JPH029032B2

JPH029032B2 -

Info

Publication number: JPH029032B2
Application number: JP15681482A
Authority: JP
Inventors: Sada Myasaka; Seigo Sawada; Kenichiro Nogata; Masahiko Mutai
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 1982-09-10
Filing date: 1982-09-10
Publication date: 1990-02-28
Also published as: JPS5946284A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な11−ニトロ−１，２，６，７−
テトラヒドロカンプトテシンならびにその製造法
に関する。さらに詳しく言えば、本発明は、新規
な11−ニトロ−１，２，６，７−テトラヒドロカ
ンプトテシンならびにその製法、すなわち、カン
プトテシンを接触還元し、得られる１，２，６，
７−テトラヒドロカンプトテシンと硫酸と硝酸と
を用いて処理することを特徴とする式、で表わされる11−ニトロ−１，２，６，７−テト
ラヒドロカンプトテシンの製造法を提供するもの
である。

カンプトテシンは落葉喬木喜樹
（Camptothecaacuminata Nyssaceae）等から抽
出・単離されるアルカロイドで、強力な核酸合成
阻害作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を示
すことが特徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さ
ないという独特な作用機機作をもつ抗腫瘍性物質
であり、マウス白血病L1210、ラツトウオーカー
256肉腫など実験移植癌に対して、強力な制ガン
効果を示すことが認められているが、毒性作用を
有するために、医薬品としての有用性がおのずか
ら、制限されている現状にある。

そこで、このカンプトテシンを化学的に他の物
質に変換することすなわち、カンプトテシン誘導
体に変えることにより、制ガン活性を保持しなが
ら、毒性の低下を図るという試みが従来なされて
来た。

しかしながら、カンプトテシンそれ自体が各種
有機溶剤に難溶であることや、カンプトテシンが
その化学構造中に有するヘテロ環に由来して親電
子置換反応に対する抵抗性を有することなどの理
由で、誘導体に変換するのにも、種々の障害があ
り、机上で企画するほどに新規な誘導体を得るこ
とは容易ではないのが実情である。

本発明者らは先にカンプトテシンを酢酸中ある
いはジオキサン−酢酸などの溶媒中で白金触媒に
より接触還元し、得られる１，２，６，７−テト
ラヒドロカンプトテシンを１位をアシル化した
後、硫硝酸で処理することにより１−アシル−10
−ニトロ−１，２，６，７−テトラヒドロカンプ
トテシンを得、その10−ニトロ体から種々の10−
置換カンプトテシン誘導体を得ることに成功し
た。

その後、更に実験を重ね、研究の結果、１，
２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンを直接
硫硝酸で処理すると、この場合には11位が選択的
にニトロ化され11−ニトロ−１，２，６，７−テ
トラヒドロカンプトテシンが得られることを見出
した。

本発明は、かかる知見に基づいてなされたもの
である。以下に、本発明を詳細に説明する。

本発明の11−ニトロ−１，２，６，７−テトラ
ヒドロカンプトテシンの製造法において、最初に
行われる反応であるカンプトテシンＢ環の還元
は、溶媒として酢酸又はジオキサン−酢酸又はジ
オキサン−塩酸などを使用し、白金触媒などの接
触還元用触媒の存在下に、常圧、常温で、水素添
加することにより効率よく行うことができる。得
られた１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテ
シンは、硫酸と硝酸とを用い処理することにより
選択的にその11位がニトロ化され、11−ニトロ−
１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンを
得ることができる。この11−ニトロ−１，２，
６，７−テトラヒドロカンプトテシンはそのニト
ロ基を種々の置換基に変換し、あるいは、所望に
より酸化（芳香核形成）することにより他の11−
置換カンプトテシン又は11−置換−１，２，６，
７−テトラヒドロカンプトテシン誘導体に誘導す
ることができるので、このものは各種の11−置換
カンプトテシン誘導体合成用の重要な中間体であ
る。

例えば11−ニトロ−１，２，６，７−テトラヒ
ドロカンプトテシンは、酸化（芳香核形成）する
ことにより、カンプトテシンそのものの硫硝酸に
よるニトロ化では得ることのできない11−ニトロ
カンプトテシンへ導くことができる。また、11−
ニトロ−１，２，６，７−テトラヒドロカンプト
テシン又は11−ニトロカンプトテシンは塩酸中で
鉄、又は錫等の金属による還元又は接触還元を行
うことにより、そのニトロ基をアミノ基に変換
し、定量的に対応する11−アミノ基を得ることが
できる。これらの11−アミノ体はそのアミノ基を
アシル化あるいはアルキル化することにより11−
アシルアミノ体又は11−アルキルアミノ体で導く
ことができる。この11−アミノ体はまたジアゾニ
ウム塩に導くことによりそのアミノ基を種々の他
の官能基に変換することができる。例えば、この
11−アミノ体を硫酸水溶液中でジアゾ化し、次い
で加温することにより11−ヒドロキシ置換体を、
又上記のジアゾニウム塩をメタノールで処理する
ことにより11−メトキシ置換体を得ることができ
る。また、上記の11−アミノ体を塩酸中又は臭化
水素酸中でジアゾ化し、次いで塩化第一銅又は臭
化第一銅で処理することにより11−クロロカンプ
トテシン又は11−ブロモカンプトテシンを得るこ
とができる。

以下に本発明の実施例を掲げるが、本発明はこ
れら実施例に限定されるものではない。

実施例１ (a) １，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシ
ンの製造カンプトテシン（500mg、1.43mmo）を酢
酸（100ml）に懸濁し、酸化白金（100mg）を加
え、室温で常圧接触還元する（1.5時間、約140
mlの水素を吸収する）。触媒を去した後、反
応混合物を減圧で乾固し、残留物をクロロホル
ム（200ml）に溶解し、５％−炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（100ml）、次いで飽和食塩水（100
ml）で洗い、クロロホルム層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、過し、減圧で乾固し、シリカゲ
ル（20ｇ）カラムクロマトグラフイー（クロロ
ホルム）で精製すると標記の化合物が黄白色の
結晶として285mg（変換率56.3％、収率76.7％）
得られる。未反応の出発物質113mg（粗）が回
収された。m.p（分解）240〜242℃〔MeOHよ
り〕 IRν^KBr _naxcm^-1：3470、1745、1645、1565、1495、
1165、1030 (b) 11−ニトロ−１，２，６，７−テトラヒドロ
カンプトテシンの製造上記(a)で得られた１，２，６，７−テトラヒ
ドロカンプトテシン（100mg、0.254mmol）を
濃硫酸（５ml）に溶かし、これに氷塩浴下で、
61％硝酸（ｄ＝1.38）（25.5μ、0.305mmol）
を撹拌しながらゆつくり滴下する。滴下終了
後、１時間撹拌を続ける。反応液を氷水（100
ml）で希釈し、クロロホルムで抽出する（100
ml×３回）。このクロロホルム層を硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち、減圧乾固し、その残留
物をシリカゲルクロマトグラフイー（CHCl₃）
で精製するとカンプトテシン（16mg、16.2％）
とともに標記化合物（58mg、51.4％）が得られ
る。

m.p178℃（分解）（CHCl₃−ヘキサンより） MS：ｍ／e397〔M⁺〕（C₂₀H₁₉N₃O₆＝397とし
て） IRνKBrmaxcm^-1：3450、3120、1740、1650、
1570、1525、1342、1324、1295、1250、1150 NMR（DMSO−d₆中）δ：0.75（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz、−CH₂CＨ ₃）、1.72（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz、−ＣＨ ₂CH₃）、2.36（1H、br.m、Ｃ−６
−Ｈ）、2.70〜2.87（2H、ｍ、Ｃ−７−Ｈ）、
3.99〜4.11（2H、ｍ、Ｃ−５−Ｈ）、4.99
（1H、br.m、Ｃ−２−Ｈ）、5.22（2H、ｓ、
Ｃ−17−Ｈ）、6.29（1H、br.s、NH）、6.52
（1H、ｓ、Ｃ−20−OH）、7.13〜7.46（4H、
ｍ、Ｃ−９−Ｈ、Ｃ−10−Ｈ、Ｃ−12−Ｈお
よびＣ−14−Ｈ）実施例２ 11−ニトロカンプトテシンの製造実施例１(a)で得られた１，２，６，７−テトラ
ヒドロカンプトテシン（352mg、1.00mmol）を濃
硫酸（15ml）に溶解し、この溶液に、氷塩浴下で
61％硝酸（90μ、1.2mmol）を撹拌しながら、
ゆつくりと滴下する。その後、１時間撹拌を続
け、反応液を氷水（200ml）で希釈し、クロロホ
ルムで抽出（200ml×３回）する。このクロロホ
ルム層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で
乾固する。残留物をジオキサン（30ml）に溶か
し、それにDDQ（416mg、0.83mmol）を加え160
分間煮沸還流する。その後、減圧乾固し、残留物
をクロロホルム（300ml）に溶かし、水（100ml×
３回）で洗う。このクロロホルム層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（CHCl₃）で
精製すると、カンプトテシン（23mg）とともに標
記化合物（121mg、30.8％）が得られる。

m.p.246℃（分解）〔CHCl₃より〕元素分析値（C₂₀H₁₅N₃O₆として）計算値：Ｃ、61.10；Ｈ、3.75；Ｎ、10.43 測定値：Ｃ、61.07；Ｈ、3.84；Ｎ、10.68 MS：ｍ／e393〔M⁺〕 IRν^KBr _naxcm^-1：1745、1660、1600、1535、1345、
1230、1155 NMR（DMSO−d₆中）δ：0.89（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、−CH₂CＨ ₃）、1.88（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−
ＣＨ ₂CH₃）、5.34（2H、ｓ、Ｃ−５−Ｈ）、5.44
（2H、ｓ、Ｃ−17−Ｈ）、6.55（1H、ｓ、Ｃ−
20−OH）、7.42（1H、ｓ、Ｃ−14−Ｈ）、8.40
〜8.42（2H、ｍ、Ｃ−９−ＨおよびＣ−10−
Ｈ）、8.87（1H、ｓ、Ｃ−７−Ｈ）、8.95（1H、
ｓ、Ｃ−12−Ｈ）参考例１ 11−アミノカンプトテシンの製造実施例２で得られた11−ニトロカンプトテシン
（100mg、0.254mmol）をエタノール（30ml）、ジ
オキサン（20ml）の混合溶媒に溶解し、酸化白金
（15mg）を加え、１時間、常温・常圧で接触還元
する。触媒を去し、溶媒を減圧乾固すると標記
化合物が定量的に得られる。

MS：ｍ／e363〔M⁺〕（C₂₀H₁₇N₃O₄＝363として） IRν^KBr _naxcm^-1：3390、3330、3220、1735、1645、
1590、1505、1250、1155、1045 NMR（DMSO−d₆中）δppm：0.92（3H、ｔ、Ｊ
＝7.5Hz）、1.86（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz）、5.11
（2H、ｓ）、5.36（2H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、5.00〜
5.40（2H、br.）、7.04（1H、ｓ）、7.35（1H、
ｓ）、6.90〜7.80（2H、ｍ）、8.32（1H、ｓ）参考例２ 11−ジメチルアミノカンプトテシンの製造参考例１で得られた11−アミノカンプトテシン
（５mg、0.014mmol）をアセトン（10ml）に懸濁
させ、これに無水炭酸カリウム（15mg）とヨウ化
メチル（１ml）とを加え室温で30分撹拌する。そ
の後、不溶物を過により除き、液を乾固する
と標記化合物（５mg、91.3％）が得られる。

MS：ｍ／e391〔M⁺〕（C₂₂H₂₁N₃O₄＝391として）参考例３ 11−アセトアミノカンプトテシンの製造参考例１で得られた11−アミノカンプトテシン
（５mg、0.014mmol）をクロロホルム（５ml）に
懸濁させ、これにピリジン（0.5ml）と無水酢酸
（0.1ml）を加え室温で１時間撹拌する。その後溶
媒を減圧乾固すると標記化合物（５mg、88.2％）
が得られる。

MS：ｍ／e405〔M⁺〕（C₂₂H₁₉N₃O₅＝405として） NMR（DMSO−d₆中）δppm：0.90（3H、ｔ、Ｊ
＝7.5Hz）、1.86（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz）、2.15
（3H、ｓ）、5.23（2H、ｓ）、5.39（2H、ｓ）、
6.41（1H、ｓ）、7.35（1H、ｓ）7.66（1H、ｓ）、
7.81〜8.05（2H、ｍ）、8.54（1H、ｓ）、10.39
（1H、ｓ）参考例４ 11−クロロカンプトテシンの製造 11−ニトロカンプトテシン（200mg、
0.509mmol）をエタノール（60ml）とジオキサン
（40ml）との混液に溶かし、酸化白金（30mg）を
加え、１時間、常温・常圧で接触還元を行なう。
触媒を去し、溶媒を減圧留去すると、11−アミ
ノカンプトテシンが得られる。これを18％塩酸
（20ml）に溶かし、これを氷塩浴下で撹拌しなが
ら亜硝酸ナトリウム（35mg、0.560mmol）の水溶
液を除々に加えていく。滴下終了後、10分間撹拌
したのち、得られたジアゾニウム塩の水溶液を60
〜70℃に加温した塩化第一銅（252mg、
2.545mmol）の18％塩酸溶液（10ml）中に除々に
滴下していく。滴下終了後、100分間撹拌を続け
る。反応液を氷水（200ml）で希釈し、、クロロホ
ルムで抽出（200ml×３）する。このクロロホル
ム層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧で
留去すると、11−クロロカンプトテシン（107mg、
56.0％収率）が得られる。これをクロロホルム−
ヘキサンより再結晶すると、淡黄色針晶が得られ
る。

m.p.257℃（分解）〔CHCl₃−ヘキサンより〕元素分析値（C₂₀H₁₅N₂O₄Clとして）計算値：Ｃ、62.52；Ｈ、3.89；Ｎ、7.02； Cl、8.98 実測値：Ｃ、62.75；Ｈ、3.95；Ｎ、7.32； Cl、9.26 MS：ｍ／e382〔M⁺〕、384〔Ｍ＋２〕 IRν^KBr _naxcm^-1：1745、1655、1605、1590、1225、
1155 NMR（DMSO−d₆中）δ：0.89（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、−CH₂CＨ ₃）、1.87（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−
ＣＨ ₂CH₃）、5.27（2H、ｓ、Ｃ−５−Ｈ）、5.42
（2H、ｓ、Ｃ−17−Ｈ）、6.50（1H、ｓ、Ｃ−
20−OH）、7.35（1H、ｓ、Ｃ−14−Ｈ）、7.71
（1H、d.d、Ｊ＝９Hz、２Hz、Ｃ−10−Ｈ）、
8.12〜8.29（2H、ｍ、Ｃ−９−ＨおよびＣ−12
−Ｈ）、8.71（1H、ｓ、Ｃ−７−Ｈ）参考例５ 11−ブロモカンプトテシンの製造 11−ニトロカンプトテシン（300mg、
0.763mmol）を前記参考例４のごとくして接触還
元し、11−アミノカンプトテシンを得る。これを
18％臭化水素水（24ml）に溶かし、氷塩浴下、亜
硝酸ナトリウム（58mg、0.843mmol）の水溶液を
除々に滴下する。滴下終了後、10分間撹拌したの
ち、生成したジアゾニウム塩の水溶液を60〜70°
に加温した臭化第一銅（1094mg、7.63mmol）の
24％臭化水素水（10ml）溶液中に除除に滴下して
いく。滴下終了後、１時間撹拌を続ける。反応液
を氷水（200ml）で希釈し、クロロホルムで抽出
（200ml×３）する。このクロロホルム層を硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち、減圧で留去すると、
11−ブロモカンプトテシン（133mg、40.8％収率）
が得られる。これをクロロホルムから再結晶する
と淡黄色針晶が得られる。

m.p.260〜261℃（分解）〔CHCl₃より〕 MS：ｍ／e426〔M⁺〕、428〔Ｍ＋２〕
（C₂₀H₁₅N₂O₄Br＝426として） IRν^KBr _naxcm^-1：1745、1655、1600、1225、1155 NMR（DMSO−d₆中）δ：0.89（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、−CH₂CＨ ₃）、1.87（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−
ＣＨ ₂CH₃）、5.25（2H、ｓ、Ｃ−５−Ｈ）、5.41
（2H、ｓ、Ｃ−17−Ｈ）、6.48（1H、ｓ、Ｃ−
20−OH）、7.34（1H、ｓ、Ｃ−14−Ｈ）、7.79
（1H、d.d、Ｊ＝９Hz、２Hz、Ｃ−10−Ｈ）、
8.08（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ｃ−９−Ｈ）、8.35
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、Ｃ−12−Ｈ）、8.69（1H、
ｓ、Ｃ−７−Ｈ）参考例６ 11−ヒドロキシカンプトテシンの製造 11−ニトロカンプトテシン（100mg、
0.254mmol）を前記参考例４のごとく接触還元
し、11−アミノカンプトテシンを得る。これを17
％硫酸（６ml）に懸濁し、氷塩浴下、亜硝酸ナト
リウム（19mg、0.275mmol）の水溶液をゆつくり
と滴下する。その後、10分間撹拌し、次に濃硫酸
（１ml）を加え1.5時間煮沸還流する。反応液を氷
水（100ml）で希釈し、クロロホルム（100ml）を
加え、振とうした後、析出した不溶物を取し、
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製する
と、標記化合物（25mg、27.0％）が得られる。

m.p.＞300℃〔Py−MeOHより〕 MS：ｍ／e364〔M⁺〕（C₂₀H₁₆N₂O₅＝364として） IRν^KBr _naxcm^-1：3470、1740、1645、1610、1590、
1565、1480、1460、1375、1235、1155 NMR（DMSO−d₆中）δ：0.89（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、−CH₂CＨ ₃）、1.87（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−
ＣＨ ₂CH₃）、5.20（2H、ｓ、Ｃ−５−Ｈ）、5.41
（2H、ｓ、Ｃ−17−Ｈ）、6.47（1H、ｓ、Ｃ−
20−OH）、7.22〜7.35（3H、ｍ、Ｃ−14−Ｈ、
Ｃ−10−ＨおよびＣ−12−Ｈ）7.94（1H、ｄ、
Ｊ＝９Hz、、Ｃ−９−Ｈ）、8.52（1H、ｓ、Ｃ−
７−Ｈ）参考例７ 11−メトキシカンプトテシンの製造 11−ヒドロキシカンプトテシン（20mg、
0.055mmol）をメタノールに懸濁させ、これに
0.6％ジアゾメタンのエーテル溶液（10ml）を加
え室温で３時間撹拌する。その後、溶媒を減圧乾
固すると標記化合物（18mg、86.8％）が得られ
る。

m.p.277〜279℃（分解）〔CHCl₃より〕 MS：ｍ／e378〔M⁺〕（C₂₁H₁₈N₂O₅＝378として） IRν^KBr _naxcm^-1：3450、2920、1740、1655、1615、
1505、1450、1375、1235、1150 NMR（DMSO−d₆中）δ：0.89（3H、ｔ、Ｊ＝８
Hz、−CH₂CＨ ₃）、1.87（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz、−
ＣＨ ₂CH₃）、3.97（3H、ｓ、Ｃ−11−OCＨ ₃）、
5.24（2H、ｓ、Ｃ−５−Ｈ）、5.42（2H、ｓ、Ｃ
−17−Ｈ）、6.48（1H、ｓ、Ｃ−20−OH）、
7.29〜7.40（2H、ｍ、Ｃ−10−ＨおよびＣ−14
−Ｈ）、7.55（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz、Ｃ−12−
Ｈ）、8.02（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ｃ−９−Ｈ）、
8.59（1H、ｓ、Ｃ−７−Ｈ）

Claims

【特許請求の範囲】１式で表わされる11−ニトロ−１，２，６，７−テト
ラヒドロカンプトテシン。２カンプトテシンを接触還元し、得られた１，
２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンを硫酸
と硝酸を用いて処理することを特徴とする式で表わされる11−ニトロ−１，２，６，７−テト
ラヒドロカンプトテシンの製造法。