JPH08501104A - ある種のピロロ［３，４−ｂキノリン類、ある種の１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７インドリジノ［１，２−ｂキノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類およびある種の８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂキノリン−９（１１Ｈ）−オン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ある種のピロロ［３，４−ｂ］キノリン類、ある種の１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類、詳細には、カンプトテシンおよびそのアナログ、ならびにある種の８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類、詳細には、マピシンケトン類およびマピシン類の合成法であって、式IV：［式中、Ｘ＝ＯＨ、ＯＡｌＣｌ₂、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＲ、ＯＳＯ₂ＣＦ₃またはいずれかの良好な脱離基あるいはＨ；Ｒ₁＝Ｈ、ＯＨ、またはＯＲ、ここにＲはエステル保護基；Ｒ₂＝Ｈ、ＮＯ₂、または保護されたアミン官能基；Ｒ₃＝Ｈ、Ｃ₂Ｈ₅、またはトリアルキルシリル；Ｒ₄＝ＨまたはＣＨ₂ＣＯＯＥｔ；Ｒ₅＝ＣＯＯＭｅまたはトシル；であるかまたはＲ₄およびＲ₅は一緒に結合して式IVa：（式中、Ａ＝Ｈ、ＣＯＯＲ、またはＥ環ラクトンのヒドロキシメチル（Ｃ−１７）部分を合成するための官能基；Ｂ＝Ｈ、ＯＨ、ハライドまたはＯ（トリフルオロメタンスルホナート）のごとき適当な脱離基またはカンプトテシンのＥ環ラクトン部分のＣ−（１８〜２１）を合成するための官能基を意味する）で示される置換ピリドンを形成し；Ｙ＝ＨまたはＹ，Ｒ₁＝−ＯＣＨ2Ｏ−を意味する］で示される化合物のＮ−アリールイミダート部分と該化合物の活性化されていないアセチレン部分とを分子内［４＋２］環付加させることを特徴とする方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 ある種のピロロ［３，４−ｂ］キノリン類、ある種の１Ｈ−ピラノ［３’，４’ ：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）− ジオン類およびある種の８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［ １，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類の製造方法発明の分野 本発明は、ある種のピロロ−［３，４−ｂ］キノリン類、ある種の１Ｈ−ピラ ノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４ Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類、詳細にはカンプトテシン（camptothecin）およびその アナログ、ならびにある種の８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類、詳細にはマピシンケトン類 （mappicine ketones）およびマピシン類（mappicines）の製造方法に関する。発明の背景 ある種の１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キ ノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類は、医薬上有用であることが知ら れている。かかる化合物のいくつかの重要な例を式Ｉａ〜Ｉｅに示す。これらの 式を参照すると、Ｒ₃は７−位における置換基、Ｒ₂は９−位における置換基、そ してＲ₁は１０−位における置換基、等であることがわかる。示したように、そ れぞれの環に文字Ａ〜Ｅを付する。カンプトテシンとして一般に知られる４−エ チル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１ ，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン（下式Ｉａ）およびそ の近縁の同族体は、インビボおよびインビトロ両方において腫瘍細胞の増殖を阻 害することが知られている。 式番号（化合物名） Ｉａ（カンプトテシン）： Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ Ｉｂ（トポテカン（topotecan））： Ｒ₁＝ＯＨ、Ｒ₂＝ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、 Ｒ₃＝Ｈ Ｉｃ（イリノテカン（irinotecan）／ＣＰＴ−１１）： Ｒ₁＝ＯＣ（Ｏ）−（４−ピペリジノ）−ピペリジニル、Ｒ₂＝Ｈ、 Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅ Ｉｄ（９−アミノカンプトテシン）：Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＮＨ₂、Ｒ₃＝Ｈ Ｉｅ（１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン）： Ｙ，Ｒ₁＝-ＯＣＨ₂ Ｏ- Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ 腫瘍増殖を阻害するレベルにおいては、カンプトテシン自体細胞毒であること が知られているが、ほとんど細胞毒性を示さないかまたは何ら示さないある種の 水可溶性カンプトテシンアナログは、通常には難治であることが知られている固 体腫瘍のタイプに対して有効である。例えば、１９９１年４月２日にボエーム（ Boehm）らに付与された米国特許第５，００４，７５８号に開示されている、一 般にはトポテカンとして知られる（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］ −４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］イ ンドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン（式Ｉ ｂ）は、 種々の癌性腫瘍の治療に特に有用である。さらに１９９１年２月２１日にアール ・ケイ・ジョンソン（R.K.Johnson）により出願されたＵＳシリアル番号第０７ ／６５８，９４８、０７／６５８，９３６および０７／６５８，９３７号、なら びに１９９１年１２月１０日にアール・ケイ・ジョンソンにより出願されたＵＳ シリアル番号第０７／８０４，５７０号に開示されているように、かかる腫瘍と しては、卵巣、食道、小型でない細胞肺（non-small cell lung）および結腸直 腸のものが挙げられるが、これらに限定されない。さらに１９９１年１１月１５ 日にアール・ケイ・ジョンソンにより出願されたＵＳシリアル番号第０７／７９ ３，０４１号に開示されているように、トポテカンもまた、白金協調化合物（pl atinum coodination compound）、最も好ましくはシス−プラチンからなる混合 化学療法医薬組成物の製造に有用である。一般にはイリノテカン（またはＣＰＴ −１１）（式Ｉｃ）として知られる７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシ ンの４−（ピペリジノ）−ピペリジニルカルバマートアナログもまた、ある種の 腫瘍に対して有効であることが示されている。現在、両化合物は、難治腫瘍タイ プのヒトの臨床試験が行われている。さらに、カンプトテシンの９−アミノおよ び１０，１１−メチレンジオキシアナログ（式Ｉｄ）は、症状発現前の試験にお いて抗腫瘍活性を示した。 カンプトテシン分子のある種の他の修飾により、細胞毒性をほとんど示さない かまたは何ら示さない抗ウイルス活性を有する化合物が得られる。かかる化合物 の例としては、Ｅ環ラクトンがいくつかの他の官能基により置換された誘導体、 すなわち、それぞれ式IIａおよびIIｂで示されるマピシンケトンおよびマピシン と呼ばれる２種の広いクラスの化合物が挙げられる。これらの化合物は、種々の ウイルス（単純ヘルペスウイルス１および２型、サイトメガロウイルスおよびバ リセラ・ゾスター・ウイルス（Varicella zoster virus））により引き起こされ るヒトおよび動物の感染の治療に有用であり、１９９０年１０月３１日にエス・ パテウェイ（S.Petteway）により出願されたＵＳシリアル番号第０７／６０６， ２１６号；１９９１年１０月２５日にエイチ・エス・アローディーン（H.S.Alau deen）により出願されたＵＳシリアル番号第０７／７８３，０６３号；１９９２ 年４月１７日にディー・バージェス（D.Berges）により出願されたＵＳシリアル 番号第０７／８７０，６４９号；および１９９２年４月１４日にディー・バージ ェスにより出願されたＵＳシリアル番号第０７／８６８，８２４号に開示されて いる。 また、カンプトテシン類は、最近になって抗レトロウイルス活性、詳細には、 哺乳動物細胞に対して細胞毒性のない用量においてヒト・免疫不全ウイルス（Ｈ ＩＶ−１）の複製を阻害する能力を有することが示され、このため、後天性免疫 不全症候群（ＡＩＤＳ）に苦しむ患者の治療に有用でありうる（エイズ・リサー チ・ヒューマン・レトロ（AIDS Res.Hum.Retr.）第７巻６５頁（１９９１年）参 照）。 それらの化合物の作用様式は、真核細胞酵素であるトポイソメラーゼＩおよび IIの阻害に基づく。キャンサー・リサーチ（Cancer Res.）第４８巻１７２２頁 （１９８８年）；モレキュラー・ファーマコロジー（Molec.Pharmacol.）第３４ 巻７５５頁（１９８８年）参照。その遺伝情報をＤＮＡ転写および複製の鋳型と して用いるために、細胞ＤＮＡのある種の形態学的特徴を一時的に変化させなけ ればならない。詳細には、転写および複製を開始することができる前に、スーパ ーコイルＤＮＡ螺旋を緩め／コイルをほどくことを行い、その結果その螺旋構造 が巻けなくなるようにしなければならない。 トポイソメラーゼＩは、分子量約１００，０００のモノマー酵素である。この 酵素はＤＮＡと共有結合し、一時的に１本の鎖を切断し、二重螺旋をほどき（ま たは巻かないようにし）、ついで、ＤＮＡ鎖から解離する前に開裂部位を再び閉 じる。腫瘍原性細胞におけるＤＮＡ複製に関して、この作用機構が選択的に重要 であるという証拠がある。カンプトテシンは、共有結合したトポイソメラーゼＩ −ＤＮＡ複合体を安定化することによって、その抗腫瘍活性を発揮することが知 られている。結果として、ＤＮＡ複製配列の工程は、１本の鎖の切断が誘導され るかぎりにおいてのみ進行する。このＤＮＡ転写／複製過程の阻害の最終的な結 果は細胞の死である。カンプトテシンおよび少数のその近縁の同族体は、医薬品 の開発においては、トポイソメラーゼＩを阻害する薬剤にすぎない。 トポイソメラーゼIIは、分子量１７０，０００の２つの同一サブユニットから なる。トポイソメラーゼIIは、ＤＮＡ螺旋の両方の鎖の一時的な切断を誘導し、 該切断部位に別の２本鎖の一部を通す。いくつかの市販されている腫瘍細胞崩壊 性薬剤（例えばエトポシド、ドクソルビシンおよびミトキサントロン）はトポイ ソメラーゼIIの阻害剤である。カンプトテシンはトポイソメラーゼIIを阻害しな いが、Ｅ環ラクトンが別の官能基により置換された関連誘導体、すなわちマピシ ンおよびマピシンケトンはトポイソメラーゼIIを阻害することが知られている。 よって、これらの化合物は有効な抗新生物剤および抗ウイルス剤の両方として興 味が持たれる。 カンプトテシンおよびそのアナログの製造に対する多くのアプローチが知られ ている。これらには、天然カンプトテシンを出発物質とすることによるカンプト テシンの種々の関連アナログへの、例えばトポテカンへの変換についてのいくつ かの半合成的アプローチが包含される。例えば、１９９０年９月２８日に出願し 、１９９２年６月１７日に特許許可通知および交付料支払い命令を受けたの我々 のＵＳシリアル番号第０７／５８９，８４８号には、カンプトテシンまたは誘導 体化カンプトテシンからのある種の８−メチル−７−（−オキソプロピル）イン ドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類合成についての半合成 法が開示されている。１９９０年９月２８日出願のピー・バーク（P.Burk）らの ＵＳシリアル番号第０７／５８９，６４３号には、ある種の水溶性カンプトテシ ン アナログの半合成法が開示されている。現在のところ、生産的かつ市販できる量 のカンプトテシンを得るための実際的な唯一の合成法は、中華人民共和国原産の 木カンプトテカ・アクミナタ（Camptotheca acuminata）またはインド原産の低 木ノタポディテス・フォエティダ（Nothapodytes foetida）の組織の抽出による ものである。しかしながら、よく知られているように、かかる天然資源への依存 は、非常に高い出発物質の価格（約２８，０００ドル／ｋｇ）および利用できる 資源の欠乏をはじめとするある種の固有の欠点がある。 さらにカンプトテシンは、種々の全合成的アプローチにより、容易に入手でき る物質から合成されている。最近、ラジカルＮ−プロパジル化中間体（radical N-propagylated intermediate）を分子内環化させて形式的にはカンプトテシン 前駆体であるＢおよびＣ環を形成する４＋１ラジカル環付加が、ジャーナル・オ ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J.Am.Chem.Soc.）第１１４巻５８６ ３〜５８６４頁（１９９２年）において開示された。しかしながら、一般的には 、１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類および詳細にはカンプトテシン類の公表さ れた全合成法は、スキーム１に示す２つの大体の逆合成のアウトラインに従う。 方法Ａにおいて、３乾式のＣＤＥ環システムを知られた方法により合成し、フ リードランダーキノリン合成（Friedlander quinoline synthesis）によりオル ト−アミノベンズアルデヒドとカップリングさせる。重要な結合切断法をＡと表 示した点線で示す。方法Ｂにおいて、３環式のＡＢＣおよび２環式のＤＥ環成分 を知られた方法により別々に合成し、２段階の標準的方法を用いてＤ環ピリドン を形成する。重要な結合切断法をＢと表示した点線により示す。多くの場合、方 法Ｂのための３環式のＡＢＣ環フラグメントを最終的には数ステップを要するフ リードランダーキノリン合成により合成する。それゆえ、フリードランダーキノ リン合成は、多くの知られたアプローチの基本的なものの１つである。しかしな がら、種々の欠点のために、かかる全合成は価値が限定されている。オルト−ア ミノベンズアルデヒド類は合成が困難で、ポリマー化しやすく、カンプトテシン のＡおよびＢ環アナログについては市販の出発物質からの多ステップ合成が必要 である。よって、これらの合成法の多くは実行するには困難で、所望アナログの 化学的収率はきわめて低い。市販キノリンからの多ステップによる他の方法も同 様の欠点を有する。発明の概要 発明は、ピロロ［３，４−ｂ］キノリン類、８−メチル−７−（オキソプロピ ル）インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類および１Ｈ− ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４ （４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類、好ましくはカンプトテシンアナログの簡便な合成 のための有効な一般的経路を提供する。 第１の態様において、本発明は、ピロロ［３，４−ｂ］キノリン類、８−メチ ル−７−（オキソプロピル）インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ ）−オン類および１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２− ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類、好ましくはカンプトテシ ンアナログ、より好ましくは水溶性カンプトテシンアナログ、さらに好ましくは トポテカンおよびイリノテカン、最も好ましくはトポテカンの合成法であって、 式IVの化合物 ［式中、Ｘ＝ＯＨ、ＯＡｌＣｌ₂、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＲ、ＯＳＯ₂ＣＦ₃ま たはいずれかの良い脱離基あるいはＨ； Ｒ₁＝Ｈ、ＯＨまたはＯＲ、ここにＲはエステル保護基； Ｒ₂＝Ｈ、ＮＯ₂または保護されたアミン官能基； Ｒ₃＝Ｈ、Ｃ₂Ｈ₅またはトリアルキルシリル； Ｒ₄＝ＨまたはＣＨ₂ＣＯＯＥｔ； Ｒ₅＝ＣＯＯＭｅまたはトシル；であるかまたは Ｒ₄およびＲ₅は一緒に結合して式IVa： （式中、Ａ＝Ｈ、ＣＯＯＲまたはＥ環ラクトンのヒドロキシメチル（Ｃ−１７） 部分を合成するための官能基； Ｂ＝Ｈ、ＯＨ、ハライドまたはＯ（トリフルオロメタンスルホナート）のごとき 適当な脱離基あるいはカンプトテシンのＥ環ラクトン部分のＣ−（１８〜２１） を合成するための官能基を意味する） で示される置換ピリドンを形成し； Ｙ＝ＨであるかまたはＹ，Ｒ₁＝−ＯＣＨ₂Ｏ−を意味する］ で示される化合物のＮ−アリールイミダート部分を該化合物の活性化されていな いアセチレン部分と分子内［４＋２］環付加させるステップを特徴とする方法を 提供する。ここに式IVの化合物は、一般的に入手可能な化合物から誘導される式 IIIの化合物（下記スキーム２に示す。式IVの化合物と同じ置換基を有する）か ら得られる。 第２の態様において、さらに本発明は、７−（１，１−ビス−アルコキシカル ボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［ １，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類、８−メチル−７−（オキソプロ ピル）インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類および１Ｈ −ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１ ４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類、好ましくはカンプトテシンアナログ、より好ま しくは水溶性カンプトテシンアナログ、更に好ましくはトポテカンおよびイリノ テカン、最も好ましくはトポテカンの合成法であって、７−ヒドロキシ−５，６ −ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンから誘導 されたビニルトリフラートを４級マロナートアニオンとカップリングさせて７− （１，１−ビス−アルコキシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル− ５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを 合成することを特徴とする合成法を提供する。 第３の態様において、さらに本発明は、ピロロ［３，４−ｂ］キノリン類、８ −メチル−７−（オキソプロピル）インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（ １１Ｈ）−オン類および１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１ ，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類、好ましくはカンプ トテシンアナログ、より好ましくは水溶性カンプトテシンアナログ、さらに好ま しくはトポテカンおよびイリノテカン、最も好ましくはトポテカンの合成法であ って、以下の ステップ： （ａ）式IVの化合物のＮ−アリールイミダート部分を該化合物の活性化されて いないアセチレン部分と分子内［４＋２］環付加させてＣ−２においてアセター トエステルで置換されたピロロ［３，４−ｂ］キノリンを得、 （ｂ）２−（アセタートエスル）−置換ピロロ［３，４−ｂ］キノリンを環化 して７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン− ９（１１）−オンを得、 （ｃ）７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリ ン−９（１１Ｈ）−オンの７−トリフルオロメタンスルホナート誘導体を４級マ ロナートアニオンとカップリングさせてＣ−７において（アルキル）マロナート ジエステルで置換された５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン −９（１１Ｈ）−オンを得、ついで （ｄ）７−（１，１−ビス−アルコキシカルボニル）プロピル−５，６−ジヒ ドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを１Ｈ−ピラノ ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ ，１２Ｈ）−ジオンのラクトンＥ環、好ましくはカンプトテシンアナログに変換 する を特徴とする合成法を提供する。 第４の態様において、さらに本発明は、ラクトンＥ環を欠くカンプトテシンア ナログ、好ましくは８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１， ２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類、最も好ましくはマピシン類およビマ ピシンケトン類の合成法であって、以下のステップ： （ａ）式IVの化合物のＮ−アリールイミダート部分を該化合物の活性化してい ないアセチレン部分と分子内［４＋２］環付加させてＣ−２においてアセタート エステルで置換されたピロロ［３，４−ｂ］キノリンを得、 （ｂ）２−置換ピロロ［３，４−ｂ］キノリンを環化させて７−ヒドロキシ− ５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを 得、 （ｃ）７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリ ン−９（１１Ｈ）−オンの７−トリフルオロメタンスルホナート誘導体を４級マ ロ ナートアニオンとカップリングさせてＣ−７において（アルキル）マロナートジ エステルで置換された５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン− ９（１１Ｈ）−オンを得、 （ｄ）７−（１，１−ビス−アルコキシカルボニル）プロピル−８−メトキシ カルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１ Ｈ）−オンを１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］ キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンのラクトンＥ環、好ましくはカン プトテシンアナログに変換し、 （ｅ）終止ステップの選択に応じて、二酸化炭素の放出とともに該カンプトテ シンアナログのＥ環を開環してＥ環を欠くカンプトテシンアナログ、好ましくは ８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン− ９（１１Ｈ）−オン、最も好ましくはマピシンケトンを得、ついで （ｆ）マピシンケトンを水素化ホウ素ナトリウムのごときヒドリド源で還元し てマピシンを得る を特徴とする合成法を提供する。 第５の態様において、本発明は終止ステップの選択に応じて、より通常にはト ポテカンとして知られる１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４ ，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１， ２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンのみならずより通常には １０−メトキシカンプトテシンとして知られる４−エチル−４−ヒドロキシ−９ −メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］ キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン、より通常には１０−ヒドロキシ カンプトテシンとして知られる４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラ ノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４ Ｈ，１２Ｈ）−ジオンの合成法であって、以下のステップ： （ａ）極性溶媒中、好ましくは塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１， ２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 アセトニトリル、アセトンまたはＮ−メチルピロリジノン、最も好ましくはアセ ト ニトリル中、強力なアルキル化剤あるいはアミドをその対応するＯ−アルキルイ ミダートまたはイミダートエステルに変化させうるような試薬、ハロゲン化イミ ドイル、もしくは脱水環化を開始させうるような強酸（塩化アルミニウムのごと き）、好ましくは無水トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸ジメチル、テトラフ ルオロホウ酸アルキルオキソニウム類、塩化アルミニウム、Ｏ−ベンジルトリク ロロアセトイミダート、トリフェニルホシン／四塩化炭素、あるいはトリフェニ ルホスフィン／四臭化炭素、最も好ましくはテトラフルオロホウ酸トリメチルオ キソニウムの存在下、約２０〜８５℃、好ましくは約６０〜８５℃の温度、最も 好ましくはほぼアセトニトリルの還流温度において式IIIの化合物（例えばVII） を加熱してＣ−２においてアセタートエステルにより置換されたピロロ［３，４ −ｂ］キノリンを得、 （ｂ）ステップ（ａ）より得られたＣ−２置換ピロロ［３，４−ｂ］キノリン のカルバマート官能基をＨＢｒで飽和した酢酸で加水分解して３環式アミンを得 、 （ｃ）該３環式アミンをモノアルキルマロニルクロリド、好ましくはモノメチ ルマロニルクロリドとカップリングさせてマロナートジエステルの半−アミドを 得、 （ｄ）塩基の存在下で該ジエステルをディークマン（Dieckmann）縮合に付し て４環式エノールを得、 （ｅ）該４環式エノールのビニルトリフラートを形成し、該トリフラートを４ 級マロナートアニオンとカップリングさせて（１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを得、 （ｆ）５，６結合において水素の１，２−脱離を行って７−（１，１−ビス− アルコキシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル−インドリジノ［１ ，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを得、 （ｇ）８−メトキシカルボニル基を還元し、ついで、Ｃ−７においてジエステ ル基を加水分解−脱炭酸し、ラクトンを形成して１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６ ，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオ ンを得、 （ｈ）該生成物のＥ環カルボニルに対する４級アルコールαを形成して１０− メトキシカンプトテシンを得、 （ｉ）該１０−メトキシカンプトテシンのメチルエーテルを開裂して１０−ヒ ドロキシカンプトテシンを得、ついで （ｊ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン（ＢＤＡＭ）との反 応により該１０−ヒドロキシカンプトテシンの９−位をアルキル化してトポテカ ンを得る を特徴とする合成法を提供する。発明の詳細な説明 本明細書において、「カンプトテシン」なる語は、カンプトテシンおよび構造 が１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ−［１，２−ｂ］キノリン −３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン環システムに基づくそのいかなる誘導体を も包含する。「ピロロ［３，４−ｂ］キノリン」、「インドリジノ［１，２−ｂ ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン」および「１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７ ］インドリジノ−［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン 」なる語は、一般的には、これらの環システムに基づく化合物をいう。「カンプ トテシンアナログ」なる語は、上記定義のカンプトテシン類を包含し、さらにＥ 環が他の官能基に置き変わっているカンプトテシン誘導体を含む。「エステル保 護基」なる語は、アリル、ベンジル、フェニルおよびβ，β，β−トリクロロエ チルのみならずＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を包含するものと定義される。「アミン保護 基」なる語は、アルキルおよびアリールスルホナートエステル類、メチル、エチ ル、β，β，β−トリクロロエチル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニル のごとき通常のアルキルのカルバマート類、メチルおよびベンジルのごとき通常 のアルキル基のみならずアセトアミドおよびプロピルアミドも包含するものと定 義される。「トリアルキルシリル」なる語は、フェニルジメチルシリルおよびｔ ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルは勿論のことトリメチル、トリエチル、トリイソ プロピルおよびトリプロピルシリルを包含するものと定義される。 本発明は、ピロロ［３，４−ｂ］キノリン類、８−メチル−７−（オキソプロ ピル）インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類および１Ｈ −ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１ ４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類、好ましくはカンプトテシンアナログ、より好ま しくは水溶性カンプトテシンアナログ、さらに好ましくはトポテカンおよびイリ ノテカン、最も好ましくはトポテカンの合成法であって、式IIIの出発物質から 得られる式IVの化合物のＮ−アリールイミダート部分を該化合物の活性化してい ないアセチレン部分と分子内［４＋２］環付加させることを特徴とする合成法を 提供する。スキーム２は、式IVの化合物のＲ₄およびＲ₅を一緒に結合させずに式 IVaのピリドンを形成する本発明方法の１の具体例を示す。 表１は、本発明方法により製造される代表的な化合物および中間体を示す。 極性溶媒中、好ましくは塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジ メトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセト ニトリル、アセトンまたはＮ−メチルピロリジノン、最も好ましくはアセトニト リル中、強力なアルキル化剤あるいはＯ−アルキルイミダートあるいはイミダー トエステルいずれかを生成させうるような試薬、ハロゲン化イミドイル、もしく は脱水環化させうるようなイミド誘導体、好ましくは無水トリフルオロメタンス ルホン酸、ジメチルスルファート、テトラフルオロホウ酸アルキルオキソニウム 類、塩化アルミニウム、Ｏ−ベンジルトリクロロアセトイミダート、トリフェニ ルホシン／四塩化炭素、あるいはトリフェニルホスフィン／四臭化炭素、最も好 ましくはテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムの存在下、約２０〜８５ ℃、好ましくは約６０〜８５℃の温度、最も好ましくはほぼアセトニトリルの還 流温度において式IIIの出発物質を加熱し、それにより式IVの化合物を得、つい で、［４＋２］環付加を行ってピロロ［３，４−ｂ］キノリンを得る。式IVの化 合物は単離されないが検出された。本発明方法の生産物は、トポテカンのように それ自体医薬上有用であるかまたは医薬上有用な化合物、特にカンプトテシンア ナログの研究に有用な１０−メトキシカンプトテシンのような中間体のいずれか である。 本発明はまた、７−（１，１−ビス−アルコキシカルボニル）プロピル−８− メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン− ９（１１Ｈ）−オン類、８−メチル−７−（オキソプロピル）インドリジノ［１ ，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類および１Ｈ−ピラノ［３’，４’： ６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジ オン類、好ましくはカンプトテシンアナログ、より好ましくは水溶性カンプトテ シンアナログ、さらに好ましくはトポテカンおよびイリノテカン、さらにより好 ましくはトポテカンおよびイリノテカン、最も好ましくはトポテカンの製造法で あって、スキーム３を参照すれば、７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロインドリ ジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン（Ｖ）から誘導されたビニル トリフラートを４級マロナートアニオンとカップリングさせて７−（１，１−ビ ス）−アルコ キシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインド リジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン（VI）を得る合成法を提供 する。得られた７−（１，１−ビス）−アルコキシカルボニル）プロピル−８− メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン− ９（１１Ｈ）−オンを、便利には本明細書の別の箇所に開示したように、１Ｈ− ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ−［１，２−ｂ］キノリン−３，１ ４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンまたは８−メチル−７−（オキソプロピル）インド リジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンに変換してもよい。 本発明の１の好ましい具体例において、その代表的な説明をスキーム４に示す 。出発物質（VII）は、Ｒ₄＝ＨまたはＣＨ₂ＣＯＯＥｔ；Ｒ₅＝ＣＯＯＭｅ、トル エンスルホニル、ベンジル、ＣＯＣＨ₃またはＣＯＣＨ₂ＣＨ₃；Ｙ＝Ｍである構 造を有する（スキーム２の式III参照）。当業者に明らかなように、便利には、 適当に置換された出発物質および適当な終止ステップを選択することにより、本 発明方法のこの具体例を用いて種々の有用な中間体（ピロロ［３，４−ｂ］キノ リン類、インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類および１ Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３， １４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類および生産物、好ましくはカンプトテシンアナ ログを得ることができる。この方法は、以下のステップ： （ａ）式IVの化合物（例えばスキーム２の式IV）のＮ−アリールアミド部分を 該化合物の活性化していないアセチレン部分と分子内［４＋２］環付加させてＣ −２においてアセタートエステルで置換されたピロロ［３，４−ｂ］キノリン（ 例えばスキーム４の式VIII）を得、 （ｂ）２−（アセタートエステル）置換ピロロ［３，４−ｂ］キノリンを環化 させて７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン −９（１１Ｈ）−オン（例えばスキーム７のXII）を得、 （ｃ）７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリ ン−９（１１Ｈ）−オンの７−トリフルオロメタンスルホナート誘導体を４級マ ロナートアニオンとカップリングさせてＣ−７において（アルキル）マロナート ジ エステルで置換された５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン− ９（１１Ｈ）−オンを得、ついで （ｄ）７−（１，１−ビス−アルコキシカルボニル）プロピル−５，６−ジヒ ドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを１Ｈ−ピラノ ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ ，１２Ｈ）−ジオンのラクトンＥ環、好ましくはカンプトテシンアナログに変換 する（例えばスキーム７のXVI） を特徴とする。 上記具体例を参照すれば、知られた方法、例えば例えばスキーム５および下記 スキーム７のステップ１〜３、および実施例（ステップ１〜３）に例示された方 法により、式IVの化合物の合成は容易である。ステップ（ａ）において、極性溶 媒中、好ましくは塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジメトキシ エタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル 、アセトンまたはＮ−メチルピロリジノン、最も好ましくはアセトニトリル中、 強力なアルキル化剤あるいはアミドをその対応するＯ−アルキルイミダートまた はイミダートエステルに変化させうるような試薬、もしくはハロゲン化イミドイ ル、例えば無水トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチルスルファート、テトラ フルオロホウ酸アルキルオキソニウム類、塩化アルミニウム、Ｏ−ベンジルトリ クロロアセトイミダート、トリフェニルホシン／四塩化炭素、あるいはトリフェ ニルホスフィン／四臭化炭素、最も好ましくはテトラフルオロホウ酸トリメチル オキソニウムの存在下、約２０〜８５℃、好ましくは約６０〜８５℃、最も好ま しくはほぼアセトニトリルの還流温度において、式IVの化合物のアミド出発物質 を反応させ、それにより式IVの化合物を得、ついで、［４＋２］環付加を行って 置換ピロロ［３，４−ｂ］キノリンを得る。溶媒、温度範囲およびアルキル化剤 の選択は、本願に記載されたすべての具体例に適合する。 ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）より得られたピロロ［３，４−ｂ］ キノリンを以下のごとく環化させて７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロインドリ ジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを得る。Ｃ−環窒素を保護し ているカルバマート官能基を加水分解的に、好ましくはＨＢｒで飽和した酢酸で 開裂して３環式アミンを得る。ついで、該アミンをＣ−環窒素においてモノアル キルマロニルクロリド、好ましくはモノエチルマロニルクロリドとカップリング させてマロナート半−アミドを得る。塩基、好ましくはメトキシドの存在下にお いてマロナート半−アミドをディークマン縮合に付した場合にＤ環が形成されて ７−ヒドロキシ−８−メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１ ，２−ｂ］キソリン−９（１１Ｈ）−オンが得られる。 インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンの合成が所望であ れば、７−ヒドロキシ−８−メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンをさらに以下のように反応させ る。ステップ（ｃ）において、７−ヒドロキシ−８−メトキシカルボニル−５， ６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンのビニ ルトリフラートを４級マロナートアニオンとカップリングさせて７−（１，１− ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル−５， ６−ジヒドロキシインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを 得る。ステップ（ｄ）において、ジエステルを環化させてインドリジノ［１，２ −ｂ］キノリノンのラクトンＥ環、好ましくはカンプトテシンアナログを形成さ せる。より詳細には、亜硝酸ナトリウムまたは２，３−ジクロロ−５，６−ジシ アノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）のごとき他の酸化剤の存在下における酸 化によりキノリノ窒素に対する４級水素αの１，２脱離を行い類似のインドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを得、ついで、Ｃ−８において カルボメトキシ基をヒドロキシメチル官能基にまで還元し、マロナートジエステ ルの加水分解／脱炭酸を行って４−エチル−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７ ］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンを 得る。４−エチル−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２ −ｂ］キノリン３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンをさらに反応させて、空気酸 化によりＥ環カルボニルに対する４級アルコールαを得ることができる。かくし てカンプトテシンが得られる。 さらにカンプトテシンを反応させて種々のカンプトテシンアナログを得ること ができる。例えば、４−エチル−４−ヒドロキシ−９−メトキシ−１Ｈ−ピラノ ［３’，４’．６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ ，１２Ｈ）−ジオンのメトキシ基をＨＢｒで開裂させると１０−ヒドロキシカン プトテシンが得られ、それ自体医薬上有用である。便利には、１０−ヒドロキシ カンプトテシンを、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン（ＢＤＡ Ｍ）とともに反応させることにより変換してトポテカンを得ることができる。本 発明方法のカンプトテシン生成物を、例えば最近許可された我々のＵＳシリアル 番号第０７／５ ８９，８４８号（カンプトテシンまたは誘導体化カンプトテシンからのある種の ８−メチル−７−（−オキソプロピル）インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン− ９（１１Ｈ）−オンの半合成的合成法を開示）に記載の方法によりさらに変換し てＥ環がいくつかの他の官能基に置き換えられているカンプトテシンアナログ、 例えばマピシン類およびマピシンケトン類にすることができる。 本発明のもう１つの好ましい具体例において、出発物質が、Ｒ₄およびＲ₅が一 諸に結合して置換ピリドンを形成する式IIIの化合物である場合を、スキーム６ において逆合成的に示す。 さらに別の好ましい具体例において、本発明は、ラクトンＥ環を欠くカンプト テシンアナログ、好ましくは８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類、最も好ましくはマピシン類 （IIｂ）およびマピシンケトン（IIａ）の合成法であって、以下のステップ： （ａ）式IVの化合物のＮ−アリールイミダート部分を該化合物の活性化されて いないアセチレン部分と分子内［４＋２］環化させてＣ−２においてアセタート エステルで置換されたピロロ［３，４−ｂ］キノリンを得、 （ｂ）２−置換ピロロ［３，４−ｂ］キノリンを環化させて７−ヒドロキシ− ５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを 得、 （ｃ）７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリ ン−９（１１Ｈ）−オンの７−トリフルオロメタンスルホナート誘導体を４級マ ロナートアニオンとカップリングさせ、Ｃ−７において（アルキル）マロナート ジエステルで置換された５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン −９（１１Ｈ）−オンを得、 （ｄ）７−（１，１−ビス−アルコキシカルボニル）プロピル−８−メトキシ カルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１ Ｈ）−オンを１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］ キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンのラクトンＥ環、好ましくはカン プトテシンアナログに変換し、ついで （ｅ）該カンプトテシンアナログのＥ環を、終止ステップの選択に応じて、二 酸化炭素の放出とともに開環させてラクトンＥ環を欠くカンプトテシンアナログ 、好ましくは８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン、最も好ましくはマピシンまたはマピシンケト ンを得る を特徴とする合成法を提供する。 最も好ましくは、本発明は、スキーム７に示すように、終止ステップの選択に 応じて、より通常にはトポテカンとして知られる１０−［（ジメチルアミノ）メ チル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６， ７］イ ンドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンのみな らず、より通常には１０−メトキシカンプトテシンとして知られる４−エチル− ４−ヒドロキシ−９−メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリ ジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンおよびより通 常には１０−ヒドロキシカンプトテシンとして知られる４−エチル−４，９−ジ ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］ キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）ジオンの全合成法であって、以下のステッ プ： （ａ）極性溶媒中、好ましくは塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１， ２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 アセトニトリル、アセトンまたはＮ−メチルピロリジノン、最も好ましくはアセ トニトリル中、強力なアルキル化剤あるいはアミドをその対応するＯ−アルキル イミダートまたはイミダートエステルに変化させうるような試薬、ハロゲン化イ ミドイル、もしくは脱水環化を開始させうるような強酸（塩化アルミニウムのご とき）、好ましくは無水トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチルスルファート 、テトラフルオロホウ酸アルキルオキソニウム類、塩化アルミニウム、Ｏ−ベン ジルトリクロロアセトイミダート、トリフェニルホシン／四塩化炭素、あるいは トリフェニルホスフィン／四臭化炭素、最も好ましくはテトラフルオロホウ酸ト リメチルオキソニウムの存在下、約２０〜８５℃、好ましくは約６０〜８５℃の 温度、最も好ましくはほぼアセトニトリルの還流温度において式IIIの化合物（ 例えばVII）を加熱して、式IVの化合物を得てこれを［４＋２］環化させ、Ｃ− ２においてアセタートエステルにより置換されたピロロ［３，４−ｂ］キノリン （VIII）を得、 （ｂ）ステップ（ａ）より得られたＣ−２置換ピロロ［３，４−ｂ］キノリン のカルバマート官能基をＨＢｒで飽和した酢酸で加水分解して３環式アミン（Ｘ ）を得、 （ｃ）該３環式アミンをモノアルキルマロニルクロリド、好ましくはモノエチ ルマロニルクロリドとカップリングさせてマロナートジエステルの半−アミド （XI）を得、 （ｄ）アルコキシドの存在下で該マロナートジエステルの半−アミドをディー クマン縮合に付して４環式エノール（XII）を得、 （ｅ）該４環式エノールのビニルトリフラトを形成し、該トリフラートを４級 マロナートアニオンとカップリングさせて７−（１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキ シカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインドリ ジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン（XIII）を得、 （ｆ）７−（１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル−８−メ トキシカルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９ （１１Ｈ）−オンの５，６結合における水素の１，２−脱離を行って７−（１， １−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル− インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン（XIV）を得、 （ｇ）７−（１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル−８−メ トキシカルボニル−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン の８−メトキシカルボニル基を還元し、ついで、Ｃ−７におけるジエステル基の 加水分解−脱炭酸を行い、ラクトン形成を行い４−エチル−９−メトキシ−１Ｈ −ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１ ４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン（XV）を得、 （ｈ）該４−エチル−９−メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］イ ンドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンのＥ環 カルボニルに対する４級アルコールαを形成して１０−メトキシカンプトテシン （XVI）を得、 （ｉ）該１０−メトキシカンプトテシンのメチルエーテルを開裂させて１０− ヒドロキシカンプトテシン（XVII）を得、ついで （ｊ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン（ＢＤＡＭ）ととも に反応させることにより該１０−ヒドロキシカンプトテシンの９−位をアルキル 化してトポテカン（XVII）を得る を特徴とする全合成法を提供する。 スキーム５および７に示すように、式III（例えばVIII）で示される出発物質 を、種々の容易に入手できる物質から、よく知られた方法を用いて合成すること ができる。 トポテカンの全合成を提供する本発明の最も好ましい方法を、以下の実施例に おいてさらに説明する。実施例 以下の合成の実施例において、温度はセ氏（℃）である。特に指示しないかぎ り、すべての出発物質は市販品であった。さらに苦労をすることなく、当業者は 、上記説明を用いて、本発明を最大限に用いることができると確信する。本実施 例は本発明を説明するためだけのものであって、本発明の範囲を何等限定するも のではない。本発明者に対して何が保有されているのかに関して請求の範囲が参 照される。 以下の実施例は、トポテカンの全合成に関する本発明の最も好ましい方法を説 明する。該方法をスキーム７に示す。実施例のステップは、スキーム７で示され たステップに番号の上で対応している。実施例１ 塩化メチレン（３０００ｍｌ）中のフマル酸モノエチルエステル（１００ｇ， 純度９５％；０．６６ｍｏｌ）、ｐ−アニシジン（９０ｇ，純度９９％、１．１ 当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９ｇ，１当量）からなる攪 拌されている懸濁液に、ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド（ＷＳＣ ，１２５ｇ，１当量）を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した 。さらに塩化メチレン（２０００ｍｌ）を添加し、ついで、混合物を希塩酸（１ ０ ％，１５００ｍｌ）、ついで、水（２ｘ１５００ｍｌ）で洗浄した。有機層をエ バポレーションして緑黄色粗固体を得、これをジエチルエーテル５００ｍｌに分 散させ、濾過により単離して１４７ｇの黄色粉末（収率９８％）を得た（融点１ ４４〜１４５℃）。 ＩＲ（ＫＢｒ） ３４００〜３２００，１７２０，１６９９，１６８７，１６ ７２，１６５１，１６３８，１６１３，１５５６，１５０９，１２４０，１１６ ３，８４３，８３０ｃｍ^-1； ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₃），３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），６．９１ ，７．０７（ＡＢ，ｑ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，４Ｈ，オレフィン），７．５０（ｄ ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．８４（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；¹ＨＮＭ Ｒ（δ，ＭｅＯＤ）：１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），３ ．６９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｃ Ｈ₃），６．７１，７．０８（ＡＢ，ｑ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，４Ｈ，オレフィン ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．４７（ｄ，Ｊ＝９． １Ｈｚ，２Ｈ，芳香族）； ＭＳ ｍ／ｚ ２５０（ＭＨ⁺），２０４，１７６，１２７ ｔ−ＢｕＯＨ（７００ｍｌ）中のフマル酸モノｐ−メトキシフェニルアミドモ ノエチルエステル（５０ｇ，０．２ｍｏｌ）およびプロパギルアミン（４０ｍｌ ，３当量）からなる混合物を、１００℃における還流下、２４時間攪拌した。反 応 混合物を２０℃まで冷却し、溶媒をロータベーパー（rotavapor）で除去した。 残った粘性油状物質に酢酸エチル（１５００ｍｌ）を添加した。得られた溶液を 塩酸（１０％，３ｘ５００ｍｌ）で洗浄した。ついで、固体重炭酸ナトリウムを ゆっくりと添加することにより、水層を塩基性にし、ｐＨ約８とした。得られた 懸濁液を酢酸エチル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。合一した有機層を水（３０ ０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、エバポレーションして黒色半固体を得、これをヘキ サン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で処理し、濾過した。ロータリーエバポレーターを 用いて濾液を濃縮してゆっくりと固体になる褐色油状物質を得た。該固体をｔ− ブチルメチルエーテルに分散させることにより結晶化させることができ、白色結 晶（５２．４ｇ，収率８５．９％）を得た（融点６６〜６７℃）。 ＩＲ（ＫＢｒ） ３４００〜３２００，２０４８，１７３４，１６５０，１６ ０５，１５５２，１５１４，１４６４，１２７２，１２４８，１１７８，１１６ ５，８３３ｃｍ^-1； ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₃），２．２４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，アルキン），２．８１（ＡＢ ，ｑ，Ｊ＝１６．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ），２．９４（ＡＢ，ｑ ，Ｊ＝１６．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ），３．４５，３．５５（Ａ Ｂ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１７．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ），３．６５（ｄ， ｄ，Ｊ＝７．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＣＨＮＨ），３．７６（ｓ，３Ｈ，Ｏ ＣＨ₃），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），６．８４（ｄ ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ芳香族），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，芳香 族），９．１３（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３０５（ＭＨ⁺），２５９，２１７，１８２，１５４，１２３ 白灰色固体をヘキサン：酢酸エチルから最初の濾過の副生成物として得、これ はＮ−プロパギルアスパルティックＮ−ｐ−メトキシフェニルアミド（融点１６ ５〜１６６℃）であった。 ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：２．３０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，アルキ ン），２．６９（ＡＢ，ｑ，Ｊ＝１７．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ） ，３．０９（ＡＢ，ｑ，Ｊ＝１７．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＮ），３ ．４６，３．７０（ＡＢ，ｄ，ｄ， Ｊ＝１７．４，２．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃ ），４．１７（ｄ，ｄＪ＝８．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＣＨＮＨ），６．９ ６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２ Ｈ，芳香族） 塩化メチレン（１５０ｍｌ）中の出発アミン（４４．６６ｇ，０．１４６ｍｏ ｌ）およびピリジン（１５．１ｇ，１．３当量）からなる溶液に、内部温度を冷 却により０℃に維持しながらクロロ蟻酸メチル（１４．９ｍｌ，１．３当量）を そのまま滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。さらに塩化メチ レン（４００ｍｌ）を反応混合物に添加した。ついで、得られた溶液を塩酸（１ ０％，２ｘ１５０ｍｌ）、ついで飽和塩化ナトリウム溶液（２ｘ１５０ｍｌ）で 洗浄した。有機溶媒をロータベーパーで除去して褐色油状物質を得、エーテルを 溶離液としてシリカゲルのパッド（２００ｇ）に通した。濾液をロータベーパー で濃縮して所望生成物（４１．４６ｇ）を収率７８％で得、得られた状態で使用 した。ジエチルエーテルに分散させることにより該生成物を約９５％で再結晶し て白色結晶を得た（融点９７〜９８℃）。 ＩＲ（ＫＢｒ） ３３００，２１２０，１７２５，１７０９，１６８７，１６ ００，１５１２，１４６３，１２４７，１１７３，８３０ｃｍ^-1； ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₃），２．３０（ｂｒ，１Ｈ，アルキン），２．８９，３．３１（ｂｒ，２ Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），４．０６，４．２２（Ａ Ｂ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１８，２．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ），４．５６〜４．９８ （ｂｒ，１Ｈ，ＯＣＣＨＮＨ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，芳香族 ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，芳香族）， ７．９０〜８．０３（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３６３（ＭＨ⁺），３３１，３１７，２４０，２１２，１２３ アセトニトリル（５００ｍｌ）中のカルバマート（２７．７ｇ，０．０７７ｍ ｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（４０ｇ，３．５当 量）からなる混合物を、還流下で２．５時間攪拌した。周囲温度まで冷却後、塩 化ナトリウム飽和溶液（２００ｍｌ）を攪拌を続けながら添加した。有機層を分 離し、水層を酢酸エチル（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合一した有機層を重炭 酸ナトリウム飽和溶液（３ｘ１００ｍｌ）、ついで塩化ナトリウム飽和溶液（１ ００ＭＬ）で洗浄し、乾燥し、エバポレーションして黄色半固体を得、これをメ タノールから再結晶して黄色固体２．５４ｇ（融点１３２〜１３４℃）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）１７２８，１７０１，１６２３，１５７７，１５０４，１４５ １，１２２８，１１２２，１０２９，８２５，７６９ｃｍ^-1； ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．０６，１．０８（ｔ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ ，３Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），３．８０（ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ），３．７８，３ ．８０（ｓ，ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），３．９０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），４．７８ 〜４．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ ，ＯＣＣＨＮＨ）７．１５（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．３１（ｄ，ｄ，Ｊ＝９． ２，２．８Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．８４，７．８８（ｓ，ｓ，１Ｈ，芳香族 ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）； ＭＳ ｍ／ｚ ３４５（ＭＨ⁺），３１７，２９９，２８５，２７１，２５７ ３環式化合物（２５．４ｇ）に、臭化水素で飽和した酢酸溶液（１２９ｍｌ） を添加し、混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。溶媒をロータベーパーで除去 し、残渣に水３００ｍｌを添加した。得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ２００ ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を捨てた。炭酸ナトリウムで水層をアルカリ性（ｐ Ｈ＞１０）とした。生じた沈澱固体を濾過により集め、オーブン（４５℃／７４ ０ｍｍ）で乾燥して生成物８．９８ｇを得た。濾過後得られた水層をさらに塩化 メチレン（３ｘ４００ｍｌ）で抽出した。この有機層を乾燥し、エバポレーショ ンして黒色油状物質を得、これに酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加した。得られ た混合物を、希塩酸（３％，３ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。重炭酸ナトリウムの 添加により水層を塩基性（ｐＨ＞８）にし、ついで、塩化メチレンで抽出し、乾 燥し、エバポレーションして生成物２．２５ｇを得、これを最初に分離した画分 と合一し、合計１１．１３ｇの黄色固体（融点８３〜８６℃）を得た（環化して いないカルバマートから２ステップでトータル収率５１％）。 ＩＲ（ＫＢｒ） ３３５０，１７２３，１６２２，１５０２，１２３６，１１ ８３，１０２６，８９３，８４２ｃｍ^-1； ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₃），２．６３（ｄ，ｄ，Ｊ＝１６．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ） ，３．２６（ｄ，ｄ，Ｊ＝１６．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ），３． ８９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），４．１６（ｑ，ｄ，Ｊ＝７．０，１．３Ｈｚ，２ Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），４．２６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ），４．８４（ｄ，ｄ，Ｊ ＝９．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＣＨＮＨ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ ，１Ｈ，芳香族），７．２９（ｄ，ｄ，Ｊ＝９．２，２．８ Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）７．８２（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．９１（ｄ，Ｊ＝９． ２Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）； ＭＳ ｍ／ｚ ２８７（ＭＨ⁺），１９９ 塩化メチレン（２５０ｍｌ）中の３環式アミン（６．９８ｇ，２４．４ｍｏｌ ）の溶液に、ピリジン（３．０ｇ，１．５６イクオライド（equoride）（２．６ ６ｍｌ，純度９５％，１．３当量））を、内部温度が０℃に維持されるように、 そのまま滴下した。滴下後、混合物を０℃においてさらに１時間攪拌した。塩化 メチレン（３５０ｍｌ）を添加し、得られた溶液を塩酸（１０％，２ｘ１００ｍ ｌ）、ついで重炭酸ナトリウム飽和溶液、そして塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄 した。有機層を乾燥し、エバポレーションして粗生成物１０．４ｇをこってりと した油状物質として得、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。酢酸エチ ル：ヘキサン（１：１）から再結晶することにより白色粉末の分析用試料（融点 １１４．５〜１１６℃）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ） １７４７，１７３７，１６５４，１６２１，１５０３，１４ ４１，１１３５，９００，８４６ｃｍ^-1； ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₃），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ）， ３．５５，３．５７（２ｘｓ，２Ｈ，ＣＯＣＨ₂ＣＯＯ），３．７８（ｓ，３Ｈ ，ＣＯＣＣＨ₃），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），３． ９３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ³），４．９８，５．０７（ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈ ｚ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｎ），５．４７（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＮＨ），７ ．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝ ９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．８８（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．９ ５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，芳香族） ＭＳ ｍ／ｚ ３８７（ＭＨ⁺），３５５，３１３，２９９，２８５，２３９ ，１９９，１０１ 混合溶媒（２１６ｍｌ，メタノール：トルエン＝１：５）中の出発物質 （１０．４ｇ）の溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中２５％溶液 ７．４ｍｌ，１．２当量）を周囲温度にて滴下した。得られた混合物を２０℃で １時間攪拌した。攪拌しながら水（２５０ｍｌ）を添加し、層分離させた。有機 層を水で抽出した。合一した水層を塩酸（１０％）で酸性にした（ｐＨ＜２）。 濾過により沈澱を集め、ｐＨ紙で中性になるまで水洗した。得られた白色固体を 真空下で乾燥（６０℃／７４０ｍｍ）して生成物５．７３ｇ（融点２１９〜２２ ０℃）を得た（２ステップで収率６９％）。 ＩＲ（ＫＢｒ） ３４２９，１６７３，１６６１，１６４３，１６２３，１５ ６７，１５０１，１４５０，１２３８，１２２７，１３７７，１０４６，１０２ ６，８２２ｃｍ^-1； ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：２．８６（ｄ，ｄ，Ｊ＝１７，１３．６Ｈｚ， １Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ），３．３１（ｄ，ｄ，Ｊ＝１７，４．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ ＣＯＯ），３．９２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），３．９３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）， ４．７５，５．１３（ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ），５．１４ （ｄ，ｄ，Ｊ＝１３．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＣＨＮＨ），７．０７（ｄ， Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．３６（ｄ，ｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ ，１Ｈ，芳香族），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ， 芳香族），７．９７（ｓ，１Ｈ，芳香族），１３．８９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）； ＭＳ ｍ／ｚ ３４１（ＭＨ⁺），３３７，３２３，３０９，２８３，２６５ ステップ８ 塩化メチレン（５０ｍｌ）中の４環式エノール（１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の懸 濁液に、トリエチルアミン（０．５ｍｌ，１．２当量）を添加した。得られた褐 色溶液をドライアイス−アセトン浴を用いて−７８℃に冷却した。無水トリフル オロメタンスルホン酸（０．６ｍｌ，１．２当量）をそのまま滴下した。滴下終 了後、ドライアイス−アセトン浴を氷浴に置き換え、反応混合物を０℃でさらに １時間攪拌し、ついで、氷水（１００ｍｌ）中に注いだ。混合物を塩化メチレン （３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合一した有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、 乾燥し、エバポレーションして褐色固体を得、これを次の反応に直接使用した。 ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：２．７５，３．１２（ＡＢ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１５ ．９，１３．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ），３．２５，３．４８（ＡＢ，ｄ， ｄ，Ｊ＝１７．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ），３．８２，３．９２（ ｓ，ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），３．９５，３．９６（ｓ，ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），４ ．８０，５．１４（ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ），５．３ ９（ｄ，ｄ，Ｊ＝１５．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＣＨＮＨ），７．１１（ｄ ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．４２（ｄ，ｄ，ｄ，Ｊ＝９．４，２． ９，２．９Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，芳香 族），８．０３，８．０４（ｓ，ｓ，１Ｈ，芳香族） ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１３２ｍｇ，鉱油中８０％，１． ３当量）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のエチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルマロ ナート（１．４３ｇ，２当量）の溶液を滴下した。得られた混合物を２０℃で１ ５分 間攪拌した。混合物が透明になり、これにＴＨＦ（５０ｍｌ）中の上で得られた トリフラートを滴下した。得られた濃緑色混合物を２０℃で１時間攪拌し、酢酸 ２ｍｌを含有する氷冷水１５０ｍｌ中に注いだ。混合物を塩化メチレン（３ｘ１ ５０ｍｌ）で抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレ ーションして黒色半固体を得、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：Ｅｔ ＯＡｃ（２：１）を溶離液とする）により精製して所望生成物（６８０ｍｇ）を 収率４１％で得た。生成物はふわふわで、黄褐色の結晶であった。融点８８〜９ １℃。 ＩＲ（ＫＢｒ） １７３６，１６６５，１６２３，１５０４，１３６８，１１ ３０，１１５８，１２３１，１２５３，８３２，７２６ｃｍ^-1； ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₃），１．４８，１．５１（ｓ，ｓ，９Ｈ，ＣＣＨ₃），２．０５，２．１９ （ｑ．ｄ．Ｊ＝１４．２，７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），２．６５（ｄ，ｄ ，Ｊ＝１４．２，１４．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ），３．２１（ｄ，ｄ，Ｊ ＝１６．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃ ），３．９２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），４．７６，５．１４（ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１ ６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ），５．１３（ｄ，ｄ，Ｊ＝１３．９，４．０Ｈ ｚ，１Ｈ，ＯＣＣＨＮＨ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）， ７．３３（ｄ，ｄ，Ｊ＝９．２，２．６，１Ｈ，芳香族），７．９４（ｄ，Ｊ＝ ９．２Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．９５（ｓ，１Ｈ，芳香族）； ＭＳ ｍ／ｚ ５６７（ＭＨ⁺），５１１，４７９，４６７，４１１，３７９ ，３２３ ３９ｍｌの酢酸：水（１０：３）中の出発物質（１．８４ｇ，３．２５ｍｍｏ ｌ）および亜硝酸ナトリウム（１．１５ｇ，純度９５％，５当量）からなる混合 物を６５℃で８時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷水３００ｍ ｌ中に注いだ。混合物を塩化メチレン（３ｘ２００ｍｌ）で抽出し、有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥した。有機層をロータベーパーで濃縮して黄色固体１．８ ｇを得た（粗収率９８％）。十分に純粋であったので次の反応に直接使用した。 塩化メチレン：ヘキサンから再結晶することにより分析用試料を得た（融点１９ ８〜２００℃）。 ＩＲ（ＫＢｒ） １７４２，１７３０，１６４９，１６２３，１６０５，１５ １０，１３７０，１２５４，８４４，８３４ｃｍ^-1； ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₃），１．５０（ｓ，９Ｈ，ＣＣＨ₃），２．３８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２ Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），３．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），３．９８（ｓ，３Ｈ，Ｏ ＣＨ₃），５．２７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ， １Ｈ，芳香族），７．２５（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．４５（ｄ，ｄ，Ｊ＝９． ３，２．８Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，芳香 族），８．２４（ｓ，１Ｈ，芳香族）； ＭＳ ｍ／ｚ ５６５（ＭＨ⁺），５０９，４９３，４７７，４６５，４５３ ，４０９，３９３，３７７，３６５，３３３ ０℃において、ジメトキシエタン（５０ｍｌ）中の出発物質（１．２４ｇ，２ ．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（１１ｍｌ，ヘキサン中１．０Ｍ，５当量 ）を滴下した。黄色から青、最後には黒褐色に変色した。滴下終了後、混合物を ０ ℃において１時間攪拌し、氷水（３００ｍｌ）中に注いだ。混合物を塩化メチレ ン（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、エバポレーションして黄色 固体１．１８ｇを得、これにメタノール：塩酸（３：２）を５０ｍｌ添加した。 水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ，３当量）を少しずつこの攪拌溶液に添加 し、添加終了後得られた混合物を１５分間攪拌した。溶媒をロータベーパーで除 去し、希塩酸（０．４％溶液を５０ｍｌ）を残渣に添加した。混合物を塩化メチ レン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 し、濃縮して黒色固体を得、これにトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を添加した。 得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌した。ロータベーパーでトリフルオロ酢 酸を除去し、水（５０ｍｌ）を残渣に添加した。混合物を塩化メチレン（３ｘ１ ００ｍｌ）で抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して 粗生成物７７４ｍｇ（収率９８％）を得、これを次の反応に直接使用した。塩化 メチレン：ヘキサンから再結晶することにより分析用試料を得た。融点２５９〜 ２６１℃。 ＩＲ（ＫＢｒ） １７３５，１６５７，１６０４，１５０６，１２４３，８２ ５ｃｍ^-1； ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₃），２．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ），３．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），５．２７（ｓ，２Ｈ ，ＣＨ₂ＮＨ），５．３９，５．５６（ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ Ｈ₂ＯＣＯ），７．１３（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ ，１Ｈ，芳香族），７．４７（ｄ，ｄ，Ｊ＝１９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ，芳香 族），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）８．２５（ｓ，１Ｈ，芳 香族）； ＭＳ ｍ／ｚ ３６３（ＭＨ⁺），３３３，３１９ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌ中の出発物質（６６５ｍｇ，１．８４ ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（３，２ｍｌ）を添加し、攪拌しながら酸素ガ スを溶液中に６時間吹き込んだ。ＤＭＦをロータベーパーで除去して褐色固体６ ８０ｍｇを得た（融点２７８〜２８０℃）。粗生成物は、ＨＰＬＣで所望生成物 面積の９５％以上の面積を示したので、そのまま使用した。 ＩＲ（ＫＢｒ） ３４００，１７３８，１６５６，１６００，１５１２，１２ ６７，１１６５，１１５６，１１０５，８２５ｃｍ^-1； ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₃），１．９１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），３．７０（ｓ ，１Ｈ，ＯＨ），３．９９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），５．２８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ ＮＨ），５．３２，５．７６（ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ Ｏ），７．１７（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．４８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ ，芳香族），７．６２（ｓ，１Ｈ，芳香族），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ， １Ｈ，芳香族），８．２７（ｓ，１Ｈ，芳香族）； ＭＳ ｍ／ｚ ３７９（ＭＨ⁺），３３５，３３３ 出発物質（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ（４８％溶液，３ｍｌ ）からなる混合物を１５５℃で２時間還流させた。反応混合物を周囲温度まで冷 却した。水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を塩化メチレン：メタノールで抽出し た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをクロマ トトロン（chromatotron）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し て所望生成物（４２ｍｇ，収率７２％）を得た（融点２６９〜２７２℃）。天然 カンプトテシンから半合成法により別途合成した試料と分光学的、クロマトグラ フィー的に同一であった。 ¹ＨＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ Ｈ₂ＣＨ₃），１．８５（hept，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），５．２２ （ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｎ），５．４０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＯＣＯ），７．２５（ｓ， １Ｈ，芳香族），７．２８（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈ ｚ，１Ｈ，芳香族）８．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），８．４５ （ｓ，１Ｈ，芳香族）； ３ｍｌの塩化メチレン：１−プロパノール（２：１）中の出発物質（２０ｍｇ ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメ タン（ＢＤＡＭ）０．０５ｍｌ（１．５当量）を添加し、混合物を周囲温度で１ ６時間攪拌した。塩酸（５ｍｌの１−ＰｒＯＨ中３７％のものを１ｍｌ）をゆっ くりと添加し、混合物を周囲温度で５時間攪拌した。溶媒を減圧除去して吸湿性 褐色半固体を得、これを逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸 ；１６：８４：１．５）により精製した。１０−ヒドロキシカンプトテシンから ラセミ体ＳＫ＆Ｆ１０４８６４を収率約８８％で得た。クロマトグラフィー的挙 動のみなら ずＮＭＲおよび質量スペクトルを所望生成物のオーセンティック試料と比較する ことにより生成物の同一性を確認した。 ¹ＨＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ Ｈ₂ＣＨ₃），１．８６（hept，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），２．８４ （ｓ，６Ｈ，ＮＣＨ₃），４．７２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂），５．２８ （ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｎ），５．４１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＯＣＯ），６．５０（ｓ， １Ｈ，ＯＨ），７．２８（ｓ，１Ｈ，芳香族）７．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ，芳香族），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．６４（ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），８．１８（ｄ，Ｊ＝，１Ｈ，芳香族）， ８．９１（ｓ，１Ｈ，芳香族）； ＭＳ ｍ／ｚ ４２２（ＭＨ⁺），３７７，３０７，２８９，２２０，１５４ ，１３６，１０７，７７ １３ステップにわたるトポテカンの全合成の収率は、約５〜６％であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｖ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 ツァン，ツィピン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19446、 ランスデイル、ディー―21、スナイダー・ ロード1141番 (54)【発明の名称】 ある種のピロロ［３，４−ｂ］キノリン類、ある種の１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］イン ドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，14（４Ｈ，12Ｈ）−ジオン類およびある種の８−メチル −７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（11Ｈ）−オン類の製造 方法

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ピロロ［３，４−ｂ］キノリン類、１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］ インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類、 および８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］キノ リン−９（１１Ｈ）−オン類から本質的になる群より選択される化合物の合成方 法であって、式IV： ［式中、Ｘ＝ＯＨ、ＯＡｌＣｌ₂、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＲ、ＯＳＯ₂ＣＦ₃ま たはいずれかの良好な脱離基あるいはＨ； Ｒ₁＝Ｈ、ＯＨ、またはＯＲ、ここにＲはエステル保護基； Ｒ₂＝Ｈ、ＮＯ₂、または保護されたアミン官能基； Ｒ₃＝Ｈ、Ｃ₂Ｈ₅、またはトリアルキルシリル； Ｒ₄＝ＨまたはＣＨ₂ＣＯＯＥｔ； Ｒ₅＝ＣＯＯＭｅまたはトシル；であるかまたは Ｒ₄およびＲ₅は一緒に結合して式IVa： （式中、Ａ＝Ｈ、ＣＯＯＲ、またはＥ環ラクトンのヒドロキシメチル（Ｃ−１７ ）部分を合成するための官能基； Ｂ＝Ｈ、ＯＨ、ハライドまたはＯ（トリフルオロメタンスルホナート）のごと き適当な脱離基あるいはカンプトテシンのＥ環ラクトン部分のＣ−（１８〜２１ ）を合成するための官能基を意味する） で示される置換ピリドンを形成し； Ｙ＝ＨであるかまたはＹ，Ｒ₁＝−ＯＣＨ₂Ｏ−を意味する］ で示される化合物のＮ−アリールイミダート部分を該化合物の活性化されていな いアセチレン部分と分子内［４＋２］環付加させるステップを特徴とする方法。 ２．該ステップがさらに、極性溶媒中、強力なアルキル化剤、Ｏ−アルキルイ ミダートまたはイミダートエステルいずれかを生成させうるような試薬、ハロゲ ン化イミドイル、および脱水環化をさせうるようなイミド誘導体から本質的にな る群より選択される試薬の存在下、約２０〜８５℃の温度において、該式IVの化 合物に対応する式IIIの化合物を加熱することを特徴とする請求項１記載の方法 。 ３．該極性溶媒が、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン，１，２−ジメト キシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニト リル、アセトンおよびＮ−メチルピロリジノンから本質的になる群より選択され る請求項２記載の方法。 ４．該極性溶媒がアセトニトリルである請求項３記載の方法。 ５．該温度が約６０〜８５℃である請求項２記載の方法。 ６．該温度がほぼアセトニトリルの還流温度である請求項５記載の方法。 ７．該強力なアルキル化剤あるいはＯ−アルキルイミダートまたはイミダート エステルいずれかを生成させうるような試薬、ハロゲン化イミドイル、および脱 水環化をさせうるようなイミド誘導体が、無水トリフルオロメタンスルホン酸、 硫酸ジメチル、テトラフルオロホウ酸アルキルオキソニウム、塩化アルミニウム 、Ｏ−ベンジルトリクロロアセトイミダート、トリフェニルホシン／四塩化炭素 、またはトリフェニルホスフィン／四臭化炭素から本質的になる群から選択され る請求項２記載の方法。 ８．該試薬がテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムである請求項７記 載の方法。 ９．該化合物が１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２− ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンである請求項１記載の方法。 １０．該１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キ ノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンがカンプトテシンアナログである請 求項９記載の方法。 １１．該カンプトテシンアナログが水溶性カンプトテシンアナログである請求 項１０記載の方法。 １２．該水溶性カンプトテシンアナログがトポテカンおよびイリノテカンから 本質的になる群より選択される請求項１１記載の方法。 １３．該水溶性カンプトテシンアナログがトポテカンである請求項１２記載の 方法。 １４．該化合物が８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１， ２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンである請求項１記載の方法。 １５．該８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］ キノリン−９（１１Ｈ）−オンがマピシンである請求項１４記載の方法。 １６．該８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］ キノリン−９（１１Ｈ）−オンがマピシンケトンである請求項１４記載の方法。 １７．７−（１，１−ビス−アルコキシカルボニル）プロピル−８−メトキシ カルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１ Ｈ）−オンの製造方法であって、７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロインドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンから誘導されたビニルトリフラ ートを４級マロナートアニオンとカップリングさせるステップを特徴とする方法 。 １８．１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノ リン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンの合成方法であって、以下のステップ ： （ａ）式IV： ［式中、Ｘ＝ＯＨ、ＯＡｌＣｌ₂、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＲ、ＯＳＯ₂ＣＦ₃ま たはいずれかの良好な脱離基あるいはＨ； Ｒ₁＝Ｈ、ＯＨ、またはＯＲ、ここにＲはエステル保護基； Ｒ₂＝Ｈ、ＮＯ₂、または保護されたアミン官能基； Ｒ₃＝Ｈ、Ｃ₂Ｈ₅、またはトリアルキルシリル； Ｒ₄＝ＨまたはＣＨ₂ＣＯＯＥｔ； Ｒ₅＝ＣＯＯＭｅまたはトシル；であるかまたは Ｒ₄およびＲ₅は一緒に結合して式IVa： （式中、Ａ＝Ｈ、ＣＯＯＲ、またはＥ環ラクトンのヒドロキシメチル（Ｃ−１７ ）部分を合成するための官能基； Ｂ＝Ｈ、ＯＨ、ハライドまたはＯ（トリフルオロメタンスルホナート）のごと き適当な脱離基またはカンプトテシンのＥ環ラクトン部分のＣ−（１８〜２１） を合成するための官能基を意味する） で示される置換ピリドンを形成し； Ｙ＝ＯＨ、ＯＡｌＣｌ₂、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＲ、ＯＳＯ₂ＣＦ₃またはい ずれかの良好な脱離基あるいはＨを意味する］ で示される化合物のＮ−アリールイミダート部分を該化合物の活性化されていな いアセチレン部分と分子内［４＋２］環付加させて２−（アセタートエステル） 置換ピロロ［３，４−ｂ］キノリンを得； （ｂ）該２−（アセタートエステル）置換ピロロ［３，４−ｂ］キノリンを環 化させてＣ−７において（アルキルマロナート）ジエステルで置換されている５ ，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを得 ； （ｃ）該７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノ リン−９（１１Ｈ）−オンの７−置換ビニルトリフラートを４級マロナートアニ オンとカップリングさせてＣ−７において（アルキルマロナート）ジエステルで 置換されている５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１ １Ｈ）−オンを得；ついで （ｄ）該７−（１，１−ビス−アルコキシカルボニル）プロピル−５，６−ジ ヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを１Ｈ−ピラ ノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４ Ｈ，１２Ｈ）−ジオンのラクトンＥ環に変換する を特徴とする方法。 １９．該ステップ（ａ）が、さらに、極性溶媒中において、強力なアルキル化 剤、Ｏ−アルキルイミダートまたはイミダートエステルのいずれかを生成させう るような試薬、ハロゲン化イミドイル、および脱水環化をさせうるようなイミド 誘導体から本質的になる群より選択される試薬の存在下、約２０〜８５℃の温度 において、該式IVの化合物に対応する式IIIの化合物を加熱することを特徴とす る請求項１８記載の方法。 ２０．該極性溶媒が、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジメ トキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニ トリル、アセトンおよびＮ−メチルピロリジノンから本質的になる群より選択さ れ る請求項１９記載の方法。 ２１．該極性溶媒がアセトニトリルである請求項２０記載の方法。 ２２．該温度が約６０〜８５℃である請求項１９記載の方法。 ２３．該温度がほぼアセトニトリルの還流温度である請求項２２記載の方法。 ２４．該強力なアルキル化剤あるいはＯ−アルキルイミダートまたはイミダー トエステルいずれかを生成させうるような試薬、ハロゲン化イミドイル、もしく は脱水縮合をさせうるようなイミド誘導体が、無水トリフルオロメタンスルホン 酸、硫酸ジメチル、テトラフルオロホウ酸アルキルオキソニウム、塩化アルミニ ウム、Ｏ−ベンジルクロロアセトイミダート、トリフェニルホシン／四塩化炭素 、またはトリフェニルホスフィン／四臭化炭素から本質的になる群より選択され る請求項１９記載の方法。 ２５．該試薬がテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムである請求項１ ９記載の方法。 ２６．該化合物がカンプトテシンアナログである請求項１８記載の方法。 ２７．該カンプトテシンアナログが水溶性カンプトテシンアナログである請求 項２６記載の方法。 ２８．該水溶性カンプトテシンアナログがトポテカンおよびイリノテカンから 本質的になる群より選択される請求項２７記載の方法。 ２９．該水溶性カンプトテシンアナログがトポテカンである請求項２８記載の 方法。 ３０．該式IVの化合物のＲ₄およびＲ₅が一緒に結合して置換ピリドンを形成す る請求項１記載の方法。 ３１．トポテカンの全合成法であって、以下のステップ： （ａ）極性溶媒中、強力なアルキル化剤あるいはアミドをその対応するＯ−ア ルキルイミダートまたはイミダートエステルに変化させうるような試薬、ハロゲ ン化イミドイル、もしくは脱水環化を開始させうるような強酸（塩化アルミニウ ムのごとき）の存在下、約２０〜８５℃において式IVに対応する式IIIで示され る化合物を加熱することにより、式IV： ［式中、Ｘ＝ＯＨ、ＯＡｌＣｌ₂、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＲ、ＯＳＯ₂ＣＦ₃ま たはいずれかの良好な脱離基あるいはＨ； Ｒ₁＝ＯＭｅ； Ｒ₂＝Ｈ； Ｒ₃＝Ｈ； Ｒ₄＝ＣＨ₂ＣＯＯＥｔ； Ｒ₅＝ＣＯＯＭｅ； Ｙ＝ＨであるかまたはＹ，Ｒ₁＝−ＯＣＨ₂Ｏ−を意味する］ で示される化合物のＮ−アリールイミダート部分と該化合物の活性化していない アセチレン部分とを分子内［４＋２］環付加させてＣ−２においてアセタートエ ステルにより置換されているピロロ［３，４−ｂ］キノリンを得、 （ｂ）ステップ（ａ）からのＣ−２置換ピロロ［３，４−ｂ］キノリンのカル バマート官能基をＨＢｒで飽和した酢酸で加水分解して３環式アミンを得、 （ｃ）該３環式アミンをモノアルキルマロニルクロリド、好ましくはモノメチ ルマロニルクロリドとカップリングさせてマロナートエステルの半−アミドを得 、 （ｄ）該マロナート半−アミドをアルコキシドの存在下においてディークマン 縮合に付して４環式エノールを得、 （ｅ）該４環式エノールのビニルトリフラートを形成し、該トリフラートを４ 級マロナートアニオンとカップリングさせて７−（１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインド リジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを得、 （ｆ）５，６結合における水素の１，２脱離を行って７−（１，１−ジ−ｔｅ ｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル−インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを得 （ｇ）７−（１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル−８−メ トキシカルボニル−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン の８−メトキシカルボニル基を還元し、ついで、Ｃ−７におけるジエステルの加 水分解−脱炭酸を行い、ラクトンを形成させて４−エチル−９−メトキシ−１Ｈ −ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１ ４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンを得、 （ｈ）該４−エチル−９−メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］イ ンドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンのＥ環 カルボニルに対する４級アルコールαを形成して１０−メトキシカンプトテシン を得、 （ｉ）該１０−メトキシカンプのメチルエーテルを開裂して１０−ヒドロキシ カンプトテシンを得、ついで （ｊ）該１０−ヒドロキシカンプトテシンの９−位をＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ トラメチルジアミノメタン（ＢＤＡＭ）との反応によりアルキル化してトポテカ ンを得る を特徴とする方法。 ３２．該極性溶媒が、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジメ トキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニ トリル、アセトンおよびＮ−メチルピロリジノンから本質的になる群より選択さ れる請求項３１記載の方法。 ３３．該極性溶媒がアセトニトリルである請求項３２記載の方法。 ３４．該温度が約６０〜８５℃である請求項１９記載の方法。 ３５．該温度がほぼアセトニトリルの還流温度である請求項３４記載の方法。 ３６．該強力なアルキル化剤あるいはＯ−アルキルイミダートまたはイミダー トエステルいずれかを生成させうるような試薬、ハロゲン化イミドイル、もしく は脱水環化をさせうるようなイミド誘導体が、無水トリフルオロメタンスルホン 酸、ジメチルスルファート、テトラフルオロホウ酸アルキルオキソニウム類、塩 化アルミニウム、Ｏ−ベンジルトリクロロアセトイミダート、トリフェニルホシ ン／四塩化炭素、またはトリフェニルホスフィン／四臭化炭素から本質的になる 群より選択される請求項３１記載の方法。 ３７．該試薬がテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムである請求項３ ２記載の方法。 ３８．ラクトンを欠くカンプトテシンアナログの合成法であって、以下のステ ップ： （ａ）式IV： ［式中、Ｘ＝ＯＨ、ＯＡｌＣｌ₂、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＲ、ＯＳＯ₂ＣＦ₃ま たはいずれかの良好な脱離基あるいはＨ； Ｒ₁＝Ｈ、ＯＨまたはＯＲ、ここにＲはエステル保護基； Ｒ₂＝Ｈ、ＮＯ₂または保護されたアミン官能基； Ｒ₃＝Ｈ、Ｃ₂Ｈ₅またはトリアルキルシリル； Ｒ₄＝ＨまたはＣＨ₂ＣＯＯＥｔ； Ｒ₅＝ＣＯＯＭｅまたはトシル；であるかまたは Ｒ₄およびＲ₅は一緒に結合して置換ピリドンIVa： （式中、Ａ＝Ｈ、ＣＯＯＲであるかまたはＥ環ラクトンのヒドロキシメチル（Ｃ −１７）部分を合成するための官能基； Ｂ＝Ｈ、ＯＨ、ハライドまたはＯ（トリフルオロメタンスルホナート）のごと き適当な脱離基あるいはカンプトテシンのＥ環ラクトン部分のＣ−（１８〜２１ ）を合成するための官能基を意味する）を形成し； Ｙ＝ＨであるかまたはＹ，Ｒ₁＝−ＯＣＨ₂Ｏ−を意味する］ で示される化合物のＮ−アリールイミダート部分と該化合物の活性化していない アセチレン部分とを分子内［４＋２］環付加させてＣ−２において酢酸エステル で置換されたピロロ［３，４−ｂ］キノリンを得、 （ｂ）２−置換ピロロ［３，４−ｂ］キノリンを環化させて７−ヒドロキシ− ５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを 得、 （ｃ）７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリ ン−９（１１Ｈ）−オンの７−トリフルオロメタンスルホナート誘導体を４級マ ロナートアニオンとカップリングさせてＣ−７において（アルキル）マロナート ジエステルで置換された５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン −９（１１Ｈ）−オンを得、 （ｄ）７−（１，１−ビス−アルコキシカルボニル）プロピル−８−メトキシ カルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１ Ｈ）−オンを１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］ キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンのラクトンＥ環、好ましくはカン プトテシンア ナログに変換し、ついで （ｅ）終止ステップの選択に応じて、該カンプトテシンアナログのＥ環を二酸 化炭素の放出とともに開環させてラクトンＥ環を欠くカンプトテシンアナログ、 好ましくはマピシンまたはマピシンケトンを得る を特徴とする方法。 ３９．該ラクトンＥ環を欠くカンプトテシンアナログが８−メチル−７−（オ キソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンで ある請求項３８記載の方法。 ４０．該８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］ キノリン−９（１１Ｈ）−オンがマピシンである請求項３９記載の方法。 ４１．８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］キ ノリン−９（１１Ｈ）−オンがマピシンケトンである請求項３９記載の方法。