JPH08501104A - ある種のピロロ[3,4−bキノリン類、ある種の1H−ピラノ[3’,4’:6,7インドリジノ[1,2−bキノリン−3,14(4H,12H)−ジオン類およびある種の8−メチル−7−(オキソプロピル)−インドリジノ[1,2−bキノリン−9(11H)−オン類の製造方法 - Google Patents
ある種のピロロ[3,4−bキノリン類、ある種の1H−ピラノ[3’,4’:6,7インドリジノ[1,2−bキノリン−3,14(4H,12H)−ジオン類およびある種の8−メチル−7−(オキソプロピル)−インドリジノ[1,2−bキノリン−9(11H)−オン類の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、ある種のピロロ[3,4−b]キノリン類、ある種の1H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオン類、詳細には、カンプトテシンおよびそのアナログ、ならびにある種の8−メチル−7−(オキソプロピル)−インドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オン類、詳細には、マピシンケトン類およびマピシン類の合成法であって、式IV:[式中、X=OH、OAlCl2、Cl、Br、I、F、OR、OSO2CF3またはいずれかの良好な脱離基あるいはH;R1=H、OH、またはOR、ここにRはエステル保護基;R2=H、NO2、または保護されたアミン官能基;R3=H、C2H5、またはトリアルキルシリル;R4=HまたはCH2COOEt;R5=COOMeまたはトシル;であるかまたはR4およびR5は一緒に結合して式IVa:(式中、A=H、COOR、またはE環ラクトンのヒドロキシメチル(C−17)部分を合成するための官能基;B=H、OH、ハライドまたはO(トリフルオロメタンスルホナート)のごとき適当な脱離基またはカンプトテシンのE環ラクトン部分のC−(18〜21)を合成するための官能基を意味する)で示される置換ピリドンを形成し;Y=HまたはY,R1=−OCH2O−を意味する]で示される化合物のN−アリールイミダート部分と該化合物の活性化されていないアセチレン部分とを分子内[4+2]環付加させることを特徴とする方法を提供する。
Description
【発明の詳細な説明】
ある種のピロロ[3,4−b]キノリン類、ある種の1H−ピラノ[3’,4’
:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−
ジオン類およびある種の8−メチル−7−(オキソプロピル)−インドリジノ[
1,2−b]キノリン−9(11H)−オン類の製造方法発明の分野
本発明は、ある種のピロロ−[3,4−b]キノリン類、ある種の1H−ピラ
ノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4
H,12H)−ジオン類、詳細にはカンプトテシン(camptothecin)およびその
アナログ、ならびにある種の8−メチル−7−(オキソプロピル)−インドリジ
ノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オン類、詳細にはマピシンケトン類
(mappicine ketones)およびマピシン類(mappicines)の製造方法に関する。発明の背景
ある種の1H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キ
ノリン−3,14(4H,12H)−ジオン類は、医薬上有用であることが知ら
れている。かかる化合物のいくつかの重要な例を式Ia〜Ieに示す。これらの
式を参照すると、R3は7−位における置換基、R2は9−位における置換基、そ
してR1は10−位における置換基、等であることがわかる。示したように、そ
れぞれの環に文字A〜Eを付する。カンプトテシンとして一般に知られる4−エ
チル−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1
,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオン(下式Ia)およびそ
の近縁の同族体は、インビボおよびインビトロ両方において腫瘍細胞の増殖を阻
害することが知られている。
式番号(化合物名)
Ia(カンプトテシン): R1=R2=R3=H
Ib(トポテカン(topotecan)): R1=OH、R2=CH2N(CH3)2、
R3=H
Ic(イリノテカン(irinotecan)/CPT−11):
R1=OC(O)−(4−ピペリジノ)−ピペリジニル、R2=H、
R3=C2H5
Id(9−アミノカンプトテシン):R1=H、R2=NH2、R3=H
Ie(10,11−メチレンジオキシカンプトテシン): Y,R1=-OCH2
O-
R2=R3=H
腫瘍増殖を阻害するレベルにおいては、カンプトテシン自体細胞毒であること
が知られているが、ほとんど細胞毒性を示さないかまたは何ら示さないある種の
水可溶性カンプトテシンアナログは、通常には難治であることが知られている固
体腫瘍のタイプに対して有効である。例えば、1991年4月2日にボエーム(
Boehm)らに付与された米国特許第5,004,758号に開示されている、一
般にはトポテカンとして知られる(S)−10−[(ジメチルアミノ)メチル]
−4−エチル−4,9−ジヒドロキシ−1H−ピラノ[3’,4’:6,7]イ
ンドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオン(式I
b)は、
種々の癌性腫瘍の治療に特に有用である。さらに1991年2月21日にアール
・ケイ・ジョンソン(R.K.Johnson)により出願されたUSシリアル番号第07
/658,948、07/658,936および07/658,937号、なら
びに1991年12月10日にアール・ケイ・ジョンソンにより出願されたUS
シリアル番号第07/804,570号に開示されているように、かかる腫瘍と
しては、卵巣、食道、小型でない細胞肺(non-small cell lung)および結腸直
腸のものが挙げられるが、これらに限定されない。さらに1991年11月15
日にアール・ケイ・ジョンソンにより出願されたUSシリアル番号第07/79
3,041号に開示されているように、トポテカンもまた、白金協調化合物(pl
atinum coodination compound)、最も好ましくはシス−プラチンからなる混合
化学療法医薬組成物の製造に有用である。一般にはイリノテカン(またはCPT
−11)(式Ic)として知られる7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシ
ンの4−(ピペリジノ)−ピペリジニルカルバマートアナログもまた、ある種の
腫瘍に対して有効であることが示されている。現在、両化合物は、難治腫瘍タイ
プのヒトの臨床試験が行われている。さらに、カンプトテシンの9−アミノおよ
び10,11−メチレンジオキシアナログ(式Id)は、症状発現前の試験にお
いて抗腫瘍活性を示した。
カンプトテシン分子のある種の他の修飾により、細胞毒性をほとんど示さない
かまたは何ら示さない抗ウイルス活性を有する化合物が得られる。かかる化合物
の例としては、E環ラクトンがいくつかの他の官能基により置換された誘導体、
すなわち、それぞれ式IIaおよびIIbで示されるマピシンケトンおよびマピシン
と呼ばれる2種の広いクラスの化合物が挙げられる。これらの化合物は、種々の
ウイルス(単純ヘルペスウイルス1および2型、サイトメガロウイルスおよびバ
リセラ・ゾスター・ウイルス(Varicella zoster virus))により引き起こされ
るヒトおよび動物の感染の治療に有用であり、1990年10月31日にエス・
パテウェイ(S.Petteway)により出願されたUSシリアル番号第07/606,
216号;1991年10月25日にエイチ・エス・アローディーン(H.S.Alau
deen)により出願されたUSシリアル番号第07/783,063号;1992
年4月17日にディー・バージェス(D.Berges)により出願されたUSシリアル
番号第07/870,649号;および1992年4月14日にディー・バージ
ェスにより出願されたUSシリアル番号第07/868,824号に開示されて
いる。
また、カンプトテシン類は、最近になって抗レトロウイルス活性、詳細には、
哺乳動物細胞に対して細胞毒性のない用量においてヒト・免疫不全ウイルス(H
IV−1)の複製を阻害する能力を有することが示され、このため、後天性免疫
不全症候群(AIDS)に苦しむ患者の治療に有用でありうる(エイズ・リサー
チ・ヒューマン・レトロ(AIDS Res.Hum.Retr.)第7巻65頁(1991年)参
照)。
それらの化合物の作用様式は、真核細胞酵素であるトポイソメラーゼIおよび
IIの阻害に基づく。キャンサー・リサーチ(Cancer Res.)第48巻1722頁
(1988年);モレキュラー・ファーマコロジー(Molec.Pharmacol.)第34
巻755頁(1988年)参照。その遺伝情報をDNA転写および複製の鋳型と
して用いるために、細胞DNAのある種の形態学的特徴を一時的に変化させなけ
ればならない。詳細には、転写および複製を開始することができる前に、スーパ
ーコイルDNA螺旋を緩め/コイルをほどくことを行い、その結果その螺旋構造
が巻けなくなるようにしなければならない。
トポイソメラーゼIは、分子量約100,000のモノマー酵素である。この
酵素はDNAと共有結合し、一時的に1本の鎖を切断し、二重螺旋をほどき(ま
たは巻かないようにし)、ついで、DNA鎖から解離する前に開裂部位を再び閉
じる。腫瘍原性細胞におけるDNA複製に関して、この作用機構が選択的に重要
であるという証拠がある。カンプトテシンは、共有結合したトポイソメラーゼI
−DNA複合体を安定化することによって、その抗腫瘍活性を発揮することが知
られている。結果として、DNA複製配列の工程は、1本の鎖の切断が誘導され
るかぎりにおいてのみ進行する。このDNA転写/複製過程の阻害の最終的な結
果は細胞の死である。カンプトテシンおよび少数のその近縁の同族体は、医薬品
の開発においては、トポイソメラーゼIを阻害する薬剤にすぎない。
トポイソメラーゼIIは、分子量170,000の2つの同一サブユニットから
なる。トポイソメラーゼIIは、DNA螺旋の両方の鎖の一時的な切断を誘導し、
該切断部位に別の2本鎖の一部を通す。いくつかの市販されている腫瘍細胞崩壊
性薬剤(例えばエトポシド、ドクソルビシンおよびミトキサントロン)はトポイ
ソメラーゼIIの阻害剤である。カンプトテシンはトポイソメラーゼIIを阻害しな
いが、E環ラクトンが別の官能基により置換された関連誘導体、すなわちマピシ
ンおよびマピシンケトンはトポイソメラーゼIIを阻害することが知られている。
よって、これらの化合物は有効な抗新生物剤および抗ウイルス剤の両方として興
味が持たれる。
カンプトテシンおよびそのアナログの製造に対する多くのアプローチが知られ
ている。これらには、天然カンプトテシンを出発物質とすることによるカンプト
テシンの種々の関連アナログへの、例えばトポテカンへの変換についてのいくつ
かの半合成的アプローチが包含される。例えば、1990年9月28日に出願し
、1992年6月17日に特許許可通知および交付料支払い命令を受けたの我々
のUSシリアル番号第07/589,848号には、カンプトテシンまたは誘導
体化カンプトテシンからのある種の8−メチル−7−(−オキソプロピル)イン
ドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オン類合成についての半合成
法が開示されている。1990年9月28日出願のピー・バーク(P.Burk)らの
USシリアル番号第07/589,643号には、ある種の水溶性カンプトテシ
ン
アナログの半合成法が開示されている。現在のところ、生産的かつ市販できる量
のカンプトテシンを得るための実際的な唯一の合成法は、中華人民共和国原産の
木カンプトテカ・アクミナタ(Camptotheca acuminata)またはインド原産の低
木ノタポディテス・フォエティダ(Nothapodytes foetida)の組織の抽出による
ものである。しかしながら、よく知られているように、かかる天然資源への依存
は、非常に高い出発物質の価格(約28,000ドル/kg)および利用できる
資源の欠乏をはじめとするある種の固有の欠点がある。
さらにカンプトテシンは、種々の全合成的アプローチにより、容易に入手でき
る物質から合成されている。最近、ラジカルN−プロパジル化中間体(radical
N-propagylated intermediate)を分子内環化させて形式的にはカンプトテシン
前駆体であるBおよびC環を形成する4+1ラジカル環付加が、ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー(J.Am.Chem.Soc.)第114巻586
3〜5864頁(1992年)において開示された。しかしながら、一般的には
、1H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−
3,14(4H,12H)−ジオン類および詳細にはカンプトテシン類の公表さ
れた全合成法は、スキーム1に示す2つの大体の逆合成のアウトラインに従う。
方法Aにおいて、3乾式のCDE環システムを知られた方法により合成し、フ
リードランダーキノリン合成(Friedlander quinoline synthesis)によりオル
ト−アミノベンズアルデヒドとカップリングさせる。重要な結合切断法をAと表
示した点線で示す。方法Bにおいて、3環式のABCおよび2環式のDE環成分
を知られた方法により別々に合成し、2段階の標準的方法を用いてD環ピリドン
を形成する。重要な結合切断法をBと表示した点線により示す。多くの場合、方
法Bのための3環式のABC環フラグメントを最終的には数ステップを要するフ
リードランダーキノリン合成により合成する。それゆえ、フリードランダーキノ
リン合成は、多くの知られたアプローチの基本的なものの1つである。しかしな
がら、種々の欠点のために、かかる全合成は価値が限定されている。オルト−ア
ミノベンズアルデヒド類は合成が困難で、ポリマー化しやすく、カンプトテシン
のAおよびB環アナログについては市販の出発物質からの多ステップ合成が必要
である。よって、これらの合成法の多くは実行するには困難で、所望アナログの
化学的収率はきわめて低い。市販キノリンからの多ステップによる他の方法も同
様の欠点を有する。発明の概要
発明は、ピロロ[3,4−b]キノリン類、8−メチル−7−(オキソプロピ
ル)インドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オン類および1H−
ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14
(4H,12H)−ジオン類、好ましくはカンプトテシンアナログの簡便な合成
のための有効な一般的経路を提供する。
第1の態様において、本発明は、ピロロ[3,4−b]キノリン類、8−メチ
ル−7−(オキソプロピル)インドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H
)−オン類および1H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−
b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオン類、好ましくはカンプトテシ
ンアナログ、より好ましくは水溶性カンプトテシンアナログ、さらに好ましくは
トポテカンおよびイリノテカン、最も好ましくはトポテカンの合成法であって、
式IVの化合物
[式中、X=OH、OAlCl2、Cl、Br、I、F、OR、OSO2CF3ま
たはいずれかの良い脱離基あるいはH;
R1=H、OHまたはOR、ここにRはエステル保護基;
R2=H、NO2または保護されたアミン官能基;
R3=H、C2H5またはトリアルキルシリル;
R4=HまたはCH2COOEt;
R5=COOMeまたはトシル;であるかまたは
R4およびR5は一緒に結合して式IVa:
(式中、A=H、COORまたはE環ラクトンのヒドロキシメチル(C−17)
部分を合成するための官能基;
B=H、OH、ハライドまたはO(トリフルオロメタンスルホナート)のごとき
適当な脱離基あるいはカンプトテシンのE環ラクトン部分のC−(18〜21)
を合成するための官能基を意味する)
で示される置換ピリドンを形成し;
Y=HであるかまたはY,R1=−OCH2O−を意味する]
で示される化合物のN−アリールイミダート部分を該化合物の活性化されていな
いアセチレン部分と分子内[4+2]環付加させるステップを特徴とする方法を
提供する。ここに式IVの化合物は、一般的に入手可能な化合物から誘導される式
IIIの化合物(下記スキーム2に示す。式IVの化合物と同じ置換基を有する)か
ら得られる。
第2の態様において、さらに本発明は、7−(1,1−ビス−アルコキシカル
ボニル)プロピル−8−メトキシカルボニル−5,6−ジヒドロインドリジノ[
1,2−b]キノリン−9(11H)−オン類、8−メチル−7−(オキソプロ
ピル)インドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オン類および1H
−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,1
4(4H,12H)−ジオン類、好ましくはカンプトテシンアナログ、より好ま
しくは水溶性カンプトテシンアナログ、更に好ましくはトポテカンおよびイリノ
テカン、最も好ましくはトポテカンの合成法であって、7−ヒドロキシ−5,6
−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オンから誘導
されたビニルトリフラートを4級マロナートアニオンとカップリングさせて7−
(1,1−ビス−アルコキシカルボニル)プロピル−8−メトキシカルボニル−
5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オンを
合成することを特徴とする合成法を提供する。
第3の態様において、さらに本発明は、ピロロ[3,4−b]キノリン類、8
−メチル−7−(オキソプロピル)インドリジノ[1,2−b]キノリン−9(
11H)−オン類および1H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1
,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオン類、好ましくはカンプ
トテシンアナログ、より好ましくは水溶性カンプトテシンアナログ、さらに好ま
しくはトポテカンおよびイリノテカン、最も好ましくはトポテカンの合成法であ
って、以下の
ステップ:
(a)式IVの化合物のN−アリールイミダート部分を該化合物の活性化されて
いないアセチレン部分と分子内[4+2]環付加させてC−2においてアセター
トエステルで置換されたピロロ[3,4−b]キノリンを得、
(b)2−(アセタートエスル)−置換ピロロ[3,4−b]キノリンを環化
して7−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリン−
9(11)−オンを得、
(c)7−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリ
ン−9(11H)−オンの7−トリフルオロメタンスルホナート誘導体を4級マ
ロナートアニオンとカップリングさせてC−7において(アルキル)マロナート
ジエステルで置換された5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリン
−9(11H)−オンを得、ついで
(d)7−(1,1−ビス−アルコキシカルボニル)プロピル−5,6−ジヒ
ドロインドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オンを1H−ピラノ
[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H
,12H)−ジオンのラクトンE環、好ましくはカンプトテシンアナログに変換
する
を特徴とする合成法を提供する。
第4の態様において、さらに本発明は、ラクトンE環を欠くカンプトテシンア
ナログ、好ましくは8−メチル−7−(オキソプロピル)−インドリジノ[1,
2−b]キノリン−9(11H)−オン類、最も好ましくはマピシン類およビマ
ピシンケトン類の合成法であって、以下のステップ:
(a)式IVの化合物のN−アリールイミダート部分を該化合物の活性化してい
ないアセチレン部分と分子内[4+2]環付加させてC−2においてアセタート
エステルで置換されたピロロ[3,4−b]キノリンを得、
(b)2−置換ピロロ[3,4−b]キノリンを環化させて7−ヒドロキシ−
5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オンを
得、
(c)7−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリ
ン−9(11H)−オンの7−トリフルオロメタンスルホナート誘導体を4級マ
ロ
ナートアニオンとカップリングさせてC−7において(アルキル)マロナートジ
エステルで置換された5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリン−
9(11H)−オンを得、
(d)7−(1,1−ビス−アルコキシカルボニル)プロピル−8−メトキシ
カルボニル−5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11
H)−オンを1H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]
キノリン−3,14(4H,12H)−ジオンのラクトンE環、好ましくはカン
プトテシンアナログに変換し、
(e)終止ステップの選択に応じて、二酸化炭素の放出とともに該カンプトテ
シンアナログのE環を開環してE環を欠くカンプトテシンアナログ、好ましくは
8−メチル−7−(オキソプロピル)−インドリジノ[1,2−b]キノリン−
9(11H)−オン、最も好ましくはマピシンケトンを得、ついで
(f)マピシンケトンを水素化ホウ素ナトリウムのごときヒドリド源で還元し
てマピシンを得る
を特徴とする合成法を提供する。
第5の態様において、本発明は終止ステップの選択に応じて、より通常にはト
ポテカンとして知られる10−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−エチル−4
,9−ジヒドロキシ−1H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,
2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオンのみならずより通常には
10−メトキシカンプトテシンとして知られる4−エチル−4−ヒドロキシ−9
−メトキシ−1H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]
キノリン−3,14(4H,12H)−ジオン、より通常には10−ヒドロキシ
カンプトテシンとして知られる4−エチル−4,9−ジヒドロキシ−1H−ピラ
ノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4
H,12H)−ジオンの合成法であって、以下のステップ:
(a)極性溶媒中、好ましくは塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、1,
2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、アセトンまたはN−メチルピロリジノン、最も好ましくはアセ
ト
ニトリル中、強力なアルキル化剤あるいはアミドをその対応するO−アルキルイ
ミダートまたはイミダートエステルに変化させうるような試薬、ハロゲン化イミ
ドイル、もしくは脱水環化を開始させうるような強酸(塩化アルミニウムのごと
き)、好ましくは無水トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸ジメチル、テトラフ
ルオロホウ酸アルキルオキソニウム類、塩化アルミニウム、O−ベンジルトリク
ロロアセトイミダート、トリフェニルホシン/四塩化炭素、あるいはトリフェニ
ルホスフィン/四臭化炭素、最も好ましくはテトラフルオロホウ酸トリメチルオ
キソニウムの存在下、約20〜85℃、好ましくは約60〜85℃の温度、最も
好ましくはほぼアセトニトリルの還流温度において式IIIの化合物(例えばVII)
を加熱してC−2においてアセタートエステルにより置換されたピロロ[3,4
−b]キノリンを得、
(b)ステップ(a)より得られたC−2置換ピロロ[3,4−b]キノリン
のカルバマート官能基をHBrで飽和した酢酸で加水分解して3環式アミンを得
、
(c)該3環式アミンをモノアルキルマロニルクロリド、好ましくはモノメチ
ルマロニルクロリドとカップリングさせてマロナートジエステルの半−アミドを
得、
(d)塩基の存在下で該ジエステルをディークマン(Dieckmann)縮合に付し
て4環式エノールを得、
(e)該4環式エノールのビニルトリフラートを形成し、該トリフラートを4
級マロナートアニオンとカップリングさせて(1,1−ジ−tert−ブトキシ
カルボニル)プロピル−8−メトキシカルボニル−5,6−ジヒドロインドリジ
ノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オンを得、
(f)5,6結合において水素の1,2−脱離を行って7−(1,1−ビス−
アルコキシカルボニル)プロピル−8−メトキシカルボニル−インドリジノ[1
,2−b]キノリン−9(11H)−オンを得、
(g)8−メトキシカルボニル基を還元し、ついで、C−7においてジエステ
ル基を加水分解−脱炭酸し、ラクトンを形成して1H−ピラノ[3’,4’:6
,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオ
ンを得、
(h)該生成物のE環カルボニルに対する4級アルコールαを形成して10−
メトキシカンプトテシンを得、
(i)該10−メトキシカンプトテシンのメチルエーテルを開裂して10−ヒ
ドロキシカンプトテシンを得、ついで
(j)N,N,N’,N’−テトラメチルジアミノメタン(BDAM)との反
応により該10−ヒドロキシカンプトテシンの9−位をアルキル化してトポテカ
ンを得る
を特徴とする合成法を提供する。発明の詳細な説明
本明細書において、「カンプトテシン」なる語は、カンプトテシンおよび構造
が1H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ−[1,2−b]キノリン
−3,14(4H,12H)−ジオン環システムに基づくそのいかなる誘導体を
も包含する。「ピロロ[3,4−b]キノリン」、「インドリジノ[1,2−b
]キノリン−9(11H)−オン」および「1H−ピラノ[3’,4’:6,7
]インドリジノ−[1,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオン
」なる語は、一般的には、これらの環システムに基づく化合物をいう。「カンプ
トテシンアナログ」なる語は、上記定義のカンプトテシン類を包含し、さらにE
環が他の官能基に置き変わっているカンプトテシン誘導体を含む。「エステル保
護基」なる語は、アリル、ベンジル、フェニルおよびβ,β,β−トリクロロエ
チルのみならずC1〜C6アルキル基を包含するものと定義される。「アミン保護
基」なる語は、アルキルおよびアリールスルホナートエステル類、メチル、エチ
ル、β,β,β−トリクロロエチル、アリル、tert−ブチルおよびフェニル
のごとき通常のアルキルのカルバマート類、メチルおよびベンジルのごとき通常
のアルキル基のみならずアセトアミドおよびプロピルアミドも包含するものと定
義される。「トリアルキルシリル」なる語は、フェニルジメチルシリルおよびt
ert−ブチルジメチルシリルは勿論のことトリメチル、トリエチル、トリイソ
プロピルおよびトリプロピルシリルを包含するものと定義される。
本発明は、ピロロ[3,4−b]キノリン類、8−メチル−7−(オキソプロ
ピル)インドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オン類および1H
−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,1
4(4H,12H)−ジオン類、好ましくはカンプトテシンアナログ、より好ま
しくは水溶性カンプトテシンアナログ、さらに好ましくはトポテカンおよびイリ
ノテカン、最も好ましくはトポテカンの合成法であって、式IIIの出発物質から
得られる式IVの化合物のN−アリールイミダート部分を該化合物の活性化してい
ないアセチレン部分と分子内[4+2]環付加させることを特徴とする合成法を
提供する。スキーム2は、式IVの化合物のR4およびR5を一緒に結合させずに式
IVaのピリドンを形成する本発明方法の1の具体例を示す。
表1は、本発明方法により製造される代表的な化合物および中間体を示す。
極性溶媒中、好ましくは塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、1,2−ジ
メトキシエタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、アセトンまたはN−メチルピロリジノン、最も好ましくはアセトニト
リル中、強力なアルキル化剤あるいはO−アルキルイミダートあるいはイミダー
トエステルいずれかを生成させうるような試薬、ハロゲン化イミドイル、もしく
は脱水環化させうるようなイミド誘導体、好ましくは無水トリフルオロメタンス
ルホン酸、ジメチルスルファート、テトラフルオロホウ酸アルキルオキソニウム
類、塩化アルミニウム、O−ベンジルトリクロロアセトイミダート、トリフェニ
ルホシン/四塩化炭素、あるいはトリフェニルホスフィン/四臭化炭素、最も好
ましくはテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムの存在下、約20〜85
℃、好ましくは約60〜85℃の温度、最も好ましくはほぼアセトニトリルの還
流温度において式IIIの出発物質を加熱し、それにより式IVの化合物を得、つい
で、[4+2]環付加を行ってピロロ[3,4−b]キノリンを得る。式IVの化
合物は単離されないが検出された。本発明方法の生産物は、トポテカンのように
それ自体医薬上有用であるかまたは医薬上有用な化合物、特にカンプトテシンア
ナログの研究に有用な10−メトキシカンプトテシンのような中間体のいずれか
である。
本発明はまた、7−(1,1−ビス−アルコキシカルボニル)プロピル−8−
メトキシカルボニル−5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリン−
9(11H)−オン類、8−メチル−7−(オキソプロピル)インドリジノ[1
,2−b]キノリン−9(11H)−オン類および1H−ピラノ[3’,4’:
6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジ
オン類、好ましくはカンプトテシンアナログ、より好ましくは水溶性カンプトテ
シンアナログ、さらに好ましくはトポテカンおよびイリノテカン、さらにより好
ましくはトポテカンおよびイリノテカン、最も好ましくはトポテカンの製造法で
あって、スキーム3を参照すれば、7−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロインドリ
ジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オン(V)から誘導されたビニル
トリフラートを4級マロナートアニオンとカップリングさせて7−(1,1−ビ
ス)−アルコ
キシカルボニル)プロピル−8−メトキシカルボニル−5,6−ジヒドロインド
リジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オン(VI)を得る合成法を提供
する。得られた7−(1,1−ビス)−アルコキシカルボニル)プロピル−8−
メトキシカルボニル−5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリン−
9(11H)−オンを、便利には本明細書の別の箇所に開示したように、1H−
ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ−[1,2−b]キノリン−3,1
4(4H,12H)−ジオンまたは8−メチル−7−(オキソプロピル)インド
リジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オンに変換してもよい。
本発明の1の好ましい具体例において、その代表的な説明をスキーム4に示す
。出発物質(VII)は、R4=HまたはCH2COOEt;R5=COOMe、トル
エンスルホニル、ベンジル、COCH3またはCOCH2CH3;Y=Mである構
造を有する(スキーム2の式III参照)。当業者に明らかなように、便利には、
適当に置換された出発物質および適当な終止ステップを選択することにより、本
発明方法のこの具体例を用いて種々の有用な中間体(ピロロ[3,4−b]キノ
リン類、インドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オン類および1
H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,
14(4H,12H)−ジオン類および生産物、好ましくはカンプトテシンアナ
ログを得ることができる。この方法は、以下のステップ:
(a)式IVの化合物(例えばスキーム2の式IV)のN−アリールアミド部分を
該化合物の活性化していないアセチレン部分と分子内[4+2]環付加させてC
−2においてアセタートエステルで置換されたピロロ[3,4−b]キノリン(
例えばスキーム4の式VIII)を得、
(b)2−(アセタートエステル)置換ピロロ[3,4−b]キノリンを環化
させて7−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリン
−9(11H)−オン(例えばスキーム7のXII)を得、
(c)7−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリ
ン−9(11H)−オンの7−トリフルオロメタンスルホナート誘導体を4級マ
ロナートアニオンとカップリングさせてC−7において(アルキル)マロナート
ジ
エステルで置換された5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリン−
9(11H)−オンを得、ついで
(d)7−(1,1−ビス−アルコキシカルボニル)プロピル−5,6−ジヒ
ドロインドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オンを1H−ピラノ
[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H
,12H)−ジオンのラクトンE環、好ましくはカンプトテシンアナログに変換
する(例えばスキーム7のXVI)
を特徴とする。
上記具体例を参照すれば、知られた方法、例えば例えばスキーム5および下記
スキーム7のステップ1〜3、および実施例(ステップ1〜3)に例示された方
法により、式IVの化合物の合成は容易である。ステップ(a)において、極性溶
媒中、好ましくは塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、1,2−ジメトキシ
エタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
、アセトンまたはN−メチルピロリジノン、最も好ましくはアセトニトリル中、
強力なアルキル化剤あるいはアミドをその対応するO−アルキルイミダートまた
はイミダートエステルに変化させうるような試薬、もしくはハロゲン化イミドイ
ル、例えば無水トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチルスルファート、テトラ
フルオロホウ酸アルキルオキソニウム類、塩化アルミニウム、O−ベンジルトリ
クロロアセトイミダート、トリフェニルホシン/四塩化炭素、あるいはトリフェ
ニルホスフィン/四臭化炭素、最も好ましくはテトラフルオロホウ酸トリメチル
オキソニウムの存在下、約20〜85℃、好ましくは約60〜85℃、最も好ま
しくはほぼアセトニトリルの還流温度において、式IVの化合物のアミド出発物質
を反応させ、それにより式IVの化合物を得、ついで、[4+2]環付加を行って
置換ピロロ[3,4−b]キノリンを得る。溶媒、温度範囲およびアルキル化剤
の選択は、本願に記載されたすべての具体例に適合する。
ステップ(b)において、ステップ(a)より得られたピロロ[3,4−b]
キノリンを以下のごとく環化させて7−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロインドリ
ジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オンを得る。C−環窒素を保護し
ているカルバマート官能基を加水分解的に、好ましくはHBrで飽和した酢酸で
開裂して3環式アミンを得る。ついで、該アミンをC−環窒素においてモノアル
キルマロニルクロリド、好ましくはモノエチルマロニルクロリドとカップリング
させてマロナート半−アミドを得る。塩基、好ましくはメトキシドの存在下にお
いてマロナート半−アミドをディークマン縮合に付した場合にD環が形成されて
7−ヒドロキシ−8−メトキシカルボニル−5,6−ジヒドロインドリジノ[1
,2−b]キソリン−9(11H)−オンが得られる。
インドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オンの合成が所望であ
れば、7−ヒドロキシ−8−メトキシカルボニル−5,6−ジヒドロインドリジ
ノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オンをさらに以下のように反応させ
る。ステップ(c)において、7−ヒドロキシ−8−メトキシカルボニル−5,
6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オンのビニ
ルトリフラートを4級マロナートアニオンとカップリングさせて7−(1,1−
ジ−tert−ブトキシカルボニル)プロピル−8−メトキシカルボニル−5,
6−ジヒドロキシインドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オンを
得る。ステップ(d)において、ジエステルを環化させてインドリジノ[1,2
−b]キノリノンのラクトンE環、好ましくはカンプトテシンアナログを形成さ
せる。より詳細には、亜硝酸ナトリウムまたは2,3−ジクロロ−5,6−ジシ
アノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)のごとき他の酸化剤の存在下における酸
化によりキノリノ窒素に対する4級水素αの1,2脱離を行い類似のインドリジ
ノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オンを得、ついで、C−8において
カルボメトキシ基をヒドロキシメチル官能基にまで還元し、マロナートジエステ
ルの加水分解/脱炭酸を行って4−エチル−1H−ピラノ[3’,4’:6,7
]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオンを
得る。4−エチル−1H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2
−b]キノリン3,14(4H,12H)−ジオンをさらに反応させて、空気酸
化によりE環カルボニルに対する4級アルコールαを得ることができる。かくし
てカンプトテシンが得られる。
さらにカンプトテシンを反応させて種々のカンプトテシンアナログを得ること
ができる。例えば、4−エチル−4−ヒドロキシ−9−メトキシ−1H−ピラノ
[3’,4’.6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H
,12H)−ジオンのメトキシ基をHBrで開裂させると10−ヒドロキシカン
プトテシンが得られ、それ自体医薬上有用である。便利には、10−ヒドロキシ
カンプトテシンを、N,N,N’,N’−テトラメチルジアミノメタン(BDA
M)とともに反応させることにより変換してトポテカンを得ることができる。本
発明方法のカンプトテシン生成物を、例えば最近許可された我々のUSシリアル
番号第07/5
89,848号(カンプトテシンまたは誘導体化カンプトテシンからのある種の
8−メチル−7−(−オキソプロピル)インドリジノ[1,2−b]キノリン−
9(11H)−オンの半合成的合成法を開示)に記載の方法によりさらに変換し
てE環がいくつかの他の官能基に置き換えられているカンプトテシンアナログ、
例えばマピシン類およびマピシンケトン類にすることができる。
本発明のもう1つの好ましい具体例において、出発物質が、R4およびR5が一
諸に結合して置換ピリドンを形成する式IIIの化合物である場合を、スキーム6
において逆合成的に示す。
さらに別の好ましい具体例において、本発明は、ラクトンE環を欠くカンプト
テシンアナログ、好ましくは8−メチル−7−(オキソプロピル)−インドリジ
ノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オン類、最も好ましくはマピシン類
(IIb)およびマピシンケトン(IIa)の合成法であって、以下のステップ:
(a)式IVの化合物のN−アリールイミダート部分を該化合物の活性化されて
いないアセチレン部分と分子内[4+2]環化させてC−2においてアセタート
エステルで置換されたピロロ[3,4−b]キノリンを得、
(b)2−置換ピロロ[3,4−b]キノリンを環化させて7−ヒドロキシ−
5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オンを
得、
(c)7−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリ
ン−9(11H)−オンの7−トリフルオロメタンスルホナート誘導体を4級マ
ロナートアニオンとカップリングさせ、C−7において(アルキル)マロナート
ジエステルで置換された5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリン
−9(11H)−オンを得、
(d)7−(1,1−ビス−アルコキシカルボニル)プロピル−8−メトキシ
カルボニル−5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11
H)−オンを1H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]
キノリン−3,14(4H,12H)−ジオンのラクトンE環、好ましくはカン
プトテシンアナログに変換し、ついで
(e)該カンプトテシンアナログのE環を、終止ステップの選択に応じて、二
酸化炭素の放出とともに開環させてラクトンE環を欠くカンプトテシンアナログ
、好ましくは8−メチル−7−(オキソプロピル)−インドリジノ[1,2−b
]キノリン−9(11H)−オン、最も好ましくはマピシンまたはマピシンケト
ンを得る
を特徴とする合成法を提供する。
最も好ましくは、本発明は、スキーム7に示すように、終止ステップの選択に
応じて、より通常にはトポテカンとして知られる10−[(ジメチルアミノ)メ
チル]−4−エチル−4,9−ジヒドロキシ−1H−ピラノ[3’,4’:6,
7]イ
ンドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオンのみな
らず、より通常には10−メトキシカンプトテシンとして知られる4−エチル−
4−ヒドロキシ−9−メトキシ−1H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリ
ジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオンおよびより通
常には10−ヒドロキシカンプトテシンとして知られる4−エチル−4,9−ジ
ヒドロキシ−1H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]
キノリン−3,14(4H,12H)ジオンの全合成法であって、以下のステッ
プ:
(a)極性溶媒中、好ましくは塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、1,
2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、アセトンまたはN−メチルピロリジノン、最も好ましくはアセ
トニトリル中、強力なアルキル化剤あるいはアミドをその対応するO−アルキル
イミダートまたはイミダートエステルに変化させうるような試薬、ハロゲン化イ
ミドイル、もしくは脱水環化を開始させうるような強酸(塩化アルミニウムのご
とき)、好ましくは無水トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチルスルファート
、テトラフルオロホウ酸アルキルオキソニウム類、塩化アルミニウム、O−ベン
ジルトリクロロアセトイミダート、トリフェニルホシン/四塩化炭素、あるいは
トリフェニルホスフィン/四臭化炭素、最も好ましくはテトラフルオロホウ酸ト
リメチルオキソニウムの存在下、約20〜85℃、好ましくは約60〜85℃の
温度、最も好ましくはほぼアセトニトリルの還流温度において式IIIの化合物(
例えばVII)を加熱して、式IVの化合物を得てこれを[4+2]環化させ、C−
2においてアセタートエステルにより置換されたピロロ[3,4−b]キノリン
(VIII)を得、
(b)ステップ(a)より得られたC−2置換ピロロ[3,4−b]キノリン
のカルバマート官能基をHBrで飽和した酢酸で加水分解して3環式アミン(X
)を得、
(c)該3環式アミンをモノアルキルマロニルクロリド、好ましくはモノエチ
ルマロニルクロリドとカップリングさせてマロナートジエステルの半−アミド
(XI)を得、
(d)アルコキシドの存在下で該マロナートジエステルの半−アミドをディー
クマン縮合に付して4環式エノール(XII)を得、
(e)該4環式エノールのビニルトリフラトを形成し、該トリフラートを4級
マロナートアニオンとカップリングさせて7−(1,1−ジ−tert−ブトキ
シカルボニル)プロピル−8−メトキシカルボニル−5,6−ジヒドロインドリ
ジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オン(XIII)を得、
(f)7−(1,1−ジ−tert−ブトキシカルボニル)プロピル−8−メ
トキシカルボニル−5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリン−9
(11H)−オンの5,6結合における水素の1,2−脱離を行って7−(1,
1−ジ−tert−ブトキシカルボニル)プロピル−8−メトキシカルボニル−
インドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オン(XIV)を得、
(g)7−(1,1−ジ−tert−ブトキシカルボニル)プロピル−8−メ
トキシカルボニル−インドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オン
の8−メトキシカルボニル基を還元し、ついで、C−7におけるジエステル基の
加水分解−脱炭酸を行い、ラクトン形成を行い4−エチル−9−メトキシ−1H
−ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,1
4(4H,12H)−ジオン(XV)を得、
(h)該4−エチル−9−メトキシ−1H−ピラノ[3’,4’:6,7]イ
ンドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオンのE環
カルボニルに対する4級アルコールαを形成して10−メトキシカンプトテシン
(XVI)を得、
(i)該10−メトキシカンプトテシンのメチルエーテルを開裂させて10−
ヒドロキシカンプトテシン(XVII)を得、ついで
(j)N,N,N’,N’−テトラメチルジアミノメタン(BDAM)ととも
に反応させることにより該10−ヒドロキシカンプトテシンの9−位をアルキル
化してトポテカン(XVII)を得る
を特徴とする全合成法を提供する。
スキーム5および7に示すように、式III(例えばVIII)で示される出発物質
を、種々の容易に入手できる物質から、よく知られた方法を用いて合成すること
ができる。
トポテカンの全合成を提供する本発明の最も好ましい方法を、以下の実施例に
おいてさらに説明する。実施例
以下の合成の実施例において、温度はセ氏(℃)である。特に指示しないかぎ
り、すべての出発物質は市販品であった。さらに苦労をすることなく、当業者は
、上記説明を用いて、本発明を最大限に用いることができると確信する。本実施
例は本発明を説明するためだけのものであって、本発明の範囲を何等限定するも
のではない。本発明者に対して何が保有されているのかに関して請求の範囲が参
照される。
以下の実施例は、トポテカンの全合成に関する本発明の最も好ましい方法を説
明する。該方法をスキーム7に示す。実施例のステップは、スキーム7で示され
たステップに番号の上で対応している。実施例1
塩化メチレン(3000ml)中のフマル酸モノエチルエステル(100g,
純度95%;0.66mol)、p−アニシジン(90g,純度99%、1.1
当量)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(89g,1当量)からなる攪
拌されている懸濁液に、ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド(WSC
,125g,1当量)を添加した。得られた混合物を20℃で16時間撹拌した
。さらに塩化メチレン(2000ml)を添加し、ついで、混合物を希塩酸(1
0
%,1500ml)、ついで、水(2x1500ml)で洗浄した。有機層をエ
バポレーションして緑黄色粗固体を得、これをジエチルエーテル500mlに分
散させ、濾過により単離して147gの黄色粉末(収率98%)を得た(融点1
44〜145℃)。
IR(KBr) 3400〜3200,1720,1699,1687,16
72,1651,1638,1613,1556,1509,1240,116
3,843,830cm-1;
1HNMR(δ,CDCl3):1.30(t,J=7.1Hz,3H,CH2
CH3),3.77(s,3H,OCH3),4.25(q,J=7.0Hz,2
H,CH2CH3),6.85(d,J=8.8Hz,2H,芳香族),6.91
,7.07(AB,q,J=15.3Hz,4H,オレフィン),7.50(d
,J=8.9Hz,2H,芳香族),7.84(br,1H,NH);1HNM
R(δ,MeOD):1.23(t,J=7.0Hz,3H,CH2CH3),3
.69(s,3H,OCH3),4.16(q,J=7.1Hz,2H,CH2C
H3),6.71,7.08(AB,q,J=15.3Hz,4H,オレフィン
),6.81(d,J=9.1Hz,2H,芳香族),7.47(d,J=9.
1Hz,2H,芳香族);
MS m/z 250(MH+),204,176,127
t−BuOH(700ml)中のフマル酸モノp−メトキシフェニルアミドモ
ノエチルエステル(50g,0.2mol)およびプロパギルアミン(40ml
,3当量)からなる混合物を、100℃における還流下、24時間攪拌した。反
応
混合物を20℃まで冷却し、溶媒をロータベーパー(rotavapor)で除去した。
残った粘性油状物質に酢酸エチル(1500ml)を添加した。得られた溶液を
塩酸(10%,3x500ml)で洗浄した。ついで、固体重炭酸ナトリウムを
ゆっくりと添加することにより、水層を塩基性にし、pH約8とした。得られた
懸濁液を酢酸エチル(3x500ml)で抽出した。合一した有機層を水(30
0ml)で洗浄し、乾燥し、エバポレーションして黒色半固体を得、これをヘキ
サン:EtOAc(1:1)で処理し、濾過した。ロータリーエバポレーターを
用いて濾液を濃縮してゆっくりと固体になる褐色油状物質を得た。該固体をt−
ブチルメチルエーテルに分散させることにより結晶化させることができ、白色結
晶(52.4g,収率85.9%)を得た(融点66〜67℃)。
IR(KBr) 3400〜3200,2048,1734,1650,16
05,1552,1514,1464,1272,1248,1178,116
5,833cm-1;
1HNMR(δ,CDCl3):1.23(t,J=7.1Hz,3H,CH2
CH3),2.24(t,J=2.4Hz,1H,アルキン),2.81(AB
,q,J=16.6,7.3Hz,1H,CH2COO),2.94(AB,q
,J=16.6,4.2Hz,1H,CH2COO),3.45,3.55(A
B,d,d,J=17.0,2.4Hz,2H,CH2NH),3.65(d,
d,J=7.3,4.3Hz,1H,OCCHNH),3.76(s,3H,O
CH3),4.14(q,J=7.1Hz,2H,CH2CH3),6.84(d
,J=8.9Hz,2H芳香族),7.46(d,J=8.9Hz,2H,芳香
族),9.13(br,1H,NH);
MS m/z 305(MH+),259,217,182,154,123
白灰色固体をヘキサン:酢酸エチルから最初の濾過の副生成物として得、これ
はN−プロパギルアスパルティックN−p−メトキシフェニルアミド(融点16
5〜166℃)であった。
1HNMR(δ,CDCl3):2.30(t,J=2.4Hz,1H,アルキ
ン),2.69(AB,q,J=17.9,5.3Hz,1H,CH2CO2R)
,3.09(AB,q,J=17.9,8.3Hz,1H,CH2CON),3
.46,3.70(AB,d,d,
J=17.4,2.4Hz,2H,CH2NH),3.80(s,3H,OCH3
),4.17(d,dJ=8.3,5.2Hz,1H,OCCHNH),6.9
6(d,J=8.9Hz,2H,芳香族),7.18(d,J=8.9Hz,2
H,芳香族)
塩化メチレン(150ml)中の出発アミン(44.66g,0.146mo
l)およびピリジン(15.1g,1.3当量)からなる溶液に、内部温度を冷
却により0℃に維持しながらクロロ蟻酸メチル(14.9ml,1.3当量)を
そのまま滴下した。得られた混合物を0℃で30分間攪拌した。さらに塩化メチ
レン(400ml)を反応混合物に添加した。ついで、得られた溶液を塩酸(1
0%,2x150ml)、ついで飽和塩化ナトリウム溶液(2x150ml)で
洗浄した。有機溶媒をロータベーパーで除去して褐色油状物質を得、エーテルを
溶離液としてシリカゲルのパッド(200g)に通した。濾液をロータベーパー
で濃縮して所望生成物(41.46g)を収率78%で得、得られた状態で使用
した。ジエチルエーテルに分散させることにより該生成物を約95%で再結晶し
て白色結晶を得た(融点97〜98℃)。
IR(KBr) 3300,2120,1725,1709,1687,16
00,1512,1463,1247,1173,830cm-1;
1HNMR(δ,CDCl3):1.25(t,J=7.1Hz,3H,CH2
CH3),2.30(br,1H,アルキン),2.89,3.31(br,2
H,CH2COO),3.76(s,3H,OCH3),4.06,4.22(A
B,d,d,J=18,2.3Hz,2H,CH2NH),4.56〜4.98
(br,1H,OCCHNH),6.82(d,J=8.9Hz,2H,芳香族
),7.36(d,J=8.9Hz,2H,芳香族),
7.90〜8.03(br,1H,NH);
MS m/z 363(MH+),331,317,240,212,123
アセトニトリル(500ml)中のカルバマート(27.7g,0.077m
ol)およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム(40g,3.5当
量)からなる混合物を、還流下で2.5時間攪拌した。周囲温度まで冷却後、塩
化ナトリウム飽和溶液(200ml)を攪拌を続けながら添加した。有機層を分
離し、水層を酢酸エチル(3x300ml)で抽出した。合一した有機層を重炭
酸ナトリウム飽和溶液(3x100ml)、ついで塩化ナトリウム飽和溶液(1
00ML)で洗浄し、乾燥し、エバポレーションして黄色半固体を得、これをメ
タノールから再結晶して黄色固体2.54g(融点132〜134℃)を得た。
IR(KBr)1728,1701,1623,1577,1504,145
1,1228,1122,1029,825,769cm-1;
1HNMR(δ,CDCl3):1.06,1.08(t,t,J=7.3Hz
,3H,CH2CH3),3.80(br,2H,CH2COO),3.78,3
.80(s,s,3H,OCH3),3.90(s,3H,OCH3),4.78
〜4.95(m,2H,CH2NH),5.29(d,J=14.1Hz,1H
,OCCHNH)7.15(s,1H,芳香族),7.31(d,d,J=9.
2,2.8Hz,1H,芳香族),7.84,7.88(s,s,1H,芳香族
),7.91(d,J=9.0Hz,1H,芳香族);
MS m/z 345(MH+),317,299,285,271,257
3環式化合物(25.4g)に、臭化水素で飽和した酢酸溶液(129ml)
を添加し、混合物を周囲温度で24時間攪拌した。溶媒をロータベーパーで除去
し、残渣に水300mlを添加した。得られた混合物を酢酸エチル(2x200
ml)で抽出し、有機抽出物を捨てた。炭酸ナトリウムで水層をアルカリ性(p
H>10)とした。生じた沈澱固体を濾過により集め、オーブン(45℃/74
0mm)で乾燥して生成物8.98gを得た。濾過後得られた水層をさらに塩化
メチレン(3x400ml)で抽出した。この有機層を乾燥し、エバポレーショ
ンして黒色油状物質を得、これに酢酸エチル(100ml)を添加した。得られ
た混合物を、希塩酸(3%,3x100ml)で洗浄した。重炭酸ナトリウムの
添加により水層を塩基性(pH>8)にし、ついで、塩化メチレンで抽出し、乾
燥し、エバポレーションして生成物2.25gを得、これを最初に分離した画分
と合一し、合計11.13gの黄色固体(融点83〜86℃)を得た(環化して
いないカルバマートから2ステップでトータル収率51%)。
IR(KBr) 3350,1723,1622,1502,1236,11
83,1026,893,842cm-1;
1HNMR(δ,CDCl3):1.24(t,J=7.1Hz,3H,CH2
CH3),2.63(d,d,J=16.5,9.8Hz,1H,CH2COO)
,3.26(d,d,J=16.5,2.9Hz,1H,CH2COO),3.
89(s,3H,OCH3),4.16(q,d,J=7.0,1.3Hz,2
H,CH2CH3),4.26(s,2H,CH2NH),4.84(d,d,J
=9.8,2.8Hz,1H,OCCHNH),7.03(d,J=2.7Hz
,1H,芳香族),7.29(d,d,J=9.2,2.8
Hz,1H,芳香族)7.82(s,1H,芳香族),7.91(d,J=9.
2Hz,1H,芳香族);
MS m/z 287(MH+),199
塩化メチレン(250ml)中の3環式アミン(6.98g,24.4mol
)の溶液に、ピリジン(3.0g,1.56イクオライド(equoride)(2.6
6ml,純度95%,1.3当量))を、内部温度が0℃に維持されるように、
そのまま滴下した。滴下後、混合物を0℃においてさらに1時間攪拌した。塩化
メチレン(350ml)を添加し、得られた溶液を塩酸(10%,2x100m
l)、ついで重炭酸ナトリウム飽和溶液、そして塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄
した。有機層を乾燥し、エバポレーションして粗生成物10.4gをこってりと
した油状物質として得、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。酢酸エチ
ル:ヘキサン(1:1)から再結晶することにより白色粉末の分析用試料(融点
114.5〜116℃)を得た。
IR(KBr) 1747,1737,1654,1621,1503,14
41,1135,900,846cm-1;
1HNMR(δ,CDCl3):1.08(t,J=7.3Hz,3H,CH2
CH3),3.24(dd,J=17.2,3.3Hz,1H,CH2COO),
3.55,3.57(2xs,2H,COCH2COO),3.78(s,3H
,COCCH3),3.93(q,J=7.2Hz,2H,CH2CH3),3.
93(s,3H,OCH3),4.98,5.07(AB,d,J=13.6H
z,2H,CH2N),5.47(t,J=3.8Hz,1H,CHNH),7
.07(d,J=2.7Hz,1H,芳香族),7.35(dd,J=
9.2,2.8Hz,1H,芳香族),7.88(s,1H,芳香族),7.9
5(d,J=9.1Hz,1H,芳香族)
MS m/z 387(MH+),355,313,299,285,239
,199,101
混合溶媒(216ml,メタノール:トルエン=1:5)中の出発物質
(10.4g)の溶液に、ナトリウムメトキシド溶液(メタノール中25%溶液
7.4ml,1.2当量)を周囲温度にて滴下した。得られた混合物を20℃で
1時間攪拌した。攪拌しながら水(250ml)を添加し、層分離させた。有機
層を水で抽出した。合一した水層を塩酸(10%)で酸性にした(pH<2)。
濾過により沈澱を集め、pH紙で中性になるまで水洗した。得られた白色固体を
真空下で乾燥(60℃/740mm)して生成物5.73g(融点219〜22
0℃)を得た(2ステップで収率69%)。
IR(KBr) 3429,1673,1661,1643,1623,15
67,1501,1450,1238,1227,1377,1046,102
6,822cm-1;
1HNMR(δ,CDCl3):2.86(d,d,J=17,13.6Hz,
1H,CH2COO),3.31(d,d,J=17,4.4Hz,1H,CH2
COO),3.92(s,3H,OCH3),3.93(s,3H,OCH3),
4.75,5.13(AB,d,J=17Hz,2H,CH2NH),5.14
(d,d,J=13.5,4.5Hz,1H,OCCHNH),7.07(d,
J=2.7Hz,1H,芳香族),7.36(d,d,J=9.2,2.8Hz
,1H,芳香族),7.94(d,J=9.3Hz,1H,
芳香族),7.97(s,1H,芳香族),13.89(s,1H,OH);
MS m/z 341(MH+),337,323,309,283,265
ステップ8
塩化メチレン(50ml)中の4環式エノール(1g,2.9mmol)の懸
濁液に、トリエチルアミン(0.5ml,1.2当量)を添加した。得られた褐
色溶液をドライアイス−アセトン浴を用いて−78℃に冷却した。無水トリフル
オロメタンスルホン酸(0.6ml,1.2当量)をそのまま滴下した。滴下終
了後、ドライアイス−アセトン浴を氷浴に置き換え、反応混合物を0℃でさらに
1時間攪拌し、ついで、氷水(100ml)中に注いだ。混合物を塩化メチレン
(3X100ml)で抽出した。合一した有機層を水(100ml)で洗浄し、
乾燥し、エバポレーションして褐色固体を得、これを次の反応に直接使用した。
1HNMR(δ,CDCl3):2.75,3.12(AB,d,d,J=15
.9,13.8Hz,1H,CH2COO),3.25,3.48(AB,d,
d,J=17.3,5.3Hz,1H,CH2COO),3.82,3.92(
s,s,3H,OCH3),3.95,3.96(s,s,3H,OCH3),4
.80,5.14(AB,d,J=17.8Hz,2H,CH2NH),5.3
9(d,d,J=15.0,4.5Hz,1H,OCCHNH),7.11(d
,J=2.7Hz,1H,芳香族),7.42(d,d,d,J=9.4,2.
9,2.9Hz,1H,芳香族),7.99(d,J=9.2Hz,1H,芳香
族),8.03,8.04(s,s,1H,芳香族)
THF(10ml)中の水素化ナトリウム(132mg,鉱油中80%,1.
3当量)の懸濁液に、THF(10ml)中のエチルジ−tert−ブチルマロ
ナート(1.43g,2当量)の溶液を滴下した。得られた混合物を20℃で1
5分
間攪拌した。混合物が透明になり、これにTHF(50ml)中の上で得られた
トリフラートを滴下した。得られた濃緑色混合物を20℃で1時間攪拌し、酢酸
2mlを含有する氷冷水150ml中に注いだ。混合物を塩化メチレン(3x1
50ml)で抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレ
ーションして黒色半固体を得、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:Et
OAc(2:1)を溶離液とする)により精製して所望生成物(680mg)を
収率41%で得た。生成物はふわふわで、黄褐色の結晶であった。融点88〜9
1℃。
IR(KBr) 1736,1665,1623,1504,1368,11
30,1158,1231,1253,832,726cm-1;
1HNMR(δ,CDCl3):1.03(t,J=7.3Hz,3H,CH2
CH3),1.48,1.51(s,s,9H,CCH3),2.05,2.19
(q.d.J=14.2,7.3Hz,2H,CH2CH3),2.65(d,d
,J=14.2,14.2Hz,1H,CH2COO),3.21(d,d,J
=16.4,4.1Hz,1H,CH2COO),3.80(s,3H,OCH3
),3.92(s,3H,OCH3),4.76,5.14(AB,d,J=1
6.4Hz,2H,CH2NH),5.13(d,d,J=13.9,4.0H
z,1H,OCCHNH),7.07(d,J=2.5Hz,1H,芳香族),
7.33(d,d,J=9.2,2.6,1H,芳香族),7.94(d,J=
9.2Hz,1H,芳香族),7.95(s,1H,芳香族);
MS m/z 567(MH+),511,479,467,411,379
,323
39mlの酢酸:水(10:3)中の出発物質(1.84g,3.25mmo
l)および亜硝酸ナトリウム(1.15g,純度95%,5当量)からなる混合
物を65℃で8時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷水300m
l中に注いだ。混合物を塩化メチレン(3x200ml)で抽出し、有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥した。有機層をロータベーパーで濃縮して黄色固体1.8
gを得た(粗収率98%)。十分に純粋であったので次の反応に直接使用した。
塩化メチレン:ヘキサンから再結晶することにより分析用試料を得た(融点19
8〜200℃)。
IR(KBr) 1742,1730,1649,1623,1605,15
10,1370,1254,844,834cm-1;
1HNMR(δ,CDCl3):1.00(t,J=7.4Hz,3H,CH2
CH3),1.50(s,9H,CCH3),2.38(q,J=7.4Hz,2
H,CH2CH3),3.89(s,3H,OCH3),3.98(s,3H,O
CH3),5.27(s,2H,CH2NH),7.15(d,J=2.7Hz,
1H,芳香族),7.25(s,1H,芳香族),7.45(d,d,J=9.
3,2.8Hz,1H,芳香族),8.09(d,J=9.4Hz,1H,芳香
族),8.24(s,1H,芳香族);
MS m/z 565(MH+),509,493,477,465,453
,409,393,377,365,333
0℃において、ジメトキシエタン(50ml)中の出発物質(1.24g,2
.2mmol)の溶液に、DIBAL(11ml,ヘキサン中1.0M,5当量
)を滴下した。黄色から青、最後には黒褐色に変色した。滴下終了後、混合物を
0
℃において1時間攪拌し、氷水(300ml)中に注いだ。混合物を塩化メチレ
ン(3x250ml)で抽出した。有機層を乾燥し、エバポレーションして黄色
固体1.18gを得、これにメタノール:塩酸(3:2)を50ml添加した。
水素化ホウ素ナトリウム(200mg,3当量)を少しずつこの攪拌溶液に添加
し、添加終了後得られた混合物を15分間攪拌した。溶媒をロータベーパーで除
去し、希塩酸(0.4%溶液を50ml)を残渣に添加した。混合物を塩化メチ
レン(3x100ml)で抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮して黒色固体を得、これにトリフルオロ酢酸(20ml)を添加した。
得られた混合物を周囲温度で1時間攪拌した。ロータベーパーでトリフルオロ酢
酸を除去し、水(50ml)を残渣に添加した。混合物を塩化メチレン(3x1
00ml)で抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して
粗生成物774mg(収率98%)を得、これを次の反応に直接使用した。塩化
メチレン:ヘキサンから再結晶することにより分析用試料を得た。融点259〜
261℃。
IR(KBr) 1735,1657,1604,1506,1243,82
5cm-1;
1HNMR(δ,CDCl3):1.09(t,J=7.4Hz,3H,CH2
CH3),2.09(m,2H,CH2CH3),3.61(t,J=6.5Hz
,1H,CHCOO),3.98(s,3H,OCH3),5.27(s,2H
,CH2NH),5.39,5.56(AB,d,J=16.0Hz,2H,C
H2OCO),7.13(s,1H,芳香族),7.16(d,J=2.7Hz
,1H,芳香族),7.47(d,d,J=19.3,2.7Hz,1H,芳香
族),8.10(d,J=9.3Hz,1H,芳香族)8.25(s,1H,芳
香族);
MS m/z 363(MH+),333,319
N,N−ジメチルホルムアミド60ml中の出発物質(665mg,1.84
mmol)の溶液に、ピペリジン(3,2ml)を添加し、攪拌しながら酸素ガ
スを溶液中に6時間吹き込んだ。DMFをロータベーパーで除去して褐色固体6
80mgを得た(融点278〜280℃)。粗生成物は、HPLCで所望生成物
面積の95%以上の面積を示したので、そのまま使用した。
IR(KBr) 3400,1738,1656,1600,1512,12
67,1165,1156,1105,825cm-1;
1HNMR(δ,CDCl3):1.05(t,J=7.1Hz,3H,CH2
CH3),1.91(q,J=7.1Hz,2H,CH2CH3),3.70(s
,1H,OH),3.99(s,3H,OCH3),5.28(s,2H,CH2
NH),5.32,5.76(AB,d,J=15.8Hz,2H,CH2CO
O),7.17(s,1H,芳香族),7.48(d,J=10.0Hz,1H
,芳香族),7.62(s,1H,芳香族),8.13(d,J=9.3Hz,
1H,芳香族),8.27(s,1H,芳香族);
MS m/z 379(MH+),335,333
出発物質(60mg,0.16mmol)およびHBr(48%溶液,3ml
)からなる混合物を155℃で2時間還流させた。反応混合物を周囲温度まで冷
却した。水(50ml)を添加し、混合物を塩化メチレン:メタノールで抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをクロマ
トトロン(chromatotron)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
て所望生成物(42mg,収率72%)を得た(融点269〜272℃)。天然
カンプトテシンから半合成法により別途合成した試料と分光学的、クロマトグラ
フィー的に同一であった。
1HNMR(δ,DMSO−d6):0.87(t,J=7.3Hz,3H,C
H2CH3),1.85(hept,J=7.3Hz,2H,CH2CH3),5.22
(s,2H,CH2N),5.40(s,2H,CH2OCO),7.25(s,
1H,芳香族),7.28(s,1H,芳香族),7.41(d,J=9.1H
z,1H,芳香族)8.01(d,J=9.1Hz,1H,芳香族),8.45
(s,1H,芳香族);
3mlの塩化メチレン:1−プロパノール(2:1)中の出発物質(20mg
,0.05mmol)の溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチルジアミノメ
タン(BDAM)0.05ml(1.5当量)を添加し、混合物を周囲温度で1
6時間攪拌した。塩酸(5mlの1−PrOH中37%のものを1ml)をゆっ
くりと添加し、混合物を周囲温度で5時間攪拌した。溶媒を減圧除去して吸湿性
褐色半固体を得、これを逆相HPLC(アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸
;16:84:1.5)により精製した。10−ヒドロキシカンプトテシンから
ラセミ体SK&F104864を収率約88%で得た。クロマトグラフィー的挙
動のみなら
ずNMRおよび質量スペクトルを所望生成物のオーセンティック試料と比較する
ことにより生成物の同一性を確認した。
1HNMR(δ,DMSO−d6):0.87(t,J=7.2Hz,3H,C
H2CH3),1.86(hept,J=7.0Hz,2H,CH2CH3),2.84
(s,6H,NCH3),4.72(s,2H,CH2N(CH3)2),5.28
(s,2H,CH2N),5.41(s,2H,CH2OCO),6.50(s,
1H,OH),7.28(s,1H,芳香族)7.64(d,J=9.2Hz,
1H,芳香族),8.18(d,J=9.2Hz,1H,芳香族),7.64(
d,J=9.2Hz,1H,芳香族),8.18(d,J=,1H,芳香族),
8.91(s,1H,芳香族);
MS m/z 422(MH+),377,307,289,220,154
,136,107,77
13ステップにわたるトポテカンの全合成の収率は、約5〜6%であった。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AU,BB,BG,BR,BY,CA,
CZ,FI,HU,JP,KP,KR,KZ,LK,L
V,MG,MN,MW,NO,NZ,PL,RO,RU
,SD,SK,UA,US,VN
(72)発明者 ツァン,ツィピン
アメリカ合衆国ペンシルベニア州19446、
ランスデイル、ディー―21、スナイダー・
ロード1141番
(54)【発明の名称】 ある種のピロロ[3,4−b]キノリン類、ある種の1H−ピラノ[3’,4’:6,7]イン
ドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオン類およびある種の8−メチル
−7−(オキソプロピル)−インドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オン類の製造
方法
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.ピロロ[3,4−b]キノリン類、1H−ピラノ[3’,4’:6,7] インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオン類、 および8−メチル−7−(オキソプロピル)−インドリジノ[1,2−b]キノ リン−9(11H)−オン類から本質的になる群より選択される化合物の合成方 法であって、式IV: [式中、X=OH、OAlCl2、Cl、Br、I、F、OR、OSO2CF3ま たはいずれかの良好な脱離基あるいはH; R1=H、OH、またはOR、ここにRはエステル保護基; R2=H、NO2、または保護されたアミン官能基; R3=H、C2H5、またはトリアルキルシリル; R4=HまたはCH2COOEt; R5=COOMeまたはトシル;であるかまたは R4およびR5は一緒に結合して式IVa: (式中、A=H、COOR、またはE環ラクトンのヒドロキシメチル(C−17 )部分を合成するための官能基; B=H、OH、ハライドまたはO(トリフルオロメタンスルホナート)のごと き適当な脱離基あるいはカンプトテシンのE環ラクトン部分のC−(18〜21 )を合成するための官能基を意味する) で示される置換ピリドンを形成し; Y=HであるかまたはY,R1=−OCH2O−を意味する] で示される化合物のN−アリールイミダート部分を該化合物の活性化されていな いアセチレン部分と分子内[4+2]環付加させるステップを特徴とする方法。 2.該ステップがさらに、極性溶媒中、強力なアルキル化剤、O−アルキルイ ミダートまたはイミダートエステルいずれかを生成させうるような試薬、ハロゲ ン化イミドイル、および脱水環化をさせうるようなイミド誘導体から本質的にな る群より選択される試薬の存在下、約20〜85℃の温度において、該式IVの化 合物に対応する式IIIの化合物を加熱することを特徴とする請求項1記載の方法 。 3.該極性溶媒が、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン,1,2−ジメト キシエタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニト リル、アセトンおよびN−メチルピロリジノンから本質的になる群より選択され る請求項2記載の方法。 4.該極性溶媒がアセトニトリルである請求項3記載の方法。 5.該温度が約60〜85℃である請求項2記載の方法。 6.該温度がほぼアセトニトリルの還流温度である請求項5記載の方法。 7.該強力なアルキル化剤あるいはO−アルキルイミダートまたはイミダート エステルいずれかを生成させうるような試薬、ハロゲン化イミドイル、および脱 水環化をさせうるようなイミド誘導体が、無水トリフルオロメタンスルホン酸、 硫酸ジメチル、テトラフルオロホウ酸アルキルオキソニウム、塩化アルミニウム 、O−ベンジルトリクロロアセトイミダート、トリフェニルホシン/四塩化炭素 、またはトリフェニルホスフィン/四臭化炭素から本質的になる群から選択され る請求項2記載の方法。 8.該試薬がテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムである請求項7記 載の方法。 9.該化合物が1H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2− b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオンである請求項1記載の方法。 10.該1H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キ ノリン−3,14(4H,12H)−ジオンがカンプトテシンアナログである請 求項9記載の方法。 11.該カンプトテシンアナログが水溶性カンプトテシンアナログである請求 項10記載の方法。 12.該水溶性カンプトテシンアナログがトポテカンおよびイリノテカンから 本質的になる群より選択される請求項11記載の方法。 13.該水溶性カンプトテシンアナログがトポテカンである請求項12記載の 方法。 14.該化合物が8−メチル−7−(オキソプロピル)−インドリジノ[1, 2−b]キノリン−9(11H)−オンである請求項1記載の方法。 15.該8−メチル−7−(オキソプロピル)−インドリジノ[1,2−b] キノリン−9(11H)−オンがマピシンである請求項14記載の方法。 16.該8−メチル−7−(オキソプロピル)−インドリジノ[1,2−b] キノリン−9(11H)−オンがマピシンケトンである請求項14記載の方法。 17.7−(1,1−ビス−アルコキシカルボニル)プロピル−8−メトキシ カルボニル−5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11 H)−オンの製造方法であって、7−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロインドリジ ノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オンから誘導されたビニルトリフラ ートを4級マロナートアニオンとカップリングさせるステップを特徴とする方法 。 18.1H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノ リン−3,14(4H,12H)−ジオンの合成方法であって、以下のステップ : (a)式IV: [式中、X=OH、OAlCl2、Cl、Br、I、F、OR、OSO2CF3ま たはいずれかの良好な脱離基あるいはH; R1=H、OH、またはOR、ここにRはエステル保護基; R2=H、NO2、または保護されたアミン官能基; R3=H、C2H5、またはトリアルキルシリル; R4=HまたはCH2COOEt; R5=COOMeまたはトシル;であるかまたは R4およびR5は一緒に結合して式IVa: (式中、A=H、COOR、またはE環ラクトンのヒドロキシメチル(C−17 )部分を合成するための官能基; B=H、OH、ハライドまたはO(トリフルオロメタンスルホナート)のごと き適当な脱離基またはカンプトテシンのE環ラクトン部分のC−(18〜21) を合成するための官能基を意味する) で示される置換ピリドンを形成し; Y=OH、OAlCl2、Cl、Br、I、F、OR、OSO2CF3またはい ずれかの良好な脱離基あるいはHを意味する] で示される化合物のN−アリールイミダート部分を該化合物の活性化されていな いアセチレン部分と分子内[4+2]環付加させて2−(アセタートエステル) 置換ピロロ[3,4−b]キノリンを得; (b)該2−(アセタートエステル)置換ピロロ[3,4−b]キノリンを環 化させてC−7において(アルキルマロナート)ジエステルで置換されている5 ,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オンを得 ; (c)該7−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノ リン−9(11H)−オンの7−置換ビニルトリフラートを4級マロナートアニ オンとカップリングさせてC−7において(アルキルマロナート)ジエステルで 置換されている5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリン−9(1 1H)−オンを得;ついで (d)該7−(1,1−ビス−アルコキシカルボニル)プロピル−5,6−ジ ヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オンを1H−ピラ ノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4 H,12H)−ジオンのラクトンE環に変換する を特徴とする方法。 19.該ステップ(a)が、さらに、極性溶媒中において、強力なアルキル化 剤、O−アルキルイミダートまたはイミダートエステルのいずれかを生成させう るような試薬、ハロゲン化イミドイル、および脱水環化をさせうるようなイミド 誘導体から本質的になる群より選択される試薬の存在下、約20〜85℃の温度 において、該式IVの化合物に対応する式IIIの化合物を加熱することを特徴とす る請求項18記載の方法。 20.該極性溶媒が、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、1,2−ジメ トキシエタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニ トリル、アセトンおよびN−メチルピロリジノンから本質的になる群より選択さ れ る請求項19記載の方法。 21.該極性溶媒がアセトニトリルである請求項20記載の方法。 22.該温度が約60〜85℃である請求項19記載の方法。 23.該温度がほぼアセトニトリルの還流温度である請求項22記載の方法。 24.該強力なアルキル化剤あるいはO−アルキルイミダートまたはイミダー トエステルいずれかを生成させうるような試薬、ハロゲン化イミドイル、もしく は脱水縮合をさせうるようなイミド誘導体が、無水トリフルオロメタンスルホン 酸、硫酸ジメチル、テトラフルオロホウ酸アルキルオキソニウム、塩化アルミニ ウム、O−ベンジルクロロアセトイミダート、トリフェニルホシン/四塩化炭素 、またはトリフェニルホスフィン/四臭化炭素から本質的になる群より選択され る請求項19記載の方法。 25.該試薬がテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムである請求項1 9記載の方法。 26.該化合物がカンプトテシンアナログである請求項18記載の方法。 27.該カンプトテシンアナログが水溶性カンプトテシンアナログである請求 項26記載の方法。 28.該水溶性カンプトテシンアナログがトポテカンおよびイリノテカンから 本質的になる群より選択される請求項27記載の方法。 29.該水溶性カンプトテシンアナログがトポテカンである請求項28記載の 方法。 30.該式IVの化合物のR4およびR5が一緒に結合して置換ピリドンを形成す る請求項1記載の方法。 31.トポテカンの全合成法であって、以下のステップ: (a)極性溶媒中、強力なアルキル化剤あるいはアミドをその対応するO−ア ルキルイミダートまたはイミダートエステルに変化させうるような試薬、ハロゲ ン化イミドイル、もしくは脱水環化を開始させうるような強酸(塩化アルミニウ ムのごとき)の存在下、約20〜85℃において式IVに対応する式IIIで示され る化合物を加熱することにより、式IV: [式中、X=OH、OAlCl2、Cl、Br、I、F、OR、OSO2CF3ま たはいずれかの良好な脱離基あるいはH; R1=OMe; R2=H; R3=H; R4=CH2COOEt; R5=COOMe; Y=HであるかまたはY,R1=−OCH2O−を意味する] で示される化合物のN−アリールイミダート部分と該化合物の活性化していない アセチレン部分とを分子内[4+2]環付加させてC−2においてアセタートエ ステルにより置換されているピロロ[3,4−b]キノリンを得、 (b)ステップ(a)からのC−2置換ピロロ[3,4−b]キノリンのカル バマート官能基をHBrで飽和した酢酸で加水分解して3環式アミンを得、 (c)該3環式アミンをモノアルキルマロニルクロリド、好ましくはモノメチ ルマロニルクロリドとカップリングさせてマロナートエステルの半−アミドを得 、 (d)該マロナート半−アミドをアルコキシドの存在下においてディークマン 縮合に付して4環式エノールを得、 (e)該4環式エノールのビニルトリフラートを形成し、該トリフラートを4 級マロナートアニオンとカップリングさせて7−(1,1−ジ−tert−ブト キシカルボニル)プロピル−8−メトキシカルボニル−5,6−ジヒドロインド リジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オンを得、 (f)5,6結合における水素の1,2脱離を行って7−(1,1−ジ−te rt−ブトキシカルボニル)プロピル−8−メトキシカルボニル−インドリジノ [1,2−b]キノリン−9(11H)−オンを得 (g)7−(1,1−ジ−tert−ブトキシカルボニル)プロピル−8−メ トキシカルボニル−インドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オン の8−メトキシカルボニル基を還元し、ついで、C−7におけるジエステルの加 水分解−脱炭酸を行い、ラクトンを形成させて4−エチル−9−メトキシ−1H −ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,1 4(4H,12H)−ジオンを得、 (h)該4−エチル−9−メトキシ−1H−ピラノ[3’,4’:6,7]イ ンドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオンのE環 カルボニルに対する4級アルコールαを形成して10−メトキシカンプトテシン を得、 (i)該10−メトキシカンプのメチルエーテルを開裂して10−ヒドロキシ カンプトテシンを得、ついで (j)該10−ヒドロキシカンプトテシンの9−位をN,N,N’,N’−テ トラメチルジアミノメタン(BDAM)との反応によりアルキル化してトポテカ ンを得る を特徴とする方法。 32.該極性溶媒が、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、1,2−ジメ トキシエタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニ トリル、アセトンおよびN−メチルピロリジノンから本質的になる群より選択さ れる請求項31記載の方法。 33.該極性溶媒がアセトニトリルである請求項32記載の方法。 34.該温度が約60〜85℃である請求項19記載の方法。 35.該温度がほぼアセトニトリルの還流温度である請求項34記載の方法。 36.該強力なアルキル化剤あるいはO−アルキルイミダートまたはイミダー トエステルいずれかを生成させうるような試薬、ハロゲン化イミドイル、もしく は脱水環化をさせうるようなイミド誘導体が、無水トリフルオロメタンスルホン 酸、ジメチルスルファート、テトラフルオロホウ酸アルキルオキソニウム類、塩 化アルミニウム、O−ベンジルトリクロロアセトイミダート、トリフェニルホシ ン/四塩化炭素、またはトリフェニルホスフィン/四臭化炭素から本質的になる 群より選択される請求項31記載の方法。 37.該試薬がテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムである請求項3 2記載の方法。 38.ラクトンを欠くカンプトテシンアナログの合成法であって、以下のステ ップ: (a)式IV: [式中、X=OH、OAlCl2、Cl、Br、I、F、OR、OSO2CF3ま たはいずれかの良好な脱離基あるいはH; R1=H、OHまたはOR、ここにRはエステル保護基; R2=H、NO2または保護されたアミン官能基; R3=H、C2H5またはトリアルキルシリル; R4=HまたはCH2COOEt; R5=COOMeまたはトシル;であるかまたは R4およびR5は一緒に結合して置換ピリドンIVa: (式中、A=H、COORであるかまたはE環ラクトンのヒドロキシメチル(C −17)部分を合成するための官能基; B=H、OH、ハライドまたはO(トリフルオロメタンスルホナート)のごと き適当な脱離基あるいはカンプトテシンのE環ラクトン部分のC−(18〜21 )を合成するための官能基を意味する)を形成し; Y=HであるかまたはY,R1=−OCH2O−を意味する] で示される化合物のN−アリールイミダート部分と該化合物の活性化していない アセチレン部分とを分子内[4+2]環付加させてC−2において酢酸エステル で置換されたピロロ[3,4−b]キノリンを得、 (b)2−置換ピロロ[3,4−b]キノリンを環化させて7−ヒドロキシ− 5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オンを 得、 (c)7−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリ ン−9(11H)−オンの7−トリフルオロメタンスルホナート誘導体を4級マ ロナートアニオンとカップリングさせてC−7において(アルキル)マロナート ジエステルで置換された5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリン −9(11H)−オンを得、 (d)7−(1,1−ビス−アルコキシカルボニル)プロピル−8−メトキシ カルボニル−5,6−ジヒドロインドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11 H)−オンを1H−ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b] キノリン−3,14(4H,12H)−ジオンのラクトンE環、好ましくはカン プトテシンア ナログに変換し、ついで (e)終止ステップの選択に応じて、該カンプトテシンアナログのE環を二酸 化炭素の放出とともに開環させてラクトンE環を欠くカンプトテシンアナログ、 好ましくはマピシンまたはマピシンケトンを得る を特徴とする方法。 39.該ラクトンE環を欠くカンプトテシンアナログが8−メチル−7−(オ キソプロピル)−インドリジノ[1,2−b]キノリン−9(11H)−オンで ある請求項38記載の方法。 40.該8−メチル−7−(オキソプロピル)−インドリジノ[1,2−b] キノリン−9(11H)−オンがマピシンである請求項39記載の方法。 41.8−メチル−7−(オキソプロピル)−インドリジノ[1,2−b]キ ノリン−9(11H)−オンがマピシンケトンである請求項39記載の方法。
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