JPS63264578A - レチノイド様活性を有する２置換アセチレン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、レチノイド（ｒｅｔ　１ｎｏｉｄ）様活性を
有する新規化合物に関する。とりわけ、本発明は、エチ
ニルフェニル基と、テトラヒドロキノリル、チオクロマ
ニルまたはクロマニル基とを有する化合物に関する。こ
れらの化合物の酸化生成物、とりわけチオクロマニル化
合物のオキシドは、粗化合物と同様の活性を有するもの
と考えられる。

［従来技術］ ４−（２−（４，４−ジメチル−６−Ｘ＞２−メチルビ
ニル）安息香酸（Ｘはテトラヒドロキノリニル、クロマ
ニルまたはチオクロマニルである。）の構造を有する、
軟骨変性阻止に有用なカルボン酸誘導体が、欧州特許出
願第０１３３７９５号に開示されている。ドーソン（Ｍ
、　　１．　Ｄａｗｓｏｎ）らのジャーナル・才ブ・メ
ディカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、
　）、２７．１５１６（１９８４）には、本発明の化合
物に類似の化合物が開示されているが、本発明において
は、該開示のメチル置換トランス二重結合の代わりにア
セチレン基を用いている。欧州特許出願第１７６０３４
．　Ａ号には、エチニル安息香酸基を有するテトラヒド
ロナフタレン化合物が開示されている。

［発明の構成コ 本発明は、式： （Ｒ，は水素または低級アルキルである。）；ｎは０〜
５； Ｒは、水素または低級アルキル； Ａは、水素であるか、または −ＣＯＯＨ，またはその薬学的に許容し得る塩、エステ
ルもしくはアミドであるか、または−ＣＨ２ＯＨｌまた
はそのエーテルもしくはエステル誘導体であるか、また
は −ＣＨＯ，またはそのアセタール誘導体であるが、また
は ｃ　ＯＲ２（Ｒ２は＝（ＣＨ２）ｍ　ＣＨ３、ｍはｏ〜
４である。）、またはそのケタール誘導体である。］で
示される化合物まｆこは薬学的に許容し得るその塩に関
する。

第２の態様において、本発明は、皮膚病、例えばアクネ
、ダリエー病、乾癬、魚鱗病、湿疹、アトピー性皮膚炎
および上皮癌の治療のための化合物（Ｄの用途に関する
。化合物（１）は、関節炎疾患および他の免疫性疾患（
例えば紅斑性狼癒）の治療、創傷治癒の促進、眼乾燥症
候群（ｄｒｙ　　ｅｙｅｓｙｎｄｒｏｍｅ）の治療並び
に日焼けの回復にも有用である。

本発明は、化合物（１）を薬学的に許容し得る賦形剤と
共に含んで成る薬剤製剤にも関する。

他の態様においては、本発明は、化合物（１）の合成方
法であって、Ｐｄ（ＰＱ、）、［式中、Ｑはフェニルを
表す。］または同様の複合体６存在下に、式： ［式中、ＸおよびＲは前記と同意義である。］で示され
る化合物を、式： ［式中、Ｘｏはハロゲン、好ましくはＩ；ｎは前記と同
意義； Ａは、水素または保護された酸、アルコール、アルデヒ
ドもしくはケトンを表す。］ で示される化合物と反応させ；または 式（１）で示される保護された酸、アルコール、アルデ
ヒドまたはケトンを脱保護し；または式： ［式中、ｉは０〜４である。］ で示される化合物を式（Ｉ）で示される酸に同族体化し
：または 式（１）で示される酸を塩に変換し；または式（Ｉ）で
示される酸をエステルに変換し；または式（１）で示さ
れる酸をアミドに変換し；ま１こは式（１）で示される
酸をアルコールまたはアルデヒドに還元し；または 式（１）で示されるアルコールをエーテルまたはエステ
ルに変換し；または 式（１）で示されるアルコールをアルデヒドまたはケト
ンに変換し：または 式（１）で示されるアルデヒドをアセクールに変換し；
または 式（１）て示されるケトンをケタールに変換することを
含んで成る方法に関する。

本発明においてエステルとは、有機化学における古典的
なエステルの定義に含まわるすべての化合物を包含する
。Ａが−Ｃ００Ｈの場合、エステルとは、この基をアル
コールで処理して得られる生成物を包含する。Ａが−Ｃ
Ｈ，ＯＨである化合物からエステルか誘導される場合は
、エステルとは、式ニーＣＨ２０ＣＯＲ（Ｒは、置換ま
たは非置換脂肪族、芳香族または指環式基を表す。）で
示される基を有する化合物を包含する。

好ましいエステルは、炭素原子数ＩＯまたはそれ以下の
飽和脂肪族アルコールまたは酸、または炭素原子数５〜
ＩＯの環式または飽和脂環式アルコールおよび酸から誘
導される。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキ
ル基を有する酸およびアルコールから誘導される。「低
級アルキル」とは、炭素原子数１〜６のアルキル基を意
味する。

フェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好まし
い。

アミドとは、有機化学における古典的な定義に従う。ア
ミドには、非置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ
−およびジー置換アミドが含まれ好ましいアミドは、炭
素原子数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族基または炭
素原子数５〜１０の環式もしくは飽和指環式基から誘導
されるモノ−およびジー置換アミドである。好ましいア
ミドは、低級アルキル置換アミンまたは低級アルキル脂
環もしくは芳香環（例えばフェニル）置換アミンから誘
導されるモノ−およびジー置換アミドである。

特に好ましいアミドは、低級アルキルモノ−またはジー
置換アミンから誘導される。フェニルまｆこは低級アル
キルフェニルアミンから誘導されるモノ−およびジー置
換アミドも好ましい。非置換アミドも好ましい。

アセタールおよびケタールは、式：　　−ＣＫ［式中、
Ｋは、（−ＯＲ）２を表す（Ｒは低級アルキルを表す。

）か、または−０ＲＯ−（Ｒは炭素原子数２〜５の直鎖
または分枝状のアルキレンを表す。

）を表す。］ で示される基を有する。

薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例え
ば酸またはアミン基）を有する本発明のいずれの化合物
に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、粗化
合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対し
て有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。

酸の薬学的に許容し得る塩は、有機または無機の塩基か
ら誘導し得る。このような塩は、−価または多価イオン
から生成し得る。特に好ましいものは、ナトリウム、カ
リウム、カルシウムおよびマグネシウムのような無機イ
オンである。有機塩は、アミン、特にアンモニウム塩、
例えばモノ−、ジーおよびトリーアルキルアミンまたは
エタノールアミンから得られる。カフェイン、トロメタ
ミンなどの分子から塩を生成することもできる。アミン
から酸付加塩を形成する場合は、いずれの無機または有
機酸を使用してもよい。好ましい塩は、塩酸塩、硫酸塩
、リン酸塩および炭素原子数２〜６の簡単なｌ塩基性ま
几は２塩基性の有機酸の塩である。４）及アンモニウム
化合物は、ヨウ化メチルなどのようなアルキル化剤から
調製し得る。

本発明の好ましい化合物においては、基−（ＣＨ２）ｎ
　　Ａは、フェニル環上でエチニル基に対してバラ位に
存在し；ｎは０、■または２であり；Ａは−ＣＯＯＨ１
そのアルカリ金属塩もしくは有機アミン塩、または低級
アルキルエステル、または−〇　Ｈ２ＯＨおよびその低
級アルキルエステルもしくはエーテルである。次の化合
物がより好ましい； ４−［４，４−ジメチルチオクロマン−６−イルエチニ
ル］安息香酸； エチル４−［４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル
エチニル］ベンゾエート； エチル４．−［４，４−ジメチルクロマン−６−イルエ
チニル］ベンゾエート；および ４−［４，４−ジメチルクロマン−６−イルエチニル］
安息香酸。

本発明の化合物は、症状、器官特異的治療の必要性、投
与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与し
得る。

皮膚病の治療においては、通例、薬剤を−所的に投与す
ることが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネの治療のよう
な場合には、経口投与を行ってもよい。

局所投与には、通常の剤形、例えば溶液、懸局液、ゲル
、軟膏などを使用し得る。このような局所投与用の製剤
は、薬剤の分野における文献、例えば、レミントンズ・
ファーマシューティカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ’ｓ　　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳ　ｃｉｅ
ｎｃｅ）、第１７版、マッグ・パブリッシング社（Ｍａ
ｃｋ　　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　　Ｃｏｍｐａｎｙ）に
記載されている。本発明の化合物を局所投与するには、
粉末またはスプレー（とりわけエアロゾル形のスプレー
）として投与することもできる。

本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸薬
、錠剤など、または経口投与に適当なンロツブ剤または
エリクシル剤に製造し得る。静脈内または腹腔内投与を
行うには、化合物を注射によって投与し得る溶液または
！＠８液に製造する。

坐剤の形、または皮下徐放性製剤もしくは筋肉的注射剤
の形に調製することが有用である場合もあ治療する皮膚
を乾燥するため、遮光のため、皮膚病を他の手段で治療
するため、感染防止のため、刺激や炎症の緩和のためな
どの副次的な目的で、前記のような局所投与用製剤に他
の薬物を加えることができる。

本発明の化合物１種またはそれ以上の治療有効量を投与
することに上って、レチン酸様化合物によって治療でき
ることがわかっている皮膚病の治療または他の医療を行
うことができる。治療有効濃度は、特定の症状を軽減す
るか、または病状の進行を遅延させる濃度である。本発
明の化合物を、特定の症状の発現を防止するために予防
的に使用し得る場合もある。有効な治療または予防濃度
は、症状によって様々であり、治療しようとする症状の
重さおよび治療に対する患者の感受性によって異なる。

従って、簡単な試験によって、場合に応じて治療濃度を
決定することが最もよい。例えばアクネまたは同様の皮
膚病の治療においては、０゜００１〜５、好ましくは約
０．０１〜１重量％の濃度の製剤が、治療に有効である
と考えられる。

全身的に投与する場合は、０．０１〜１００、好ましく
は約０．１−１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量が多くの場合
有効であると考えられる。

本発明の化合物のレチン酸様活性は、オルニチンデカル
ボキシラーゼにレチン酸を作用させて行う従来のレチン
酸活性測定法によって確認した。

レチン酸と細胞増殖抑制との相関に関する研究は、ヴエ
ルマ（Ｖ　ｅｒｍａ）およびボウトウエル（Ｂｏｕｔｗ
ｅｌｌ）［カンサーーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　　Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ）、１９７７年、３７．２！９６〜２２０
１］によって最初に行なわれた。該文献には、ポリアミ
ン生合成に先立ってオルニチンデカルボキシラーゼ（Ｏ
ＤＣ）活性が高まると記載されている。別に、ポリアミ
ン合成の増加が、細胞増殖に関連し得ることがわかって
いる。すなわち、ＯＤＣ活性を阻害すれば、細胞の過剰
増殖を調節することができる。

ＯＤＣ活性上昇の原因はすべてはわかってはいないか、
１２−０−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテ
ート（ＴＰＡ）がＯＤＣ活性を誘導することかわかって
いる。レチン酸は、ＴＰＡによるＯＤＣ活性誘導を阻害
する。実質的にカンサー・リサーチ（１６６２〜１６７
０．１９７５年）に記載の方法に従ったアッセイにより
、本発明の化合物も、ＴＰＡによるＯＤＣ活性の誘導を
阻害することがわかった。

本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成し
得る。本発明を説明するために、特定の化合物（Ｉ）の
製造に用いられている一連の工程を記載する。本明細書
に記載の条件はすべての化合物（１）に応用できるもの
であることを当業者は容易に認識するであろう。

ＸがＳである化合物（Ｉ）は次の反応式■のように合成
した： 反応式■ 化合物（Ｉ）−一÷同族体および誘導体反応式■中、ｎ
は０〜５、Ｒは水素または低級アルキル、ＡはＨまたは
保護された酸、アルコール、アルデヒドもしくはケトン
、およびＱはフェニルである。Ｘ゛はＢｒ、　ＣＱまた
は■であってよく、ｎがＯである場合は好ましくはＢｒ
およびＩであり、ｎが１〜５である場合は好ましくはＩ
である。

反応式■における反応条件は次の通りである。

まず、アセトンのような極性溶媒中で、チオフェノール
（化合物ｌ）を、はぼ等モル量の強塩基、例えばアルカ
リ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムで、還流
しながら処理する。１〜４時間、好ましくは２．５時間
還流した後、溶液を、等モル量の１−ブロモ−３−メチ
ル−２−ブテン［化合物２、アルドリッチ（Ａ　Ｉｄｒ
ｉｃｈ）］で処理し、溶媒に溶解する。約２日間還流を
続けた後、溶液を室温程度の品度で更に２４時間撹拌し
て、化合物３を得、これを既知の方法で単離する。

前記のように合成した硫化物を、不活性ガス雰囲気中、
リン酸の存在下に五酸化リンで処理することによって閉
環する（化合物４）。最初に硫化物を、ベンゼン、トル
エンなどのような不活性溶媒に溶解し、次いで濃リン酸
の存在下に小過剰の五酸化リンで処理する。アルゴンま
たは窒素のような不活性ガス雰囲気中で、溶液を撹拌し
ながら２４時間まで加熱還流する。次いで、生成物を既
知の方法で回収および精製する。

ケトン（化合物５）は、塩化アルミニウムの存在下に、
チオクロマン化合物を塩化アセチルで処理することによ
って得られる。極性不活性溶媒中の塩化アルミニウム懸
濁液を、不活性ガス雰囲気中、低温（すなわち−１Ｏ〜
１０℃）で調製する。不活性ガスは、アルゴンまたは窒
素であってよく、好ましくはアルゴンである。反応は、
塩化メチレンのような溶媒中で好都合に行う。塩化アル
ミニウム懸濁液に、チオクロマンおよび塩化アセデルを
、滴下漏斗または同様の装置から加える。チオクロマン
物質に対して、塩化アセチルは約５モル％過剰、塩化ア
ルミニウムは１０モル％過剰使用する。

反応は、１０〜５０℃で０．５〜４時間撹拌することに
よって行う。室温で約２時間反応を行うことが好ましい
。次いで、水および／または氷で反応を停止し、生成物
を抽出し、蒸留または他の適当な手段で更に精製する。

化合物６のアセチレン基は、不活性ガス雰囲気中、低温
で、リチウムジイソプロピルアミドまたは同様の塩基に
よって導入する。この反応は、エーテル型溶媒、例えば
ジアルキルエーテルまたは環状エーテル（例えばテトラ
ヒドロフラン、ピラン）などの中で行う。

とりわけ、リチウムジイソプロピルアミドは、次のよう
にして生成するニジイソプロピルアミンを、テトラヒド
ロフランのような乾燥溶媒と混合し、次いでこれを不活
性ガス雰囲気中で−７０〜−５０°Ｃに冷却する。次い
で、適当な溶媒中の等モル量のアルキルリチウム化合物
、例えばｎ−プチルリヂウムを低温で加え、適当な時間
混合してリチウムジイソプロピルアミド（Ｌ　Ｄ　Ａ）
を得る。

ケトン（化合物５）（少なくとも１０モル％過剰）を反
応溶媒に溶解し、ＬＤＡ混合物の温度に冷却し、ＬＤＡ
溶液に加える。短時間混合後、溶液を、約２０モル％過
剰のジアルキルクロロホスフェート、好ましくはジエチ
ルクロロホスフェートで処理する。次いで、反応溶液を
徐々に室温に戻す。次いで、この溶液を、別のリチウム
ジイソプロピルアミド溶液（不活性ガス、好ましくはア
ルゴンの雰囲気中、低温、例えば−７８℃で乾燥溶媒を
用いて調製したもの）に加える。その後、反応混合物を
、再び室温まで暖め、長時間、好ましくは１０〜２０時
間、最も好ましくは約１５時間撹拌する。

次いで、溶液を酸性化し、生成物を従来の方法で回収す
る。

塩化亜鉛塩（化合物７）は、無水無酸素条件下に調製す
る。エーテル型の乾燥溶媒、例えばジアルキルエーテル
または環状エーテル、例えばフランもしくはピラン、と
りわけテトラヒドロフランを溶媒として使用し得る。不
活性ガス、例えばアルゴンまたは窒素の雰囲気中、化合
物６の溶液を最初に調製し、次いで強塩基、例えばｎ−
ブチルリチウム（約１０モル％過剰）を加える。この反
応は、−１０〜＋１０℃、好ましくは約０℃の低温で開
始する。反応混合物を３０分間〜２時間撹拌し、次いで
反応溶媒に溶解した約１０モル％過剰の溶融塩化亜鉛で
処理する。この混合物を開始温度程度の温度で更に１〜
３時間撹拌し、次いで温度を１０〜４０分かけて室温に
上昇させる。

化合物（Ｉ）は、ＺｎＣＱ塩（化合物７）と、ハロゲン
置換フェニル化合物（化合物８、Ａは水素まム二は保護
された酸、アルコール、アルデヒドもしくはケトンであ
る。）との反応によって合成する。

後者の化合物（保護された酸など）は、市販されている
か、または文献に記載の方法により合成し得る。出発物
質が酸である場合、酸のエステル化は、塩化チオニルの
存在下に適当なアルコール溶液中で酸を還流することに
よって行う。２〜５時間還流することによって所望のエ
ステルが得られる。

エステルは、既知の方法で回収および精製する。

アルコール、アルデヒドおよびケトンは、例えばマツコ
ーミ−（ＭｃＯｍｉｅ）、プレナン・パブリジング・プ
レス（Ｐ　ｌｅｎｕｍ　　Ｐ　ｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　　
Ｐ　ｒｅｓｓ）、１９７３およびプロチクティング・グ
ループス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　　Ｇｒｏｕｐｓ）、
グリーン（Ｇ　ｒｅｅｎｅ）ｌ、ジョン・ワイリー・ア
ンド・サンズ（ＪｏｈｎＷ　１ｌｅｙ　　＆　’　　Ｓ
　ｏｎｓ）、１９８１に記載されているような既知の方
法でそれぞれエーテルおよびエステル、アセタールまた
はケタールを形成するこ七によって保護し得る。

ｎの値を高めるためには（そのような化合物が市販され
ていない場合）、ハロゲン置換安息香酸またはフェニル
アルキル酸を、アルントーアイシュテルト反応条件下に
連続的に処理して同族体化する。次いで、このような酸
を前記のような方法でエステル化する。そのような酸か
ら調製し得る対応するアルコールまたはアルデヒド（エ
ステル化もしくはアセクールの形成または同様の保護反
応に付したもの）も、以下の反応に使用する。

化合物（１）を合成するためには、まず化合物８を乾燥
反応溶媒に溶解する。化合物８は、化合物７のモル濃度
にほぼ相当する量で使用する。この溶液を、反応溶媒中
のテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（反
応物質に対して約５〜ｌＯモル％）の懸濁液に、約−１
Ｏ〜＋ｌＯ℃の温度で導入する。この混合物を、約１５
分間撹拌する。この混合物に、予め調製しておいた化合
物７の溶液を室温程度の温度で加える。この溶液を、室
温で、約１５〜２５時間撹拌する。次いで、酸によって
反応を停止し、既知の方法で生成物を分離および精製し
て化合物（１）を得る。

ｎが０およびＡが酸基である化合物（１）を、面記のよ
うなアルシト−アイシュテルト法による同族体化に付す
ことによっても、ｎカ月〜５の化合物を得ることができ
る。

Ｘが酸素である化合物（１）は、次の反応式■のように
合成した； 反応式■ 凸 化合物（１）−一う同族体および誘導体反応式■におい
て、反応式■と同様に、ｎは０〜５、Ｒは水素または低
級アルキル、およびＡはＨまたは保護された酸、アルコ
ール、アルデヒドもしくはケトンであり、ＸｏはＢｒ５
ＣＱまたは■てあってよい。ｎが０の場合はＢｒおよび
ｒが好ましく、ｎが１〜５の場合は■が好ましい。

Ｘが酸素である化合物は、反応式■に示すように合成す
る。ホスフェート（化合物ＩＩ）は、ジフェニルクロロ
ホスフェートと、アルドリッチから市販されているかま
たは当業者既知の方法で得られる対応する３−メチル−
３−ブテン−１−オールとから合成する。化合物１１を
合成するには、まず、アルコール（化合物１０）を、約
−１Ｏ〜ｌＯ℃の不活性カス雰囲気中、約１０％過剰の
ピリジンなどに溶解することが好ましい。次いで、この
溶液を、不活性ガス雰囲気中、はぼ等量の反応溶媒中の
冷ジフェニルクロロホスフェート溶液に滴下する。ジフ
ェニルクロロホスフェートはアルコールに対して約２〜
５モル過剰の蛍で使用する。

雰囲気は、アルゴン、窒素などの不活性ガスであってよ
い。この混合物を、１〜５時間、好ましくは約３時間加
熱還流して反応させる。次いで、生成物を従来の方法で
回収する。

前記のようにして得られたジフェニルホスフェートエス
テル（化合物１１）を、フェノールと反応させて、化合
物１２を得る。例えば、アルゴン雰囲気中、−１０〜ｌ
Ｏ℃に冷却した塩化スズの入りたフラスコにフェノール
を加える。低温で約１５分間ないし１時間よく混合した
後、ホスフェートを低温で加える。いずれの工程も、ア
ルゴンまたは窒素のような不活性ガス雰囲気中で行う。

ホスフェートの添加完了後、室温程度の温度で２４時間
まで混合物を撹拌する。次いで、アルカリ金属塩基希水
溶液などで反応を停止する。抽出および他の従来の方法
により、生成物を回収する。

次いで、反応式■の場合と同様の方法で、化合物１２を
ケトン、アセチレン化合物、次いでＺｎＣρ塩に変換し
、化合物８と反応させそ、化合物（１）を得る。

−Ｘ−が−Ｎ−である化合物（１）は、次の反応式■の
ように合成した： 反応式■ Ｈ 同族体および誘導体÷−−−−化合物（１）反応式〇に
おいては、前記と同様に、ｎはθ〜５、ＡはＨまたは保
護された酸、アルコール、アルデヒドもしくはケトンで
ある。Ｒ２は、水素または一〇〇ＣＨ３のような保護基
である。Ｘ′はＢｒ、ＣρまたはＩであり得る。ｎが０
の場合はＢｒおよびＩが好ましく、ｎが１〜５の場合は
■が好ましい。

Ｘが窒素であるテトラヒドロキノリン化合物は、部分的
には、欧州特許出願第０１３０７９５号に記載の方法に
より合成する。まず、３−メチルクロトニルクロリドを
アニリンと反応させてアミド（化合物１８）を得る。次
いで、このアミドを、溶媒不存在下に塩化アルミニウム
を用いて閉環して化合物１９を得る。水素化リチウムア
ルミニウムまたは他の同様の許容し得る還元剤を用いて
、化合物１９を、好ましくはジエチルエーテルのような
不活性溶媒中で還元する。次いで、ピリジンのような極
性溶媒中の塩化アセチルを用いてアミンをアセチル化す
る。次いで、塩化アルミニウムの存在下にアセチル化し
て化合物２１を得る。次いで、化合物２１を塩基による
加水分解に付して、２級アミン（化合物２２）を得ろ。

次いで、反応式■の場合と同様の方法で、化合物２２を
、化合物２３および２４に変換し、更に化合物（１）を
得る。

式（１）で示される酸および塩は、対応するエステルか
ら容易に得られる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化す
ることにより、酸が得られる。例えば、好ましくは不活
性ガス雰囲気中で、室温において、約３モル過剰の塩基
（例えば水酸化カリウム）と共に、式（１）で示される
エステルをアルカノールのような極性溶媒に溶解する。

この溶液を１５辷２０時間撹拌し、冷却し、酸性化し、
従来の方法で加水分解物を回収する。

アミドは、当業者既知の適当ないずれのアミド化方法で
生成してもよい。このような化合物を調製する一方法に
おいては、酸を酸クロリドに変換し、次いでこの化合物
を水酸化アンモニウムまたは適当なアミンで処理する。

例えば、酸を塩基のアルコール溶液、例えばＫ　ＯＨ（
約１０モル％過剰）エタノール溶液で、室温で約３０分
間処理する。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルの
ような有機溶媒に溶解し、ジアルキルホルムアミドで処
理し、次いで１０倍過剰の塩化オキサリルで処理する。

これらは、すべて約−１Ｏ〜＋１０’Ｃの低温で行う。

得られた溶液を低温で１〜４時間、好ましくは２時間撹
拌する。溶媒除去によって得られた残渣を不活性溶媒、
例えばベンゼンに溶解し、約θ℃に冷却し、濃水酸化ア
ンモニウムで処理する。この混合物を低温で１〜４時間
撹拌する。

生成物を従来の方法で回収する。

アルコールは、対応する酸を塩化チオニルによって酸ク
ロリドに変換し［マーチ、「アドバンスト・オーガニッ
ク・ケミストリー」、第２版、マツダロー−ヒル・ブッ
ク社］、次いで酸クロリドを水素化ホウ素ナトリウムで
還元する［マーチ、上掲書、ｌ　Ｉ　’２４頁］ことに
よって得られる。また、低温において、対応するエステ
ルを水素化リチウムアルミニウムで還元してもよい。こ
れらのアルコールを、ウィリアムソン反応条件下に適当
なハロゲン化アルキルでアルキル化することによって対
応するエーテルが得られる［マーチ、上掲書、３５７頁
コ。これらのアルコールを、酸触媒またはジシクロへキ
シルカルボジイミドおよびジ、メチルアミノピリジンの
存在下にカルボン酸と反応させることによってエステル
を調製し得る。

アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン中
のピリジニウムジクロメート［コレイ（Ｃｏｒｅｙ、　
Ｅ、　Ｊ、）、シュミット（Ｓ　ｃｈｍｉｄｔ、　Ｇ　
、）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、　　Ｌｅｔ
ｔ、）、３９９、■９７９年］または塩化メチレン中の
ジメチルスルホキシド／塩化オキサリル［オムラ（Ｏｍ
ｕｒａ。

Ｋ、）、スワーン（Ｓｗｅｒｎ、　Ｄ、）、テトラヘド
ロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、１９７８年、３４．
１６５１］を用いて、対応する１級アルコールから調製
することができる。

アセタールまたはケタールは、マーチ、上掲書、８１０
頁に記載の方法により、対応するアルデヒドまたはケト
ンから得られる。

以下の実施例は、本発明を説明する１こめのちのであっ
て、本発明を制限するものではない。

［実施例］ 苅嵐鯉と フェニル３−メチルブタ−２−エニルスルフィド アセトン１００Ｉ？（！中のチオフェノール１４．９１
ｇ（１３５，３２４ｍｍｏＱ）およびＮａＯＨ５，５ｇ
（１３７、５ｍｍｏＱ）の混合物を２．５時間加熱還流
し、アセトン２ＯｘＱ中の１−ブヨモー３−メチル−２
−ブテン２０ｇ（１３４、１９ｍｍｏのの溶液を滴下し
た。この溶液を４０時間還流し、室温で２４時間撹拌し
た。溶媒を減圧除去し、残渣を水に溶解し、エーテル３
Ｘ５０ｚｆｆて抽出した。エーテル抽出物を合し、５％
ＮａＯＨ溶液３ｘ３０ｉ（２，水、飽和Ｎ　ａ　ＣＱ溶
液で洗い、Ｍｇ５Ｏａで乾燥した。次いで、溶媒を減圧
除去し、残渣を尿管蒸留（８０℃、０゜７５ｍｍＨｇ）
によって更に精製して、淡黄色油状物として標記化合物
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ（ｈ）：　δ１．５７（３ＨＳｓ）、■
。

６９　（３ト■、　　Ｓ）、　　３．５　２（２Ｈ，ｄ
、　　　Ｊ　　〜　７．７Ｈｚ）、５．２９（ＩＨ，ｔ
、Ｊ〜７　、７　ｌ−１ｚ）、７．１４（１ＨＳ　ｔＳ
　Ｊ〜７．０Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ１ｔ、　　Ｊ〜７
．０１（ｚ）、７．３２（２Ｈ，ｄ、Ｊ　〜７．０Ｈｚ
）。

チオフェノールの代わりに適当な３−アルキルチオフェ
ノールを用いて、同様の方法で以下のような化合物を調
製し得る： ３〜メヂルフェニル３−メチルブタ−２−エニルスルフ
イド： ３−エチルフェニル３−メチルブタ−２−エニルスルフ
ィド； ３−プロピルフェニル３−メチルブタ−２−エニルスル
フィド。

３−ブチルフェニル３−メチルブタ−２−エニルスルフ
ィド： ３−ペンチルフェニル３−メチルブタ−２−エニルスル
フィド；および ３−へキシルフェニル３−メチルブタ−２−エニルスル
フィド。

実施例２ ４．４−ジメチルチオクロマン ベンゼン１６０ｘＱ中のフェニル３−メチルブタ−２−
エニルスルフィド（実施例１より）１５．４８ｇ（８６
，８２４ｍｍｏ（りの溶液に、五酸化リン１２゜６ｇ（
８８，７６７ｍｍｏＣ）および８５％リン酸１１ｍ（を
連続して加えた。この溶液を、アルゴン雰囲気中、激し
く撹拌しながら２０時間還流した後、室温に冷却した。

上清である有機相をデカントし、シロップ状残渣をエー
テル３×５０Ｉｌ１１２で抽出した。

有機フラクションを合し、水、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３お
よび飽和ＮａＣ（溶液で洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥
した。

溶媒を減圧除去し、残渣を尿管蒸留（８０℃、０゜５ｍ
ｍＦ（ｇ）により精製して、淡黄色油状物として標記化
合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　ｃａ３）：　δＩ　、３０（６Ｈ，ｓ）
、１゜９０〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．９５〜３．０
０（２１−Ｉ、ｍ）、６．９６〜７．００（２Ｈ，ｍ）
、７．０４〜７．０７（ＩＴ−Ｔ、ｍ）、７．３０〜７
．３３（ＩＩ−Ｌ　ｍ）。

この方法により、以下のような７位アルキル同族体を合
成し得る。

−１、４、７−１−ジメチルチオクロマン；＝１　、　
＝ｉ−ツメデル−７−ニチルチオクロマン；４．４−ジ
メチル−７−ブロピルチオクロマン；４．４−ジメチル
−７−プチルチオクロマン；および ４．４−ジメチル−７−ヘキジルチオクロマン。

実施例３ ４．４−ジメチル−６−アセチルチオクロマンベンゼン
６５ｚＣ中の４．４−ジメチルチオクロマン（実施例２
より）１４．３ｇ（８０，２１ｍｍｏＮ）および塩化ア
セチル６．７６ｇ（８６，１２ｍｍｏｆ２）の溶液を水
浴中で冷却し、塩化スズ２６．７１２ｇ（１０２゜５４
　ｍｍｏｃ）を滴下した。混合物を室温で１２時間撹拌
し、水６５酎および濃塩酸３３ｚρで処理し、０．５時
間加熱還流した。室温に冷却後、有機相を分離し、水相
をベンゼン５ｘ５０ｚｆｆで抽出した。回収した有機フ
ラクションを合し、５％炭酸ナトリウム溶液、水、飽和
ＮａＣρ溶液で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減
圧除去後、残渣をフラッンユクロマトグラフィー（シリ
カ；ヘキサン中５％酢酸エチル）および尿管蒸留（１５
０℃、０　、７　ｍｍｍｍ１−ｌにより精製して、淡黄
色油状物として標記化合物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ　３）　’　δｌ　、３５　（
６１−（Ｓｓ）、１゜９　２　〜１．９　８（２Ｈ，ｍ
）、　　２．５４（３Ｈ１Ｓ）、　　３　。

０２〜３．０８（２Ｈ１ｍ）、７．１３（ｌ　Ｈ，ｄＳ
Ｊ〜８．６Ｈｚ）、７．５８（ｉＨｌｄｄＳＪ　〜８．
６Ｈｚ、２Ｈｚ）、７．９９（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ〜２Ｈｚ
）。

実施例２において調製したいずれの化合物を用いても、
この方法によりアセチル化物を合成することができる。

実施例４ ４．４−ジメチル−６−ニチニルチオクロマン乾燥テト
ラヒドロフラン３０ｍ（２中のジイソプロピルアミン１
．４４１ｇ（１４，２４０５ｍｍｏ＆）の溶液に、アル
ゴン雰囲気中、−７８℃で、ヘキサン中の１．６Ｍｎ−
ブチルリチウム９ｍ（（１４，４ｍｍｏのを滴下した。

この溶液を一７８℃で１時間撹拌し、乾燥テトラヒドロ
フランＳｍＱ中の４．４−ジメチル−６−アセチルチオ
クロマン（実施例３より）２．９５ｇ（１３，３８９ｍ
ｍｏ□の溶液を滴下した。混合物を一７８℃で１時間撹
拌し、ジエチルクロロホスフェート２．５０７ｇ（１４
，５３ｍｍｏｉ２）で処理し、室温にして３．７５時間
撹拌した。次いて、−７８°Ｃで、乾燥テトラヒドロフ
ラン６０ｍ（ｌ中のリチウムジイソプロピルアミド「ジ
イソプロピルアミン２．８８２ｇ（２８，４８１ｍｍｏ
Ｑ）およびヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウム１
８、ｙ（（２８、８ｍｍｏｃ）を用いて調製したもの１
の溶液に、前記溶液を両頭針によって移し１こ。冷却浴
を取り除き、溶液を室温で１５時間撹拌し、次いで水で
反応を停止し、３Ｎ塩酸でｐＨ＋とした。混合物をペン
タン５ｘ５０ｍ（！で抽出し、有機フラクションを合し
、３Ｎ塩酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣＱ
溶液で洗い、Ｍｇ５Ｏｔで乾燥した。溶媒を減圧除去し
、残渣を尿管蒸留（１００°０１０７ｍｍＨｇ）によっ
て精製して、淡黄色固体として標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｆｆ３）：　δ１．３４（６Ｈ，ｓ）
、１９４〜１．９９（２ＨＳｍ）、３．０４〜３．０８
（３Ｈ，ｍ）、７．０６（ＩＨ，ｄ、Ｊ　〜８．４Ｈｚ
）、７．１７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ〜８．４Ｈｚ、２．１Ｈ
ｚ）、７゜５１（ＩＨｌｄＳ　Ｊ　〜２．ＩＨｚ）。

実施例３において調製したいずれの化合物のアセチル基
も、同様の方法によりエチニル基に変換し得る。

実施例５ エチル４−ヨードベンゾエート 無水エタノールｌｏｏｍＱ中の４−ヨード安息香酸１０
ｇ（４０，３２ｍｍｏｆ２）の懸濁液に、塩化チオニル
２ｍＱを加え、混合物を３時間加熱還流した。溶媒を減
圧除去し、残渣をエーテル１００祿に溶解した。エーテ
ル溶液を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３および飽和ＮａＣＱ溶液
で洗い、Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥した。次いで、溶媒を減
圧除去し、残渣を尿管蒸留（１００℃；０　、５５　ｍ
＋＋＋Ｈｇ）に付して、無色油状物として標記化合物を
得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：　δ１．４２（３ＨＳｔ、Ｊ〜
７Ｈｚ）、　　４．４（２Ｈ、ｑＳ　　Ｊ　　〜　７Ｈ
ｚ）、　　７　．８　　（４Ｈ）。

４−ヨード安゛コ、６酸の代わりに他の酸を用いて、同
様の方法で以下のような化合物を合成し得る：エチル４
−ヨードフェニルアセテート；エチル３−（４−ヨード
フェニル）プロピオネート； エチル４−（４−ヨードフェニル）ブタノエート：およ
び エチル５−（４−ヨードフェニル）ペンタノエート。

実施例６ エチル１４４．４−ジメチルチオクロマン−６−イルエ
チニル］ベンゾエート 用いる反応器を減圧下に炎熱乾燥し、すへての操作を無
酸素アルゴンまたは窒素雰囲気中に行った。乾燥テトラ
ヒドロフラン４ａＣ中の、４．４−ジメチル−６−ニチ
ニルチオクロマン（実省例４より）５３３．９ｍｇ（２
，６３８９ｍｍｏＣ）のＯ′Ｃの溶液に、ヘキサン中の
１．６Ｍｎ−ブチルリチウム１　、７ｕ＆（２、７２ｍ
ｍｏ＆）を、商工した。この混合物を０°Ｃで１０分間
および室温で１０分間ＢＺ拌し、再び０°Ｃに冷却し、
乾燥テトラヒドロフラン−１でし）中の溶融ＺｎＣＬ４
１０ｍｇ（３，００５ｍｍｏＱ）の溶液・）両頭針で加
えた。その後、溶液を０°Ｃで４５分間および室温で２
０分間撹拌しん。乾燥テトラヒドロフラン４ｍ１２中の
エチル４−ヨードベンゾエート（実施例５より）７２４
．４ｍｇ（２，６２４３ｍｍｏσ）の溶液を、乾燥テト
ラヒドロフラン５ｚｆ７中のテトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム４２０ｍｇ（０、４５ｍｍｏ＆）の
懸濁液に両頭針で移し、室温で２０分間撹拌し、前記の
ように調製したアルキニル塩化亜鉛の溶液を両頭針で加
えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水および３
Ｎ塩酸３０ａＱで反応を停止した。生成物をエーテル３
×７５：ＩＱで抽出することによって回収した。エーテ
ルフラクションを合し、飽和Ｎ　ａＨＣＯ３および飽和
Ｎ　ａ　ＣＱ溶液で連続して洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し
た。

溶媒を減圧除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）およびＨＰ
ＬＣ（ファツトマン・パーティンル（Ｗｈａｔｍａｎ　
Ｐ　ａｒｔｉｓｉｌ）Ｍ　−９１０／　５０　；ヘキサ
ン中４％酢酸エチル）によって精製して、無色油状物と
して標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）：　　δ１．３６（６Ｈ）、ｌ
、４２（３■（、ｔＸ　　Ｊ　　〜　７Ｈｚ）、　　１
．９３　〜１．９９（２Ｈ。

ｍ）、３．０３〜３．０８（２Ｈ，ｍ）、４．４０（２
Ｈ１ｑ、　　Ｊ〜７Ｈｚ）、７．０９（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ
〜８．４Ｈｚ）、７．２２（Ｉ　Ｈ，ｄｄＳ　Ｊ〜８．
４Ｈｚ、２．１Ｈｚ）、７．５　６（Ｉ　　Ｈ，ｄ、　
　Ｊ　〜２．ＩＨｚ）、　７．５９（２）Ｔ　、ｄ、　
　Ｊ　〜７．８Ｈｚ）、８．０４（２ＨＳｄ、Ｊ　〜７
．８Ｈｚ）。

実施例４において調製しん他の適当なエチニルチオクロ
マンおよび実施例５において調製した他の適当なハロー
置換フェニルエステルを用いても、同様の方法で以下の
ような化合物を合成し得る：エチル４−［４，４，７−
トリメチルチオクロマン−６−イルエチニル］ベンゾエ
ート；エチル３−［４，４，７−）リフチルチオクロマ
ン−６−イルエチニル］ベンゾエート：エチル２−［４
，４，７−トリメチルチオクロマン−６−イルエチニル
］ベンゾエート；エチル３−［４，４−ジメチルチオク
ロマン−６−イルエチニル］ベンゾエート： エチル２−［４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル
エチニル］ベンゾエート； エチル４−［４，４−ジメチル−７−エチルチオクロマ
ン−６−イルエチニルコペンゾエート；エチル４．−［
４，４−ジメチル−７−プロピルチオクロマン−６−イ
ルニチニル］ベンゾエート；エチル４−［４，４−ジメ
チル−７−へキシルチオクロマン−６−イルエチニル］
ベンゾエート；エチル２−［４−（４，４，７−ドリフ
チルチオクロマン−６−イルエチニル）フェニルコアセ
テート；エチル２−［４−（４，４−ジメチル−７−エ
チルチオクロマン−６−イルエチニル）フェニル］アセ
テート； エチル２−’４−（４，４−ジメチル−７−プロピルチ
オクロマン−６−イルエチニル）フェニルコアセテート
； エチル２−　［４−（４，１１−ジメチル−７−ブチル
チオクロマン−６−イルエヂニル）フェニル］アセテー
ト； エチル２−［１−（４，４−ンメチル−７−ペンチルチ
オクロマン−６−イルエチニル）フェニル］アセテート
； エチル２−［４−（４，４−ジメチル−７−へキシルチ
オクロマン−６−イルエチニル）フェニル］アセテート
； エチル２−［３−（４，４−ジメチルチオクロマン−６
−イルエチニル）フェニル］アセテート：エチル２−［
２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イルエチニ
ル）フェニルコアセテート；エチル３−［４−（４，４
−ジメチルチオクロマン−６−イルエチニル）フェニル
］プロパノエート；エチル３−［３−（４，４−ジメチ
ルチオクロマン−６−イルエチニル）フェニル］プロパ
ノエート；エチル３−［２−（４，４−ジメチルチオク
ロマン−６−イルエチニル）フェニルコプロパノエート
；エチル４−［４−（４，４−ジメチルチオクロマン−
６−イルエチニル）フェニル］ブタノエート；エチル４
−Ｃ３−Ｃ４，４−ジメチルチオクロマン−６−イルエ
チニル）フェニル］ブタノニー１・；エチル４−［１−
（４，４−ジメヂルチオタロマシー６−イルエチニル）
フェニル］ブタノエート。

エチル５−４４−（４，４−ジメチルチオクロマン−６
−イルエチニル）フェニル］ペンタノエート；エチル５
−［３−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イルエ
チニル）フェニル］ペンタノエート：エチル５−［２−
（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イルエチニル）
フェニル］ペンタノエート；エチル２−［４−（４，４
，７−トリフチルチオクロマン−６−イルエチニル）フ
ェニル］ペンタノエート： エチル２−［４−（４，４−ジメチル−７−エチルチオ
クロマン−６−イルエチニル）フェニル〕ペンタノエー
ト； エチル２−［４−（４，４−ジメチル−７−プロピルチ
オクロマン−６−イルエチニル）フェニル］ペンタノエ
ート； エチル２−［４−（４，４−ジメチル−７−ブチルチオ
クロマン−６−イルエチニル）フェニル］ペンタノエー
ト： エチル２−［４−（４，４−ジメチル−７−ペンチルチ
オクロマン−６−イルエチニル）フェニル］ペンタノエ
ート；および エチル２−［４−（４，４−ジメチル−７−ベキジルチ
オクロマン−６−イルエチニル）フェニル］ペンタノエ
ート。

実施例７ ジフエニル３−メチル−３−ブテン−１−イルホスフェ
ート テトラヒドロフラン１００靜中の３−メチル−３−ブテ
ン−１−オール（アルドリッチ）１２．２ｇ（１４１，
６５ｍｍｏｆりおよびピリジン１１．９ｇ（１５０、４
４ｍｍｏＱ）の水***液に、テトラヒドロフラン１００
ａｏ２中のジフェニルクロロポスフェート３８゜５ｇ（
１４３，２１ｍｍｏｆりの溶液をアルゴン雰囲気中で滴
下した。混合物を３時間加熱還施し、次いで冷却および
濾過した。濾液を減圧ａ縮し、残渣をエーテル／ヘキサ
ン（１：１）４００スＱに溶解し、水２Ｘ２００１（ｊ
、飽和ＮａＣｌ２溶液７５１！（！で洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ
　Ｏ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、淡黄色油状物と
して標記化合物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＴｏ）　：　　δ１．６９（３Ｈ
，ｓ）、２゜３７（２Ｈ１ｔＳ　Ｊ〜７Ｈｚ）、４．３
２（２Ｈ，ｑ。

Ｊ−７Ｈｚ）、４．７２（ＩＨ，ｓ）、４．８０（ＩＨ
）、７．１（１−７，３５（１０ＨＳｍ）。

実施例８ ４．４−ジメチルクロマン アルゴン雰囲気中、塩化スズ３４．９５ｇ（０，１３４
ｍｏｆりの入った水冷乾燥フラスコに、フェノール６３
．０ｇ（０，６６９ｍｏＱ）を素早く加えた。混合物を
０℃で０．５時間撹拌し、ジフェニル３−メチル−３−
ブテン−１−イルホスフェート（実施例７より）４３．
０ｇ（０，１３５ｍｏＱ）および次いで二硫化炭素５ｍ
（で処理した。混合物を室温で２１時間撹拌し、氷７０
０ｇおよび１．５Ｎ−ＮａＯＨ１ρに注いで反応を停止
した。混合物をエーテルｌＸ６００ｘρおよび２ｘ３０
０７１＆で抽出した。合したエーテルフラクションを、
２　Ｎ　−ＮａＯＩ（、飽和ＮａＣρで洗い、Ｍ　ｇ　
Ｓ　Ｏａで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッ
ノユクロマトグラフィー（ノリ力、ヘキサ２９２％エー
テル）によって精製して、無色油状物として標記化合物
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１２３）：　δ１．３４（６１−（）
、１，８０〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、４．１５〜４．２
０（２ＨＳｍ）、６．８０（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ〜８．
１Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、６．８７（ＩＨ，ｔｄ、Ｊ　〜
８．１Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、７．０７（ＩＨ，ｔｄＳＪ
　〜８．ＩＨｚ、１．５１（ｚ）、７．２６（ＩＨｌｄ
ｄ、Ｊ〜８．１Ｈｚ、１．５Ｈｚ）。

フェノールの代わりに３−アルキルフェノールを用いて
、同様の方法により以下のような化合物を調製し得る・ ４．４．７−１リメチルク口マン； ４．４−ジメチル−７−エチルクロマン。

４．４−ジメチル−７−ブロピルクロマン；および ４．４−ジメチル−７−ペンチルクロマン。

実施例９ ４．４−ジメチル−６−アセチルクロマンニトロメタン
７０ｍ（ｌ中の４．４−ツメチルクロマン（実施例８よ
り）７．９４ｇ（４８，９４２５ｍｍｏＱ）の撹拌した
溶液に、アルゴン雰囲気中、塩化アセチル４’、Ｏｇ（
５０，９６ｍｍｏｆりおよび次いで塩化アルミニウム６
．８ｇ（５１ｍｍｏρ）を加えた。これを室、ＩＭで５
．５時間撹拌し、次いで水浴内で冷却し、６Ｎ塩酸７０
婬をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で１０分
間撹拌し、エーテル１００ｍｃで処理し、有機相を分離
した。有機相を、水、飽和Ｎａ　ＨＣＯ３および飽和Ｎ
ａＣＱ溶液で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧
除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
；ヘキサン中ｌＯ％酢酸エチル）により精製した。次い
で、尿管蒸留（９５〜１００°Ｃ；　０，１５ｍｍＨｇ
）を行い、無色油状物として標記化合物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃρ３）：　δ１．４０（６Ｈ）、
１２９５〜２．００（２）（、ｍ）、２．５８（３Ｈ）
、４．２５〜４．３０　（２ＨＳｍ）、６．８３（Ｉ　
ＨＳｄ、　Ｊ　〜８．０Ｈｚ）、７．６２（Ｉ　ＨＳｄ
ｄＳＪ〜８．ＯＨｚ、１．５Ｈｚ）、８．００（ＩＨ，
ｄ、Ｊ−１，５Ｈｚ）。

実施例８において調製したいずれのクロマン化合物も、
同様の方法によりアセチル化合物に変換し得る。

実施例ＩＯ ４，４−ジメチル−６−エチニルクロマン乾燥テトラヒ
ドロフラン４０吋中のジイソプロピルアミン２．４７ｇ
（２４，４１ｍｍｏのの溶液に、アルゴン雰囲気中、−
７８℃で、ヘキサン中のＩ。

６Ｍｎ−ブチルリチウム１５　、２ｍＱＣ２４，３２ｍ
ｍｏのを滴下した。混合物を一７８℃で１時間撹拌し、
乾燥テトラヒドロフラン４靜中の４，４−ジメチル−６
−アセチルクロマン（実施例９より）４．９８ｇ（２４
，３８ｍｍｏ（）の溶液を滴下した。溶液を一７８℃で
１時間撹拌し、ジエチルクロロホスフェート４．２ｇ（
２４，３６ｍｍｏ（りで処理した。

冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で２．７５時間撹
拌した。次いで、−７８℃で、乾燥テトラヒドロフラン
８０ｚσ中のリチウムジイソプロピルアミド［ジイソプ
ロピルアミン４．９５ｇ（４８，９２ｍｍｏｃ）および
ヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウム３０．５２１
２（４８，８ｍｍｏｆｆ）を用いて調製したもの］の溶
液に、前記溶液を両頭針によって移した。冷却浴を取り
除き、混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水５０ｍ
Ｑおよび３Ｎ塩酸２５１１Ｑで反応を停止した。混合物
をペンタン２Ｘ１００ｉσおよび３Ｘ５０ｍρで抽出し
、合した有機フラクションを、３Ｎ塩酸、水、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３および飽和ＮａＣＱ溶液で洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ　
Ｏ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の１０％酢酸
エチル）および尿管蒸留（７０℃、０　、３５　ｍｍＨ
ｇ）によって精製して、無色結晶固体として標記化合物
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣρ３）：　δ１　、、３３　（６Ｉ−Ｉ
）、１．８１〜１．８６（２Ｈ、ｍ）、　　３．００（
１）１　、　　Ｓ）、　　４．１９〜４．．２４（２Ｈ
１ｍ）、６．７５（ｌ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　〜８．５Ｈｚ）
、７．２２（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ〜８．５Ｈｚ。

２．３Ｉ−（ｚ）、７．４４（ｌ　ＨＳｄ、Ｊ　〜２．
３Ｈｚ）。

実施例９において調製したいずれのアセチル化合物も、
同様の方法によりエチニル化合物に変換し得る。

実施例１１ エチル４−［４，４−ジメチルクロマン−６−イルエチ
ニル］ヘンシェード 用いる反応器を減圧下に炎熱乾燥し、すべての操作を無
酸素アルゴンまたは窒素雰囲気中に行った。乾燥テトラ
ヒドロフラン４ｉＱ中の、４．４−ジメチル−６−ニチ
ニルクロマン（実施例ＩＯより）５０９．４ｍｇ（２，
７４ｍｍｏρ）の０℃の溶液に、ヘキサン中の１．６Ｍ
ｎ−ブチルリチウム１．７２ｍＱ（２、７５ｍｍｏｆ２
）を滴下した。この混合物を０℃で３０分間および室温
で１５分間撹拌し、再び０°Ｃに冷却し、乾燥テトラヒ
ト０フ９２５融塩化亜鉛３　８　０　ｍｇ（２　、　７
　９　ｍｍｏｉ２）の溶液を両頭針で加えた。得られた
溶液を、０℃で１時間および室温で１５分間撹拌した。

乾燥テトラヒドロフランＪｍＱ中のエチル４−ブロモベ
ンゾエート６２８　、　６　ｍｇ（２　、　７　４　ｍ
ｍｏ１２）の溶液を、乾燥テトラヒト０フ９２５ ンパラジウム３　８　０　ｍｇ（０　、　３　３　ｍｍ
ｏｆｆ）の懸濁液に両頭針で移し、室温で１５分間撹拌
し、前記のように調製したアルキニル塩化亜鉛の溶液を
両頭針で加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、水お
よび３Ｎ塩酸３０ｘ＆で反応を停止した。混合物をエー
テル３ｘ７５ｘＣで抽出し、エーテル抽出物を合し、飽
和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣ１２溶液で連続して洗
い、Ｍｇ５Ｏ＋で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を
、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中
ｌＯ％酢酸エチル）によって更に精製して、白色固体と
して標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ（！３）：　６１．３６（６Ｈ）、１
．４２（３１−Ｌ　ｔ、　Ｊ　〜７　、３　Ｈｚ）、１
．８２〜１．８６（２）ＩＳｍ）、４．２１〜４．２５
（２Ｈ，ｍ）、４．４０（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ　　〜７．
３Ｈｚ）、　　６．７９（ＩＩ、　ｄ、　　　Ｊ　〜８
．１Ｈｚ）、７．２８（ＩＨＳｄｄＳＪ〜８．ＩＨｚ。

２．２Ｈｚ）、７．５０（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ〜２．２Ｈｚ
）、７．５８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ〜８．７Ｈｚ）、８．０
３（２Ｈ。

ｄＳＪ〜８．７Ｈｚ）。

実施例１０において調製した他の適当なエチニルクロマ
ンおよび実施例５において調製した他の適当なハロー置
換フェニルエステルを用いても、同様の方法で以下のよ
うな化合物を合成し得る：エチル４−［４，４，７−ト
リメチルクロマン−６−イルエチニル］ベンゾエート： エチル４−［４，４−ジメチル−７−エチルクロマン−
６−イルエチニル］ベンゾエート；エチル４−［４，４
−ジメチル−７−プロピルクロマン−６−イルエヂニル
］ベンゾエート；エチル４−［４，４−ジメチル−７−
へキシルクロマン−６−イルニチニルコペンゾエート；
エチル３−［４，４，７−ドリメチルクロマン＝６−イ
ルエチニル］ベンゾエート； エチル２−［４，４，７−トリメチルクロマン−６−イ
ルエチニル］ベンゾエート； エチル３−［４，４−ジメチルツクマン−６−イルエチ
ニル］ベンゾエート； エチル２−［４，４−ジメチルクロマン−６−イルニチ
ニルコペンゾエート； エチル２−［４−（４，４，７−トリメチルクロマン−
６−イルエチニル）フェニル］アセテート；エチル２−
［４−（４，４−ジメチル−７−エチルクロマン−６−
イルエチニル）フェニル］アセテート； エチル２−［４−（４，，４−ジメチル−７−プロピル
クロマン−６−イルエチニル）フェニル］アセテート； エチル２−［４−（４，４−ジメチル−７−ブチルクロ
マン−６−イルエチニル）フェニルコアセテート； エチル２−［４−（４，４−ジメチル−７−ペンチルク
ロマン−６−イルエチニル）フェニルコアセテート； エチル２−［４−（４，４−ジメチル−７−へキシルク
ロマン−６−イルエチニル）フェニル］アセテート： エチル２−［３−（４，４−ジメチルクロマン−６−イ
ルエチニル）フェニル］アセテート；エチル２−［２−
（４，４−ジメチルクロマン−６−イルエチニル）フェ
ニルコアセテート；エチル３−［４−（４，４−ジメチ
ルクロマン−６−イルエチニル）フェニルコプロパノエ
ート；エチル３−［３−（４，４−ジメチルクロマン−
６−イルエチニル）フェニルコプロパノエート：エチル
３−［１−（４，４−ツメチルクロマン−６−イルエチ
ニル）フェニル］プロパノエート：エチル４−［４−（
４，４−ツメチルクロマン−６−イルエチニル）フェニ
ル］ブタノエート：エチル４−Ｅ３−（４，４−ジメチ
ルクロマン−６−イルエチニル）フェニル］ブタノエー
ト；エチル４−［２−（４，４−ジメチルクロマン−６
−イルエチニル）フェニル」ブタノエート；エチル５−
［４−（４，４−ジメチルクロマン−６−イルエチニル
）フェニル］ペンタノエート；エチル５−［３−（４，
４−ツメチルクロマン−６−イルエチニル）フェニル］
ペンタノエート；エチル５−［２−（４，４−ジメチル
クロマン−６−イルエチニル）フェニル］ペンタノエー
ト；エチル２−［４−（４，４，７−トリメチルクロマ
ン−６−イルエチニル）フェニル］ペンタノエート：エ
チル２−４４−（４，４−ジメヂル−７−エチルクロマ
ン−６−イルエチニル）フェニル］ペンタノエート； エチル２−［４−（〜１．４−ツメチル−７−プロピル
クロマン−６−イルエチニル）フェニル］ペンタノエー
ト； エチル２−Ｅ４−（４，４−ジメヂル−７−プチルクロ
マン−６−イルエチニル）フェニル］ペノタノエ−１・
； エチル２−［４−（４，４−ツメチル−７−ペンチルク
ロマン−６−イルエチニル）フェニル］ペンタノエート
；および エチル２　　：４　　（４，４−ジメチル−７−ベキノ
ルクロマン−６−イルエチニル）フェニル］ペンタノエ
ート。

実施例Ｉ２ ４−［４，４−ジメチルクロマン−６−イルエチニル］
安息香酸および４−Ｅ４，４−ジメチルチオクロマン−
６−イルエヂニル］安息香酸無水エタノールを減圧して
脱気すると同時に窒素ガスを吹き込んだ。エタノール２
駁中のエチル４−［（４，４−ジメチルクロマン−６−
イル）エチニル］ヘンシェード（実施例１１より）ＩＯ
ｌ、Ｉｍｇ（０、３０ｍｍｏ＆）の溶液に、エタノール
および水中の１．８１Ｍ水酸化カリウム溶液０７祿（１
，２７ｍｍｏρ）をアルゴン雰囲気中で加えｆコ。この
混合物を室温で６０時間撹拌後、溶媒を減圧除去した。

残渣を水２５ＭＱに溶解し、エーテル２５；１１＋２で
抽出し、エーテル抽出物を除去した。水相を氷酢酸で酸
性とし、エーテル４ｘ５０ｍＱで抽出した。エーテル抽
出物を合し、水、飽和ＮａＣＱ溶液で洗い、Ｍｇ５Ｏ＋
で乾燥した。溶媒を減圧除去して、白色固体として標記
化合物を得た。

ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ｃｏ）：　δ１．３９（６Ｈ）、
ｌ。

８６〜１．９０（２ＨＳｍ）、４．２３〜４．２７（２
Ｈ，ｍ）、６．７９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　〜８．４Ｈｚ）、
７゜２　８　　（Ｉ　　Ｈ，ａｄ、　　　Ｊ　　〜　８
．４Ｈｚ、　　　１．９Ｔ−ｒｚ）、　　７　。

５０（Ｉ　ＨＳｄ、Ｊ〜１．９Ｈｚ）、７．６１（２Ｈ
。

ｄｄ、　Ｊ〜８．３Ｈｚ）、８．０８（２１−Ｔ、ｄ、
　Ｊ〜８゜３Ｈ２）。

同様の方法で、エチルｌ−［４，４−ジメチルチオクロ
マン−６−イルエチニル］ベンゾエート（実施例６より
）を用いて、４−［４，４−ジメヂルヂオクロマンー６
−イルエチニル］安息香酸を白色固体として得た。

ＮＭ・Ｒ（（ＣＤ３）２ＧＯ）：　　δ１．３４（６Ｈ
）、１゜９３〜１．９８（２Ｈ，ｍ）、３．０６〜３．
１０（２Ｉ］、ｍ）、７．０９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　〜８．
５Ｈｚ）、７゜２３（ＩＩ−１、ｄｄＳＪ〜８．５Ｈｚ
Ｘ　１．７Ｈｚ）、７゜６２（ＩＩ（、ｄ、　　Ｊ〜ｌ
’、７．Ｈｚ）、７．６３（２Ｈ。

ｄ、　　Ｊ〜９．０Ｈｚ）、８．０３（２Ｈ，ｄ、Ｊ〜
９．０Ｈｚ）。

本発明のいずれのエステルも、同様の方法により対応す
る酸に変換し得る。

実施例１３ ４−［４，４−ジメチルクロマン−６−イルエチニル〕
ベンノルアルコール ２５０ｏ２三つロフラスコに、撹拌機、滴下帰斗、窒素
導入口および温度計を取り付けた。フラスコに、乾燥ジ
エチルエーテル３（ＪｙｔＱ中の水素化リチウムアルミ
ニウム３７９．５ｍｇ（Ｉ　Ｏｍｍｏｆりの溶液を入れ
１こ。この溶液を、窒素雰囲気中、−６５°Ｃに冷却し
、乾燥エーテル１５靜中のエチル４−（４，４−ジメチ
ルクロマン−６−イルエチニル］ベンゾエート３．３４
４１８（ｌ　ＯｍｍｏＱ）の溶液を、温度が一６０℃を
越えないような速度で滴下した。

混合物を、−３０℃で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチ
ル３００　ｍｇ（３、４ｍｍｏＱ）を加えて、過剰の水
素化物を分解した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液
３１を加えて反応混合物を加水分解し、温度を室温に戻
した。次いで、混合物を濾過し、残渣をエーテルで洗っ
た。エーテル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｍ
ｇ５Ｏ，で乾燥し、減圧下に濃縮しん。クロマトグラフ
ィーおよび再結晶によって残渣を精製して、標記化合物
を得ｆコ。

同様の方法により、本発明の酸またはエステルを対応す
る１級アルコールに変換し得る。

実施例１４ ４−［４，４−ジメチルクロマン−６−イルエチニルｊ
−＋−アセトキンメチルベンゼン塩化メチレン＋５０ｘ
Ｈ７中の１．４−４４．１１−ジメチルクロマン−６−
イルエチニル］ベンジルアルコール２．９２ｇ（ｌ　Ｏ
ｍｍｏの、氷酢酸６００ｍｇ（１０ｍｍｏρ）、ノンク
ロヘキンルカルボノイミド２０６　ｇ（１０ｍｍｏ＆）
および、１−ジメチルアミノピリノン４６０ｍｇ（３，
７６５ｍｍｏＣの溶液を、室温で４８時間撹拌した。次
いで、反応混合物を濾過し、残渣を塩化メチレン５０吋
で洗った。濾液を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー
および再結晶によって残渣を精製して、標記化合物を得
た。

同様の方法で、本発明の１級アルコールをエステル化し
得る。

実施例１５ ４−［４，４−ジメチルクロマン−６−イルエヂニル］
−ベンズアルデヒド 撹拌機、温度計、および乾燥チューブを付けた２個の均
圧滴下漏斗を取り付けた四つロフラスコに、塩化メヂレ
ン２ＳｍＱ中の、蒸留したばかりの塩化オキサリル１．
３９６ｇ（１１ｍｍｏｆ２）の溶液を入れた。この溶液
を、−６０°Ｃに冷却し、塩化メチレン５ｍＱ中のジメ
チルスルホキシド（水素化カルシウムから蒸留）１．８
７５ｇ（２４ｍｍｏｆ２）の溶液を５分間にわたって滴
下した。反応混合物を、−６０°Ｃで更に１０分間撹拌
した。塩化メチレン１Ｏｘｒｌ中の４−Ｃ４，４−ジメ
チルクロマン−６−イルエチニル］ベンンルアルコール
２．９２ｇ（Ｉ　Ｏｍｍｏ＆）の溶液を、５分間にわた
って反応混合物に加え几。

混合物を更に１５分間撹拌し、トリエチルアミン５　、
　ＯＧ　ｇ（５０ｍｍｏ＆）で処理し几。次いて、冷却
浴を取り除き、混合物を室温に戻した。水３ＣＪｍＱを
混合物に加え、更に１０分間撹拌した。有機相を分離し
、塩化メチレン２０ｍ（ｌで水相を抽出した。

有機相を合し、希ＨＣｌ２、水および希Ｎａ、ＣＯ３溶
液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、減
圧下に濃縮し、クロマトグラフィーおよび再結晶によっ
て残渣を精製して、標記化合物を得た。

本発明のいずれのアルコールも、同様の方法により酸化
して対応するアルデヒドに変換することができる。

実施例１６ ４−［４，４−ジメチルクロマン−６−イルエチニル］
−１−（！−ヒドロキシプロピル）ベンゼン撹拌機、乾
燥チューブで保護された還流冷却器および乾燥チューブ
で保護された均圧滴下漏斗を取り付けた三つロフラスコ
に、エーテル中の３Ｍエエチヤグネシウムブロミド溶液
４　ｘ＆（１２ｍｍｏｃ）を入れた。フラスコを水浴中
で冷却し、激しく撹拌しながら、乾燥エーテル１０ｍ（
中の実施例１５において得られたカルボキシアルデヒド
２．９ｇ（１０ｍｍｏ＆）の溶液をゆっくりと加えた。

次いで、冷却浴を取り除き、混合物を３時間加熱還流し
た。

混合物を水−塩浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶
液５ｍＱを加えた。混合物を更に１時間撹拌し、濾過し
、残渣をエーテル２Ｘ１０ｍ１２で洗った。

次いで、エーテル溶液を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
エーテルを減圧下に除去した。クロマトグラフィーおよ
び再結晶によって残渣を精製して、標記化合物を得た。

本発明の他のいずれのアルデヒドを用いても、同様の方
法により対応する２級アルコールを得ることができる。

及乳釧１７ ４−［４，４−ジメチルクロマン−６−イルエチニル］
−１−ンメトキシメチルベンゼン丸底フラスコに、乾燥
チューブで保護された還流冷却器およびディーンースタ
ーク（Ｄｅａｎ　−５ｔａｒｋ）装置を取り付けた。フ
ラスコに、４−［４，、ｉ−ジメチルクロマン−６−イ
ルエチニル］ベンズアルデヒド３．４８ｇ（１２ｍｍｏ
ｆり、無水メタノール４゜８０　ｍｇ（１５ｍｍｏ（）
、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物２ｍｇおよび無水ベ
ンゼンｌ　Ｏｙ＋（ｌの混合物を入れ、窒素雰囲気中で
加熱還流して、はぼ理論量の水をディーンースタークト
ラップに回収した。反応混合物を室温に冷却し、１０％
水酸化ナトリウム溶液５１１Ｑおよび水２Ｘ５１１１１
２で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥した。次いで、溶
液を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。クロマトグラフ
ィーおよび再結晶によって残渣を精製して、標記化合物
を得た。

本発明の他のいずれのアルデヒドまたはケトンを用いて
も、同様の方法により、対応するアセタールまたはケタ
ールを得ることができる。

実施例１８ 本発明の化合物は、種々の製剤として局所的に投与する
ことが好ましい。以下に製剤の例を挙げる： 成分　　　　　　重量％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、−Ｘ−は、−Ｓ−、−Ｏ−または▲数式、化学
   式、表等があります▼（Ｒ＿１は水素または低級アルキ
   ルである。）；ｎは０〜５； Ｒは、水素または低級アルキル； Ａは、水素であるか、または −ＣＯＯＨ、薬学的に許容し得るその塩、炭素原子数１
   ０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アルコールまたは炭素
   原子数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式アルコールま
   たはフェノールとのそのエステル、または炭素原子数１
   ０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アミンまたは炭素原子
   数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式基とから誘導され
   るそのアミドまたはモノ−もしくはジ−置換アミドであ
   るか、または −ＣＨ＿２ＯＨ、その低級アルキルエーテル、または炭
   素原子数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族酸または炭
   素原子数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式酸または安
   息香酸とのそのエステルであるか、または −ＣＨＯ、またはその低級アルキルアセタール誘導体で
   あるか、または −ＣＯＲ＿２（Ｒ＿２は−（ＣＨ＿２）ｍＣＨ＿３、ｍ
   は０〜４である。）、またはその低級アルキルケタール
   誘導体である。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。 ２、ＸがＳ、およびｎが０、１または２である第１項記
   載の化合物。 ３、Ａが−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩、
   エステルもしくはアミドである第２項記載の化合物。 ４、４−［４，４−ジメチルチオクロマン−６−イルエ
   チニル］安息香酸もしくは薬学的に許容し得るその塩ま
   たはエチル４−［４，４−ジメチルチオクロマン−６−
   イルエチニル］ベンゾエートである第３項記載の化合物
   。 ５、Ａが水素である第２項記載の化合物。 ６、Ａが−ＣＨ＿２ＯＨまたはそのエーテルもしくはエ
   ステル誘導体である第２項記載の化合物。 ７、Ａが−ＣＨＯまたはそのアセタール誘導体である第
   ２項記載の化合物。 ８、Ａが−ＣＯＲ＿２（Ｒ＿２は−（ＣＨ＿２）ｍＣＨ
   ＿３、ｍは０〜４である。）またはそのケタール誘導体
   である第２項記載の化合物。 ９、ＸがＯ、およびｎが０、１または２である第１項記
   載の化合物。 １０、Ａが−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩
   、エステルもしくはアミドである第９項記載の化合物。 １１、エチル４−［４，４−ジメチルクロマン−６−イ
   ルエチニル］ベンゾエートまたは４−［４，４−ジメチ
   ルクロマン−６−イルエチニル］安息香酸もしくは薬学
   的に許容し得るその塩である第１１項記載の化合物。 １２、Ａが水素である第９項記載の化合物。 １３、Ａが−ＣＨ＿２ＯＨまたはそのエーテルもしくは
   エステル誘導体である第９項記載の化合物。 １４、Ａが−ＣＨＯまたはそのアセタール誘導体である
   第９項記載の化合物。 １５、Ａが−ＣＯＲ＿２（Ｒ＿２は−（ＣＨ＿２）ｍＣ
   Ｈ＿３、ｍは０〜４である。）またはそのケタール誘導
   体である第９項記載の化合物。 １６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、−Ｘ−は、−Ｓ−、−Ｏ−または▲数式、化学
   式、表等があります▼（Ｒ＿１は水素または低級アルキ
   ルである。）；ｎは０〜５； Ｒは、水素または低級アルキル； Ａは、水素であるか、または −ＣＯＯＨ、薬学的に許容し得るその塩、炭素原子数１
   ０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アルコールまたは炭素
   原子数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式アルコールま
   たはフェノールとのそのエステル、または炭素原子数１
   ０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アミンまたは炭素原子
   数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式基とから誘導され
   るそのアミドまたはモノ−もしくはジ−置換アミドであ
   るか、または −ＣＨ＿２ＯＨ、その低級アルキルエーテル、または炭
   素原子数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族酸または炭
   素原子数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式酸または安
   息香酸とのそのエステルであるか、または −ＣＨＯ、またはその低級アルキルアセタール誘導体で
   あるか、または −ＣＯＲ＿２（Ｒ＿２は−（ＣＨ＿２）ｍＣＨ＿３、ｍ
   は０〜４である。）、またはその低級アルキルケタール
   誘導体である。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩を、
   薬学的に許容し得る賦形剤と共に含有する薬剤組成物。 １７、ホ乳動物の乾癬の治療に有効な第１６項記載の組
   成物。