PT86976B - Processo de preparacao de acetilenos di-substituidos com um grupo fenilo e um grupo heterobiciclico apresentando actividade do tipo retinoide e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de acetilenos di-substituidos com um grupo fenilo e um grupo heterobiciclico apresentando actividade do tipo retinoide e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT86976B
PT86976B PT86976A PT8697688A PT86976B PT 86976 B PT86976 B PT 86976B PT 86976 A PT86976 A PT 86976A PT 8697688 A PT8697688 A PT 8697688A PT 86976 B PT86976 B PT 86976B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
formula
solution
ethyl
compound
acid
Prior art date
Application number
PT86976A
Other languages
English (en)
Other versions
PT86976A (pt
Inventor
Roshantha A S Chandraratna
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of PT86976A publication Critical patent/PT86976A/pt
Publication of PT86976B publication Critical patent/PT86976B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Este invente descreve a preparação de novos compostos com actividade ao tipo retinoide. Mais especificamente o invento refere-se à preparação de compostos com uma função etinilfenilc substituída e com uma segunda porção que é um grupo tetra-hidre quinolinilo, tiocrcmanilo ou cromanilo. Prevê-se que os produtos de cxiaação aestes compostos, em particular os óxidos dos compostos ticcrcmanílicos, tenham actividade semelhante à dos compostos de que derivam.
Estado da Arte
Os aerivados dos ácidos carboxílicos úteis para inibir a uegenerescência de cartilagens, com a fórmula ácido 4-(2-(4,4-dimetil-6-X)-2-metilvinil)benzGÍco onae X é tetra-hidroquinolinilo, cromanilo cu tiocrcmanilo, foram revelados no pedido de patente europeia 0133795? publicado em 9 de Janeiro de 19'35· Um artigo da J. Med. Chem., 27, 1516 (Iy34), por M.I. Dawson et al., revelam compostos semelhantes aos aqui reivinaicados usan do, o inventor, um grupo acetilénico em lugar da dupla ligação trans substituída por metilo usada por Dawson. Ver também o pe dido de patente europeia 170034 A, publicada em 2 de Abril de 1986, onde se revelam compostos tetra-hidronaftalénicos com um grupo ae ácido etinilbenzóico.
Sumário do Invento
Este invento cobre compostos ae fórmula I
onde X é S, 0 ou KR^ onde R^ é hidrogénio ou alquilo inferior;
429
CASE 165'62 n é 0—5; R é H cu alquile inferior e A é H, -CUofí ou um seu sal, éster cu amiãa, farmaceuticamente aceitáveis, -CHXH ou um seu derivado, éter ou éster ou -CHO ou um seu derivado acetal, ou -COlt^ cu um seu derivado cetal enue Ro é -(CEL·) CH-> onde m é d d d W- j
0-4; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num segundo aspecto este invento refere-se ac uso dos compostos de fórmula I para tratar dermatoses como o acne, a doença de Darier, a psoriase, a ictiose, o eczema, a dermatite atópica e os cancros epiteliais. Estes compostos também são úteis no tratamento de doenças artríticas e de cutros distúrbios imunológicos (per exemple lupas eritematoso), na promoção da cicatrização de feriaas, no tratamento uo síndroma do olho seco e na inversão dos efeitos prejudiciais do sol sobre a pele.
Este invento refere-se também a preparação de formulações farmacêuticas contendo um composto ae fórmula I misturado com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, este invento refere-se ao processo de preparação de um composto de fórmula I, processo que compreende fazer reagir um composto de fórmula II com um composto ae fórmu-
(q é fenilo) ou de um complexo
III enae X1 é um halcgénio, de preferência I; R é hidrogénio ou alquilo inferior: n é como acima se aefiniu; e A é H cu um ácido, álcool, alueldo cu c. tona protegidos, obtendo-se um composto de fórmula I; ou desprotegendo um ácido, álcool, aldeído ou cetona protegidos, ou homologando um composto ae fórmula
R (CH9)n-COOH
Ó7 429
CASE 16562 —4— onde n 6 0-4, obtenao-se um composto ácido de fórmula I; ou convertendo um ácido de fórmula I num sal de ácido; ou convertendo um ácido de fórmula I num éster; ou convertendo um ácido de fórmula I numa amida; ou reduzindo um áciuo ae formula I a um álcool ou aldeído; ou convertendo um álcool de fórmula I num éter gu éster; ou oxidando um álcool de fórmula I a um aldeído ou cetona; cu convertendo um aldeído ue fórmula I num acetal; ou convertendo uma cetona ue formula I num cetal.
Conçretizações Gerais_
Definições
C termo éster aqui usado refere-se e cobre qualquer composto que caia uentro da definição clássica desse termo usada em química orgânica. Quando A for -C00H este termo cobre os produtos derivados do tratamento desta função com álcoois. Quando 0 éster for derivado de compostos onde A seja -CHgOH este termo cobre os compostos de fórmula -CHgOOCR onde R é qualquer grupo alifático, aromático ou alifático-aromático, substituído ou não.
Os ésteres preferidos derivam dos álcocás ouácidos alifáticos de 10 ou menos átomos de carbono ou dos álcoois e ácidos cíclicos alifáticos saturados ou cíclicos, de 5 a 1θ átomos de carbono. Os ésteres alifáticos particularmente preferidos são os derivaaos de ácidos e álcoois de alquilos inferiores. 0 termo alquilo inferior, onde quer que seja aqui usado significa que possui 1 a 6 átomos de carbono. Também se preferem os ésteres fenílicos ou (alquil inferior)fenílicos.
Amidas tem g significado clássico acoruado em química or gânica. Neste caso, ele inclui as amidas não substituídas e todas as amidas alifáticas e aromáticas mono e dissubstituídas. As amidas preferidas são as amidas mono e dissubstituídas derivadas de (alquil inferior) aminas substituídas ou de (alquil inferior) aminas substituídas, alifáticas, cíclicas ou aromáticas (fenil por exemplo). Amidas particularmente preferidas são
429
CASE 16562 . μΐ . JNN ________ as derivadas de (mono ou dialquil inferior) aminas substituídas. Preferem-se também as amidas mono- e dissubstituídas derivadas de aminas fenílicas ou (alquil inferior)fenílicas. Também se preferem as .amidas não susbtituídas.
Os acetaise cetais incluem os radicais -CK onde K é (-OR)^ Aqui, R é alquilo inferior. K também pode ser -OR-^C- onde R-^ é alquileno de 2-5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada.
Um sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado a par tir de qualquer composto desta patente que tenha uma funcionalidade capaz de formar esse sal, por exemplo uma funcionalidade ácido ou amina. Um sal farmaceuticamente aceitável é qualquer sal que retenha a actividade do composto donde deriva e que não confira qualquer efeito nocivo ou adverso, ao paciente ao qual é administrado e no contexto em que é administrado.
Um sal farmaceuticamente aceitável de um ácido pode derivar de uma base orgânica ou inorgânica. Esse sal pode ser um ião mono-ou polivalente. Têm particular interesse os iões inorgânicos, sódio potássio, cálcio e magnésio. Os sais orgânicos podem ser preparados com aminas, em particular os sais de amónio como as mono-, di- e trialquilaminas ou etanolaminas. Os sais pouem também ser formados com cafeína, trometamina e moléculas semelhantes. Quando se formem sais de adição ácida a partir de aminas, podem ser usados quaisquer ácidos orgânicos ou inorgânicos. Os sais preferidos são os cloridratos, sulfatos, fosfatos e sais de ácidos orgânicos simples de 2 a 6 carbonos, quer mono- quer diácidos. Os compostos quaternários de amónio podem ser preparados a partir de agentes alquilantes como o iodeto de metilo e semelhantes.
Os compostos preferidos deste invento são aqueles ©m que o radical designado por (C£L·) -A está em posição para - em relação t~. H ao grupo etinilo ao anel fenílico; n é 0,1 ou 2; e A é -C00H ou um seu sal de metal alcalino ou sal de amina orgânica, ou um éster ae alquilo inferior, ou -Cxi^OH e os seus ésteres de alquilo inferior e éteres, os compostos ae maior preferência são: ácido 4-/~4,4-dimetiltiocroman-6-iletinilJ7benzóico;
4-/“4,4-dimetiltiocroman-6-iletinilJ7benzoato d© etilo;
429
CASE 16562 . - A'1’*
4-/-4,4-QÍmetilcroman-o-iletinil_J7ben.zoato cie etilc; e ácido 4-/~4,4-dimetilcroman-o-iletinil_J7benzóico.
Gs compostos deste invento podem ser administrados sistémica ou topicamente, dependenuo de considerações como o estado a tratar, necessidade de tratamento especificamente localizado, quantidade de droga a ser administrada e de numerosas outras considerações.
No tratamento de dermatoses, prefere-se geralmente adminis trar a droga topicamente, ainda que em certos casos, como no tratamento do acne cístico grave, possa também ser usada a administração oral. Poae usar-se qualquer formulação tópica comum como solução, suspensão, gel, unguente ou pomada e semelhantes. A preparação destas formulações tópicas está bem ciescrita na arte das formulações farmacêuticas como exemplificado , por exem pio na Remington^ Pharmaceatical Scienee, Edição 17, xiack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Na aplicação tópica, estes compostos podem também ser administrados sob a forma de pó ou por aspersão, particularmente sob a forma de aerossol.
Se a droga se destinar a ser administraaa sistemicamente pode ser confeccionada como pó, pílula, comprimido ou semelhantes, cu como xarope cu elixir para administração oral. Para administração endovenosa ou intraperitcneal c composto será pre parado como solução ou suspensão capaz de ser administrada por injecção. Em certos casos, pode ser útil formular estes compcs tos sob a forma de supositório ou como formulação de libertação prolongada para deposito seb a pele ou injecção intramuscular.
Podem ser adicionados outros medicamentos a estas formulações tópicas para certos fins secundários como c tratamento da secura da pele, fornecimento de protecção contra a luz; outros medicamentos para tratar dermatoses, evitar a infecção, reduzir a irritação, inflamação e semelhantes.
tratamento de dermatoses cu de outras indicações que se sabe ou venha a saber serem susceptíveis de tratamento por compostos úo tipo áciao retinoico, será efectuadc por administração da dose terapeuticamente eficaz de um ou ruais compostos preparados pele presente invento. Uma concentração terapêutica se67 429
CASE 16562
------La L)
-7rá aquela que reduz um estado particular ou que retarda a sua expansão. Em certos casos a droga poderia potencialmente ser usada de modo profilático para evitar o início de um estado particular. Uma dada concentração terapêutica variará de estado para estado e em certos casos pode variar com a gravidade do es tado a tratar e com a susceptibilidade uo paciente ac tratamento. Assim, uma dada concentração terapêutica sei’á melhor determinada, no momento e lugar, por experimentação de rotina. Pre vê-se contudo que no tratamento de, por exemplo, acne ou outra destas dermatoses, uma formulação contendo entre O.GGl e 5 por cento em peso, de preferência cerca de 0,01 a 1%, constituirá usualmente uma concentração terapeuticamente eficaz. Se administrada sistematicamente, uma quantidade entre 0,01 e 100 mg por kg ue peso de corpo, por dia, mas de preferência de cerca de 0,1 a 10 mg/kg, terá na maioria dos casos, um resultado terapêutico.
A actividade do tipo da dc áciuo retincico uestes compostos foi confirmada através da medição clássica da actividaue do ácido retinóico, envolvendo os efeitos oeste composto sobre a ornitina descarboxilase. 0 trabalho original sobre a correlação entre o ácido retincico e o decréscimo da proliferação celu lar, foi realizado por Verma e Boutwell, Câncer Re search, 1977;
37, 2196-2201. Esta referência mostra que a activiuade da crnitina uescarbcxilase (ODC) aumenta entes da biosintese das poliaminas. Foi já estabelecido que c aumento na síntese de poliaminas pode ser correlacionado ou associado à proliferação celular. Assim, se a actividaue da GEC puder ser inibida, a hiperproliferação celular pcõerá ser modulada. Ainda que se desconheçam todas as causas do aumento da actividade da ODC, sabe-se que o IS-C-tetradecanoilforbol-lj-acetato (TPA) induz a acti vidade da GDC. 0 áciuo retinóico inibe esta ihuuçãc da actividade da ODC pelo TPA.
Os compostos deste invento inibem também a indução da ODC pelo TPA como se uemonstra por um ensaio que segue essencialmente c procedimento estabelecido em Câncer Re s: :1662-1670, 19756/ 429
CASE 1Ó5Ó2
40?' ta f, — O—
Concretizações Específicas ite ae que as .çces específicas que poe qualquer dos compostos repreOs compostos deste invento podem ser obtidos por diferentes vias sintéticas químicas. Para ilustrar este invente está aqui delineada uma série de passes usados na preparação dos com postos de formula I quando essa síntese é seguida conscenciosamente.
químico síntese aperceber-se-à facilment condições aqui expostas são concretiza1 dem ser generalizaaas para toso sentados pela fórmula I.
Os compostos de fórmula I, parados pelo Esquema Reaccional é enxofre, podem ser preEsquema Reaccional I
429
CASE I6562
(·-·onde n é 0-55 H 6 hidrogénio ou alquilo inferior, A é H ou um ácido, álcool, aldeído ou cetona protegidos e Q é fenilo. X’ pode ser Br, Cl cu I, mas Er s I são preferíveis quando n-0, e é I quando n é 1-5'.
As condições gerais de reacção aplicáveis à síntese descrita no Esquema Aeaccionallestão abaixo descritas. 6 tiofenol de fórmula 1 é primeiro tratado com uma quantidade aprcximadamente equi-.olar de uma base forte como um hidróxido ue metal alcalino, de preferência c hidróxido de sódio, nuz solvente pe
4- <·.
lar como a acetona sob refluxo durante 1 a 4 horas, de preferên cia 2,5 horas, após o que se trata a solução com uma quantidade equimolar ue formula 2, 0 1-bromo-3-metilo-2-buteno (Aldrich), e se dissolve no solvente. C refluxo continua por cerca de 2 dias, agita-se depois a solução por mais 24 noras à temperatura ambiente, formando-se o composto de fórmula 3· 0 produto é isolado por meios convencionais.
fecho do anel realiza-se (composto 4) tratando 0 sulfu reto, cuja formação se descreveu acima, com pentóxião fosforopresença ue áciuo fosfórico em atmosfera primeiro 0 sulfureto num solvente inerte tolueno ou semelhantes, trata-se depois com um so na como o benzeno, pequeno excesso de pentóxião fosforoso simultaneamente com ácido fosfórico.concentrado. Aquece-se a solução sob refluxo, sob agitação em gás inerte, como o argon cu o azoto, até 24 horas. Recolhe-se então o produto e purifica-se per meios convencionais.
A cetona de fórmula 5 é obtida por· tratamento do composto de tiocromano com cloreto de acetilo na presença de cloreto de alumínio. Prepara-se uma suspensão ae cloreto de alumínio num solvente polar Inerte, em atmosfera inerte e a temperatura reduzida, por exemple, de -lo a 10°C. A atmosfera inerte pode ser de argon ou de azoto, de preferência argon. A reacção é convenientemente realizada num solvente como o cloreto de metileno.
A suspensão de eLoreto cie alumínio junta-se o tiocromano e o cloreto de acetilo, via funil de gotas ou dispositivo semelhante. Usa-se um excesso de cerca de 54 molar de cloreto de acetilo e um excesso de 10% molar de cloreto de alumínio, em relação ao material de tiocromano. A reacção realiza-se sob agitação,
429
CASE 16562 · .' . *· ·' --------sj#/®
-10o durante 0,5-4 horas, a uma temperatura entre 10 e 5G C. De preferência a reacção efectua-se em cerca de 2 horas à temperatura ambiente. Interrompe-se depois a reacção com água e/ou gelo, extrai-se 0 proauto e purifica-se por destilação ou por outros meios adequados.
A função acetilénica na fórmula 6 é introduzida por meio da diisopropilamida ue lítio ou por uma base semelhante, a temperatura reduzido, sob atmosfera inerte. A reacção realizo-se num solvente do tipo éter, como um dialquiléter ou um éter cíclico, por exemplo tetra-hidrofurano, pira.no ou semelhante.
hrais especificanente a diisopropilamida de lítio é gerada in situ misturando diisopropilamina num solvente seco como c tetra-hidrofurano que é então arrefecido entre -70 e -50°C, em atmosfera inerte. Junta-se uma quantidade equinolar de um composto de alquil-lítio como o n-butil-lítio num solvente adequado, à temperatura reduzida, e mistura-se por tempo adequado para permitir a formação de diisopropilamida de lítio (LDA). Dis solve-se a cetona de fórmula % (em excesso ae pelo menos 10% mo lar) no solvente da reacção, arrefece-se a solução até à temperatura de msitura de LDA e junta-se a essa solução. Depois de breve mistura, trata-se a solução com um clorofosfato de dialquilo de preferência clorofosfato ue àietilo num excesso cerca de 20% molar. Leva-se gradualmente a solução reaccional até à temperatura ambiente. Junta-se esta, solução a uma segunda solução ae diisopropilamida de lítio, preparada in situ usando solvente seco, sob atmosfera inerte, as preferência argon, a tenperatura reauzida (por exemplo -78 C). Aquece-se de novo a mistura reaccional até à temperatura ambiente, sendo então agitada por um período ae tempo prolongaao, de preferência de 10 a 20 horas, ainda com maior preferência cerca ae 15 horas. Acidifica- se a solução e recolhe-se o proauto por meios convencionais.
Os compostos ae fórmula 7, os sais ae cloreto ãe zinco, pre param-se em condições que excluam a água e 0 oxigénio. Pode usar-se como solvente um solvente seco, tipo éter, como um dialquiléter ou um éter cíclico como o furano ou pirano, em particular 0 tetra-hidrofurano. Uma solução de fórmula 6 é primeiro preparada, sob atmosfera inerte por exemplo argon ou azoto, de
429
CASE 16562
-11pois junta-se uma base forte por exemplo n-butil-lítio (em excesso de cerca de 10$ molar). A reacção começa a uma temperatura reduzida, entre -10 e + 10°C, de preferência cerca de 0°C. Agita- se durante pouco tempo a mistura reaccional, entre 30 minutos e 2 horas, e trata-se depois com cloreto de zinco fundido, num excesso de cerca de 10$ molar, dissolvido no solvente da reacção. Agita-se esta mistura por mais 1-3 horas a uma temperatura próxima da inicial, depois eleva-se a temperatura até à temperatura ambiente durante 10-40 minutos.
Os compostos de fórmula I são preparados ligando os sais de ZnCl de fórmula 7 com o fragmento com base em fenil substituído por halogéneo de fórmula 8 onde A é hidrogénio ou um ácido, álcool, aldeído ou cetona protegidos ou hidrogénio. Estes últimos compostos, ácido protegido, etc., podem ser todos obtidos de fabricantes de produtos químicos ou podem ser preparados por métodos já divulgados. Se o material inicial for um ácido, este é esterificado por refluxo ao ácido numa solução do álcool apropriado, na presença de cloreto de tionilo. 0 refluxo por 2 a 5 horas dá o desejado éster. 0 éster é recolhido e purificado por meios convencionais. Os álcoois, aldeídos e cetonas podem todos ser protegidos formando, respectivamente, éteres e és teres, acetais ou cetais por métodos já conhecidos, como os des critos em McOmie, Plenum Publishing Press, 1973 e Protecting Groups, Ed. Greene, John Wiley Sons, 1981.
Para aumentar o valor de n, quando tais compostos não sejam obteníveis no comércio, o ácido benzóico halo-substituído ou os homólogos de ácidos fenilalquílicos, são submetidos a homologação por tratamentos sucessivos nas condições de Arndt-Eistert. Estes ácidos são então esterifiçados pelo procedimento geral delineado no parágrafo anterior Também podem ser preparados, a partir destes ácidos, os correspondentes álcoois ou aldeídos que, após esterificação ou formação de um acetal ou pcrreacção de protecção semelhante, são usados na reacção de ligação seguinte:
Para preparar um composto de fórmula I, (via reacção de ligação), dissolve-se primeiro um composto de fórmula 8 num solvente seco. 0 composto de fórmula 8 é usado numa quantidade
429
CASE 16562
-12próxima da concentração molar do composto de fórmula 7. Introduz- se esta solução numa suspensão de tetraquis-trifenilfosflna paládio (numa quantidade cerca de 5 a 10$ molar em relação aos reagentes) no solvente da reacção, a uma temperatura entre cerca de -10 e +10°C. Agita-se esta mistura brevemente durante cerca de 15 minutos. A esta mistura recem-preparada junta-se então a solução pré-preparada do composto de fórmula 7, sendo a adição realizada a temperatura próxima da ambiente. Agita-se esta solução por um período prolongado, entre cerca de 15 e 25 horas à temperatura ambiente. Interrompe-se então a reacção com ácido e o produto é separado e purificado por meios convencionais, obtendo-se os compostos de fórmula I.
Um meio alternativo de preparar compostos onde n é 1 a 5, é submeter os compostos de fórmula I onde n é zero e A é uma função ácido, a uma homologação usando o método de Arndt-Eistert acima referido.
Os compostos de fórmula I onde X é oxigénio são preparados pelo Esquema Reaccional II.
segue esquema
429
CASE 16562
-13ί^'1
Esquema Reaccional II (qo)2poci
--(Q0)2-P-0^x^x
R
OH
Aqui, tal como no Esquema Reaccional I, n é 0-5, R é hidro génio ou alquilo inferior, A é H ou um ácido, álcool, aldeido ou cetona protegidos e X' pode ser Br, Cl ou I. Preferem-se Br e I quando n é 0 e prefere-se I quando n é 1-5·
Estes compostos são preparados -c modo seguinte: o fosfato de fórmula 11 é preparado a partir do correspondente clorofosfato de difenilo e de 3-metil-3“buteno-l-ol, comercializados por Aldrich ou preparados por métodos já conhecidos na arte. Prefere-se preparar um composto de fórmula 11 dissolvendo o ál67 429
CASE 16562 fUL ** /, rf»·-14cool de fórmula 10 em piridina (num excesso de cerca de 10$) ou em composto semelhante, em atmosfera inerte, arrefecido a aproximadamente -10 a 10°C. Junta-se então, gota a gota, esta solução em atmosfera inerte, a uma solução de clorofosfato de difenilo numa quantidade aproximadamente igual do solvente da reacção. Emprega-se um excesso molar de 2-5$ de clorofosfato de difenilo em relação ao álcool. A atmosfera pode ser de argon, azoto ou de outro gás inerte. Aquece-se a mistura sob refluxo entre 1 e 5 horas, de preferência cerca de 3, para realizar a reacção. Recolhe-se então o produto por processos convencionais.
éster fosfato difenllico do parágrafo anterior (fórmula 11) reage então com um fenol para formar o composto 12. Por exemplo, junta-se fenol a um balão contendo já cloreto estânico, sob argon arrefecido entre -10 e 10°C. Depois de agitação intensa desta combinação durante cerca de 15 minutos a 1 hora, a temperatura reduzida, junta-se o fosfato a temperatura reduzida. Ambos os passos se realizam sob atmosfera inerte como o argon ou o azoto. Quando a adição de fosfato se completa agi ta-se a mistura a temperatura próxima da ambiente até 24 horas. Interrompe-se então a reacção com uma solução diluída aquosa de uma base de metal alcalino ou semelhante. Recolhe-se o produto por extracção e outros meios convencionais.
Os compostos de fórmula 12 são depois tratados sequencialmente do mesmo modo descrito para a preparação da cetona, composto acetilénico e os seus sais de ZnCl, reacção de ligação e formação dos compostos de fórmula I pelos passos subsequentes do Esquema Reaccional I.
Quando X for azoto, os compostos podem ser preparados pelo seguinte Esquema Reaccional
67 429
CASE 16562 Λ
-15- Esquema Reaccional III
/
Homologos e derivados
Aqui, tal como acima, n é 0-5? A é H ou um ácido, álcool, aldeído ou cetona protegidos. R^ pode ser hidrogénio ou um grupo protector como -COCHy X’ pode ser Br, Cl ou I. Preferem-se Br e I quando n é 0 e prefere-se I quando n é 1-5·
A parte tetra-hldroquinolina, isto é, quando X é azoto, é preparada pelo método descrito no pedido de patente europeia 0130795? publicado em 1 de Setembro de 1985. Primeiro faz-se reagir cloreto de 3-nietilcrotonoílo com anilina para se obter a amida (fórmula 18). Esta amida é então ciclizada usando cloreto de alumínio, na ausência de solvente, obtendo-se 0 composto de fórmula 19· Usa-se então hidreto de alumínio e lítio ou outro agente redutor aceitável, de tipo semelhante, para reduzir !Ρ«·
429
CASE 16562
a 2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina, de preferência num solven te inerte como um éter dietílico. Esta amina é então acetilada usando cloreto de acetilo num solvente polar como a piridina, seguindo-se a acetilação na presença de cloreto de alumínio, obtendo-se o composto de fórmula 21. 0 composto de fórmula 21 é então submetido a uma hidrólise alcalina obtendo-se a amina secundária de fórmula 22. 0 composto de fórmula 22 é tratado como se descreve no Esquema Reaccicnal I para a preparação dos compostos 6 e 7, a fim de se obterem os compostos de fórmula 23 e 24, respectivamente. 0 composto de fórmula 25 é ligado como se descreveu acima, obtendo-se os compostos de fórmula I.
Os ácidos e sais derivados dos compostos de fórmula I são facilmente obtidos a partir dos ésteres correspondentes. A saponificação alcalina com uma base de metal alcalino fornece o ácido. Por exemplo, um éster de fórmula I pode ser dissolvido num solvente polar, como um alcanol, de preferencie/atmosfera inerte, à temperatura ambiente, com um excesso de cerca de 3 »olar de base, por exemplo de hidróxido de potássio. Agita-se a solução durante um período de tempo prolongado, entre 15 e 20 horas, arrefece-se, acidifica-se e recolhe-se o hidrolisado por meios convencionais.
A amida pode ser preparada por qualquer meio de amidação adequado, conhecido da arte. Um modo de preparar estes compostos é converter um ácido num cloreto de ácido e depois tratar este composto com hidróxido de amónio ou com una amina apropriada. Por exemplo, o ácido é tratado com uma solução alcoólica de uma base por exemplo KOH etanólico (num excesso de aproximado 10% molar) à temperatura ambiente, durante cerca de 30 minutos. Remove-se o solvente e toma-se o resíduo num solvente orgânico como éter dietilico, trata-se com uma formamida dialqullica e depois com um excesso de 10 x de cloreto de oxalilo. Realiza-se tudo isto a uma temperatura moderadamente reduzida, entre cerca de -10 e + 10°C. A última solução mencionada é então agitada à temperatura reduzida durante 1-4 horas, de preferência 2 horas. Por remoção do solvente obtém-se um resíduo que e tomado num solvente inorgânico inerte como benzeno, arrefecido até cerca de 0°C e tratado com hidróxido de amónio con67 429
CASE 16562
centrado. A mistura resultante é agitaaa a uma temperatura reduzida durante 1-4 horas. Recolhe-se o produto por meios convencionais.
Os álcoois são preparados convertendo os ácidos correspondentes nos cloretos de ácidos com cloreto de tionilo (J. March, Advanced Organic Chemistry, 2ft Edição, McGraw-Hill Book Company) e depois reduzindo os cloretos de ácidos com boro-hidreto de sódio (March, Ibid., pg. 1124) obtendo-se os álcoois correspondentes; ou reduzindo éster correspondente com hidreto de alumínio e lltio a baixas temperaturas. Por alquilação destes álcoois com halogenetos de alquilo adequados nas condições de reacção de Williamson (March, Ibid., pg.357) obtêm-se os éteres correspondentes. Os ésteres destes álcoois podem ser preparados fazendo reagir os álcoois com ácidos carboxílicos na presença de catalisadores ácidos ou de diciclo-hexilcarbodiimida e dimetilaminopiridina.
Os aldeídos podem ser preparados a partir dos álcoois primários correspondentes usando agentes de oxidação suave como o dicromato de piridínio em cloreto de metileno (Corey, E.J., Schmidt, G., Tet. Lett., 399, 1979) ou o dimetilsulfôxido e cloreto de oxalilo em cloreto de metileno (Omura, K., Swen, D., Tetrahedron, 1978, 34, 1651).
Os acetais e cetais podem ser preparados a partir do aldeído ou cetona correspondente pelo método descrito em March, Ibid, p 810.
Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar o invento, não para a limitar,
Exemplo 1
Fenil-3-metilbut-2-enilsulfureio
Uma mistura de 14,91 g (135?324 mmol) de tiofenol e g (137>5 mmol) de NaOH em 100 ml de acetona, foi aquecida ao refluxo durante 2,5 horas e depois tratada gota a gota com uma solução de 20 g (134,19 mmol) de l-bromo-3-metil-2-buteno em 20ml de acetona. Submeteu-se esta solução a refluxo durante 40 ho6η 429
CASE 16562
-18ras e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Removeu-se o solvente no vácuo, tomou-se o resíduo em água e extraiu-se com 3x50 ml de éter. Juntaram-se os extractos etéreos e lavaram-se com 3x3O ml de solução a 5$ de NaOH, depois com água, solução saturada de NaCl e secaram-se (MgSO^). Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se ainda o resíduo por destilação com Kugelrohr (80°C; 0,75 mm), obtendo-se o composto do título sob a forma de óleo amarelo pálido RPM (CDCl^):S 1,57 (3H, s), 1,69 (3H, s), 3,52 (2H, d, J-7,7Hz), 5,29 (1H, t, J-7,7 Hz), 7,14 (1H, t, J-7,0 Hz), 7,24 (2H, t, J~7,0 Hz), 7,32 (2H, d, J~7,0Hz).
Procedendo de modo semelhante mas substituindo o tiofenol pelo 3-alquiltiofenol apropriado, podem preparar-se os seguintes compostos:
3-metilfenil-3-metilbut-2-enilsulfureto;
3-etilfenil-3-metilbut-2-enilsulfureto;
3-propilfenil-3~metilbut-2-enilsulfureto;
3-butilfenil-3-met ilbut-2-enilsulfuret o;
3-pentilfenil-3-metilbut-2-enilsulfureto; e 3-hexilfenil-3-metilbut-2-enilsulfureto
Exemplo 2
4,4-Dimetiltiocromano
A uma solução de 15,48 g (86,824 mmol) de fenil-3-metilbut-2-enilsulfureto (do Exemplo 1) em 160 ml de benzeno, juntaram-se sucessivamente 12,6 g (88,767 mmol) de pentóxido de fósforo e 11 ml de ácido fosfórico a 85$. Submeteu-se esta solução a refluxo sob agitação vigorosa, sob argon, durante 20 horas e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. A camada orgânica sobrenadante foi decantada e o resíduo xaroposo foi extraído com 3 x 50 ml de éter. Juntaram-se as fracções orgânicas, lavaram-se com água, soluções saturadas de NaHCO^ e soluções saturadas de NaCl e secaram-se (MgSO^). Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por destilação com Kugelrohr (80°C; 0,5 mm), obtendo-se o composto do título sob a forma de óleo
429
CASE 16562
amarelo pálido. RPM (CDCl^): ál,30 (6h, s), 1,90-1,95 (2H, m), 2,95-3,00 ( 2H, m), 6,96-7,00 (2H, m), 7,04-7,07 (1H, m), 7,30-7,33 (1H, m).
Este método pode ser usado para preparar análogos alquil na posição 6-, de que são exemplo os seguintes compostos;
4,4,7-trimetiltiocromano;
4.4- dimetil-7-etiltiocromano;
4.4- dimetil-7~propiltiocromano;
4.4- dimetil-7“butiltiocromano; e
4.4- dimetil-7-hexiltiocromano.
Exemplo 3
4,4-Dimetil-6-acetiltiocromano
Uma solução de 14,3 g (80,21 mmol) de 4,4-dimetiltiocromano (do exemplo 2) e 6,76 g (86,12 mmol) de cloreto de acetilo em 65 ml de benzeno foi arrefecida em banho de gelo e tratada gota a gota com 26,712 g (102,54 mmol) de cloreto estânico. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas, depois tratou-se com 65 ml de água e 33 ml de cloreto de hidrogénio conc. e aqueceu-se sob refluxo durante 0,5 hora. Depois de se arrefecer até temperatura ambiente, separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com 5x5O ml de benzeno. Juntaram-se as fracções orgânicas recolhidas e lavaram-se com carbonato de sódio a 5$, água, NaCl saturado e depois secaram-se (MgSO^). Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia flash ( sílica; acetato de etilo a 5$ em hexanos) seguida de destilação com Kugelrohr (150°C; 0,7 mm) obtendo-se o composto do título sob a forma de óleo amarelo pálido RPM (CDCl^):& 1,35 (6H, s), 1,92-1,98 (2H, m) 2,54 (3H, s), 3,02-3,08 (2H, m), 7,13 (1H, d, J~8,6Hz), 7,58 (1H, dd, J-8,6 Hz, 2Hz), 7,99 (1H, d, J-2Hz).
Este procedimento serve para acetilar todos os compostos que podem ser preparados pelo processo do Exemplo 2.
429
CASE 16562
-20Exemplo 4
4,4-Dímetil-6-etiniltiocromano
A uma solução de 1,441 g (14,2405 mmol) de diisopropilamina em 3θ ml de tetra-hidrofurano seco, sob argon a -78°c, juntaram-se gota a gota 9 ml de solução 1,6 M (14,4 mmol) de n-butll-lítio em hexano. Depois de agitar esta solução a -78°C durante 1 hora, tratou-se gota a gota com uma solução de 2,95 g (13,389 mmol) de 4,4-dimetil-6-acetiltiocromano (do Exemplo 3) em 5 ml de tetra-hidrofurano seco. Após outra hora de agitação a -78°C, tratou-se a solução com 2,507 g (14,53 mmol) de clorofosfato de dietilo e levou-se até à temperatura ambiente, altura em que foi agitada por 3,75 horas. Transferiu-se esta solução usando uma pipeta para uma solução de diisopropilamida ae lítio /preparada usando 2,882 g (28,481 mmol) de diisopropilamina e 18 ml de n-butil-lítio 1,6 M (28,8 mmol) em hexano_J7ein 60 ml de tetra-hidrofurano seco a -78°C. Removeu-se 0 banho de arrefecimento e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 15 horas, depois interrompeu-se a reacção com água e acidificou- se^pHl com cloreto de hidrogénio 3N. Extraíu-se a mistura com 5*50 ml de pentano, lavaram-se as fracções orgânicas juntas com cloreto de hiarogénio 3N, água, NaHCO^ saturado e NaCl saturado e depois secaram-se (MgSO^). Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se 0 resíduo por destilação com Kugelrohr (100°C; 0,7 mm) obtendo-se o composto do título sob a forma de uma substância sólida amarelo pálido. RPM (CDCl^): 8 1,34 (6H,s), 1,94-1,99 (2H, m), 3,04-3,08 (3H, m), 7,06 (1H, d, J~8,4 Hz), 7,17 (1H, dd, J~8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J~2,lHz).
De modo semelhante o grupo acetilo de todos os compostos preparados pelo Exemplo 3 pode ser convertido numa função etinilo.
Exemplo 5
4-Iodobenzoato de etilo
429
CASE 16562
-21A uma suspensão de 10 g (40,32 mmol) de ácido 4-iodobenzóico em 100 ml de etanol absoluto, juntaram-se 2 ml ue cloreto de tionilo e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3 horas. Removeu-se o solvente no vácuo e dissolveu-se o resíduo em 100 ml de éter. A solução etérea foi lavada com soluções saturadas de NaHCO^ e soluções saturadas de NaCl e seca (MgSO^). Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por destilação com Kugelrohr (100°C; 0,55 mm) obtendo-se o composto do título como um óleo incolor. RPM (CDCl^): 6 1,42 (3H, t, J~7Hz), 4,4 (2H, q, J-7Hz), 7,8 (4H).
Do mesmo modo mas substituindo o ácido 4-iodobenzóico pelo ácido apropriado, podem preparar-se os seguintes compostos:
4-iodofenilacetato de etilo;
3- (4-iodofenil)propionato de etilo;
4- (4-iodofenil)butanoato de etilo; e %-(4-iodofenil)pentanoato de etilo.
Exemplo 6
4<4,4- dimetiltiocroman-6-iletinil_7benzoato de etilo
Os vasos reaccionais usados neste procedimento foram secos à chama, sob vácuo, e todas as operações foram realizadas em atmosfera isenta de oxigénio, por exemplo de argon ou de azoto. A uma solução de 533,9 mg (2,0389 mmol) de 4,4-dimetil-o-etinil tiocromano (do Exemplo 4) em 4 ml de tetra-hiarofurano seco a 0°C, juntaram-se gota a gota 1,7 ml de n-butil-litio 1,6 M (2,72 mmol) em hexano. Agitou-se a 0°C durante 10 minutos e à temperatura ambiente durante 15 minutos, arrefeceu-se de novo a 0°C e tratou-se depois com uma solução de 410 mg (3,005 mmol) de ZnClQ fundido em 4 ml de tetra-hidrofurano seco usando uma pipeta. Em seguida agitou-se a solução a 0 C durante 45 minutos e depois à temperatura ambiente, durante 20 minutos. Trans feriu-se por pipeta uma solução de 724,4 mg (2,6243 mmol) de 4-iodobenzoato de etilo (do Exemplo 5) em 4 ml de tetra-hidrofurano seco, para uma suspensão de 520 mg (0,45 mmol) ae tetraquis trifenilfosfina paládio em 5 ml de tetra-hidrofurano seco e agi'1 '
429
CASE 16562
tou-se à temperatura ambiente durante 20 minutos e depois tratou-se, usando uma pipeta, com a solução de cloreto de alquinil- zinco preparada acima. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas, interrompeu-se a reacção com gelo e 30 ml de cloreto de hidrogénio,3N. Recolheu-se o produto por extracç&o com 3X75 ml de éter. Juntaram-se as fracções etéreas e lavaram-se sucessivamente com soluções saturadas de NalICO^ e de NaCl, e secaram-se (MgSO^). Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia flash (sílica; acetato de etilo a 5% em hexano) seguida de HPLC (Whatman Partisil M-9 10/50; acetato de etilo a 4% em hexano), obtendo-se 0 composto do titulo como um óleo incolor. RPM (CDCK):5 1,36 (ÓH), 1,42 (3H, t, J-7Hz), 1,93-1,99 (2H, m), 3,03-3,08 (2H, m), 4,40 (2H, q, J«*7Hz), 7,09 (1H, d, J~8,4Hz), 7,22 (1H, dd, J~8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,56 (1H, d, J-2,lHz), 7,59 (2H, o, J~7,8Hz), 8,04 (2H, d, J~7,8Hz).
Usando o mesmo procedimento mas usando 0 etiniltiocromano apropriado do Exemplo 4 e o éster fenílico halo-substituído apropriado do Exemplo 5, podem preparar-se os seguintes compostos:
4-Γ4,4,7 -trimetiltiocroman-o-iletinil_7benzoato de etilo;
3- ^4,4,7 -trimetiltiocroman-6-iletinil_J7benzoato de etilo; 2-/~4,4,7-ti,imetiltiocroman-6-iletinil_7benzoato de etilo; 3<4 ,4-dimetiltiocroman-6-iletinil_J7benzoato de etilo; 2<4 ,4-dimetiltiocroman-6-iletinil_J7benzoato de etilo;
4- /-4 ,4-dimetil-7-etiltiocroman-ó-iletinil_J7benzoato de etilo;
4-/~ 4,4 -dimetil-7-propiltiocroman-ó-iletinilJ7benzoato de etilo;
4-/4,4 -dimeti1-7-hexiltiocroman-6-iletinilJZbenzoato ue etilo;
2-/“4-(4,4,7- trimetiltiocroman-6-iletinil)fenil_7acetato de etilo;
2<4-(4 , 4-dimet i 1-7-et ilt iocroman-6-iletinil)fenilj/acetato de etilo;
2-/4-(4, 4-dimetil-7-propiltiocroman-6-iletinil)feni 1.7 ace
429
CASE 16562 ”23“
tato de etilo;
2-/“4-(4,4 -dimetil-7-butiltiocroman-6-iletinlljfeni i_7 acetato de etilo
2-/-4-(4,4- d imet i 1- 7” pent i lt i ocroman- 6-iletinil) f eni 1J acetato de etilo;
2-/-4-(4,4- dimetil-7-hexiltiocroman-ó-iletinil)fenilJ7acqtato de etilo;
2<3-(4,4- dimetiltiocroman-6-iletinil)fenil_7acetato de etilo;
2-/2-(4, 4-dimetiltiocroman-ó-iletinil)fenil_7acetato de etilo;
3<4-(4,4-d imetiltiocroman-6-iletinil)fenilJ7propanoato de etilo
3-/-3-(4,4- dimetiltiocroman-6-iletinil)fenilJ7propanoato de etilo
3- /-2-(4,4- dimetiltiocroman-6-iletinil)fenilj/propanoato de etilo
4- /~4-(4,4-dimetiltiocroman-6-iletinil)fenil_J7butanoato de etilo;
4-/-3-(4,4- dimetiltiocroman-6-iletinil)fenilJ7butanoato de etilo;
4- /~2-(4,4- dimetiltiocroman-6-iletinil)fenil_7butanoato de etilo;
5- /-4-(4,4- dimetiltiocroman-6-iletinil)feniljfpentanoato de etilo;
5-/-3-(4,4 -dimetiltiocroman- 6-iletinil )f eni l^pentanoato de etilo$
5-/”2-(4,4 -dimetiltiocroman- ó-iletinil)f er.ilJZpentanoato de etilo;
2-^4-(4,4,7 -trimetiltiocroman-6-iletinil)fenilJ7pentanoato de etilo
2-/-4-(4,4- dimetil-7-etiltiocroman-6-iletinil)fenil_7pentanoato de etilo
2-/-4-(4, 4-dimetil-7-propiltiocroman-6-iletinil)fenilJ7pen tanoato de etilo;
2-/-4-(4,4- dimetil- 7-but iltiocroman- 6-iletinil)f enil_J7pentanoato de etilo;
429
CASE 16562
dimetil-7-pentiltiocroman--6-iletinil)fenil__7pen tanoato de etilo e
2-/-4-(4,4- dimetil-7-hexilticcroman-6-iletinil)fenil_7pen- tanoato de etilo
Exemplo 7
Fosfato de difenll-3-metil-3-buten-l-ilo
A uma solução arrefecida em gelo de 12,2 g (141,65 mmol) de 3-metil-3-buten-l-ol (Aldrich) e 11,9 g (150,44 mmol) de piridina em 100 ml de tetra-hidrofurano, juntou-se gota a gota sob argon uma solução de 3θ,5 g (143,21 mmol) de clorofosfato de difenilo em 100 ml de tetra-hidrofurano. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3 horas, depois arrefeceu-se e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado no vácuo e dissolveu-se o resíduo em 400 ml de éter (hexano (1:1) e depois lavou-se com 2x200 ml de água, 75 ml de solução saturada de NaCl e secou-se MgSO^. Removeu-se o solvente no vácuo obtendo-se o composto ao título sob a forma de óleo amarelo pálido. RPM (CDC1^):Ó 1,69 (3H, s),
2,37 (2H, t, J-7Hz), 4,32 (2H, q, J~7Hz), 4,72 (1H, s), 4,80 (1H), 7,10-7,35 (10H, m).
Exemplo 8
4,4-uimetilcromano
A um balão seco, arrefecido em gelo, contendo 34,95 g (0,134 mol) de cloreto estânico juntaram-se rapidamente, sob argon, 63,0 g (0,669 mol) de fenol. Agitou-se a mistura a 0°C dutante 0,5 hora e depois tratou-se com 43,0 g (0,135 mcD de fosfato de difenil-3-metil-3-buten-l-ilo (do Exemplo 7).seguindo-se a lavagem com $ ml de bissulfureto de carbono. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 21 horas e depois interrompeu-se a reacção vertendo sobre 7θθ g de gelo e 1 1 de NaOH 1,5 N. Extraiu-se a mistura com 1x600 ml e 2χ3θ0 ml de éter. As fracções etéreas juntas foram lavadas com NaOH2N, NaCl
429
CASE 16562
saturado e secas (MgS04). Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia flash (sílica; éter a 2% em hexano) obtendo-se o composto do título sob a forma de óleo incolor. RPM (CDCl^í: 1,34 JE 6HÇÀ l°8O-l°85 JE 2HÀ mÇÀ 4o 15-4°20 JE2HA mÇÀ 6°8O JE 1HÀ ddÀ J-8,1Hz, 1,5Hz), 6,87 (1H, td, J^8,1Hz, 1,5 Hz), 7,07 (1H, td, J-8,1Hz, 1,5Hz), 7,26 (1H, dd, J~8,1Hz, 1,5Hz).
De modo semelhante mas substituindo o fenol por 3-alQuil fenol, podem preparar-se os seguintes compostos:
4,4,7-trimetilcromano;
4.4- dimetil-7-etilcromano;
4.4- dimetil-7-propilcromano; e
4.4- dlmetil-7-pentilcromano.
Exemplo 9
4,4-Dimetil-6-acetilcromano
A uma solução agitada de 7,94 g (48,9425 mmol) de 4,4-dimetilcromano (do Exemplo 8) em 70 ml de nitrometano juntaram-se, sob argon, 4,0 g (50,96 mmol) de cloreto de acetilo seguido de
6,8 g (51 mmol) de cloreto de alumínio. Agitou-se à temperatura ambiente durante 5,5 horas, depois arrefeceu-se em banho de gelo e tratou-se lentamente com 70 ml de cloreto de hidrogénio 6N. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente, durante 10 minutos e em seguida tratou-se com 100 ml de éter e separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com água, soluções saturadas de NaHCO^ e%aCl e secou-se (MgSO^). Removeu -se 0 solvente no vácuo e purificou-se 0 resíduo por cromatografla flash” (sílica; acetato de etilo a 10% em hexanos). Seguiu- se a destilação com Kugelrohr (95-100%; 0,15 nm) obtendo-se 0 composto do título sob a forma de óleo incolor. RPM (CDCl^): & 1,40 (6H), 1,95-2,00 (2H, m), 2,5Ô (3H), 4,25-4,30 (2H, m), 6,83 (1H, d, J~8,0Hz), 7,62 (1H, dd, J~8,0Hz, 1,5Hz), 8,00 (1H, d, J-»l,5Hz).
Procedendo de igual modo, os outros compostos cromânicos, preparados como no Exemplo 8, são convertidos nos seus respec-
429
CASE 16562
-26tivos análogos acetil.
Exemplo 10
4,4-Dimetil-6-etinilcromano
A uma solução de 2,47 g (24,41 mmol) de diisopropilamina em 40 ml de tetra-hidrofurano seco, sob argon, a -78°C, juntou-se gota a gota 15,2 ml de n-butil-lítio 1,6M (24,32 mmol) em hexano. Esta mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora e depois tratou-se gota a gota com uma solução de 4,98 g (24,38 mmol) de 4,4-dimetil-6-acetilcromano (do Exemplo 9) em 4 ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitar a -78°C durante 1 hora, tratou-se a solução com 4,2 g (24,36 mmol) de clorofosfato de dietilo. Removeu-se então o banho refrigerante e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente aurante 2,75 horas. Transferiu-se então esta solução, usando uma pipeta, para uma solução de diisopropilamida de lítio /“preparada usando 4,95 g (48,92 mmol) de diisopropilamina e 30,5 ml de n-butil-lítio 1,6 M (48,8 nimol) em hexano^JZem 80 ml de tetra-hidrofurano seco a -78°C. 0 banho refrigerante foi removido e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas e interrompeu-se a reac Ção com 50 ml de água e 25 ml de cloreto de hidrogénio 3N. Extraiu-se a mistura com 2x100 ml e 3x50ml de pentano e as fracções orgânicas juntas foram lavadas com cloreto de hidrogénio 3N, água, soluções saturadas de NaHCO^ e de NaCl e depois secas (MgS04). 0 solvente foi então removido no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia flash (sílica; acetato de etilo a 10% em hexano), seguida de destilação com Kugelrohr (70°C;
0,35 mm) obtendo-se o composto do título sob a forma de uma substância sólida, cristalina, incolor. RPM (CDCl^): 6 1,33 (6H), 1,81-1,86 (2H, m), 3,00 (1H, s), 4,19-4,24 (2H, m), 6,75 (UI, d, J^8,5Hz), 7,22 (1H, dd, J-8,5 Hz, 2,3 Hz), 7,44 (1H, d, J~ -2,3Hz).
Usando este método os derivados acetil preparados no Exemplo 9 são convertidos para aforma etinil.
ρ
67429
CASE 16562
-27Exemplo 11
4-/^4,4-Dimetilcroman-6-iletinilJ7benzoato de etilo
Os vasos de reacção usados neste procedimento são secos à chama, sob vácuo, e todas as operações se realizam numa atmosfera de argon ou azoto isenta de oxigénio. A uma solução de 509,4 mg (2,74 mmol) de 4,4-dimetil-ó-etinil-cromano (do Exemplo 10) em 4 ml de tetra-hidrofurano seco a 0°C, juntou-se gota a gota 1,72 ml de n-butil-lítio 1,6M (2,75 mmol) em hexano. Iniciou-se a agitação a 0°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 15 minutos, após o que a solução é de novo arrefecida a 0°C e depois tratada com uma solução de 380 mg (2,79 mmol) de cloreto de zinco fundido em 5 ml de tetra-hidrofurano seco, usando uma pipeta. A solução resultante é agitada a 0°C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 15 minutos. Transfere-se com uma pipeta, uma solução de 628,6 mg (2,74 mmol) de 4-bromobenzoato de etilo em 4 ml de tetra-hidrofurano seco, para uma suspensão de 3θ° mg (0,33 mmol) de tetraquistrifenilfosfina paládio em 5 ml de tetra-hidrofurano seco e agita-se à temperatura ambiente durante 15 minutos, trata-se depois, usando uma pipeta, com a solução de cloreto de alquinil zinco preparada acima. Agita-se a mistura à temperatura ambien te durante 20 horas e depois interrompe-se a reacção com gelo e ml de cloreto de hidrogénio 3M. Extrai-se então a mistura com 3x75 ml de éter e os extractos etéreos são juntos e lavados sucessivamente com soluções saturadas de NaHCO^ e NaCl e depois secos (MgSO^). Remove-se 0 solvente no vácuo e purifica-se ainda 0 resíduo por cromatografia flash ( sílica; acetato de etilo a 10% em hexano) para se obter 0 composto do título sob a forma de substancia sólida, branca. RPM (CDCl^): 1,36 (6h), 1,42 (3H, t, J~7,3Hz), 1,82-1,86 (2H, m), 4,21-4,25 (2H, m), 4,40 (2H, q, J-7,3Hz), 6,79 (ÍH, d, J-8,1Hz), 7,28 (LH, dd,
1-,8,1Hz, 2,2 Hz), 7,50 (1H, d, J~2,2 Hz), 7,5θ (2H, d, J-8,7Hz), 8,03 (2H, d, J~8,7Hz).
Usando o mesmo procedimento mas usando o etinilcromano
-28I 67429
CASE 16562 adequado do Exemplo 10 e o feniléster halo-substituído do Exemplo 5, podem preparar-se os seguintes compostos:
4-/'4,4,7-trimetilcroman-6-íletinilJ7benzoato de etilo
4-/4,4-dimetil-7-etilcroman-6-iletinilJ7benzoato de etilo
4-/*4,4 -dimetil-7-propilcroman-6-iletinil_J7benzoato de etilo
4-/“4,4- dimetil-7~hexilcrQman-6-iletinilJ7benzoato de etilo
3-Λ4,4,7- trimetilcroman-ó-iletinil^benzoato de etilo
2- /r'4,4,7-trimetilcroman-6-iletinilJ7benzoato de etilo
3- /~4,4-dimetilcroman-6-iletinil_/benzoato de etilo
2-/-4,4- dimetilcroman-6-iletinil_/benzoato de etilo
2-/“4-(4,4,7- trimetilcroman-6-iletinil)fenilJ7acetato de etilo
2<4-(4,4 -dimetil- 7-etilcroman-6-iletinil)fenil_7acetato de etilo
2-^4-(4,4- dimetil-7-propilcroman-6-iletinil)fenil_7 acetato de etilo
2-/~ 4-( 4,4-dimet il-7-butilcroman-6-iletinilKenilJ7acetato de etilo
2-/-4-(4,4 -dimetil-7-pentilcroman-6-iletinil)fenil_/acetato de etilo
2-/“4-(4,4- dimetil-7-hexilcroman-6-iletinil)fenilJ7acetato de etilo
2-/~3-(4,4-dimétilcroman-6-iletinil)fenil_J7acetato de etilo
2- /-2-(4,4 -dimetilcroman-6-iletinil)fenilJ7acetato de etilo
3“/” 4-(4,4- dimetilcroman-6-iletinil)fenil_/propanoato de etilo
3- /-3-(4,4 -dimetilcroman-6-iletinil)fenil_/propanoato de etilo
3- /-2-(4,4- dimetilcroman-6-iletinil)fenil_ypropanoato de etilo
4- /-4-(4,4- dimetilcroman-6-iletinil)fenil_J7butanoato de etilo
4-/3-(4,4- dimetilcroman-6-iletinil)fenilj/butanoato de e-
PF ‘ ....... J ·' ' h·
429
CASE 16562
tilo
4- /-2-(4,4 -dimetilcroman-6-iletinil)fenil_J7butanoato de etilo
5<4-(4,4 -dimetilcroman-6-iletinil)fenilJ7pentanoato de etilo
5- /”3~(4,4-dimetilcroman-6-iletinil)fenil_7pentanoato de etilo
5<2-(4,4- dimetilcroman-6-iletinil)fenil_7pentanoato de etilo
2-/~4-(4,4,7- trimetílcroman-6-iletinil)fenil_7pentanoato de etilo
2-/-4-(4,4- dimetil-7-etilcroman-6-iletinil)fenilJ7pentanoa to de etilo
2-/“ 4-(4,4-dimetil-7-piOpilcroman-6-iletinil)f enilJ7pentanoato de etilo
2-/·4-· (4,4-d imet il-7-but 1 lcroman-6-i le t ini 1) f eni lJZpent anoato de etilo
2-/”4-(4,4-dimetil-7-pentilcroman-6-iletinil)fenílJ7pentanoato de etilo
2-/-4-(4,4- dimetil-7-hexilcroman-6-iletinil)fenil_7pentanoato de etilo
Exemplo 12
Ácido 4-/4,4-dimetilcroman-6-iletinil_J7benz6ico e àcldó 4-/4,4- àimet iltiocroman-6-TletIniT/benzõico etanol absoluto usado nesta experiência foi desgaseifiçado por aplicação de vácuo fazendo, simultaneamente, borbulhar azoto através dele. Uma solução ue lol,l ng (0,30 mmol) de 4<(4,4 -dimetilcroman-6-il)etinil_7benzoato de etilo (do Exemplo 11) em 2 ml de etanol, foi tratada sob argon com 0,7 ml de uma solução 1,81 M (1,27 mmol) de hidróxido de potássio em etanol e água. Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente aurante 60 horas e depois removeu-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 25 ml de água e extraiu-se com 25 ml de éter e des
429
CASE 16562
-30carregou-se o extracto etéreo. Acidificou-se a camada aquosa com ácido acético glacial e extraiu-se com 4><5θ ml de éter. Juntaram-se os extractos etéreos e lavaram-se com água, depois com solução saturada de NaCl e secaram-se (MgSO^). Removeu-se o solvente no vácuo obtendo-se o composto do titulo sob a forma de uma substância sólida, branca. RPMÍCCD^^CO): Sl,39 (6H), 1,86-1,90 (2H, m), 4,23-4,27 (2H, m), 6,79 (1H, d, J>8,4Hz),
7,28 (1H, dd, J^8,4Hz, 1,9Hz), 7,5o (1H, d, J~l,9Hz), 7,61 (2H, d, J~8,3Hz), 8,08 (2H, d, J^8,3Hz).
Seguindo o procedimento geral descrito acima mas usando o
4-27*4,4-dlmetiltiocroman-6-iletinil_J7benzoato de etilo (do Exemplo 6), sintetizou-se o ácido 4-2~4,4-dimetiltiocroman-6-iletinilJ7benz6ico sob forma de um sólido, branco. RPM ((CD^^CO): S 1,34(ÓH), 1,93-1,98 (2H, m), 3,06-3,10 (2H, m), 7,09 (1H, d, J-8,5 Hz), 7,23 (1H, dd, J-8,5 Hz, 1,7 Hz), 7,62 (1H, d, J<L,7 Hz), 7,63 (2H, d, J~9,0 Hz), 8,03 (2H, d, J-9,0 Hz).
Procedendo de modo semelhante, os ésteres deste invento podem ser convertidos nos seus ácidos correspondentes.
Exemplo 13
Álcool 4-/~~4,4-dimetilcroman-6-iletinil_7benzílico
Um balão de 3 tubuladuras, de 2$0 ml é equipado com um agitador, funil de gotas, entrada de azoto e um termómetro. No balão coloca-se uma solução de 379,5 mg (10 mmol) de hiareto de alumínio e lítio em 30 ml de éter dietílico seco. Arrefece-se a solução a -65°C sob azoto e junta-se, gota a gota, a uma velocidade tal que a temperatura não exceda -60°C, uma solução de 3,3441 g (10 mmol) de 4-(4,4-dimetilcroman-6-iletinil)benzoato de etilo em 15 ml de éter seco. Agita-se a mistura a -3θ°0 durante 1 hora e o excesso de hidreto é então destruído pela adição de 300 mg (3,4 mmol) de acetato de etilo. Hidroliza-se depois a mistura reaccional pela adição de 3 ml de solução saturada de cloreto de amónio, deixando a temperatura subir até à ambiente. Filtra-se então a mistura e lava-se 0 resíduo com éter. Lava-se depois a camada etérea com solução saturada de
6? 429
CASE 16562
cloreto de sódio, seca-se (MgSO^) e concentra-se no vácuo. Purifica-se o resíduo por cromatografia seguida de recristalização, obtendo-se o composto cto título.
Pelo mesmo processo, os ésteres ou ácidos deste invento podem ser convertidos nos seus análogos álcoois primários correspondentes.
Exemplo 14
4-/^4,4-Dimetilcroman-6-iletinil_y- 1-acetoximetilbenzeno
Uma solução de 2,92 g (10 mmol) de álcool 4-</“4,4-dimetilcroman-ó-iletinilJZbenzílico, 600 mg (10 mmol) de ácido acético glacial, 2,06 g (10 mmol) de diciclo-hexilcarbodiimiaa e 460 mg (3,765 mmol) de 4-dimetilaminopiridina em 150 ml de cloreto de metileno, é agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. Filtra-se depois a mistura reaccional e lava-se o resíduo com 50 ml de cloreto de metileno, Concentra-se então o filtrado no vácuo e purifica-se o resíduo por cromatografia seguida de recristallzação, obtendo-se 0 composto do título.
Este procedimento pode ser usado para esterificar qualquer dos álcoois primários deste invento.
Exemplo 15
4-/“4,4-Dimetilcroman-ó-iletinil>ybenzaldeído
Num balão de 4 tubuladuras, equipado com um agitador, um termómetro e dois funis de carga igualizadores de pressão equipados com tubos de secagem, coloca-se uma solução de 1,396 g (11 mmol) de cloreto de oxalilo recém destilado em 25 ml de cloreto de metileno. Arrefece-se a solução a -6o°C e depois trata-se gota a gota com uma solução de 1,875 g (24 mmol) de sulfóxido de dimetilo (destilado de hidreto de cálcio) em 5 ml de cloreto de metileno ao longo de um período de cinco minutos. Agita-se a mistura reaccional a -60°C por mais 10 minutos. Jun67 429
CASE 16562
ta-se entlo à mistura reaccional, ao longo de um período de 5 minutos, uma solução de 2,92 g (10 mmol) de álcool 4-/~4,4-dimetilcroman-6-iletinil_J7benzllico em 10 ml de cloreto de metile no. Agita-se a mistura por mais 15 minutos e depois trata-se com 5 »06 g (5θ mmol) oe tritilamina. 0 banho refrigerante é então retirado e deixa-se a mistura aquecer ate à temperatura ambiente. Juntam-se depois 30 ml de água à mistura e continua-se a agitar por mais 10 minutos. Separa-se então a camada orgânica e extrai-se a camada aquosa com 20 ml de cloreto de metileno. As camadas orgânicas são então juntas e lavadas sucessivamente com HC1 diluído, água e solução diluída de Na^CO^ e depois secam-se (MgSO^). Filtra-se então a solução, concentra-se no vácuo e purifica-se o resíduo por cromatografia seguida de recristalização, obtendo-se o composto do título.
Os álcoois deste invento podem ser oxidados por este método nos seus aldeídos ou cetonas correspondentes.
Exemplo 16
4<4,4 -Dimetilcroman-ó-iletinilJ7-l-( 1-hidroxipropll)benzeno
Quatro ml de uma solução 3M (12 mmol) de brometo de etilmagnésio em éter são colocados num balão de 3 tubuladuras equipado com um agitador mecânico, um condensador de refluxo protegido por um tubo de secagem e um funil de gotas iqualizador de pressão protegido por um tubo de secagem. Arrefece-se o balão em banho de gelo e junta-se lentamente, sob agitação vigorosa, uma solução de 2,9 g (10 mmol) do carboxaldeído do Exemplo 15 em 10 ml de éter seco. Remove-se então o banho refrigerante e aquece-se a mistura sob refluxo durante 3 horas. Arrefece-se depois a mistura em banho de sal/gelo e juntam-se 5 ml de solução saturada de cloreto de amónio. Agita-se a mistura por mais uma hora, depois filtra-se e lava-se o resíduo com duas porções de 10 ml de éter. Separa-se então a solução etérea, seca-se (MgS04) e remove-se o éter no vácuo. Purifica-se depois o resíduo por cromatografia seguida de recristalização, obtendo-se
429
CASE 16562
o composto do título.
Usando o mesmo procedimento mas usando outro aldeído, qual quer dos outros aldeídos deste invento pode ser convertido num álcool secundário.
Exemplo 17
4<4,4 -Dimetilcroman-6-iletinilJ7-1-dimetoxime^. j]|)enzeno
Um balão de fundo redondo é equipado com um dispositivo Dean-Stark sob um condensador de refluxo protegido por um tubo de secagem. Coloca-se no balão uma mistura de 3,48 g (12 mmol) de 4-/^4,4-dimetilcroman-6-iletinil_ybenzaldeido, 4,80 mg (15 mmol) de metanol anidro, 2 mg de ácido p-tolueno-sulfcnico mono-hidratado e 10 ml de benzeno anidro, e aquece-se a mistura sob refluxo, em atmosfera de azoto, até se obter na ratoeira Dean-Stark uma quantidade de água próxima da teórica. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e extrai-se sucessivamente com 5 ml de solução a 10$ de hidróxido de sódio e duas porções de 5 mi de água, e depois seca-se (MgSO^) Filtra-se então a solução e remove-se o solvente no vácuo. Purifica-se o resíduo por cromatografia e recristalização, obtendo-se o composto do título.
De modo semelhante, qualquer aldeído ou cetona deste invento pode ser convertido num acetal ou cetal
Exemplo 18
De preferência estes compostos podem ser administrados topicamente usando várias formulações como a seguinte:
429
CASE 16562
-34Ingredientes
Peso/Percentagem
Soluç5o
Retinoide 0,1
BHT 0,1
Álcool USP 58,0
Polietilenoglicol 400 NF 41,8
Gel
Retinoide 0,1
BHT 0,1
Álcool USP 97,8
Hidroxipropilcelulose 2,0
429
CASE 16562

Claims (8)

1·. - Processo de preparação de um composto de fórmula I (CH2)n-A onde X é S, 0 ou NR' onde R' é hidrogénio ou alquilo inferior; R é hidrogénio ou alquilo inferior; e A é H, um álcool, aldeído,, cetona ou ácido protegidos; processo caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II com um composto de fórmula III
III
II onde Σ' é um halogénio, de preferência I; X e n são definidos como acima; e A é H, um álcool, aldeído, cetona ou ácido protegidos, obtendo-se o composto correspondente de fórmula I.
2*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser hidrogénio ou metilo e n ser 0, 1 ou 2.
3®. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por A ser um ácido protegido.
4·. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto resultante ser o 6-/^2-(4,4-dimetiltiocrorna no-6-il)etinil_7benzoato de etilo.
5®. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopor o composto resultante ser 6-£2-(4,4-dimetilcromano-6-iljetinily^benzoato de etilo.
6®. - Processo de preparação de um composto de fórmula I
67 429
CASE 16562 onde X é S, 0 ou NR' onde R’ é hidrogénio ou alquilo inferior; R é hidrogénio ou alquilo inferior; e A é -C00H ou uma cetona, álcool, aldeído ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se desproteger um ácido, álcool, aldeído ou cetona, protegidos.
7®. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por os compostos resultantes serem o ácido 6-/~2-(4,4-aimetÍltiocromano-6-il)etinil_J7benz6ico, o ácido 6-/“2-(4,4-dimetilcromano-6-il)etinil_ybenz6icc ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
8·. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica contendo um composto de fórmula I, como se definiu em qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por se associar o composto com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Lisboa,
PT86976A 1987-03-26 1988-03-14 Processo de preparacao de acetilenos di-substituidos com um grupo fenilo e um grupo heterobiciclico apresentando actividade do tipo retinoide e de composicoes farmaceuticas que os contem PT86976B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/031,476 US4810804A (en) 1987-03-26 1987-03-26 Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT86976A PT86976A (pt) 1988-04-01
PT86976B true PT86976B (pt) 1992-06-30

Family

ID=21859663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT86976A PT86976B (pt) 1987-03-26 1988-03-14 Processo de preparacao de acetilenos di-substituidos com um grupo fenilo e um grupo heterobiciclico apresentando actividade do tipo retinoide e de composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4810804A (pt)
EP (1) EP0290130B1 (pt)
JP (1) JP2820690B2 (pt)
KR (1) KR960016543B1 (pt)
CN (1) CN1032204C (pt)
AT (1) ATE69224T1 (pt)
AU (1) AU613608B2 (pt)
CA (1) CA1314891C (pt)
DE (1) DE3866010D1 (pt)
DK (1) DK156588A (pt)
ES (1) ES2038752T3 (pt)
FI (1) FI92485C (pt)
GR (1) GR3003556T3 (pt)
HU (1) HU201041B (pt)
IE (1) IE62775B1 (pt)
IL (1) IL85795A (pt)
MY (1) MY103250A (pt)
NO (1) NO171636C (pt)
NZ (1) NZ224009A (pt)
PH (1) PH27108A (pt)
PT (1) PT86976B (pt)
ZA (1) ZA881516B (pt)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5089509A (en) * 1988-09-15 1992-02-18 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5231113A (en) * 1988-04-11 1993-07-27 Allergan, Inc. Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
KR0139216B1 (ko) * 1988-04-11 1998-05-01 제임스 엠. 캐내지 레티노이드 유사활성을 갖는 페놀 또는 벤조산의 테트랄린 에스테르
US4895868A (en) * 1988-06-29 1990-01-23 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
US5068252A (en) * 1989-07-26 1991-11-26 Allergan, Inc. Methods of using phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US4992468A (en) * 1989-07-26 1991-02-12 Allergan, Inc. Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
DE3926148A1 (de) * 1989-08-08 1991-02-28 Basf Ag Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US5023341A (en) * 1989-09-19 1991-06-11 Allergan, Inc. Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US4980369A (en) * 1989-09-19 1990-12-25 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity
US5162546A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US4946860A (en) * 1989-11-03 1990-08-07 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzothiopyranyl derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5175185A (en) * 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
HUT63405A (en) * 1990-10-09 1993-08-30 Allergan Inc Process for producing acetylene derivatives substituted with chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl group and having retinoid-like activity, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JP3062248B2 (ja) * 1991-02-13 2000-07-10 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有する７位にフェニルエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
WO1992017471A1 (en) * 1991-03-26 1992-10-15 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
WO1993016067A1 (en) * 1992-02-11 1993-08-19 Allergan, Inc. Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
CA2093577C (en) * 1992-05-07 2006-01-03 Michael Klaus Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5420295A (en) * 1994-01-19 1995-05-30 Allergan, Inc. Process for preparing 4,4-dialkyl-6-halo-chromans or thiochromans useful as pharmaceutical intermediates
ZA954599B (en) * 1994-06-07 1996-01-26 Allergan Inc Stable gel formulation for topical treatment of skin conditions
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) * 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
AU698527B2 (en) * 1994-12-29 1998-10-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) * 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5741896A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) * 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
CA2350599A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Genentech, Inc. Method of inhibiting angiogenesis
US6903121B1 (en) 2000-08-17 2005-06-07 Allergan, Inc. Treatment of tumors with acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaromatic group and a substituted chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl group in combination with other anti-tumor agents
US6313107B1 (en) * 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6683092B1 (en) 2003-04-09 2004-01-27 Allergan, Inc. [3-(c5-14alkyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-6-yl)-3-oxo-propenyl]-phenyl and [3-(c5-14alkyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydro-quinolin-6-yl)-3-oxo-propenyl]-heteroaryl derivatives having anti-tumor activity
JP2007525188A (ja) 2003-05-16 2007-09-06 インターミューン インコーポレイテッド 合成ケモカイン受容体リガンドおよびその使用方法
US6734193B1 (en) 2003-06-03 2004-05-11 Allergan, Inc. (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
US6963002B2 (en) 2003-07-04 2005-11-08 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of 4,4-dimethyl-6-ethynylthiochroman
WO2005003125A1 (en) * 2003-07-04 2005-01-13 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of 4,4-dimethyl-6-ethynylthiochroman
WO2005040758A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Intermune, Inc. Use of pirfenidone in therapeutic regimens
WO2005123713A1 (en) * 2004-06-17 2005-12-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups
JP2008513356A (ja) * 2004-08-09 2008-05-01 アリオス バイオファーマ インク． 合成高度糖鎖付加プロテアーゼ耐性ポリペプチド変異体、それを使用する経口製剤および方法
US7597884B2 (en) * 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
US20100081904A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-01 Nellcor Puritan Bennett Llc Device And Method For Securing A Medical Sensor to An Infant's Head
PL3204357T3 (pl) * 2014-10-10 2022-04-25 High Force Research Limited Fluorescencyjne retinoidy syntetyczne
CN107176945B (zh) * 2016-03-11 2021-06-08 中国科学院上海有机化学研究所 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH651034A5 (de) * 1982-05-12 1985-08-30 Hoffmann La Roche Chroman-, thiochroman- oder 1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre verwendung als arzneimittel-wirkstoffe.
DE3475305D1 (en) * 1983-07-05 1988-12-29 Pfizer Carboxylic acid derivatives useful for inhibiting the degradation of cartilage
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
DE3434942A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
MY103250A (en) 1993-05-29
GR3003556T3 (pt) 1993-03-16
HU201041B (en) 1990-09-28
DE3866010D1 (de) 1991-12-12
IE880907L (en) 1988-09-26
AU1373288A (en) 1988-09-29
JP2820690B2 (ja) 1998-11-05
JPS63264578A (ja) 1988-11-01
EP0290130A1 (en) 1988-11-09
KR880011138A (ko) 1988-10-26
IE62775B1 (en) 1995-02-22
NO171636B (no) 1993-01-04
FI881446A0 (fi) 1988-03-25
IL85795A0 (en) 1988-09-30
DK156588D0 (da) 1988-03-22
FI92485C (fi) 1994-11-25
IL85795A (en) 1992-08-18
FI881446A (fi) 1988-09-27
KR960016543B1 (ko) 1996-12-14
AU613608B2 (en) 1991-08-08
PH27108A (en) 1993-03-16
EP0290130B1 (en) 1991-11-06
PT86976A (pt) 1988-04-01
FI92485B (fi) 1994-08-15
NZ224009A (en) 1990-04-26
HUT50153A (en) 1989-12-28
CN1031230A (zh) 1989-02-22
ES2038752T3 (es) 1993-08-01
CA1314891C (en) 1993-03-23
ATE69224T1 (de) 1991-11-15
NO881326D0 (no) 1988-03-25
DK156588A (da) 1988-09-27
US4810804A (en) 1989-03-07
ZA881516B (en) 1989-01-25
CN1032204C (zh) 1996-07-03
NO171636C (no) 1993-04-14
NO881326L (no) 1988-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT86976B (pt) Processo de preparacao de acetilenos di-substituidos com um grupo fenilo e um grupo heterobiciclico apresentando actividade do tipo retinoide e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP0405028B1 (en) Thiochroman esters of phenols and terephthalates having retinoid-like activity
US4980369A (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity
EP0265069B1 (en) Ethynylphenyl-containing retinoic acid derivatives
US5015658A (en) Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
US5006550A (en) Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US5677323A (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1, 2, 3, 4, -tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5045551A (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5278318A (en) Process of synthesizing acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group
US5202471A (en) Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
AU649124B2 (en) 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US5407937A (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like activity
AU613346B2 (en) Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
PT95363B (pt) Processo de preparacao de compostos tendo uma porcao acetileno di-substituida e dos seus intermediarios
PT86966B (pt) Processo de preparacao de acetilenos dissubstituidos com um grupo heteroaromatico e um grupo tetralina e de composicoes farmaceuticas que os contem
AU5792696A (en) Quinolyl-ethynyl derivatives having retinoid-like activity
PT99188A (pt) Processo de preparacao de acetilenos di-substituidos com um grupo fenilo e um grupo cromanilo, tiocromanilo ou 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo 2-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19911204

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 19960630