一步地，所述萃取具体包括以下步骤：反应结束后，冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠溶液，用乙酸乙酯进行萃取，重复萃取3次合并有机层溶液，得到萃取液；
饱和硫代硫酸钠溶液和乙酸乙酯体积比为1:1。
进一步地，所述干燥为利用无水硫酸钠干燥萃取液后，蒸干溶剂。
进一步地，所述柱层析分离中洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，且石油醚与乙酸乙酯的体积比为2：1。
本发明公开了以下技术效果：
1.该反应条件温和、无需过渡金属催化剂，反应在85℃-120℃条件下进行，能耗低，有利于环境保护，且有利于大量制备β-咔啉类化合物。
2.该反应具有较好的原子经济性，产物收率高，反应的总收率为38％-78％。
3.该合成路线较短，反应操作过程较为简单。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值，以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明实施例中原料均为商购获得。
本发明碘催化氧化法制备β-咔啉类化合物的方法的反应路线如下：
R2＝H、苯基、
或间位或对位取代的苯基，其中取代基独立的选自Me，Et，F，Br，Cl,CF3或OMe。
空气的条件下，在25mL的反应管中，加入磁力搅拌子和色氨酸衍生物1(0.2mmol)以及醛基化合物2(1.1equiv.,0.22mmol)，再加入无水二氯甲烷(3.0mL)，然后将反应冷却至0℃冰水浴中，以20μL/min的速度缓慢加入三氟乙酸(2.5equiv.,0.5mmol,38μL)继续反应0.5h，然后将反应恢复至室温反应12-20h(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂，得到固体化合物，直接用于下一步反应。空气的条件下，在25mL的反应管中，加入碘(5.0mol％,2.5mg)、二甲亚砜(DMSO)溶剂(2.0mL)以及磁力搅拌子，然后将反应置于85-120℃的油浴锅中进行加热反应12-20h(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后反应管冷却至室温，然后加入饱和的硫代硫酸钠溶液4mL，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚:乙酸乙酯＝1:1，体积比)，得到β-咔啉类化合物。
实施例1β-咔啉类化合物3a的合成(R1＝CO2Me；R2＝ph)
空气的条件下，在25mL的反应管中，加入磁力搅拌子和色氨酸衍生物1(0.2mmol)以及醛基化合物2(1.1equiv.,0.22mmol)，再加入无水二氯甲烷(3.0mL)，然后将反应冷却至0℃冰水浴中，以20μL/min的速度缓慢加入三氟乙酸(2.5equiv.,0.5mmol,38μL)继续反应0.5小时，然后将反应恢复至室温反应12小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂，得到固体化合物，直接用于下一步反应。空气的条件下，在25mL的反应管中，加入碘(5.0mol％,2.5mg)、DMSO溶剂(2.0mL)以及磁力搅拌子，然后将反应置于120℃的油浴锅中进行加热反应12小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后反应管冷却至室温，然后加入饱和的硫代硫酸钠溶液4mL，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚:乙酸乙酯＝3:1，体积比)，得到β-咔啉类化合物3a(43.5mg，收率72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.90(br,s,1H),8.88(s,1H),8.23-8.21(m,1H),7.93-7.90(m,2H),7.62-7.51(m,4H),7.48-7.43(m,1H),7.40-7.36(m,1H),4.05(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3):166.9,142.9,140.5,138.0,137.6,135.1,129.7,129.2,129.0,128.3,122.1,122.0,121.1,117.0,111.9,52.7.
实施例2β-咔啉类化合物3b的合成(R1＝CO2Me；R2＝对苯甲基)
空气的条件下，在25mL的反应管中，加入磁力搅拌子和色氨酸衍生物1(0.2mmol)以及醛基化合物2(1.1equiv.,0.22mmol)，再加入无水二氯甲烷(3.0mL)，然后将反应冷却至0℃冰水浴中，以20μL/min的速度缓慢加入三氟乙酸(2.5equiv.,0.5mmol,38μL)继续反应0.5小时，然后将反应恢复至室温反应12小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂，得到固体化合物，直接用于下一步反应。空气的条件下，在25mL的反应管中，加入碘(5.0mol％,2.5mg)、DMSO溶剂(2.0mL)以及磁力搅拌子，然后将反应置于120℃的油浴锅中进行加热反应15小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后反应管冷却至室温，然后加入饱和的硫代硫酸钠溶液4mL，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚:乙酸乙酯＝1:1，体积比)，得到β-咔啉类化合物3b(44.1mg，收率70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.88(br,s,1H),8.90(s,1H),8.43-8.41(m,1H),7.94-7.92(m,2H),7.71-7.68(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.46-7.44(m,2H),7.35-7.31(m,1H),3.93(s,3H),2.45(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6):166.1,142.2,141.4,138.5,136.6,134.7,134.5,129.3,129.0,128.6,128.5,122.0,121.1,120.4,116.5,112.8,52.0,21.0.
实施例3β-咔啉类化合物3c的合成(R1＝CO2Me；R2＝邻苯甲基)
空气的条件下，在25mL的反应管中，加入磁力搅拌子和色氨酸衍生物1(0.2mmol)以及醛基化合物2(1.1equiv.,0.22mmol)，再加入无水二氯甲烷(3.0mL)，然后将反应冷却至0℃冰水浴中，以20μL/min的速度缓慢加入三氟乙酸(2.5equiv.,0.5mmol,38μL)继续反应0.5小时，然后将反应恢复至室温反应12小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂，得到固体化合物，直接用于下一步反应。空气的条件下，在25mL的反应管中，加入碘(5.0mol％,2.5mg)、DMSO溶剂(2.0mL)以及磁力搅拌子，然后将反应置于120℃的油浴锅中进行加热反应16小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后反应管冷却至室温，然后加入饱和的硫代硫酸钠溶液4mL，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚:乙酸乙酯＝1:1，体积比)，得到β-咔啉类化合物3c(45.7mg，收率72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.90(br,s,1H),8.92(s,1H),8.44-8.42(m,1H),7.81-7.79(m,2H),7.71-7.69(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.39-7.37(m,1H),7.35-7.31(m,1H),3.94(s,3H),2.48(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6):166.1,142.3,141.4,138.0,137.4,136.6,134.6,129.6,129.1,129.0,128.7,128.6,125.7,122.0,121.1,120.4,116.6,112.7,52.0,21.2.
实施例4β-咔啉类化合物3d的合成
空气的条件下，在25mL的反应管中，加入磁力搅拌子和色氨酸衍生物1(0.2mmol)以及醛基化合物2(1.1equiv.,0.22mmol)，再加入无水二氯甲烷(3.0mL)，然后将反应冷却至0℃冰水浴中，以20μL/min的速度缓慢加入三氟乙酸(2.5equiv.,0.5mmol,38μL)继续反应0.5小时，然后将反应恢复至室温反应12小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂，得到固体化合物，直接用于下一步反应。空气的条件下，在25mL的反应管中，加入碘(5.0mol％,2.5mg)、DMSO溶剂(2.0mL)以及磁力搅拌子，然后将反应置于100℃的油浴锅中进行加热反应18小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后反应管冷却至室温，然后加入饱和的硫代硫酸钠溶液4mL，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚:乙酸乙酯＝1:1，体积比)，得到β-咔啉类化合物3d(49.4mg，收率77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.98(br,s,1H),8.93(s,1H),8.44-8.42(m,1H),8.08-8.05(m,2H),7.70-7.68(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.50-7.45(m,2H),7.35-7.31(m,1H),3.93(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6):166.1,162.6(d,J＝244.4Hz),141.5,141.1,136.6,134.5,134.0(d,J＝2.9Hz),130.9(d,J＝8.3Hz),129.3,128.8,122.1,121.2,120.5,116.8,115.8(d,J＝21.4Hz),112.8,52.1；19F NMR(376MHz,DMSO-d6):-112.56to-112.64(m,1F).
实施例5β-咔啉类化合物3e的合成
空气的条件下，在25mL的反应管中，加入磁力搅拌子和色氨酸衍生物1(0.2mmol)以及醛基化合物2(1.1equiv.,0.22mmol)，再加入无水二氯甲烷(3.0mL)，然后将反应冷却至0℃冰水浴中，以20μL/min的速度缓慢加入三氟乙酸(2.5equiv.,0.5mmol,38μL)继续反应0.5小时，然后将反应恢复至室温反应12小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂，得到固体化合物，直接用于下一步反应。空气的条件下，在25mL的反应管中，加入碘(5.0mol％,2.5mg)、DMSO溶剂(2.0mL)以及磁力搅拌子，然后将反应置于100℃的油浴锅中进行加热反应18小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后反应管冷却至室温，然后加入饱和的硫代硫酸钠溶液4mL，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚:乙酸乙酯＝1:1，体积比)，得到β-咔啉类化合物3e(45.4mg，收率67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.00(br,s,1H),8.95(s,1H),8.45-8.43(m,1H),8.05-8.03(m,2H),7.71-7.68(m,3H),7.64-7.60(m,1H),7.36-7.32(m,1H),3.93(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6):166.0,141.5,140.8,136.7,136.3,134.6,133.8,130.5,129.4,128.9,122.2,121.1,120.6,117.0,112.8,52.2.
实施例6β-咔啉类化合物3f的合成
空气的条件下，在25mL的反应管中，加入磁力搅拌子和色氨酸衍生物1(0.2mmol)以及醛基化合物2(1.1equiv.,0.22mmol)，再加入无水二氯甲烷(3.0mL)，然后将反应冷却至0℃冰水浴中，以20μL/min的速度缓慢加入三氟乙酸(2.5equiv.,0.5mmol,38μL)继续反应0.5小时，然后将反应恢复至室温反应12小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂，得到固体化合物，直接用于下一步反应。空气的条件下，在25mL的反应管中，加入碘(5.0mol％,2.5mg)、DMSO溶剂(2.0mL)以及磁力搅拌子，然后将反应置于100℃的油浴锅中进行加热反应20小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后反应管冷却至室温，然后加入饱和的硫代硫酸钠溶液4mL，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚:乙酸乙酯＝1:1，体积比)，得到β-咔啉类化合物3f(46.7mg，收率61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.00(br,s,1H),8.95(s,1H),8.45-8.43(m,1H),7.99-7.95(m,2H),7.85-7.82(m,2H),7.69-7.67(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.36-7.32(m,1H),3.93(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6):166.0,141.5,140.9,136.7,136.6,134.6,131.8,130.8,129.4,128.9,122.5,122.2,121.1,120.6,117.1,112.8,52.2.
实施例7β-咔啉类化合物3g的合成
空气的条件下，在25mL的反应管中，加入磁力搅拌子和色氨酸衍生物1(0.2mmol)以及醛基化合物2(1.1equiv.,0.22mmol)，再加入无水二氯甲烷(3.0mL)，然后将反应冷却至0℃冰水浴中，以20μL/min的速度缓慢加入三氟乙酸(2.5equiv.,0.5mmol,38μL)继续反应0.5小时，然后将反应恢复至室温反应12小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂，得到固体化合物，直接用于下一步反应。空气的条件下，在25mL的反应管中，加入碘(5.0mol％,2.5mg)、DMSO溶剂(2.0mL)以及磁力搅拌子，然后将反应置于120℃的油浴锅中进行加热反应15小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后反应管冷却至室温，然后加入饱和的硫代硫酸钠溶液4mL，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚:乙酸乙酯＝1:1，体积比)，得到β-咔啉类化合物3g(28.8mg，收率39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.07(br,s,1H),8.98(s,1H),8.46-8.44(m,1H),8.23-8.20(m,2H),8.00-7.98(m,2H),7.69-7.67(m,1H),7.64-7.60(m,1H),7.37-7.33(m,1H),3.93(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6):165.9,141.6,141.4,140.4,136.8,134.8,129.6,129.5,129.2(q,J＝28.0Hz),129.0,125.7(q,J＝4.0Hz),124.3(q,J＝270.0Hz),122.2,121.1,120.7,117.4,112.8,52.2；19F NMR(376MHz,DMSO-d6):-61.02(s,3F).
实施例8β-咔啉类化合物3h的合成
空气的条件下，在25mL的反应管中，加入磁力搅拌子和色氨酸衍生物1(0.2mmol)以及醛基化合物2(1.1equiv.,0.22mmol)，再加入无水二氯甲烷(3.0mL)，然后将反应冷却至0℃冰水浴中，以20μL/min的速度缓慢加入三氟乙酸(2.5equiv.,0.5mmol,38μL)继续反应0.5小时，然后将反应恢复至室温反应12小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂，得到固体化合物，直接用于下一步反应。空气的条件下，在25mL的反应管中，加入碘(5.0mol％,2.5mg)、DMSO溶剂(2.0mL)以及磁力搅拌子，然后将反应置于120℃的油浴锅中进行加热反应15小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后反应管冷却至室温，然后加入饱和的硫代硫酸钠溶液4mL，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚:乙酸乙酯＝1:1，体积比)，得到β-咔啉类化合物3h(45.1mg，收率68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.06(br,s,1H),8.81(s,1H),8.20-8.19(m,1H),7.82-7.78(m,2H),7.60-7.55(m,2H),7.38-7.34(m,1H),6.94-6.90(m,2H),4.04(s,3H),3.79(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3):167.0,160.2,142.8,140.6,137.9,135.0,130.1,129.5,129.4,128.9,122.1,121.9,121.0,116.5,114.3,111.9,55.3,52.6.
实施例9β-咔啉类化合物3i的合成
空气的条件下，在25mL的反应管中，加入磁力搅拌子和色氨酸衍生物1(0.2mmol)以及醛基化合物2(1.1equiv.,0.22mmol)，再加入无水二氯甲烷(3.0mL)，然后将反应冷却至0℃冰水浴中，以20μL/min的速度缓慢加入三氟乙酸(2.5equiv.,0.5mmol,38μL)继续反应0.5小时，然后将反应恢复至室温反应12小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂，得到固体化合物，直接用于下一步反应。空气的条件下，在25mL的反应管中，加入碘(5.0mol％,2.5mg)、DMSO溶剂(2.0mL)以及磁力搅拌子，然后将反应置于100℃的油浴锅中进行加热反应16小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后反应管冷却至室温，然后加入饱和的硫代硫酸钠溶液4mL，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚:乙酸乙酯＝1:1，体积比)，得到β-咔啉类化合物3i(48.3mg，收率78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.90(br,s,1H),8.87(s,1H),8.43-8.41(m,1H),8.15-8.14(m,1H),7.80-7.77(m,2H),7.66-7.61(m,1H),7.37-7.33(m,2H),3.94(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6):165.6,142.3,141.5,136.3,132.4,129.8,128.9,128.8,128.4,126.7,122.0,121.1,120.7,116.5,112.9,52.1.
实施例9β-咔啉类化合物3j的合成
空气的条件下，在25mL的反应管中，加入磁力搅拌子和色氨酸衍生物1(0.2mmol)以及醛基化合物2(1.1equiv.,0.22mmol)，再加入无水二氯甲烷(3.0mL)，然后将反应冷却至0℃冰水浴中，以20μL/min的速度缓慢加入三氟乙酸(2.5equiv.,0.5mmol,38μL)继续反应0.5小时，然后将反应恢复至室温反应12小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂，得到固体化合物，直接用于下一步反应。空气的条件下，在25mL的反应管中，加入碘(5.0mol％,2.5mg)、DMSO溶剂(2.0mL)以及磁力搅拌子，然后将反应置于100℃的油浴锅中进行加热反应20小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后反应管冷却至室温，然后加入饱和的硫代硫酸钠溶液4mL，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚:乙酸乙酯＝1:1，体积比)，得到β-咔啉类化合物3j(36.8mg，收率52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.38(br,s,1H),9.10(s,1H),8.87-8.85(m,1H),8.80-8.77(m,1H),8.64-8.62(m,1H),8.52-8.50(m,1H),8.10-8.06(m,2H),7.95-7.91(m,1H),7.74-7.68(m,2H),7.41-7.37(m,1H),4.00(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6):165.9,156.5,147.2,141.6,137.3,137.2,136.1,135.3,130.4,129.9,129.1,127.9,127.6,127.4,122.2,120.9,120.8,118.9,118.6,113.6,52.3.
实施例10β-咔啉类化合物3k的合成
空气的条件下，在25mL的反应管中，加入磁力搅拌子和色氨酸衍生物1(0.2mmol)以及醛基化合物2(1.1equiv.,0.22mmol)，再加入无水二氯甲烷(3.0mL)，然后将反应冷却至0℃冰水浴中，以20μL/min的速度缓慢加入三氟乙酸(2.5equiv.,0.5mmol,38μL)继续反应0.5小时，然后将反应恢复至室温反应12小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂，得到固体化合物，直接用于下一步反应。空气的条件下，在25mL的反应管中，加入碘(5.0mol％,2.5mg)、DMSO溶剂(2.0mL)以及磁力搅拌子，然后将反应置于120℃的油浴锅中进行加热反应15小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后反应管冷却至室温，然后加入饱和的硫代硫酸钠溶液4mL，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚:乙酸乙酯＝3:1，体积比)，得到β-咔啉类化合物3k(49.5mg，收率78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.96(br,s,1H),8.92(s,1H),8.45-8.43(m,1H),8.03-8.00(m,2H),7.71-7.56(m,5H),7.35-7.31(m,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6):165.6,142.2,141.5,137.6,137.0,134.6,129.2,129.1,128.9,128.8,128.7,122.1,121.2,120.5,116.7,112.8,60.7,14.5.
实施例11β-咔啉类化合物3l的合成
空气的条件下，在25mL的反应管中，加入磁力搅拌子和色氨酸衍生物1(2.0mmol)以及醛基化合物2(1.1equiv.,2.2mmol)，再加入无水二氯甲烷(8.0mL)，然后将反应冷却至0℃冰水浴中，以20μL/min的速度缓慢加入三氟乙酸(2.5equiv.,5.0mmol,380μL)继续反应0.5小时，然后将反应恢复至室温反应12小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂，得到固体化合物，直接用于下一步反应。空气的条件下，在25mL的反应管中，加入碘(5.0mol％,25mg)、DMSO溶剂(2.0mL)以及磁力搅拌子，然后将反应置于85℃的油浴锅中进行加热反应20小时(薄层层析色谱监测)，待原料反应完全后反应管冷却至室温，然后加入饱和的硫代硫酸钠溶液4mL，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂，然后将粗产物经柱层析分离(洗脱剂，石油醚:乙酸乙酯＝2:1，体积比)，得到β-咔啉类化合物3l(183.2mg，收率38％)，本实施例中部分原料发生分解，所以收率较低。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.93(br,s,1H),8.61-8.59(m,1H),8.16-8.13(m,2H),7.63-7.56(m,2H),7.35-7.31(m,1H),4.60(q,J＝7.2Hz,2H),1.54(t,J＝7.2Hz,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3):166.9,140.7,138.9,137.2,131.5,129.8,129.4,121.9,120.9,120.7,118.6,111.8,62.0,14.5.
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (9)
1.一种碘催化氧化法制备β-咔啉类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：色胺类衍生物与醛类化合物发生皮克特－施彭格勒反应，得到中间体β-四氢咔啉化合物，无需分离该中间体；然后，以碘为催化剂，二甲基亚砜为反应溶剂，于85-120℃反应12-20h，制备得到β-咔啉类化合物。
2.根据权利要求1所述一种碘催化氧化法制备β-咔啉类化合物的方法，其特征在于，反应在空气氛围下进行。
3.根据权利要求1所述一种碘催化氧化法制备β-咔啉类化合物的方法，其特征在于，所述色胺类衍生物的结构式如下：
4.根据权利要求1所述一种碘催化氧化法制备β-咔啉类化合物的方法，其特征在于，所述醛类化合物的结构式为R2CHO；其中R2＝H、苯基、
或间位或对位取代的苯基，其中取代基独立的选自Me，Et，F，Br，Cl,CF3或OMe。
5.根据权利要求1所述一种碘催化氧化法制备β-咔啉类化合物的方法，其特征在于，色胺类衍生物与醛类化合物的物质的量之比为1∶1.1。
6.根据权利要求1所述一种碘催化氧化法制备β-咔啉类化合物的方法，其特征在于，反应结束后，还包括萃取、干燥和柱层析分离的过程。
7.根据权利要求6所述一种碘催化氧化法制备β-咔啉类化合物的方法，其特征在于，所述萃取具体包括以下步骤：反应结束后，冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠溶液，用乙酸乙酯进行萃取，重复萃取3次合并有机层溶液，得到萃取液；
饱和硫代硫酸钠溶液和乙酸乙酯体积比为1:1。
8.根据权利要求6所述一种碘催化氧化法制备β-咔啉类化合物的方法，其特征在于，所述干燥为利用无水硫酸钠干燥萃取液后，蒸干溶剂。
9.根据权利要求6所述一种碘催化氧化法制备β-咔啉类化合物的方法，其特征在于，所述柱层析分离中洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，且石油醚与乙酸乙酯的体积比为2：1。
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