JPH029032B2 - - Google Patents
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- JPH029032B2 JPH029032B2 JP15681482A JP15681482A JPH029032B2 JP H029032 B2 JPH029032 B2 JP H029032B2 JP 15681482 A JP15681482 A JP 15681482A JP 15681482 A JP15681482 A JP 15681482A JP H029032 B2 JPH029032 B2 JP H029032B2
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Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な11−ニトロ−1,2,6,7−
テトラヒドロカンプトテシンならびにその製造法
に関する。さらに詳しく言えば、本発明は、新規
な11−ニトロ−1,2,6,7−テトラヒドロカ
ンプトテシンならびにその製法、すなわち、カン
プトテシンを接触還元し、得られる1,2,6,
7−テトラヒドロカンプトテシンと硫酸と硝酸と
を用いて処理することを特徴とする式、 で表わされる11−ニトロ−1,2,6,7−テト
ラヒドロカンプトテシンの製造法を提供するもの
である。
テトラヒドロカンプトテシンならびにその製造法
に関する。さらに詳しく言えば、本発明は、新規
な11−ニトロ−1,2,6,7−テトラヒドロカ
ンプトテシンならびにその製法、すなわち、カン
プトテシンを接触還元し、得られる1,2,6,
7−テトラヒドロカンプトテシンと硫酸と硝酸と
を用いて処理することを特徴とする式、 で表わされる11−ニトロ−1,2,6,7−テト
ラヒドロカンプトテシンの製造法を提供するもの
である。
カンプトテシンは落葉喬木喜樹
(Camptothecaacuminata Nyssaceae)等から抽
出・単離されるアルカロイドで、強力な核酸合成
阻害作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を示
すことが特徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さ
ないという独特な作用機機作をもつ抗腫瘍性物質
であり、マウス白血病L1210、ラツトウオーカー
256肉腫など実験移植癌に対して、強力な制ガン
効果を示すことが認められているが、毒性作用を
有するために、医薬品としての有用性がおのずか
ら、制限されている現状にある。
(Camptothecaacuminata Nyssaceae)等から抽
出・単離されるアルカロイドで、強力な核酸合成
阻害作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を示
すことが特徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さ
ないという独特な作用機機作をもつ抗腫瘍性物質
であり、マウス白血病L1210、ラツトウオーカー
256肉腫など実験移植癌に対して、強力な制ガン
効果を示すことが認められているが、毒性作用を
有するために、医薬品としての有用性がおのずか
ら、制限されている現状にある。
そこで、このカンプトテシンを化学的に他の物
質に変換することすなわち、カンプトテシン誘導
体に変えることにより、制ガン活性を保持しなが
ら、毒性の低下を図るという試みが従来なされて
来た。
質に変換することすなわち、カンプトテシン誘導
体に変えることにより、制ガン活性を保持しなが
ら、毒性の低下を図るという試みが従来なされて
来た。
しかしながら、カンプトテシンそれ自体が各種
有機溶剤に難溶であることや、カンプトテシンが
その化学構造中に有するヘテロ環に由来して親電
子置換反応に対する抵抗性を有することなどの理
由で、誘導体に変換するのにも、種々の障害があ
り、机上で企画するほどに新規な誘導体を得るこ
とは容易ではないのが実情である。
有機溶剤に難溶であることや、カンプトテシンが
その化学構造中に有するヘテロ環に由来して親電
子置換反応に対する抵抗性を有することなどの理
由で、誘導体に変換するのにも、種々の障害があ
り、机上で企画するほどに新規な誘導体を得るこ
とは容易ではないのが実情である。
本発明者らは先にカンプトテシンを酢酸中ある
いはジオキサン−酢酸などの溶媒中で白金触媒に
より接触還元し、得られる1,2,6,7−テト
ラヒドロカンプトテシンを1位をアシル化した
後、硫硝酸で処理することにより1−アシル−10
−ニトロ−1,2,6,7−テトラヒドロカンプ
トテシンを得、その10−ニトロ体から種々の10−
置換カンプトテシン誘導体を得ることに成功し
た。
いはジオキサン−酢酸などの溶媒中で白金触媒に
より接触還元し、得られる1,2,6,7−テト
ラヒドロカンプトテシンを1位をアシル化した
後、硫硝酸で処理することにより1−アシル−10
−ニトロ−1,2,6,7−テトラヒドロカンプ
トテシンを得、その10−ニトロ体から種々の10−
置換カンプトテシン誘導体を得ることに成功し
た。
その後、更に実験を重ね、研究の結果、1,
2,6,7−テトラヒドロカンプトテシンを直接
硫硝酸で処理すると、この場合には11位が選択的
にニトロ化され11−ニトロ−1,2,6,7−テ
トラヒドロカンプトテシンが得られることを見出
した。
2,6,7−テトラヒドロカンプトテシンを直接
硫硝酸で処理すると、この場合には11位が選択的
にニトロ化され11−ニトロ−1,2,6,7−テ
トラヒドロカンプトテシンが得られることを見出
した。
本発明は、かかる知見に基づいてなされたもの
である。以下に、本発明を詳細に説明する。
である。以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明の11−ニトロ−1,2,6,7−テトラ
ヒドロカンプトテシンの製造法において、最初に
行われる反応であるカンプトテシンB環の還元
は、溶媒として酢酸又はジオキサン−酢酸又はジ
オキサン−塩酸などを使用し、白金触媒などの接
触還元用触媒の存在下に、常圧、常温で、水素添
加することにより効率よく行うことができる。得
られた1,2,6,7−テトラヒドロカンプトテ
シンは、硫酸と硝酸とを用い処理することにより
選択的にその11位がニトロ化され、11−ニトロ−
1,2,6,7−テトラヒドロカンプトテシンを
得ることができる。この11−ニトロ−1,2,
6,7−テトラヒドロカンプトテシンはそのニト
ロ基を種々の置換基に変換し、あるいは、所望に
より酸化(芳香核形成)することにより他の11−
置換カンプトテシン又は11−置換−1,2,6,
7−テトラヒドロカンプトテシン誘導体に誘導す
ることができるので、このものは各種の11−置換
カンプトテシン誘導体合成用の重要な中間体であ
る。
ヒドロカンプトテシンの製造法において、最初に
行われる反応であるカンプトテシンB環の還元
は、溶媒として酢酸又はジオキサン−酢酸又はジ
オキサン−塩酸などを使用し、白金触媒などの接
触還元用触媒の存在下に、常圧、常温で、水素添
加することにより効率よく行うことができる。得
られた1,2,6,7−テトラヒドロカンプトテ
シンは、硫酸と硝酸とを用い処理することにより
選択的にその11位がニトロ化され、11−ニトロ−
1,2,6,7−テトラヒドロカンプトテシンを
得ることができる。この11−ニトロ−1,2,
6,7−テトラヒドロカンプトテシンはそのニト
ロ基を種々の置換基に変換し、あるいは、所望に
より酸化(芳香核形成)することにより他の11−
置換カンプトテシン又は11−置換−1,2,6,
7−テトラヒドロカンプトテシン誘導体に誘導す
ることができるので、このものは各種の11−置換
カンプトテシン誘導体合成用の重要な中間体であ
る。
例えば11−ニトロ−1,2,6,7−テトラヒ
ドロカンプトテシンは、酸化(芳香核形成)する
ことにより、カンプトテシンそのものの硫硝酸に
よるニトロ化では得ることのできない11−ニトロ
カンプトテシンへ導くことができる。また、11−
ニトロ−1,2,6,7−テトラヒドロカンプト
テシン又は11−ニトロカンプトテシンは塩酸中で
鉄、又は錫等の金属による還元又は接触還元を行
うことにより、そのニトロ基をアミノ基に変換
し、定量的に対応する11−アミノ基を得ることが
できる。これらの11−アミノ体はそのアミノ基を
アシル化あるいはアルキル化することにより11−
アシルアミノ体又は11−アルキルアミノ体で導く
ことができる。この11−アミノ体はまたジアゾニ
ウム塩に導くことによりそのアミノ基を種々の他
の官能基に変換することができる。例えば、この
11−アミノ体を硫酸水溶液中でジアゾ化し、次い
で加温することにより11−ヒドロキシ置換体を、
又上記のジアゾニウム塩をメタノールで処理する
ことにより11−メトキシ置換体を得ることができ
る。また、上記の11−アミノ体を塩酸中又は臭化
水素酸中でジアゾ化し、次いで塩化第一銅又は臭
化第一銅で処理することにより11−クロロカンプ
トテシン又は11−ブロモカンプトテシンを得るこ
とができる。
ドロカンプトテシンは、酸化(芳香核形成)する
ことにより、カンプトテシンそのものの硫硝酸に
よるニトロ化では得ることのできない11−ニトロ
カンプトテシンへ導くことができる。また、11−
ニトロ−1,2,6,7−テトラヒドロカンプト
テシン又は11−ニトロカンプトテシンは塩酸中で
鉄、又は錫等の金属による還元又は接触還元を行
うことにより、そのニトロ基をアミノ基に変換
し、定量的に対応する11−アミノ基を得ることが
できる。これらの11−アミノ体はそのアミノ基を
アシル化あるいはアルキル化することにより11−
アシルアミノ体又は11−アルキルアミノ体で導く
ことができる。この11−アミノ体はまたジアゾニ
ウム塩に導くことによりそのアミノ基を種々の他
の官能基に変換することができる。例えば、この
11−アミノ体を硫酸水溶液中でジアゾ化し、次い
で加温することにより11−ヒドロキシ置換体を、
又上記のジアゾニウム塩をメタノールで処理する
ことにより11−メトキシ置換体を得ることができ
る。また、上記の11−アミノ体を塩酸中又は臭化
水素酸中でジアゾ化し、次いで塩化第一銅又は臭
化第一銅で処理することにより11−クロロカンプ
トテシン又は11−ブロモカンプトテシンを得るこ
とができる。
以下に本発明の実施例を掲げるが、本発明はこ
れら実施例に限定されるものではない。
れら実施例に限定されるものではない。
実施例 1
(a) 1,2,6,7−テトラヒドロカンプトテシ
ンの製造 カンプトテシン(500mg、1.43mmo)を酢
酸(100ml)に懸濁し、酸化白金(100mg)を加
え、室温で常圧接触還元する(1.5時間、約140
mlの水素を吸収する)。触媒を去した後、反
応混合物を減圧で乾固し、残留物をクロロホル
ム(200ml)に溶解し、5%−炭酸水素ナトリ
ウム水溶液(100ml)、次いで飽和食塩水(100
ml)で洗い、クロロホルム層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、過し、減圧で乾固し、シリカゲ
ル(20g)カラムクロマトグラフイー(クロロ
ホルム)で精製すると標記の化合物が黄白色の
結晶として285mg(変換率56.3%、収率76.7%)
得られる。未反応の出発物質113mg(粗)が回
収された。m.p(分解)240〜242℃〔MeOHよ
り〕 IRνKBr naxcm-1:3470、1745、1645、1565、1495、
1165、1030 (b) 11−ニトロ−1,2,6,7−テトラヒドロ
カンプトテシンの製造 上記(a)で得られた1,2,6,7−テトラヒ
ドロカンプトテシン(100mg、0.254mmol)を
濃硫酸(5ml)に溶かし、これに氷塩浴下で、
61%硝酸(d=1.38)(25.5μ、0.305mmol)
を撹拌しながらゆつくり滴下する。滴下終了
後、1時間撹拌を続ける。反応液を氷水(100
ml)で希釈し、クロロホルムで抽出する(100
ml×3回)。このクロロホルム層を硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち、減圧乾固し、その残留
物をシリカゲルクロマトグラフイー(CHCl3)
で精製するとカンプトテシン(16mg、16.2%)
とともに標記化合物(58mg、51.4%)が得られ
る。
ンの製造 カンプトテシン(500mg、1.43mmo)を酢
酸(100ml)に懸濁し、酸化白金(100mg)を加
え、室温で常圧接触還元する(1.5時間、約140
mlの水素を吸収する)。触媒を去した後、反
応混合物を減圧で乾固し、残留物をクロロホル
ム(200ml)に溶解し、5%−炭酸水素ナトリ
ウム水溶液(100ml)、次いで飽和食塩水(100
ml)で洗い、クロロホルム層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、過し、減圧で乾固し、シリカゲ
ル(20g)カラムクロマトグラフイー(クロロ
ホルム)で精製すると標記の化合物が黄白色の
結晶として285mg(変換率56.3%、収率76.7%)
得られる。未反応の出発物質113mg(粗)が回
収された。m.p(分解)240〜242℃〔MeOHよ
り〕 IRνKBr naxcm-1:3470、1745、1645、1565、1495、
1165、1030 (b) 11−ニトロ−1,2,6,7−テトラヒドロ
カンプトテシンの製造 上記(a)で得られた1,2,6,7−テトラヒ
ドロカンプトテシン(100mg、0.254mmol)を
濃硫酸(5ml)に溶かし、これに氷塩浴下で、
61%硝酸(d=1.38)(25.5μ、0.305mmol)
を撹拌しながらゆつくり滴下する。滴下終了
後、1時間撹拌を続ける。反応液を氷水(100
ml)で希釈し、クロロホルムで抽出する(100
ml×3回)。このクロロホルム層を硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち、減圧乾固し、その残留
物をシリカゲルクロマトグラフイー(CHCl3)
で精製するとカンプトテシン(16mg、16.2%)
とともに標記化合物(58mg、51.4%)が得られ
る。
m.p178℃(分解)(CHCl3−ヘキサンより)
MS:m/e397〔M+〕(C20H19N3O6=397とし
て) IRνKBrmaxcm-1:3450、3120、1740、1650、
1570、1525、1342、1324、1295、1250、1150 NMR(DMSO−d6中)δ:0.75(3H、t、J=
7Hz、−CH2CH 3)、1.72(2H、q、J=7
Hz、−CH 2CH3)、2.36(1H、br.m、C−6
−H)、2.70〜2.87(2H、m、C−7−H)、
3.99〜4.11(2H、m、C−5−H)、4.99
(1H、br.m、C−2−H)、5.22(2H、s、
C−17−H)、6.29(1H、br.s、NH)、6.52
(1H、s、C−20−OH)、7.13〜7.46(4H、
m、C−9−H、C−10−H、C−12−Hお
よびC−14−H) 実施例 2 11−ニトロカンプトテシンの製造 実施例1(a)で得られた1,2,6,7−テトラ
ヒドロカンプトテシン(352mg、1.00mmol)を濃
硫酸(15ml)に溶解し、この溶液に、氷塩浴下で
61%硝酸(90μ、1.2mmol)を撹拌しながら、
ゆつくりと滴下する。その後、1時間撹拌を続
け、反応液を氷水(200ml)で希釈し、クロロホ
ルムで抽出(200ml×3回)する。このクロロホ
ルム層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で
乾固する。残留物をジオキサン(30ml)に溶か
し、それにDDQ(416mg、0.83mmol)を加え160
分間煮沸還流する。その後、減圧乾固し、残留物
をクロロホルム(300ml)に溶かし、水(100ml×
3回)で洗う。このクロロホルム層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー(CHCl3)で
精製すると、カンプトテシン(23mg)とともに標
記化合物(121mg、30.8%)が得られる。
て) IRνKBrmaxcm-1:3450、3120、1740、1650、
1570、1525、1342、1324、1295、1250、1150 NMR(DMSO−d6中)δ:0.75(3H、t、J=
7Hz、−CH2CH 3)、1.72(2H、q、J=7
Hz、−CH 2CH3)、2.36(1H、br.m、C−6
−H)、2.70〜2.87(2H、m、C−7−H)、
3.99〜4.11(2H、m、C−5−H)、4.99
(1H、br.m、C−2−H)、5.22(2H、s、
C−17−H)、6.29(1H、br.s、NH)、6.52
(1H、s、C−20−OH)、7.13〜7.46(4H、
m、C−9−H、C−10−H、C−12−Hお
よびC−14−H) 実施例 2 11−ニトロカンプトテシンの製造 実施例1(a)で得られた1,2,6,7−テトラ
ヒドロカンプトテシン(352mg、1.00mmol)を濃
硫酸(15ml)に溶解し、この溶液に、氷塩浴下で
61%硝酸(90μ、1.2mmol)を撹拌しながら、
ゆつくりと滴下する。その後、1時間撹拌を続
け、反応液を氷水(200ml)で希釈し、クロロホ
ルムで抽出(200ml×3回)する。このクロロホ
ルム層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で
乾固する。残留物をジオキサン(30ml)に溶か
し、それにDDQ(416mg、0.83mmol)を加え160
分間煮沸還流する。その後、減圧乾固し、残留物
をクロロホルム(300ml)に溶かし、水(100ml×
3回)で洗う。このクロロホルム層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー(CHCl3)で
精製すると、カンプトテシン(23mg)とともに標
記化合物(121mg、30.8%)が得られる。
m.p.246℃(分解)〔CHCl3より〕
元素分析値(C20H15N3O6として)
計算値:C、61.10;H、3.75;N、10.43
測定値:C、61.07;H、3.84;N、10.68
MS:m/e393〔M+〕
IRνKBr naxcm-1:1745、1660、1600、1535、1345、
1230、1155 NMR(DMSO−d6中)δ:0.89(3H、t、J=7
Hz、−CH2CH 3)、1.88(2H、q、J=7Hz、−
CH 2CH3)、5.34(2H、s、C−5−H)、5.44
(2H、s、C−17−H)、6.55(1H、s、C−
20−OH)、7.42(1H、s、C−14−H)、8.40
〜8.42(2H、m、C−9−HおよびC−10−
H)、8.87(1H、s、C−7−H)、8.95(1H、
s、C−12−H) 参考例 1 11−アミノカンプトテシンの製造 実施例2で得られた11−ニトロカンプトテシン
(100mg、0.254mmol)をエタノール(30ml)、ジ
オキサン(20ml)の混合溶媒に溶解し、酸化白金
(15mg)を加え、1時間、常温・常圧で接触還元
する。触媒を去し、溶媒を減圧乾固すると標記
化合物が定量的に得られる。
1230、1155 NMR(DMSO−d6中)δ:0.89(3H、t、J=7
Hz、−CH2CH 3)、1.88(2H、q、J=7Hz、−
CH 2CH3)、5.34(2H、s、C−5−H)、5.44
(2H、s、C−17−H)、6.55(1H、s、C−
20−OH)、7.42(1H、s、C−14−H)、8.40
〜8.42(2H、m、C−9−HおよびC−10−
H)、8.87(1H、s、C−7−H)、8.95(1H、
s、C−12−H) 参考例 1 11−アミノカンプトテシンの製造 実施例2で得られた11−ニトロカンプトテシン
(100mg、0.254mmol)をエタノール(30ml)、ジ
オキサン(20ml)の混合溶媒に溶解し、酸化白金
(15mg)を加え、1時間、常温・常圧で接触還元
する。触媒を去し、溶媒を減圧乾固すると標記
化合物が定量的に得られる。
MS:m/e363〔M+〕(C20H17N3O4=363として)
IRνKBr naxcm-1:3390、3330、3220、1735、1645、
1590、1505、1250、1155、1045 NMR(DMSO−d6中)δppm:0.92(3H、t、J
=7.5Hz)、1.86(2H、q、J=7.5Hz)、5.11
(2H、s)、5.36(2H、d、J=3Hz)、5.00〜
5.40(2H、br.)、7.04(1H、s)、7.35(1H、
s)、6.90〜7.80(2H、m)、8.32(1H、s) 参考例 2 11−ジメチルアミノカンプトテシンの製造 参考例1で得られた11−アミノカンプトテシン
(5mg、0.014mmol)をアセトン(10ml)に懸濁
させ、これに無水炭酸カリウム(15mg)とヨウ化
メチル(1ml)とを加え室温で30分撹拌する。そ
の後、不溶物を過により除き、液を乾固する
と標記化合物(5mg、91.3%)が得られる。
1590、1505、1250、1155、1045 NMR(DMSO−d6中)δppm:0.92(3H、t、J
=7.5Hz)、1.86(2H、q、J=7.5Hz)、5.11
(2H、s)、5.36(2H、d、J=3Hz)、5.00〜
5.40(2H、br.)、7.04(1H、s)、7.35(1H、
s)、6.90〜7.80(2H、m)、8.32(1H、s) 参考例 2 11−ジメチルアミノカンプトテシンの製造 参考例1で得られた11−アミノカンプトテシン
(5mg、0.014mmol)をアセトン(10ml)に懸濁
させ、これに無水炭酸カリウム(15mg)とヨウ化
メチル(1ml)とを加え室温で30分撹拌する。そ
の後、不溶物を過により除き、液を乾固する
と標記化合物(5mg、91.3%)が得られる。
MS:m/e391〔M+〕(C22H21N3O4=391として)
参考例 3
11−アセトアミノカンプトテシンの製造
参考例1で得られた11−アミノカンプトテシン
(5mg、0.014mmol)をクロロホルム(5ml)に
懸濁させ、これにピリジン(0.5ml)と無水酢酸
(0.1ml)を加え室温で1時間撹拌する。その後溶
媒を減圧乾固すると標記化合物(5mg、88.2%)
が得られる。
(5mg、0.014mmol)をクロロホルム(5ml)に
懸濁させ、これにピリジン(0.5ml)と無水酢酸
(0.1ml)を加え室温で1時間撹拌する。その後溶
媒を減圧乾固すると標記化合物(5mg、88.2%)
が得られる。
MS:m/e405〔M+〕(C22H19N3O5=405として)
NMR(DMSO−d6中)δppm:0.90(3H、t、J
=7.5Hz)、1.86(2H、q、J=7.5Hz)、2.15
(3H、s)、5.23(2H、s)、5.39(2H、s)、
6.41(1H、s)、7.35(1H、s)7.66(1H、s)、
7.81〜8.05(2H、m)、8.54(1H、s)、10.39
(1H、s) 参考例 4 11−クロロカンプトテシンの製造 11−ニトロカンプトテシン(200mg、
0.509mmol)をエタノール(60ml)とジオキサン
(40ml)との混液に溶かし、酸化白金(30mg)を
加え、1時間、常温・常圧で接触還元を行なう。
触媒を去し、溶媒を減圧留去すると、11−アミ
ノカンプトテシンが得られる。これを18%塩酸
(20ml)に溶かし、これを氷塩浴下で撹拌しなが
ら亜硝酸ナトリウム(35mg、0.560mmol)の水溶
液を除々に加えていく。滴下終了後、10分間撹拌
したのち、得られたジアゾニウム塩の水溶液を60
〜70℃に加温した塩化第一銅(252mg、
2.545mmol)の18%塩酸溶液(10ml)中に除々に
滴下していく。滴下終了後、100分間撹拌を続け
る。反応液を氷水(200ml)で希釈し、、クロロホ
ルムで抽出(200ml×3)する。このクロロホル
ム層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧で
留去すると、11−クロロカンプトテシン(107mg、
56.0%収率)が得られる。これをクロロホルム−
ヘキサンより再結晶すると、淡黄色針晶が得られ
る。
=7.5Hz)、1.86(2H、q、J=7.5Hz)、2.15
(3H、s)、5.23(2H、s)、5.39(2H、s)、
6.41(1H、s)、7.35(1H、s)7.66(1H、s)、
7.81〜8.05(2H、m)、8.54(1H、s)、10.39
(1H、s) 参考例 4 11−クロロカンプトテシンの製造 11−ニトロカンプトテシン(200mg、
0.509mmol)をエタノール(60ml)とジオキサン
(40ml)との混液に溶かし、酸化白金(30mg)を
加え、1時間、常温・常圧で接触還元を行なう。
触媒を去し、溶媒を減圧留去すると、11−アミ
ノカンプトテシンが得られる。これを18%塩酸
(20ml)に溶かし、これを氷塩浴下で撹拌しなが
ら亜硝酸ナトリウム(35mg、0.560mmol)の水溶
液を除々に加えていく。滴下終了後、10分間撹拌
したのち、得られたジアゾニウム塩の水溶液を60
〜70℃に加温した塩化第一銅(252mg、
2.545mmol)の18%塩酸溶液(10ml)中に除々に
滴下していく。滴下終了後、100分間撹拌を続け
る。反応液を氷水(200ml)で希釈し、、クロロホ
ルムで抽出(200ml×3)する。このクロロホル
ム層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧で
留去すると、11−クロロカンプトテシン(107mg、
56.0%収率)が得られる。これをクロロホルム−
ヘキサンより再結晶すると、淡黄色針晶が得られ
る。
m.p.257℃(分解)〔CHCl3−ヘキサンより〕
元素分析値(C20H15N2O4Clとして)
計算値:C、62.52;H、3.89;N、7.02;
Cl、8.98
実測値:C、62.75;H、3.95;N、7.32;
Cl、9.26
MS:m/e382〔M+〕、384〔M+2〕
IRνKBr naxcm-1:1745、1655、1605、1590、1225、
1155 NMR(DMSO−d6中)δ:0.89(3H、t、J=7
Hz、−CH2CH 3)、1.87(2H、q、J=7Hz、−
CH 2CH3)、5.27(2H、s、C−5−H)、5.42
(2H、s、C−17−H)、6.50(1H、s、C−
20−OH)、7.35(1H、s、C−14−H)、7.71
(1H、d.d、J=9Hz、2Hz、C−10−H)、
8.12〜8.29(2H、m、C−9−HおよびC−12
−H)、8.71(1H、s、C−7−H) 参考例 5 11−ブロモカンプトテシンの製造 11−ニトロカンプトテシン(300mg、
0.763mmol)を前記参考例4のごとくして接触還
元し、11−アミノカンプトテシンを得る。これを
18%臭化水素水(24ml)に溶かし、氷塩浴下、亜
硝酸ナトリウム(58mg、0.843mmol)の水溶液を
除々に滴下する。滴下終了後、10分間撹拌したの
ち、生成したジアゾニウム塩の水溶液を60〜70°
に加温した臭化第一銅(1094mg、7.63mmol)の
24%臭化水素水(10ml)溶液中に除除に滴下して
いく。滴下終了後、1時間撹拌を続ける。反応液
を氷水(200ml)で希釈し、クロロホルムで抽出
(200ml×3)する。このクロロホルム層を硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち、減圧で留去すると、
11−ブロモカンプトテシン(133mg、40.8%収率)
が得られる。これをクロロホルムから再結晶する
と淡黄色針晶が得られる。
1155 NMR(DMSO−d6中)δ:0.89(3H、t、J=7
Hz、−CH2CH 3)、1.87(2H、q、J=7Hz、−
CH 2CH3)、5.27(2H、s、C−5−H)、5.42
(2H、s、C−17−H)、6.50(1H、s、C−
20−OH)、7.35(1H、s、C−14−H)、7.71
(1H、d.d、J=9Hz、2Hz、C−10−H)、
8.12〜8.29(2H、m、C−9−HおよびC−12
−H)、8.71(1H、s、C−7−H) 参考例 5 11−ブロモカンプトテシンの製造 11−ニトロカンプトテシン(300mg、
0.763mmol)を前記参考例4のごとくして接触還
元し、11−アミノカンプトテシンを得る。これを
18%臭化水素水(24ml)に溶かし、氷塩浴下、亜
硝酸ナトリウム(58mg、0.843mmol)の水溶液を
除々に滴下する。滴下終了後、10分間撹拌したの
ち、生成したジアゾニウム塩の水溶液を60〜70°
に加温した臭化第一銅(1094mg、7.63mmol)の
24%臭化水素水(10ml)溶液中に除除に滴下して
いく。滴下終了後、1時間撹拌を続ける。反応液
を氷水(200ml)で希釈し、クロロホルムで抽出
(200ml×3)する。このクロロホルム層を硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち、減圧で留去すると、
11−ブロモカンプトテシン(133mg、40.8%収率)
が得られる。これをクロロホルムから再結晶する
と淡黄色針晶が得られる。
m.p.260〜261℃(分解)〔CHCl3より〕
MS:m/e426〔M+〕、428〔M+2〕
(C20H15N2O4Br=426として) IRνKBr naxcm-1:1745、1655、1600、1225、1155 NMR(DMSO−d6中)δ:0.89(3H、t、J=7
Hz、−CH2CH 3)、1.87(2H、q、J=7Hz、−
CH 2CH3)、5.25(2H、s、C−5−H)、5.41
(2H、s、C−17−H)、6.48(1H、s、C−
20−OH)、7.34(1H、s、C−14−H)、7.79
(1H、d.d、J=9Hz、2Hz、C−10−H)、
8.08(1H、d、J=9Hz、C−9−H)、8.35
(1H、d、J=2Hz、C−12−H)、8.69(1H、
s、C−7−H) 参考例 6 11−ヒドロキシカンプトテシンの製造 11−ニトロカンプトテシン(100mg、
0.254mmol)を前記参考例4のごとく接触還元
し、11−アミノカンプトテシンを得る。これを17
%硫酸(6ml)に懸濁し、氷塩浴下、亜硝酸ナト
リウム(19mg、0.275mmol)の水溶液をゆつくり
と滴下する。その後、10分間撹拌し、次に濃硫酸
(1ml)を加え1.5時間煮沸還流する。反応液を氷
水(100ml)で希釈し、クロロホルム(100ml)を
加え、振とうした後、析出した不溶物を取し、
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製する
と、標記化合物(25mg、27.0%)が得られる。
(C20H15N2O4Br=426として) IRνKBr naxcm-1:1745、1655、1600、1225、1155 NMR(DMSO−d6中)δ:0.89(3H、t、J=7
Hz、−CH2CH 3)、1.87(2H、q、J=7Hz、−
CH 2CH3)、5.25(2H、s、C−5−H)、5.41
(2H、s、C−17−H)、6.48(1H、s、C−
20−OH)、7.34(1H、s、C−14−H)、7.79
(1H、d.d、J=9Hz、2Hz、C−10−H)、
8.08(1H、d、J=9Hz、C−9−H)、8.35
(1H、d、J=2Hz、C−12−H)、8.69(1H、
s、C−7−H) 参考例 6 11−ヒドロキシカンプトテシンの製造 11−ニトロカンプトテシン(100mg、
0.254mmol)を前記参考例4のごとく接触還元
し、11−アミノカンプトテシンを得る。これを17
%硫酸(6ml)に懸濁し、氷塩浴下、亜硝酸ナト
リウム(19mg、0.275mmol)の水溶液をゆつくり
と滴下する。その後、10分間撹拌し、次に濃硫酸
(1ml)を加え1.5時間煮沸還流する。反応液を氷
水(100ml)で希釈し、クロロホルム(100ml)を
加え、振とうした後、析出した不溶物を取し、
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製する
と、標記化合物(25mg、27.0%)が得られる。
m.p.>300℃〔Py−MeOHより〕
MS:m/e364〔M+〕(C20H16N2O5=364として)
IRνKBr naxcm-1:3470、1740、1645、1610、1590、
1565、1480、1460、1375、1235、1155 NMR(DMSO−d6中)δ:0.89(3H、t、J=7
Hz、−CH2CH 3)、1.87(2H、q、J=7Hz、−
CH 2CH3)、5.20(2H、s、C−5−H)、5.41
(2H、s、C−17−H)、6.47(1H、s、C−
20−OH)、7.22〜7.35(3H、m、C−14−H、
C−10−HおよびC−12−H)7.94(1H、d、
J=9Hz、、C−9−H)、8.52(1H、s、C−
7−H) 参考例 7 11−メトキシカンプトテシンの製造 11−ヒドロキシカンプトテシン(20mg、
0.055mmol)をメタノールに懸濁させ、これに
0.6%ジアゾメタンのエーテル溶液(10ml)を加
え室温で3時間撹拌する。その後、溶媒を減圧乾
固すると標記化合物(18mg、86.8%)が得られ
る。
1565、1480、1460、1375、1235、1155 NMR(DMSO−d6中)δ:0.89(3H、t、J=7
Hz、−CH2CH 3)、1.87(2H、q、J=7Hz、−
CH 2CH3)、5.20(2H、s、C−5−H)、5.41
(2H、s、C−17−H)、6.47(1H、s、C−
20−OH)、7.22〜7.35(3H、m、C−14−H、
C−10−HおよびC−12−H)7.94(1H、d、
J=9Hz、、C−9−H)、8.52(1H、s、C−
7−H) 参考例 7 11−メトキシカンプトテシンの製造 11−ヒドロキシカンプトテシン(20mg、
0.055mmol)をメタノールに懸濁させ、これに
0.6%ジアゾメタンのエーテル溶液(10ml)を加
え室温で3時間撹拌する。その後、溶媒を減圧乾
固すると標記化合物(18mg、86.8%)が得られ
る。
m.p.277〜279℃(分解)〔CHCl3より〕
MS:m/e378〔M+〕(C21H18N2O5=378として)
IRνKBr naxcm-1:3450、2920、1740、1655、1615、
1505、1450、1375、1235、1150 NMR(DMSO−d6中)δ:0.89(3H、t、J=8
Hz、−CH2CH 3)、1.87(2H、q、J=8Hz、−
CH 2CH3)、3.97(3H、s、C−11−OCH 3)、
5.24(2H、s、C−5−H)、5.42(2H、s、C
−17−H)、6.48(1H、s、C−20−OH)、
7.29〜7.40(2H、m、C−10−HおよびC−14
−H)、7.55(1H、d、J=2Hz、C−12−
H)、8.02(1H、d、J=9Hz、C−9−H)、
8.59(1H、s、C−7−H)
1505、1450、1375、1235、1150 NMR(DMSO−d6中)δ:0.89(3H、t、J=8
Hz、−CH2CH 3)、1.87(2H、q、J=8Hz、−
CH 2CH3)、3.97(3H、s、C−11−OCH 3)、
5.24(2H、s、C−5−H)、5.42(2H、s、C
−17−H)、6.48(1H、s、C−20−OH)、
7.29〜7.40(2H、m、C−10−HおよびC−14
−H)、7.55(1H、d、J=2Hz、C−12−
H)、8.02(1H、d、J=9Hz、C−9−H)、
8.59(1H、s、C−7−H)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 で表わされる11−ニトロ−1,2,6,7−テト
ラヒドロカンプトテシン。 2 カンプトテシンを接触還元し、得られた1,
2,6,7−テトラヒドロカンプトテシンを硫酸
と硝酸を用いて処理することを特徴とする式 で表わされる11−ニトロ−1,2,6,7−テト
ラヒドロカンプトテシンの製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15681482A JPS5946284A (ja) | 1982-09-10 | 1982-09-10 | 11−ニトロカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15681482A JPS5946284A (ja) | 1982-09-10 | 1982-09-10 | 11−ニトロカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5946284A JPS5946284A (ja) | 1984-03-15 |
JPH029032B2 true JPH029032B2 (ja) | 1990-02-28 |
Family
ID=15635908
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP15681482A Granted JPS5946284A (ja) | 1982-09-10 | 1982-09-10 | 11−ニトロカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5946284A (ja) |
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US5227380A (en) * | 1987-03-31 | 1993-07-13 | Research Triangle Institute | Pharmaceutical compositions and methods employing camptothecins |
US5364858A (en) * | 1987-03-31 | 1994-11-15 | Research Triangle Institute | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I |
US5106742A (en) * | 1987-03-31 | 1992-04-21 | Wall Monroe E | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I |
US5122606A (en) * | 1987-04-14 | 1992-06-16 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy camptothecins |
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US5552154A (en) * | 1989-11-06 | 1996-09-03 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
WO1992005785A1 (en) * | 1990-09-28 | 1992-04-16 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogues, processes and methods |
US5883255A (en) * | 1990-10-31 | 1999-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted indolizino 1,2-b!quinolinones |
CN100334089C (zh) * | 2004-07-21 | 2007-08-29 | 王洋 | 一种9-硝基喜树碱的生产方法 |
-
1982
- 1982-09-10 JP JP15681482A patent/JPS5946284A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5946284A (ja) | 1984-03-15 |
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