JPS58152888A - 新規な１０−ニトロ−カンプトテシン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な１０−ニトロ−１，２，６，７−テト
ラヒドロカンプトテシン誘導体の製造法に関する。さら
に、詳しく言えば、本発明は、カンプトテシンを接触還
元し、得られる１　、２，６．７−テトラヒドロカンプ
トテシンをアシル化剤で処理し、生成するアシル化物を
硫酸と硝酸とを用いて処理して、１０位にニトロ基を導
入せしめ、得られた１０−ニトロ−カンプトテシン誘導
体に存在するアシル基を所望に−より、加水分解によシ
除去することを特徴とする一般式、口 （式中、Ｒは、水素原子又はアシル基である）□で表わ
される１０−ニトロ−１，２，６，７−テトラヒドロカ
ンプトテシン誘導体の製法を提供するものである。

カンプトテシンは落葉喬木喜樹（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃ
ａａｃｕｍｉｎａｔａ　Ｎｙｓｓａｃｅａｅ）等から抽
出鹸単離されるアルカロイドで、強力な核酸合成阻害作
用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが特徴
で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独特な作
用機作をもつ抗腫瘍性物質であり、マウス白血病Ｌ１２
１０、ラットウォーカー２５６肉腫など実験移植癌に対
して、強力な制ガン効果を示すことが認められているが
、毒性作用を有するために、医薬品としての有用性がお
のずから、制限されている現状にある。

そこで、このカンプトテシンを化学的に他の物質に変換
することすなわち、カンプトテシン誘導体に変えること
により、制ガン活性を保持しながら、毒性の低下を図る
という試みが従来なされて来た。

しかしながら、カンプトテシンそれ自体が各種有機溶剤
に難溶であることや、カンプトテシンがその化学構造中
に有するペテロ環に由来しなどの理由で、誘導体に変換
するのにも、種々の障害があり、机上で企画するほどに
新規な誘導体を得ることは容易ではないのが実情である
。

本発明者らは、先に、カンプトテシンを出発物質とし、
選択的にその１０位に対し、酸素原子、イオウ原子に係
る官能基を導入することに成功したが（特願昭５６−１
３８４１１号参照）、その方法によっては、窒素原子及
びハロゲン原子の導入は困難であり、さらには、生成物
の分離、精製等に関して解決すべき問題が存在するため
、さらに、この１０位に対する窒素原子、ハロゲン原子
の導入方法につき研究を重ねた結果、カンプトテシンを
接触還元して得られる１、２，６．７−テトラヒドロカ
ンプトテシンをアシル化剤で処理し、生成するアシル化
物を硫酸と硝酸とを用いて、ニトロ化することによ、ｊ
ｏ、１０位のニトロ化誘導体が得られることを見出した
。本発明は、かかる知見に基いてなされたものである。

以下に、本発明の詳細な説明する。

本発明方法において、最初に行われる反応であるカンプ
トテシンＢ環の還元は、溶媒として酢酸又はジオキサン
−酢酸又はジオキサン−塩酸などを使用し、白金触媒な
どの接触還元用触媒の存在下に、常圧、常温で、水素添
加することにより効率よく行うことができる。得られた
１　、２，６．７−テトラヒドロカンプトテシンは、次
にアシル化剤で処理することにより、その１位にアシル
基を導入することができる。次いで、得られｆＩ：、１
−アシル−１，２，６，７−テトラヒドロカ／プトテシ
ンを浸硫酸中硝酸によりニトロ化すると、１−アシル−
１０−ニトロ−１，２，６，７−テトラヒドロカンブト
テシンが選択的に収率よく、得られる。この１−アシル
−１０−＝）ロー１．２，６．７−テトラヒドロカンプ
トテシンのＮ−アシル基は酸または塩基の存在下加水分
解することにより除去され、１０−ニトロ−１，２，６
，７−テトラヒドロカンプトテシンを得ることができる
。

こうして得られた前述の一般式で表わされた１−アシル
−１０−ニトロ−１，２，６，７−テトラヒドロカンプ
トテシンは、そのニトロ基を種々の置換基に変換するこ
とにより他の１０−置換カンプトテシン又は１〇−置換
−１，２，６，７−テトラヒドロカンブトテシン誘導体
に誘導することができるのでこのものは各種の１０−置
換カンプトテシン誘導体合成用の重要な中間体である。

例えば１０−ニトロ−１，２，６，７−テトラヒドロカ
ンプトテシンを酸化することにより核を芳香化して１０
−ニトロ−カンプトテシンを得ることができるが、この
酸化（芳香化）反応は、ＤＤＱ酸化、空気酸化又は硝酸
酸化等の方法により効率よく達成することができる。こ
めような方法による１０位のニトロ化はカンプトテシン
それ自体の硫酸、硝酸によるニトロ化では得ることので
きない１０−ニトロ体をカンプトテシンを出発物質とし
て、そのカンプトテシンより起算して約５０％の収率で
得ることができる。

本発明によシ得られる１０−ニトロ−１，２，６，７−
テトラヒドロカンプトテシン又はその１−アシル体及び
１０−ニトロカンプトテシンは以下に述べる如く各種の
１０−置換カンプトテシン誘導体に導くことができる。

すなわち、例えば、これらの化合物は、塩酸中で鉄、又
は錫等の金属による還元又は接触還元を行うことにより
そのニトロ基をアミノ基に変換し、定量的に対応する１
０−アミノ体を得ることができる。これらの１０−アミ
ン体はそのアミノ基をアシル化あるいはアルキル化する
ことにより１０−アフルアミノ体又は１０−アルキルア
ミノ体へ導くことができる。この１０−アミン体はまた
ジアゾニウム塩に導くことによりそのアミノ基を種種の
他の官能基に変換することができる。例えば、この１０
−アミン体を硫酸水溶液中でジアゾ化し、次いで加温す
ることにより１０−ヒドロキシ置換体を、父上記のジア
ゾニウム塩をメタノールで処理することにより１０−メ
トキシ置換体を得ることができる。１０−ニトロカンプ
トテシンより得られた１０−ヒドロキシ−カンプトテシ
ン及び１０−メトキシカンプトテシンは、喜樹より単離
した標品と各種スペクトルを比較することにより同定さ
れた。また、上記の１０−アミン体を塩酸中又は臭化水
素酸中でジアゾ化し、次いで塩化第−銅又は臭化第一銅
で処理することにより１０−クロロカンプトテクン又は
１０−ブロモカンプトテシンを得ることができる。

以下に本発明の実施例を掲けるが、本発明はこれら実施
例に限定されるものではない。

実施例　１ （ａ）１，２，６．７−テトラヒドロカンプトテシンの
製造 カンプトテシン（５００〜、１．４３ｍｍｏｔ）を酢酸
（１００ｍ／）に懸濁し、酸化白金（１００ｗＩｇ’）
を加え、室温で常圧接触還元する（１．５時間、約１４
０−の水素を吸収する）。触媒を涙去した後、反応混合
物を減圧で乾固し、残留物をクロロホルム（２００ｍ）
に溶解し、５ｅｓ−炭酸水素ナトリウム水溶液（１００
ｄ）、次いで飽和食塩水（１００ｄ）で洗い、クロロホ
ルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧で乾
固し、シリカゲル（２０ｆ）カラムクロマトグラフィ（
クロロホルム）で精製すると標記化合物が黄白色の結晶
として、２８５■（変換率５６．３％、収率７６．７％
）得られる。未反応の原料１１３■（ｃｒｕｄｅ）が回
収された。

ｍ、ｐ、（ｄｅｃ、）２４０−２４２℃（メタノールよ
り）工ＲＫ”、ｙνｃｍ−１：３４７０，１７４５，１
６４５，１５６５゜ａｘ １４９５．１１６５．１０３０ （ｂ）　　１．２０−　ｏ　−：）アセチル−１，２，
６，７−テトラヒドロカンプトテシンの製造 カンブトチアン（５００Ｗ、　１．４３ｍｍｏｔ）を酢
酸（１００ｍｇ）に懸濁し、酸化白金（１００■）を加
え、常圧接触還元する（室・温で１．５時間、約１４０
艷の水素を吸収する）。触媒をＰ去した後、反応混合物
を減圧で乾固し、ピリジン（５ゴ）に溶解し、無水酢酸
（１−）を加え、６０〜６５℃で１．５時間加温する。

反応混合物を減圧で乾固し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィ（２チーアセトン−クロロホルム）により精製
すると標記化合物、５４９９Ｃ７６，７’Ａ収率）が得
られる。、２〇−〇−アセチルカンプトテシン１４９ｑ
（ｃｒｕｄｅ）が回収された。

無色針状晶。

ｍ、ｐ、＞２ｓｏ°（１：（ＣｓＨｓよシ）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１５中）δ：　０．７８（３Ｈ，ｔ、　、Ｔ＝７Ｈ
２，−ＣＨ２ＣＨ３）、２．１８（２Ｈ，ｍ、　−ＣＨ
２ＣＨ３）、２．２０（６Ｈ，ｅ、　２Ｏ−０−ＣＨＣ
Ｈ３＋　Ｎ−１−ＣＯＣＨ５）、２．８０（２）１．ｂ
ｒ　ｒｎ、　Ｃ−７−！！２）、１５０（２）１゜ｂｒ
　ｍ、　ｃ−ｓ−ｐ２）、４．１０（ＩＨ，ｍ、　Ｃ−
６−Ｌ（χ５．０２．５．５８（ＩＨ，ＩＨ，ｄｘ　ｄ
、　Ｊ＝１７Ｈ２，Ｃ−１７−Ｈ２）、７．２０（ＩＨ
。

ｓ、　Ｃ−１４−！（）、７．２４（ＩＨ，ｍ、　Ｃ−
２−Ｈ入７．６９（ＩＨ，ｍλ８．１０（３Ｈ，ｍ） ＭＳ：　’　ｍ／ｅ　４３２［Ｍ”）　（Ｃ２４Ｈ２４
”２０６””　４　’　”として）（ｃ）１−アセチル
−１，２，６，７−テトラヒドロ−１０−ニトロカンプ
トテシンの製造 カンプトテシン（５００岬、１．４４　ｍｍｏｔ）を氷
酢酸・ジオキサン混合溶媒（氷酢酸５０ｄとジオ、　　
′キサン５０−）に懸濁し、これに、酸化白金（１００
１１ｖ）を加え、室温で、１時間、常圧で接触還元を行
う。次いで、触媒を戸去した後、溶媒を減圧で留去する
。残留物をクロロホルム（２０Ｍ）に溶解し、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液（５０ｍｇ）を用いて洗い、クロ
ロホルム層を分取しＭｇＳＯ４で乾燥後減圧で溶媒を留
去する。

以上の操作を６回繰り返し、得られた６回分の生成物を
セライトにまぶし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付すると（溶出液：酢酸エチルエステル）　１，２
，６．７−テトラヒドロカンプトテシンが得られる。こ
れにピリジン５−および無水酢酸５−を加え、６０℃で
１時間加温し、ピリジン、無水酢酸を減圧で留去し、残
留物ヲクロロホルム（３０Ｍ）に溶かし、５１１ｂ塩酸
水溶液つづいて５チ炭酸水素す）　Ｉ）ラム水溶液で洗
い、クロロホルム層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧留去す
ると、１−アセチル−２０−Ｏ−アセチル−１，２，６
，７−テトラヒドロカンプトテシ／が得られる。これを
濃硫酸５０ゴに溶かし、その溶液に水冷下に発煙硝酸（
０，９ｍＡ）を加え、３０分間攪拌した後、これを氷水
（約３ＯＯ−）に注ぎ、クロロホルム抽出（２００ｄｘ
３回）する。

そのクロロホルム抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥した後、減
圧で留去し、セライトにまぶし、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付すると（溶出液：　１　ｑｂＭｅＯ
Ｈ−ＣＨＣＬ３）、１−アセチル−１，２，６，７−テ
トラヒドロ−１０−二トロカンプトテシン（１，７５ｆ
、収率（カンプトテシンより）４６．２１が得られる。

淡黄白色針晶 ｍ、ｐ、（分解）２７１−２７３℃［ＡｃＯ］！：ｔよ
シ〕ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中）δ：　０．６３（３Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　−ＣＨ２ＣＨ３）、１．６！１
（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈ２，−Ｃ！（２ＣＨ３）、２．
２！１（３Ｈ，ｓ、　Ｎ−１−ｃ−ｏｃＨ３）、２．８
〜３．０（２Ｈ，ｂｒ、　ｍ）、３．４〜３．８（３Ｈ
，ｂｒ、ｍ）、４．０〜４．２（ＩＨ，ｂｒ、　ｍ）、
５．１０（２Ｈ，ｓ、　Ｃ１７−Ｈ）、＆２６（ＩＨ。

ｓ、　Ｃ−２０−ＯＨ）、６．４３（ＩＨ，θ、　Ｃ’
−１４−Ｈ）、７．５３（ＩＨ，４゜Ｊ＝９Ｈｚ、　Ｃ
−１２−Ｈ）、ａ０３（ＩＨ，ｄ、ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、
　２Ｈ２゜Ｃ−１１−Ｈ）、ａ２：２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
−２Ｈｚ、　Ｃ−９−Ｈ）工ＲＫＢ’ｃｍ−’　：３４
５０，１７５５，１６６０．１５Ｂ５，１５２５゜ａｘ １３７５．１３４５，１３００．１１５５ＭＳ　ｍ／ｅ
　４３９℃Ｍ”〕Ｃ２２Ｈ２１ＮｓＯｙ−４５９として
。

実施例　２ １０−ニトロ−１，２，６，７−テトラヒドロカンプト
テンンの製造 １−アセチル−１０−ニトロ−１，２，６，７−テトラ
ヒドロカンプトテシン（５００岬、　１．１４　ｍｍｏ
ｔ）を２０％硫酸水溶液（３０ｍｇ）に溶解し、２時間
煮沸還流する。この反応混合物を氷水（２００−）に希
釈し、クロロホルム（２００ｍ／ｘ３）で抽出する。こ
のクロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、減圧で乾固すると、標記化合物が黄色の結晶として、
３７３■（８２，５％収率）得られる。

ｍ、ｐ−（分解）２７４−２７５℃（ＣＨＣＬ３より）
ＩＲＫＢｒ、ｃｎｎ−ｔ：５４Ｂ０．１７８５．１６５
５．１６１０．１５８５゜ａＸ １５１０．１５１５，１２９０．１２６０Ｍ５ｍ／ｅ　
３ダ７［Ｍ＋］Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３０６＝３９７として。

本発明方法により得られる新規な１０−二）ロー１．２
，６．７−テトラヒドローカンプトテシン誘導体は、以
下に掲げる参考例の記載によっても明らかなように種々
の１０位置換カンプトテシン誘導体製造用の中間体とし
て重要な化合物である。

参考例　１ １０−ニトロカンプトテシンの製造 １−アセチル−１０−ニトロ−１，２，６，７−テトラ
ヒドロカンプトテシン（５７３ＴＩ９．０．９３７ｍｍ
ｏｔ）をジオキサン（５０ｍｇ）に溶解し、ＤＤＱ、　
（４４６■、１、９６８　ｍｍｏｔ）を加え、１時間煮
沸還流する。反応混合物は減圧で乾固し、残留物をクロ
ロホルム（３００ｄ）に溶解し、それを水（２ＤＯｄｘ
２）で洗い、クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧で乾固すると、標記の化合物が黄色の
結晶として３４０１１ｖ（９２，３％収率）得られる。

ｍ、ｐ、（分解）２４３〜２４５℃［ｃＨｃｔ５よシ〕
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ、
　Ｊ＝７Ｈｚ、　’−ＣＨ２ＣＨ５′）Ｘｌ、８７（２
Ｈ，ｑ、　Ｊ−７Ｈ２，−ＣＨ２ＣＪ）、５．２８（２
Ｈ，ｓ、　Ｃ−５−Ｈχ５．４２（２Ｈ，ｓ、　Ｃ−１
７−Ｈ）、６．５１（ＩＨ，ａ、　Ｃ−２０−ＯＨ）、
７．３３（−１Ｈ，ｓ、Ｃ−１４−Ｈ＞Ｘ７．８３（Ｉ
Ｈ，’ｄ４．Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈｚ。

ｃ−１１−Ｈ）、ａ１６（ＩＨ，（１，ｙ−９Ｈ２，Ｃ
−１２−ＨＪＸａ２５（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｃ−９−Ｈ）、８．６４（ＩＨ，ｓ、
Ｃ−７−Ｈ）ＩＩ（ＫＢｒＶｃｒｎ−１：３４３０，１
７４２，１６５６，１６１８，１５９２゜ａＸ １５３０．１３４２．１１５８ ＭＳｍ／ｅ　３９３［Ｍ”ｌ　Ｃ２（ＩＨ＋５Ｎ３０６
＝３９３として。

参考例　２ １０−アミノカンプトテシ／の製造 １０−ニトロカンプトテ７ン（１０８■、０．２７５ｍ
ｍｏｔ）をエタノール（３０ｍｇ）−ジオキサン（２〇
−）に溶解し、酸化白金（２０η）を加え、室温で３０
分間、常圧で接触還元する。触媒を渥去し、反応混合物
を減圧で乾固すると１０−アミノカンプトテシンが黄褐
色の固体として９６■（９６，２％収率）得られる。

ＮＭ）（（ＤＭＳＯ−ｄ　６中）δ：　０．８８（５Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２，−ＣＨ２ＣＨ２）、１．８６（２
Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　−ＣＨ２ＣＨ５）、５．１７
（２Ｈ，ｓ、　Ｃ−５−Ｉ−Ｑ５．３９（２Ｈ，ｓ、　
Ｃ−ｊ７−Ｈ）、６．９０（ＩＨ，ａ、　：ｒ＝２Ｈｚ
、　Ｃ−９−Ｈ）、７．１９（ＩＨ，ｅ、Ｃ−１４−Ｈ
）、　７．２６（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。

２Ｈｚ、　Ｃ−１１−Ｈ）、　７．８４（ＩＨ，ｄ、　
Ｉ＝９Ｈｚ、　Ｃ−１２−Ｈ）、８．２０（１１（、日
、　Ｃ−Ｃ−７− Ｈ）　ｍ／ｅ　３６３ＣＭ＋）　Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５０４
＝３６３として。

参考例　５ １０−ヒドロキシカンプトテシンの製造１０−アミノカ
ンプトテシン（５０■、０．１３８ｍｍｏｌ）を１０％
硫酸水溶液（５Ｉ＋！／りに溶解し、氷塩浴下、亜硝酸
ナトリウム（９５岬、０．１３８　ｍｍｏｌ）の水溶液
を徐々に滴下していく。滴下終了後、水塩浴中で冷却下
に、１０分間攪拌を続ける。

反応混合物に濃硫酸（１−）を加え、２時間煮沸還流す
る。反応混合物を氷水（２００ｍ）で希釈し、クロロホ
ルム（２０Ｍ）を加え、分液ロートを用いて振とりする
。生じた乳濁状の溶液をセライト上に戸取する。クロロ
ホルム層には副反応により生じたカンプトテシンが抽出
されるが、それは硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
減圧乾固することにより、カンプトテシン（８ｗｇ）が
回収される。一方、セライト上のクロロホルム−水不溶
物を２０　％　ＭｅＯＨ−ＣＨＣ４（２００ｍ／　）で
溶出し、減圧乾固すると、標記の化合物が淡黄色結晶と
して、２８■（６６，５％収率）得られる。

ｍ、ｐ、（分解）２７０〜２７２℃（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ
−ＭｅＯＨから〕ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、５中）δ、’
　０．８８　（５Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　−ｃＨ
２ＣＨ３χ１．８６ｒ　２［（、ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　
、　−（Ｊ（２０Ｈ５）、５．２２（２Ｈ，ｓ。

Ｃ−５−Ｈ）、５．４０（２Ｈ，ｓ、　Ｃ−１７−Ｈ）
、６．４７　（Ｉ　Ｈ、ｅ　、　Ｃ−２０−ＯＨ）１．
７．２（２Ｈ，ｍ、　Ｃ−９−Ｈａｎｄ　Ｃ−１４−Ｈ
）、７．４１（ＩＨ，ｄ、ａ。

Ｊ＝９Ｈｚ、　　２Ｈｚ、Ｃ１１−Ｈ）、８．０１（Ｉ
Ｈ，ｄ、　；Ｊ＝９Ｈ２，Ｃ−１２−Ｈ）、８．４３（
ＩＨ，ｓ、　Ｃ−７−Ｈ）　　　　　　　′Ｂｒ ＩＲｍａｘｖｃｍ−１：　３４５０．１７２０．１６５
５．１５９０．１５０５゜２６５ 参考例　４ １０−クロロカンプトテシンの製造 １−アセチル−１０−ニトロ−１，２，６，７−テトラ
ヒＦロカンプトテシン（４３９■、１．００　ｍｍｏｔ
）をエタノール（３０ｍ）−ジオキサン（２０ｄ）に溶
かし、酸化白金（６（ｌｌｖ）を加え、室温下、３０分
間常圧接触還元する。触媒を戸去し、反応混合物を減圧
で乾固すると、１−アセチル−１゜−アミノ−１，２，
６，７−テトラヒドロカンプトテンｙ　（ＭＳ：ｍ／ｅ
　４０９［Ｍ＋：］　Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５０５　＝　４０
９として）が得られる。これを１２％塩酸（８−）に溶
かし、その溶液に氷塩浴下に、亜硝酸ナトリウム（１０
４岬、１．５　Ｑ　ｍｍｏｔ）の水溶液を徐々に滴下し
ていく。

その滴下が終了した後、さらに水塩浴中で冷却下に、１
５分間攪拌する。その反応混合物を６０〜７０℃に加温
した塩化第一銅（５２１ｑ、５．００ｍｍ０ｌ）の１７
％塩酸（１０ｍｇ）の溶液に滴下してゆく。

滴下が終了した後、さらに６０〜７０℃で１時間攪拌を
続ける。その反応混合物を氷水（３０Ｇｍｇ）で希釈し
、クロロホルム（２Ｃ１Ｏｍｔｘ２）で抽出する。この
クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
減圧で乾固すると、１−アセチル−１０−クロロ−１，
２，６，７−テトラヒドロカンプトテシ：ｙ　（ＭＳ：
ｎ７ｅ４２８［Ｍ＋〕、　４５０　ＣＭ　＋２　）Ｃ２
２Ｈ２１Ｎ２０５Ｃｔ＝　４２　ａ’５としテ）・が得
られる。これを５０％硫酸水溶液（２０ｍ）に溶かし、
１，５時間、煮沸還流し、その反応混合物を氷水（２０
０コ）で希釈し、クロロホルム（１５Ｄ＋ｍ／Ｘ３　）
テ、抽出する。このクロロホルム層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、減圧で乾固すると、１゜−クロロー
１．２，６．７−チトラヒドロカンプトテ７ンが得られ
る。これをジオキサン（３０ｗｔ）に溶かし、その溶液
にＤＤＱ（２８８＋＋ｖ、０．６５４　ｍｍｏｔ）　ヲ
加え、１．５時間煮沸還流する。その反応混合物を減圧
で乾固し、残留物をクロロポルム（３００−）に溶解し
、水（１００ｄｘ２）で洗い、そのクロロホルム層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧で乾固すると、
標記の化合物が白色の結晶として、１８４１１Ｆ（４ａ
Ｏ％収率、１−７セチルー１０−二トロー１．２，６．
７−テトラヒドロカンプトテシンよシ）得られる。

ｒｎ−ｐ−（分解）２７９〜２８ｏ℃〔ＣＨＣＬ３よシ
〕ＮＭＲ（ＤＭＳ　０−ｄ６中）δ：０．８９（３Ｈ，
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、−ＣＨ２ＣＪ）、１．８７　（２Ｈ、
ｑ　、Ｊ−７Ｈｚ　、−ＣＨ２ＣＪ　）、５．２８（２
Ｈ，ｓ　、Ｃ−５−Ｈ）、５．４２（２Ｈ，ｓ、Ｃ−１
７−Ｈ）、６．５１（ＩＨ，ｓ、Ｃ−２０−ＯＨ）、７
．３３（ＩＨ。

ｓ、Ｃ−１４−Ｈ）、７．８３（ＩＨ，ｄ、ｄ、、Ｔ＝
９Ｈｚ、２Ｈｚ、Ｃ−１１−Ｈ入８．１６（１Ｈ，ｄ、
Ｊ−９Ｈｚ、Ｃ−１２−Ｈ）、８．２５（ＩＨ，ａ、、
Ｔ＝２Ｈｚ　。

Ｃ−９−Ｈ）、８．６４（ＩＨ，ｓ　、Ｃ−７−Ｈ）Ｂ
ｒ 工ＲｍａＸｖｃｍ−’：５４００．１７４５．１６５０
．１５８５．１４９０゜１２２５、１１５５ ＭＳ：ｍ／ｅ　３８２［Ｍ”）、３８４［Ｍ＋２）　Ｃ
２０Ｈ１５Ｎ２０４ＣＡ−３８２として。

参考例　５ １０−ブロモカンプトテシンの製造 １−アセチル−１０−ニトロ−１，２，６，７−テトラ
ヒドロカンプトテシン（４３９１１１１，１，００ｍｍ
ｏｔ）をエタノール（３０ｍ）−ジオキサン（２ｏｓｔ
）に溶かし、酸化白金（６０１１ｖ″）を加え、室温下
に、３０分間接触還元する。触媒を戸去し、反応混合物
を減圧で乾固すると、１−アセチル−１０−アミノ−１
，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシン（Ｍｅ：ｒ
Ｖ／ｅ４０９（Ｍ＋）　Ｃ２２Ｈ２Ｃ２２Ｈ２−４０９
として）が得られる。これを２４チ臭化水素水（１０ｍ
）に溶かし、その溶液に氷塩浴下、亜硝酸す）　ＩＪウ
ム（イ０４■、１．５０　ｍｍｏＬ　）の水溶液を徐々
に滴下してゆく。滴下が終了した稜、水塩浴中で冷却下
に、１５分間攪拌を続ける。反応混合物を６０〜７０℃
に加温した臭化第一銅（７１７ｑ、　５．００ｍｍｏｔ
）の２４％臭化水素水（１０ｓｄ）溶液に滴下してゆく
。滴下終了後、６０〜７０℃でさらに１時間攪拌を続け
る。反応混合物を氷水（２００ｍｇ）で希釈し、クロロ
ホルム（２００ｄＸ５）で抽出する。クロロホルム層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、洲過し、減圧で乾固すると
、１−アセチル−１０−ブロモ−１，２，Ｓ、７−テト
ラヒドロカンプトテシン（Ｍｓ：ｍ／ｅ　４７２［：Ｍ
”］、４７４［：Ｍ＋２］Ｃ２＋Ｈ＋１Ｎ＋０ｓＢｒ＝
４７３として）が得られる。これを３０チ硫酸水溶液（
２０ｍ）に溶かし、１時間煮沸還流する。

反応液を氷水（２００ｍ）で希釈し、クロロホルム（２
００＋＋＋／ｘ３）で抽出する。クロロホルム層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾固し、セライトにま
ぶし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１チＭθ
０Ｈ−ＣＨＣ１３）を行なうと、１０−ブロモ−１，２
，６，７−テトラヒドロカンプトテシン（ＭＳ：ｒＶ／
Ｅｌ　４３０℃Ｍ”〕、　４３２ＣＭ＋２）　Ｃ２０Ｈ
１９Ｎ２０４Ｂｒ−４３１として）が得られる。これを
ジオキサン（２０ｍｇ）に溶かし、その溶液にＤＤＱ　
（２６４Ｗｑ、０、５８　ｍｍｏｔ）を加え、４０分間
煮沸還流する。その反応混合物を減圧で乾固し、残留物
をクロロホルム（３００ｍＡ）に溶解し、水（２００ｍ
ｇｘ２）で洗い、クロロホルム層を硫酸マグネシウムで
乾　。

燥し、濾過し、減圧で乾固し、セライトにまぶし、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（１チピリジンーｃＨ
ｃｔ５　）により精製すると、標記の化合物が白色の結
晶として、１５５■（５６，５％収率、１−アセチル−
１０−二トロー１．２，６．７−テトラヒドロカンプト
テシンより計算）が得られる。

ｍ−ｐ、（分解）２７５−２７５℃（ＣＨＣＬ３より〕
ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ４６中）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ、
　Ｊ−７Ｈｚ、　−ＣＨ２ＣＨ３）、１、Ｂ７（２Ｈ，
ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、−ＣＨ２ＣＨ３）、５．２８（２Ｈ
，ｅ、　Ｃ−５−Ｈ）、５．４１（２Ｈ，θ、　ｃ−１
７−Ｈ）、６．４８（１亀ｓ、　Ｃ−２０−ＯＨ）、７
、！１４（ＩＨ，ａ、　Ｃ）１４−Ｈ）、７．９３（１
Ｈ，ｄ、ｄ、　Ｊ−９Ｈ２，２Ｈ２゜Ｃ−１１−Ｈ）、
８．Ｃ１９（ＩＨ，ｄ、　、Ｔ−９Ｈｚ、　Ｃ−１２−
Ｈ）、ａ４ｔ（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　Ｃ−９−）（）、ａ６３（ＩＨ，
ｓ、　Ｃ−７−Ｈ）Ｂｒ 工Ｒシ備−１：３４００，１７５０，１６５５，１５９
０，１２２５゜ａｘ １６０ ＭＢ　ｙ４／ｅ　４２６・ＣＭ”〕、４２ＢＣＭ＋２〕
Ｃ２ｏＨ１ｓＮ２ｉＢｒ＝４２６として。

特許出願人　株式会社　ヤクルト本社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 カンプトテシンを接触還元し、得られた１　、２，６．
   ７−テトラヒドロカンプトテシンをアシル化剤で処理し
   、得られたアシル化物を、硫酸と硝酸とを用いて処理し
   て、１０位にニトロ基を導入し、所望により、得られた
   １０−ニトロ−カンプトテシン誘導体に存在するアシル
   基を加水分解により除去することを特徴とする一般式、 （式中、Ｒは水素原子又はアシル基である）で表わされ
   る１０−ニトロ−１，２，６，７−テトラヒドロカンプ
   トテシンの製造法