JPH0310630B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0310630B2 JPH0310630B2 JP57160943A JP16094382A JPH0310630B2 JP H0310630 B2 JPH0310630 B2 JP H0310630B2 JP 57160943 A JP57160943 A JP 57160943A JP 16094382 A JP16094382 A JP 16094382A JP H0310630 B2 JPH0310630 B2 JP H0310630B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- camptothecin
- mmol
- tetrahydrocamptothecin
- chloroform
- under reduced
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 20
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 15
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- YSAMJAXLRIUOHA-SFVMKZFCSA-N (19S)-19-ethyl-19-hydroxy-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),4,6,8,15(20)-pentaene-14,18-dione Chemical compound N1C2=CC=CC=C2CC(CN2C3=O)C1C2=CC1=C3COC(=O)[C@]1(O)CC YSAMJAXLRIUOHA-SFVMKZFCSA-N 0.000 description 6
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 5
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXJNTORVTHBKGW-UHFFFAOYSA-N 11-hydroxycamptothecin Natural products OC1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 KXJNTORVTHBKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXJNTORVTHBKGW-FQEVSTJZSA-N chembl39011 Chemical compound OC1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 KXJNTORVTHBKGW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUCVEPZRPYQXBX-UHFFFAOYSA-N 11-methoxycamptothecin Chemical compound COC1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 NUCVEPZRPYQXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000759905 Camptotheca acuminata Species 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- -1 alkylamino compound Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical group [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なカンプトテシン誘導体に関する
ものである。更に詳細に説明すると本発明は、一
般式 （式中Ｘはニトロ基、アミノ基、アルキルアミ
ノ基、アルカノイルアミノ基、又はハロゲン原子
である）で表わされる新規なカンプトテシン誘導
体に関するものである。
ものである。更に詳細に説明すると本発明は、一
般式 （式中Ｘはニトロ基、アミノ基、アルキルアミ
ノ基、アルカノイルアミノ基、又はハロゲン原子
である）で表わされる新規なカンプトテシン誘導
体に関するものである。
カンプトテシンは落葉喬木喜樹
（Camptothecaacuminata Nyssaceae）等から抽
出・単離されるアルカロイドで、強力な核酸合成
阻害作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を示
すことが特徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さ
ないという独特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質で
あり、マウス白血病L1210、ラツトウオーカー
256肉腫など実験移植癌に対して、強力な制ガン
効果を示すことが認められているが、毒性作用を
有するために、医薬品としての有用性がおのずか
ら、制限されている現状にある。
（Camptothecaacuminata Nyssaceae）等から抽
出・単離されるアルカロイドで、強力な核酸合成
阻害作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を示
すことが特徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さ
ないという独特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質で
あり、マウス白血病L1210、ラツトウオーカー
256肉腫など実験移植癌に対して、強力な制ガン
効果を示すことが認められているが、毒性作用を
有するために、医薬品としての有用性がおのずか
ら、制限されている現状にある。
そこで、このカンプトテシンを化学的に他の物
質に変換することすなわち、カンプトテシン誘導
体に変えることにより、制ガン活性を保持しなが
ら、毒性の低下を図るという試みが従来なされて
来た。
質に変換することすなわち、カンプトテシン誘導
体に変えることにより、制ガン活性を保持しなが
ら、毒性の低下を図るという試みが従来なされて
来た。
しかしながら、カンプトテシンそれ自体が各種
有機溶剤に難溶であることや、カンプトテシンが
その化学構造中に有するテヘロ環に由来して親電
子置換反応に対する抵抗性を有することなどの理
由で、誘導体に変換するのにも、種々の障害があ
り、机上で企画するほどに新規な誘導体を得るこ
とは容易ではないのが実情である。
有機溶剤に難溶であることや、カンプトテシンが
その化学構造中に有するテヘロ環に由来して親電
子置換反応に対する抵抗性を有することなどの理
由で、誘導体に変換するのにも、種々の障害があ
り、机上で企画するほどに新規な誘導体を得るこ
とは容易ではないのが実情である。
本発明者らは先にカンプトテシンの10位に種々
の置換基を導入することに成功したが、さらに、
研究を重ねた結果、カンプトテシンの接触還元に
より得られる１，２，６，７−テトラヒドロカン
プトテシンを直接硫硝酸で処理すると、その11位
が選択的にニトロ化されることを見出した。そし
てこの11−ニトロ−１，２，６，７−テトラヒド
ロカンプトテシンを出発原料にして、そのニトロ
基を変換せしめることにより前記の一般式で表わ
される種々の新規な11−置換カンプトテシン誘導
体が得られることを見出した。
の置換基を導入することに成功したが、さらに、
研究を重ねた結果、カンプトテシンの接触還元に
より得られる１，２，６，７−テトラヒドロカン
プトテシンを直接硫硝酸で処理すると、その11位
が選択的にニトロ化されることを見出した。そし
てこの11−ニトロ−１，２，６，７−テトラヒド
ロカンプトテシンを出発原料にして、そのニトロ
基を変換せしめることにより前記の一般式で表わ
される種々の新規な11−置換カンプトテシン誘導
体が得られることを見出した。
本発明は、かかる知見に基いてなされたもので
ある。
ある。
以下に、本発明を詳細に説明する。まず、本発
明者により創設された11−ニトロ−１，２，６，
７−テトラヒドロカンプトテシンは以下の如き方
法によつて製造することができる。
明者により創設された11−ニトロ−１，２，６，
７−テトラヒドロカンプトテシンは以下の如き方
法によつて製造することができる。
まず、第一に、カンプトテシンの接触還元が行
われるが、この際のカンプトテシンのＢ環の還元
は、カンプトテシンを酢酸中で又はジオキサン−
酢酸中において、白金触逃の存在下に、常圧、常
温で水素添加することにより効率よく行うことが
できる。次に、得られた１，２，６，７−テトラ
ヒドロカンプトテシンを濃硫酸中硝酸を用いて処
理しニトロ化すると、その11位が選択的にニトロ
化されて、11−ニトロ−１，２，６，７−テトラ
ヒドロカンプトテシンが得られる。
われるが、この際のカンプトテシンのＢ環の還元
は、カンプトテシンを酢酸中で又はジオキサン−
酢酸中において、白金触逃の存在下に、常圧、常
温で水素添加することにより効率よく行うことが
できる。次に、得られた１，２，６，７−テトラ
ヒドロカンプトテシンを濃硫酸中硝酸を用いて処
理しニトロ化すると、その11位が選択的にニトロ
化されて、11−ニトロ−１，２，６，７−テトラ
ヒドロカンプトテシンが得られる。
この11−ニトロ−１，２，６，７−テトラヒド
ロカンプトテシンを出発原料にして、以下の如き
方法により、種々の新規な11−置換カンプトテシ
ン又は11−置換テトラヒドロカンプトテシン誘導
体を製造することができる。
ロカンプトテシンを出発原料にして、以下の如き
方法により、種々の新規な11−置換カンプトテシ
ン又は11−置換テトラヒドロカンプトテシン誘導
体を製造することができる。
11−ニトロ−１，２，６，７−テトラヒドロカ
ンプトテシンを酸化（芳香核形成）することによ
り11−ニトロカンプトテシンが得られる。この酸
化（芳香核形成）は、通常の酸化法により、例え
ば、DDQ酸化、空気酸化又は硝酸酸化等の方法
により効率よく達成することができる。このよう
な方法によりカンプトテシンそのものの硫・硝酸
によるニトロ化では得ることのできない11−ニト
ロカンプトテシンを１，２，６，７−テトラヒド
ロカンプトテシンから算出して、約30％の収率で
得ることができる。こうして得られた11−ニトロ
カンプトテシン又は11−ニトロ−１，２，６，７
−テトラヒドロカンプトテシンは、塩酸中で鉄、
又は錫等の金属を用いて還元又は接触還元の操作
を行うことにより定量的にその11位のニトロ基を
対応するアミノ基に変換することができる。得ら
れた11−アミノ体はそのアミノ基をアルカノイル
化及びアルキル化することにより11−アルカノイ
ルアミノ体又はアルキルアミノ体へ導くことがで
きる。こうして得られた11−アミノ体はまたその
アミノ基をジアゾニウム化してジアゾニウム塩へ
導き、そのジアゾニウム基をさらに種々の官能基
に変換することができる。例えば、硫酸水溶液中
で11−アミノ体をジアゾ化し、次いで加温するこ
とにより11−ヒドロキシ置換体を得ることがで
き、また、ジアゾニウム塩をメタノールで処理す
ることにより11−メトキシ置換体を得ることがで
きる。前記の11−アミノ体を、塩酸又は臭化水素
酸を用いてジアゾ化し、塩化第一銅又は臭化第一
銅で処理することにより、11−クロロカンプトテ
シン又は11−ブロモカンプトテシンを得ることが
できる。
ンプトテシンを酸化（芳香核形成）することによ
り11−ニトロカンプトテシンが得られる。この酸
化（芳香核形成）は、通常の酸化法により、例え
ば、DDQ酸化、空気酸化又は硝酸酸化等の方法
により効率よく達成することができる。このよう
な方法によりカンプトテシンそのものの硫・硝酸
によるニトロ化では得ることのできない11−ニト
ロカンプトテシンを１，２，６，７−テトラヒド
ロカンプトテシンから算出して、約30％の収率で
得ることができる。こうして得られた11−ニトロ
カンプトテシン又は11−ニトロ−１，２，６，７
−テトラヒドロカンプトテシンは、塩酸中で鉄、
又は錫等の金属を用いて還元又は接触還元の操作
を行うことにより定量的にその11位のニトロ基を
対応するアミノ基に変換することができる。得ら
れた11−アミノ体はそのアミノ基をアルカノイル
化及びアルキル化することにより11−アルカノイ
ルアミノ体又はアルキルアミノ体へ導くことがで
きる。こうして得られた11−アミノ体はまたその
アミノ基をジアゾニウム化してジアゾニウム塩へ
導き、そのジアゾニウム基をさらに種々の官能基
に変換することができる。例えば、硫酸水溶液中
で11−アミノ体をジアゾ化し、次いで加温するこ
とにより11−ヒドロキシ置換体を得ることがで
き、また、ジアゾニウム塩をメタノールで処理す
ることにより11−メトキシ置換体を得ることがで
きる。前記の11−アミノ体を、塩酸又は臭化水素
酸を用いてジアゾ化し、塩化第一銅又は臭化第一
銅で処理することにより、11−クロロカンプトテ
シン又は11−ブロモカンプトテシンを得ることが
できる。
本発明によれば、喜樹等の植物から比較的豊富
に得ることのできるカンプトテシンを出発物質と
して、元来、天然には微量成分としてのみ存在す
るところの11−ヒドロキシカンプトテシンをはじ
めとする薬理学的に興味深い各種の11−位置換体
を、カンプトテシンのＢ環の還元体を経由して効
率よく得ることができる。以下に実施例を掲げ、
本発明を更に具体的に説明するが、本発明はかか
る実施例に限定されるものではない。
に得ることのできるカンプトテシンを出発物質と
して、元来、天然には微量成分としてのみ存在す
るところの11−ヒドロキシカンプトテシンをはじ
めとする薬理学的に興味深い各種の11−位置換体
を、カンプトテシンのＢ環の還元体を経由して効
率よく得ることができる。以下に実施例を掲げ、
本発明を更に具体的に説明するが、本発明はかか
る実施例に限定されるものではない。
実施例 １
(a) １，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシ
ンの製造 カンプトテシン（500mg、1.43mmol）を酢酸
（100ml）に懸濁し、酸化白金（100mg）を加え、
室温で常圧接触還元する（1.5時間、約140mlの水
素を吸収する）。触媒を去した後、反応混合物
を減圧で乾固し、残留物をクロロホルム（200ml）
に溶解し、５％−炭酸水素ナトリウム水溶液
（100ml）、次いで飽和食塩水（100ml）で洗い、ク
ロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、過
し、減圧で乾固し、シリカゲル（20g）カラムク
ロマトグラフイ（クロロホルム）で精製すると標
記の化合物が黄白色の結晶として285mg（変換率
56.3％、収率76.7％）得られる。未反応の出発物
質113mg（粗）が回収された。
ンの製造 カンプトテシン（500mg、1.43mmol）を酢酸
（100ml）に懸濁し、酸化白金（100mg）を加え、
室温で常圧接触還元する（1.5時間、約140mlの水
素を吸収する）。触媒を去した後、反応混合物
を減圧で乾固し、残留物をクロロホルム（200ml）
に溶解し、５％−炭酸水素ナトリウム水溶液
（100ml）、次いで飽和食塩水（100ml）で洗い、ク
ロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、過
し、減圧で乾固し、シリカゲル（20g）カラムク
ロマトグラフイ（クロロホルム）で精製すると標
記の化合物が黄白色の結晶として285mg（変換率
56.3％、収率76.7％）得られる。未反応の出発物
質113mg（粗）が回収された。
m.p（分解）240〜242℃〔MeOHより〕
IRνKBr naxcm-1：3470，1745，1645，1565，1495，
1165，1030。
1165，1030。
(b) 11−ニトロ−１，２，６，７−テトラヒドロ
カンプトテシンの製造 上記(a)で得られた１，２，６，７−テトラヒド
ロカンプトテシン（100mg、0.254mmol）を濃硫
酸（５ml）に溶かし、これに、氷塩浴下で、61％
硝酸（ｄ＝1.38）（25.5μ、0.305mmol）を撹拌
しながらゆつくり滴下する。滴下終了後、１時間
撹拌を続ける。反応液を氷水（100ml）で希釈し、
クロロホルムで抽出する（100ml×３回）。このク
ロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、減圧乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイ−（CHCl3）で精製するとカンプト
テシン（16mg、16.2％）とともに標記の化合物
（58mg、51.4％）が得られる。
カンプトテシンの製造 上記(a)で得られた１，２，６，７−テトラヒド
ロカンプトテシン（100mg、0.254mmol）を濃硫
酸（５ml）に溶かし、これに、氷塩浴下で、61％
硝酸（ｄ＝1.38）（25.5μ、0.305mmol）を撹拌
しながらゆつくり滴下する。滴下終了後、１時間
撹拌を続ける。反応液を氷水（100ml）で希釈し、
クロロホルムで抽出する（100ml×３回）。このク
ロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、減圧乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイ−（CHCl3）で精製するとカンプト
テシン（16mg、16.2％）とともに標記の化合物
（58mg、51.4％）が得られる。
m.p. 178℃（分解）（CHCl3−ヘキサンより）
MS：ｍ／ｅ 397〔M+〕（C20H19N3O6＝397とし
て） IRνKBr naxcm-1：3450，3120，1740，1650，1570，
1525，1342，1324，1295，1250，1150 NMR（DMSO−d6中）δ：0.75（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，−CH2CＨ 3）、1.72（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，−
ＣＨ 2CH3）、2.36（1H，br.m，Ｃ−６−Ｈ）、
2.70−2.87（2H，ｍ，Ｃ−７−Ｈ）、3.99〜4.11
（2H，ｍ，Ｃ−５−Ｈ）、4.99（1H，br.m，Ｃ
−２−Ｈ）、5.22（2H，ｓ，Ｃ−17−Ｈ）、6.29
（1H，br.s，NH）、6.52（1H，ｓ，Ｃ−20−
OH）、7.13〜7.46（4H，ｍ，Ｃ−９−Ｈ，Ｃ−
10−Ｈ，Ｃ−12−ＨおよびＣ−14−Ｈ） (c) 11−ニトロカンプトテシンの製造 上記(a)で得られた１，２，６，７−テトラヒド
ロカンプトテシン（352mg、1.00mmol）を濃硫酸
（15ml）に溶解し、これに氷塩浴下で、61％硝酸
（90μ、1.2mmol）を撹拌しながら、ゆつくりと
滴下する。その後、１時間撹拌を続け、反応液を
氷水（200ml）で希釈し、クロロホルムで抽出
（200ml×３回）する。このクロロホルム層は、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾固する。残
留物をジオキサン（30ml）に溶かし、これに、
DDQ（416mg、0.83mmol）を加え、160分間、煮
沸還流する。その後、減圧乾固し、残留物をクロ
ロホルム（300ml）に溶かし、水（100ml×３回）
で洗う。このクロロホルム層を硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイ−（CHCl3）で精製す
るとカンプトテシン（23mg）とともに標記の化合
物（121mg、30.8％）が得られる。
て） IRνKBr naxcm-1：3450，3120，1740，1650，1570，
1525，1342，1324，1295，1250，1150 NMR（DMSO−d6中）δ：0.75（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，−CH2CＨ 3）、1.72（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，−
ＣＨ 2CH3）、2.36（1H，br.m，Ｃ−６−Ｈ）、
2.70−2.87（2H，ｍ，Ｃ−７−Ｈ）、3.99〜4.11
（2H，ｍ，Ｃ−５−Ｈ）、4.99（1H，br.m，Ｃ
−２−Ｈ）、5.22（2H，ｓ，Ｃ−17−Ｈ）、6.29
（1H，br.s，NH）、6.52（1H，ｓ，Ｃ−20−
OH）、7.13〜7.46（4H，ｍ，Ｃ−９−Ｈ，Ｃ−
10−Ｈ，Ｃ−12−ＨおよびＣ−14−Ｈ） (c) 11−ニトロカンプトテシンの製造 上記(a)で得られた１，２，６，７−テトラヒド
ロカンプトテシン（352mg、1.00mmol）を濃硫酸
（15ml）に溶解し、これに氷塩浴下で、61％硝酸
（90μ、1.2mmol）を撹拌しながら、ゆつくりと
滴下する。その後、１時間撹拌を続け、反応液を
氷水（200ml）で希釈し、クロロホルムで抽出
（200ml×３回）する。このクロロホルム層は、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾固する。残
留物をジオキサン（30ml）に溶かし、これに、
DDQ（416mg、0.83mmol）を加え、160分間、煮
沸還流する。その後、減圧乾固し、残留物をクロ
ロホルム（300ml）に溶かし、水（100ml×３回）
で洗う。このクロロホルム層を硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイ−（CHCl3）で精製す
るとカンプトテシン（23mg）とともに標記の化合
物（121mg、30.8％）が得られる。
m.p. 246℃（分解）（CHCl3より）
元素分析値（C20H15N3O6として）
計算値： Ｃ 61.10 Ｈ 3.75 Ｎ 10.43
実測値： Ｃ 61.07 Ｈ 3.84 Ｎ 10.68
MS：ｍ／ｅ 393〔M+〕
IRνKBr naxcm-1：1745，1660，1600，1535，1345，
1230，1155 NMR（DMSO−d6中）δ：0.89（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，−CH2CＨ 3）、1.88（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，−
ＣＨ 2CH3）、5.34（2H，ｓ，Ｃ−５−Ｈ）、5.44
（2H，ｓ，Ｃ−17−Ｈ）、6.55（1H，ｓ，Ｃ−
20−OH）、7.42（1H，ｓ，Ｃ−14−Ｈ）、8.40
〜8.42（2H，ｍ，Ｃ−９−ＨおよびＣ−10−
Ｈ）、8.87（1H，ｓ，Ｃ−７−Ｈ）、8.95（1H，
ｓ，Ｃ−12−Ｈ） 実施例 ２ 11−アミノカンプトテシンの製造 実施例１(c)で得られた11−ニトロカンプトテシ
ン（100mg、0.254mmol）をエタノール（30ml）、
ジオキサン（20ml）の混合溶媒に溶解し、これに
酸化白金（15mg）を加え、１時間常温・常圧で接
触還元する。触媒を去し、溶媒を減圧乾固する
と標記の化合物が定量的に得られた。
1230，1155 NMR（DMSO−d6中）δ：0.89（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，−CH2CＨ 3）、1.88（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，−
ＣＨ 2CH3）、5.34（2H，ｓ，Ｃ−５−Ｈ）、5.44
（2H，ｓ，Ｃ−17−Ｈ）、6.55（1H，ｓ，Ｃ−
20−OH）、7.42（1H，ｓ，Ｃ−14−Ｈ）、8.40
〜8.42（2H，ｍ，Ｃ−９−ＨおよびＣ−10−
Ｈ）、8.87（1H，ｓ，Ｃ−７−Ｈ）、8.95（1H，
ｓ，Ｃ−12−Ｈ） 実施例 ２ 11−アミノカンプトテシンの製造 実施例１(c)で得られた11−ニトロカンプトテシ
ン（100mg、0.254mmol）をエタノール（30ml）、
ジオキサン（20ml）の混合溶媒に溶解し、これに
酸化白金（15mg）を加え、１時間常温・常圧で接
触還元する。触媒を去し、溶媒を減圧乾固する
と標記の化合物が定量的に得られた。
MS：ｍ／ｅ 363〔M+〕（C20H17N3O4＝363とし
て） IRνKBr naxcm-1：3390，3330，3220，1735，1645，
1590，1505，1250，1155，1045， NMR（DMSO−d6中）δppm：0.92（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、1.86（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、5.11
（2H，ｓ）、5.36（2H，ｄ，Ｊ＝３Hz）、5.00〜
5.40（2H，br.）、7.04（1H，ｓ）、7.35（1H，
ｓ）、6.90〜7.80（2H，ｍ）、8.32（1H，ｓ） 実施例 ３ 11−ジメチルアミノカンプトテシンの製造 実施例２で得られた11−アミノカンプトテシン
（５mg、0.014mmol）をアセトン（10ml）に懸濁
させ、これに、無水炭酸カリウム（15mg）とヨウ
化メチル（１ml）とを加え室温で30分撹拌する。
その後、不溶物を過により除き、液を乾固す
ると標記の化合物（５mg、91.3％）が得られた。
て） IRνKBr naxcm-1：3390，3330，3220，1735，1645，
1590，1505，1250，1155，1045， NMR（DMSO−d6中）δppm：0.92（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、1.86（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、5.11
（2H，ｓ）、5.36（2H，ｄ，Ｊ＝３Hz）、5.00〜
5.40（2H，br.）、7.04（1H，ｓ）、7.35（1H，
ｓ）、6.90〜7.80（2H，ｍ）、8.32（1H，ｓ） 実施例 ３ 11−ジメチルアミノカンプトテシンの製造 実施例２で得られた11−アミノカンプトテシン
（５mg、0.014mmol）をアセトン（10ml）に懸濁
させ、これに、無水炭酸カリウム（15mg）とヨウ
化メチル（１ml）とを加え室温で30分撹拌する。
その後、不溶物を過により除き、液を乾固す
ると標記の化合物（５mg、91.3％）が得られた。
MS：ｍ／ｅ 391〔M+〕（C22H21N3O4＝391とし
て） 実施例 ４ 11−アセトアミノカンプトテシンの製造 実施例２で得られた11−アミノカンプトテシン
（５mg、0.014mmol）をクロロホルム（５ml）に
懸濁させ、これに、ピリジン（0.5ml）と無水酢
酸（0.1ml）とを加え室温で１時間撹拌する。そ
の後溶媒を減圧乾固することにより、標記の化合
物（５mg、88.2％）が得られる。
て） 実施例 ４ 11−アセトアミノカンプトテシンの製造 実施例２で得られた11−アミノカンプトテシン
（５mg、0.014mmol）をクロロホルム（５ml）に
懸濁させ、これに、ピリジン（0.5ml）と無水酢
酸（0.1ml）とを加え室温で１時間撹拌する。そ
の後溶媒を減圧乾固することにより、標記の化合
物（５mg、88.2％）が得られる。
MS：ｍ／ｅ 405〔M+〕（C22H19N3O5＝405とし
て） NMR（DMSO−d6中）δppm：0.90（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、1.86（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、2.15
（3H，ｓ）、5.23（2H，ｓ）、5.39（2H，ｓ）、
6.41（1H，ｓ）、7.35（1H，ｓ）、7.66（1H，ｓ）、
7.81〜8.05（2H，ｍ）、8.54（1H，ｓ）、10.39
（1H，ｓ） 実施例 ５ 11−クロロホルムカンプトテシンの製造 実施例１(c)で得られた11−ニトロカンプトテシ
ン（200mg、0.509mmol）をエタノール（60ml）
とジオキサン（40ml）との混液に溶かし、酸化白
金（30mg）を加え、１時間、常温・常圧で接触還
元を行なう。触媒を去し、溶媒を減圧留去する
と、11−アミノカンプトテシンが得られる。これ
を18％塩酸（20ml）に溶かし、これを、氷塩浴下
で、撹拌しながら、亜硝酸ナトリウム（35mg、
0.560mmol）の水溶液を徐々に加えていく。滴下
終了後、10分間撹拌したのち、このジアゾニウム
塩水溶液を60〜70℃に加温した塩化第一銅（252
mg、2.545mmol）の18％塩酸溶液（10ml）中に、
徐々に滴下していく。滴下終了後、100分間撹拌
を続ける。反応液を氷水（200ml）で希釈し、ク
ロロホルムで抽出（200ml×３）する。このクロ
ロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、
減圧留去すると、11−クロロカンプトテシン
（107mg、56.0％収率）が得られる。クロロホルム
−ヘキサンより再結晶を行なうと、淡黄色針晶が
得られる。
て） NMR（DMSO−d6中）δppm：0.90（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、1.86（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、2.15
（3H，ｓ）、5.23（2H，ｓ）、5.39（2H，ｓ）、
6.41（1H，ｓ）、7.35（1H，ｓ）、7.66（1H，ｓ）、
7.81〜8.05（2H，ｍ）、8.54（1H，ｓ）、10.39
（1H，ｓ） 実施例 ５ 11−クロロホルムカンプトテシンの製造 実施例１(c)で得られた11−ニトロカンプトテシ
ン（200mg、0.509mmol）をエタノール（60ml）
とジオキサン（40ml）との混液に溶かし、酸化白
金（30mg）を加え、１時間、常温・常圧で接触還
元を行なう。触媒を去し、溶媒を減圧留去する
と、11−アミノカンプトテシンが得られる。これ
を18％塩酸（20ml）に溶かし、これを、氷塩浴下
で、撹拌しながら、亜硝酸ナトリウム（35mg、
0.560mmol）の水溶液を徐々に加えていく。滴下
終了後、10分間撹拌したのち、このジアゾニウム
塩水溶液を60〜70℃に加温した塩化第一銅（252
mg、2.545mmol）の18％塩酸溶液（10ml）中に、
徐々に滴下していく。滴下終了後、100分間撹拌
を続ける。反応液を氷水（200ml）で希釈し、ク
ロロホルムで抽出（200ml×３）する。このクロ
ロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、
減圧留去すると、11−クロロカンプトテシン
（107mg、56.0％収率）が得られる。クロロホルム
−ヘキサンより再結晶を行なうと、淡黄色針晶が
得られる。
m.p. 257℃（分解）（CHCl3−ヘキサンより）
元素分析値（C20H15N2O4Cl）
計算値：Ｃ 62.52 Ｈ 3.89 Ｎ 7.02 Cl 8.98
実測値：Ｃ 62.75 Ｈ 3.95 Ｎ 7.32 Cl 9.26
MS：ｍ／ｅ 382〔M+〕、384〔Ｍ＋２〕
IRνKBr naxcm-1：1745，1655，1605，1590，1225，
1155 NMR（DMSO−d6中）δ：0.89（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，−CH2CＨ 3）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，−
ＣＨ 2CH3）、5.27（2H，ｓ，Ｃ−５−Ｈ）、5.42
（2H，ｓ，Ｃ−17−Ｈ）、6.50（1H，ｓ，Ｃ−
20−OH）、7.35（1H，ｓ，Ｃ−14−Ｈ）、7.71
（1H，d.d，Ｊ＝９Hz，２Hz，Ｃ−10−Ｈ）、
8.12〜8.29（2H，ｍ，Ｃ−９−ＨおよびＣ−12
−Ｈ）、8.71（1H，ｓ，Ｃ−７−Ｈ） 実施例 ６ 11−ブロモカンプトテシンの製造 実施例１(c)により得られた11−ニトロカンプト
テシン（300mg、0.763mmol）を前記実施例５の
ごとくして接触還元し、11−アミノカンプトテシ
ンを得、これを18％臭化水素水（24ml）に溶か
し、氷塩浴下で、亜硝酸ナトリウム（58mg、
0.843mmol）の水溶液を徐々に滴下していく。滴
下終了後、10分間撹拌したのち、このジアゾニウ
ム塩水溶液を60〜70℃に加温した臭化第一銅
（1094mg、7.63mmol）の24％臭化水素水（10ml）
溶液中に、徐々に滴下していく。滴下終了後、１
時間撹拌を続ける。反応液を氷水（200ml）で希
釈し、クロロホルムで抽出（200ml×３）する。
このクロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち、減圧留去すると、11−ブロモカンプトテ
シン（133mg、40.8％収率）が得られる。クロロ
ホルムより再結晶を行なうと淡黄色針晶が得られ
る。
1155 NMR（DMSO−d6中）δ：0.89（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，−CH2CＨ 3）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，−
ＣＨ 2CH3）、5.27（2H，ｓ，Ｃ−５−Ｈ）、5.42
（2H，ｓ，Ｃ−17−Ｈ）、6.50（1H，ｓ，Ｃ−
20−OH）、7.35（1H，ｓ，Ｃ−14−Ｈ）、7.71
（1H，d.d，Ｊ＝９Hz，２Hz，Ｃ−10−Ｈ）、
8.12〜8.29（2H，ｍ，Ｃ−９−ＨおよびＣ−12
−Ｈ）、8.71（1H，ｓ，Ｃ−７−Ｈ） 実施例 ６ 11−ブロモカンプトテシンの製造 実施例１(c)により得られた11−ニトロカンプト
テシン（300mg、0.763mmol）を前記実施例５の
ごとくして接触還元し、11−アミノカンプトテシ
ンを得、これを18％臭化水素水（24ml）に溶か
し、氷塩浴下で、亜硝酸ナトリウム（58mg、
0.843mmol）の水溶液を徐々に滴下していく。滴
下終了後、10分間撹拌したのち、このジアゾニウ
ム塩水溶液を60〜70℃に加温した臭化第一銅
（1094mg、7.63mmol）の24％臭化水素水（10ml）
溶液中に、徐々に滴下していく。滴下終了後、１
時間撹拌を続ける。反応液を氷水（200ml）で希
釈し、クロロホルムで抽出（200ml×３）する。
このクロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち、減圧留去すると、11−ブロモカンプトテ
シン（133mg、40.8％収率）が得られる。クロロ
ホルムより再結晶を行なうと淡黄色針晶が得られ
る。
m.p. 260〜261℃（分解）（CHCl3より）
MS：ｍ／ｅ 426〔M+〕、428〔Ｍ＋２〕
（C20H15N2O4Br＝426として） IRνKBr naxcm-1：1745，1655，1600，1225，1155 NMR（DMSO−d6中）δ：0.89（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，−CH2CＨ 3）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，−
ＣＨ 2CH3）、5.25（2H，ｓ，Ｃ−５−Ｈ）、5.41
（2H，ｓ，Ｃ−17−Ｈ）、6.48（1H，ｓ，Ｃ−
20−OH）、7.34（1H，ｓ，Ｃ−14−Ｈ）、7.79
（1H，d.d，Ｊ＝９Hz，２Hz，Ｃ−10−Ｈ）、
8.08（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，Ｃ−９−Ｈ）、8.35
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，Ｃ−12H）、8.69（1H，
ｓ，Ｃ−７−Ｈ） 参考例 １ 11−ヒドロキシカンプトテシンの製造 実施例１(c)で得られた11−ニトロカンプトテシ
ン（100mg、0.254mmol）を前記実施例５のごと
くして接触還元し、11−アミノカンプトテシンを
得、これを17％硫酸（６ml）に懸濁し、氷塩浴
下、亜硝酸ナトリウム（19mg、0.275mmol）の水
溶液をゆつくりと滴下する。その後、10分間撹拌
し、次に、これに、濃硫酸（１ml）を加え1.5時
間煮沸還流する。反応液を氷水（100ml）で希釈
し、クロロホルム（100ml）を加え、振とうした
後、析出した不溶物を取し、シリカゲルカラム
クロマトグラフイ−で精製すると、標記化合物
（25mg、27.0％）が得られる。
（C20H15N2O4Br＝426として） IRνKBr naxcm-1：1745，1655，1600，1225，1155 NMR（DMSO−d6中）δ：0.89（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，−CH2CＨ 3）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，−
ＣＨ 2CH3）、5.25（2H，ｓ，Ｃ−５−Ｈ）、5.41
（2H，ｓ，Ｃ−17−Ｈ）、6.48（1H，ｓ，Ｃ−
20−OH）、7.34（1H，ｓ，Ｃ−14−Ｈ）、7.79
（1H，d.d，Ｊ＝９Hz，２Hz，Ｃ−10−Ｈ）、
8.08（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，Ｃ−９−Ｈ）、8.35
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，Ｃ−12H）、8.69（1H，
ｓ，Ｃ−７−Ｈ） 参考例 １ 11−ヒドロキシカンプトテシンの製造 実施例１(c)で得られた11−ニトロカンプトテシ
ン（100mg、0.254mmol）を前記実施例５のごと
くして接触還元し、11−アミノカンプトテシンを
得、これを17％硫酸（６ml）に懸濁し、氷塩浴
下、亜硝酸ナトリウム（19mg、0.275mmol）の水
溶液をゆつくりと滴下する。その後、10分間撹拌
し、次に、これに、濃硫酸（１ml）を加え1.5時
間煮沸還流する。反応液を氷水（100ml）で希釈
し、クロロホルム（100ml）を加え、振とうした
後、析出した不溶物を取し、シリカゲルカラム
クロマトグラフイ−で精製すると、標記化合物
（25mg、27.0％）が得られる。
m.p.＞300℃（Py−MeOHより）
MS：ｍ／ｅ 364〔M+〕（C20H16N2O5＝364とし
て） IRνKBr naxcm-1：3470，1740，1645，1610，1590，
1565，1480，1460，1375，1235，1155 NMR（DMSO−d6中）δ：0.89（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，−CH2CＨ 3）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，−
ＣＨ 2CH3）、5.20（2H，ｓ，Ｃ−５−Ｈ）、5.41
（2H，ｓ，Ｃ−17−Ｈ）、6.47（1H，ｓ，Ｃ−
20−OH）、7.22〜7.35（3H，ｍ，Ｃ−14−Ｈ，
Ｃ−10−ＨおよびＣ−12−Ｈ）、7.94（1H，ｄ，
Ｊ＝９Hz，Ｃ−９−Ｈ）、8.52（1H，ｇ，Ｃ−
７−Ｈ） 参考例 ２ 11−メトキシカンプトテシンの製造 前記参考例１で得られた11−ヒドロキシカンプ
トテシン（20mg、0.055mmol）をメタノールに懸
濁させこれに、0.6％ジアゾメタンのエーテル溶
液（10ml）を加え室温で３時間撹拌する。その後
溶媒を減圧乾固すると標記の化合物（18mg、86.6
％）が得られる。
て） IRνKBr naxcm-1：3470，1740，1645，1610，1590，
1565，1480，1460，1375，1235，1155 NMR（DMSO−d6中）δ：0.89（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，−CH2CＨ 3）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，−
ＣＨ 2CH3）、5.20（2H，ｓ，Ｃ−５−Ｈ）、5.41
（2H，ｓ，Ｃ−17−Ｈ）、6.47（1H，ｓ，Ｃ−
20−OH）、7.22〜7.35（3H，ｍ，Ｃ−14−Ｈ，
Ｃ−10−ＨおよびＣ−12−Ｈ）、7.94（1H，ｄ，
Ｊ＝９Hz，Ｃ−９−Ｈ）、8.52（1H，ｇ，Ｃ−
７−Ｈ） 参考例 ２ 11−メトキシカンプトテシンの製造 前記参考例１で得られた11−ヒドロキシカンプ
トテシン（20mg、0.055mmol）をメタノールに懸
濁させこれに、0.6％ジアゾメタンのエーテル溶
液（10ml）を加え室温で３時間撹拌する。その後
溶媒を減圧乾固すると標記の化合物（18mg、86.6
％）が得られる。
m.p. 277〜279℃（分解）（CHCl3より）
MS：ｍ／ｅ 378〔M+〕（C21H18N2O5＝378とし
て） IRνKBr naxcm-1：3450，2920，1740，1655，1615，
1505，1450，1375，1235，1150 NMR（DMSO−d6中）δ：0.89（3H，ｔ，Ｊ＝８
Hz，−CH2CＨ 3）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz，−
ＣＨ 2CH3）、3.97（3H，ｓ，Ｃ−11−OCＨ 3）、
5.24（2H，ｓ，Ｃ−５−Ｈ）、5.42（2H，ｓ，Ｃ
−17−Ｈ）、6.48（1H，ｓ，Ｃ−20−OH）、
7.29〜7.40（2H，ｍ，Ｃ−10−ＨおよびＣ−14
−Ｈ）、7.55（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，Ｃ−12−
Ｈ）、8.02（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，Ｃ−９−Ｈ）、
8.59（1H，ｓ，Ｃ−７−Ｈ）。
て） IRνKBr naxcm-1：3450，2920，1740，1655，1615，
1505，1450，1375，1235，1150 NMR（DMSO−d6中）δ：0.89（3H，ｔ，Ｊ＝８
Hz，−CH2CＨ 3）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz，−
ＣＨ 2CH3）、3.97（3H，ｓ，Ｃ−11−OCＨ 3）、
5.24（2H，ｓ，Ｃ−５−Ｈ）、5.42（2H，ｓ，Ｃ
−17−Ｈ）、6.48（1H，ｓ，Ｃ−20−OH）、
7.29〜7.40（2H，ｍ，Ｃ−10−ＨおよびＣ−14
−Ｈ）、7.55（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，Ｃ−12−
Ｈ）、8.02（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，Ｃ−９−Ｈ）、
8.59（1H，ｓ，Ｃ−７−Ｈ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｘはニトロ基、アミノ基、アルキルアミ
ノ基、アルカノイルアミノ基、又はハロゲン原子
である）で表わされる新規なカンプトテシン誘導
体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16094382A JPS5951287A (ja) | 1982-09-17 | 1982-09-17 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16094382A JPS5951287A (ja) | 1982-09-17 | 1982-09-17 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5951287A JPS5951287A (ja) | 1984-03-24 |
| JPH0310630B2 true JPH0310630B2 (ja) | 1991-02-14 |
Family
ID=15725567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16094382A Granted JPS5951287A (ja) | 1982-09-17 | 1982-09-17 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5951287A (ja) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62129960U (ja) * | 1986-02-13 | 1987-08-17 | ||
| JPS62129961U (ja) * | 1986-02-13 | 1987-08-17 | ||
| US5364858A (en) * | 1987-03-31 | 1994-11-15 | Research Triangle Institute | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I |
| US5106742A (en) * | 1987-03-31 | 1992-04-21 | Wall Monroe E | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I |
| US5227380A (en) * | 1987-03-31 | 1993-07-13 | Research Triangle Institute | Pharmaceutical compositions and methods employing camptothecins |
| US4981968A (en) * | 1987-03-31 | 1991-01-01 | Research Triangle Institute | Synthesis of camptothecin and analogs thereof |
| US5053512A (en) * | 1987-04-14 | 1991-10-01 | Research Triangle Institute | Total synthesis of 20(S) and 20(R)-camptothecin and compthothecin derivatives |
| US5122526A (en) * | 1987-03-31 | 1992-06-16 | Research Triangle Institute | Camptothecin and analogs thereof and pharmaceutical compositions and method using them |
| US5122606A (en) * | 1987-04-14 | 1992-06-16 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy camptothecins |
| US5180722A (en) * | 1987-04-14 | 1993-01-19 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs |
| US5340817A (en) * | 1987-04-14 | 1994-08-23 | Research Triangle Institute | Method of treating tumors with anti-tumor effective camptothecin compounds |
| US5049668A (en) * | 1989-09-15 | 1991-09-17 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin analogs |
| US5552154A (en) * | 1989-11-06 | 1996-09-03 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| US5225404A (en) * | 1989-11-06 | 1993-07-06 | New York University | Methods of treating colon tumors with tumor-inhibiting camptothecin compounds |
| US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
| US5468754A (en) * | 1994-04-19 | 1995-11-21 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | 11,7 substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof |
| US5646159A (en) * | 1994-07-20 | 1997-07-08 | Research Triangle Institute | Water-soluble esters of camptothecin compounds |
| JPH0873461A (ja) * | 1994-09-06 | 1996-03-19 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体、その製造法および抗腫瘍剤 |
| US5614529A (en) * | 1994-09-22 | 1997-03-25 | Research Triangle Institute | Inhibition of plasmodia parasites by camptothecin compounds |
| JP4094710B2 (ja) | 1997-11-06 | 2008-06-04 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| US7183415B2 (en) * | 2001-10-25 | 2007-02-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Quinoline compound |
-
1982
- 1982-09-17 JP JP16094382A patent/JPS5951287A/ja active Granted
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5951287A (ja) | 1984-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0310630B2 (ja) | ||
| JPH0312070B2 (ja) | ||
| JP2848958B2 (ja) | 水溶性カンプトテシン類似体、方法および手段 | |
| EP1135389B1 (fr) | Derives de 1,4-diazabicyclo 3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS6232749B2 (ja) | ||
| GB2056973A (en) | Camptothecin derivatives useful as antitumour agents | |
| JPS6247195B2 (ja) | ||
| JPH085879B2 (ja) | ２−ハロゲン化エルゴリン誘導体の製法 | |
| JPS6150985A (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体 | |
| JPH029032B2 (ja) | ||
| JP4559730B2 (ja) | １４−ヒドロキシノルモルフィノン誘導体の調製方法。 | |
| JPH0434999B2 (ja) | ||
| JPS6247873B2 (ja) | ||
| JPS6247193B2 (ja) | ||
| JPH0312069B2 (ja) | ||
| JPS60197687A (ja) | インドロフエナントリジン類 | |
| JPS6247194B2 (ja) | ||
| JPS636070B2 (ja) | ||
| JPS636072B2 (ja) | ||
| JPS636071B2 (ja) | ||
| JPS6411636B2 (ja) | ||
| JP4477510B2 (ja) | １０−ヒドロキシ−４−（ｓ）カンプトテンシンからトポテカンを調製する方法 | |
| JP4498923B2 (ja) | イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−３−アセトアミド類の調製方法 | |
| WO2001070747A1 (fr) | Procede de production de camptothecine | |
| JPS61286390A (ja) | ２−ブロモ−α−エルゴクリプチンの製造方法 |