FI92485B - Menetelmä fenyyliryhmällä ja heterobisyklisellä ryhmällä disubstituoituneiden asetyleenien valmistamiseksi, joilla on retiinihapon kaltaista aktiivisuutta - Google Patents
Menetelmä fenyyliryhmällä ja heterobisyklisellä ryhmällä disubstituoituneiden asetyleenien valmistamiseksi, joilla on retiinihapon kaltaista aktiivisuutta Download PDFInfo
- Publication number
- FI92485B FI92485B FI881446A FI881446A FI92485B FI 92485 B FI92485 B FI 92485B FI 881446 A FI881446 A FI 881446A FI 881446 A FI881446 A FI 881446A FI 92485 B FI92485 B FI 92485B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- solution
- acid
- formula
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 8
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 title claims description 7
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- -1 4,4-dimethylchroman-6-yl Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 5
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims description 5
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- AGAGMSZSIGMXIN-UHFFFAOYSA-N CC1(CCSC2=CC=C(C=C12)C#CC1=CC=CC=C1C(=O)O)C Chemical compound CC1(CCSC2=CC=C(C=C12)C#CC1=CC=CC=C1C(=O)O)C AGAGMSZSIGMXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical class [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 7
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- CPJRRXSHAYUTGL-UHFFFAOYSA-N isopentenyl alcohol Chemical compound CC(=C)CCO CPJRRXSHAYUTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 4
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAGHNFDCPSLUDX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromen-6-yl)ethynyl]benzoic acid Chemical compound C1=C2C(C)(C)CCSC2=CC=C1C#CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QAGHNFDCPSLUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- APBGIHIRYOFIJA-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrochromen-6-yl)ethanone Chemical compound O1CCC(C)(C)C2=CC(C(=O)C)=CC=C21 APBGIHIRYOFIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHIVJYNSSSHXRG-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromen-6-yl)ethanone Chemical compound S1CCC(C)(C)C2=CC(C(=O)C)=CC=C21 DHIVJYNSSSHXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2CCCSC2=C1 WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDZCSFQBDJAFDV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrochromen-6-yl)ethynyl]benzoic acid Chemical compound C1=C2C(C)(C)CCOC2=CC=C1C#CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GDZCSFQBDJAFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHICCUXQJBDNRN-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 GHICCUXQJBDNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006218 Arndt-Eistert homologation reaction Methods 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNVGGCASKMBSKC-UHFFFAOYSA-N [3-methyl-1-(3-methyl-1-phenylbut-2-enyl)sulfanylbut-2-enyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=C(C)C)SC(C=C(C)C)C1=CC=CC=C1 YNVGGCASKMBSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- WNTNLBNWGDMUAB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-methyl-1-[3-methyl-1-(3-pentylphenyl)but-2-enyl]sulfanylbut-2-enyl]-3-pentylbenzene Chemical compound CCCCCC1=CC=CC(C(SC(C=C(C)C)C=2C=C(CCCCC)C=CC=2)C=C(C)C)=C1 WNTNLBNWGDMUAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMBKXBILSDWNSS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-methyl-1-[3-methyl-1-(3-propylphenyl)but-2-enyl]sulfanylbut-2-enyl]-3-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC(C(SC(C=C(C)C)C=2C=C(CCC)C=CC=2)C=C(C)C)=C1 YMBKXBILSDWNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNJXBZTQVVVFS-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-[1-[1-(3-butylphenyl)-3-methylbut-2-enyl]sulfanyl-3-methylbut-2-enyl]benzene Chemical compound CCCCC1=CC=CC(C(SC(C=C(C)C)C=2C=C(CCCC)C=CC=2)C=C(C)C)=C1 VXNJXBZTQVVVFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZMRITGIPVVYKY-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[1-[1-(3-ethylphenyl)-3-methylbut-2-enyl]sulfanyl-3-methylbut-2-enyl]benzene Chemical compound CCC1=CC=CC(C(SC(C=C(C)C)C=2C=C(CC)C=CC=2)C=C(C)C)=C1 MZMRITGIPVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEGIPCPRNIHNAS-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-3-[1-[1-(3-hexylphenyl)-3-methylbut-2-enyl]sulfanyl-3-methylbut-2-enyl]benzene Chemical compound CCCCCCC1=CC=CC(C(SC(C=C(C)C)C=2C=C(CCCCCC)C=CC=2)C=C(C)C)=C1 NEGIPCPRNIHNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXKUEZJDJVBZNO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[3-methyl-1-[3-methyl-1-(3-methylphenyl)but-2-enyl]sulfanylbut-2-enyl]benzene Chemical compound C=1C=CC(C)=CC=1C(C=C(C)C)SC(C=C(C)C)C1=CC=CC(C)=C1 OXKUEZJDJVBZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOSGANIYBODQTB-UHFFFAOYSA-N 2-ethynylbenzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1C#C IOSGANIYBODQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGBNKTJHSGZWDY-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-3-enyl diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(OCCC(=C)C)OC1=CC=CC=C1 SGBNKTJHSGZWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLSUKOUQHWVNO-UHFFFAOYSA-N 4,4,7-trimethyl-2,3-dihydrothiochromene Chemical compound S1CCC(C)(C)C=2C1=CC(C)=CC=2 KDLSUKOUQHWVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZOJLZIGCQKKKH-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2,3-dihydrochromene Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CCOC2=C1 IZOJLZIGCQKKKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKTQYFIDMREWNQ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromene Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CCSC2=C1 UKTQYFIDMREWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUQUIRAFEPNJRD-UHFFFAOYSA-N 6-ethynyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrochromene Chemical compound C1=C(C#C)C=C2C(C)(C)CCOC2=C1 ZUQUIRAFEPNJRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVHNVHGCQWNGLG-UHFFFAOYSA-N 6-ethynyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromene Chemical compound C1=C(C#C)C=C2C(C)(C)CCSC2=C1 KVHNVHGCQWNGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBMPDWFSKLFCPL-UHFFFAOYSA-N 7-butyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromene Chemical compound S1CCC(C)(C)C=2C1=CC(CCCC)=CC=2 QBMPDWFSKLFCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDEHNHXNPALDNE-UHFFFAOYSA-N 7-hexyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromene Chemical compound S1CCC(C)(C)C=2C1=CC(CCCCCC)=CC=2 JDEHNHXNPALDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010000503 Acne cystic Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 1
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUQJULCGNZMBEF-UHFFFAOYSA-N Prostratin Natural products COC(=O)C12CC(C)C3(O)C(C=C(CO)CC4(O)C3C=C(C)C4=O)C1C2(C)C NUQJULCGNZMBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- YDJDSUNRSIVGMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-iodophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(I)C=C1 YDJDSUNRSIVGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKOSJROJZWWZFU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-iodophenyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1=CC=C(I)C=C1 SKOSJROJZWWZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFGVMAKJFIISJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrochromen-6-yl)ethynyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(OCCC2(C)C)C2=C1 NFGVMAKJFIISJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCBJOQUNPLTBGG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-iodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 YCBJOQUNPLTBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEYKJDHMNVLFU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-iodophenyl)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCC1=CC=C(I)C=C1 UIEYKJDHMNVLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical class 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
92485
Menetelmä fenyyliryhmällä ja heterobisyklisellä ryhmällä disubstituoituneiden asetyleenien valmistamiseksi, joilla on retiinihapon kaltaista aktiivisuutta
Keksintö kohdistuu menetelmään uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on retiinihapon kaltaista aktiivisuutta. Keksintö kohdistuu erityisemmin sellaisten yhdisteiden valmistusmenetelmään, joissa on substituoitunut funktionaalinen etynyylifenyyliryhmä sekä toisena osana tiokromanyyli- tai kromanyyliryhmä. Oletetaan, että näiden yhdisteiden hapetus -tuotteilla, erityisesti tiokromanyyliyhdisteiden oksideilla, on samankaltaista aktiivisuutta kuin niiden emäyhdisteellä.
Karboksyylihapon johdannaiset, joilla voidaan estää ruston heikentymistä, ja joilla on yleinen kaava 4-[2-(4,4-dimetyy-li-6-X)-2-metyylivinyyli]bentsoehappo, jossa X on tetrahyd-rokinolinyyli, kromanyyli tai tiokromanyyli, on kuvattu EP-patenttihakemuksessa 0 133 795. Aikakauslehdessä J. Med. Chem., 27, 1516 (1984) julkaistussa, kirjoittajien M.I. Dawson et ai. artikkelissa kuvataan yhdisteet, jotka ovat samankaltaisia kuin oheisen patenttihakemuksen kohteena olevat yhdisteet. Patenttihakemuksessa käytetään kuitenkin näissä yhdisteissä asetyleeniryhmää Dawsonin esittämän, metyylillä substituoituneen transkaksoissidoksen asemesta. Katso myös EP-patenttihakemus 1 760 034A, jossa kuvataan etynyylibent-soehapporyhmän käsittävät tetrahydronaftaleeniyhdisteet.
Esillä oleva keksintö kattaa kaavan I mukaiset yhdisteet (Vj—G-* jossa X on S tai 0 ja A on esteri tai happo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
2 92485
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää ihosairauksien, kuten aknen, Darier'n taudin, hilsetystaudin, suomutaudin, ihottuman, luontaisesta yliherkkyydestä johtuvan ihotulehduksen sekä epiteelisyöpien hoitamiseen. Näitä yhdisteitä voidaan myös k\vttää niveltulehdusten ja muiden immunologisten häiriötilojen (esim. pu-nahukan) hoitamiseksi, haavan paranemisen edistämiseksi, kuivasilmäisyyden hoitamiseksi sekä auringon vahingoittaman ihon elvyttämiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää myös farmaseuttiseen valmisteeseen, joka käsittää kaavan I mukaista yhdistettä sekoitettuna farmaseuttisesti hyväksyttävään täyteaineeseen.
Keksintö kohdistuu menetelmään kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa menetelmässä kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa yhdisteen Pd(PQ3)4 (Q on fenyyli) tai muun samankaltaisen kompleksin läsnäollessa
II III
jossa X' on halogeeni, mielellään I; ja A on esteri tai happo, joka tuottaa kaavan I mukaisen yhdisteen.
Tässä käytetyllä käsitteellä "esteri" tarkoitetaan kaikkia niitä yhdisteitä, jotka ovat perinteisesti orgaanisessa ke-·' miassa käytetyn esterimääritelmän mukaisia. Mikäli A on -COOH, niin tämä käsite kattaa ne tuotteet, jotka saadaan käsittelemällä tämä funktionaalinen ryhmä alkoholeilla. Mikäli esteri on saatu yhdisteistä, joissa A Oi -CH2OH, niin käsite kattaa kaavan -CH2OOCR mukaiset yhdisteet, joissa R on mikä tahansa substituoitunut tai substituoitumaton alifaat-tinen, aromaattinen tai alifaattis-aromaattinen ryhmä.
Il 3 92485
Edullisimmat esterit ovat peräisin tyydyttyneitä, kymmenen tai sitä vähemmän hiiliatomeja käsittävistä alifaattisista alkoholeista tai hapoista tai syklisistä tai tyydyttyneistä alifaattisista syklisistä, 5-10 hiiliatomia käsittävistä alkoholeista ja hapoista. Erityisen edullisia alifaattisia estereitä ovat ne, jotka on saatu alemmista alkyylihapoista ja -alkoholeista. Tässä ja muualla käytetty käsite "alempi alkyyli" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia käsittävää alkyyliä. Edullisia ovat samoin fenyyliesterit tai alemmat alkyylife-nyyliesterit.
Farmaseuttisesti hyväksyttävä suola voidaan valmistaa mistä tahansa tämän keksinnön mukaisesta yhdisteestä, joka käsittää tällaisen suolan muodostamiseen kykenevän funktionaalisen ryhmän, esimerkiksi happo- tai amiiniryhmän. Farmaseuttisesti hyväksyttävä suola on mikä tahansa sellainen suola, jossa emäyhdisteen aktiivisuus säilyy ja joka ei aiheuta haitallisia eikä epätoivottuja vaikutuksia sitä saaneessa kohteessa eikä siinä yhteydessä, jossa sitä annetaan.
Hapon farmaseuttisesti hyväksyttävä suola voi olla saatu orgaanisella tai epäorgaanisella emäksellä. Tällainen suola voi olla yksi- tai moniarvoinen ioni. Erityisen mielenkiintoisia ovat epäorgaaniset ionit, natrium, kalium, kalsium ja magnesium. Orgaanisia suoloja voidaan muodos .aa amiinien kanssa, erityisesti ammoniumsuoloja, kuten mono-, di- ja trialkyyliamiineja tai etanoliamiineja. Suoloja voidaan myös muodostaa kofeiini- ja trometamiinimolekyylien ja muiden samankaltaisten molekyylien kanssa. Mikäli amiineista muodostetaan happoadditiosuoloja, niin tällöin voidaan käyttää mitä tahansa epäorgaanista tai orgaanista happoa. Edullisia : suoloja ovat kloorivetysuolat, sulfaattisuolat, fosfaat- tisuolat sekä yksinkertaisilla orgaanisilla, 2-6 hiiliatomia käsittävillä hapoilla, joko mono- tai dihapoilla, saadut suolat. Kvaternäärisiä ammoniumyhdisteitä voidaan valmistaa alkyloivilla aineilla kuten metyylijodidilla ja muilla vastaavilla.
4 O O / n r ?<L h o o Tämän keksinnön mukaisesti saadut edulliset yhdisteet ovat niitä, joissa A on para-asemassa fenyylirenkaan etynyyliryh-mään nähden; ja A on -COOH tai sen alkalimetallisuola tai orgaaninen amiinisuola, tai alempi alkyyliesteri, tai -CH2OH sekä sen alemmat alkyyliesterit ja -eetterit.
Edullisimpia ovat: 4-[4,4-dimetyylitiokroman-6-yylietynyyli]bentsoehappo etyyli-4 -[4,4-dimetyylitiokroman-6-yylietynyyli]bentsoaatti etyyli-4-[4,4-dimetyylikroman-6-yylietynyyli]bentsoaatti ja 4 -[4,4-dimetyylikroman-6-yylietynyyli]bentsoehappo.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa systeemisesti tai tooppisesti, riippuen sellaisista tekijöistä, kuten hoidettava tila* paikallisen hoidon tarve, annettava lääke-ainemäärä sekä lukuisat muut vastaavat huomioon otettavat seikat.
Ihosairauksia hoidettaessa on yleensä edullista antaa lääkeainetta paikallisesti, vaikka tietyissä tapauksissa, kuten hoidettaessa vaikeata kystistä aknea, lääkeainetta voidaan myös antaa suun kautta. Tällöin voidaan käyttää mitä tahansa paikallisesti annettavaa valmistemuotoa, kuten liuosta, suspensiota, geeliä, juoksevaa voidetta tai salvaa ja muita vastaavia. Tällaisten paikallisesti annettavien valmistemuo-tojen valmistusta on kuvattu runsaasti farmaseuttisiin valmistemuotoihin liittyvässä kirjallisuudessa, josta mainittakoon esimerkkinä teos Remington's Pharmaceutical Science, 17. laitos, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Näitä yhdisteitä voidaan antaa paikallisesti käytettäessä myös jauheena tai suihkeena, erityisesti aerosolina.
Mikäli lääkeainetta annetaan systeemisesti, niin se voi olla jauheena, tablettina, pinnoitettuna tablettina tai muuna vastaavana, tai siirappina tai eliksiirinä suun kautta antamista varten. Suonen sisäistä tai vatsaontelon sisäistä antamista varten yhdisteestä voidaan valmistaa liuos tai suspensio, jota voidaan antaa injektoimalla. Joissakin ta-
II
90 / c t~
Znbo 5 pauksissa voi olla käyttökelpoista, että näistä yhdisteistä valmistetaan peräpuikkoja tai lääkeainetta hitaasti vapauttavia valmisteita, jotka voidaan sijoittaa ihon alle tai jotka voidaan injektoida lihaksen sisäisesti.
Tällaiseen paikallisesti käytettävään valmiscemuotoon voidaan lisätä muita lääkkeitä sekundääristen vaikutusten aikaansaamiseksi, joista sekundäärisistä vaikutuksista mainittakoon kuivan ihon käsitteleminen, valosuojan aikaansaaminen; muiden ihosairauksien lääkitseminen, infektioiden estäminen, ärsyyntymisen ja tulehduksien vähentäminen, ja muut vastaavat.
Ihosairauksien tai minkä tahansa muun sellaisen oireen, jonka tiedetään tai havaitaan reagoivan käsittelyyn retiiniha-pon kaltaisilla yhdisteillä, hoitaminen tapahtuu antamalla lääkinnällisesti tehokas annos yhtä tai useampaa keksinnön mukaista yhdistettä. Lääkitsevä pitoisuus on se pitoisuus, joka vaikuttaa parantavasti kyseessä olevaan tilaan tai viivästyttää sen pahenemista. Tietyissä tapauksissa lääkeainetta voitaisiin käyttää ennalta ehkäisevällä lavalla, joka estää tietyn tilan kehittymisen. Tietty lääkitsevä pitoisuus vaihtelee tilasta toiseen, ja tietyissä tapauksissa se voi riippua käsiteltävän tilan vaikeudesta sekä potilaan hoitovasteesta. Näin ollen tietty lääkitsevä pitoisuus määrite-tään parhaiten erikseen kussakin tapauksessa rutiinikokein. Kuitenkin oletetaan, että hoidettaessa esimerkiksi aknea tai muuta tällaista ihosairautta noin 0,001 - 5 paino-%, mielellään noin 0,01 - 1 paino-% kyseistä yhdistettä on lääkitse-västi tehokas pitoisuus valmisteessa. Mikäli valmistetta annetaan systeemisesti, niin useimmissa tapauksissa hoitavaan tulokseen päästään annoksella, jonka suuruus on 0,01 -100 mg ruumiin painokiloa kohden vuorokaudessa, mielellään noin 0,1 - 10 mg/kg.
Näiden yhdisteiden retiinihapon kaltainen ak. j ivisuus varmistettiin mittaamalla retiinihapon aktiivisuus perinteisellä tavalla, käsittäen retiinihapon vaikutuksen ornitiinide- 6 92485 karboksylaasiin. Tähän liittyvä alkuperäinen tutkimus, joka kohdistui retiinihapon ja solujen lisääntymisen vähenemisen väliseen korrelaatioon, esitetään julkaisussa Verma & Bout-well, Cancer Research, 1977, 37, 2196-2201. Tässä julkaisussa esitetään, että ornitiinidekarboksylaasin (ODC) aktiivisuus suureni ennen polyamiinin biosynteesiä. Muussa yhteydessä on todettu, että polyamiinin synteesin voimistuminen voi korreloida solujen lisääntymisen kanssa tai liittyä siihen. Täten, mikäli ODC-aktiivisuus voitaisiin inhiboida, niin solujen liiallista lisääntymistä voitaisiin muokata. Vaikka kaikki syyt ODC-aktiivisuuden suurenemiseen ovat tuntemattomia, niin kuitenkin tiedetään, että 12 0-tetradekano-yyliforbol-13-asetaatti (TPA) indusoi ODC-aktiivisuutta. Retiinihappo inhiboi tätä yhdisteen TPA aiheuttamaa ODC-aktiivisuuden indusoitumista. Keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat samoin TPA:n aiheuttamaa ODC:n indusoitumista, mikä voidaan osoittaa kokeella noudattaen olennaisesti julkaisussa Cancer Res., 1662-1670, 1975 esitettyä menettelytapaa .
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa useita erilaisia synteesikemiallisia reittejä noudattaen. Keksinnön havainnollistamiseksi ohessa kuvataan joukko vaiheita, joita voidaan käyttää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseen noudattamalla tällaista synteesiä mahdollisimman uskoisi lisesti. Synteetikolle on luonnollisestikin selvää, että ohessa esitetyt olosuhteet ovat vain erityisiä suoritusmuotoja, jotka voidaan yleistää aivan kaikkiin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on rikki, voidaan valmistaa reaktiokaavion I mukaisesti.
Il 90 / n r
Reaktiokaavio I
HSX1 + - ¢0 1 2 3
ζχ/— ζΧϊ^- ÖO
6 5 4
^γ^-^-Ζηα w Kaava I
7 *
Homologit ja johdannaiset Näissä kaavoissa A on happo tai esteri ja Q on fenyyli. X' voi olla Br, Cl tai I, mutta Br ja I ovat edullisia.
Seuraavassa kuvataan yleiset reaktio-olosuhteet, joita voidaan käyttää reaktiokaavion I mukaisessa synteesissä. Kaavan 1 mukainen tiofenoli käsitellään ensin arviolta ekvimolaari- • < sella määrällä vahvaa emästä, kuten aikaiimetaliihydroksi-dia, mielellään natriumhydroksidia, polaarisessa liuottimes-sa, kuten asetonissa, palautusjäähdyttämällä 1-4 tuntia, mielellään 2,5 tuntia, minkä jälkeen liuos käsitellään ekvi-molaarisella määrällä kaavan 2 mukaista, liuottimeen liuo-tettua yhdistettä 1-bromi-3-metyyli-2-buteeni (Aldrich).
Palautusjäähdyttämistä jatketaan sitten noin 2 vuorokautta, minkä jälkeen tätä liuosta sekoitetaan edelleen 24 tuntia suunnilleen huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan 3 mukainen yhdiste. Tuote eristetään perinteiseen tapaan.
» 8 o r\ / n r-
Rengas suljetaan (yhdiste 4) käsittelemällä sulfidia, jonka muodostaminen kuvataan edellä, fosforipentoksidilla fosfori-hapon läsnäollessa inertissä ilmakehässä. Sulfidi liuotetaan ensin inerttiin liuottimeen, kuten bentseeniin, tolueeniin tai muuhun vastaavaan, minkä jälkeen sitä käsitellään pienellä ylimäärällä fosforipentoksidia yhdessä väkevän fosfo-rihapon kanssa. Liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja sekoittaen inertin kaasun, kuten argonin tai typen, alla korkeintaan 24 tuntia. Sitten tuote otetaan talteen ja puhdistetaan tavanomaiseen tapaan.
Kuvion 5 mukainen ketoni saadaan käsittelemällä tiokromaa-niyhdistettä asetyylikloridilla alumiinikloridin läsnäollessa. Alumiinikloridin suspensio polaarisessa inertissä liuot-timessa valmistetaan inertissä ilmakehässä ja alennetussa lämpötilassa, joka on noin -10 - +10°C. Inertti ilmakehä voi olla argonia tai typpeä, mielellään argonia. Reaktio toteutetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten mety-leenikloridissa. Alumiinikloridin suspensioon lisätään tio-kromaani ja asetyylikloridi tiputussuppilon tai muun vastaavan välineen avulla. Tässä reaktiossa käytetään noin 5 % molaarista ylimäärää asetyylikloridia ja 10 % molaarista ylimäärää alumiinikloridia tiokromaanimateriaaliin verrattuna. Reaktio toteutetaan sekoittamalla 0,5-4 tuntia alueella 10 - 50°C olevassa lämpötilassa. Reaktio toteutetaan edullisesti 2 tunnissa huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktio sammutetaan vedellä ja/tai jäällä, tuote uutetaan ja puhdistetaan edelleen tislaamalla tai muulla sopivalla tavalla .
Kuvion 6 mukainen funktionaalinen asetyleeniryhmä liitetään litiumdi-isopropyyliamidin tai muun samankaltaisen emäksen avulla alennetussa lämpötilassa ja inertissä ilmakehässä. Reaktio toteutetaan eetterin tyyppisessä liuottimessa kuten dialkyylieetterissä tai syklisessä eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, pyraanissa tai muussa vastaavassa.
92485 9
Erityisemmin, litiumdi-isopropyyliamidi muodostetaan in situ sekoittamalla di-isopropyyliamidia kuivaan liuottimeen, kuten tetrahydrofuraaniin, joka tämän jälkeen jäähdytetään alueella -70 - -50°C olevaan lämpötilaan inertissä ilmakehässä. Sitten siihen lisätään ekvimolaarinen määrä alkyyli-litiumyhdistettä, kuten n-butyylilitiumia sopivassa liuotti-messa ja alennetussa lämpötilassa, ja seosta sekoitetaan sopivan ajanjakson ajan litiumdi-isopropyyliamidin (LDA) muodostamiseksi. Kaavan 5 mukainen ketoni (vähintään 10 % molaarisena ylimääränä) liuotetaan reaktion liuottimeen, liuos jäähdytetään LDA-seoksen lämpötilaan, ja lisätään tähän liuokseen. Liuosta sekoitetaan lyhyen aikaa, minkä jälkeen sitä käsitellään dialkyylikloorifosfaatilla, mielellään dietyylikloori-fosfaatilla, jota käytetään noin 20 % molaarisena ylimääränä. Reaktioliuoksen lämpötila palautetaan sitten vähitellen huoneen lämpötilaan. Tämä liuos lisätään sitten toiseen litiumdi-isopropyyliamidia sisältävään liuokseen, joka valmistetaan in situ inertissä ilmakehässä, mielellään argon-ilmakehässä, ja alennetussa lämpötilassa (esim. -78°C) käyttäen kuivaa liuotinta. Sitten reaktioseos lämmitetään jälleen huoneen lämpötilaan, jossa sitä sekoitetaan pitkähkön ajanjakson ajan, mielellään 10 - 20 tuntia, mieluiten noin 15 tuntia. Sitten liuos tehdään happamaksi ja tuote otetaan talteen perinteisillä menetelmillä.
Kaavan 7 mukaiset yhdisteet, sinkkikloridisuolat, valmistetaan olosuhteissa, joissa ei ole läsnä vettä eikä happea. Liuottimena voidaan käyttää kuivaa, eetterin tyyppistä liuotinta, kuten dialkyylieetteriä tai syklistä eetteriä, kuten furaania tai pyraania, erityisesti tetrahydrofuraania. Kaavan 6 mukaisen yhdisteen liuos valmistetaan ensin inertissä : ilmakehässä, kuten argon- tai typpi-ilmakehässä, minkä jäl keen siihen lisätään vahvaa emästä, kuten n-butyylilitiumia (noin 10 % molaarisena ylimääränä). Tämä rea)tio aloitetaan alennetussa, alueella -10 - +10°C olevassa lämpötilassa, mielellään noin 0°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan lyhyen ajanjakson ajan, 30 minuutista 2 tuntiin, minkä jälkeen siihen lisätään noin 10 % molaarinen ylimäärä reaktion liuotti- 9 η, 1· Γ' f~ 10 meen liuotettua sintrattua sinkkikloridia. Tätä seosta sekoitetaan edelleen 1-3 tuntia noin lähtölämpötilassa, minkä jälkeen lämpötila nostetaan noin ympäristön lämpötilaan 10-40 minuutiksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan liittämällä kaavan 7 mukaiset ZnCl-suolat kaavan 8 mukaiseen, halogeenilla substituoituneeseen, fenyyliin perustuvaan yksikköön, jossa A on vety tai suojattu happo, alkoholi, aldehydi tai ketoni tai vety. Näitä viimeksi mainittuja yhdisteitä, suojattua happoa, jne. on saatavana kemikaalien valmistajilta tai niitä voidaan valmistaa julkaistujen menetelmien mukaisesti. Mikäli lähtömateriaali on happo, niin se esteröidään palautus jäähdyttämällä sitä sopivassa alkoholiliuoksessa tionyy-likloridin läsnäollessa. Toivottu esteri saadaan palautus-jäähdyttämällä 2-5 tuntia. Esteri otetaan talteen ja puhdistetaan perinteisin menetelmin. Kaikki alkoholit, aldehydit ja ketonit voidaan suojata muodostamalla vastaavasti eette-reitä ja estereitä, asetaaleja tai ketaaleja tunnetuilla menetelmillä, joita on esimerkiksi kuvattu teoksissa McOmie, Plenum Publishing Press, 1973 ja Protecting Groups, toim. Greene, John Wiley & Sons, 1981.
Arvon n suurentamiseksi, mikäli tällaisia yhdisteitä ei ole saatavana kaupallisista lähteistä, halogeenilla substituoi-tuneen bentsoehapon tai fenyylialkyylihapon homologit homo-logoidaan käsittelemällä niitä toistuvasti Arndt-Eistertin mukaisissa olosuhteissa. Sitten nämä hapot esteröidään edellisessä kappaleessa kuvattua yleistä menettelytapaa käyttä en. Näistä hapoista voidaan myös valmistaa vastaava alkoholi tai aldehydi, jota voidaan käyttää esteröinnin tai asetaalin muodostamisen tai muun samankaltaisen suojaavan reaktion jälkeen seuraavassa kytkentäreaktiossa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi (kytkentäreakti-on avulla) kaavan 8 mukainen yhdiste liuotetaan ensin kuivaan reaktioliuottimeen. Kaavan 8 mukaista yhdistettä käytetään määränä, joka vastaa arviolta kaavan 7 mukaisen yhdis-
II
92485 11 teen molaarista konsentraatiota. Tämä liuos lisätään suspensioon, joka sisältää tetrakistrifenyylifosfiinipalladiumia (noin 5-10 % moolimäärä reaktanttien suhteen) reaktion li-uottimessa, noin alueella -10 - +10°C olevassa lämpötilassa. Tätä seosta sekoitetaan lyhyesti, noin 15 minuuttia. Tähän juuri valmistettuun liuokseen lisätään sitten kaavan 7 mukaisen yhdisteen edeltä käsin valmistettu liuos noin huoneen lämpötilassa. Tätä liuosta sekoitetaan pitkähkön ajanjakson ajan, noin 15-25 tuntia, huoneen lämpötilassa. Sitten reaktio sammutetaan hapolla ja tuote erotetaan ja puhdistetaan perinteisillä menetelmillä, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Vaihtoehtoinen menetelmä yhdisteiden, joissa n on 1-5, valmistamiseksi· on homologoida kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n = O ja A on happofunktio käyttäen edellä mainittua Arndt-Eistertin menetelmää.
Kaavan I, jossa X on happi, mukaiset yhdisteet valmistetaan reaktiokaavion II mukaisesti.
Reaktiokaavio II
(Οθ),ροα + i^~0H -- (Qoj.-p-o-^iL
:· 9 10 n 1 or ÖCrT- ζν/ _ cjd | 14 13 12 r>Y"V&-ZnC1
Lii x'-Q-A
OKaava I 15 8 ^
Homologit ja johdannaiset 12 Q O / C r 7 iL Hb Tässä, kuten reaktiokaavion I yhteydessä, A on happo tai esteri ja X' voi olla Br, Cl tai I. Br ja I ovat kuitenkin edullisia.
Nämä yhdisteet valmistetaan seuraavasti. Kaavan 11 mukainen fosfaatti valmistetaan vastaavasta difenyylikloorifosfaatis-ta ja 3-metyyli-3-buten-l-olista, joita on saatavana yhtiöstä Aldrich, tai joita voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä. Kaavan 11 mukainen yhdiste valmistetaan edullisesti liuottamalla kaavan 10 mukaista alkoholia noin 10 % ylimäärään pyridiiniä tai vastaavaa inertissä ilmakehässä, joka on jäähdytetty noin -10 - +10°C:n lämpötilaan. Tämä liuos lisätään sitten pisaroittain inertissä ilmakehässä liuokseen, joka sisältää difenyylikloorifosfaattia noin yhtä suuressa määrässä reaktion liuotinta. Reaktiossa käytetään noin 2-5 % molaarista ylimäärää difenyylikloorifosfaattia alkoholiin verrattuna. Ilmakehä voi olla argonia, typpeä tai muuta inerttiä kaasua. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1-5 tuntia, mielellään 3 tuntia, reaktion toteuttamiseksi. Sitten tuote otetaan talteen tavanomaisilla menetelmillä.
Tämän jälkeen edellisen kappaleen difenyylifosfaattiesteri (kaava 11) saatetaan reagoimaan fenolin kanssa kaavan 12 mukaisen yhdisteen muodostamiseksi. Esimerkiksi, fenoli lisä-tään pulloon, joka sisältää jo tina(IV)kloridia argonilmake-hässä, joka on jäähdytetty -10 - +lO°C:n läimoötilaan. Sen jälkeen, kun tätä yhdistelmää on sekoitettu Huolellisesti noin 15 minuutista noin tuntiin alennetussa lämpötilassa, fosfaatti lisätään alennetussa lämpötilassa. Nämä molemmat vaiheet toteutetaan inertissä ilmakehässä, kuten argon-tai typpi-ilmakehässä. Kun fosfaatin lisääminen on saatu suoritetuksi loppuun, seosta sekoitetaan noin ympäristön lämpötilassa korkeintaan 24 tuntia. Sitten reaktio sammutetaan alkalimetalliemäksen tai vastaavaan laimealla vesiliuoksella. Tuote otetaan talteen uuttamalla ja muilla tavanomaisilla menetelmillä.
Il 92485 13
Sitten kaavan 12 mukaisia yhdisteitä käsitellään peräkkäin tavalla, joka kuvataan reaktiokaavion I peräkkäisissä vaiheissa ketonin, asetyleenisen yhdisteen ja sen ZnCl-suolojen valmistuksen, kytkentäreaktion ja sitten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksen yhteydessä.
Mikäli X on typpi, niin tällaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti:
Reaktiokaavio III
a'-xie-rn —jVi 16 H IE H 19 H 22 \ / I H 20 \ .X COCH3 ' (Yy- — Ö0^"znC' R2
^ X'-Q-A
Homologit ja johdannaiset^- Kaava I
Tässä, kuten edelläkin, A on esteri tai happo. R2 voi olla vety tai suojaava ryhmä kuten -COCH3. X' voi olla Br, Cl tai I. Br ja I ovat kuitenkin edullisia.
14
GO/ Q C
.7 ‘t O o
Tetrahydrokinoliiniryhmä, jossa siis X on typpi, valmistetaan osittain menetelmällä, joka kuvataan julkaistussa EP-patenttihakemuksessa 0 130 795. Ensiksi, 3-metyylikrotonoyy-likloridi saatetaan reagoimaan aniliinin kanssa amidin (kaava 18) saamiseksi. Sitten tämä amidi syklisoidaan alumiini-kloridin avulla ilman liuotinta, jolloin saadaan yhdiste 19. Tämän jälkeen käytetään litiumalumiinihydridiä tai muuta hyväksyttävää saman tyyppistä pelkistintä 2 -okso-1,2,3,4 -tetrahydrokinoliinin pelkistämiseksi, mielellään inertissä liuottimessa kuten dietyylieetterissä. Sitten tämä amiini asetyloidaan käyttäen asetyylikloridia polaarisessa liuottimessa kuten pyridiinissä, mitä seuraa asetyloiminen alu-miinikloridin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan 21 mukainen yhdiste. Sitten kaavan 21 mukainen yhdiste hydrolysoidaan emäksen avulla, jolloin saadaan kaavan 22 mukainen sekundäärinen amiini. Kaavan 22 mukaista yhdistettä käsitellään reaktiokaaviossa I yhdisteiden 6 ja 7 valmistuksen yhteydessä kuvatulla tavalla kuvioiden 23 ja 24 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, vastaavasti. Kaavan 25 mukainen yhdiste kytketään aikaisemmin kuvatulla tavalla kaavan I mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi.
Kaavaa I vastaavat hapot ja suolat saadaan helposti vastaavista estereistä. Emäksinen saippuointi aikalimetaliiemäk-sellä tuottaa hapon. Esimerkiksi, kaavaa I mukainen esteri *, voidaan liuottaa polaariseen liuottimeen, kuten alkanoliin, • « mielellään inertissä ilmakehässä huoneen lämpötilassa, yhdessä emäksen, esimerkiksi kaiiumhydroksidin, noin kolminkertaisen molaarisen ylimäärän kanssa. Liuosta sekoitetaan pitkähkön ajanjakson ajan, 15-20 tuntia, jäähdytetään, tehdään happamaksi ja hydrolysaatti otetaan talteen perinteisillä menetelmillä.
Seuraavien esimerkkien A-I tarkoituksena on havainnollistaa keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettävien lähtöaineiden valmistusta.
Il 1B 92485
Esimerkki A
Fenwli-3 -metvvlibut-2 - enyylisulf idi
Seosta, joka sisältää 14,91 g (135,324 mmoolia) tiofenolia ja 5,5 g (137,5 mmoolia) yhdistettä NaOH 100 millilitrassa asetonia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia, minkä jälkeen siihen lisättiin pisaroittain liuos, joka sisältää 20 g (134,19 mmoolia) 1-bromi-3-metyyli-2-buteenia 20 millilitrassa asetonia. Tätä liuosta palautusjäähdytettiin 40 tuntia, minkä jälkeen sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Liuotin poistettiin vakuumissa, jäännös sekoitettiin veteen ja uutettiin 3 x 50 millilitralla eetteriä. Eetteriuutteet yhdistettiin ja pestiin 3 x 30 millilitralla 5 % NaOH-liuosta, sitten vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännöstä puhdistettiin edelleen täytekappalekolon-nilla ("Kugelrohr") tislaamalla (80°C, 0,75 mm), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin vaaleankeltaisena öljynä. PMR (CDC13) : δ 1,57 (3H, s) , 1,69 (3H, s), 3,52 (2H, d, J~7,7Hz), 5,29 (1H, t, J~7,7Hz), 7,14 (1H, t, J~7,0Hz), 7,24 (2H, t, J~7,0Hz), 7,32 (2H, d, J~7,0Hz).
Samalla tavalla menettelemällä, mutta korvaamalla tiofenoli sopivalla 3-alkyylitiofenolilla, voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 3-metyylifenyyli-3-metyylibut-2-enyylisulfidi; ·· 3 - etyylifenyyli- 3-metyylibut-2-enyylisulfidi; 3 -propyy1i f enyy1i- 3 -metyylibut-2 -enyy1isulf idi; 3 -butyyli f enyyli- 3 -metyylibut-2 -enyylisulf idi; 3-pentyylifenyyli-3-metyylibut-2-enyylisulfidi; sekä 3-heksyylifenyyli-3-metyylibut-2-enyylisulfidi.
] Esimerkki B
4.4-dimetyvlitiokromaani
Liuokseen, joka sisältää 15,48 g (86,824 mmoolia) fenyyli-3-metyylibut-2-enyylisulfidia (esimerkistä 1) 160 millilitrassa bentseeniä, lisättiin peräkkäin 12,6 g (88,767 mmoolia) fosforipentoksidia ja 11 ml 85-prosenttista fosforihappoa. Tätä liuosta palautusjäähdytettiin voimakkaasti sekoittaen 16 Q O / n r argon-ilmakehässä 20 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Ylempi orgaaninen kerros dekantoitiin ja siirappimainen jäännös uutettiin 3 x 50 millilitralla eetteriä. Orgaaniset fraktiot yhdistettiin ji pestiin vedellä, kylläisellä NaHC03- ja kylläisellä NaCl-liuoksella, ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin täytekappalekolonnin ("Kugelrohr") avulla tislaamalla (80°C, 0,5 mm), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä. PMR (CDC13) : δ 1,30 (6H, s), 1,90-1,95 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, m), 6,96-7,00 (2H, m), 7,04-7,07 (1H, m), 7,30-7,33 (1H, m).
Tätä samaa menetelmää voidaan käyttää 6-alkyylianalogien valmistamiseksi, joista analogeista esimerkkinä mainittakoon seuraavat yhdisteet: 4,4,7-trimetyylitiokromaani; 4.4- dimetyyli-7-etyylitiokromaani; 4.4- dimetyyli - 7-propyylitiokromaani; 4.4- dimetyyli-7-butyylitiokromaani sekä 4.4- dimetyyli-7-heksyylitiokromaani.
Esimerkki C
4.4- dimetvyli-6-asetyylitiokromaani
Liuos, joka sisältää 14,3 g (80,21 mmoolia) 4,4-dimetyyli-tiokromaania (esimerkistä 2) sekä 6,76 g (86,12 mmoolia) *· asetyylikloridia 65 millilitrassa bentseeniä, jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen lisättiin pisaroittain 26,712 g (102,54 mmoolia) tina(IV)kloridia. Tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 12 tuntia, sitten siihen lisättiin 65 ml vettä ja 33 ml väkevää kloorivetyä, ja kuumennettiin palautus jäähdyttäen 0,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huo-. neen lämpötilaan, minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin 5 x 50 millilitralla bentseeniä. Talteenotetut orgaaniset fraktiot yhdistetti .:i ja pestiin 5 % natriumkarbonaattiliuoksella, vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella, minkä jälkeen ne kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin vakuumissa, ja jäännös puhdistettiin pikakroma-tografisesti (silika; 5 % etyyliasetaatti heksaanissa), mitä
II
5n f ^ n o r> 17 seurasi tislaus täytekappalekolonnia {150°C, 0,7 mm) käyttäen, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin vaaleankeltaisena öljynä. PMR (CDClj) : δ 1,35 (6H, s) , 1,92-1,98 (2H, m) 2,54 (3H, s), 3,02-3,08 (2H, m), 7,13 (1H, d, J~8,6Hz), 7,58 (1H, dd, J~8,6Hz, 2Hz), 7,99 (1H, d, J~2Hz).
Tällä menetelmällä asetyloidaan kaikki ne yhdisteet, jotka voidaan valmistaa esimerkin 2 mukaisella menetelmällä.
Esimerkki D
4,4-dimetyYli-6-etynvylitiokromaani
Liuokseen, joka sisältää 1,441 g (14,2405 mmoolia) di-iso-propyyliamiinia 30 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania argon ilmakehässä -78°C:n lämpötilassa, lisättiin pisaroittain 9 ml 1,6 M (14,4 mmoolia) n-butyylilitiumia heksaanissa. Sen jälkeen, kun tätä liuosta oli sekoitettu -78°C:n lämpötilassa 1 tunnin ajan, siihen lisättiin pisaroittain liuos, joka sisältää 2,95 g (13,389 mmoolia) 4,4-dimetyyli-6-asetyyli-tiokromaania (esimerkistä 3) 5 millilitrassa kuivaa tetrahydrofuraania. Sen jälkeen, kun liuosta oli sekoitettu edelleen tunnin ajan -78°C:n lämpötilassa, siihen lisättiin 2,507 g (14,53 mmoolia) dietyylikloorifosfaattia, ja sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, jossa sitä sekoitettiin 3,75 tuntia. Tämä liuos siirrettiin sitten kaksipäisen neulan avulla liuokseen, joka sisältää litiumdi-isopropyy-liamidia [valmistettu käyttäen 2,882 g (28,481 mmoolia) di-isopropyyliamiinia ja 18 ml 1,6 M (28,8 mmoolia) n-butyylilitiumia heksaanissa] 60 millilitrassa kuivaa tetrahydrofuraania, -78°C:n lämpötilassa. Jäähdytyshaude poistettiin ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 tuntia, minkä jälkeen se sammutettiin vedellä ja tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 3 N kloorivedyllä. Seos uutettiin 5 x 50 millilit-ralla pentaania ja yhdistetyt orgaaniset fraktiot pestiin 3 N kloorivedyllä, vedellä, kylläisellä NaHC03- ja kylläisellä NaCl-liuoksella, ja kuivattiin sitten (MgS04) . Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin täytekappaleko-lonnilla ("Kugelrohr") tislaamalla (100°C, 0,7 mm), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin vaaleankeltaisena kiin- » 18 f' r. / o r toaineena. PMR (CDC13) : δ 1,34 (6H, s), 1,94-1,99 (2H, m), 3,04-3,08 (3H, m), 7.06 (1H, d, J~8,4Hz), 7,17 (1H, dd, J~8,4Hz, 2,1Hz), 7,51 (1H, d, J~2,lHz).
Kaikkien esimerkin 3 mukaisesti valmistettujen yhdisteiden asetyyliryhmä voidaan muuntaa samalla tavalla funktionaaliseksi etynyyliryhmäksi.
Esimerkki E
Etyyli-4-iodibentsoaatti
Suspensioon, joka sisältää 10 g (40,32 mmoolia) 4-jodibent-soehappoa 100 millilitrassa absoluuttista etanolia, lisättiin 2 ml tionyylikloridia, ja sitten seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 100 millilitraan eetteriä. Eetterili-uos pestiin kylläisellä NaHC03- ja kylläisellä NaCl-liuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös tislattiin täytekappalekolonnilla (100°C; 0,55 mm), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin värittömänä öljynä. PMR (CDClj) : δ 1,42 (3H, t, J~7Hz) , 4,4 (2H, q, J~7Hz) , 7,8 (4H).
Tällä samalla tavalla, mutta korvaamalla 4-jodibentsoehappo sopivalla hapolla, voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: etyyli - 4 -j odifenyyliasetaatti; “ etyyli-3-(4-jodifenyyli)propionaatti; etyyli-4-(4-jodifenyyli)butanoaatti; sekä etyyli-5-(4-jodifenyyli)pentanoaatti.
Esimerkki F
Difenyyli-3-metyyli-3-buten-1-yylifosfaatti . Jäissä jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää 12,2 g (141,65 mmoolia) 3-metyyli-3-buten-l-olia (Aldrich) sekä 11,9 g (150,44 mmoolia) pyridiiniä 100 millilitrassa tetrahydrofu-raania, lisättiin pisaroittain argon-ilmakehässä liuos, joka sisältää 38,5 g (143,21 mmoolia) difenyylikloorifosfaattia 100 millilitrassa tetrahydrofuraania. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytettiin
II
92485 19 ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 400 millilitraan eetterin ja heksaanin l:l-seos-ta, pestiin sitten 2 x 200 millilitralla vettä, 75 millilit-ralla kylläistä NaCl-liuosta ja kuivattiin fMgS04) . Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin vaaleankeltaisena öljynä. PMR (CDC13) : δ 1,69 (3H, S), 2,37 (2H, t, J~7Hz), 4,32 (2H, q, J~7Hz), 4,72 (1H, s), 4,80 (1H), 7,10-7,35 (10H, m).
Esimerkki G
4.4- dimetyylikromaani
Kuivaan, jäissä jäähdytettyyn pulloon, joka sisältää 34,95 g (0,134 moolia) tina (IV)kloridia, lisättiin nopeasti argon-ilmakehässä 63,0 g, (0,669 moolia) fenolia. Seosta sekoitettiin 0 C:n lämpötilassa 0,5 tuntia, minkä jälkeen siihen lisättiin 43,0 g (0,135 moolia) difenyyli-3-metyyli-3-buten-l-yylifosfaattia, mitä seurasi huuhtelu 5 millilitralla rikki-hiiltä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 21 tuntia, minkä jälkeen se sammutettiin kaatamalla se 700 grammaan jäi-tä ja 1 litraan 1,5 N NaOH-liuosta. Seos autettiin 1 x 600 millilitralla ja 2 x 300 millilitralla eetteriä. Yhdistetyt eetteritraktiot pestiin 2 N NaOH-liuoksella, kylläisellä NaCl-liuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin pikakromatografi-sesti (silika; 2 % eetteri heksaanissa), jolloin otsikon ** mukaista yhdistettä saatiin värittömänä öljynä. PMR (CDC13) : δ 1,34 AE6HCA 1° 80-1° 85 AE2HA mgA 4° 15-4° 20 AE2HA m£Ä 6° 80 AE1HA ddA J~8,lHz, 1,5Hz), 6,87 (1H, td, J~8,lHz, 1,5Hz), 7,07 (1H, td, J~8,1Hz, 1,5Hz), 7,26 (1H, dd, J~8,lHz, 1,5Hz).
. Esimerkki H
4.4- dimetyyli-6-asetyylikromaani
Sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 7,94 g (48,9425 mmoo-lia) 4,4-dimetyylikromaania (esimerkistä 8) 70 millilitrassa nitrometaania, lisätään argon-ilmakehässä 4,0 g (50,96 mmoo-lia) asetyylikloridia, sitten 6,8 g (51 mmoolia) alumiini- 20 O ri ' C f~ y <llx o ^ kloridia. Tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5,5 tuntia, ja jäähdytettiin sitten jäähauteessa, minkä jälkeen siihen lisättiin hitaasti 70 ml 6N kloorivetyä. Tuloksena olevaa seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia, käsiteltiin sitten 100 millilitralla eetteriä, minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kylläisellä NaHC03- ja kylläisellä NaCl-liuok-sella ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin pikakromatografises^i (silika; 10 % etyyliasetaatti heksaanissa). Tätä seurasi tislaaminen täy-tekappalekolonnilla ("Kugelrohr"; 95 - 100°C; 0,15 mm), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin värittömänä öljynä. PMR (CDClj) : δ 1,40 (6H), 1,95-2,00 (2H, m), 2,58 (3H) , 4,25-4,30 (2H, m), 6,83 (1H, d, J~8,0Hz), 7,62 (1H, dd, J~8,0Hz, 1,5Hz), 8,00 (1H, d, J~l,5Hz).
Esimerkki I
4.4- dime tyyl i - 6 - etynyyl ikromaani
Liuokseen, joka sisältää 2,47 g (24,41 mmoolia) di-isopro-pyyliamiinia 40 millilitrassa kuivaa tetrahydrofuraania ar-gonilmakehässä -78°C:n lämpötilassa, lisättiin pisaroittain 15,2 ml 1,6 M (24,32 mmoolia) n-butyylilitiumia heksaanissa. Tätä seosta sekoitettiin -78°C:n lämpötilassa 1 tunnin ajan, minkä jälkeen siihen lisättiin pisaroittain liuos, joka sisältää 4,98 g (24,38 mmoolia) 4,4-dimetyyli-6-asetyylikro-maania (esimerkistä 9) 4 millilitrassa kuivaa tetrahydrofuraania. Sen jälkeen, kun liuosta oli sekoitettu -78°C:n lämpötilassa 1 tunnin ajan, siihen lisättiin 4,2 g (24,36 mmoolia) dietyylikloorifosfaattia. Sitten jäähdytyshaude poistettiin, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,75 tuntia. Sitten tämä liuos siirrettiin kaksipäisen neulan . avulla liuokseen, joka sisältää litiumdi-isopropyyliamidia [valmistettu käyttäen 4,95 g (48,92 mmoolia) di-isopropyy-liamiinia ja 30,5 ml 1,6 M (48,8 mmoolia) n-butyylilitiumia heksaanissa] 80 millilitrassa kuivaa tetrahydrofuraania -78°C:n lämpötilassa. Jäähdytyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, minkä jälkeen se sammutettiin 50 millilitralla vettä ja 25 millilitralla 3 li 21 924S5 N kloorivetyä. Seos uutettiin 2 x 100 millilitralla ja 3 x 50 millilitralla pentaania, ja yhdistetyt orgaaniset fraktiot pestiin 3 N kloorivedyllä, vedellä, kylläisellä NaHC03- ja kylläisellä NaCl-liuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Tämän jälkeen liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin pikakromatografisesti (silika; 10 % etyyliasetaatti hek-saanissa), mitä seurasi tislaaminen täytekappalekolonnilla ("Kugelrohr"; 70 C; 0,35 mm), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin värittömänä kiteisenä kiintoaineena. PMR (CDC14) : δ 1,33 (6H) , 1,81-1,86 (2H, m), 3,00 (1H, s), 4,19-4,24 (2H, m), 6,75 (1H, d, J~8,5Hz), 7, 22 (1H, dd, J~8,5Hz, 2,3Hz), 7,44 (1H, d, J~2,3Hz).
Seuraavassa on kuvattu keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta esimerkkien 1-8 avulla.
Esimerkki 1
Etyyli-4 -Γ4.4-dimetyylitiokroman-6 -wli-etvnvvlilbentsoaatti Tässä menetelmässä käytetyt reaktioastiat kuivattiin liekin avulla vakuumia hyväksi käyttäen, ja kaikki toimenpiteet toteutettiin hapettomassa argon- tai typpi-ilmakehässä. Liuokseen, joka sisältää 533,9 mg (2,6389 mmoolia) 4,4-dimetyyli- 6-etynyylitiokromaania (esimerkistä 4) 4 millilitrassa kuivaa tetrahydrofuraania 0°C:n lämpötilassa, lisättiin pisaroittaan 1,7 ml 1,6 M (2,72 mmoolia) n-butyylilitiumia hek-saanissa. Sitä sekoitettiin 0°C:n lämpötilassa 10 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, jäähdytettiin uudestaan 0°C:n lämpötilaan, minkä jälkeen siihen lisättiin kaksipäisellä neulalla liuos, joka sisältää 410 mg (3,005 mmoolia) sintrattua sinkkikloridia ZnCl2 4 millilitrassa kuivaa tetrahydrofuraania. Sitten liuosta sekoitettiin 0°C:n lämpötilassa 45 minuuttia, sitten huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Liuos, joka sisältää 724,4 mg (2,6243 mmoolia) etyyli-4-jodibentsoaattia (esimerkistä 5) 4 millilitrassa kuivaa tetrahydrofuraania, siirrettiin kaksipäisellä neulalla suspensioon, joka sisältää 520 mg (0,45 mmoolia) tetra-kistrifenyylifosfiinipalladiumia 5 millilitrassa kuivaa tetrahydrofuraania, ja sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa S) Λ / n p
'^‘röS
22 20 minuuttia, minkä jälkeen siihen lisättiin kaksipäisellä neulalla edellä valmistettua alkynyylisinkkikloridin liuosta. Tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, minkä jälkeen se sammutettiin jäällä ja 30 millilitralla 3 N kloorivetyä. Tuote otettiin talteen uuttamaDla 3 x 75 milli-litralla eetteriä. Eetteritraktiot yhdistettiin ja pestiin peräkkäin kylläisellä NaHC03- ja kylläisellä NaCl-liuoksella, ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin pikakromatografisesti (silika; 5 % etyyliasetaattia heksaanissa), mitä seurasi HPLC-käsittely (Whatman Partisil M-9 10/50; 4 % etyyliasetaattia heksaanissa) , jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä. PMR (CDC13) : δ 1,36 (6H) , 1,42 (3H, t, J~7Hz) , 1,93-1,99 (2H, m), 3,03-3,08 (2H, m), 4,40 (2H, q, J~7Hz), 7,09 (1H, d, J~8,4Hz), 7,22 (1H, dd, J~8,4Hz, 2,1Hz), 7,56 (1H, d, J~2,1Hz), 7,59 (2H, d, J~7,8Hz), 8,04 (2H, d, J~7,8Hz).
Esimerkki 2
Etyyli-4-Γ4.4-dimetyvlikroman-6-yylietynyvli1bentsoaatti Tässä menetelmässä käytetyt reaktioastiat kuivattiin liekin avulla vakuumia hyväksikäyttäen, ja kaikki toimenpiteet toteutettiin hapettomassa argon- tai typpi-ilmakehässä. Liuokseen, joka sisältää 509,4 mg (2,74 mmoolia) 4,4-dimetyy-li-6-etynyylikromaania 4 (esimerkistä 10) millilitrassa kuivaa tetrahydrofuraania 0°C:n lämpötilassa, lisättiin pisaroittaan 1,72 ml 1,6 M (2,75 mmoolia) n-butyylilitiumia heksaanissa. Sekoittaminen aloitettiin 0°C:n lämpötilassa 30 minuutin ajan, ja sitä jatkettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, minkä jälkeen liuos jäähdytettiin uudestaan 0°C:n lämpötilaan, ja siihen lisättiin kaksipäistä neulaa käyttäen liuos, joka sisältää 380 mg (2,79 mmoolia) sintrattua sink-kikloridia 5 millilitrassa kuivaa tetrahydrofuraania. Tuloksena olevaa liuosta sekoitettiin 0°C:n lämpötilassa 1 tunti, ja sitten huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Liuos, joka sisältää 628,6 mg (2,74 mmoolia) etyyli-4-bromibentsoaattia 4 millilitrassa kuivaa tetrahydrofuraania, siirrettiin kaksipäisellä neulalla suspensioon, joka sisältää 380 mg (0,33
II
23 G ri ^ r y<Lnöb mmoolia) tetrakistri-fenyylifosfiinipalladiumia 5 millilit-rassa kuivaa tetrahydrofuraania, ja tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, minkä jälkeen siihen lisättiin kaksipäisellä neulalla edellä valmistettua alkynyy-lisinkkiliuosta. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia ja sammutettiin sitten jäällä ja 30 millilitralla 3 N kloorivetyä. Seos uutettiin 3 x 75 millilitralla eetteriä ja eetteriuutteet yhdistettiin ja pestiin peräkkäin kylläisellä NaHC03- ja kylläisellä NaCl-liuoksella, minkä jälkeen se kuivattiin (MgSOJ . Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin edelleen pikakromatografisesti (silika; 10 % etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin valkoisena kiintoaineena. PMR (CDC13) : δ 1,36 (6H), 1,42 (3H, t, J 7,3Hz), 1,82-1,86 (2H, m), 4,21-4,25 (2H, m), 4,40 (2H, q, J~7,3Hz), 6,79 (1H, d, J~8,1Hz), 7,28 (1H, dd, J~8,lHz, 2,2Hz), 7,50 (1H, d, J~2,2Hz), 7,58 (2H, d, J~8,7Hz), 8,03 (2H, d, J~8,7Hz).
Esimerkki 3 4-Γ4,4-dimetyylikroman-6-yvlietynyylil bentsoehappo ia 4-r4.4-dimetyylitiokroman-6-wlietynvylilbentsoehappo Tässä menetelmässä käytetystä absoluuttisesta etanolista poistettiin kaasut vakuumin avulla, kuplittamalla samanaikaisesti sen läpi typpeä. Liuokseen, joka sisältää 101,1 mg (0,30 mmoolia) etyyli-4-[(4,4-dimetyylikroman-6-yyli)etynyy-li]bentsoaattia (esimerkistä 11) 2 millilitrassa etanolia, lisättiin argonilmakehässä 0,7 ml kaiiumhydroksidin 1,81 M (1,27 mmoolia) vesi-etanoli-liuosta. Tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 60 tuntia, minkä jälkeen liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 25 millilitraan vettä ja uutettiin 25 millilitralla eetteriä ja eetteriuute heitettiin pois. Vesikerros tehtiin happamaksi jääetikalla ja uutettiin 4 x 50 millilitralla eetteriä. Eetteriuutteet yhdistettiin ja pestiin vedellä, sitten kylläisellä NaCl-liuoksella ja kuivattiin (MgSOJ . Sitten liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin valkoisena kiintoaineena. PMR ( (CD3)2CO) : b 1,39 (6H) , 1,86-1,90 24 G 0 / r, r y Ho (2Hf m), 4,23-4,27 (2H, m), 6,79 (1H, d, J~8,4Hz), 7,28 (1H, dd, J-8,4Hz, 1,9Hz), 7,50 (1H, d, J~l,9Hz), 7,61 (2H, d, J~8,3Hz), 8,08 (2H, d, J~8,3Hz).
4-[4,4-dimetyylitiokroman-6-yylietynyyli]bentsoehappo synte-toitiin valkoisena kiintoaineena edellä kuvatulla yleisellä menetelmällä, käyttäen siitä kuitenkin etyyli - 4 -[4,4-dimetyylitiokroman- 6-yylietynyyli]bentsoaattia (esimerkistä 6). PMR ( (CD3) 2CO) : δ 1,34(6H), 1,93-1,98 (2H, m), 3,06-3,10 (2H, m), 7,09 (1H, d, J~8,5Hz), 7,23 (1H, dd, J~8,5 Hz, 1,7Hz), 7,62 (1H, d, J~1,7Hz), 7,63 (2H, d, J~9,0Hz), 8,03 (2H, d, J~9,0Hz).
Keksinnön mukaiset esterit voidaan muuntaa vastaaviksi hapoiksi tällä samalla menetelmällä.
i
II
Claims (5)
1. Menetelmä kaavan I mukaisen 6-[2-(4,4 J.\metyylikroman-β-yyli)- ja 6-[2-(4,4-dimetyylitiokroman-6-yyli)etynyyli] bentsoehapon tai -bentsoaatin johdannaisen valmistamiseksi, jolla on retiinihapon kaltaista aktiivisuutta jossa X on S tai 0; ja A on happo tai esteri; tai hapon farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että menetelmässä kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa yhdisteen Pd(PQ3)4 (Q on fenyyli) tai muun samankaltaisen kompleksin läsnäollessa =. ZnC1 \ 4-— A II m jossa X' on halogeeni, mielellään I; X on edellä esitetyn määritelmän mukainen; ja A on happo tai esteri tai hapon .: farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jolloin saadaan vastaa va kaavan I mukainen yhdiste.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on suojattu happo.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu sii tä, että tuloksena oleva yhdiste on etyyli-6-[2-(4,4-dime-tyylitiokroman-6-yyli)etynyyli]bentsoaatti.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuloksena oleva yhdiste on etyyli-6-[2 -(4,4-dime-tyylikroman-6-yyli)etynyyli]bentsoaatti. O r ‘ ·' Η Γ y δ 4 o b
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sillä saadaan 6-[2-(4,4-dimetyylitiokroman-6-yy-li)etynyyli]bentsoehappoa, 6-[2-(4,4-dimetyylikroman-6-yy-li)etynyyli]bentsoehappoa tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/031,476 US4810804A (en) | 1987-03-26 | 1987-03-26 | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity |
| US3147687 | 1987-03-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881446A0 FI881446A0 (fi) | 1988-03-25 |
| FI881446A FI881446A (fi) | 1988-09-27 |
| FI92485B true FI92485B (fi) | 1994-08-15 |
| FI92485C FI92485C (fi) | 1994-11-25 |
Family
ID=21859663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881446A FI92485C (fi) | 1987-03-26 | 1988-03-25 | Menetelmä fenyyliryhmällä ja heterobisyklisellä ryhmällä disubstituoituneiden asetyleenien valmistamiseksi, joilla on retiinihapon kaltaista aktiivisuutta |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4810804A (fi) |
| EP (1) | EP0290130B1 (fi) |
| JP (1) | JP2820690B2 (fi) |
| KR (1) | KR960016543B1 (fi) |
| CN (1) | CN1032204C (fi) |
| AT (1) | ATE69224T1 (fi) |
| AU (1) | AU613608B2 (fi) |
| CA (1) | CA1314891C (fi) |
| DE (1) | DE3866010D1 (fi) |
| DK (1) | DK156588A (fi) |
| ES (1) | ES2038752T3 (fi) |
| FI (1) | FI92485C (fi) |
| GR (1) | GR3003556T3 (fi) |
| HU (1) | HU201041B (fi) |
| IE (1) | IE62775B1 (fi) |
| IL (1) | IL85795A (fi) |
| MY (1) | MY103250A (fi) |
| NO (1) | NO171636C (fi) |
| NZ (1) | NZ224009A (fi) |
| PH (1) | PH27108A (fi) |
| PT (1) | PT86976B (fi) |
| ZA (1) | ZA881516B (fi) |
Families Citing this family (94)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5149705A (en) * | 1987-03-13 | 1992-09-22 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity |
| US5602130A (en) * | 1987-03-20 | 1997-02-11 | Allergan | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
| US5089509A (en) * | 1988-09-15 | 1992-02-18 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
| US5264578A (en) * | 1987-03-20 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity |
| US5234926A (en) * | 1987-03-20 | 1993-08-10 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
| US5231113A (en) * | 1988-04-11 | 1993-07-27 | Allergan, Inc. | Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity |
| KR0139216B1 (ko) * | 1988-04-11 | 1998-05-01 | 제임스 엠. 캐내지 | 레티노이드 유사활성을 갖는 페놀 또는 벤조산의 테트랄린 에스테르 |
| US4895868A (en) * | 1988-06-29 | 1990-01-23 | Allergan, Inc. | Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity |
| US5068252A (en) * | 1989-07-26 | 1991-11-26 | Allergan, Inc. | Methods of using phenylethenyl compounds having retinoid-like activity |
| US4992468A (en) * | 1989-07-26 | 1991-02-12 | Allergan, Inc. | Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity |
| DE3926148A1 (de) * | 1989-08-08 | 1991-02-28 | Basf Ag | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
| US5399561A (en) * | 1989-09-19 | 1995-03-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity |
| US5272156A (en) * | 1989-09-19 | 1993-12-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| US5053523A (en) * | 1989-09-19 | 1991-10-01 | Allergan, Inc. | Ethynyl-chroman compounds |
| US5023341A (en) * | 1989-09-19 | 1991-06-11 | Allergan, Inc. | Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity |
| US4980369A (en) * | 1989-09-19 | 1990-12-25 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity |
| US5162546A (en) * | 1989-09-19 | 1992-11-10 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| US5183827A (en) * | 1989-09-19 | 1993-02-02 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| US5248777A (en) * | 1989-09-19 | 1993-09-28 | Allergan, Inc. | Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity |
| US4946860A (en) * | 1989-11-03 | 1990-08-07 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Benzothiopyranyl derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5264456A (en) * | 1989-12-29 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
| US5175185A (en) * | 1989-12-29 | 1992-12-29 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
| US5202471A (en) * | 1990-02-06 | 1993-04-13 | Allergan, Inc. | Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity |
| HUT63405A (en) * | 1990-10-09 | 1993-08-30 | Allergan Inc | Process for producing acetylene derivatives substituted with chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl group and having retinoid-like activity, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
| JP3062248B2 (ja) * | 1991-02-13 | 2000-07-10 | アラーガン、インコーポレイテッド | レチノイド様生物学的活性を有する７位にフェニルエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン |
| US5134159A (en) * | 1991-03-26 | 1992-07-28 | Allergan, Inc. | 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity |
| WO1992017471A1 (en) * | 1991-03-26 | 1992-10-15 | Allergan, Inc. | Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity |
| US5326898A (en) * | 1992-02-11 | 1994-07-05 | Allergan, Inc. | Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity |
| WO1993016067A1 (en) * | 1992-02-11 | 1993-08-19 | Allergan, Inc. | Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity |
| CA2093577C (en) * | 1992-05-07 | 2006-01-03 | Michael Klaus | Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids |
| US5324840A (en) * | 1992-06-11 | 1994-06-28 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects |
| US6172115B1 (en) | 1993-02-11 | 2001-01-09 | Allergan Sales, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid |
| US5455265A (en) | 1993-02-11 | 1995-10-03 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors |
| US5399586A (en) * | 1993-03-11 | 1995-03-21 | Allergan, Inc. | Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity |
| US5344959A (en) * | 1993-05-18 | 1994-09-06 | Allergan, Inc. | Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity |
| US5475022A (en) * | 1993-10-18 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity |
| US5451605A (en) * | 1993-12-30 | 1995-09-19 | Allergan, Inc. | 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity |
| US5470999A (en) * | 1993-12-30 | 1995-11-28 | Allergan, Inc. | Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity |
| US5426118A (en) * | 1993-12-30 | 1995-06-20 | Allergan, Inc. | [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity |
| US5420295A (en) * | 1994-01-19 | 1995-05-30 | Allergan, Inc. | Process for preparing 4,4-dialkyl-6-halo-chromans or thiochromans useful as pharmaceutical intermediates |
| ZA954599B (en) * | 1994-06-07 | 1996-01-26 | Allergan Inc | Stable gel formulation for topical treatment of skin conditions |
| US5498755A (en) * | 1994-08-23 | 1996-03-12 | Chandraratna; Roshantha A. | Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity |
| US5618931A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5534641A (en) * | 1994-12-29 | 1996-07-09 | Allergan | Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US5543534A (en) * | 1994-12-29 | 1996-08-06 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US5514825A (en) * | 1994-12-29 | 1996-05-07 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5618943A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5599967A (en) * | 1994-12-29 | 1997-02-04 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5648514A (en) * | 1994-12-29 | 1997-07-15 | Allergan | Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity |
| AU698527B2 (en) * | 1994-12-29 | 1998-10-29 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US5489584A (en) * | 1994-12-29 | 1996-02-06 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5556996A (en) * | 1994-12-29 | 1996-09-17 | Allergan | Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity |
| US6025388A (en) | 1995-04-26 | 2000-02-15 | Allergan Sales, Inc. | Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids |
| US5616712A (en) * | 1995-05-16 | 1997-04-01 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity |
| US5675033A (en) * | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Allergan | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
| US5917082A (en) * | 1995-06-06 | 1999-06-29 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
| US6942980B1 (en) | 1995-09-01 | 2005-09-13 | Allergan, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
| US6008204A (en) | 1995-09-01 | 1999-12-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US5958954A (en) * | 1995-09-01 | 1999-09-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US6218128B1 (en) | 1997-09-12 | 2001-04-17 | Allergan Sales, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
| US5952345A (en) * | 1995-09-01 | 1999-09-14 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| AU7598596A (en) * | 1995-11-01 | 1997-05-22 | Allergan, Inc. | Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity |
| US5663357A (en) | 1995-11-22 | 1997-09-02 | Allergan | Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity |
| US5675024A (en) | 1995-11-22 | 1997-10-07 | Allergan | Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity |
| US5688957A (en) * | 1995-12-29 | 1997-11-18 | Allergan | (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity |
| US5965606A (en) | 1995-12-29 | 1999-10-12 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity |
| US20030219832A1 (en) * | 1996-03-11 | 2003-11-27 | Klein Elliott S. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US5741896A (en) * | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Allergan | O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5763635A (en) * | 1996-06-21 | 1998-06-09 | Allergan | Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5723666A (en) * | 1996-06-21 | 1998-03-03 | Allergan | Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5773594A (en) | 1996-06-21 | 1998-06-30 | Allergan | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5808124A (en) * | 1996-06-21 | 1998-09-15 | Allergan | O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5747542A (en) * | 1996-06-21 | 1998-05-05 | Allergan | Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US6555690B2 (en) | 1996-06-21 | 2003-04-29 | Allergan, Inc. | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5739338A (en) * | 1996-11-05 | 1998-04-14 | Allergan | N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity |
| US5728846A (en) | 1996-12-12 | 1998-03-17 | Allergan | Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives |
| US5760276A (en) * | 1997-03-06 | 1998-06-02 | Allergan | Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US6037488A (en) * | 1997-04-19 | 2000-03-14 | Allergan Sales, Inc. | Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US5919970A (en) | 1997-04-24 | 1999-07-06 | Allergan Sales, Inc. | Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| CA2350599A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Genentech, Inc. | Method of inhibiting angiogenesis |
| US6903121B1 (en) | 2000-08-17 | 2005-06-07 | Allergan, Inc. | Treatment of tumors with acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaromatic group and a substituted chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl group in combination with other anti-tumor agents |
| US6313107B1 (en) * | 2000-08-29 | 2001-11-06 | Allergan Sales, Inc. | Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| US6683092B1 (en) | 2003-04-09 | 2004-01-27 | Allergan, Inc. | [3-(c5-14alkyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-6-yl)-3-oxo-propenyl]-phenyl and [3-(c5-14alkyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydro-quinolin-6-yl)-3-oxo-propenyl]-heteroaryl derivatives having anti-tumor activity |
| JP2007525188A (ja) | 2003-05-16 | 2007-09-06 | インターミューン インコーポレイテッド | 合成ケモカイン受容体リガンドおよびその使用方法 |
| US6734193B1 (en) | 2003-06-03 | 2004-05-11 | Allergan, Inc. | (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity |
| US6963002B2 (en) | 2003-07-04 | 2005-11-08 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of 4,4-dimethyl-6-ethynylthiochroman |
| WO2005003125A1 (en) * | 2003-07-04 | 2005-01-13 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of 4,4-dimethyl-6-ethynylthiochroman |
| WO2005040758A2 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Intermune, Inc. | Use of pirfenidone in therapeutic regimens |
| WO2005123713A1 (en) * | 2004-06-17 | 2005-12-29 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups |
| JP2008513356A (ja) * | 2004-08-09 | 2008-05-01 | アリオス バイオファーマ インク． | 合成高度糖鎖付加プロテアーゼ耐性ポリペプチド変異体、それを使用する経口製剤および方法 |
| US7597884B2 (en) * | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
| US20100081904A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-01 | Nellcor Puritan Bennett Llc | Device And Method For Securing A Medical Sensor to An Infant's Head |
| PL3204357T3 (pl) * | 2014-10-10 | 2022-04-25 | High Force Research Limited | Fluorescencyjne retinoidy syntetyczne |
| CN107176945B (zh) * | 2016-03-11 | 2021-06-08 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH651034A5 (de) * | 1982-05-12 | 1985-08-30 | Hoffmann La Roche | Chroman-, thiochroman- oder 1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre verwendung als arzneimittel-wirkstoffe. |
| DE3475305D1 (en) * | 1983-07-05 | 1988-12-29 | Pfizer | Carboxylic acid derivatives useful for inhibiting the degradation of cartilage |
| DE3434946A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
| DE3434942A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
-
1987
- 1987-03-26 US US07/031,476 patent/US4810804A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-03-01 CA CA000560190A patent/CA1314891C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-03 PH PH36587A patent/PH27108A/en unknown
- 1988-03-03 ZA ZA881516A patent/ZA881516B/xx unknown
- 1988-03-14 PT PT86976A patent/PT86976B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-21 IL IL85795A patent/IL85795A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-22 DK DK156588A patent/DK156588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-03-24 HU HU881507A patent/HU201041B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 NZ NZ224009A patent/NZ224009A/en unknown
- 1988-03-25 FI FI881446A patent/FI92485C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 IE IE90788A patent/IE62775B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 AT AT88302703T patent/ATE69224T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 NO NO881326A patent/NO171636C/no unknown
- 1988-03-25 EP EP88302703A patent/EP0290130B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-25 MY MYPI88000310A patent/MY103250A/en unknown
- 1988-03-25 DE DE8888302703T patent/DE3866010D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-25 AU AU13732/88A patent/AU613608B2/en not_active Ceased
- 1988-03-25 KR KR1019880003216A patent/KR960016543B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 ES ES198888302703T patent/ES2038752T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-26 CN CN88101707A patent/CN1032204C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-26 JP JP63073052A patent/JP2820690B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-09 GR GR920400014T patent/GR3003556T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92485B (fi) | Menetelmä fenyyliryhmällä ja heterobisyklisellä ryhmällä disubstituoituneiden asetyleenien valmistamiseksi, joilla on retiinihapon kaltaista aktiivisuutta | |
| FI92398C (fi) | Menetelmä 2-(kroman- tai tiokroman-6-yyli)etynyylipyridiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on retiinihapon kaltaista aktiivisuutta | |
| EP0265069B1 (en) | Ethynylphenyl-containing retinoic acid derivatives | |
| US5348972A (en) | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity | |
| US5089509A (en) | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity | |
| EP0785782B1 (en) | Use of disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid-like activity | |
| EP0272921B1 (en) | Ethynylheteroaromatic acids having retinoic acid-like activity | |
| JP2560071B2 (ja) | レチノイド様活性を有する２置換アセチレン | |
| EP0405028B1 (en) | Thiochroman esters of phenols and terephthalates having retinoid-like activity | |
| EP0436398B1 (en) | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity | |
| US5053523A (en) | Ethynyl-chroman compounds | |
| US4927947A (en) | Ethynylheteroaromatic-acids having retinoic acid-like activity | |
| EP0419131B1 (en) | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity | |
| US5045551A (en) | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity | |
| HU207849B (en) | Process for producing retinic acid like biologically active compounds containing disubstituted acetylene group | |
| WO1995018120A1 (en) | [4-(1,2-epoxycyclohexanyl) but-3-en-1-ynyl] aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ALLERGAN, INC. |