JPS58152888A - 新規な10−ニトロ−カンプトテシン誘導体の製造法 - Google Patents
新規な10−ニトロ−カンプトテシン誘導体の製造法Info
- Publication number
- JPS58152888A JPS58152888A JP3409482A JP3409482A JPS58152888A JP S58152888 A JPS58152888 A JP S58152888A JP 3409482 A JP3409482 A JP 3409482A JP 3409482 A JP3409482 A JP 3409482A JP S58152888 A JPS58152888 A JP S58152888A
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- JP
- Japan
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- nitro
- tetrahydrocamptothecin
- camptothecin
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な10−ニトロ−1,2,6,7−テト
ラヒドロカンプトテシン誘導体の製造法に関する。さら
に、詳しく言えば、本発明は、カンプトテシンを接触還
元し、得られる1 、2,6.7−テトラヒドロカンプ
トテシンをアシル化剤で処理し、生成するアシル化物を
硫酸と硝酸とを用いて処理して、10位にニトロ基を導
入せしめ、得られた10−ニトロ−カンプトテシン誘導
体に存在するアシル基を所望に−より、加水分解によシ
除去することを特徴とする一般式、口 (式中、Rは、水素原子又はアシル基である)□で表わ
される10−ニトロ−1,2,6,7−テトラヒドロカ
ンプトテシン誘導体の製法を提供するものである。
ラヒドロカンプトテシン誘導体の製造法に関する。さら
に、詳しく言えば、本発明は、カンプトテシンを接触還
元し、得られる1 、2,6.7−テトラヒドロカンプ
トテシンをアシル化剤で処理し、生成するアシル化物を
硫酸と硝酸とを用いて処理して、10位にニトロ基を導
入せしめ、得られた10−ニトロ−カンプトテシン誘導
体に存在するアシル基を所望に−より、加水分解によシ
除去することを特徴とする一般式、口 (式中、Rは、水素原子又はアシル基である)□で表わ
される10−ニトロ−1,2,6,7−テトラヒドロカ
ンプトテシン誘導体の製法を提供するものである。
カンプトテシンは落葉喬木喜樹(Camptothec
aacuminata Nyssaceae)等から抽
出鹸単離されるアルカロイドで、強力な核酸合成阻害作
用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが特徴
で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独特な作
用機作をもつ抗腫瘍性物質であり、マウス白血病L12
10、ラットウォーカー256肉腫など実験移植癌に対
して、強力な制ガン効果を示すことが認められているが
、毒性作用を有するために、医薬品としての有用性がお
のずから、制限されている現状にある。
aacuminata Nyssaceae)等から抽
出鹸単離されるアルカロイドで、強力な核酸合成阻害作
用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが特徴
で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独特な作
用機作をもつ抗腫瘍性物質であり、マウス白血病L12
10、ラットウォーカー256肉腫など実験移植癌に対
して、強力な制ガン効果を示すことが認められているが
、毒性作用を有するために、医薬品としての有用性がお
のずから、制限されている現状にある。
そこで、このカンプトテシンを化学的に他の物質に変換
することすなわち、カンプトテシン誘導体に変えること
により、制ガン活性を保持しながら、毒性の低下を図る
という試みが従来なされて来た。
することすなわち、カンプトテシン誘導体に変えること
により、制ガン活性を保持しながら、毒性の低下を図る
という試みが従来なされて来た。
しかしながら、カンプトテシンそれ自体が各種有機溶剤
に難溶であることや、カンプトテシンがその化学構造中
に有するペテロ環に由来しなどの理由で、誘導体に変換
するのにも、種々の障害があり、机上で企画するほどに
新規な誘導体を得ることは容易ではないのが実情である
。
に難溶であることや、カンプトテシンがその化学構造中
に有するペテロ環に由来しなどの理由で、誘導体に変換
するのにも、種々の障害があり、机上で企画するほどに
新規な誘導体を得ることは容易ではないのが実情である
。
本発明者らは、先に、カンプトテシンを出発物質とし、
選択的にその10位に対し、酸素原子、イオウ原子に係
る官能基を導入することに成功したが(特願昭56−1
38411号参照)、その方法によっては、窒素原子及
びハロゲン原子の導入は困難であり、さらには、生成物
の分離、精製等に関して解決すべき問題が存在するため
、さらに、この10位に対する窒素原子、ハロゲン原子
の導入方法につき研究を重ねた結果、カンプトテシンを
接触還元して得られる1、2,6.7−テトラヒドロカ
ンプトテシンをアシル化剤で処理し、生成するアシル化
物を硫酸と硝酸とを用いて、ニトロ化することによ、j
o、10位のニトロ化誘導体が得られることを見出した
。本発明は、かかる知見に基いてなされたものである。
選択的にその10位に対し、酸素原子、イオウ原子に係
る官能基を導入することに成功したが(特願昭56−1
38411号参照)、その方法によっては、窒素原子及
びハロゲン原子の導入は困難であり、さらには、生成物
の分離、精製等に関して解決すべき問題が存在するため
、さらに、この10位に対する窒素原子、ハロゲン原子
の導入方法につき研究を重ねた結果、カンプトテシンを
接触還元して得られる1、2,6.7−テトラヒドロカ
ンプトテシンをアシル化剤で処理し、生成するアシル化
物を硫酸と硝酸とを用いて、ニトロ化することによ、j
o、10位のニトロ化誘導体が得られることを見出した
。本発明は、かかる知見に基いてなされたものである。
以下に、本発明の詳細な説明する。
本発明方法において、最初に行われる反応であるカンプ
トテシンB環の還元は、溶媒として酢酸又はジオキサン
−酢酸又はジオキサン−塩酸などを使用し、白金触媒な
どの接触還元用触媒の存在下に、常圧、常温で、水素添
加することにより効率よく行うことができる。得られた
1 、2,6.7−テトラヒドロカンプトテシンは、次
にアシル化剤で処理することにより、その1位にアシル
基を導入することができる。次いで、得られfI:、1
−アシル−1,2,6,7−テトラヒドロカ/プトテシ
ンを浸硫酸中硝酸によりニトロ化すると、1−アシル−
10−ニトロ−1,2,6,7−テトラヒドロカンブト
テシンが選択的に収率よく、得られる。この1−アシル
−10−=)ロー1.2,6.7−テトラヒドロカンプ
トテシンのN−アシル基は酸または塩基の存在下加水分
解することにより除去され、10−ニトロ−1,2,6
,7−テトラヒドロカンプトテシンを得ることができる
。
トテシンB環の還元は、溶媒として酢酸又はジオキサン
−酢酸又はジオキサン−塩酸などを使用し、白金触媒な
どの接触還元用触媒の存在下に、常圧、常温で、水素添
加することにより効率よく行うことができる。得られた
1 、2,6.7−テトラヒドロカンプトテシンは、次
にアシル化剤で処理することにより、その1位にアシル
基を導入することができる。次いで、得られfI:、1
−アシル−1,2,6,7−テトラヒドロカ/プトテシ
ンを浸硫酸中硝酸によりニトロ化すると、1−アシル−
10−ニトロ−1,2,6,7−テトラヒドロカンブト
テシンが選択的に収率よく、得られる。この1−アシル
−10−=)ロー1.2,6.7−テトラヒドロカンプ
トテシンのN−アシル基は酸または塩基の存在下加水分
解することにより除去され、10−ニトロ−1,2,6
,7−テトラヒドロカンプトテシンを得ることができる
。
こうして得られた前述の一般式で表わされた1−アシル
−10−ニトロ−1,2,6,7−テトラヒドロカンプ
トテシンは、そのニトロ基を種々の置換基に変換するこ
とにより他の10−置換カンプトテシン又は1〇−置換
−1,2,6,7−テトラヒドロカンブトテシン誘導体
に誘導することができるのでこのものは各種の10−置
換カンプトテシン誘導体合成用の重要な中間体である。
−10−ニトロ−1,2,6,7−テトラヒドロカンプ
トテシンは、そのニトロ基を種々の置換基に変換するこ
とにより他の10−置換カンプトテシン又は1〇−置換
−1,2,6,7−テトラヒドロカンブトテシン誘導体
に誘導することができるのでこのものは各種の10−置
換カンプトテシン誘導体合成用の重要な中間体である。
例えば10−ニトロ−1,2,6,7−テトラヒドロカ
ンプトテシンを酸化することにより核を芳香化して10
−ニトロ−カンプトテシンを得ることができるが、この
酸化(芳香化)反応は、DDQ酸化、空気酸化又は硝酸
酸化等の方法により効率よく達成することができる。こ
めような方法による10位のニトロ化はカンプトテシン
それ自体の硫酸、硝酸によるニトロ化では得ることので
きない10−ニトロ体をカンプトテシンを出発物質とし
て、そのカンプトテシンより起算して約50%の収率で
得ることができる。
ンプトテシンを酸化することにより核を芳香化して10
−ニトロ−カンプトテシンを得ることができるが、この
酸化(芳香化)反応は、DDQ酸化、空気酸化又は硝酸
酸化等の方法により効率よく達成することができる。こ
めような方法による10位のニトロ化はカンプトテシン
それ自体の硫酸、硝酸によるニトロ化では得ることので
きない10−ニトロ体をカンプトテシンを出発物質とし
て、そのカンプトテシンより起算して約50%の収率で
得ることができる。
本発明によシ得られる10−ニトロ−1,2,6,7−
テトラヒドロカンプトテシン又はその1−アシル体及び
10−ニトロカンプトテシンは以下に述べる如く各種の
10−置換カンプトテシン誘導体に導くことができる。
テトラヒドロカンプトテシン又はその1−アシル体及び
10−ニトロカンプトテシンは以下に述べる如く各種の
10−置換カンプトテシン誘導体に導くことができる。
すなわち、例えば、これらの化合物は、塩酸中で鉄、又
は錫等の金属による還元又は接触還元を行うことにより
そのニトロ基をアミノ基に変換し、定量的に対応する1
0−アミノ体を得ることができる。これらの10−アミ
ン体はそのアミノ基をアシル化あるいはアルキル化する
ことにより10−アフルアミノ体又は10−アルキルア
ミノ体へ導くことができる。この10−アミン体はまた
ジアゾニウム塩に導くことによりそのアミノ基を種種の
他の官能基に変換することができる。例えば、この10
−アミン体を硫酸水溶液中でジアゾ化し、次いで加温す
ることにより10−ヒドロキシ置換体を、父上記のジア
ゾニウム塩をメタノールで処理することにより10−メ
トキシ置換体を得ることができる。10−ニトロカンプ
トテシンより得られた10−ヒドロキシ−カンプトテシ
ン及び10−メトキシカンプトテシンは、喜樹より単離
した標品と各種スペクトルを比較することにより同定さ
れた。また、上記の10−アミン体を塩酸中又は臭化水
素酸中でジアゾ化し、次いで塩化第−銅又は臭化第一銅
で処理することにより10−クロロカンプトテクン又は
10−ブロモカンプトテシンを得ることができる。
は錫等の金属による還元又は接触還元を行うことにより
そのニトロ基をアミノ基に変換し、定量的に対応する1
0−アミノ体を得ることができる。これらの10−アミ
ン体はそのアミノ基をアシル化あるいはアルキル化する
ことにより10−アフルアミノ体又は10−アルキルア
ミノ体へ導くことができる。この10−アミン体はまた
ジアゾニウム塩に導くことによりそのアミノ基を種種の
他の官能基に変換することができる。例えば、この10
−アミン体を硫酸水溶液中でジアゾ化し、次いで加温す
ることにより10−ヒドロキシ置換体を、父上記のジア
ゾニウム塩をメタノールで処理することにより10−メ
トキシ置換体を得ることができる。10−ニトロカンプ
トテシンより得られた10−ヒドロキシ−カンプトテシ
ン及び10−メトキシカンプトテシンは、喜樹より単離
した標品と各種スペクトルを比較することにより同定さ
れた。また、上記の10−アミン体を塩酸中又は臭化水
素酸中でジアゾ化し、次いで塩化第−銅又は臭化第一銅
で処理することにより10−クロロカンプトテクン又は
10−ブロモカンプトテシンを得ることができる。
以下に本発明の実施例を掲けるが、本発明はこれら実施
例に限定されるものではない。
例に限定されるものではない。
実施例 1
(a)1,2,6.7−テトラヒドロカンプトテシンの
製造 カンプトテシン(500〜、1.43mmot)を酢酸
(100m/)に懸濁し、酸化白金(100wIg’)
を加え、室温で常圧接触還元する(1.5時間、約14
0−の水素を吸収する)。触媒を涙去した後、反応混合
物を減圧で乾固し、残留物をクロロホルム(200m)
に溶解し、5es−炭酸水素ナトリウム水溶液(100
d)、次いで飽和食塩水(100d)で洗い、クロロホ
ルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧で乾
固し、シリカゲル(20f)カラムクロマトグラフィ(
クロロホルム)で精製すると標記化合物が黄白色の結晶
として、285■(変換率56.3%、収率76.7%
)得られる。未反応の原料113■(crude)が回
収された。
製造 カンプトテシン(500〜、1.43mmot)を酢酸
(100m/)に懸濁し、酸化白金(100wIg’)
を加え、室温で常圧接触還元する(1.5時間、約14
0−の水素を吸収する)。触媒を涙去した後、反応混合
物を減圧で乾固し、残留物をクロロホルム(200m)
に溶解し、5es−炭酸水素ナトリウム水溶液(100
d)、次いで飽和食塩水(100d)で洗い、クロロホ
ルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧で乾
固し、シリカゲル(20f)カラムクロマトグラフィ(
クロロホルム)で精製すると標記化合物が黄白色の結晶
として、285■(変換率56.3%、収率76.7%
)得られる。未反応の原料113■(crude)が回
収された。
m、p、(dec、)240−242℃(メタノールよ
り)工RK”、yνcm−1:3470,1745,1
645,1565゜ax 1495.1165.1030 (b) 1.20− o −:)アセチル−1,2,
6,7−テトラヒドロカンプトテシンの製造 カンブトチアン(500W、 1.43mmot)を酢
酸(100mg)に懸濁し、酸化白金(100■)を加
え、常圧接触還元する(室・温で1.5時間、約140
艷の水素を吸収する)。触媒をP去した後、反応混合物
を減圧で乾固し、ピリジン(5ゴ)に溶解し、無水酢酸
(1−)を加え、60〜65℃で1.5時間加温する。
り)工RK”、yνcm−1:3470,1745,1
645,1565゜ax 1495.1165.1030 (b) 1.20− o −:)アセチル−1,2,
6,7−テトラヒドロカンプトテシンの製造 カンブトチアン(500W、 1.43mmot)を酢
酸(100mg)に懸濁し、酸化白金(100■)を加
え、常圧接触還元する(室・温で1.5時間、約140
艷の水素を吸収する)。触媒をP去した後、反応混合物
を減圧で乾固し、ピリジン(5ゴ)に溶解し、無水酢酸
(1−)を加え、60〜65℃で1.5時間加温する。
反応混合物を減圧で乾固し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィ(2チーアセトン−クロロホルム)により精製
すると標記化合物、5499C76,7’A収率)が得
られる。、2〇−〇−アセチルカンプトテシン149q
(crude)が回収された。
グラフィ(2チーアセトン−クロロホルム)により精製
すると標記化合物、5499C76,7’A収率)が得
られる。、2〇−〇−アセチルカンプトテシン149q
(crude)が回収された。
無色針状晶。
m、p、>2so°(1:(CsHsよシ)NMR(C
DC15中)δ: 0.78(3H,t、 、T=7H
2,−CH2CH3)、2.18(2H,m、 −CH
2CH3)、2.20(6H,e、 2O−0−CHC
H3+ N−1−COCH5)、2.80(2)1.b
r rn、 C−7−!!2)、150(2)1゜br
m、 c−s−p2)、4.10(IH,m、 C−
6−L(χ5.02.5.58(IH,IH,dx d
、 J=17H2,C−17−H2)、7.20(IH
。
DC15中)δ: 0.78(3H,t、 、T=7H
2,−CH2CH3)、2.18(2H,m、 −CH
2CH3)、2.20(6H,e、 2O−0−CHC
H3+ N−1−COCH5)、2.80(2)1.b
r rn、 C−7−!!2)、150(2)1゜br
m、 c−s−p2)、4.10(IH,m、 C−
6−L(χ5.02.5.58(IH,IH,dx d
、 J=17H2,C−17−H2)、7.20(IH
。
s、 C−14−!()、7.24(IH,m、 C−
2−H入7.69(IH,mλ8.10(3H,m) MS: ’ m/e 432[M”) (C24H24
”206”” 4 ’ ”として)(c)1−アセチル
−1,2,6,7−テトラヒドロ−10−ニトロカンプ
トテシンの製造 カンプトテシン(500岬、1.44 mmot)を氷
酢酸・ジオキサン混合溶媒(氷酢酸50dとジオ、
′キサン50−)に懸濁し、これに、酸化白金(100
11v)を加え、室温で、1時間、常圧で接触還元を行
う。次いで、触媒を戸去した後、溶媒を減圧で留去する
。残留物をクロロホルム(20M)に溶解し、5%炭酸
水素ナトリウム水溶液(50mg)を用いて洗い、クロ
ロホルム層を分取しMgSO4で乾燥後減圧で溶媒を留
去する。
2−H入7.69(IH,mλ8.10(3H,m) MS: ’ m/e 432[M”) (C24H24
”206”” 4 ’ ”として)(c)1−アセチル
−1,2,6,7−テトラヒドロ−10−ニトロカンプ
トテシンの製造 カンプトテシン(500岬、1.44 mmot)を氷
酢酸・ジオキサン混合溶媒(氷酢酸50dとジオ、
′キサン50−)に懸濁し、これに、酸化白金(100
11v)を加え、室温で、1時間、常圧で接触還元を行
う。次いで、触媒を戸去した後、溶媒を減圧で留去する
。残留物をクロロホルム(20M)に溶解し、5%炭酸
水素ナトリウム水溶液(50mg)を用いて洗い、クロ
ロホルム層を分取しMgSO4で乾燥後減圧で溶媒を留
去する。
以上の操作を6回繰り返し、得られた6回分の生成物を
セライトにまぶし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付すると(溶出液:酢酸エチルエステル) 1,2
,6.7−テトラヒドロカンプトテシンが得られる。こ
れにピリジン5−および無水酢酸5−を加え、60℃で
1時間加温し、ピリジン、無水酢酸を減圧で留去し、残
留物ヲクロロホルム(30M)に溶かし、511b塩酸
水溶液つづいて5チ炭酸水素す) I)ラム水溶液で洗
い、クロロホルム層をMgSO4で乾燥し、減圧留去す
ると、1−アセチル−20−O−アセチル−1,2,6
,7−テトラヒドロカンプトテシ/が得られる。これを
濃硫酸50ゴに溶かし、その溶液に水冷下に発煙硝酸(
0,9mA)を加え、30分間攪拌した後、これを氷水
(約3OO−)に注ぎ、クロロホルム抽出(200dx
3回)する。
セライトにまぶし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付すると(溶出液:酢酸エチルエステル) 1,2
,6.7−テトラヒドロカンプトテシンが得られる。こ
れにピリジン5−および無水酢酸5−を加え、60℃で
1時間加温し、ピリジン、無水酢酸を減圧で留去し、残
留物ヲクロロホルム(30M)に溶かし、511b塩酸
水溶液つづいて5チ炭酸水素す) I)ラム水溶液で洗
い、クロロホルム層をMgSO4で乾燥し、減圧留去す
ると、1−アセチル−20−O−アセチル−1,2,6
,7−テトラヒドロカンプトテシ/が得られる。これを
濃硫酸50ゴに溶かし、その溶液に水冷下に発煙硝酸(
0,9mA)を加え、30分間攪拌した後、これを氷水
(約3OO−)に注ぎ、クロロホルム抽出(200dx
3回)する。
そのクロロホルム抽出液をMgSO4で乾燥した後、減
圧で留去し、セライトにまぶし、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付すると(溶出液: 1 qbMeO
H−CHCL3)、1−アセチル−1,2,6,7−テ
トラヒドロ−10−二トロカンプトテシン(1,75f
、収率(カンプトテシンより)46.21が得られる。
圧で留去し、セライトにまぶし、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付すると(溶出液: 1 qbMeO
H−CHCL3)、1−アセチル−1,2,6,7−テ
トラヒドロ−10−二トロカンプトテシン(1,75f
、収率(カンプトテシンより)46.21が得られる。
淡黄白色針晶
m、p、(分解)271−273℃[AcO]!:tよ
シ〕NMR(DMSO−d6中)δ: 0.63(3H
,t、 J=7Hz、 −CH2CH3)、1.6!1
(2H,q、 J=7H2,−C!(2CH3)、2.
2!1(3H,s、 N−1−c−ocH3)、2.8
〜3.0(2H,br、 m)、3.4〜3.8(3H
,br、m)、4.0〜4.2(IH,br、 m)、
5.10(2H,s、 C17−H)、&26(IH。
シ〕NMR(DMSO−d6中)δ: 0.63(3H
,t、 J=7Hz、 −CH2CH3)、1.6!1
(2H,q、 J=7H2,−C!(2CH3)、2.
2!1(3H,s、 N−1−c−ocH3)、2.8
〜3.0(2H,br、 m)、3.4〜3.8(3H
,br、m)、4.0〜4.2(IH,br、 m)、
5.10(2H,s、 C17−H)、&26(IH。
s、 C−20−OH)、6.43(IH,θ、 C’
−14−H)、7.53(IH,4゜J=9Hz、 C
−12−H)、a03(IH,d、d、 J=9Hz、
2H2゜C−11−H)、a2:2(IH,d、 J
−2Hz、 C−9−H)工RKB’cm−’ :34
50,1755,1660.15B5,1525゜ax 1375.1345,1300.1155MS m/e
439℃M”〕C22H21NsOy−459として
。
−14−H)、7.53(IH,4゜J=9Hz、 C
−12−H)、a03(IH,d、d、 J=9Hz、
2H2゜C−11−H)、a2:2(IH,d、 J
−2Hz、 C−9−H)工RKB’cm−’ :34
50,1755,1660.15B5,1525゜ax 1375.1345,1300.1155MS m/e
439℃M”〕C22H21NsOy−459として
。
実施例 2
10−ニトロ−1,2,6,7−テトラヒドロカンプト
テンンの製造 1−アセチル−10−ニトロ−1,2,6,7−テトラ
ヒドロカンプトテシン(500岬、 1.14 mmo
t)を20%硫酸水溶液(30mg)に溶解し、2時間
煮沸還流する。この反応混合物を氷水(200−)に希
釈し、クロロホルム(200m/x3)で抽出する。こ
のクロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、減圧で乾固すると、標記化合物が黄色の結晶として、
373■(82,5%収率)得られる。
テンンの製造 1−アセチル−10−ニトロ−1,2,6,7−テトラ
ヒドロカンプトテシン(500岬、 1.14 mmo
t)を20%硫酸水溶液(30mg)に溶解し、2時間
煮沸還流する。この反応混合物を氷水(200−)に希
釈し、クロロホルム(200m/x3)で抽出する。こ
のクロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、減圧で乾固すると、標記化合物が黄色の結晶として、
373■(82,5%収率)得られる。
m、p−(分解)274−275℃(CHCL3より)
IRKBr、cnn−t:54B0.1785.165
5.1610.1585゜aX 1510.1515,1290.1260M5m/e
3ダ7[M+]C20H19N306=397として。
IRKBr、cnn−t:54B0.1785.165
5.1610.1585゜aX 1510.1515,1290.1260M5m/e
3ダ7[M+]C20H19N306=397として。
本発明方法により得られる新規な10−二)ロー1.2
,6.7−テトラヒドローカンプトテシン誘導体は、以
下に掲げる参考例の記載によっても明らかなように種々
の10位置換カンプトテシン誘導体製造用の中間体とし
て重要な化合物である。
,6.7−テトラヒドローカンプトテシン誘導体は、以
下に掲げる参考例の記載によっても明らかなように種々
の10位置換カンプトテシン誘導体製造用の中間体とし
て重要な化合物である。
参考例 1
10−ニトロカンプトテシンの製造
1−アセチル−10−ニトロ−1,2,6,7−テトラ
ヒドロカンプトテシン(573TI9.0.937mm
ot)をジオキサン(50mg)に溶解し、DDQ、
(446■、1、968 mmot)を加え、1時間煮
沸還流する。反応混合物は減圧で乾固し、残留物をクロ
ロホルム(300d)に溶解し、それを水(2DOdx
2)で洗い、クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧で乾固すると、標記の化合物が黄色の
結晶として34011v(92,3%収率)得られる。
ヒドロカンプトテシン(573TI9.0.937mm
ot)をジオキサン(50mg)に溶解し、DDQ、
(446■、1、968 mmot)を加え、1時間煮
沸還流する。反応混合物は減圧で乾固し、残留物をクロ
ロホルム(300d)に溶解し、それを水(2DOdx
2)で洗い、クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧で乾固すると、標記の化合物が黄色の
結晶として34011v(92,3%収率)得られる。
m、p、(分解)243〜245℃[cHct5よシ〕
NMR(DMSO−d6中)δ:0.89(3H,t、
J=7Hz、 ’−CH2CH5′)Xl、87(2
H,q、 J−7H2,−CH2CJ)、5.28(2
H,s、 C−5−Hχ5.42(2H,s、 C−1
7−H)、6.51(IH,a、 C−20−OH)、
7.33(−1H,s、C−14−H>X7.83(I
H,’d4.J=9Hz、2Hz。
NMR(DMSO−d6中)δ:0.89(3H,t、
J=7Hz、 ’−CH2CH5′)Xl、87(2
H,q、 J−7H2,−CH2CJ)、5.28(2
H,s、 C−5−Hχ5.42(2H,s、 C−1
7−H)、6.51(IH,a、 C−20−OH)、
7.33(−1H,s、C−14−H>X7.83(I
H,’d4.J=9Hz、2Hz。
c−11−H)、a16(IH,(1,y−9H2,C
−12−HJXa25(IH。
−12−HJXa25(IH。
d、J=2Hz、C−9−H)、8.64(IH,s、
C−7−H)II(KBrVcrn−1:3430,1
742,1656,1618,1592゜aX 1530.1342.1158 MSm/e 393[M”l C2(IH+5N306
=393として。
C−7−H)II(KBrVcrn−1:3430,1
742,1656,1618,1592゜aX 1530.1342.1158 MSm/e 393[M”l C2(IH+5N306
=393として。
参考例 2
10−アミノカンプトテシ/の製造
10−ニトロカンプトテ7ン(108■、0.275m
mot)をエタノール(30mg)−ジオキサン(2〇
−)に溶解し、酸化白金(20η)を加え、室温で30
分間、常圧で接触還元する。触媒を渥去し、反応混合物
を減圧で乾固すると10−アミノカンプトテシンが黄褐
色の固体として96■(96,2%収率)得られる。
mot)をエタノール(30mg)−ジオキサン(2〇
−)に溶解し、酸化白金(20η)を加え、室温で30
分間、常圧で接触還元する。触媒を渥去し、反応混合物
を減圧で乾固すると10−アミノカンプトテシンが黄褐
色の固体として96■(96,2%収率)得られる。
NM)((DMSO−d 6中)δ: 0.88(5H
,t、 J=7H2,−CH2CH2)、1.86(2
H,q、 J=7Hz、 −CH2CH5)、5.17
(2H,s、 C−5−I−Q5.39(2H,s、
C−j7−H)、6.90(IH,a、 :r=2Hz
、 C−9−H)、7.19(IH,e、C−14−H
)、 7.26(IH,d、d、J=9Hz。
,t、 J=7H2,−CH2CH2)、1.86(2
H,q、 J=7Hz、 −CH2CH5)、5.17
(2H,s、 C−5−I−Q5.39(2H,s、
C−j7−H)、6.90(IH,a、 :r=2Hz
、 C−9−H)、7.19(IH,e、C−14−H
)、 7.26(IH,d、d、J=9Hz。
2Hz、 C−11−H)、 7.84(IH,d、
I=9Hz、 C−12−H)、8.20(11(、日
、 C−C−7− H) m/e 363CM+) C20H17N504
=363として。
I=9Hz、 C−12−H)、8.20(11(、日
、 C−C−7− H) m/e 363CM+) C20H17N504
=363として。
参考例 5
10−ヒドロキシカンプトテシンの製造10−アミノカ
ンプトテシン(50■、0.138mmol)を10%
硫酸水溶液(5I+!/りに溶解し、氷塩浴下、亜硝酸
ナトリウム(95岬、0.138 mmol)の水溶液
を徐々に滴下していく。滴下終了後、水塩浴中で冷却下
に、10分間攪拌を続ける。
ンプトテシン(50■、0.138mmol)を10%
硫酸水溶液(5I+!/りに溶解し、氷塩浴下、亜硝酸
ナトリウム(95岬、0.138 mmol)の水溶液
を徐々に滴下していく。滴下終了後、水塩浴中で冷却下
に、10分間攪拌を続ける。
反応混合物に濃硫酸(1−)を加え、2時間煮沸還流す
る。反応混合物を氷水(200m)で希釈し、クロロホ
ルム(20M)を加え、分液ロートを用いて振とりする
。生じた乳濁状の溶液をセライト上に戸取する。クロロ
ホルム層には副反応により生じたカンプトテシンが抽出
されるが、それは硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
減圧乾固することにより、カンプトテシン(8wg)が
回収される。一方、セライト上のクロロホルム−水不溶
物を20 % MeOH−CHC4(200m/ )で
溶出し、減圧乾固すると、標記の化合物が淡黄色結晶と
して、28■(66,5%収率)得られる。
る。反応混合物を氷水(200m)で希釈し、クロロホ
ルム(20M)を加え、分液ロートを用いて振とりする
。生じた乳濁状の溶液をセライト上に戸取する。クロロ
ホルム層には副反応により生じたカンプトテシンが抽出
されるが、それは硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
減圧乾固することにより、カンプトテシン(8wg)が
回収される。一方、セライト上のクロロホルム−水不溶
物を20 % MeOH−CHC4(200m/ )で
溶出し、減圧乾固すると、標記の化合物が淡黄色結晶と
して、28■(66,5%収率)得られる。
m、p、(分解)270〜272℃(Pyridine
−MeOHから〕NMR(DMSO−d、5中)δ、’
0.88 (5H、t 、 J=7Hz 、 −cH
2CH3χ1.86r 2[(、q 、 J=7Hz
、 −(J(20H5)、5.22(2H,s。
−MeOHから〕NMR(DMSO−d、5中)δ、’
0.88 (5H、t 、 J=7Hz 、 −cH
2CH3χ1.86r 2[(、q 、 J=7Hz
、 −(J(20H5)、5.22(2H,s。
C−5−H)、5.40(2H,s、 C−17−H)
、6.47 (I H、e 、 C−20−OH)1.
7.2(2H,m、 C−9−Hand C−14−H
)、7.41(IH,d、a。
、6.47 (I H、e 、 C−20−OH)1.
7.2(2H,m、 C−9−Hand C−14−H
)、7.41(IH,d、a。
J=9Hz、 2Hz、C11−H)、8.01(I
H,d、 ;J=9H2,C−12−H)、8.43(
IH,s、 C−7−H) ′Br IRmaxvcm−1: 3450.1720.165
5.1590.1505゜265 参考例 4 10−クロロカンプトテシンの製造 1−アセチル−10−ニトロ−1,2,6,7−テトラ
ヒFロカンプトテシン(439■、1.00 mmot
)をエタノール(30m)−ジオキサン(20d)に溶
かし、酸化白金(6(llv)を加え、室温下、30分
間常圧接触還元する。触媒を戸去し、反応混合物を減圧
で乾固すると、1−アセチル−1゜−アミノ−1,2,
6,7−テトラヒドロカンプトテンy (MS:m/e
409[M+:] C22H25N505 = 40
9として)が得られる。これを12%塩酸(8−)に溶
かし、その溶液に氷塩浴下に、亜硝酸ナトリウム(10
4岬、1.5 Q mmot)の水溶液を徐々に滴下し
ていく。
H,d、 ;J=9H2,C−12−H)、8.43(
IH,s、 C−7−H) ′Br IRmaxvcm−1: 3450.1720.165
5.1590.1505゜265 参考例 4 10−クロロカンプトテシンの製造 1−アセチル−10−ニトロ−1,2,6,7−テトラ
ヒFロカンプトテシン(439■、1.00 mmot
)をエタノール(30m)−ジオキサン(20d)に溶
かし、酸化白金(6(llv)を加え、室温下、30分
間常圧接触還元する。触媒を戸去し、反応混合物を減圧
で乾固すると、1−アセチル−1゜−アミノ−1,2,
6,7−テトラヒドロカンプトテンy (MS:m/e
409[M+:] C22H25N505 = 40
9として)が得られる。これを12%塩酸(8−)に溶
かし、その溶液に氷塩浴下に、亜硝酸ナトリウム(10
4岬、1.5 Q mmot)の水溶液を徐々に滴下し
ていく。
その滴下が終了した後、さらに水塩浴中で冷却下に、1
5分間攪拌する。その反応混合物を60〜70℃に加温
した塩化第一銅(521q、5.00mm0l)の17
%塩酸(10mg)の溶液に滴下してゆく。
5分間攪拌する。その反応混合物を60〜70℃に加温
した塩化第一銅(521q、5.00mm0l)の17
%塩酸(10mg)の溶液に滴下してゆく。
滴下が終了した後、さらに60〜70℃で1時間攪拌を
続ける。その反応混合物を氷水(30Gmg)で希釈し
、クロロホルム(2C1Omtx2)で抽出する。この
クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
減圧で乾固すると、1−アセチル−10−クロロ−1,
2,6,7−テトラヒドロカンプトテシ:y (MS:
n7e428[M+〕、 450 CM +2 )C2
2H21N205Ct= 42 a’5としテ)・が得
られる。これを50%硫酸水溶液(20m)に溶かし、
1,5時間、煮沸還流し、その反応混合物を氷水(20
0コ)で希釈し、クロロホルム(15D+m/X3 )
テ、抽出する。このクロロホルム層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、減圧で乾固すると、1゜−クロロー
1.2,6.7−チトラヒドロカンプトテ7ンが得られ
る。これをジオキサン(30wt)に溶かし、その溶液
にDDQ(288++v、0.654 mmot) ヲ
加え、1.5時間煮沸還流する。その反応混合物を減圧
で乾固し、残留物をクロロポルム(300−)に溶解し
、水(100dx2)で洗い、そのクロロホルム層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧で乾固すると、
標記の化合物が白色の結晶として、18411F(4a
O%収率、1−7セチルー10−二トロー1.2,6.
7−テトラヒドロカンプトテシンよシ)得られる。
続ける。その反応混合物を氷水(30Gmg)で希釈し
、クロロホルム(2C1Omtx2)で抽出する。この
クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
減圧で乾固すると、1−アセチル−10−クロロ−1,
2,6,7−テトラヒドロカンプトテシ:y (MS:
n7e428[M+〕、 450 CM +2 )C2
2H21N205Ct= 42 a’5としテ)・が得
られる。これを50%硫酸水溶液(20m)に溶かし、
1,5時間、煮沸還流し、その反応混合物を氷水(20
0コ)で希釈し、クロロホルム(15D+m/X3 )
テ、抽出する。このクロロホルム層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、減圧で乾固すると、1゜−クロロー
1.2,6.7−チトラヒドロカンプトテ7ンが得られ
る。これをジオキサン(30wt)に溶かし、その溶液
にDDQ(288++v、0.654 mmot) ヲ
加え、1.5時間煮沸還流する。その反応混合物を減圧
で乾固し、残留物をクロロポルム(300−)に溶解し
、水(100dx2)で洗い、そのクロロホルム層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧で乾固すると、
標記の化合物が白色の結晶として、18411F(4a
O%収率、1−7セチルー10−二トロー1.2,6.
7−テトラヒドロカンプトテシンよシ)得られる。
rn−p−(分解)279〜28o℃〔CHCL3よシ
〕NMR(DMS 0−d6中)δ:0.89(3H,
t、J=7Hz、−CH2CJ)、1.87 (2H、
q 、J−7Hz 、−CH2CJ )、5.28(2
H,s 、C−5−H)、5.42(2H,s、C−1
7−H)、6.51(IH,s、C−20−OH)、7
.33(IH。
〕NMR(DMS 0−d6中)δ:0.89(3H,
t、J=7Hz、−CH2CJ)、1.87 (2H、
q 、J−7Hz 、−CH2CJ )、5.28(2
H,s 、C−5−H)、5.42(2H,s、C−1
7−H)、6.51(IH,s、C−20−OH)、7
.33(IH。
s、C−14−H)、7.83(IH,d、d、、T=
9Hz、2Hz、C−11−H入8.16(1H,d、
J−9Hz、C−12−H)、8.25(IH,a、、
T=2Hz 。
9Hz、2Hz、C−11−H入8.16(1H,d、
J−9Hz、C−12−H)、8.25(IH,a、、
T=2Hz 。
C−9−H)、8.64(IH,s 、C−7−H)B
r 工RmaXvcm−’:5400.1745.1650
.1585.1490゜1225、1155 MS:m/e 382[M”)、384[M+2) C
20H15N204CA−382として。
r 工RmaXvcm−’:5400.1745.1650
.1585.1490゜1225、1155 MS:m/e 382[M”)、384[M+2) C
20H15N204CA−382として。
参考例 5
10−ブロモカンプトテシンの製造
1−アセチル−10−ニトロ−1,2,6,7−テトラ
ヒドロカンプトテシン(4391111,1,00mm
ot)をエタノール(30m)−ジオキサン(2ost
)に溶かし、酸化白金(6011v″)を加え、室温下
に、30分間接触還元する。触媒を戸去し、反応混合物
を減圧で乾固すると、1−アセチル−10−アミノ−1
,2,6,7−テトラヒドロカンプトテシン(Me:r
V/e409(M+) C22H2C22H2−409
として)が得られる。これを24チ臭化水素水(10m
)に溶かし、その溶液に氷塩浴下、亜硝酸す) IJウ
ム(イ04■、1.50 mmoL )の水溶液を徐々
に滴下してゆく。滴下が終了した稜、水塩浴中で冷却下
に、15分間攪拌を続ける。反応混合物を60〜70℃
に加温した臭化第一銅(717q、 5.00mmot
)の24%臭化水素水(10sd)溶液に滴下してゆく
。滴下終了後、60〜70℃でさらに1時間攪拌を続け
る。反応混合物を氷水(200mg)で希釈し、クロロ
ホルム(200dX5)で抽出する。クロロホルム層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、洲過し、減圧で乾固すると
、1−アセチル−10−ブロモ−1,2,S、7−テト
ラヒドロカンプトテシン(Ms:m/e 472[:M
”]、474[:M+2]C2+H+1N+0sBr=
473として)が得られる。これを30チ硫酸水溶液(
20m)に溶かし、1時間煮沸還流する。
ヒドロカンプトテシン(4391111,1,00mm
ot)をエタノール(30m)−ジオキサン(2ost
)に溶かし、酸化白金(6011v″)を加え、室温下
に、30分間接触還元する。触媒を戸去し、反応混合物
を減圧で乾固すると、1−アセチル−10−アミノ−1
,2,6,7−テトラヒドロカンプトテシン(Me:r
V/e409(M+) C22H2C22H2−409
として)が得られる。これを24チ臭化水素水(10m
)に溶かし、その溶液に氷塩浴下、亜硝酸す) IJウ
ム(イ04■、1.50 mmoL )の水溶液を徐々
に滴下してゆく。滴下が終了した稜、水塩浴中で冷却下
に、15分間攪拌を続ける。反応混合物を60〜70℃
に加温した臭化第一銅(717q、 5.00mmot
)の24%臭化水素水(10sd)溶液に滴下してゆく
。滴下終了後、60〜70℃でさらに1時間攪拌を続け
る。反応混合物を氷水(200mg)で希釈し、クロロ
ホルム(200dX5)で抽出する。クロロホルム層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、洲過し、減圧で乾固すると
、1−アセチル−10−ブロモ−1,2,S、7−テト
ラヒドロカンプトテシン(Ms:m/e 472[:M
”]、474[:M+2]C2+H+1N+0sBr=
473として)が得られる。これを30チ硫酸水溶液(
20m)に溶かし、1時間煮沸還流する。
反応液を氷水(200m)で希釈し、クロロホルム(2
00+++/x3)で抽出する。クロロホルム層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾固し、セライトにま
ぶし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1チMθ
0H−CHC13)を行なうと、10−ブロモ−1,2
,6,7−テトラヒドロカンプトテシン(MS:rV/
El 430℃M”〕、 432CM+2) C20H
19N204Br−431として)が得られる。これを
ジオキサン(20mg)に溶かし、その溶液にDDQ
(264Wq、0、58 mmot)を加え、40分間
煮沸還流する。その反応混合物を減圧で乾固し、残留物
をクロロホルム(300mA)に溶解し、水(200m
gx2)で洗い、クロロホルム層を硫酸マグネシウムで
乾 。
00+++/x3)で抽出する。クロロホルム層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾固し、セライトにま
ぶし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1チMθ
0H−CHC13)を行なうと、10−ブロモ−1,2
,6,7−テトラヒドロカンプトテシン(MS:rV/
El 430℃M”〕、 432CM+2) C20H
19N204Br−431として)が得られる。これを
ジオキサン(20mg)に溶かし、その溶液にDDQ
(264Wq、0、58 mmot)を加え、40分間
煮沸還流する。その反応混合物を減圧で乾固し、残留物
をクロロホルム(300mA)に溶解し、水(200m
gx2)で洗い、クロロホルム層を硫酸マグネシウムで
乾 。
燥し、濾過し、減圧で乾固し、セライトにまぶし、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(1チピリジンーcH
ct5 )により精製すると、標記の化合物が白色の結
晶として、155■(56,5%収率、1−アセチル−
10−二トロー1.2,6.7−テトラヒドロカンプト
テシンより計算)が得られる。
カゲルカラムクロマトグラフィー(1チピリジンーcH
ct5 )により精製すると、標記の化合物が白色の結
晶として、155■(56,5%収率、1−アセチル−
10−二トロー1.2,6.7−テトラヒドロカンプト
テシンより計算)が得られる。
m−p、(分解)275−275℃(CHCL3より〕
NMR(DMS O46中)δ:0.89(3H,t、
J−7Hz、 −CH2CH3)、1、B7(2H,
q、 J=7Hz、−CH2CH3)、5.28(2H
,e、 C−5−H)、5.41(2H,θ、 c−1
7−H)、6.48(1亀s、 C−20−OH)、7
、!14(IH,a、 C)14−H)、7.93(1
H,d、d、 J−9H2,2H2゜C−11−H)、
8.C19(IH,d、 、T−9Hz、 C−12−
H)、a4t(IH。
NMR(DMS O46中)δ:0.89(3H,t、
J−7Hz、 −CH2CH3)、1、B7(2H,
q、 J=7Hz、−CH2CH3)、5.28(2H
,e、 C−5−H)、5.41(2H,θ、 c−1
7−H)、6.48(1亀s、 C−20−OH)、7
、!14(IH,a、 C)14−H)、7.93(1
H,d、d、 J−9H2,2H2゜C−11−H)、
8.C19(IH,d、 、T−9Hz、 C−12−
H)、a4t(IH。
d、 J=2Hz、 C−9−)()、a63(IH,
s、 C−7−H)Br 工Rシ備−1:3400,1750,1655,159
0,1225゜ax 160 MB y4/e 426・CM”〕、42BCM+2〕
C2oH1sN2iBr=426として。
s、 C−7−H)Br 工Rシ備−1:3400,1750,1655,159
0,1225゜ax 160 MB y4/e 426・CM”〕、42BCM+2〕
C2oH1sN2iBr=426として。
特許出願人 株式会社 ヤクルト本社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 カンプトテシンを接触還元し、得られた1 、2,6.
7−テトラヒドロカンプトテシンをアシル化剤で処理し
、得られたアシル化物を、硫酸と硝酸とを用いて処理し
て、10位にニトロ基を導入し、所望により、得られた
10−ニトロ−カンプトテシン誘導体に存在するアシル
基を加水分解により除去することを特徴とする一般式、 (式中、Rは水素原子又はアシル基である)で表わされ
る10−ニトロ−1,2,6,7−テトラヒドロカンプ
トテシンの製造法
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3409482A JPS58152888A (ja) | 1982-03-05 | 1982-03-05 | 新規な10−ニトロ−カンプトテシン誘導体の製造法 |
US06/413,879 US4473692A (en) | 1981-09-04 | 1982-09-01 | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
CA000410691A CA1246576A (en) | 1981-09-04 | 1982-09-02 | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
DE8282304649T DE3274351D1 (en) | 1981-09-04 | 1982-09-03 | Camptothecin derivatives, processes for preparing same, formulations containing such derivatives and their use |
EP82304649A EP0074256B1 (en) | 1981-09-04 | 1982-09-03 | Camptothecin derivatives, processes for preparing same, formulations containing such derivatives and their use |
US06/632,039 US4545880A (en) | 1981-09-04 | 1984-07-18 | Photochemical process for preparing camptothecin derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3409482A JPS58152888A (ja) | 1982-03-05 | 1982-03-05 | 新規な10−ニトロ−カンプトテシン誘導体の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58152888A true JPS58152888A (ja) | 1983-09-10 |
JPS636071B2 JPS636071B2 (ja) | 1988-02-08 |
Family
ID=12404681
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3409482A Granted JPS58152888A (ja) | 1981-09-04 | 1982-03-05 | 新規な10−ニトロ−カンプトテシン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58152888A (ja) |
-
1982
- 1982-03-05 JP JP3409482A patent/JPS58152888A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS636071B2 (ja) | 1988-02-08 |
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